JP7008064B2 - Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規のヘテロ環式化合物、その合成及びＦＧＦＲ４阻害剤としての応用を提供した。
ＦＧＦＲ（繊維芽細胞増殖因子受容体）は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４の合計４つの受容体を有する収容体型タンパク質チロシンキナーゼであり、細胞の成長、増殖、死滅、移動などに対して決定的な作用をする。ＦＧＦＲ活性化突然変異は、悪性腫瘍細胞の増殖を促進し、死滅を阻害するだけでなく、腫瘍の新しい血管を生成することもでき、腫瘍の侵襲と転移などの過程でも重要な作用を発揮する。非小細胞肺癌、肝臓癌、乳癌、膀胱癌及び他の多くの種類の癌などには全部ＦＧＦＲの高い発現が存在するため、ＦＧＦＲ発現が以上の腫瘍患者に対して、ＦＧＦＲ小分子キナーゼ阻害剤は、非常に有望な治療方法であり、選択的ＦＧＦＲ小分子阻害剤の研究開発はますます多い注目を集めている。
肝臓癌は、発生率と死亡率が最も高い悪性腫瘍の一つであり、毎年、中国で４６６，０００件の新しい肝癌症例と４２２，０００件の肝臓癌の死亡ケースが発生する。研究によると、ＦＧＦＲ４－ＦＧＦ１９シグナルシステムは、肝細胞癌（ＨＣＣｓ）と密接に関連され、ＦＧＦＲ４は、ヒト肝細胞で高度に発現されるＦＧＦＲの亜型であり、複数の種類のＦＧＦＲ４変異が肝癌の患者から発見された。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３の他の亜型を阻害せずにＦＧＦＲ４を選択的に阻害することにより、一定の毒性を避けることができ、肝臓癌を治療する重要なターゲットになることができることを明らかにした。臨床研究によると、ＦＧＦＲ阻害剤は、様々な癌の治療に使用することができるが、様々な腫瘍の治療、特に肝臓癌の治療のための選択的ＦＧＦＲ４阻害剤の開発が切実に必要であることを明らかにした。
本発明は、構造の新しいＦＧＦＲ４阻害剤及びそれらの製造方法と応用を提供することを目的とする。
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）に示されるような化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）、重水素化誘導体、水和物又は溶媒和物を提供し、
Figure 0007008064000001
前記式で、
Ｔ１は、Ｎ又はＣＲ１であり、ここで、Ｒ１は水素、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、Ｃ１－６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３－６シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ＣＯ２ＮＨ２、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基又はヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）で置換されたＣ１－４アルキル基から選択され、
Ｔ２は、Ｎ又はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ ）、Ｃ２－４アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ＣＨＲ３Ｒ４、シアノ基、ＣＯ２ＮＨ２、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ２－４アルケニル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルカンチオール基（ａｌｋａｎｅ ｔｈｉｏｌ ｇｒｏｕｐ）、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基（ｂｉｓ（Ｃ１－４ ａｌｋｙｌ）ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｏ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６、ＮＲ５（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６又はハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基が選択的にヒドロキシル基によって置換される）から選択され、
Ｒ３とＲ４は、それに結合される炭素原子と一緒にＮ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む４－乃至７－員ヘテロ環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ ｇｒｏｕｐ）を形成し、ここで、ヘテロ環基は、選択的に、１つ又は２つのＸ１によって置換され、Ｘ１は、それぞれ独立的にハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４－乃至８－員ヘテロ環基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、シアノ基、ＣＯ２ＮＨ２、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－４アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌ ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基又は＝Ｏから選択され、
Ｒ５は、水素又はＣ１－４アルキル基であり、
Ｒ６はＣ１－４アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ２－４アルキニル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基（単環、ブリッジリング、スピロ環、アンドリングを含む）、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、１つ乃至３つのヘテロ原子を含む４－乃至１２－員ヘテロ環基（単環、ブリッジリング、スピロ環、アンドリングを含む）、４－乃至１２員ヘテロ環基で置換されたＣ１－４アルキル基、６－員アリール基、６－員アリール基で置換されたＣ１－４アルキル基、５－乃至６－員ヘテロアリール基、５乃至６－員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）で置換されたＣ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基で置換されたＣ１－４アルキル基であり、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、選択的に１－３つのＸ２によって置換され、Ｘ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４－乃至８－員ヘテロ環基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基又は＝Ｏから選択され、
又はＲ５とＲ６はそれに結合される窒素原子と一緒にＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子から選択される、追加の１つ又は２つのヘテロ原子を含む４－乃至１２－員ヘテロ環基を形成することができ、ここで、ヘテロ環基選択的に１つ又は複数のＸ３によって置換され、Ｘ３は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４－乃至８－員ヘテロ環基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基で置換されたＣ１－４アルキル基又は＝Ｏから選択され、
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－４アルキル基、又はハロゲンであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、ここで、Ｔ１がＮであるとき、Ｔ２とＺはＮではなく、Ｔ２がＮであるときＴ１とＺはＮではなく、ＺがＮであるとき、Ｔ１とＴ２はＮではなく、
Ｙは、ＮＲ又はＯであり、ここで、Ｒは、水素又はＣ１－４アルキル基であり、
Ｗは、水素又はＣ１－４アルキル基であり、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｕは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ－ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ－Ｒ１５、ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１－４アルキル基であり、
Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル基、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基で置換されたＣ１－４アルキル基又は任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１－２つのヘテロ原子を含む４－乃至７員ヘテロ環基であり、
Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり、
又はＲ１１とＲ１２は、それに結合されたＮ原子と一緒に、単環、ダブルリング又は多環の環状構造を形成して、この環状構造は、従来のＮ原子を含むほかに、１－２つのヘテロ原子を追加に含むこともでき、この環状構造は、選択的に、１－３つのＸ４によって置換され、置換される位置は、ＣとＮ原子であり、前提条件は、形成された構造は、合理的で安定な構造であり、Ｘ４は、それぞれ独立的にハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４－乃至６－員ヘテロ環基、Ｃ１－４アルキル基で置換された４－乃至６－員ヘテロ環基、６－員アリール基、５－乃至６－員ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基で置換されたＣ１－４アルキル基又は＝Ｏから選択され、
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－４アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒ１５は、Ｃ３－８シクロアルキル基であり、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１－３つのヘテロ原子を含む４－乃至１２－員ヘテロ環基、６－員アリール基、又は任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１－３つのヘテロ原子を含む５－乃至６－員ヘテロアリール基であり、ここで、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基は選択的に１－３つのＸ４によって置換され、Ｘ４の定義は、上述したようであり、
Ｒ１６は、それぞれ独立的に、水素又はＣ１－４アルキル基から選択され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｑは、０、１又は２である。
他の好ましい例において、
Ｔ１は、ＣＲ１であり、及び／又は
Ｔ２は、ＣＲ２であり、及び／又は
ＺはＣＨであり、及び／又は
Ｙは、ＮＨであり、及び／又は
Ｗは、水素であり、及び／又は
Ｖは、ＣＨ２であり、及び／又は
ｍは、１であり、及び／又は
Ｕは、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－ ４アルキニル基、ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ－Ｒ１５、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｈであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｑは、それぞれ上述したようである。
他の好ましい例において、Ｒ１はＣＮである。
他の好ましい例において、Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６又はＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は、水素又はＣ１－４アルキル基であり、Ｒ６は、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ２－４アルキニル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基（単環、ブリッジリング、スピロ環、アンドリングを含む）、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１つ乃至３つのヘテロ原子を含む４－乃至１２－員ヘテロ環基（単環、ブリッジリング、スピロ環、アンドリングを含む）、４－乃至１２員ヘテロ環基で置換されたＣ１－４アルキル基、６－員アリール基、６－員アリール基で置換されたＣ１－４アルキル基、５－乃至６－員ヘテロアリール基、又は５－乃至６－員ヘテロアリール基で置換されたＣ１－４アルキル基であり、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基選択的に１－３つのＸ２によって置換され、Ｘ２は、上述したようであり、又はＲ５とＲ６は、それに結合される窒素原子と一緒に任意にＮ、Ｏ又はＳから選択される、追加の１－２つのヘテロ原子を含む４－員乃至５－員ヘテロ環基又は７－乃至１２－員ヘテロ環基を形成することができ、ここで、ヘテロ環基は、選択的に１－２つのＸ３によって置換され、Ｘ３は、上述したようであり、ここで、ｎ、Ｒ７及びＲ８の定義は上述したようである。
他の好ましい例において、Ｒ２は、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６又はＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ２－４アルキニル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基（単環、ブリッジリング、スピロ環、アンドリングを含む）、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１つ乃至３つのヘテロ原子を含む４－乃至１２－員ヘテロ環基（単環、ブリッジリング、スピロ環、アンドリングを含む）、４－乃至１２－員ヘテロ環基を含むＣ１－４アルキル基、６－員アリール基、６－員アリール基で置換されたＣ１－４アルキル基、５－乃至６－員ヘテロアリール基又は５－乃至６－員ヘテロアリール基で置換されたＣ１－４アルキル基であり、ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基は、選択的に１－３つのＸ２によって置換され、Ｘ２は、上述したようであり、ここで、ｎ、Ｒ７とＲ８の定義は、上述したようである。
他の好ましい例において、Ｒ２は、ＮＨＲ６又はＯＲ６であり、Ｒ６はＣ２－４アルキニル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基（単環、ブリッジリング、スピロ環、アンドリングを含む）、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１－３つのヘテロ原子を含む４－乃至１２－員ヘテロ環基（単環、ブリッジリング、スピロ環、アンドリングを含む）、４－乃至１２－員ヘテロ環基で置換されたＣ１－４アルキル基、ここで、アルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基は選択的に１－３つのＸ２によって置換され、Ｘ２は、上述したようである。
他の好ましい例において、Ｒ２は、ＮＨＲ６又はＯＲ６であり、Ｒ６はＣ３－８シクロアルキル基、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１－３つのヘテロ原子を含む３－乃至８－員ヘテロ環アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ３－８シクロアルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、３－乃至８－員ヘテロ環アルキル基に置換されたＣ１－４アルキル基、またはヒドロキシル基を含むＣ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基であり、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基は、選択的に１－３つのＸ２によって置換され、Ｘ２は、上述したようである。
他の好ましい例において、Ｒ２は、ＮＨＲ６であり、Ｒ６はＣ３－８シクロアルキル基、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１－３つのヘテロ原子を含むＣ３－８ヘテロ環アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ３－８シクロアルキル基、ヒドロキシで置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基又はヒドロキシル基を含むＣ１－４シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基である。
他の好ましい例において、Ｒ２は、ＯＲ６であり、Ｒ６はＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ３－８シクロアルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基又はＣ１－４シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基である。
他の好ましい例において、前記化合物の構造は、式（ＩＩ）に示されるようであり、
Figure 0007008064000002
Ｒ１７は、
Figure 0007008064000003
のグループから選択されるラジカルであり、
又はＲ１７は、
