JP2022540353A

JP2022540353A - チロシンキナーゼ２活性を仲介する複素環式化合物

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Publication number: JP2022540353A
Application number: JP2021577587A
Authority: JP
Inventors: チェン、シャンヤン; パン、イーチョン
Original assignee: Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd
Current assignee: Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd
Priority date: 2019-06-28
Filing date: 2020-06-24
Publication date: 2022-09-15
Also published as: WO2020259584A1; BR112021026531A2; EP3990449A4; TW202115034A; CN114096532B; US20220112200A1; AU2020301437A1; CN112142743A; MX2021015969A; EP3990449A1; CN114096532A; KR20220042344A; CA3144799A1

Abstract

本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、特にチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）の活性を阻害又は調節するのに適した式（Ｉ）で表される複素環化合物に関する。これらの化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患及びがんといったＪＡＫが仲介する疾患の予防及び／又は治療に有用である。

Description

本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、特にチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）の活性を調節又は阻害するのに適した複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、また、複素環式化合物の製造方法に関する。本発明は、さらに、キナーゼによって仲介される疾患、特に自己免疫疾患、炎症性疾患及びがんの治療及び／又は予防方法に関する。

ＪＡＫは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の４種のファミリーから成る非受容体型のチロシンキナーゼである。ＪＡＫには７つの相同性ドメイン（ＪＡＫ相同性ドメイン、ＪＨ）を有し、そのうちＪＨ１はキナーゼドメイン、ＪＨ２は（ＪＨ１のキナーゼ活性を調節する）偽キナーゼドメイン、ＪＨ６とＪＨ７は受容体結合ドメインである。サイトカイン受容体の細胞表面の領域にサイトカインが結合すると、ＪＡＫが結合している細胞内の領域がリン酸化され、それによってシグナル伝達兼転写活性化タンパク質（ＳＴＡＴ）の結合部位が作成される。ＳＴＡＴタンパク質は、活性化されたＪＡＫによってさらにリン酸化されて二量体を形成し、それは核に入って、関連遺伝子の発現と転写を調節し、細胞膜から核へのシグナル伝達を可能にする（Lionard et. al, Ann. Rev. Immunol. 1998, 16, 293-322）。したがって、ＪＡＫは、ＪＡＫ-ＳＴＡＴ経路を介してサイトカインが仲介するシグナルを伝達し、細胞増殖、分化、アポトーシス及び免疫応答のサイトカインに依存する調節など、多くの細胞機能において重要な役割を果たし、炎症性疾患、自己免疫疾患及びがんの治療の標的として一般的である（Alicea-Velazquez et. al, Curr. Drug Targets 2011, 12, 546-55）。骨髄線維症の治療に使用するＪＡＫ１/ＪＡＫ２阻害剤のルキソリチニブ及びＪＡＫ２阻害剤のフェドラチニブ、関節リウマチの治療に使用する汎ＪＡＫ阻害剤のトファシチニブ、ＪＡＫ１/ＪＡＫ２阻害剤のバリシチニブ、汎ＪＡＫ阻害剤のペフィシチニブ及びＪＡＫ１阻害剤のウパダシチニブ、などを含む、ＪＡＫを調節する医薬品の販売が承認されているか、承認申請されている。

遺伝子ノックアウト研究は、ＪＡＫとＳＴＡＴがさまざまな免疫応答を制御する上で非常に特別な役割を果たすことを示している。ＪＡＫは、複数のサイトカインによるシグナル伝達に関与し、サイトカインのシグナル伝達経路も複数のＪＡＫ酵素を活性化するが、サイトカイン自体はＳＴＡＴの活性化に対して一定の選択性を有する。例えば、インターロイキン-４（ＩＬ-４）はＳＴＡＴ６を活性化し、ＩＬ-１２はＳＴＡＴ４を特異的に活性化する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、さまざまな組織や細胞に広く存在する。ＪＡＫ１は、ＩＬ-６やインターフェロン（ＩＦＮ）といった炎症性因子の活性化と密接に関連し、ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、関節リウマチ（ＲＡ）や乾癬などの自己免疫疾患に対して治療効果を有する可能性があると考えられている。ＪＡＫ２は、独立してエリスロポエチン（ＥＰＯ）やトロンボポエチン（ＴＰＯ）などのサイトカインを仲介し（Won et. al, BMC Bioinformatics 2009, 10, S53）、血球の増殖と分化に密接に関連している。ＪＡＫ３は骨髄とリンパ系にのみ存在し、ＩＬ-２、ＩＬ-４、ＩＬ-７、ＩＬ-９、ＩＬ-１５及びＩＬ-２１のシグナル伝達を仲介する。これらのサイトカインは、Ｔ細胞の増殖及び分化の誘導、Ｂ細胞の活性化による抗体産生、マクロファージの活性化、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の活性の増強、並びにＩＦＮなど他のサイトカインの誘導において重要な役割を果たす。したがって、ＪＡＫ３の選択的阻害剤は、臓器移植や自己免疫疾患及び炎症性肺炎の治療に重要な役割を果たすことが期待されている。

ＪＡＫ/ＳＴＡＴ経路は、オートクリン的及びパラクリン的に働くサイトカイン並びに変異によって過剰に活性化される可能性があり、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのさまざまな悪性腫瘍に関連している（Tan et. al, Curr. Drug Targets 2014, 15, 1341-53；Lam et. al, Blood 2008, 111, 3701-13）。ＪＡＫ２の変異体であるＪＡＫ２/Ｖ６１７Ｆは、ＪＨ２偽キナーゼドメインで生じ、ＪＡＫ２のコンフォメーションの変化を引き起こし、細胞外のサイトカインシグナルに基づかないＪＨ１キナーゼドメインの継続的な活性化をもたらし、その結果、細胞の過形成と血液のがんを引き起こし、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症、骨髄線維症（ＭＦ）と密接に関連する（O’Shea et. al, Ann. Rev. Med. 2015, 66, 311-2）。ＪＡＫ２阻害剤であるルキソリチニブはこのような血液疾患の治療に使用できるが、その有効性はＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ変異とは関係がなく、このことは、抗腫瘍活性はＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆが関与するシグナル伝達の阻害のみに基づくものではないことを示し、ＪＡＫ１-ＳＴＡＴの調節で生じる可能性もある。

ＴＹＫ２は、インターフェロン（ＩＦＮ）、ＩＬ-１２、ＩＬ-２３といった炎症性サイトカインのシグナル伝達に関与し、先天性免疫及び獲得免疫で重要な役割を果たす。ＴＹＫ２ノックアウトマウスの赤血球数は正常で、生き残ることができるが、ＪＡＫ３欠損マウスは重度の免疫不全であり、また、ＪＡＫ１又はＪＡＫ２ノックアウトマウスは胚芽期に死亡する可能性がある。しかし、ヒトではＪＡＫ１/２の機能不全によって生じる疾患は発見されておらず、このことは、ＪＡＫ１/２の生理学的機能の重要性を間接的に示している。ＴＹＫ２遺伝子がヌル変異の１人の患者は高免疫グロブリンＥ症候群であるが、ＴＹＫ２ホモ接合のヌル変異の他の７人は高免疫グロブリンＥ症候群ではないものの、ＩＬ-１２及びＩＮＦ-α/βに対する応答が低下しており、マイコバクテリア又はウイルスに感染しやすい。したがって、ＴＹＫ２を阻害しても急性毒性は生じない。ＴＹＫ２発現の欠如は、いくつかの炎症性サイトカインのシグナル伝達の弱体化とＴヘルパー細胞の分化の深刻な不均衡として現れる。さらに、遺伝的研究は、ＴＹＫ２が自己免疫疾患の一般的な感受性遺伝子であることを示す。ＴＹＫ２調節経路の重要性は、乾癬の治療においてＩＬ-１２/ＩＬ-２３を標的とするウステキヌマブや全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療においてＩ型インターフェロン受容体を標的とするアニフロルマブなど、臨床現場での疾患治療における抗体療法の有効性によってさらに確認されている。そのため、ＴＹＫ２は自己免疫疾患の薬剤のターゲットとして非常に注目されている。例えば、ＴＹＫ２阻害剤は、乾癬、ＳＬＥ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの治療に使用できる可能性がある。

ＴＹＫ２はいくつかのがんにも関連している。例えば、急性リンパ芽球性白血病（Ｔ-ＡＬＬ）細胞の異常な生存は、ＴＹＫ２の活性化に関連している。遺伝子ノックアウト実験は、Ｔ-ＡＬＬ細胞株の８８％及び患者由来Ｔ-ＡＬＬ細胞の６３％がＴＹＫ２に依存すること示し、ＴＹＫ２はＴ-ＡＬＬのがん遺伝子である（Sanda et. al, Cancer Disc. 2013, 3, 564-77）。ＴＹＫ２選択的阻害剤であるNDI-031301は、アポトーシスを誘導してヒトＴ-ＡＬＬ細胞株の増殖を阻害することができ、KOPT-K1 Ｔ-ＡＬＬ腫瘍細胞を有するマウスモデルで望ましい安全性と有効性を示し（Akahane et. al, British J. Haematol. 2017, 177, 271-82）、このことは、Ｔ-ＡＬＬの治療におけるＴＹＫ２選択的阻害剤の可能性を示している。

主にＪＡＫ１/２/３を標的とする多くの阻害剤に加え、ＴＹＫ２に特異的な阻害剤であるBMS-986165及びＪＡＫ１/ＴＹＫ２二重阻害剤であるPF-06700841も臨床試験の進んだ段階にある。ＪＡＫは、ＪＡＫ-ＳＴＡＴにおいてさまざまな免疫応答を調節するので、それぞれのＪＡＫ選択的阻害剤は、臨床で異なる毒性及び副作用を示し、異なる臨床的用途を有する。ルキソリチニブは骨髄線維症の治療に使用され、安全性が高く、標的ではない臓器に対して毒性や副作用がない。トファシチニブは、ＪＡＫ１に加えてＪＡＫ２の活性を阻害し、血球及びリンパ球の産生に影響を与え、貧血の副作用を示し、そのため、ＲＡに対する効果を限定する。炎症性疾患、自己免疫疾患及びがんの治療におけるＪＡＫ阻害剤の可能性のため、選択的ＪＡＫ阻害剤の開発は製薬業界において大変注目されている。しかし、ＪＡＫキナーゼファミリー間で活性部位の配列の類似性が高いため、選択的なＪＡＫ阻害剤を開発することは困難である。国際公開第2010/142752号、国際公開第2012/062704号、国際公開第2013/180265号、国際公開第2015/032423号、国際公開第2015/131080号及び国際公開第2017/040757等のＴＹＫ２選択的阻害剤の特許出願が開示されているものの、優れたドラッガビリティ、強力な有効性、及びＴＹＫ２又はＴＹＫ２/ＪＡＫ１に対する高い選択性を有する新しい化合物を継続的に開発する必要性がある。

定義
別段の定めがある場合を除き、本明細書で使用する以下の用語は、以下の意味を有する。

「Ｃ_ｘ－ｙ」は炭素原子数の範囲を指し、ここで、ｘ及びｙは整数で、例えば、Ｃ_３－８シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す。「Ｃ_３－８」は、Ｃ_３－７、Ｃ_３－６、Ｃ_４－７、Ｃ_４－６及びＣ_５－６といった範囲もさらに含むことを理解されたい。

「アルキル」は、１～２０個の炭素原子、例えば、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子又は１～４個の炭素原子を含有する飽和で直鎖状又は分岐鎖状のヒドロカルビル置換基を指す。アルキルの制限のない例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルキレン」は、１～２０個の炭素原子、例えば、１～６個の炭素原子又は１～４個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖状又は分岐鎖状で、二価のヒドロカルビル置換基を指す。アルキレンの制限のない例には、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－があるが、これらに限定されるものではない。

「シクロアルキル」は、３～１４個の環状炭素原子を含有する飽和の環状ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルキルは、通常、３～８、３～７又は３～６個の炭素原子を含有する単一の炭素環置換基であってもよい。単環式シクロアルキルの制限のない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキルは、デカヒドロナフチルのように、２つ又は３つの単一の炭素環が縮合した置換基であってもよい。

「ヘテロシクリル」又は「ヘテロサイクル」は、３～２０個、例えば、３～１４、３～１２、３～１０、３～８、３～６又は５～６個の環状原子を含有する飽和又は部分的に不飽和の単環式基又は多環式基を指し、１つ以上の環状原子はＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）_ｍ（ｍは０～２の整数）から選択され、残りは炭素原子であるが、環構造に－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－は含まれない。好ましくは、３～１２個の環状原子、３～１０個の環状原子、４～７個の環状原子及び４～６個の環状原子を有することができ、１～４個はヘテロ原子、１～３個はヘテロ原子又は１～２個はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの制限のない例には、ピロリジニル、オキセタニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル及びアゼチジニルがあるが、これらに限定されるものではない。多環式ヘテロシクリルには、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、オクタヒドロピロール[1,2-a]ピラジン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、5-アザスピロ[2.4]ヘプタン及び2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナンといった、縮合、架橋又はスピロ多環式ヘテロサイクルが含まれる。

「アリール」又は「アリール環」は、フェニル及びナフチル、最も好ましくはフェニルといった、６～１４個、好ましくは６～１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式基又は縮合多環式基を指す。アリール環は、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環又はシクロアルキル環と縮合することができ、その制限のない例には、

があるが、これらに限定されるものではない。

「ヘテロアリール環」又は「ヘテロアリール環」は、１～４個の環状原子がＯ、Ｓ及びＮを含むヘテロ原子から選択される５～１４個の環状原子を含有するヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員環であり、より好ましくは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルなどの５又は６員環である。ヘテロアリール環は、アリール環、ヘテロシクリル環又はシクロアルキル環と縮合することができ、その制限のない例には、

