KR20190038485A - Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 FGFR4(섬유아세포증식인자수용체4)의 저해제인 고리 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 가능하게 존재할 수 있는 이성질체(거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그(Prodrug), 중수소화 유도체, 수화물, 용매화물을 포함하는 하기 식(I)으로 표시되는 화합물을 제공한다. 식(I)에서 각 기(group)의 정의는 명세서에 설명된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 FGFR4 저해 활성을 갖고 FGFR4 활성 또는 발현량과 관련된 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며 또한 기타 약물과 병용하여 각종 관련된 질환의 치료에 사용될 수있다.

Description

FGFR4 저해제인 헤테로 고리 화합물
본 발명은 신규 헤테로 고리 화합물, 이의 합성 및 FGFR4 저해제로서의 응용을 제공하였다.
FGFR(섬유아세포증식인자수용체)은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4의 총 4 가지 수용체를 갖는 수용체형 단백질 티로신 키나아제로서, 세포 성장, 증식, 사멸 및 이동을 유지하는데 결정적인 작용을 한다. FGFR 활성화 돌연변이는 악성 종양 세포 증식을 촉진하고 사멸을 저해할 뿐만 아니라 종양에서 새로운 혈관을 생성 할 수 있으며 종양의 침습과 전이 등 과정에서도 중요한 역할을 발휘한다. 비소세포폐암, 간암, 유방암, 방광암 및 기타 여러 종류의 암 등에서 FGFR의 높은 발현이 존재하기 때문에, FGFR 발현이 이상인 종양 환자에 있어서, FGFR 소분자 키나아제 저해제는 아주 유망한 치료방법이고, 선택적 FGFR 소분자 저해제의 연구 개발은 점점 관심을 받고 있다.
간암은 발생률과 사망률이 가장 높은 악성 종양 중 하나이고, 매년 중국에서 466,000 건의 새로운 간암 병례와 422,000 건의 간암 사망 병례가 발생한다. 연구에 따르면, FGFR4-FGF19 시그널 시스템은 간세포암(HCCs)과 밀접히 연관되며, FGFR4는 인간 간세포에서 고도로 발현되는 FGFR의 아형이고, 간암 환자에서 여러 가지 FGFR4 변이가 발견되었다. FGFR1, FGFR2, FGFR3의 다른 아형을 저해하지 않고 FGFR4를 선택적으로 저해함으로써, 간암을 치료하는 중요한 타겟이 될 수 있다고 밝혔다. 임상 연구에 따르면, FGFR 저해제는 다양한 암 치료에 사용될 수 있지만 다양한 종양 치료, 특히 간암 치료를 위한 선택적 FGFR4 저해제 개발이 시급한 상황이다.
본 발명의 목적은 구조가 신규적인 FGFR4 저해제 및 이들의 제조방법과 응용을 제공하는데 있다.
본 발명의 제1 양태에서, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그(Prodrug), 중수소화 유도체, 수화물 또는 용매화물을 제공하며,
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
T1은 N 또는 CR1이고, 여기서, R1은 수소, 할로겐(halogen), C1-6알킬기(alkyl group), C3-6시클로알킬기(cycloalkyl group), 시아노기(cyano group), CO2NH2, 할로겐화 C1-4알킬기 또는 히드록실기(hydroxyl group)로 치환된 C1-4알킬기로부터 선택되며;
T2는 N 또는 CR2이고, 여기서, R2는 수소, 할로겐, C1-4알킬기, C1-4알콕시기(alkoxy group), 히드록실기로 치환된 C1-4알콕시기, C2-4알케닐기(alkenyl group), C2-4알키닐기(alkynyl group), CHR3R4, 시아노기, CO2NH2, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알콕시기로 치환된 할로겐화 C1-4알콕시기, C1-4알콕시기로 치환된 C2-4알케닐기, C1-4알콕시기로 치환된 C2-4알키닐기, C1-4알칸티올기(alkanethiol group), 비스(C1-4알킬)아미노기(Bis(C1-4 alkyl) amino group)로 치환된 C1-4알콕시기, O(CR7R8)n-R6, NR5(CR7R8)n-R6 또는 할로겐화된 C1-4알콕시기(바람직하게는, 할로겐화된 C1-4알콕시기가 선택적으로 히드록실기에 의해 치환됨)에서 선택되며;
R3과 R4는 이의 서로 잇닿은 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로기(heterocycle group)를 형성하고, 여기서, 헤테로 고리는 선택적으로 1개 또는 2개의 X1에 의해 치환되며; X1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, 히드록실기, C3-8시클로알킬기(cycloalkyl group), 4- 내지 8-원 헤테로시클로기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알콕시기, C(O)C1-4알킬기, 시아노기, CO2NH2, 아미노기(amino group), C1-4알킬아미노기(alkyl amino group), 비스(C1-4알킬)아미노기 또는 =O에서 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬기이며;