Figure 0007008064000004
のグループから選択されるラジカルであることを特徴とする。
他の好ましい例において、前記化合物の構造は、式（ＩＩ）に示されるようであり、
Figure 0007008064000005
Ｒ１７は、
Figure 0007008064000006
のグループから選択されるラジカルであることを特徴とする。
他の好ましい例において、Ｕは、ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１－４アルキル基、４－乃至６－員ヘテロ環基又はビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ１１とＲ１２は、それに結合されたＮ原子と一緒に、単環、ダブルリング又は多環の５－乃至１２－員環状構造を形成し、この環状構造は、従来のＮ原子を含むほかに、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１－２つのヘテロ原子を追加に含むこともでき、また、この環状構造は、選択的に１－３つのＸ４によって置換され、置換される位置は、ＣとＮ原子であり、前提条件は、形成された構造は、合理的で安定な構造であり、又は
Ｕは、（ＣＲ１３Ｒ１４）０－２－Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、水素又はＣ１－４アルキル基であり、Ｒ１５は、Ｃ３－８シクロアルキル基、４－乃至１２－員ヘテロ環基、６－員アリール基又は５－乃至６－員ヘテロアリール基であり、ここで、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基は、選択的に１－３つのＸ４によって置換されることができ、Ｘ４は上述したようである。
他の好ましい例において、Ｕは、ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１とＲ１２は、それに結合されたＮ原子と一緒にダブルリング又は多環の８－乃至１２－員の環状構造を形成し、この環状構造は、従来のＮ原子を含むほかに、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１－２つのヘテロ原子を追加に含むこともでき、また、この環状構造は、選択的に、１－３つのＸ４によって置換されることができ、置換される位置は、ＣとＮ原子であり、前提条件は、形成された構造は、合理的で安定な構造であり、
他の好ましい例において、Ｕは、ＣＨ２－Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、Ｃ３－８シクロアルキル基、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１－３つのヘテロ原子を含む４－乃至１２－員ヘテロ環基、６－員アリール基又は５－乃至６－員ヘテロアリール基であり、ここで、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基は、選択的に１－３つのＸ４によって置換されることができ、Ｘ４は上述したようである。
他の好ましい例において、Ｕは、ＣＨ２－Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１－３つのヘテロ原子を含む４－乃至１２－員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基は、選択的に１－３つのＸ４によって置換されることがあり、Ｘ４は上述したようである。
他の好ましい例において、Ｕは、ＣＨ２－Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１５は、任意にＮ、ＯおよびＳから選択される１－３つのヘテロ原子を含む５－乃至９－員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基は、選択的に１－３つのＸ４によって置換されることができ、Ｘ４は上述したようである。
他の好ましい例において、前記Ｘ４は＝Ｏ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基で置換されたＣ３－８シクロアルキル基、４－乃至６－員ヘテロ環基、Ｃ１－４アルキル基で置換された４－乃至６－員ヘテロ環基である。
他の好ましい例において、前記Ｒ１５は、任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される２つのヘテロ原子を含む５－乃至９－員ヘテロ環基であり、好ましくは、Ｒ１５は、２つのＮヘテロ原子を含む５－乃至９－員ヘテロ環基である。
他の好ましい例において、Ｕは、
Figure 0007008064000007
のグループから選択されるラジカルであり、
前提条件は、Ｒ１８が
Figure 0007008064000008
である時、Ｒ１７は、
Figure 0007008064000009
ではなく、Ｒ１７が
Figure 0007008064000010
である時、Ｒ１８は
Figure 0007008064000011
でない。
他の好ましい例において、Ｕは、
Figure 0007008064000012
のグループから選択されるラジカルである。
他の好ましい例において、前記化合物は、
Figure 0007008064000013
のグループから選択され
ここで、
「＊」は、キラル中心（ｃｈｉｒａｌ ｃｅｎｔｅｒ）を表示する。
本発明の第２の態様において、
（ａ）ＦＧＦＲ４の活性又は発現に関連する疾患を治療する薬を製造して、及び／又は
（ｂ）ＦＧＦＲ４ターゲット阻害剤を製造し、及び／又は
（ｃ）インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で非治療的にＦＧＦＲ４の活性を阻害することに使用される本発明の第１の態様の式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。
他の好ましい例において、前記疾患は、腫瘍である。
他の好ましい例において、前記腫瘍は、肺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺肉腫、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、上皮細胞癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、リンパ腫、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などから選択される。
本発明の第３の態様において、（ｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体を含む薬物組成物を提供する。
本発明の第４の態様において、阻害対象に阻害有効量の本発明の第１の態様による前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与するか、又は阻害対象に阻害有効量の本発明の第３の態様の前記薬物組成物を投与するステップを含むＦＧＦＲ４活性を阻害する方法を提供する。
他の好ましい例において、前記阻害は、ＦＧＦＲ４の選択的な阻害である。
他の好ましい例において、前記ＦＧＦＲ４活性阻害は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の非治療性阻害である。
本発明の第５の態様において、本発明の第１の態様に記載の化合物の製造方法を提供し、前記方法は、
Figure 0007008064000014
（１）不活性溶媒において、塩基の作用下、化合物ＩａとＩｂと反応させて化合物Ｉｃを得るステップと、
Figure 0007008064000015
（２）不活性溶媒において、化合物ＩｃとＩｄと反応させて化合物Ｉｅを得るステップと、
Figure 0007008064000016
（３）不活性溶媒において、化合物Ｉｅが酸の作用下脱保護されて化合物Ｉｆを得るステップと、
Figure 0007008064000017
（４）中間体Ｉｋ（１ａの類似体）を製造するためには、まずＩｇのアミノ基をＩｈに保護し、立体障害が大きい親核の試薬ＲＢ－ＥＨと反応させてＩｊを得て、酸性条件で脱保護してＩｋを得るステップと、を含む。本発明は、立体障害が大きいＲＢ－ＥＨに特に適用可能である。
前記各式において、Ａｒはアリール基であり、Ｘはハロゲンであり、その他の各ラジカルの定義は、上述したようである。
本発明の範囲内で、本発明の前記の各技術の特徴と以下（例えば、実施例）で、具体的に説明したそれぞれの技術の特徴の間は互いに組み合わせて、新しい又は好ましい技術方案を構成することができることを理解しなければならない。スペースの制限を受けてここでいちいち述べない。
本発明者は、長期間鋭意に研究した結果、意外にＦＧＦＲ４（繊維芽細胞増殖因子受容体４）阻害活性を有するヘテロ環式化合物を発見した。したがって、ＦＧＦＲ４活性又は発現に関連する疾患を治療する薬物組成物を製造するに使用することができる。前記の発見に基づいて、本発明者は、本発明を完成した。
具体的には、本発明は、前記式（Ｉ）に示されたような化合物を提供し、存在可能な異性体（エナンチオマー又はジアステレオマー）、又はこの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、重水素化誘導体、水和物、溶媒和物を含む。本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４阻害活性を有し、ＦＧＦＲ４活性又は発現量に関する疾患を予防又は治療に使用されることができ、他の薬と併用して、様々な関連疾患の治療に使用されることもできる。
用語
特に説明がない限り、本文で述べられる「又は」は「及び／又は」と同じ意味を持つ（「又は」及び「と」を意味する。
特に説明がない限り、本発明の化合物の中で、それぞれのキラル炭素原子（キラル中心）は、任意に選択されるＲ立体配置又はＳ立体配置、又はＲ立体配置及びＳ立体配置の混合物であることができる。
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「アルキル基」は、炭素原子を含む直鎖（すなわち、無分岐鎖）又は分岐鎖飽和炭化水素基、又は直鎖と分岐鎖がそれらに結合されたラジカルである。アルキル基の前に有する炭素原子数が限られるとき（たとえば、Ｃ１－１０）、前記のアルキル基は、１－１０つの炭素原子を含むことを意味する。例えば、Ｃ１－８アルキル基は、１－８つの炭素原子を含むアルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又は類似のラジカルを意味する。
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「アルケニル基」は、直鎖状又は分岐鎖を意味し、少なくとも一つの炭素－炭素の二重結合を有する炭素鎖ラジカルを意味する。アルケニル基は置換又は非置換されるアルケニル基であってもよい。アルケニル基の前に有する炭素原子の数が限定される（例えば、Ｃ２－８）時、前記アルケニル基は、２－８つの炭素原子を含むことを意味する。例えばＣ２－８アルケニル基は、２－８つの炭素原子を含むことを意味し、アルケニル基、プロピルアルケニル基、１，２－ブチルアルケニル基、２，３－ブチルアルケニル基、ブタジエン基（ｂｕｔａｄｉｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）又は類似のラジカルを含む。
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「アルキニル基」は、少なくとも一つの炭素－炭素三重それらに結合されるを有する脂肪族炭化水素基を意味する。前記アルキニル基直鎖又は分岐鎖又はそれらの組み合わせであってもよい。アルキニル基の前に有する炭素原子の数が限定される（例えば、Ｃ２－８アルキニル基）時、前記アルキニル基は、２－８つの炭素原子を含むことを意味する。たとえば、用語「Ｃ２－８アルキニル基」は、２－８つの炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖アルキニル基を意味し、エチルアルキニル基（Ｅｔｈｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピルアルキニル基（Ｐｒｏｐｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピルアルキニル基（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチルアルキニル基（Ｂｕｔｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチルアルキニル基（ＩｓｏＢｕｔｙｌ ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ－ブチルアルキニル基、ｔｅｒｔ－ブチルアルキニル基又は類似のラジカルを含む。
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「シクロアルキル基」は、飽和されたまたは部分的に飽和された単環、二環又は多環（縮合環、ブリッジリング又はスピロ環）環系のラジカルである。どのシクロアルキル基の前に有する炭素原子数が限定された時（例えばＣ３－１０）、前記シクロアルキル基は、３－１０つのの炭素原子を含むことを意味する。いくつかの好ましい実施例では、用語「Ｃ３－８シクロアルキル基」は、３－８つの炭素原子を有する飽和又は部分的に飽和された単環又はジシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘプチル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）又は類似のラジカルを含む。「スピロシクロアルキル基（Ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）」は、単環との間に一つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する二環又は多環ラジカルを意味し、これは一つ又は複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを有する環はない。「縮合シクロアルキル」は、システムの各環が隣接ペアの炭素原子をシステムの他のリングと共有する全炭素二環または多環を意味し、ここで、一つまたは複数の環は、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを有する環はない。「ブリッジシクロアルキル基（Ｂｒｉｄｇｅ ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）」は、任意の二つの環が直接結合されていない二つの炭素原子を共有するオールカーボン多環ラジカルを意味する。これは一つ又は複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを有する環はない。前記シクロアルキル基が含む原子は、すべて炭素原子である。以下は、シクロアルキル基の一部の例であり、本発明は以下のシクロアルキル基に限定されない。
Figure 0007008064000018
特に相反する記述がない限り、下記の明細書と請求項の用語は、下記のような意味を有する。「アリール基」は、共役されたπ電子システムを有する全炭単環又は縮合多環（すなわち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）ラジカルを意味し、例えばフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）とナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。前記アリール環は、他の環状ラジカル（飽和と不飽和環を含む）に縮合してもよいが、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子を含むことができなく、同時に、母体を結合する位置は、必ずしも共役π電子システムを有する環の炭素原子でなければならない。アリール基は置換又は非置換されるアリール基であってもよい。以下はいくつかのアリール基の例であり、本発明は下記のアリール基に限定されない。
Figure 0007008064000019
「ヘテロアリール基」は、一つ乃至複数のヘテロ原子のヘテロ芳香族ラジカルを意味する。ここで意味するヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素を含む。例えば、フラン基（ｆｕｒａｎ ｇｒｏｕｐ）、チオフェン基（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾール基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロール基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ－アルキルピロール基（Ｎ－ａｌｋｙｌｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピリミジン基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｇｒｏｕｐ）、テトラゾール基（ｔｅｔｒａｚｏｌ ｇｒｏｕｐ）などである。前記ヘテロアリール基は、アリール基、ヘテロ環基又はシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と結合する環は、ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、選択的に置換又は非置換されたものあってもよい。するにはヘテロアリール基の例をいくつかであり、本発明は、下記のヘテロアリール基に限定されない。ここで、最後の３つのヘテロアリール基は、三重環ヘテロアリール基であり、本発明の重点である。
Figure 0007008064000020