があるが、これらに限定されるものではない。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

「シアノ」は、－ＣＮを指す。

「オキソ」は、＝Ｏを指す。

「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。

「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２－基を指す。

「スルフィニル」は、－Ｓ（Ｏ）－基を指す。

「置換されていてもよく」又は「置換されていてもよい」とは、置換基中の１つ以上の水素原子、好ましくは５個、より好ましくは１～３個の水素原子が、独立して、対応する数の置換基で置換されることを指す。もちろん、置換基は、それらが存在可能な化学的な位置にのみ導入され、当業者は、置換が可能であるか不可能であるかについて（実験又は理論により）容易く決定することができる。例えば、遊離の水素原子を含むアミノ基又はヒドロキシル基は、（オレフィンなど）不飽和結合を有する炭素原子と結合すると不安定な場合がある。置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、－ＳＦ_５、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。

「異性体」は、分子式が共通するが、原子の結合又は空間配置の状態又は配列が異なる化合物を指す。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。立体異性体には、光学異性体、幾何異性体及び立体配座異性体が含まれる。

本発明の化合物は、光学異性体として存在することができる。光学異性体には、エナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーは、２つのお互いに重ね合わせることができない鏡像の立体異性体の１つである。ラセミ混合物又はラセミ体は、キラル分子の左旋性と右旋性のエナンチオマーが同量含まれる混合物である。ジアステレオマーは、互いに鏡像の関係ではなく、かつ、互いに重ね合わせることができない立体異性体である。光学異性体を製造し分離する方法は、当該技術分野において公知である。化合物が単一の異性体で、その絶対配置が特定されている場合、キラル炭素原子に結合する置換基の配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」異性体といい；絶対配置が特定されていない場合、旋光度に応じて、(＋)又は(－)異性体という。

本発明の化合物はまた、炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合、シクロアルキル基又はヘテロシクリル基の周囲の置換基の分布から生じる幾何異性体である可能性もある。炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素結合の周囲の置換基はＺ配置又はＥ配置と明示され、シクロアルキル又はヘテロサイクルの周囲の置換基はシス又はトランス配置と明示される。

また、本発明の化合物は、ケト－エノール互変異性などの互変異性体を示す可能性もある。

本発明は、互変異性体又は立体異性体及びその混合物の形態を含み、化合物の命名法又は化学構造式で使用される互変異性体又は立体異性体の形態に限定されない。

「同位体」は、本発明の化合物が有する原子の全ての同位体を含む。同位体は、原子番号は同じで質量が異なる原子を含む。本発明の化合物に組み込むのに適した同位体は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、^２Ｈ（Ｄ）、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌであるが、これらに限定されるものではない。本発明の同位体により標識された化合物は、一般に、同位体で標識されていない試薬に代えて適切な同位体で標識された試薬を使用して、当業者間で公知の一般的な技術により、又は実施例に記載の方法と同様の方法により、製造することができる。このような化合物には、例えば、生物活性の測定における標準及び試薬といったさまざまな潜在的な用途がある。重水素^２Ｈ（Ｄ）、^１３Ｃ及び^１５Ｎといった安定な同位体の場合、生物活性、薬理作用又は薬物動態を望ましいものにする可能性がある。重水素^２Ｈ（Ｄ）は、本発明の好ましい同位体である。例えば、－ＣＨ_３の水素原子を重水素で置換して－ＣＤ_３とすることができる。例えば、シクロプロピルの１つ以上の水素原子を重水素で置換することができる。

本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。「プロドラッグ」は、in vivoの生理学的条件下、例えば、酸化、還元及び加水分解（それぞれの酵素の関与の有無にかかわらず）により、生物学的に活性な化合物に変換される誘導体を指す。プロドラッグは、例として、アミノ基がアシル化、アルキル化又はリン酸化した（例．エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ及びピバロイルオキシメチルアミノ）、ヒドロキシル基がアシル化、アルキル化又はリン酸化したか、ホウ酸塩に変換された（例．アセトキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマロイルオキシ及びアラニルオキシ）、カルボニル基がエステル化又はアミド化した、並びに、チオール基が薬物を標的に及び／又はペプチドなどの細胞質ゾルに選択的に送達する担体分子とジスルフィド架橋を形成した本発明の化合物である。プロドラッグは、周知の方法で本発明の化合物から製造することができる。

「薬学的に許容される塩」は、化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を有するという条件で、無機アルカリ又は無機酸及び有機塩基又は有機酸を含む薬学的に許容される塩基又は酸と、前記本発明の化合物から製造される塩を指す。したがって、酸性基を有する本発明の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩としての塩の形態で存在することができる。例えば、そのような塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア、若しくはエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸の塩などの有機アミン塩が含まれる。塩基性基を有する本発明の化合物は、無機酸性塩又は有機酸性塩としての塩の形態で存在することができる。適切な酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロパン酸、ピバル酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に公知の他の酸がある。本発明の化合物が分子内に酸性基と塩基性基の両者を有する場合、本発明は、言及した塩に加え、さらに分子内塩を含む。それぞれの塩は、例えば、本発明の化合物を溶媒又は分散剤中の有機又は無機の酸又は塩基と混合する方法といった当業者に公知の方法、又は別の塩との陰イオン交換又は陽イオン交換による方法によって得ることができる。

「医薬組成物」は、１種以上の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、安定な同位体及び異性体、並びに、薬学的に許容される担体及び添加物といった他の成分を含有する組成物を指す。

この出願で「化合物」といった場合、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、安定な同位体及び異性体、並びにその混合物などの、全ての形態の化合物が含まれる。

「自己免疫疾患」又は「炎症性疾患」には、関節炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血を伴う自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性侵襲性肝炎（chronic invasive hepatitis）、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体腎炎（membranous glomerulopathy）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、エカルディ－グティエール症候群及び他の全身性強皮症を含むＩ型インターフェロンを過剰発現するＩ型インターフェロン疾患、メンデル遺伝病、結節性多発動脈炎、多発性硬化症、再発性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、並びに水疱性類天疱瘡；さらに、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、１型又は若年性糖尿病を含むＯ細胞（体液）又はＴ細胞による自己免疫疾患、並びに甲状腺炎が含まれるが、これらには限定されない。

本明細書において、用語「腸炎」には、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎及び肥満細胞症が含まれるが、これらには限定されない。

「がん／癌／腫瘍」には、消化器／胃腸癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫瘍及び扁平上皮癌を含む）、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病及び慢性骨髄原性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉のがん、骨のがん、膀胱癌、脳のがん、黒色腫（口腔内の黒色腫及び転移性黒色腫を含む）、カポジ肉腫（多発性骨髄腫を含む骨髄腫）、骨髄増殖性疾患、増殖性糖尿病性網膜症及び血管過形成関連した障害／腫瘍が含まれるが、これらには限定されない。

「皮膚疾患」には、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒又はその他のかゆみの症状、白斑、及び脱毛が含まれるが、これらには限定されない。

「糖尿病」には、１型糖尿病及び糖尿病合併症が含まれるが、これらには限定されない。

「眼疾患」には、角結膜炎、ぶどう膜炎（ベーチェット病を伴うぶどう膜炎及びコンタクトレンズによって引き起こされたぶどう膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白血球減少症（corneal leukopenia）、前部ブドウ膜炎、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト－小柳－原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、水ぶくれ、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎及び眼の血管新生が含まれるが、これらには限定されない。

「神経変性疾患」には、運動神経の病気、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、外傷（trauma）、損傷（injury）、グルタミン酸神経毒若しくは低酸素症によって生じる神経変性疾患、脳卒中での虚血／再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化及び動脈硬化症、臓器低酸素症又は血小板凝集が含まれるが、これらには限定されない。

「アナフィラキシー」には、哺乳類のアレルギー性皮膚炎（かみ傷過敏症といった馬のアナフィラキシー性疾患を含む）、夏の湿疹（summer eczema）、馬蹄状丘疹（itchy horseshoes）、けいれん、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏症及び慢性閉塞性肺疾患が含まれるが、これらには限定されない。

「喘息及び他の閉塞性気道疾患」には、慢性又は過度の喘息、遅発性喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性の喘息、外因性の喘息、チリダニによる喘息が含まれるが、これらには限定されない。

「移植拒絶」には、膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、臓器及び細胞移植拒絶（例．骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸又は気管）、異種移植が含まれるが、これらには限定されない。

「治療有効量」は、ＪＡＫ、特にＴＹＫ２の機能を効果的に阻害し、及び／又はキナーゼによって仲介される疾患を効果的に治療若しくは予防することができる本発明の化合物の量を指す。

「患者」は、哺乳類、好ましくはヒトを指す。

本発明は、ＪＡＫ、特にＴＹＫ２の阻害剤として有用な化合物に関する。化合物又はそのプロドラッグ、安定な同位体、薬学的に許容される塩及び異性体は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＣＯＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、重水素又は－ＮＨＲ^ａであり；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又はＯＣ_１－６アルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、重水素又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル又はＯＣ_１－６アルキルから選択され、前記アルキルの１つ以上の水素は、重水素又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、重水素、シアノ若しくはＣ_１－６アルキルから選択され、前記アルキルの１つ以上の水素は重水素若しくはフッ素で置換されていてもよく、又は、Ｒ^６及びＲ^７は一緒になってオキソであり；
Ｌは、結合、Ｃ_１－６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－であり；
Ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ｄＲ^ｅ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルで置換されていてもよく
Ｒ^ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、重水素又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は窒素及び／若しくは酸素を含有する３～８員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルでさらに置換されていてもよく、
Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、重水素又はフッ素でさらに置換されていてもよい］
で示される。

ある態様では、Ｒ^１はフェニルである。

ある態様では、Ｒ^１は５～６員ヘテロアリールであり、例えば、Ｒ^１はピリジル、ピリミジル又はピラゾリルである。

ある態様では、Ｒ^１のフェニル及びヘテロアリールの１つ以上の水素は、ハロゲン、－ＣＯＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリルで、好ましくは、Ｃ_１－６アルキル、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃで置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルで、好ましくは、重水素、フッ素、ＣＮ、－ＯＨ又はＣ_１－６アルキルで、さらに置換されていてもよい。

ある態様では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、Ｃ_１－６アルキルでさらに置換されていてもよい。

好ましい態様では、Ｒ^２は水素である。

好ましい態様では、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル又はＯＣ_１－６アルキルである。

好ましい態様では、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１－６アルキルである。

好ましい態様では、Ｒ^６及びＲ^７は水素であるか、Ｒ^６及びＲ^７は一緒になってオキソである。

好ましい態様では、Ｌは、結合、Ｃ_１－６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－Ｓ（Ｏ）_２－である。

ある態様では、Ａは、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－２アルキル又はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよい。

ある態様では、Ａは、ピリジル、ピリミジル、５員ヘテロアリール又は４～６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールの１つ以上の水素は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－２アルキル又はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよく、好ましくはＣ_１－２アルキルで置換されていてもよい。

いくつかの態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１は、フェニル、ピリジル又はピラゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル及びピラゾリルの１つ以上の水素は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリル（例．モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びオキセタン）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃで置換されていてもよく、前記アルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、重水素、フッ素、ＣＮ、－ＯＨ又はＣ_１－６アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリル（例．モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びオキセタン）から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、Ｃ_１－２アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル又はＯＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｃ_１－６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－Ｓ（Ｏ）_２－であり、
Ａは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリル（例．モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びオキセタン）、ピリジル、ピリミジル又は５員ヘテロアリール（例．イソキサゾール及びピラゾール）であり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－２アルキル又はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールの１つ以上の水素はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよい］
で表される。

好ましい態様では、Ｒ^１はピラゾリルである。

好ましい態様では、Ｒ^３は、水素、ハロゲン又はＣ_１－６アルキルである。

好ましい態様では、Ｒ^４は、水素又はメチルである。

好ましい態様では、Ｒ^５は、水素又はメチルである。

好ましい態様では、Ｌは－Ｃ（Ｏ）－である。

好ましい態様では、Ａは、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ又は－ＯＣ_１－２アルキルで置換されていてもよい。

いくつかの態様では、式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル又はＯＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｃ_１－６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－Ｓ（Ｏ）_２－であり、
Ａは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリル（例．モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びオキセタン）、ピリジル、ピリミジル又は５員ヘテロアリール（例．イソキサゾール及びピラゾール）であり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－２アルキル又はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールの１つ以上の水素はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－６アルキル又は窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリル（例．モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びオキセタン）であり、前記アルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、重水素、フッ素、ＣＮ、－ＯＨ又はＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい］
で表される。

好ましい式（ＩＩＩ）のＡは、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ又は－ＯＣ_１－２アルキルで置換されていてもよい。

好ましくは、Ｒ^１１はＣ_１－６アルキル（例．メチル）であり、前記アルキルの１つ以上の水素は、重水素、フッ素、ＣＮ、－ＯＨ又はＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい。

さらに、本発明は、以下の化合物１～１００又はその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、安定な同位体、異性体及び混合物に関する。

化合物６１、６２、６３、６４、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、９２及び１００は、ラセミ体又は一対のジアステレオマー体である。化合物８６、８７、８８、８９、９０、９１、９８及び９９は、単一の光学異性体である。化合物８６／８７及び化合物８８／８９は、それぞれ、一対のエナンチオマーである。化合物９０と９１は一対のジアステレオマーである。

本発明の化合物は、ＪＡＫ、特にＴＹＫ２の活性を効果的に阻害し、好ましくはＩＣ_５０は１０～１００ｎＭで、より好ましくはＩＣ_５０は１０ｎＭ未満である。本発明の化合物は、ＮＫ９２細胞において、ＩＬ-１２によるＩＦＮγの分泌に対し著しい阻害効果を有し、好ましくは、ＩＣ_５０は１,０００ｎＭ未満である。

