CN113234081A - 一种吡咯并吡唑衍生物与dmpeda做脲的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法。属于有机合成技术领域，步骤包括：(1)、混合：将四氢呋喃及吡咯并吡唑衍生物进行搅拌溶解；(2)、反应：加入DMPEDA和CDI，在80℃下反应20min；(3)、除碱：反应结束向反应液加水，再进行Ph值的调节，加入二氯甲烷萃取；(4)、减压蒸馏：将有机相在真空条件下减压蒸馏回收二氯甲烷，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做的脲。本发明合成了四氢呋喃中及吡咯并吡唑衍生物，最终得到化学产物吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做的脲，本发明避免了反应及纯化中保护基的脱落，收率和纯度较高，反应后处理简单。

Description

一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法；具体的是，涉及一种吡咯并吡唑衍生物与N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺成脲的制备方法。
背景技术
现有技术中，小分子激酶抑制剂成为一个极具潜力的靶点，以四氢吡咯并氨基吡唑结构为核心连接活性小分子片段的衍生物也成为其中的热点。连接N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺片段成脲是众多四氢吡咯并氨基吡唑衍生物中极具潜力的设计思路。
目前报道使用的是N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺与三光气做成异氰酸酯再在有机碱的条件下做脲，但由于底物四氢吡咯并吡唑衍生物会发生保护基的脱落使得反应收率很低。本技术解决了保护基脱落的问题，显著提高了反应的收率。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供了一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，能够高收率高纯度地得到两者做成的脲。
技术方案：本发明所述的一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其具体操作步骤如下：
(1.1)、混合：在干燥的四氢呋喃中加入吡咯并吡唑衍生物，搅拌溶解，从而得到澄清的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液；
(1.2)、反应：在得到的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中加入DMPEDA和CDI，在80℃下反应20min，从而得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液；
(1.3)、除碱：向得到的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液中加入水进行淬灭，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液，后加入稀盐酸溶液对其Ph值进行调节，得到Ph值为5-6的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液；再加入二氯甲烷进行萃取，从而得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的二氯甲烷溶液；
(1.4)、减压蒸馏：在45℃条件下，减压蒸去吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的二氯甲烷溶液中的二氯甲烷溶剂，最终得到化学产物，即吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做的脲。
进一步的，在步骤(1.1)中，所述吡咯并吡唑衍生物是3-(硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯类化合物或3-(((苄氧基)羰基)哌啶-4-羧酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯类化合物中的一种。
进一步的，在步骤(1.1)中，所述加入的吡咯并吡唑衍生物与四氢呋喃的质量比为1:44.35。
进一步的，在步骤(1.2)中，所述DMPEDA是(S)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺或(R)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺中的一种。
进一步的，在步骤(1.2)中，所述吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中的吡咯并吡唑衍生物与加入的CDI的摩尔比为1:1.2；
所述吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中的吡咯并吡唑衍生物与加入的DMPEDA摩尔比为1:1.5。
进一步的，在步骤(1.3)中，所述加入的水与得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液的体积比为2:1。
进一步的，在步骤(1.3)中，所述加入的二氯甲烷与Ph值为5-6的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液的体积比为1:1。
进一步的，在步骤(1.4)中，最终得到的化学产物：吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做的脲是(S或R)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-3-(硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑或(S或R)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-3-(硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑中的一种。
有益效果：本发明与现有技术相比，本发明合成了四氢呋喃中及吡咯并吡唑衍生物，最终得到化学产物吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做的脲，本发明避免了反应及纯化中保护基的脱落，收率和纯度较高，反应后处理简单。
附图说明
图1是本发明是四氢吡咯并吡唑衍生物底物与N,N-二甲基-2-苯基乙烷-1,2-二胺成脲的合成反应示意图；
图2是本发明中实例2中(S)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸盐脲的H1NMR图；
图3是本发明中实例2中(R)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑的H1-NMR图。
具体实施方式
本发明所述的一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其具体操作步骤如下：
(1.1)、混合：在干燥的四氢呋喃中加入吡咯并吡唑衍生物，搅拌溶解均匀，从而得到澄清的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液；
(1.2)、反应：在得到的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中加入DMPEDA和CDI，在80℃下反应20min，从而得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液；
(1.3)、除碱：向得到的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液中加入水进行淬灭，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液，后加入稀盐酸溶液对其Ph值进行调节，得到Ph值为5-6的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液；再加入二氯甲烷进行萃取，从而得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的二氯甲烷溶液；
(1.4)、减压蒸馏：在45℃条件下，减压蒸去吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的二氯甲烷溶液中的二氯甲烷溶剂，最终得到化学产物，即吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做的脲。
进一步的，在步骤(1.1)中，所述吡咯并吡唑衍生物是3-(硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯类化合物或3-(((苄氧基)羰基)哌啶-4-羧酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯类化合物中的一种。
进一步的，在步骤(1.1)中，所述加入的吡咯并吡唑衍生物与四氢呋喃的质量比为1:44.35；通常情况下，：每50ml的四氢呋喃溶解1g的吡咯并吡唑衍生物。
进一步的，在步骤(1.2)中，所述DMPEDA是(S)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺或(R)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺中的一种。
进一步的，在步骤(1.2)中，所述吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中的吡咯并吡唑衍生物与加入的CDI的摩尔比为1:1.2；
所述吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中的吡咯并吡唑衍生物与加入的DMPEDA摩尔比为1:1.5。
进一步的，在步骤(1.3)中，所述加入的水与得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液的体积比为2:1。
进一步的，在步骤(1.3)中，所述加入的二氯甲烷与Ph值为5-6的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液的体积比为1:1。
进一步的，在步骤(1.4)中，最终得到的化学产物：吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做的脲是(S或R)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-3-(硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑或(S或R)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-3-(硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑中的一种。
实施例1：
在150mL干燥的圆底烧瓶中加入6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯1g(2.05mmol)和50mL干燥的四氢呋喃，搅拌溶解；得到澄清的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液；
然后在吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中加入(S)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺盐酸盐617.7mg(3.08mmol)和CDI 399.6mg(2.46mmol)，混合反应液在80℃下搅拌20min，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液；