「ヘテロ環基」は、飽和又は部分的に飽和された単環又は多環の環状炭化水素置換基を意味し、ここで、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。単環ヘテロ環基の非限定的な実施例は、ピロリジン基（ｐｙｒｏｌｉｄｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジン基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）モルホリノチオ基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）、ホモピペラジン基（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）を含む。多環ヘテロ環基は、スピロ環、縮合環及びブリッジリングのヘテロ環基を意味する。「スピロ環ヘテロ環基」は、システム中の各環は、システムの中での他の環との間に１つの原子（スピロ原子と名称）を共有する多環ヘテロ環ラジカルを意味する。ここで、１つ又は多環原子は、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。「縮合環ヘテロ環基」は、システム中の各環がシステム中の他の環と隣接する一ペアの原子を共有する多環ヘテロ環ラジカルを意味し、ひとつ又は複数の環は、一つ又は複数の二重それらに結合されるを含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを有する環はなく、ここで、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。「ブリッジ環ヘテロ環基」は、任意の二つのリングが直接結合されていない原子を共有する多環ヘテロ環基ラジカルを意味する。これは一つ又は複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役されたπ電子システムを持つリングはなく、ここで、１つ又は多環原子は、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。もしヘテロ環基に、飽和環とアリール環が同時に存在する場合（例えば、飽和環とアリール環が一緒に縮合される）母体に結合されている位置は、必ず飽和環である。注：母体に結合されている位置がアリール環にあるときに、ヘテロアリール基と呼ばれ、ヘテロ環基と呼ばない。以下は、ヘテロ環基の一部の例であり、本発明は、以下のヘテロ環基に限定されない。
Figure 0007008064000021
本文で使用されているように、独立して、又は他の置換基の一部である場合、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意味する。
本文で使用されているように、用語「置換」（「任意に」という修飾があるとき又はないとき）は、特定のラジカル上の一つ又は複数の水素原子が特定の置換基によって置換されたことを意味する。特定の置換基は、前記において対応的に説明した置換基又は各実施例で示された置換基である。特に説明されない限り、ある任意の置換されたラジカルは、前記ラジカルの置換することができるいずれの位置に特定のグループから選択される一つの置換基を持っていて、前記の置換基は、それぞれの位置で同じかまたは異なることができる。環状置換基、例えば、ヘテロ環基は、シクロアルキルのような他の環と結合されることができて、スピロ二重環系を形成する、すなわち、２つの環は１つの共有する炭素原子を有する。当業者は、本発明によって、予想される置換基の組み合わせは、そのような安定又は化学的に実現可能な組み合わせであることを理解しなければならない。前記の置換基は、例えば，Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－乃至１２員ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、Ｃ１－８アルデヒド基、Ｃ２－１０アシル基、Ｃ２－１０エステル基、アミノ基である（これに限定されない）。
便利性と通常の理解と合致するために、用語「任意の置換」又は「任意に選択される置換」は、置換基によって置換されることができる位置にだけ適用され、化学的に実現することができない置換は含まない。
本文に使用されたように、特に説明されない限り、用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象（例えば人）の組織と接触するに適合し、適当しない副作用を発生させない塩を意味する。一部の実施例において、本発明のいずれの化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸性のラジカルを有する本発明の化合物の塩（例えば、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩）又は塩基性ラジカルを有する本発明の化合物の塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩）を含む。
化合物の一般的な合成方法
本発明の一般式（Ｉ）に示された化合物は、下記の方法によって、製造することができるが、例えば、反応物、溶媒、塩基、使用された化合物の量、反応温度、反応に需要される時間等のような方法の条件は下記の解釈に限定されない。本発明の化合物は、また、選択的に、本明細書に説明された又は本技術分野に公知された様々な合成方法を組み合わせて簡単に製造することができ、このような組み合わせは、本発明が属する技術分野の当業者によって、容易に実施することができる。
本発明の製造方法において、各反応は、通常に不活性溶媒において－７８℃～１５０℃（好ましくは、２０～１２０℃）の反応温度で行われる。各ステップの反応時間は、通常０．５～４８時間であり、好ましくは、２～１２時間である。
反応式Ａは、化合物Ａ６の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ａ
Figure 0007008064000022
反応式Ａ１は、化合物Ａ６の他の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ａ１
Figure 0007008064000023
反応式Ａ２は、化合物Ａ６の他の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ａ２
Figure 0007008064000024
反応式Ｂは、化合物Ｂ６の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ｂ
Figure 0007008064000025
ＮＨＲ１１Ｒ１２は、２級アンモニアである。
反応式Ｃは、化合物Ｃ６の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ｃ
Figure 0007008064000026
ＲＡは、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
反応式Ｄは、化合物Ｄ３の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ｄ
Figure 0007008064000027
Ｙは、Ｃ１－３アルキル基又はＣＨ２ＯＨである。
反応式Ｅは、化合物Ｅ７の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ｅ
Figure 0007008064000028
ここで、ＲＢ－Ｅ－は、
Figure 0007008064000029
のラジカルから選択される。
反応式Ｆは中間体Ｅ４の他の一種の合成方法を説明する。ＲＢ－ＥＨの立体障害が比較的に大きいとき、下記の合成方法は、好ましい方法である。
反応式Ｆ
Figure 0007008064000030
ここで、ＲＢ－Ｅ－は、
Figure 0007008064000031
ラジカルから選択され、
中間体Ｅ４は反応式Ｅによるステップを通じて目標分子Ｅ７を合成する。
反応式Ｇは、中間体Ｇ５とＧ９の合成方法を説明する：
反応式Ｇ
Figure 0007008064000032
反応式Ｈは、化合物Ｈ１０の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ｈ
Figure 0007008064000033
反応式Ｉは、化合物Ｉ６の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ｉ：
Figure 0007008064000034
反応式Ｊは、化合物Ｊ６の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ｊ
Figure 0007008064000035
反応式Ｋは化合物Ｋ７の一般的な合成方法を説明する：
反応式Ｋ
Figure 0007008064000036
前記各反応式でＡｒは、アリール基であり、Ｘはハロゲンであり、その他の各ラジカルの定義は、上述したようである。
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体
本文に使用されるように、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物が、薬学的に許容可能な無機酸と有機酸と形成された塩を意味し、ここで、好ましくは、無機酸は、塩酸、水素臭素酸、リン酸、硝酸、硫酸を含むがそれらに限定されず、好ましくは、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ナフタレンジスルホン酸（１，５）、アシアチン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ペンタン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ヘプタン二酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノスルホン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ナイアシン、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、及びアミノ酸を含むが、これに限定されない。
本文で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、本発明の化合物が、薬学的に許容可能な溶剤と溶媒化物を形成することを意味する。ここで、前記薬学的に許容可能な溶剤は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンを含む（これに限定されない）。
本文で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な立体異性体」は、本発明の化合物が言及されているキラル炭素原子は、Ｒ立体配置又はＳ立体配置、又はその組み合わせであってもよい。
薬物組成物と投与方法
本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４に優れた阻害活性を有するので、本発明の化合物及びその各種結晶型、薬学的に許容可能な無機又は有機塩、水和物又は溶媒和物、及び本発明の化合物を主な有効成分として含む薬剤組成物は、ＦＧＦＲ４活性又は発現と関連する疾患の治療、予防及び緩和に使用することができる。先行技術によれば、本発明の化合物は、肺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、唾液腺肉腫（ｓａｌｉｖａｒｙ ｇｌａｎｄ）、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、上皮細胞癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、リンパ腫、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などのような各種の癌、骨形成不全症、軟骨低形成症、小人症、クルーゾン症候群（ｃｒｏｕｚｏｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など骨格関連の疾患、関節リウマチ、ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、小児糖尿病、乾燥症候群、甲状腺性疾患、サルコイドーシス（ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、炎症性腸疾患、セリアックスプルー（ｃｅｌｉａｃ ｓｐｒｕｅ）などのＴ細胞調節による炎症と自己免疫疾患の治療に使用することができる（これに限定されない）。本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲内の本発明の化合物又はその薬理上許容可能な塩と許容可能な賦形剤又は担体を含む。ここで、「安全な有効量」は、激しい副作用が発生せず、化合物の量が病状が明らかに改善することができる量を意味する。通常、薬物組成物は、本発明の化合物１－２０００ｍｇ／剤を含み、より好ましくは、本発明の化合物５－２００ｍｇ／剤を含む。比較的好ましくは、前記「一剤」は、単一のカプセル又は錠剤である。
「薬学的に許容可能な担体」は、一つ又は複数の相溶性固体又は液体充填剤又はゲル物質を意味し、それらは人に使用するのに適して十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない。「相溶性」は、組成物中の各成分が、本発明の化合物及びそれらの間に互いに混合されることがあるが、化合物の薬効を明らかに低下させないことを意味する。薬学的に許容可能な担体の部分的な例として、セルロース及びその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ナトリウムエチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、セルロース・アセテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ））、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン、マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ）など）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、調味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱源のない水などがある。
本発明の化合物又は薬物組成物の投与方法は、特に制限されず、典型的な投与方法は、経口投与、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）及び局部投与を含むが、これに限定されるものではない。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。それらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムのような少なくとも一つの通常の不活性賦形剤（又は担体）と混合したり、又は（ａ）フィラー又は増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール及び珪酸、（ｂ）接着剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアガム、（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト澱粉又はキャッサバ澱粉、アルギン酸、一部の複合珪酸及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば，４級アミン化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば，セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン、（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール、硫酸ドデシルナトリウム、またはその混合物等の成分と混合する。カプセル剤、錠剤、丸剤の剤形でも緩衝剤を含むことができる。
錠剤、シュガーピル（ｓｕｇａｒ ｐｉｌｌ）、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤のような固体剤形は、ケーシング（ｃａｓｉｎｇ）と本技術分野で公知の材料などのコーティングとシェル素材を採用することができる。それらは不透明剤を含むことができ、このような組成物中の活性化合物又は化合物の放出は、消化道内のどの部分で延長されて放出されることができる。採用することができる包埋組成分の実例は、重合物質とワックス系物質である。必要な時、活性物質は、前記賦形剤の一つ又は複数とマイクロカプセル形式を形成することができる。
経口投与に使用される液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキ剤（ｔｉｎｃｔｕｒｅ）などを含む。活性化合物のほかに、液体剤形は、水又は他の溶媒、可溶化剤と、乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド及びオイル、特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、又はそれらの物質の混合物などを含む。
これらの不活性希釈剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、交尾剤及び香料のような補助剤を含むことができる。
活性化合物のほかに、懸濁液は、エトキシ化イソオクタデカンオール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｓｏｒｂｉｔｏｌ）イソソルビドジニトロレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、微晶質セルロース、アルミニウムメトキシド、寒天又はそれらの物質の混合物などを含むことができる。
非経口注射のための組成物は、生理学的に許容可能な無菌水溶液、無水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン及び再滅菌の注射溶液に溶解される溶液又は分散液の無菌粉末を含むことができる。適切な水性と非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、ポリオール及びそれらの適切な混合物を含む。
局部投与に使用される本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、パッチ、スプレー、吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件下で生理学的に許容可能な担体及び任意の防腐剤、緩衝液又は必要となる時、必要することができることができる推進剤と一緒に混合する。