本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、安定な同位体若しくは異性体、及び薬学的に許容される担体又は添加物を含有する医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＪＡＫが仲介する疾患、特に自己免疫疾患、腸疾患を含む炎症性疾患、がん、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、神経変性疾患、アナフィラキシー、喘息、他の閉塞性気道疾患及び移植拒絶を含むがこれらには限定されないＴＹＫ２媒介疾患の治療又は予防に有用である。

さらに、本発明は、ＪＡＫ、特にＴＹＫ２によって仲介される疾患を治療又は予防する方法に関する。この方法は、必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、安定な同位体及び異性体を投与することを含む。上記疾患には、自己免疫疾患、腸疾患を含む炎症性疾患、がん、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、神経変性疾患、アナフィラキシー、喘息及びＣＯＰＤのような他の閉塞性気道疾患並びに移植拒絶が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、特に、乾癬、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ＳＬＥ、ループス腎炎、白斑、脱毛症、皮膚炎、喘息、アトピー性湿疹の治療に有用である。

本発明によれば、医薬品は、錠剤、カプセル剤、液剤、凍結乾燥製剤、注射剤を含むが、これらに限定されるものではないどのような剤形であってもよい。

本発明の医薬製剤は、所定の量の有効成分を含有する投与単位で投与することができる。そのような投与単位は、治療する疾患、投与方法、並びに患者の年齢、体重及び症状に応じ、０．５ｍｇ～１ｇ、好ましくは１ｍｇ～７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ～３００ｍｇの本発明の化合物を含んでいてもよい。さらに、医薬製剤は、例えば、１つ以上の添加物又は１つ以上の補助薬（adjuvant）を用いて有効成分を製剤化することにより、医薬品製造分野における周知の方法で製造することができる。

本発明の医薬製剤は、例えば、経口（バッカル又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下又は経皮を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）といった任意の適切な方法による投与に適している。

さらに、本発明は前記化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造は、以下の実施例に示す方法で行うことができるが、これらの方法は、決してこの発明の範囲を限定するものではない。あるいは、本発明の化合物は、当業者に公知の合成技術により、又は当該技術分野で公知の方法及び本明細書で説明する方法を包括的に利用することにより、合成することができる。反応の各段階で得られる生成物は、抽出、ろ過、蒸留、結晶化及びクロマトグラフィーによる分離を含むがこれらに限定されるものではない、当該技術分野における公知の分離技術によって単離される。合成に使用する出発物質及び試薬は、通常、（SciFinderで検索が可能な）文献に基づいて製造するか、又は購入することができる。

本発明の式（Ｉ）で表される複素環式化合物は、以下に示す経路で合成することができる：
１）有機塩基触媒により中間体Ａ３を得る出発物質Ａ１とＡ２の置換反応；
２）Ａ３と一級アミン（Ｒ^１－ＮＨ_２）からＡ４を得る酸触媒置換反応又はBuchwald-Hartwigカップリング；
３）酸処理（例．ＰＧがＢｏｃの場合）又は水素化条件（例．ＰＧがＢｎの場合）によりＡ５を得るＡ４の脱保護；
４）例えば、酸塩化物又は無水物のアミド化、酸とのアミド結合生成、塩化スルホニルによるスルホン化、アミンとの尿素形成、（ヘテロ）アリールハロゲン化物とのBuchwald-Hartwigカップリングによる、標的化合物を得るＡ５の誘導体化。

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）で決定した。ＮＭＲ測定はBruker ASCEND-400 ＮＭＲ分光計で行い、溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ-ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）又は重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）を、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用し、化学シフトは単位10^-6（ppm）で示した。

ＭＳ測定は、Agilent SQD（ESI）質量分析計（Agilent 6120）で行った。

ＨＰＬＣ測定は、Agilent 1260 DAD高圧液体クロマトグラフィー（カラム：Poroshell120 EC-C18、５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）又はWaters Arc高圧液体クロマトグラフィー（カラム：Sunfire C18、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）で行った。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.製の厚さ０．１５～０．２ｍｍのGF254シリカゲルプレートで行い、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離／精製には、厚さ０．４～０．５ｍｍのシリカプレートを使用した。

カラムクロマトグラフィーは、通常、Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.製の２００～３００メッシュのシリカゲルを使用した。

本発明における既知の出発物質は、当該技術分野において公知の方法で合成するか、又はABCR GmbH&Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Beijing Ouhe Technology Co., Ltd.等から購入した。

実施例で特に言及しない場合、反応は、容量約１Ｌの風船を用い、アルゴン又は窒素雰囲気下で行った。

水素化は、真空にした後、水素で満たすことを３回繰り返した反応容器に取り付けられた容量約１Ｌの風船を用いる水素雰囲気下で行った。

マイクロ波反応は、CEM Discover-SP マイクロ波反応装置で行った。

実施例で特に言及しない場合、反応は室温で行った。

反応は、Agilent LCMS（1260/6120）又は薄層クロマトグラフィーでモニターした。カラムクロマトグラフィー及びＴＬＣにおいて、溶出に使用した溶媒には、a）ジクロロメタン／メタノール、b）石油エーテル／酢酸エチル、又は記述した他のものが含まれた。溶媒の比率は化合物の極性に応じて調整し、必要に応じて少量のＴＥＡ及び酸性又はアルカリ性試薬を添加してさらに調整した。あるいは、化合物の精製は、ＭＳ検出器（ＳＱＤ２）を備えたWatersのＭＳガイド自動調製システム（以下、「分取ＨＰＬＣ」という）で行い、アセトニトリル／（0.1%ＴＦＡ又はギ酸を含む）水、又はアセトニトリル／（0.05%アンモニアを含む）水の適切な勾配により、流速20mL／分で溶出した（XBridge-C18、１９×１５０ｍｍ、５μｍ）。いくつかの実施例では、分取ＨＰＬＣによる精製後、回収した画分に1N塩酸を添加し、次いで減圧下で乾燥させることにより塩酸塩として製造した。

実施例１シクロプロピル((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン

工程１ 3,7-ジメチレン-1,5-ジトシル-1,5-ジアゾカン (１ｂ)
アセトニトリル（200mL）中の4-メチルベンゼンスルホンアミド（17.12g、100mmol）と無水炭酸カリウム（27.6g、200mmol）の混合物に、3-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン１ａ（12.5g、100mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液を、１０分かけてゆっくりと添加した。次いで、混合物を加熱還流し１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水（250mL）を添加し、３０分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、沈殿物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝100/0～0/100）で精製して、化合物１ｂを得た（10.8g、48%）。
MS m/z (ESI): 447 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70 - 7.64 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.19 (s, 4H), 3.82 (s, 8H), 2.43 (s, 6H).

工程２ (3ar,6ar)-3a,6a-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール (１ｃ)
０℃の１ｂ（10.8g、24.2mmol）のＴＨＦ（400mL）溶液に、ＬＡＨ（9.2g、242mmol）を一度に添加した。４日間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、20%塩化ナトリウム水溶液（18mL）を滴下した。得られた混合物を穏やかに室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（3×200mL）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物１ｃを得た（2.25g、66%）。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 141 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.90 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.69 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.39 (brs, 2H), 0.98 (s, 6H).

工程３ (3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (１ｄ)
０℃の１ｃ（2.25g、16mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（3.5g、16mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液とＴＥＡ（4.8g、48mmol）を添加した。混合物を穏やかに室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物に水（100mL）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/1～10/1）で精製して、化合物１ｄを得た（1.37g、36%）。
MS m/z (ESI): 241 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.47 (s, 2H), 3.20 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (s, 6H).

工程４ (3aR,6aS)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (１ｅ)
１ｄ（1.37g、5.7mmol）のアセトニトリル（50mL）溶液に、2,4-ジクロロピリミジン（850mg、5.7mmol）とＤＩＥＡ（2.21g、17.1mmol）を添加した。混合物を加熱還流し１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を水（50mL）で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5/1～1/1）で精製して、化合物１ｅを得た（1.47g、73%）。
MS m/z (ESI): 353 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 3.35 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

工程５ 4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン塩酸塩 (１ｆ)
30mLのマイクロ波反応容器に、１ｅ（353mg、1mmol）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（102mg、1.05mmol）、p-トルエンスルホン酸（4mg、0.02mmol）及びイソプロパノール（25mL）を入れた。容器を密封し、マイクロ波反応装置で１時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物に塩酸（33%エタノール溶液、2mL）を添加し、次いで、マイクロ波反応装置で３０分間８０℃に加熱した。上記方法と同じ手順で、合成をさらに３つのバッチで繰り返した。４つのバッチを組み合わせてろ過した。ろ過ケーキを回収し、化合物１ｆを塩酸塩として得た（1g、54%）。
MS m/z (ESI): 314 [M+1]

工程６シクロプロピル((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン (１)
０℃の１ｆ（46mg、0.1mmol）とＴＥＡ（50mg、0.5mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（11mg、0.1mmol）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、水（20mL）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（2×20mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物１を得た（23mg、固体、61%）。
MS m/z (ESI): 382 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.84 - 1.78 (m,1H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 4H).

実施例２ 4-((4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロパンカルボニル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸

工程１ (3aR,6aS)-5-(2-((4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (２ａ)
10mLのマイクロ波反応容器に、１ｅ（100mg、0.283mmol）、4-アミノ安息香酸tert-ブチル（55mg、0.283mmol）、p-トルエンスルホン酸（5mg、0.0283mmol）及びイソプロパノール（4mL）を入れた。１００℃のマイクロ波反応装置中で容器を１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝2/1～1/2）で精製して、化合物２ａを得た（102mg、71%）。
MS m/z (ESI): 510 [M+1]

工程２ 4-((4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸 (２ｂ)
２ａ（30mg、0.06mmol）のエタノール（2mL）溶液に、塩酸（33%エタノール溶液、2mL）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥し、化合物２ｂを得た（36mg）。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 354 [M+1]

工程３ 4-((4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロパンカルボニル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸 (２)
２ｂ（36mg、粗生成物）とＴＥＡ（30mg、0.3mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（6mg、0.06mmol）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、水（0.5mL）を加えて反応を停止させた。混合物を濃縮、乾燥し、残留物をＴＨＦ（2mL）に溶解した。得られた混合物に20%塩化ナトリウム水溶液（2mL）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物のｐＨを1N塩酸で３～４に調整し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２を得た（20mg、固体、79%）。
MS m/z (ESI): 422 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.95 - 0.84 (m, 4H).

実施例３ 4-((4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロパンカルボニル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-エチルベンズアミド

２（56mg、0.133mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、ＤＩＥＡ（59mg、0.153mmol）とＨＡＴＵ（58mg、0.153mmol）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでエチルアミン水溶液（65wt%～70wt%）を３滴、添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３を得た（3.3mg、固体、6%）。
MS m/z (ESI): 449 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 4H), 6.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 9H), 0.95 - 0.83 (m, 4H).

実施例４ 1-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン塩酸塩

ジクロロメタン（2mL）中の１ｆ（69mg、0.15mmol）とＤＩＥＡ（116mg、0.9mmol）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（32mg、0.15mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液を添加した。混合物を２０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４を塩酸塩として得た（36.4mg、固体、54%）。
MS m/z (ESI): 410 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.73 (m, 9H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).

実施例６は、実施例４においてトリフルオロ酢酸無水物の代わりにクロロギ酸エチルを使用したことを除き、実施例４の方法に従って行った。

実施例５ 2,2-ジフルオロシクロプロピル)((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン塩酸塩

ジクロロメタン（5mL）中の１ｆ（69mg、0.15mmol）の混合物に、ＤＩＥＡ（116mg、0.9mmol）、ＨＡＴＵ（57mg、0.15mmol）及び2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸（19mg、0.15mmol）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５を塩酸塩として得た（32.8mg、固体、52%）。
MS m/z (ESI): 418 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.85 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 3.78 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 3.52 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 6H).

実施例７ 3-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパンニトリル

アセトニトリル（5mL）中の１ｆ（69mg、0.15mmol）の混合物に、3-ブロモプロパンニトリル（20mg、0.15mmol）とＤＩＥＡ（116mg、0.9mmol）を添加した。混合物を２０時間撹拌し、次いで、２４時間９０℃に加熱した（ＬＣＭＳは、微量の目的生成物のみが得られたことを示した）。反応混合物を15mL密封チューブに移し、７２時間１２０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮、乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物７を得た（3.2mg、固体、4%）。
MS m/z (ESI): 367 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 5.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 19.3, 12.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.97 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 4H), 1.20 (s, 6H).

実施例８ (3aR,6aS)-N-(シアノメチル)-3a,6a-ジメチル-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド

2-アミノアセトニトリル（14mg、0.24mmol）のＤＭＦ（3mL）溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール（49mg、0.3mmol）を添加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、１ｆ（69mg、0.15mmol）を添加した。混合物を６５℃で更に２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）に分散し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物８を得た（19.2mg、固体、32%）。
MS m/z (ESI): 396 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.51 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 3.37 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H).