R6은 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C2-4알키닐기로 치환된 C1-4알킬기, C3-12시클로알킬기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), 4- 내지 12-원 헤테로시클로기로 치환된 C1-4알킬기, 6-원 아릴기, 6-원 아릴기로 치환된 C1-4알킬기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기(heteroaryl group)로 치환된 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기이며, 여기서, 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기는, 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되며; X2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 히드록실기, C1-4알콕시기, C3-8시클로알킬기, 4- 내지 8-원 헤테로시클로기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알콕시기, C(O)C1-4알킬기, C(O)OC1-4알킬기, OC(O)C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기 또는 =O으로부터 선택되고;
또는 R5와 R6은 서로 잇닿은 질소 원자와 함께 N, O 또는 S 헤테로 원자로부터 선택되는 별도의 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기를 형성할 수 있으며 여기서, 헤테로시클로기는 선택적으로 1개 또는 복수의 X3에 의해 치환되고; X3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 히드록실기, C1-4알콕시기, C3-8시클로알킬기, 4- 내지 8-원 헤테로시클로기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알콕시기, C(O)C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기 또는 =O으로부터 선택되며;
R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기 또는 할로겐이고;
Z는 CH 또는 N이며; 여기서, T1이 N일 때, T2와 Z는 N이 아니고; T2가 N일 때, T1과 Z는 N이 아니며; Z가 N 일 때, T1과 T2는 N이 아니고;
Y는 NR 또는 O이며, 여기서, R은 수소 또는 C1-4알킬기이고;
W는 수소 또는 C1-4알킬기이며;
V는 CH2, O, CH(OH), CHF 또는 CF2이고;
U는 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, (CR9 R10)p-NR11R12,(CR13 R14)q- R15, CH2CO2H 또는 C(O)H이며;
R9와 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이고;
R11은 C1-4알킬기, 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기 또는 N, O 및 S 헤테로 원자로부터 선택되는 1-2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로기이며;
R12는 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 할로겐화 C1-4알킬기, C(O)C1-4알킬기, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-OCH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3 또는 C(O)C(O)N(R16)2이고;
또는 R11과 R12는 이들과 연결된 N원자와 함께 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리의 고리형 구조를 형성하며, 상기 고리형 구조는 기존의 N원자를 함유하는 외에 N, O, S로부터 선택되는 1 - 2개의 헤테로 원자를 별도로 함유할 수도 있고, 상기 고리형 구조는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있으며, 치환되는 위치는 C와 N원자 상에 존재하고, 전제조건은 형성된 구조는 합리하고 안정한 구조여야 하며;
X4는 각각 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, C3-8시클로알킬기, 4- 내지 6-원 헤테로시클로기, C1-4알킬기로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클로기, 6-원 아릴기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기, 히드록실기, C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C(O)C1-4알킬기, C(O)CH2OH, C(O)OC1-4알킬기, OC(O)C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기 또는 =O로부터 선택되고;
R13과 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기 또는 할로겐이며;
R15는 C3-8시클로알킬기이고, N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기, 6-원 아릴기 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기이고,
여기서, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환되며, X4의 정의는 상기한 바와 같고;
R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
다른 바람직한 예에 있어서,
T1은 CR1이고; 및/또는
T2는 CR2이며; 및/또는
Z는 CH이고; 및/또는
Y는 NH이며; 및/또는
W는 수소이고; 및/또는
V는 CH2이며; 및/또는
m는 1이고; 및/또는
U는 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, CH2-NR11R12, (CR13R14)q-R15, CH2CO2H 또는 C(O)H이며;
여기서, R1, R2, R11, R12, R13, R14, R15 및 q는 각각 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 예에 있어서, R1은 CN이다.