本発明の化合物は、単独投与又は他の薬学的に許容可能な化合物と併用投与することができる。
薬物組成物を使用するとき、安全な有効量の本発明の化合物を治療が必要な哺乳動物（例えば、人）に適用し、ここで、投与する時、定量（ｄｏｓａｇｅ）は、薬学的に有効な投与量であり、体重が６０ｋｇの人は、通常、日投与量が１～２０００ｍｇであり、好ましくは、５～５００ｍｇである。具体的な定量は、熟練した医師の熟練度内で投与経路、患者の健康状況などの要素を考慮する必要がある。
本発明の主な長所は、下記の内容を含む。
１．式１に示すような化合物を提供する。
２．構造の新規なＦＧＦＲ４阻害剤及びその製造方法と応用を提供し、前記阻害剤は、極めて低い濃度で、すなわちＦＧＦＲ４の活性を阻害することができる。
３．ＦＧＦＲ４活性と関連して疾患を治療する薬物組成物を提供する。
以下、具体的な実施例を結びつけて、本発明を更に説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するためのものではないことを理解するべきである。下記の実施例では、具体的な条件を明記していない実験方法は、一般的に、通常の条件又は製造業者が提案する条件に従う。特に説明されない限り、百分比と部数（ふん数）は、重量で計算する。
実施例１：化合物１の製造
Figure 0007008064000037
シクロプロパノール（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｏｌ）（３１７ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（１２ｍＬ）に溶解させ、アイスバスでカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ）（２１％テトラヒドロフラン溶液、４．１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を０℃に制御する。０℃で２０分間攪拌した後、反応系に化合物１ａ（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー（Ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）監視が反応終了と示せば、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）で抽出する（１５ｍＬ×３）。有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させて濾液を濃縮した後、得られた粗品を薄層クロマトグラフィープレート分離（ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｐｌａｔｅ）（ジクロロメタン／メタノール＝７０／１）することによって、黄色の固体化合物１ｃ（６０ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ １７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ｃ（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴での冷却と撹拌の下で、フェニルクロロフォルメート（ｐｈｅｎｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（６７８ｍｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下終了後、室温でこの反応系を継続して１６時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー監視が反応終了と示せば、反応系を水（５ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬ×２）。有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させて、濾液を減圧濃縮した後、得られた粗品を薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン）で分離して、黄色の固体化合物１ｃ（６０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ ２９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ｅ（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１ｆ（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、この反応系を６０℃まで加熱し、２時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー監視が反応終了と示せば、反応系を水（１０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬ×３）。有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させて、濾液を濃縮させた後得られた粗品を薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で分離して、黄色の固体化合物１ｇ（５５ｍｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ ５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸（２Ｎ、０．５ｍＬ）を加え、この反応系を室温で１時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する（５ｍＬ×３）。有機層を合併した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた粗品を石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）／ジクロロメタン（２０／１）で洗浄し、ほぼ白色の固体化合物１（２８ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．８９（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ４９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：化合物２の製造
Figure 0007008064000038
４－メトキシシクロヘキサンオール（４－ｍｅｔｈｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ）（２ａ、９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃でＫＨＭＤＳ溶液（２１％テトラヒドロフラン溶液、６９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下する。続いて、２０分間撹拌した後、０℃で、この反応液に１ａ（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下する。滴下終了後、反応溶液を室温で継続して６時間撹拌する。反応が終了したら、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせる。再び酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬ×３）。合併後の有機相は、飽和食塩水で洗浄、分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させる。ろ液を濃縮した後の粗品は、プレップ（Ｐｒｅｐ）薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって、分離精製して淡黄色の固体化合物２ｂ（４４ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ ２４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｂ（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とピリジン（４２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を乾燥したアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）（５ｍＬ）に溶解させ、そして攪拌する状態で前記溶液にフェニルクロロフォルメート（８３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下する。前記反応は、室温で１６時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー監視原料が消失すると、前記の反応液を室温で減圧濃縮し、残留物は、直接プレップ薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離精製して、黄色の固体化合物２ｃ（３７ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ ３６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｃ（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１ｆ（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミンピリジン（４－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥したアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの反応液を９０℃まで加熱し、１時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー監視の原料が消失すると、前記の反応液を直接プレップ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製して淡黄色の固体化合物２ｄ（２５ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ ６０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｄ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で前記溶液に塩酸水溶液（２Ｎ、０．２ｍＬ）を滴下する。この反応液は、室温で１．５時間攪拌反応させる。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機層を併合する。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させて、濾液を濃縮した後、得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で分離精製してほぼ白色の固体化合物２（１３ｍｇ、収率５７ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８４（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ５６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：化合物３の製造
Figure 0007008064000039
１ａ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、１ｍＬ）に溶解させ、シス－４－メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（ｃｉｓ－４－ｍｅｔｈｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下した後、１００℃で１６時間撹拌する。反応系を室温まで冷却し、水に滴下させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。合併された有機層は、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させて、濾液を濃縮した後、得られた粗品を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離して淡黄色の固体化合物３ｂ（３５ｍｇ、収率３２％）を得た。
化合物３ｂ（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ、２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で攪拌する状態でフェニルクロロフォルメート（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応系は、室温で一晩撹拌し、薄層クロマトグラフィー監視が反応終了と示すようにする。反応系を水に滴下し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×２）、有機層を合併の飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させて、濾液を濃縮した後、得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー分離（ジクロロメタン）によって、黄色の固体化合物３ｃ（１２ｍｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ ３６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３ｃ（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、１ｆ（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミンピリジン（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を乾燥したアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、そして反応液を９０℃まで加熱し、２時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー監視原料が消失したら、反応系を水に滴下し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させ、ろ液を濃縮した後、得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィーの分離（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって、黄色の固体化合物３ｄ（５ｍｇ、収率２５％）を得た。ＭＳ ６０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３ｄ（５ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸（２Ｎ、０．１ｍＬ）を加え、この反応系を室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、粗品は、プレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）の精製によって、灰色の固体化合物３（０．６ｍｇ、収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．５８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，３Ｈ），１３１－１．２５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ ５６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：化合物４の製造
Figure 0007008064000040
４ａ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃でエチルブロモアセテート（ｅｔｈｙｌ ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ）（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応系をゆっくりと室温に昇温させた後に継続して、１６時間撹拌する。反応系に水（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出する（１００ｍＬ×３）。有機層を合併させ、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２）して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ液を減圧濃縮した後、粗品を得シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）して化合物４ｃ（１．３ｇ、収率４５％）を得た。
４ｃ（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと塩酸のジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮させた後に油状産物４ｄ（０．７８ｇ、収率：９５％）を得た。
４ｄ（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、４ｅ（２０２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１，２－ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｙｌｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（３７２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（５１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、得られた粗品をシリカゲルカラム精製（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって、化合物４ｆ（１２０ｍｇ、収率７８％）を得た。