実施例９ 4-((4-((3aR,6aS)-5-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-N-エチルベンズアミド

工程１ N-エチル-4-ニトロベンズアミド (９ｂ)
4-ニトロ安息香酸（5g、30mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、塩化オキサリル（7.6g、60mmol）を滴下し、次いでＤＭＦ（0.1mL）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をＴＨＦ（50mL）に溶解し、エチルアミン水溶液（60～70wt%、10mL）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、水（200mL）に注ぎ、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1～0/100）で精製して、化合物９ｂを得た（5.13g、88%）。
MS m/z (ESI): 195 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 - 8.23 (m, 2H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.54 (qd, J = 7.3, 5.7 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

工程２ 4-アミノ-N-エチルベンズアミド (９ｃ)
水（40mL）、酢酸（4mL）、塩化アンモニウム（14.13g、264.2mmol）、エタノール（100mL）及び９ｂ（5.13g、26.42mmol）の混合物に、亜鉛粉末（8.64g、132mmol）を一度に添加した。混合物を１時間撹拌し、再び亜鉛粉末（8.64g、132mmol）を一度に添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）に分散させ、酢酸エチル（4×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1～0/100）で精製して、化合物９ｃを得た（3.25g、75%）。
MS m/z (ESI): 165 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

工程３ (3aR,6aS)-5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (9e)
９ｄ（900mg、4.24mmol）のアセトニトリル（50mL）溶液に、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（708mg、4.24mmol）とＤＩＥＡ（1.64g、12.72mmol）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1）で精製して、化合物９ｅを得た（1.13g、78%）。
MS m/z (ESI): 343 [M+1]

工程４ (3aR,6aS)-5-(2-((4-(エチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (9f)
９ｅ（68mg、0.2mmol）、4-アミノ-N-エチルベンズアミド（33mg、0.2mmol）、カリウムt-ブトキシド（48mg、0.5mmol）及び1,4-ジオキサン（3mL）が入った10mLのマイクロ波容器に、窒素雰囲気下でRuPhos-Pd-G2（7mg、0.01mmol）を添加した。次いで、容器をマイクロ波反応装置中で１時間１２０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（20mL）に注ぎ、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝10/1～5/1）で精製して、化合物９ｆを得た（56mg、63%）。
MS m/z (ESI): 471 [M+1]

工程５ N-エチル-4-((5-フルオロ-4-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド塩酸塩 (９ｇ)
９ｆ（56mg、0.112mmol）のエタノール（2mL）溶液に、塩酸（33%エタノール溶液、2mL）を添加した。混合物を１４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥し、化合物９ｇを得た（57mg）。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 371 [M+1]

工程６ 4-((4-((3aR,6aS)-5-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-N-エチルベンズアミド (９)
ジクロロメタン（5mL）中の９ｇ（57mg、0.112mmol）の混合物に、ＤＩＥＡ（91mg、0.696mmol）、2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸（15mg、0.12mmol）及びＨＡＴＵ（46mg、0.12mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物９を得た（21mg、固体、40%）。
MS m/z (ESI): 475 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 4H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.82 - 3.56 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

実施例１０は、実施例９において９ｄの代わりに１ｄを使用したことを除き、実施例９の方法に従って行った。

実施例１１シクロプロピル((3aR,6aS)-5-(5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン

工程１ (3aR,6aS)-5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (１１ａ)
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン（680mg、4mmol）と１ｄ（1.96g、粗生成物、純度約50%）のアセトニトリル（40mL）溶液に、ＴＥＡ（1.55g、12mmol）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）を添加し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～7/3）で精製して、化合物１１ａを得た（245mg、17%）。
MS m/z (ESI): 371 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (s, 6H).

工程２ (3aR,6aS)-5-(5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (１１ｂ)
30mLのマイクロ波容器に、１１ａ（245mg、0.66mmol）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（64mg、0.66mmol）、ナトリウムt-ブトキシド（159mg、1.65mmol）、1,4-ジオキサン（8mL）及びRuPhos-Pd-G2（24mg、0.033mmol）を入れ、反応混合物をマイクロ波反応装置中、窒素雰囲気下で１時間１２０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、反応残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝100/0～0/100）で精製して、化合物１１ｂを得た（147mg、52%）。
MS m/z (ESI): 432 [M+1]

工程３ 4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン塩酸塩 (１１ｃ)
１１ｂ（147mg、0.34mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、ＴＦＡ（2mL）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をジクロロメタン（10mL）に溶解し、塩酸エタノール溶液（9M、1mL）を添加した。得られた混合物を濃縮、乾燥し、化合物１１ｃを塩酸塩として得た（160mg、98%）。
MS m/z (ESI): 332 [M+1]

工程４シクロプロピル((3aR,6aS)-5-(5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン (１１)
０℃のジクロロメタン（10mL）中の１１ｃ（160mg、0.34mmol）とＴＥＡ（243mg、2.4mol）の混合物に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（42mg、0.4mmol）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（20mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１１を得た（12.5mg、固体、9%）。
MS m/z (ESI): 400 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 20.0, 10.7 Hz, 3H), 3.64 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 3.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.83 - 0.73 (m, 2H).

実施例１３は、実施例１１の工程２において1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オールを使用したことを除き、実施例１１の方法に従って行った。

実施例１５及び２４は、実施例１１の工程１において2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンの代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例１１の方法に従って行った。

実施例１２ ((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン (１２)

工程１ (3aR,6aS)-5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (１２ａ)
2,4,5-トリクロロピリミジン（183mg、1mmol）と１ｄ（770mg、粗生成物、約1mmol）のアセトニトリル（40mL）溶液に、ＤＩＥＡ（388mg、3mmol）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）を添加し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～7/3）で精製して、化合物１２ａを得た（90mg、23%）。
MS m/z (ESI): 387 [M+1]

工程２ (3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (１２ｂ)
30mLのマイクロ波容器に、１２ａ（90mg、0.23mmol）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（23mg、0.23mmol）、1,4-ジオキサン（5mL）、ナトリウムt-ブトキシド（49mg、0.506mmol）及びRuPhos-Pd-G2（9mg、0.0115mmol）を入れた。反応混合物をマイクロ波反応装置中、窒素雰囲気下で１時間１１０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝100/0～0/100）で精製して、化合物１２ｂを得た（61mg、59%）。
MS m/z (ESI): 448 [M+1]

工程３ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン塩酸塩 (１２ｃ)
１２ｂ（61mg、0.136mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、ＴＦＡ（2mL）を添加した。混合物を２０時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をメタノール（2mL）と水（10mL）の混合物に溶解し、塩酸（9M、エタノール溶液、0.2mL）を添加した。混合物を再び真空下で濃縮、乾燥し、化合物１２ｃを塩酸塩として得た（67mg、100%）。
MS m/z (ESI): 348 [M+1]

工程４ ((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン (１２)
０℃のジクロロメタン（20mL）中の１２ｃ（67mg、0.136mmol）とＴＥＡ（55mg、0.544mol）の混合物に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（14mg、0.136mmol）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（20mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１２を得た（1.9mg、固体、3%）。
MS m/z (ESI): 416 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 15.1, 11.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 6H), 3.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H).

実施例１９、３４、３７、４１及び９６は、実施例１２の工程４においてシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例１２の方法に従って行った。

実施例２３、３０及び３２は、実施例１２の工程２において1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例１２の方法に従って行った。

実施例１４ 4-((3aR,6aS)-5-(2,2-ジフルオロエチル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-フルオロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

１１ｃ（135mg、0.255mmol）のＤＭＦ（2mL）溶液に、ＤＩＥＡ（132mg、1.02mmol）と1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン（49mg、0.255mmol）を加え、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を15mL密封チューブに移し、次いで、ＤＩＥＡ（132mg、1.02mmol）と1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン（98mg、0.51mmol）を添加した。混合物を密封シール中、８０℃で７２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１４を得た（16.9mg、固体、17%）。
MS m/z (ESI): 396 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.89 (tt, J = 56.1, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.89 (td, J = 15.3, 4.3 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H).

実施例１６ ((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン

工程１ 1-メチル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン (１６ｂ)
０℃のＴＨＦ（25mL）中の、4-ニトロ-1H-ピラゾール（１６ａ、1.13g、10mmol）、1-メチルピペリジン-4-オール（1.15g、10mmol）及びトリフェニルホスフィン（3.15g、12mmol）に、窒素雰囲気下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（2.63g、13mmol）を滴下した。４時間撹拌後、混合物を水（100mL）で希釈し、6N塩酸を加えてｐＨを１に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（2×50mL）で洗浄した。水相に固体の水酸化リチウムを加えてｐＨを１０に調整し、次いで、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～94/6）で精製して、化合物１６ｂを得た（800mg、38%）。
MS m/z (ESI): 211 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H).

工程２ 1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン (１６ｃ)
１６ｂ（800mg、3.8mmol）のメタノール（10mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（400mg）を添加した。混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物１６ｃを得た（688mg、100%）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 181 [M+1]

工程３ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (１６ｄ)
10mLのマイクロ波容器に、１２ａ（39mg、0.1mmol）、１６ｃ（18mg、0.1mmol）、p-トルエンスルホン酸（38mg、0.2mmol）及びイソプロパノール（2mL）を入れた。混合物をマイクロ波反応装置中、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、化合物１６ｄを得た（60mg）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 431 [M+1]

工程４ ((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン (１６)
１６ｄ（60mg）とＴＥＡ（51mg、0.5mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（11mg、0.1mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１６を得た（22.3mg、固体、二工程で45%）。
MS m/z (ESI): 499 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (dd, J = 18.7, 11.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 3H), 3.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 16.7, 8.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).

実施例１７ ((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン

工程１ (R)-1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール (１７ａ)
4-ニトロ-1H-ピラゾール（１６ａ、2.26g、20mmol）と(R)-2-メチルオキシラン（3.48g、60mmol）のＤＭＦ（15mL）溶液に、炭酸セシウム（13g、40mmol）を添加した。混合物を密封チューブ中、１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（100mL）に注ぎ、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～7/3）で精製し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１７ａを得た（1.2g、35%）。
MS m/z (ESI): 172 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

工程２ (R)-1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール (１７ｂ)
１７ａ（1.2g、7mmol）のメタノール（20mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（120mg）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～19/1）で精製して、化合物１７ｂを得た（848mg、86%）。
MS m/z (ESI): 142 [M+1]

工程３ (R)-1-(4-((5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール (１７ｃ)
10mLのマイクロ波容器に、１２ａ（39mg、0.1mmol）、１７ｂ（15mg、0.1mmol）、p-トルエンスルホン酸（38mg、0.2mmol）及びイソプロパノール（2mL）を入れた。容器を１００℃のマイクロ波反応装置中で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮、乾燥し、化合物１７ｃを得た（60mg）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 392 [M+1]

工程４ ((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン (１７)
１７ｃ（60mg、粗生成物）とＴＥＡ（51mg、0.5mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（11mg、0.1mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１７を得た（20.1mg、固体、二工程で44%）。
MS m/z (ESI): 460 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 5H), 3.91 - 3.83 (m, 3H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.4, 1.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).

実施例１８は、実施例１２の工程１において(R)-2-メチルオキシランの代わりに(S)-2-メチルオキシランを使用したことを除き、実施例１２の方法に従って行った。

実施例２０ 3-((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

ジクロロメタン（5mL）中の１２ｃ（35mg、0.1mmol）、2-シアノ酢酸（9mg、0.1mmol）、ＤＩＥＡ（39mg、0.3mmol）及びＨＡＴＵ（46mg、0.12mmol）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物に水（20mL）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２０を得た（10.5mg、固体、25%）。
MS m/z (ESI): 415 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.99 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 18.8, 11.6 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 19.0, 11.6 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).

実施例２１、２２、３５、３６、３９、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８及び５２は、実施例２０の工程１において2-シアノ酢酸の代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例２０の方法に従って行った。

実施例２５ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

アセトニトリル（4mL）中の１２ｃ（100mg、0.26mmol）、4-クロロピリミジン塩酸塩（59mg、0.39mmol）及びＤＩＥＡ（336mg、2.6mmol）を８０℃に加熱し、８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２５を得た（65.1mg、固体、58%）。
MS m/z (ESI): 426 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.1, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 6.1, 1.0, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).

実施例２６ 3-((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

工程１ (3aR,6aS)-5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (26b)
2,4,5-トリクロロピリミジン（182mg、1mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、２６ａ（212mg、1mmol）と炭酸カリウム（207mg、1.5mmol）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～3/1）で精製して、化合物２６ｂを得た（300mg、84%）。
MS m/z (ESI): 359 [M+1]

工程２ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (２６ｃ)
イソプロパノール（50mL）中の２６ｂ（300mg、0.84mmol）と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩（81.3mg、0.84mmol）の混合物に、p-トルエンスルホン酸（318mg、1.68mmol）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置中で２時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、ろ過により沈殿物を回収し、化合物２６ｃを得た（200mg、75%）。
MS m/z (ESI): 320 [M+1]

工程３ 3-((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル (２６)
ＤＭＦ（5mL）中の２６ｃ（100mg、0.313mmol）、2-シアノ酢酸（26.6mg、0.313mmol）及びＴＥＡ（47.5mg、0.47mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（178.6mg、0.47mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２６を得た（61.9mg、固体、50%）。
MS m/z (ESI): 387 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 9H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H).

実施例２７は、実施例２６の工程３において2-シアノ酢酸の代わりに(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６の方法に従って行った。

実施例２８ 3-((3aR,6aS)-5-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

工程１ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (２８ａ)
30mLのマイクロ波容器に、１２ａ（161mg、0.42mmol）、1H-ピラゾール-4-アミン（35mg、0.42mmol）、p-トルエンスルホン酸（160mg、0.84mmol）及びイソプロパノール（10mL）を入れた。混合物をマイクロ波反応装置中で１時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮、乾燥し、化合物２８ａを得た（260mg）。粗生成物を精製することなく、次の工程において直接使用する。
MS m/z (ESI): 334 [M+1]

工程２ 3-((3aR,6aS)-5-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル (２８)
ＤＭＦ（5mL）中の２８ａ（130mg、粗生成物、0.21mmol）、2-シアノ酢酸（18mg、0.21mmol）及びＤＩＥＡ（82mg、0.63mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（80mg、0.21mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２８を得た（7.6mg、固体、9%）。
MS m/z (ESI): 401 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.85 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).