静置冷却至室温(20-25℃)，在吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液中加入水100mL，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液；用1mol/L的稀盐酸溶液调结吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液的Ph值至5-6，加入二氯甲烷萃取，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的二氯甲烷溶液；
在45℃条件下，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，收集滤液；减压蒸出溶剂，得到(S)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑淡黄色固体0.85g，收率74％。
实施例2：
在50mL干燥的圆底烧瓶中加入6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯550mg(1.13mmol)和25mL干燥的四氢呋喃，搅拌溶解，得到澄清的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液；
然后在吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中加入(R)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺盐酸盐340.9mg(1.70mmol)和CDI 220.5mg(1.36mmol)，混合反应液在80℃下搅拌20min，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液；
静置冷却至室温(20-25℃)，向得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液中加入水50mL，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液；用1mol/L的稀盐酸溶液调结吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液的Ph值至5-6，得到Ph值为5-6的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液；加入二氯甲烷萃取，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的二氯甲烷溶液；
在45℃条件下，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，收集滤液；减压蒸出溶剂，得到(R)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑淡黄色固体0.63g，收率80％。
实施例3：
在50mL干燥的圆底烧瓶中加入3-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-羧酰胺基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯500mg(1.07mmol)和25mL干燥的四氢呋喃，搅拌溶解，从而得到澄清的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液；
然后在吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中加入(S)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺盐酸盐321.6mg(1.60mmol)和CDI 207.6mg(1.28mmol)，混合反应液在80℃下搅拌20min，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液；
静置冷却至室温(20-25℃)，向吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液中入水50mL，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液；用1mol/L的稀盐酸溶液调结吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液的Ph值至5-6，得到Ph值为5-6的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液，加入二氯甲烷萃取，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的二氯甲烷溶液；
在45℃条件下，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，收集滤液；减压蒸出溶剂，得到(S)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑黄色固体0.57g，收率81％。
实施例4：
在100mL干燥的圆底烧瓶中加入3-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-羧酰胺基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯1g(2.14mmol)和50mL干燥的四氢呋喃，搅拌溶解，得到澄清的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液；
然后在吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中加入(R)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺盐酸盐643.2mg(3.20mmol)和CDI 415.2mg(2.56mmol)，混合反应液在80℃下搅拌20min，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液；
静置冷却至室温(20-25℃)，向吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液加入水100mL，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液；用1mol/L的稀盐酸溶液调结得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液的Ph值至5-6，加入二氯甲烷萃取，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的二氯甲烷溶液；
在45℃条件下，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，收集滤液；减压蒸出溶剂，得到(R)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑淡黄色固体1.12g，收率80％。
本发明一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的方法操作简单，容易控制，反应条件温和，且反应后处理方法高效，产物收率高，纯度大，易于产业化。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其特征在于，其具体操作步骤如下：
(1.1)、混合：在干燥的四氢呋喃中加入吡咯并吡唑衍生物，搅拌溶解，从而得到澄清的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液；
(1.2)、反应：在得到的吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中加入DMPEDA和CDI，在80℃下反应20min，从而得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液；
(1.3)、除碱：向得到的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液中加入水进行淬灭，得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液，后加入稀盐酸溶液对其Ph值进行调节，得到Ph值为5-6的吡咯并吡唑衍生物与DMPED A成脲的水溶液；再加入二氯甲烷进行萃取，从而得到吡咯并吡唑衍生物与DM PEDA成脲的二氯甲烷溶液；
(1.4)、减压蒸馏：在45℃条件下，减压蒸去吡咯并吡唑衍生物与DMPED A成脲的二氯甲烷溶液中的二氯甲烷溶剂，最终得到化学产物，即吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做的脲。
2.根据权利要求1所述的一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其特征在于，
在步骤(1.1)中，所述吡咯并吡唑衍生物是3-(硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯类化合物或3-(((苄氧基)羰基)哌啶-4-羧酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯类化合物中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其特征在于，
在步骤(1.1)中，所述加入的吡咯并吡唑衍生物与四氢呋喃的质量比为1:44.35。
4.根据权利要求1所述的一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其特征在于，
在步骤(1.2)中，所述DMPEDA是(S)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺或(R)-N2,N2-二甲基-1-苯基乙二胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其特征在于，
在步骤(1.2)中，所述吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中的吡咯并吡唑衍生物与加入的CDI的摩尔比为1:1.2；
所述吡咯并吡唑衍生物的四氢呋喃溶液中的吡咯并吡唑衍生物与加入的DMPEDA摩尔比为1:1.5。
6.根据权利要求1所述的一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其特征在于，
在步骤(1.3)中，所述加入的水与得到吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲后的反应溶液的体积比为2:1。
7.根据权利要求1所述的一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其特征在于，
在步骤(1.3)中，所述加入的二氯甲烷与Ph值为5-6的吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA成脲的水溶液的体积比为1:1。
8.根据权利要求1所述的一种吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做脲的制备方法，其特征在于，
在步骤(1.4)中，最终得到的化学产物：吡咯并吡唑衍生物与DMPEDA做的脲是(S或R)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-3-(硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑或(S或R)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-3-(硝基苯甲酰胺基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑中的一种。
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