化合物１ｅ（５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４ｆ（６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、そしてこの反応系を６０℃まで加熱し、２時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー監視が反応終了と示せば、反応系を減圧濃縮した後、得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー分離（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって、黄色の固体化合物４ｇ（３ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ ５６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ｇ（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸（２Ｎ、０．５ｍＬ）を加え、この反応系を室温で１時間撹拌する。反応物を濃縮した後の粗品は、薄層クロマトグラフィー分離（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって、白色の固体化合物４（１ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．８９（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９５－ ０．８６（ｍ，４Ｈ），０．５２－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：化合物５の製造
Figure 0007008064000041
５ａ（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃でエチルブロモアセテート（１．６７ｇ、２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０３ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を徐々に室温まで昇温させた後に継続して、１６時間撹拌する。反応系に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出する（５０ｍＬ×３）。有機層を合併させ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ液を減圧濃縮して得られた粗品シリカゲルカラム精製（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって化合物５ｂ（５２０ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ ２７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
５ｂ（５２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと塩酸のジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）溶液（４Ｍ、５ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮させて白色固体５ｃ（３８５ｍｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ １７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
５ｃ（２８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と４ｅ（４８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１，２－ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（６０１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１．６３２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（３５１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、粗品を得たシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって化合物５ｄ（２２５ｍｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ ３９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ｄ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ）（１Ｍのトルエン溶液、０．６ｍＬ）を加えて、反応混合物を窒素ガスで２時間回流する。反応系を室温まで冷却させ、水０．５ｍＬを加えてクエンチングさせ、濃縮後の粗品は、プレップ薄層クロマトグラフィー分離（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって黄色の固体化合物５ｅ（３５ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ ３４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ｅ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１ｅ（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、この反応系を５０℃まで加熱し、３時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー監視が反応終了と示せば、反応系の濃縮後に得られる粗品を薄層クロマトグラフィー分離（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１～１５／１）によって白色の固体化合物５ｆ（２ｍｇ、収率３％）を得た。ＭＳ ５５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ｆ（２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、塩酸（２Ｎ、５滴）を加え、この反応系を室温で１時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで三回抽出する。有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させて、ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）／ジクロロメタン＝１／１）で分離精製してほぼ白色の固体化合物５（１．７ｍｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．９１（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：化合物６の製造
Figure 0007008064000042
６ａ（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃でエチルブロモアセテート（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加える。反応系を室温まで昇温させて、１６時間撹拌する。反応系に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出する（５０ｍＬ×３）。合併された有機層を飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた後、得た粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって化合物６ｂ（２５０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ ２８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
６ｂ（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮させた後白色固体６ｃ（１８０ｍｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ １８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
６ｃ（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４ｅ（２９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（２０ｍＬ）に溶解させた次のトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（３５８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（９７２ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって化合物６ｄ（１４５ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ ３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６ｄ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１ｅ（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、この反応系を５０℃まで加熱し、３時間撹拌する。反応混合物を濃縮させた後に得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー分離（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって白色の固体化合物６ｅ（１．０ｍｇ、収率３％）を得た。ＭＳ ５６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６ｅ（２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させた次の室温で前記溶液に塩酸（２Ｍの水溶液、０．５ｍＬ）を滴下する。この反応液を室温で２時間攪拌して反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｍの水溶液、０．５ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合併の飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させ、ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で、１次分離精製し、再びプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン＝１／３）で２次分離精製して、白色の固体化合物６（１ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．９０（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：化合物７の製造
Figure 0007008064000043
化合物７ａ（１．８ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして６０％ＮａＨ（６２８ｍｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（２．９７ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）を加え、この反応系を室温で２．５時間撹拌する。反応系を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併の飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ）で無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過させ、ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗品をプレップシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（石油エーテル中酢酸エチル０－１５％）によって、無色油状化合物７ｂ（１．８ｇ、収率９２％）を得た。
化合物７ｂ（０．６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）とＰＰＴＳ（ピリジニウムパラトルエンスルホン酸塩）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、この反応系を撹拌加熱し、１．５時間回流する。反応系を室温まで冷却し、そして減圧濃縮して残留物ｄを得エチルエーテル（ｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加える。分離された有機層は飽和食塩水で洗浄（５０ｍＬ）で無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させて、ろ液を減圧濃縮して無色の油状化合物７ｃ（３３０ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．４５（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）， ０．８５－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．５６（ｍ，２Ｈ）。
７ｃ（３００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、そして６０％ＮａＨ（１５５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌し、反応系に化合物１ａ（２０１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌反応を１６時間進める。薄層クロマトグラフィー監視が反応終了と示せば反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（石油エーテル中酢酸エチル５５－１００％）によって、固体化合物７ｄ（１４０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ ２２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７ｄ（２１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とピリジン（１５１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、攪拌する状態でフェニルクロロフォルメート（１８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、温度は０℃で制御する。滴下終了後、室温でこの反応系を継続して１６時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー監視が反応終了と示せば、反応系を水（５０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ×３）、合併された有機層は飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させる。濾液を濃縮した後、得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）分離（石油エーテル中酢酸エチル０～２５％）によって、白色の固体化合物７ｅ（２００ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ ３４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７ｅ（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１ｆ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、この反応系をマイクロ波で１００まで加熱し、４０分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、そして減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（ジクロロメタン中０－１０％メタノール）で黄色固体粗産物７ｆ（１３０ｍｇ）を得た。粗産物は、更に精製せずに直接次の反応に使用された。ＭＳ ５８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７ｆ（１３０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、塩酸（６Ｍの水溶液、４ｍＬ）を加え、この反応系を室温で１６時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。（５０ｍＬ×３）合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させ、ろ液を減圧濃縮して得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して、黄色の固体化合物７（７．１ｍｇ、二ステップ収率６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９８－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）， ３．２７－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：化合物８の製造