実施例２９は、実施例２８の工程２において2-シアノ酢酸の代わりに(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸を使用したことを除き、実施例２８の方法に従って行った。

実施例３１ 3-((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

工程１ 2-(4-((5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール (３１ａ)
30mLのマイクロ波容器に、１２ａ（330mg、0.852mmol）、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール（108mg、0.852mmol）、p-トルエンスルホン酸（324mg、1.704mmol）及びイソプロパノール（10mL）を入れた。混合物をマイクロ波反応装置中で１時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３１ａを得た（210mg、65%）。
MS m/z (ESI): 378 [M+1]

工程２ 3-((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル (３１)
ジクロロメタン（10mL）中の３１ａ（100mg、0.26mmol）、2-シアノ酢酸（23mg、0.26mmol）及びＤＩＥＡ（101mg、0.87mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（101mg、0.26mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３１を得た（18.6mg、固体、16%）。
MS m/z (ESI): 445 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).

実施例３３ 2-(4-((5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロパンカルボニル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル

工程１ 2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル (３３ａ)
4-ニトロ-1H-ピラゾール（１６ａ、1.13g、10mmol）のＤＭＦ（12mL）溶液に、炭酸セシウム（9.75g、30mmol）を添加した。０℃に冷却後、混合物に2-ブロモアセトニトリル（2.4g、20mmol）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、水（150mL）で希釈し、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～1/1）で精製して、化合物３３ａを得た（960mg、63%）。
MS m/z (ESI): 153 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.15 (s, 2H).

工程２ 2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル (３３ｂ)
３３ａ（940mg、6.18mmol）、塩化アンモニウム（6.6g、123.6mmol）、エタノール（40mL）及び水（10mL）の混合物を６０℃に加熱し、次いで、亜鉛粉末（4g、61.8mmol）を一度に添加した。混合物を６０℃で１０分間撹拌し、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を水（80mL）で希釈し、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～19/1）で精製して、化合物３３ｂを得た（130mg、17%）。
MS m/z (ESI): 123 [M+1]

工程３ 2-(4-((5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル (３３ｃ)
10mLのマイクロ波フラスコに、１２ａ（155mg、0.4mmol）、３３ｂ（49mg、0.4mmol）、p-トルエンスルホン酸（16mg、0.08mmol）及びイソプロパノール（4mL）を入れた。混合物をマイクロ波反応装置中、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、化合物３３ｃを得た。粗生成物を精製することなく、次の工程において直接使用する。
MS m/z (ESI): 373 [M+1]

工程４ 2-(4-((5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロパンカルボニル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル (３３)
ジクロロメタン（20mL）中の３３ｃ（粗生成物、0.4mmol）の混合物に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（42mg、0.4mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液及びＴＥＡ（121mg、1.2mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３３を得た（81mg、固体、二工程で46%）。
MS m/z (ESI): 441 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).

実施例３８アゼチジン-3-イル((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン

工程１ 3-((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル (３８ａ)
ジクロロメタン（5mL）中の１２ｃ（35mg、0.1mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸（21mg、0.1mmol）及びＤＩＥＡ（39mg、0.3mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（38mg、0.1mmol）を添加した。室温で３０分間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（20mL）で希釈し、ジクロロメタン（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、化合物３８ａを得た。この粗生成物を精製することなく、次の工程において直接使用する。
MS m/z (ESI): 531 [M+1]

工程２アゼチジン-3-イル((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン (３８)
３８ａ（粗生成物、約0.1mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液に、ＴＦＡ（2mL）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３８を得た（19.9mg、固体、二工程で46%）。
MS m/z (ESI): 431 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 4H), 3.90 - 3.78 (m, 8H), 3.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.19 (s, 6H).

実施例４０ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

1,4-ジオキサン（4mL）中の１２ｃ（50mg、0.14mmol）の混合物に、ＤＩＥＡ（54mg、0.42mmol）と2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸（65mg、0.28mmol）を添加した。混合物を密封チューブ中、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４０を得た（7.3mg、固体、12%）。
MS m/z (ESI): 430 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.06 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H).

実施例４９ 2-((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタン-1-オール

アセトニトリル（5mL）中の１２ｃ（35mg、0.1mmol）、2-ブロモエタノール（15mg、0.12mmol）及び炭酸カリウム（42mg、0.3mmol）の混合物を、撹拌を続けながら加熱し、２０時間還流した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥した。残留物をＤＭＳＯ（5mL）に溶解し、次いで、2-ブロモエタノール（0.2mL）と炭酸セシウム（98mg、0.3mmol）を添加した。混合物を２時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４９を得た（16.7mg、固体、43%）。
MS m/z (ESI): 392 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 4H), 1.17 (s, 6H).

実施例５０ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(イソキサゾール-5-イルメチル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

工程１イソキサゾール-5-イル-メチルメタンスルホン酸 (５０ｂ)
０℃のイソキサゾール-5-イルメタノール（５０ａ、76mg、0.77mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、ＴＥＡ（390mg、3.85mmol）とメチルスルホニルクロリド（93mg、0.81mmol）を添加した。室温で１時間撹拌後、得られた溶液を次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 178 [M+1]

工程２ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(イソキサゾール-5-イルメチル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (５０)
ジクロロメタン（10mL）中の１２ｃ（70mg、0.2mmol）の混合物に、工程１で得た溶液を滴下した。混合物を２時間撹拌し、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をＤＭＳＯ（2mL）に溶解し、炭酸セシウム（195mg、0.6mmol）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、次いで、直ちに室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５０を得た（7.7mg、固体、9%）。
MS m/z (ESI): 429 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 6H).

実施例５１ 5-((5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロパンカルボニル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルピコリンアミド

工程１ (3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチルテトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-1,3(3aH)-ジオン (５１ｂ)
3,4-ジメチルフラン-2,5-ジオン（５１ａ、6g、47.6mmol）のジクロロメタン（120mL）溶液に、N-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン（14.8g、61.9mmol）を添加した。０℃に冷却後、混合物にＴＦＡ（543mg、4.76mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液を窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥し、化合物５１ｂを得た（17g）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 260 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 - 7.18 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 3.46 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H).

工程２ (3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン (５１ｃ)
５１ｂ（17g、粗生成物、47.6mmol）のＴＨＦ（60mL）溶液に、アンモニア水（60mL）を添加した。混合物を密封チューブ中で４時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥した。ろ液を水（150mL）で希釈し、ジクロロメタン（3×150mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～1/4）で精製して、化合物５１ｃを得た（7g、二工程で57%）。
MS m/z (ESI): 259 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.24 (s, 1H), 7.35 - 7.12 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.09 (s, 6H).

工程３ (3aR,6aS)-2-ベンジル-3a,6a-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール (５１ｄ)
５１ｃ（2.67g、10.34mmol）のＴＨＦ（30mL）溶液に、ＬＡＨ（1.18g、31mmol）を一度に添加した。混合物を撹拌を続けながら２時間加熱還流した。０℃に冷却後、混合物に水（8mL）、20%水酸化ナトリウム水溶液（16mL）及び水（8mL）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物５１ｄを得た（2.44g、100%）。
MS m/z (ESI): 231 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 - 7.17 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 2.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 4H), 0.97 (s, 6H).

工程４ ((3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン (５１ｅ)
５１ｄ（2.44g、10.34mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に、ＴＥＡ（3.14g、31mmol）とシクロプロパンカルボン酸クロリド（1.08g、10.34mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～1/4）で精製して、化合物５１ｅを得た（1.59g、52%）。
MS m/z (ESI): 299 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 3.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.59 (tt, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.68 (m, 2H).

工程５シクロプロピル((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン (５１ｆ)
５１ｅ（1.59g、5.38mmol）のエタノール（30mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（320mg）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物５１ｆを得た（1.11g、100%）。
MS m/z (ESI): 209 [M+1]

工程６シクロプロピル((3aR,6aS)-5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン (５１ｇ)
５１ｆ（1.11g、5.33mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に、ＤＩＥＡ（2.07g、16mmol）と2,4,5-トリクロロピリミジン（977mg、5.33mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～3/7）で精製して、化合物５１ｇを得た（1.59g、86%）。
MS m/z (ESI): 355 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.62 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.03 - 1.00 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H).

工程７ 5-((5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロパンカルボニル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸メチル (５１ｈ)
1,4-ジオキサン（15mL）中の５１ｇ（355mg、4.74mmol）、5-アミノピコリン酸メチル（167mg、1.1mmol）、炭酸セシウム（975mg、3mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（92mg、0.1mmol）及び9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン（116mg、0.2mmol）の混合物を、マイクロ波反応装置を用い窒素雰囲気下で１時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～9/1）で精製して、化合物５１ｈを得た（88mg、19%）。
MS m/z (ESI): 471 [M+1]

工程８ 5-((5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロパンカルボニル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸 (５１ｉ)
ＴＨＦ（2mL）及びメタノール（2mL）中の５１ｈ（88mg、0.19mmol）の混合物に、1N水酸化ナトリウム（4mL）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物に水（10mL）を添加し、酢酸エチル（20mL）で洗浄した。1N塩酸を加えて水相のｐＨを３に調整し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、化合物５１ｉを得た（30mg、35%）。
MS m/z (ESI): 457 [M+1]

工程９ 5-((5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロパンカルボニル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルピコリンアミド (５１)
５１ｉ（30mg、0.066mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、ＤＩＥＡ（74mg、0.57mmol）、ＨＡＴＵ（72mg、0.19mmol）及びメチルアミンのＴＨＦ溶液（2M、0.05mL、1mmol）を順に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５１を得た（8.2mg、固体、27%）。
MS m/z (ESI): 470 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 3H), 3.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.82 - 0.77 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H).

実施例５３ ((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン

工程１モルホリノ(5-ニトロピリジン-2-イル)メタノン (５３ｂ)
5-ニトロピコリン酸５３ａ（505mg、3mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、モルホリン（262mg、3mmol）、ＤＩＥＡ（1.16g、9mmol）及びＨＡＴＵ（1.14g、3mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝100/0～1/4）で精製して、化合物５３ｂを得た（880mg、ＤＩＥＡ及びテトラメチル尿素が混入）。
MS m/z (ESI): 238 [M+1]

工程２ (5-アミノピリジン-2-イル)(モルホリノ)メタノン (５３ｃ)
５３ｂ（880mg、約3mmol）のメタノール（20mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（200mg）を添加した。混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物５３ｃを得た（740mg、ＤＩＥＡ及びテトラメチル尿素が混入）。
MS m/z (ESI): 208 [M+1]

工程３ ((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン (５３)
1,4-ジオキサン（2mL）中の５１ｇ（71mg、0.2mmol）と５３ｃ（42mg、0.2mmol）の混合物に、ナトリウムエトキシド（30mg、0.44mmol）とRuPhos-Pd-G2（8mg、0.01mmol）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置中、窒素雰囲気下で１時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をろ過し、真空下でろ液を濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～9/1）で精製し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５３を得た（11.4mg、固体、11%）。
MS m/z (ESI): 526 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.58 (m, 13H), 3.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 12.8, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.92 (dt, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H).

実施例５９は、実施例５３の工程１においてモルホリンの代わりに1, 1-メチルピペラジンを使用したことを除き、実施例５３の方法に従って行った。

実施例５４ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

１２ｃ（100mg、0.26mmol）、2-ブロモピリジン（62mg、0.39mmol）、ＤＢＵ（4mL）の混合物を１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水（4mL）を添加し、酢酸エチル（3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を水（10mL）で洗浄し、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５４を得た（36.4mg、固体、33%）。
MS m/z (ESI): 425 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.15 (s, 6H).

実施例５５ 4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

工程１ (3aR,6aS)-2-ベンジル-5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール (５５ａ)
５１ｄ（2.02g、8.8mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に、2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン（1.63g、10mmol）とＤＩＥＡ（3.88g、30mmol）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～45/55）で精製して、化合物５５ａを得た（1.45g、46%）。
MS m/z (ESI): 357 [M+1]

工程２ 4-((3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (５５ｂ)
イソプロパノール（40mL）中の５５ａ（1.45g、4.1mmol）と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩（4.1g、1mmol）の混合物に、p-トルエンスルホン酸（78mg、0.41mmol）を添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物にメタノール（20mL）を添加し、次いで、ＴＥＡ（0.5mL）を加えた。混合物を更に５分間撹拌し、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝19/1）で精製して、化合物５５ｂを得た（540mg、32%）。
MS m/z (ESI): 418 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.48 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).

工程３ 4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (５５ｃ)
５５ｂ（540mg、1.29mmol）のメタノール（30mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（300mg）を添加した。混合物を３６℃、水素雰囲気下で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物５５ｃを得た（340mg、81%）。
MS m/z (ESI): 328 [M+1]

工程４ 4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (５５)
５５ｃ（33mg、0.1mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、ＴＥＡ（30mg、0.3mmol）を添加し、次いで、メタンスルホン酸クロリド（12mg、0.1mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５５を得た（18.7mg、固体、46%）。
MS m/z (ESI): 406 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.09 (s, 6H).

実施例５６ ((S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン

５４ｃ（33mg、0.1mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸（13mg、0.1mmol）とＤＩＥＡ（39mg、0.3mmol）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（38mg、0.1mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５６を得た（21.3mg、固体、49%）。
MS m/z (ESI): 432 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.86 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.28 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.24 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 3.9 Hz, 3H).

実施例５７、５８及び６０は、実施例５６の工程１において(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸の代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例５６の方法に従って行った。

実施例６１ cis-5-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3a-メチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-アミン

工程１ cis-5-ベンジル-3a-メチルテトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-1,3(3aH)-ジオン (６１ｂ)
3-メチルフラン-2,5-ジオン（5.33g、47.6mmol）とN-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン（14.8g、61.9mmol）のジクロロメタン（170mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（543mg、4.76mmol）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥して、化合物６１ｂを得た（11.62g）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 246 [M+1]

工程２ cis-5-ベンジル-3a-メチルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン (６１ｃ)
６１ｂ（11.66g、約47.6mmol）のＴＨＦ（60mL）溶液に、アンモニア水（60mL）を添加した。混合物を密封チューブ中で５時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をジクロロメタン（200mL）に溶解した。得られた混合物を水（20mL）で洗浄し、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～1/1）で精製して、化合物６１ｃを得た（8g、68%）。
MS m/z (ESI): 245 [M+1]

工程３ cis-2-ベンジル-3a-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール (６１ｄ)
６１ｃ（8g、32. 8mmol）のＴＨＦ（100mL）溶液に、ＬＡＨ（3.73g、98.36mmol）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。０℃に冷却後、混合物に水（10mL）、20%水酸化ナトリウム溶液（20mL）及び水（10mL）を順に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物６１ｄを得た（8g）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 217 [M+1]

工程４ cis-5-ベンジル-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (６１ｅ)
６１ｄ（8g、粗生成物）とＴＥＡ（7.48g、74.07mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（8.07g、37.03mmol）を添加した。混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～7/3）で精製して、化合物６１ｅを得た（10g、二工程で96%）。
MS m/z (ESI): 317 [M+1]

工程５ cis-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (６１ｆ)
６１ｅ（10g、31.64mmol）のメタノール（100mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（1g）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物６１ｆを得た（7g、97%）。
MS m/z (ESI): 227 [M+1]

工程６ cis-5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (６１ｇ)
2,4,5-トリクロロピリミジン（546mg、3mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、６１ｆ（678mg、3mmol）と炭酸カリウム（828mg、6mmol）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～9/1）で精製して、化合物６１ｇを得た（850mg、76%）。
MS m/z (ESI): 373 [M+1]

工程７ cis-5-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-アミン塩酸塩 (６１ｈ)
イソプロパノール（10mL）中の６１ｇ（850mg、2.28mmol）と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩（221mg、2.28mmol）の混合物に、p-トルエンスルホン酸（868mg、4.57mmol）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で２時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、ろ過により沈殿物を回収し、化合物６１ｈを塩酸塩として得た（200mg、75%）。
MS m/z (ESI): 334 [M+1]

工程８ cis-5-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3a-メチル-5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-アミン (６１)
ジクロロメタン（5mL）中の６１ｈ（33.3mg、0.1mmol）とＴＥＡ（20.2mg、0.2mmol）の混合物に、メタンスルホン酸クロリド（11.4mg、0.1mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物６１を得た（15.4mg、固体、37%）。
MS m/z (ESI): 412 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 6H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.35 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).

実施例６２は、実施例６１の工程８においてメタンスルホン酸クロリドの代わりにシクロプロパンカルボン酸クロリドを使用したことを除き、実施例６１の方法に従って行った。

実施例６３ cis-3-(5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

６１ｈ（66.6mg、0.2mmol）、ＨＡＴＵ（152mg、0.4mmol）及びＴＥＡ（40.4mg、0.4mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、2-シアノ酢酸（17mg、0.2mmol）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物６３を得た（12.4mg、固体、16%）。
MS m/z (ESI): 401 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 6H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 1.32 (d, J = 4.0 Hz, 3H).

実施例６４、６５及び６８は、実施例６３の工程１において2-シアノ酢酸の代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例６３の方法に従って行った。

実施例６６ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(イソキサゾール-5-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

工程１ 1-((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロパ-2-イン-1-オン (６６ａ)
ジクロロメタン（20mL）中の１２ｃ（139mg、0.4mmol）の混合物に、プロピオル酸（28mg、0.4mmol）、ＤＩＥＡ（155mg、1.2mmol）及びＨＡＴＵ（152mg、0.4mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/0～19/1）で精製して、化合物６６ａを得た（90mg、56%）。
MS m/z (ESI): 400 [M+1]

工程２ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(イソキサゾール-5-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (６６)
６６ａ（90mg、0.225mmol）のＴＨＦ（2mL）溶液に、水（2mL）、塩化アンモニウム（60mg、1.125mmol）及びアジ化ナトリウム（73mg、1.125mmol）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで、７０℃に加熱して更に２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（2×20mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物６６を得た（12.1mg、固体、13%）。
MS m/z (ESI): 415 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H).

実施例６９ cis-4-(5-(イソキサゾール-5-イルメチル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

工程１ cis-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (６９ａ)
2,4-ジクロロピリミジン（444mg、3mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、６１ｆ（678mg、3mmol）と炭酸カリウム（621mg、4.5mmol）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物６９ａを得た（700mg、69%）。
MS m/z (ESI): 339 [M+1]

工程２ cis-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-アミン (６９ｂ)
イソプロパノール（15mL）中の６９ａ（700mg、2.07mmol）と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩（200mg、2.07mmol）の混合物に、p-トルエンスルホン酸（787mg、4.14mmol）を添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/1～4/1）で精製して、化合物６９ｂを得た（300mg、48%）。
MS m/z (ESI): 300 [M+1]

工程３ cis-4-(5-(イソキサゾール-5-イルメチル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (６９)
化合物６９は、実施例５０の工程２において１２ｃの代わりに６９ｂを使用したことを除き、実施例５０の方法に従って合成した。
MS m/z (ESI): 381 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.98 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 1.32 (s, 3H).

実施例７３及び７４は、実施例５０の工程２において１２ｃの代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例５０の方法に従って行った。

実施例７０ cis-シクロプロピル(3a-メチル-5-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン

工程１ cis-5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (７０ａ)
2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン（324mg、2mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、６１ｆ（452mg、2mmol）と炭酸カリウム（552mg、4mmol）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～7/3）で精製して、化合物７０ａを得た（600mg、85%）。
MS m/z (ESI): 353 [M+1]

工程２ cis-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-アミン塩酸塩 (７０ｂ)
イソプロパノール（15mL）中の７０ａ（600mg、1.7mmol）と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩（165mg、1.7mmol）の混合物に、p-トルエンスルホン酸（646mg、3.4mmol）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で１時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/1～67/33）で精製して、化合物７０ｂを塩酸塩として得た（400mg、75%）。
MS m/z (ESI): 314 [M+1]

工程３ cis-シクロプロピル(3a-メチル-5-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン (７０)
ジクロロメタン（5mL）中の７０ｂ（62.6mg、0.2mmol）の混合物に、ＴＥＡ（30.3mg、0.3mmol）とシクロプロパンカルボン酸クロリド（20.8mg、0.2mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物７０を得た（7.3mg、固体、10%）。
MS m/z (ESI): 382 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.48 (m, 4H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.22 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 0.84 - 0.66 (m, 4H).

実施例７１ cis-3-(3a-メチル-5-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

ジクロロメタン（5mL）中の７０ｂ（62.6mg、0.2mmol）の混合物に、2-シアノ酢酸（17mg、0.2mmol）、ＴＥＡ（40.4mg、0.4mmol）及びＨＡＴＵ（114mg、0.3mmol）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物７１を得た（9.4mg、固体、10%）。
MS m/z (ESI): 382 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 8H), 3.54 - 3.49(m, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.15 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 3H).

実施例７２は、実施例７１の工程１において2-シアノ酢酸の代わりに(S)-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸を使用したことを除き、実施例７１の方法に従って行った。

実施例７５ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン塩酸塩

ＤＭＦ（4mL）中の１２ｃ（35mg、0.1mmol）の混合物に、炭酸セシウム（98mg、0.3mmol）と3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール（14mg、0.11mmol）を添加した。混合物を２０時間撹拌し、ろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣで直接精製して、化合物７５を塩酸塩として得た（3.4mg、固体、8%）。
MS m/z (ESI): 442 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (t, J = 31.0 Hz, 2H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 6.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 - 3.85 (m, 6H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).

実施例７６、７７、７８、７９、８０、８１及び８２は、実施例７５の工程１において3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾールの代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例７５の方法に従って行った。

実施例８３ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチル-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

ＤＭＦ（3mL）中の１２ｃ（80mg、0.208mmol）の混合物に、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（21mg、0.208mmol）とＤＩＥＡ（161mg、1.25mmol）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（101mg、0.229mmol）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水（5mL）を添加し、酢酸エチル（3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物８３を得た（8.5mg、固体、10%）。
MS m/z (ESI): 430 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.14 (s, 6H).

実施例８４ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロピルメチル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン

工程１ (3aR,6aS)-2-ベンジル-5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール (８４ａ)
５１ｄ（400mg、1.74mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、炭酸カリウム（720mg、5.22mmol）と2,4,5-トリクロロピリミジン（410mg、2.26mmol）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～3/2）で精製して、化合物８４ａを得た（200mg、31%）。
MS m/z (ESI): 377 [M+1]

工程２ (3aR,6aS)-2-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール (８４ｂ)
８４ａ（０．2g、0.53mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、クロロ蟻酸1-クロロエチル（226mg、1.59mmol）を添加した。混合物を加熱し、２時間還流した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、次いで、メタノール（10mL）を添加した。混合物を更に２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝9/1）で精製して、化合物８４ｂを得た（140mg、92%）。
MS m/z (ESI): 287 [M+1]

工程３ (3aR,6aS)-2-(シクロプロピルメチル)-5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール (８４ｃ)
アセトニトリル（4mL）中の(ブロモメチル)シクロプロパン（56.3mg、0.42mmol）、８４ｂ（60mg、0.21mmol）、炭酸カリウム（87mg、0.63mmol）の混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～2/3）で精製して、化合物８４ｃを得た（50mg、70%）。
MS m/z (ESI): 341 [M+1]

工程４ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-5-(シクロプロピルメチル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (８４)
イソプロパノール（2mL）中の、８４ｃ（50mg、0.147mmol）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（21mg、0.122mmol）及びp-トルエンスルホン酸（55mg、0.284mmol）の混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物８４を得た（16.4mg、固体、28%）。
MS m/z (ESI): 402 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.98 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.32 (d, J = 63.4 Hz, 4H), 1.07 (s, 6H), 0.79 (s, 1H), 0.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.05 (s, 2H).

実施例８５ 2-((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル

ＴＨＦ（1mL）中の１２ｃ（42mg、0.115mmol）、2-ブロモアセトニトリル（30mg、0.23mmol）、ＴＥＡ（50mg、0.46mmol）の混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物８５を得た（16mg、固体、34%）。
MS m/z (ESI): 402 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.00 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 6H).

実施例８６ ((3aS,6aR)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン

工程１ (S)-1-フェニル-N-((トリメチルシリル)メチル)エタン-1-アミン (８６ｂ)
(クロロメチル)トリメチルシラン（20.24g、165mmol）、８６ａ（20g、165mmol）及びＴＥＡ（20g、165mmol）の混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物にn-ヘプタン（500mL）を添加し、撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/20）で精製して、化合物８６ｂを得た（26g、76%）。
MS m/z (ESI): 208 [M+1]

工程２ (S)-N-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-((トリメチルシリル)メチル)エタン-1-アミン (８６ｃ)
０℃の37%ホルムアルデヒド水溶液（6.6g、81.49mmol）に、８６ｂ（13.0g、62.68mmol）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、メタノール（3.4g、106.56mmol）と炭酸カリウム（8.7g、62.68mmol）を添加した。混合物を０℃で更に２時間撹拌し、水（50mL）を添加し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を蒸留により精製し、化合物８６ｃを得た（6.816g、43%）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.06 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.00 (s,9H).

工程３ cis-3a-メチル-5-((R)-1-フェニルエチル) テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-1,3(3aH)-ジオン (８６ｄ)
０℃の８６ｃ（6.62g、26.34mmol）のジクロロメタン（25mL）溶液に、3-メチルフラン-2,5-ジオン（2.95g、26.34mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を添加し、次いで、ＴＦＡ（0.3g、2.63mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液を滴下した。得られた混合物を６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥して、化合物８６ｄを得た（6.83g）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 260 [M+1]

工程４ cis-3a-メチル-5-((R)-1-フェニルエチル)テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン (８６ｅ)
８６ｄ（6.83g、26.34mmol）のＴＨＦ（30mL）溶液に、アンモニア水（30mL）を添加した。得られた混合物を密封チューブ中で１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/2）で精製して、化合物８６ｅを得た（4.30g、63%）。
MS m/z (ESI): 259 [M+1]

工程５ cis-3a-メチル-2-((R)-1-フェニルエチル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール (８６ｆ)
０℃の８６ｅ（4.3g、16.65mmol）のＴＨＦ（80mL）溶液に、ＬＡＨ（1.90g、49.95mmol）を一度に添加した。混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。０℃に冷却後、混合物に飽和硫酸ナトリウム溶液（20mL）を加えて反応を停止させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物８６ｆを得た（3.62g、94%）。
MS m/z (ESI): 231 [M+1]

工程６ (3aS,6aR)-3a-メチル-5-((R)-1-フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (86g)及び(3aR,6aS)-3a-メチル-5-((R)-1-フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (８６ｈ)
０℃の８６ｆ（3.62g、15.73mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に、ＴＥＡ（3.18g、31.46mmol）及びピロ炭酸ジ-tert-ブチル（4.12g、18.88mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、水（20mL）を添加し、ジクロロメタン（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20/1）で精製して、化合物８６ｇ（1.89g）及び化合物８６ｈ（1.65g）並びに８６ｇと８６ｈの混合物（1.04g）を得た。８６ｇ及び８６ｈの全収率は88%であった。

(3aS,6aR)-3a-メチル-5-((R)-1-フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (８６ｇ)：
MS m/z (ESI): 331 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.29 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m,1H), 3.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H).
(3aR,6aS)-3a-メチル-5-((R)-1-フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (８６ｈ)：
MS m/z (ESI): 331 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.34 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H).