Figure 0007008064000044
化合物１ａ（１５０ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）、３－メトキシシクロブチルアミン塩酸塩（３－ｍｅｔｈｏｘｙｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１５０ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２３ｍｇ、３．２８５ｍｍｏｌ）を順次にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）（３ｍＬ）に加えて、反応混合物は、５０℃で一晩撹拌する。ＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示される。反応溶液に適切な量の塩化リチウム水溶液を加え、再び酢酸エチルで抽出する。（１０ｍＬ×３）合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、濾液を濃縮して得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）を介して白色の固体化合物８ｂ（１４０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ ２１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８ｂ（４３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－カーボニルディ（１，２，４－トリアゾール）（９７ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を３０℃まで加熱し、４時間攪拌反応させる。室温まで冷却し、そしてここに化合物１ｆ（４６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３０℃まで加熱して一晩撹拌する。反応液は、氷水でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、濾液を濃縮させて得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）分離によって、ほぼ白色の固体化合物８ｃ（９ｍｇ、収率８％）を得た。ＭＳ ５７９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８ｃ（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で前記溶液に塩酸（２Ｍの水溶液、０．２ｍＬ）を滴下する。この反応液は、室温で３時間攪拌反応させる。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出する。（１０ｍＬ×３）合併された有機層を飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって分離精製し、そしてさらにプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アセトン＝２０／１／１）で分離精製して、得られた化合物８は、ほぼ白色の固体（１．３ｍｇ、収率１６％）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ６）：δ １３．６１（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ５３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：化合物９の製造
Figure 0007008064000045
化合物９ａ（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と化合物Ｎ，Ｎ－カーボニルジ（１，２，４－トリアゾール）（Ｎ，Ｎ－ｃａｒｂｏｎｙｌ－ｄｉ（１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌｅ）（１８７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を３０℃まで加熱して4時間撹拌する。室温まで冷却し、そしてここに化合物５ｅ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３０℃まで加熱して一晩撹拌する。反応液は、氷水でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬ×３）。合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過した後、濾液を濃縮させて得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー分離（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１混合溶媒）によって黄色の固体化合物９ｂ（１５ｍｇ、収率１２％）を得た。ＭＳ ５６７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９ｂ（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ、アイスバスで塩酸水溶液（２Ｎ、０．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。反応液は、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝９．０に調整し、ジクロロメタンで抽出する（２ｍＬ×５）。合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ液を減圧濃縮させて得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）分離によって、白色の固体化合物９（７．２ｍｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５０（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，６Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ５２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：化合物１０の製造
Figure 0007008064000046
ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルブロモエチルアミン（Ｎ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（４．７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５．６ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（４０ｍＬ）に混合し、４０℃まで加熱して一晩撹拌する。反応液を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ×３）。合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、濾液を減圧濃縮させて得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって淡黄色油状化合物１０ｂ（３．５ｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ ２７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０ｂ（１．０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を乾燥した１、４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、そして塩化水素の１、４－ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応系を室温で一晩撹拌する。減圧濃縮させて黄色の固体化合物１０ｃ（９００ｍｇ、収率９９％）を得た。
化合物４ｅ（４５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と化合物１０ｃ（９００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解させ、ここに無水硫酸マグネシウム（４ｇ）とトリエチルアミン（９６０ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で６時間撹拌する。そして反応系にトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｒｉｄｅ）（１．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で継続して１６時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出で抽出する（１００ｍｌ×３）。合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮させて得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～２５／１）を介して黄色の油状化合物１０ｄ（１２０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ ３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９ａ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－カーボニルディ（１，２，４－トリアゾール）（１５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、そして混合物を３０℃まで加熱し、４時間攪拌する。反応系を室温まで冷却させ、そしてここに化合物１０ｄ（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、３０℃まで加熱して一晩撹拌する。反応液は、氷水でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出する。（５０ｍＬ×３）合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、減圧濃縮させて得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）分離を介して黄色の固体化合物１０ｅ（２２ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ ５７９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０ｅ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ、アイスバスで塩酸水溶液（２Ｎ、０．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。反応液は、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝９．０に調整し、ジクロロメタンで抽出する（２ｍＬ×５）。合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮させて得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）分離によって、白色の固体化合物１０（１０．１ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，１Ｈ）， ２．１０－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ５３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：化合物１１の製造
Figure 0007008064000047
１－ジフェニルメチルアゼチジン－３－オン（１－ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｏｎ）（３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２－エチレンジアミン（２－ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）（２．４３ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）と氷酢酸（０．９１２ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、反応系にナトリウムニトリルボロハイドライド（ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｉｌｅ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（２．３９ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ）を加える。ＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示されれば、反応溶液に適切な量の氷水を加え、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、有機層を合併用飽和食塩水で洗浄し（２００ｍＬ）し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、濾液を減圧濃縮濃縮させて得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１乃至０／１）を介して、淡黄色の固体１１ｂ（４．０７ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ ３８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１ｂ（４．０７ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、エチルブロモアセテート（２．１４ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を順次にアセトニトリル（１６０ｍＬ）に加え、反応混合物を５０℃まで加熱し、一晩撹拌する。ＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示されれば、反応液を室温まで冷却させる。ろ過した後、濾液を適切な量の水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×３）、合併された有機層は、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮させて得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって、淡黄色の固体化合物１１ｃ（２．９ｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ ４６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１ｃ（１．９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２４４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）水溶液（３７％）（９９０ｍｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を順次にメタノール（１２０ｍＬ）に加え、反応系は、水素で３回置換し、水素ガス（１大気圧）雰囲気下、室温で一晩撹拌する。ＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示されれば、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮させて得られた粗製品は、淡黄色の油状物１１ｄ（１．６ｇ、収率９９％、粗品は、さらに精製なしに直接次のステップに使用される）である。ＭＳ ３１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１ｄ（ｃｒｕｄｅ １．６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（５ｍＬ）を加える。反応液を室温で２時間攪拌反応させ、ＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示されれば、反応液を減圧濃縮させ、得られた粗製品は、淡黄色の油状物１１ｅ（１．４ｇ、収率９９％、粗品は、さらに精製なしに直接次のステップに使用されることができる）である．ＭＳ ２１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ｅ（１２０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、化合物１１ｅ（１２２ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０５ｍｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（１ｇ）を順次に１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、そしてここにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｙｌ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（３２３ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）を加える。反応系を室温で一晩撹拌する。薄層クロマトグラフィーモニタリングが反応完了になると、反応液に適当な量の飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で三回抽出し、有機層を合併用飽和食塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させ、ろ液を減圧濃縮させて得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）分離によって、無色油状化合物１１ｆ（１００ｍｇ、収率：５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ）。