工程７ (3aS,6aR)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (８６ｉ)
８６ｇ（1.89g、5.72mmol）のメタノール（50mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（0.19g）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥して、化合物８６ｉを得た（1.30g、100%）。
MS m/z (ESI): 227 [M+1]

工程８ (3aS,6aR)-5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (８６ｊ)
８６ｉ（1.3g、5.73mmol）のアセトニトリル（40mL）溶液に、ＤＩＥＡ（1.48g、11.46mmol）と2,4,5-トリクロロピリミジン（1.05g、5.73mmol）を添加した。混合物を２時間撹拌し、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝7/3）で精製して、化合物８６ｊを得た（1.83g、86%）。
MS m/z (ESI): 373 [M+1]

工程９ 5-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-((3aR,6aS)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-アミン (８６ｋ)
８６ｊ（1.83g、4.91mmol）のイソプロパノール（30mL）溶液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩（656mg、4.91mmol）とp-トルエンスルホン酸（93mg、0.49mmol）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを回収し、化合物８６ｋを塩酸塩として得た（1.28g、82%）。
MS m/z (ESI): 334 [M+1]

工程１０ ((3aS,6aR)-5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン (８６)
８６ｋ（100mg、0.27mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、シクロプロパンカルボン酸（23mg、0.27mmol）とＤＩＥＡ（175mg、1.35mmol）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（205mg、0.54mmol）を添加した。混合物を更に２時間撹拌し、水（5mL）を添加し、酢酸エチル（3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物８６を得た（64.3mg、固体、59%）。
MS m/z (ESI): 402 [M+1]
比旋光度[α]_D ²⁰= -9.2°×dm²/kg
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.73 (dd, J= 13.0, 6.2 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 0.77 - 0.66 (m, 4H).

実施例８７、８８、８９、９０及び９１は、実施例８６の工程７において８６ｇの代わりに別の化合物を使用し、工程１０においてシクロプロパンカルボン酸の代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例８６の方法に従って行った。

実施例８７、８８、８９、９０及び９１の物性データを以下に示す。

実施例９２ cis-2-(5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル

工程１ 2-((3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチル-1,3-ジオキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル (９２ａ)
1,2-ジクロロエタン（6mL）中の５１ｂ（1.5g、5.4mmol）と2-アミノアセトニトリル（500mg、5.4mmol）の混合物に、ＴＥＡ（1.6g、16.2mmol）を添加した。得られた溶液を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９２ａを得た（1g、62%）。
MS m/z (ESI): 298 [M+1]

工程２ cis-2-(5-ベンジル-1-ヒドロキシ-3a,6a-ジメチル-3-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセトアミド (９２ｂ)
０℃の９２ａ（800mg、2.7mmol）のエタノール（10mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（260mg、6.7mmol）を添加した。混合物を加熱し、１２時間還流した。室温に冷却後、残留物を真空下で濃縮、乾燥した。残留物をジクロロメタン（10mL）で希釈し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物９２ｂを得た（900mg）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 318 [M+1]

工程３ cis-2-(5-ベンジル-3a,6a-ジメチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセトアミド (９２ｃ)
９２ｂ（900mg、粗生成物）のＴＦＡ（8mL）溶液に、トリエチルシラン（4mL）を添加した。溶液を密封チューブ中で１２０℃に加熱し、４８時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９２ｃを得た（130mg、二工程で16%）。
MS m/z (ESI): 302 [M+1]

工程４ cis-2-(3a,6a-ジメチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセトアミド (９２ｄ)
９２ｃ（130mg、0.42mmol）のメタノール（5mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（50mg）を添加した。混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物９２ｄを得た（90mg、100%）。
MS m/z (ESI): 212 [M+1]

工程５ cis-2-(5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセトアミド (９２ｅ)
アセトニトリル（2mL）中の９２ｄ（90mg、0.42mmol）、2,4,5-トリクロロピリミジン（91mg、0.5mmol）及びＤＩＥＡ（0.3mL）の混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９２ｅを得た（150mg、99%）。
MS m/z (ESI): 358 [M+1]

工程６ cis-2-(5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセトアミド (９２ｆ)
イソプロパノール（4mL）中の９２ｅ（100mg、0.26mmol）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩（40mg、0.29mmol）及びp-トルエンスルホン酸（6mg、0.026mmol）の混合物を１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、化合物９２ｆを得た（150mg）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 419 [M+1]

工程７ cis-2-(5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル (９２)
オキシ塩化リン（2mL）中の９２ｆ（150mg、粗生成物）の混合物を撹拌しながら１２時間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、アセトニトリル（5mL）に溶解し、ｐＨ７になるまでＴＥＡをゆっくりと添加した。混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９２を得た（15mg、固体、二工程で14%）。
MS m/z (ESI): 401 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).

実施例９３ ((3aR,6aS)-5-(5-クロロ-2-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)(シクロプロピル)メタノン

５１ｇ（0.25g、0.71mmol）と5-メチルイソキサゾール-3-アミン（83mg、0.85mmol）のイソプロパノール（6mL）溶液に、p-トルエンスルホン酸（270mg、1.42mmol）を添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９３を得た（51.3mg、固体、17%）。
MS m/z (ESI): 417 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.92 - 3.66 (m, 5H), 3.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J =12.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.10 (d, J = 12.9 Hz, 6H), 0.77 - 0.65 (m, 4H).

実施例９４及び９５は、実施例９３の工程１において5-メチルイソキサゾール-3-アミンの代わりに別の化合物を使用したことを除き、実施例９３の方法に従って行った。

実施例９７ 3-((3aR,6aS)-5-(5-メトキシ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

工程１ (3aR,6aS)-2-ベンジル-5-(2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール (９７ａ)
５１ｄ（0.26g、1.13mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、炭酸カリウム（0.47g、3.39mmol）と2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン（0.263mg、1.47mmol）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/0～0/100）で精製して、化合物９７ａを得た（70mg、20%）。
MS m/z (ESI): 373 [M+1]

工程２ 4-((3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (９７ｂ)
n-ブタノール（5ml）中の９７ａ（70mg、0.188mmol）、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（27.3mg、0.182mmol）及びp-トルエンスルホン酸（71.4mg、0.376mmol）の混合物を１２０℃で８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝9/1）で精製して、化合物９７ｂを得た（70mg、86%）。
MS m/z (ESI): 434 [M+1]

工程３ 4-((3aR,6aS)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (９７ｃ)
９７ｂ（70mg、0.16mmol）のメタノール（5mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（34mg、0.32mmol）を添加した。混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物９７ｃを得た（50mg、91%）。
MS m/z (ESI): 344 [M+1]

工程４ 3-((3aR,6aS)-5-(5-メトキシ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a,6a-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル (９７)
ＤＭＦ（1mL）中の９７ｃ（50mg、0.146mmol）、2-シアノ酢酸（25mg、0.292mmol）、ＤＩＥＡ（38mg、0.292mmol）の混合物に、ＨＡＴＵ（67mg、0.175mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９７を得た（31.9mg、固体、53%）。
MS m/z (ESI): 411[M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.91 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 3H), 3.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 6H).

実施例９８ 3-((3aS,6aR)-5-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

工程１ 5-クロロ-4-((3aR,6aS)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン二塩酸塩 (９８ａ)
８６ｊ（4.00g、10.72mmol）のエタノール（50mL）溶液に、1H-ピラゾール-4-アミン（1.16g、13.94mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（0.21g、1.07mmol）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、塩酸（10N、エタノール溶液、50mL）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、更に１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、メタノールと2-メトキシ-2-メチルプロパン（60mL、1/1 v/v）の混合物を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを回収して乾燥し、化合物９８ａを塩酸塩として得た（3.4g、81%）。
MS m/z (ESI): 320 [M+1]

工程２ 3-((3aS,6aR)-5-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル半ギ酸塩 (９８)
９８ａ（3.30g、8.40mmol）のメタノール（40mL）溶液に、シアノ酢酸エチル（1.90g、16.80mmol）と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（5.10g、33.60mmol）を添加した。混合物を５時間撹拌し、真空下で濃縮、乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９８をギ酸塩として得た（1.04g、固体、30%）。
MS m/z (ESI): 387 [M+1]
比旋光度[α]_D ²⁰= -4.6°×dm²/kg
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.50 (s, 1.5H), 9.07 (s, 1H), 8.13 (s, 0.5H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.92 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 26.5, 11.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.5, 7.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 22.9, 11.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.7, 7.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 33.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 2.7 Hz, 3H).

実施例９９ 3-((3aS,6aR)-5-(5-クロロ-2-((1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

工程１ 1-(メチル-d₃)-4-ニトロ-1H-ピラゾール (９９ｂ)
4-ニトロ-1H-ピラゾール９９ａ（2.5g、22.11mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に、ヨードメタン-d₃（3.85g、26.53mmol）と炭酸カリウム（4.58g、33.17mmol）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥した。残留物に水（50mL）を添加し、ジクロロメタン（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝4/1）で精製して、化合物９９ｂを得た（2.50g、87%）。
MS m/z (ESI): 131 [M+1]

工程２ 1-(メチル-d₃)-1H-ピラゾール-4-アミン (９９ｃ)
９９ｂ（2.50g、19.2mmol）のメタノール（30mL）溶液に、10%Ｐｄ／Ｃ（0.5g）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物９９ｃを得た（1.92g、100%）。
MS m/z (ESI): 101 [M+1]

工程３ 5-クロロ-N-(1-(メチル-d₃)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-((3aR,6aS)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-アミン二塩酸塩 (９９ｄ)
８６ｊ（3.00g、8.04mmol）のエタノール（50mL）溶液に、９９ｃ（1.05g、10.45mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（0.15g、0.80mmol）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に塩酸のエタノール溶液（10N、50mL）を添加した。混合物を再度５０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥した。残留物にメタノールと2-メトキシ-2-メチルプロパンの混合物（60mL、1/1 v/v）を添加した。３０分間撹拌後、混合物をろ過した。ろ過ケーキを回収して乾燥し、化合物９９ｄを塩酸塩として得た（3.3g、100%）。
MS m/z (ESI): 337 [M+1]

工程４ 3-((3aS,6aR)-5-(5-クロロ-2-((1-(メチル-d₃)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル (９９)
アセトニトリル（35mL）中の９９ｄ（3.30g、8.05mmol）の混合物に、シアノ酢酸エチル（1.82g、16.10mmol）とＤＢＵ（4.90g、32.2mmol）を添加した。混合物を３０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮、乾燥し、次いで、エタノール（20mL）を添加した。１時間撹拌後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを回収し、化合物９９を得た（2.60g、固体、80%）。
MS m/z (ESI): 404 [M+1]
比旋光度[α]_D ²⁰ = -7.2°×dm²/kg
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 18.6, 11.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 27.8, 11.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.57 (d, J = 31.9 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 8.1 Hz, 3H).

実施例１００ trans-3-(5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル

工程１ trans-1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチル (１００ｂ)
０℃のジクロロメタン（10mL）中の2-メチルフマル酸ジメチル１００ａ（9.63g、60.89mmol）とＴＦＡ（0.69g、6.09mmol）の混合物に、N-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン（17.35g、73.07mmol）のジクロロメタン（200mL）溶液をゆっくりと添加した。添加後１６時間以内に、得られた黄色の溶液を穏やかに室温まで温め、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL）とジクロロメタン（200mL）を添加した。混合物を１５分間撹拌した。分離した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥して残留物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100/3）で精製して、化合物１００ｂを得た（17.74g、100%）。
MS m/z (ESI): 292 [M+1]

工程２ trans-3-メチルピロリジン-1,3,4-トリカルボン酸1-(tert-ブチル) 3,4-ジメチル (１００ｃ)
メタノール（200mL）中の１００ｂ（17.74g、60.79mmol）とピロ炭酸ジ-tert-ブチル（14.62g、66.67mmol）の混合物に、10%Ｐｄ／Ｃ（1.8g）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1）で精製して、化合物１００ｃを得た（18.00g、98%）。
MS m/z (ESI): 202 [M+1-100]

工程３ trans-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(１００ｄ)
０℃の１００ｃ（18.00g、22.75mmol）のＴＨＦ（200mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液（2M ＴＨＦ中、65mL、131.41mmol）を添加した。３０分間撹拌後、混合物を穏やかに室温まで温め、更に１６時間撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、ｐＨが１になるまで1N塩酸をゆっくりと添加した。得られた溶液をジクロロメタン（400mL）で抽出した。有機相を、水、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝2/1）で精製して、化合物１００ｄを得た（14.00g、96%）。
MS m/z (ESI): 190 [M+1-56]

工程４ trans-3-メチル-3,4-ビス(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (１００ｅ)
０℃の１００ｄ（14.00g、57.07mmol）とＤＩＥＡ（44.00g、342.41mmol）のジクロロメタン（200mL）溶液に、メタンスルホン酸クロリド（20.00g、171.21mmol）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）とジクロロメタン（200mL）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、放置した。分離した有機相を、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1）で精製して、化合物１００ｅを得た（8.00g、35%）。
MS m/z (ESI): 346 [M+1-56]

工程５ trans-5-ベンジル-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (１００ｆ)
トルエン（100mL）中の１００ｅ（8.00g、19.93mmol）、ＴＥＡ（12.10g、119.55mmol）及びベンジルアミン（8.54g、79.72mmol）の混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物に1N水酸化ナトリウム（100mL）と飽和食塩水を添加した。混合物を１０分間撹拌し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5/1）で精製して、化合物１００ｆを得た（3.00g、48%）。
MS m/z (ESI): 317 [M+1]

工程６ trans-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (１００ｇ)
１００ｆ（3.00g、9.48mmol）のメタノール（100mL）溶液に、20%Ｐｄ／Ｃ（0.6g）を添加した。混合物を水素雰囲気下で５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮、乾燥し、化合物１００ｇを得た（2.15g、100%）。
MS m/z (ESI): 227 [M+1]

工程７ trans-5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル (１００ｈ)
０℃の１００ｇ（2.15g、9.50mmol）の酢酸エチル（40mL）溶液に、ＤＩＥＡ（1.47g、11.40mmol）と2,4,5-トリクロロピリミジン（1.74g、9.50mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/3）で精製して、化合物１００ｈを得た（3.30g、93%）。
MS m/z (ESI): 373 [M+1]

工程８ trans-5-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-2-アミン二塩酸塩 (１００ｉ)
１００ｈ（3.30g、8.84mmol）のエタノール（40mL）溶液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩（1.54g、11.49mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（0.17g、0.88mmol）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮、乾燥し、2-メトキシ-2-メチルプロパンとメタノール（40mL、1/1v/v）の混合物を添加した。３０分間撹拌後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを回収し、化合物１００ｉを塩酸塩として得た（3.15g、88%）。
MS m/z (ESI): 334 [M+1]

工程９ trans-3-(5-(5-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3a-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル (１００)
アセトニトリル（40mL）中の１００ｉ（2.00g、4.92mmol）の混合物に、2-シアノ酢酸エチル（1.11g、9.84mmol）とＤＢＵ（3.74g、24.60mmol）を添加した。混合物を３０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮、乾燥し、エタノール（30mL）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを回収し、化合物１００を得た（1.15g、固体、58%）。
MS m/z (ESI): 401 [M+1]
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.69 - 3.47 (m, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 11.9, 9.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 20.0, 10.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 24.7, 17.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 8.8 Hz, 3H).