化合物１１ｆ（７０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－カーボニルディ（１，２，４－トリアゾール）（１７９ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、混合液を３０℃まで加熱し、４時間攪拌反応させ、室温まで冷却し、そしてここに化合物９ａ（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に滴下する。反応系を３０℃まで加熱し、一晩撹拌し、反応液は、氷水でクエンチングさせ、酢酸エチルで二度抽出し（１０ｍＬ）、水相は、プレップ液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）分離によって、ほぼ白色の固体化合物１１ｇ（１０ｍｇ、収率６％）を得た。ＭＳ ６０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１ｇ（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温でこの溶液に塩酸（２Ｍの水溶液、０．２ｍＬ）を滴下する。この反応液を室温で３時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリングが反応完全に表示されれば、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７－８に調節し、そして反応液を乾燥するまで濃縮させ、残りの固体は、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１の混合溶液で洗浄、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた後、得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）精製によって得られた化合物１１は、ほぼ白色の固体（ ４．６ｍｇ、収率５０％）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．５９（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１２（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ５６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：化合物１２の製造
Figure 0007008064000048
化合物１ａ（１２７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ａｍｉｎｅ）（１２ａ、２１２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌する。ＬＣＭＳモニタリングが反応完全に表示されれば、反応液を水に注ぎ込み、再び酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬ×３）。合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮させて得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）によって白色の固体化合物１２ｂ（１１０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ １７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２ｂ（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－カーボニルディ（１，２，４トリアゾール）（Ｎ，Ｎ－ｃａｒｂｏｎｙｌ－ｄｉ－（１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌｅ））（１１３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（２ｍＬ）に溶解させ、混合液を室温で６時間攪拌反応させた、そしてここに化合物１ｆ（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして氷水でクエンチングさせ、ジクロロメタンで抽出する（１０ｍＬ×３）。合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄（１０ｍＬ）し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮させて得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）分離によって、ほぼ白色の固体化合物１２ｃ（２０ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ ５３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２ｃ（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で前記溶液に塩酸（２Ｍの水溶液、０．７ｍＬ）を滴下し、この反応液を室温で３時間攪拌し反応させた。反応液を適当な量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ込み、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を使用する。合併された有機層は、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過させ、ろ液を減圧濃縮させた後得られた粗品をまずプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製し、再びプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）でさらに分離精製して、ほぼ白色の固体化合物１２（５．３ｍｇ、収率５３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．６２（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．５２（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ ４８９．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
実施例１３：化合物１３の製造
Figure 0007008064000049
化合物１３ａ（６０５ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン／水の混合溶液に溶解させ、そして水酸化ナトリウム（１６２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。ＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示されれば、反応液を塩酸（４Ｎ水溶液）でｐＨ＝５に調整し、再び酢酸エチル抽出する（１０ｍＬ×３）。有機層を合併用飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、淡黄色の固体１３ｂ（４３０ｍｇ、収率：７５％）を得た。化合物１３ｂ（３９０ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００ｍｇ、２．９７０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ａｚｉｄｅ）（５６６ｍｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）を順次的に乾燥された１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に加え、反応溶液を室温で１．５時間撹拌し、そしてベンジルアルコール（ｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（３ｍＬ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し、一晩撹拌する。ＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示されれば、反応液を室温まで冷却させて濃縮する。粗品を適当な量の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）し、有機層を合併用飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（石油エーテル／酢酸エチル＝９０／１）によって淡黄色の化合物１３ｃ（５００ｍｇ、収率：９４％）を得た。ＭＳ ３９０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１３ｃ（３００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を順次的にメタノール（３０ｍＬ）に加える。室温と攪拌する状態でシステムを水素で３回置換した後、水素ガス（１大気圧）で２時間撹拌する。ＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示されれば、反応液をろ過し、ろ液を濃縮させて得られた粗製品は、無色油状物１３ｄ（２００ｍｇ、収率：９９％）である。粗品は、直接次のステップに使用される。ＭＳ ２５６．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１ａ（１００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（４７７ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、そして４－ジメチルアミノピリジン（８．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１．５時間攪拌し反応させＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示されたら、反応液を適当な量の水に注ぎ、そして適当な量の酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）有機相を合併した後、飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／１の混合溶剤）で白色固体１３ｅ（２２６ｍｇ、収率：９２％）を得た。ＭＳ ３６０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１３ｅ（２０４ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、化合物１３ｄ（１５４ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を順次的に乾燥させたＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、この反応系を８０℃まで加熱し、一晩撹拌する。ＬＣＭＳ監視が反応と示す。反応液を室温まで冷却させ、適切な量の水を加え、酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬ×３）。有機層を合併用食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１混合溶剤）を介して白色固体１３ｆ（２５０ｍｇ、収率：７２ ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ５７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３ｆ（２５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、またここにＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリングが反応完了と表示されれば、反応液を濃縮させ、残留物を適当な量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ込み、適切な量の酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）有機層を合併用食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮後に得られる粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１８／１混合溶剤）で白色の固体１３ｇ（１０２ｍｇ、収率：９０％）を得た。ＭＳ ２５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３ｇ（４０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－カーボニルディ（１，２，４－トリアゾール）（７６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、反応混合液を室温で３時間攪拌した後、ここに化合物１ｆ（４１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応系を室温で一晩撹拌する。反応液は、氷水でクエンチングさせ酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）有機層を合併用飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１～１３／１）によって、ほぼ白色の固体化合物１３ｈ（１７ｍｇ、収率：１８％）を得た。ＭＳ ６１９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３ｈ（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、室温で前記溶液にＨＣｌ（２Ｍ、ａｑ）（２ｍＬ）を滴下する。この反応液を室温で３時間攪拌反応させる。反応液を適当な量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機層を合併の飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて得られた粗品をプレップ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトン＝１／１とジクロロメタン／メタノール＝２０／１～１５／１）精製によって、得られた化合物１３は、白色の固体（５ｍｇ、収率：３６％）である。ＭＳ ５７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：化合物１４の製造
Figure 0007008064000050
化合物１４ａは、（１）米国化学学会誌、（１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７０，９２（６），１５８２－６；（２）Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７９，６２（８），２８０２－１６に基づいて製造されたものである。化合物１４ａと化合物１３ｂが反応して化合物１４ｂを得た酸性条件下で脱保護して化合物１４ｃを得た。化合物１４ｃと化合物１ｆが反応して尿素（ｕｒｅａ）を得た。酸性条件下で脱保護して化合物１４を得た。具体的な実験操作は、化合物１３の合成を参照する。ＭＳ ５７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：
１．ＦＧＦＲ１とＦＧＦＲ４キナーゼ活性阻害実験
Ｃａｌｉｐｅｒ移動率の変動検出技術（Ｃａｌｉｐｅｒ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）を採用してＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３とＦＧＦＲ４のタンパク質キナーゼ活性を測定した。化合物をＤＭＳＯに溶解させ、そしてキナーゼ緩衝液で希釈し、３８４ウェルプレートに５倍の反応最終濃度の化合物（１０％ＤＭＳＯ）５μＬを加えた。１０μＬの２．５倍の酵素（それぞれがＦＧＦＲ１とＦＧＦＲ４を使用）溶液を加えた後、室温で１０分間インキュベーションし、また１０μＬの２．５倍の基質（ＦＡＭ－ｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ＡＴＰ）溶液を加えた。２８℃で３０～６０分間インキュベーションした後、停止液２５μＬを加えて反応を停止させる。Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）での変換率をリーダーする。コンバージョン率を阻害率データ（％阻害率＝（ｍａｘ－セムプルコンバージョン率）／（ｍａｘ－ｍｉｎ）＊１００）に移行する。ここで、ｍａｘは、ＤＭＳＯ対照のコンバージョン率を意味し、ｍｉｎは、酵素活性がない対照のコンバージョン率を意味する。化合物の濃度と阻害率を横縦座標にして、曲線を描いてＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌ ａｄｄ－ｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ４．３．１ソフトウェアを使用して曲線をマッチングさせ、ＩＣ５０を計算した。
結果、本発明の大半のテストされた式Ｉの化合物は、ＦＧＦＲ４キナーゼ活性の阻害が非常に強く、（ＩＣ５０が２０ｎＭより低い）同時にＦＧＦＲ１キナーゼ活性の阻害が非常に弱く、部分的に、典型的な化合物の活性は、表１に示した通りである。
Figure 0007008064000051
２．化合物がＨｕｈ－７腫瘍細胞の増殖の阻害に対する試験
ＤＭＥＭ＋２Ｍｍ Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ＋１０％ＦＢＳ培地でＨｕｈ７細胞懸濁液を５×１０ｅ４／ｍＬ又は２×１０ｅ４／ｍＬに調整する。ウェル当り細胞懸濁液１００μＬで９６ウェル細胞培養プレートに加え、最終濃度が５０００細胞／ウェル（７２時間）又は２０００細胞／ウェル（１６８時間）になるようにする。ＤＭＳＯに溶解ピテスト化合物は１０ｍＭ保存液である。保存液とＤＭＳＯで２００Ｘ最終濃度の化合物を製造し、３Ｘ系勾配希釈液を製造した後、培地でそれぞれ２０倍に希釈する。最後に、パラメータ細胞を各ウェルに１０μＬに相当されている１０倍溶液を加え、各薬物濃度の単一ウェルとする。最終化合物の処理濃度は、それぞれ３０００ｎＭ、１０００ｎＭ、３３３．３ｎＭ、１１１．１ｎＭ、３７．０４ｎＭ、１２．３５ｎＭ、４．１２ＮＭ、１．３７ｎＭであり、ウェル当りＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーションで７２又は１６８時間培養する。薬物処理７２又は１６８時間後ＣＴＧ操作説明にによってウェル当りＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ検出試薬１００μＬを加えて予備融和させ、室温のＣＴＧ溶液で平衡させ、マイクロプレート発振器に２分間ミックスし、室温で１０分間放置した後、ＥｎＳｐｉｒｅプレートリーダー化学発光信号値を測定した。細胞生存率は、公式：（Ｖｓａｍｐｌｅ－Ｖｂｌａｎｋ）／（Ｖｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ－Ｖｂｌａｎｋ）Ｘ１００％で計算する。ここで、Ｖｓａｍｐｌｅは、薬物処理群のレディングでＶｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌは溶剤対照群の平均値であり、Ｖｂｌａｎｋは、ブラックコントロールウェルの平均値である。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを応用して、非線形回帰モデルを使用してＳ型定量－生存率曲線を描いてＩＣ５０値を計算した。部分的に典型的な化合物の活性は、表２に示した通りである。
Figure 0007008064000052
本発明に記載されるすべての文献は、参考として、各文書が参照として個別に引用されるように、本発明に引用される。また、本発明の当業者は、本発明の様々な変更又は修正を行うことができ、それらの均等物も添付された特許請求の範囲によって、限定された範囲内にある。

Claims (15)

  1. 式（１）に示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、重水素化誘導体、水和物若しくは溶媒和物であって、
    Figure 0007008064000053
     前記式（Ｉ）で、
    Ｔ１は、Ｎ又はＣＲ１であり、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、シアノ基、ＣＯ２ＮＨ２、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたＣ１－４アルキル基から選択され、
    Ｔ２は、Ｎ又はＣＲ２であり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＣＨＲ３Ｒ４、シアノ基、ＣＯ２ＮＨ２、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ２－４アルケニル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルカンチオール基、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｏ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６、ＮＲ５（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６、又はハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択され、
    Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する、４乃至７員環のヘテロ環基を形成し、
    ヘテロ環基は、選択的に、１個又は２個のＸ１によって置換され、
    Ｘ１は、それぞれ独立的に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４乃至８員環のヘテロ環基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、シアノ基、ＣＯ２ＮＨ２、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、又はビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基又は＝Ｏから選択され、
    Ｒ５は、水素又はＣ１－４アルキル基であり、
    Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ２－４アルキニル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基；任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ乃至３つのヘテロ原子を含有する、４乃至１２員環のヘテロ環基、４乃至１２員環のヘテロ環基で置換されたＣ１－４アルキル基、６員環のアリル基、６員環のアリール基で置換されたＣ１－４アルキル基、５乃至６員環のヘテロアリール基、５乃至６員環のヘテロアリール基で置換されたＣ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、又はビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基で置換されたＣ１－４アルキル基であり、
    アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、選択的に１個～３個のＸ２によって置換され、
    Ｘ２は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４乃至８員環のヘテロ環基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、又はビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基又は＝Ｏから選択され、
    又は、Ｒ５及びＲ６は、それに結合される窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、又はＳヘテロ原子から選択される、追加の１つ又は２つのヘテロ原子を含有することができる、４乃至１２員環のヘテロ環基を形成し、
    ヘテロ環基は、選択的に１つ又は複数のＸ３によって置換され、
    Ｘ３は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４乃至８員環のヘテロ環基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、又はビス（Ｃ１－４アルキル）アミノ基で置換されたＣ１－４アルキル基又は＝Ｏから選択され、
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ１－４アルキル基又はハロゲンであり、 Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｔ１が、Ｎであるとき、Ｔ２もＺも、Ｎではなく、Ｔ２が、Ｎであるとき、Ｔ１もＺも、Ｎではなく、Ｚが、Ｎであるとき、Ｔ１もＴ２も、Ｎではなく、
    Ｙは、ＮＲ又はＯであり、
    Ｒは、水素又はＣ１－４アルキル基であり、
    Ｗは、水素又はＣ１－４アルキル基であり、
    Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨＦ又はＣＦ２であり、
    Ｕは、
    Figure 0007008064000054
     からなる群から選択されるラジカルであり（「＊」は、キラル中心であることを表示する）、
    ｍは、０、１、２又は３であり、
    ｎは、０、１、２又は３
    であることを特徴とする化合物（但し、
    Figure 0007008064000055
     を除く）、又はその薬学的に許容可能な塩、重水素化誘導体、水和物又は溶媒和物。
  2. Ｔ１は、ＣＲ１であり、
    Ｔ２は、ＣＲ２であり、
    Ｚは、ＣＨであり、
    Ｙは、ＮＨであり、
    Ｗは、水素であり、
    Ｖは、ＣＨ２であり、
    ｍは、１であり、
    であることを特徴とし、Ｒ１及びＲ２の定義は、それぞれ、上記と同一である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、ＣＮであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６又はＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６であり、
    Ｒ５は、水素又はＣ１－４アルキル基であり、
    Ｒ６は、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ２－４アルキニル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ乃至３つのヘテロ原子を含む４乃至１２員環のヘテロ環基、４乃至１２員環のヘテロ環基で置換されたＣ１－４アルキル基、６員環のアリール基、６員環のアリール基で置換されたＣ１－４アルキル基、５乃至６員環のヘテロアリール基、又は５乃至６員環のヘテロアリール基で置換されたＣ１－４アルキル基であり、
    アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基アリール基、又はヘテロアリール基が選択的に１－３個のＸ２によって置換され、Ｘ２は、上述したようであり、
    又は、
    Ｒ５及びＲ６は、それに結合される窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子から選択される、追加の１個又は２個のヘテロ原子を含むことができる、４乃至５員環のヘテロ環基又は７乃至１２員環のヘテロ環基を形成し、
    ヘテロ環基は、選択的に１個又は２個のＸ３によって置換されることを特徴とし、
    Ｘ３、ｎ、Ｒ７及びＲ８の定義は、それぞれ上記と同一である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２は、ＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６又はＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－Ｒ６であり、
    Ｒ６は、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ２－４アルキニル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ乃至３つのヘテロ原子を含む、４乃至１２員環のヘテロ環基、４乃至１２員環のヘテロ環基を含むＣ１－４アルキル基、６員環のアリール基、６員環のアリール基で置換されたＣ１－４アルキル基、５乃至６員環のヘテロアリール基、又は５乃至６員環のヘテロアリール基で置換されたＣ１－４アルキル基であり、
    アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基は、選択的に１－３つのＸ２によって置換され、
    Ｘ２、ｎ、Ｒ７及びＲ８の定義は、それぞれ上記と同一であることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、ＮＨＲ６又はＯＲ６であり、
    Ｒ６は、Ｃ２－４アルキニル基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１－３つのヘテロ原子を含む、４乃至１２員環のヘテロ環基、４乃至１２員環のヘテロ環基で置換されたＣ１－４アルキル基、ここで、アルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基は、選択的に１個～３個のＸ２によって置換され、
    Ｘ２は、上記と同一であることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２は、ＮＨＲ６又はＯＲ６であり、
    Ｒ６は、Ｃ３－８シクロアルキル基、任意にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個～３個のヘテロ原子を含む、３乃至８員環のヘテロ環アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ３－８シクロアルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、３乃至８員環のヘテロ環アルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基、ヒドロキシル基を含むＣ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－４アルキル基であり、
    アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基は、選択的に１個～３個のＸ２によって置換され、
    Ｘ２は、上記と同一であることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 下記式（ＩＩ）に示され、
    Figure 0007008064000056
     Ｒ１７は、
    Figure 0007008064000057
     のグループから選択されるラジカルであり（「＊」は、キラル中心であることを表示する）、
    又は、
    Ｒ１７は、
    Figure 0007008064000058
     のグループから選択されるラジカル（「＊」は、キラル中心であることを表示する）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  9. 下記式（ＩＩ）に示され、
    Figure 0007008064000059
     Ｒ１７は、
    Figure 0007008064000060
     のグループから選択されるラジカル（「＊」は、キラル中心であることを表示する）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｕが、
    Figure 0007008064000061
     のグループから選択されるラジカル（「＊」は、キラル中心であることを表示する）である、
    請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｕが、
    Figure 0007008064000062
     のグループから選択されるラジカルであることを特徴とし（「＊」は、キラル中心であることを表示する）、
    請求項１乃至１０のいずれか一項に化合物。
  12. 下記式
    Figure 0007008064000063
     のグループ（「＊」は、キラル中心であることを表示する）から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. （ｉ）有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、
    （ｉｉ）薬学的に許容可能な担体
    とを含む、薬物組成物。
  14. ＦＧＦＲ４キナーゼ活性に関連する疾患を治療又は阻害するために使用される、請求項１３に記載する薬学組成物。
  15. 式（１）で表される化合物を製造する方法であって、
    Figure 0007008064000064
     （式（１）において、Ｔ１、Ｔ２、Ｚ、Ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、及びｍの定義は、請求項１における定義と同じである）
    目的化合物に対応する原料化合物を用い、下記工程（１）～（４）を適用することにより、上記式（１）で表される化合物を製造する方法；
    Figure 0007008064000065
     （１） 不活性溶媒中において、塩基の作用下で、化合物ＩａとＩｂとを反応させて、化合物Ｉｃを得る工程、
    Figure 0007008064000066
     （２） 不活性溶媒中において、化合物ＩｃとＩｄとの反応を利用して化合物Ｉｅを得る工程、
    Figure 0007008064000067
     （３） 不活性溶媒中において、化合物Ｉｅが酸の作用下で脱保護されて化合物Ｉｆを得る工程であって、化合物Ｉａは、化合物Ｉｋであり、当該製造方法は更に下記の工程を含有し、
    Figure 0007008064000068
     （４）中間体Ｉｋを製造するために、まずＩｇのアミノ基をＩｈに保護し、その後、立体障害が大きい親核の試薬ＲＢ－ＥＨと反応させてＩｊを得て、酸性条件で脱保護してＩｋを得る工程であって、前記Ｒ Ｂ －ＥＨは、
    Figure 0007008064000069
     又は
    Figure 0007008064000070
     からなる群より選択される（前記各式において、Ａｒは、アリール基であり、Ｘは、ハロゲンである）。
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