実施例１０１生物学的実験
ＪＡＫ２阻害アッセイ
ＪＡＫ２の酵素活性に対する本発明の化合物の効果を、ＨＴＲＦキナーゼアッセイ検出キット（Cisbio, Cat. No. 62TK0PEC）を用い、キナーゼ反応における基質のリン酸化のレベルを検出することにより、評価した。

実験方法は一般に以下のとおりである：
反応バッファーは以下の成分を含んでいた：酵素反応バッファー（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ及び０．０１％のキットからのBrij35。ＪＡＫ２キナーゼ溶液は、反応バッファーで０．１５ｎｇ／μＬに希釈されたヒト組換えＪＡＫ２タンパク質（Carna Biosciences, 08-045）を含んでいた。基質反応溶液は、反応バッファー中の、２．５μＭのＡＴＰ及び０．２５μＭのキットからのビオチン化チロシンキナーゼ基質を含んでいた。検出溶液は、反応バッファー中の、０．１ｎｇ／μＬのＥｕ^３＋標識ケージ抗体（Cisbio, 61T66KLB）及び１２．５ｎＭのストレプトアビジン標識XL665（Cisbio, 610SAXLB）を含んでいた。

試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０μＭとした後、最小濃度０．０６１ｎＭまでＤＭＳＯで４段階希釈した。各濃度の溶液を反応バッファーでさらに４０倍に希釈した。

３８４穴アッセイプレート（Corning, 3674）に、４μＬの化合物溶液及び２μＬのＪＡＫ２キナーゼ溶液を添加した。混合し、室温で１５分間インキュベートした後、４μＬの基質反応溶液を添加した。室温でさらに３０分間インキュベートした後、反応混合物に１０μＬの検出溶液を添加し、室温で３０分間静置した。次いで、Envisionプレートリーダー（Perkin Elmer）を使用して、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで反応の進行を測定した。６６５ｎｍと６２０ｎｍにおける吸光度の比が基質のリン酸化の程度と正に相関したことから、ＪＡＫ２キナーゼの活性が検出された。実験では、ＪＡＫ２キナーゼを含まない群を１００％阻害群とし、ＪＡＫ２キナーゼを含むが試験化合物を含まない群を０％阻害群とした。試験化合物によるＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害率は、以下の式で計算した：
阻害率＝１００－１００×（比_化合物－比_{１００％阻害群}）／（比_{０％阻害群}－比_{１００％阻害群}）

試験化合物のＩＣ_５０は、XLfitソフトウェア（ID Business Solutions Ltd., UK）を用い、８つの濃度における値から以下の式で計算した：
Ｙ＝最小値＋（最大値－最小値）／（１＋１０^{（ｌｏｇＩＣ５０－Ｘ）×傾き}）
（式中、Ｙは阻害率、Ｘは試験化合物の濃度の対数、最小値はＳ字曲線の下方漸近線の値、最大値はＳ字曲線の上方漸近線の値、傾きは曲線の勾配係数である）

ＴＹＫ２阻害アッセイ
ＴＹＫ２の酵素活性に対する本発明の化合物の効果を、ＨＴＲＦキナーゼアッセイ検出キット（Cisbio, Cat. No. 62TK0PEC）を用い、キナーゼ反応における基質のリン酸化のレベルを検出することにより、評価した。

実験方法は一般に以下のとおりである：
反応バッファーは以下の成分を含んでいた：酵素反応バッファー（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ及び０．０１％のキットからのBrij35。ＴＹＫ２キナーゼ溶液は、反応バッファーで０．２５ｎｇ／μＬに希釈されたヒト組換えＴＹＫ２タンパク質（Carna Biosciences, 08-147）を含んでいた。基質反応溶液は、反応バッファー中の、１１．２５μＭのＡＴＰ及び０．５μＭのキットからのビオチン化チロシンキナーゼ基質を含んでいた。検出溶液は、反応バッファー中の、０．１ｎｇ／μＬのＥｕ^３＋標識ケージ抗体（Cisbio, 61T66KLB）及び２５ｎＭのストレプトアビジン標識XL665（Cisbio, 610SAXLB）を含んでいた。

３８４穴アッセイプレート（Corning, 3674）に、４μＬの化合物溶液及び２μＬのＴＹＫ２キナーゼ溶液を添加した。混合し、室温で１５分間インキュベートした後、４μＬの基質反応溶液を添加した。室温でさらに４０分間インキュベートした後、反応混合物に１０μＬの検出溶液を添加し、室温で３０分間静置した。次いで、Envisionプレートリーダー（Perkin Elmer）を使用して、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで反応の進行を測定した。６６５ｎｍと６２０ｎｍにおける吸光度の比が基質のリン酸化の程度と正に相関したことから、ＴＹＫ２キナーゼの活性が検出された。実験では、ＴＹＫ２キナーゼを含まない群を１００％阻害群とし、ＴＹＫ２キナーゼを含むが試験化合物を含まない群を０％阻害群とした。試験化合物によるＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害率は、以下の式で計算した：
阻害率＝１００－１００×（比_化合物－比_{１００％阻害群}）／（比_{０％阻害群}－比_{１００％阻害群}）

本発明の化合物は、ＴＹＫ２の活性に対して、好ましくは１０～１００ｎＭのＩＣ_５０、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ_５０という著しい阻害効果を有する。

ＮＫ９２細胞におけるＩＬ-１２誘導ＩＦＮ-γ分泌の阻害
ＮＫ９２細胞においてＩＬ-１２が誘導するＩＦＮ-γ分泌に対する本発明の化合物の効果を、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって検討した。

ＩＬ-１２受容体は、主に活性化Ｔ細胞、ＮＫ細胞（ＮＫ９２はＮＫ細胞株である）、ＤＣ細胞及びＢ細胞で発現する。ＩＬ-１２が結合すると、ＮＫ細胞やＴリンパ球内のＪＡＫ２／ＴＹＫ２シグナル伝達経路が活性化し、ＩＦＮ-γの分泌を誘導する。

実験方法は一般に以下のとおりである：
試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２．５μＭとした後、最小濃度０．３１ｎＭまでＤＭＳＯで４段階希釈した。各濃度の溶液を、さらにＦＢＳを含まないＭＥＭα培地（Gibco, 12561-056）で５０倍に希釈した。

ＮＫ９２細胞（Nanjing Cobioer、CBP60980）を、ＦＢＳ（Ausbian, VS500T）を１２．５％、馬血清（Gibco, 16050-122）を１２．５％、葉酸（Sigma, F8758）を０．０２ｍＭ、イノシトール（Sigma, 17850）を０．２ｍＭ、β-メルカプトエタノール（Gibco, 21985-023）を０．５５ｍＭ、ＩＬ-２（R&D Systems, 202-1L）を２００Ｕ／ｍＬ及びペニシリン（Thermofisher, 15140122）を１００Ｕ／ｍＬ含有する完全ＭＥＭα培地で培養した。培養容器の表面の８０～９０％が覆われたら細胞を分離して、１穴につき１００，０００個の細胞を９６穴プレート（Thermofisher, 167425）に播種した（ＩＬ-２を含まない完全ＭＥＭα培地８０μＬ）。次いで、９６穴プレートを３７℃/５％ＣＯ_２のインキュベーターで一晩インキュベートした。

その後、各ウェルに試験化合物１０μＬ及び５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ-１２（R＆D Systems、219-1L）１０μＬを加え、穏やかに混合し、９６穴プレートを３７℃/５％ＣＯ_２のインキュベーターでさらに２４時間インキュベートした。プレートを、室温、８００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、各ウェルの上清５０μＬを、抗ＩＦＮ-γ抗体をコーティングした別の９６穴プレート（Sigma, CLS3695）に移した。ＩＦＮ-γ分泌物の量を、ヒトＩＦＮ-γDuoSet ELISAキット（R & D Systems, DY285B）の指示書に従って検出した。実験では、ＩＬ-１２とＭＥＭ培地に置換された試験化合物を有する群を非刺激対照群（１００％阻害）とし、ＩＬ-１２と０．２％ＤＭＳＯを有する群を刺激群（０％阻害）とした。試験化合物によるＮＫ９２細胞におけるＩＬ-１２誘導ＩＦＮ-γ分泌の阻害率は、以下の式で計算した：
阻害率＝１００－１００×（シグナル_化合物－シグナル_{非刺激対照}）／（シグナル_刺激対照－シグナル_{非刺激対照}）

試験化合物のＩＣ_５０は、XLfitソフトウェア（ID Business Solutions Ltd., UK）を用い、８つの濃度における値から以下の式で計算した：
Ｙ＝最小値＋（最大値－最小値）／（１＋１０^{（ｌｏｇＩＣ５０－Ｘ）×傾き}）
（式中、Ｙは阻害率、Ｘは試験化合物の濃度の対数、最小値はＳ字曲線の下方漸近線の値、最大値はＳ字曲線の上方漸近線の値、傾きは曲線の勾配係数である。）

本発明の化合物は、ＮＫ９２細胞においてＩＬ-１２が誘導するＩＦＮ-γ分泌に対して著しい阻害効果を有し、ＩＣ_５０は好ましくは１０００ｎＭ未満である。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＣＯＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、重水素又は－ＮＨＲ^ａであり；
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又はＯＣ_１－６アルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、重水素又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル又はＯＣ_１－６アルキルから選択され、前記アルキルの１つ以上の水素は、重水素又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、重水素、シアノ若しくはＣ_１－６アルキルから選択され、前記アルキルの１つ以上の水素は重水素若しくはフッ素で置換されていてもよく、又は、Ｒ^６及びＲ^７は一緒になってオキソであり；
Ｌは、結合、Ｃ_１－６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）－であり；
Ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ｄＲ^ｅ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ^ａは、水素、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、重水素又はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は窒素及び／若しくは酸素を含有する３～８員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及び－ＯＣ_１－６アルキルでさらに置換されていてもよく、
Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、重水素又はフッ素でさらに置換されていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体、立体異性体。
式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１は、フェニル、ピリジル又はピラゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル及びピラゾリルの１つ以上の水素は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃで置換されていてもよく、前記アルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、重水素、フッ素、ＣＮ、－ＯＨ又はＣ_１－６アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、Ｃ_１－２アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル又はＯＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｃ_１－６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－Ｓ（Ｏ）_２－であり、
Ａは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリル、ピリジル、ピリミジル又は５員ヘテロアリールであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－２アルキル又はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールの１つ以上の水素はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体、立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がピラゾリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｌが－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１又は２に記載の化合物。
ＡがＣ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素が、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ又は－ＯＣ_１－２アルキルで置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル又はＯＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｃ_１－６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－Ｓ（Ｏ）_２－であり；
Ａは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリル、ピリジル、ピリミジル又は５員ヘテロアリールであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素は、重水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－２アルキル又はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールの１つ以上の水素はＣ_１－２アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－６アルキル又は窒素及び／若しくは酸素を含有する４～６員ヘテロシクリルであり、前記アルキル及びヘテロシクリルの１つ以上の水素は、重水素、フッ素、ＣＮ、－ＯＨ又はＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体、立体異性体である、請求項２に記載の化合物。
ＡがＣ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルの１つ以上の水素が、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ又は－ＯＣ_１－２アルキルで置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^１１がＣ_１－６アルキルで、前記アルキルの１つ以上の水素が、重水素、フッ素、ＣＮ、－ＯＨ又はＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
前記化合物の構造が以下：

（*を付した炭素原子の立体化学は特定されていない）
に示すものである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体、立体異性体。
前記化合物が、

である、請求項９に記載の化合物。
前記化合物が、

である、請求項９に記載の化合物。
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容される担体又は添加物を含有する医薬組成物。
チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）によって仲介される疾患を予防又は治療する方法であって、必要とする患者に治療有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、安定な同位体、立体異性体を投与することを含み、前記ＴＹＫ２によって仲介される疾患は、自己免疫疾患、腸疾患を含む炎症性疾患、がん、皮膚疾患、糖尿病、眼疾患、神経変性疾患、アナフィラキシー、喘息及び他の閉塞性気道疾患、又は移植拒絶である、方法。
前記疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、白斑、脱毛症、皮膚炎又はアトピー性湿疹である、請求項１３に記載の方法。