다른 바람직한 예에 있어서, R2는 NR5(CR7R8)n-R6 또는 O(CR7R8)n-R6이고;
여기서, R5는 수소 또는 C1-4알킬기이며;
R6은 C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C2-4알키닐기로 치환된 C1-4알킬기, C3-12시클로알킬기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), 4- 내지 12-원 헤테로시클로기로 치환된 C1-4알킬기, 6-원 아릴기, 6-원 아릴기로 치환된 C1-4알킬기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로 치환된 C1-4알킬기이고, 여기서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기가 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되고, X2는 상기한 바와 같으며;
또는 R5와 R6은 서로 잇닿은 질소 원자와 함께 N, O 또는 S 헤테로 원자로부터 선택되는 별도의 1 - 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 5-원 헤테로시클로기 또는7- 내지 12-원 헤테로시클로기를 형성할 수 있고, 여기서, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 2개의 X3에 의해 치환되며, X3은 상기한 바와와 같고, 여기서, n, R7 및 R8의 정의는 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 예에 있어서, R2는 NH(CR7R8)n-R6 또는 O(CR7R8)n-R6이고;
R6은 C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C2-4알키닐기로 치환된 C1-4알킬기, C3-12시클로알킬기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), 4- 내지 12-원 헤테로시클로기를 함유하는 C1-4알킬기, 6-원 아릴기, 6-원 아릴기로 치환된 C1-4알킬기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로 치환된 C1-4알킬기이며,
여기서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되고, X2는 상기한 바와 같으며;
여기서, n, R7과 R8의 정의는 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 예에 있어서, R2는 NHR6 또는 OR6이고;
R6은 C2-4알키닐기로 치환된 C1-4알킬기, C3-12시클로알킬기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), 4- 내지 12-원 헤테로시클로기로 치환된 C1-4알킬기, 여기서, 알킬기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되고, X2는 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 예에 있어서, R2는 NHR6 또는 OR6이고;
R6은 C3-8시클로알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C3-8시클로알킬기, 히드록실기로 치환된 C3-8시클로알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, 히드록실기를 포함하는 C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기이며, 여기서, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되고, X2는 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 예에 있어서, R2는 NHR6이고; R6은 C3-8시클로알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C3-8헤테로시클로알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C3-8시클로알킬기, 히드록실기로 치환된 C3-8시클로알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기 또는 히드록실기를 포함하는 C1-4시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기이다.
다른 바람직한 예에 있어서, R2는 OR6이고; R6은 C3-8시클로알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C3-8시클로알킬기, 히드록실기로 치환된 C3-8시클로알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기 또는 C1-4시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기이다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 화합물 구조는 식(II)으로 표시된 바와 같고,
Figure pct00002
R17은,
Figure pct00003
그룹으로부터 선택되는 기(group)이며;
또는, R17은,
Figure pct00004
그룹으로부터 선택되는 기(group)인 것을 특징으로 한다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 화합물의 구조는 식(II)으로 표시된 바와 같고,
Figure pct00005
R17은,
Figure pct00006
그룹으로부터 선택되는 기(group)인 것을 특징으로 한다.
다른 바람직한 예에 있어서, U는 CH2-NR11R12이고;
여기서, R11은 C1-4알킬기, 4- 내지 6-원 헤테로시클로기 또는 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기이며; R12는 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기할로겐화된 C1-4알킬기, C(O)C1-4알킬기, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-OCH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3 또는 C(O)C(O)N(R16)2이고;
R11과 R12는 이들과 연결된 N원자와 함께 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리의 5- 내지 12-원 고리형 구조를 형성하고 상기 고리형 구조는 기존의 N원자를 함유하는 외에 N, O, S로부터 선택되는 1-2개의 헤테로 원자를 별도로 함유할 수도 있고; 또한, 상기 고리형 구조는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있으며, 치환되는 위치는 C와 N원자 상에 존재하고, 전제조건은 형성된 구조는 합리하고 안정한 구조여야 하며; 또는,
U는 (CR13R14)0-2-R15이고;
여기서, R13과 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이며;
R15는 C3-8시클로알킬기, 4- 내지 12-원 헤테로시클로기, 6-원 아릴기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기이고, 여기서, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있으며, X4의 정의는 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 예에 있어서, U는 CH2-NR11R12이고;
여기서, R11과 R12는 이들과 연결된 N원자와 함께 이중 고리 또는 다중 고리의 8- 내지 12-원 고리형 구조를 형성하고, 상기 고리형 구조는 기존의 N원자를 함유하는 외에 N, O, S로부터 선택되는 1-2개의 헤테로 원자를 별도로 함유할 수도 있으며; 또한, 상기 고리형 구조는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있고, 치환되는 위치는 C와 N원자 상에 존재하며, 전제조건은 형성된 구조는 합리하고 안정한 구조여야 하고;
다른 바람직한 예에 있어서, U는 CH2-R15이고;
여기서, R15는 C3-8시클로알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기, 6-원 아릴기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기이며, 여기서, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있고, X4는 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 예에 있어서, U는 CH2-R15이고; R15는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기이며, 여기서, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있고, X4는 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 예에 있어서, U는 CH2-R15이고; 여기서, R15는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로시클로기이며, 여기서, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있고, X4는 상기한 바와 같다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 X4는 ＝O, C1-4알킬기, C3-8시클로알킬기, C1-4알킬기로 치환된 C3-8시클로알킬기, 4- 내지 6-원 헤테로시클로기, C1-4알킬기로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클로기이다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 R15는 N, O 및 S로부터 선택되는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로시클로기이고; 바람직하게는, R15는 2개의 N헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로시클로기이다.
다른 바람직한 예에 있어서, U는,
Figure pct00007
그룹으로부터 선택되는 기(group)이고,
전제조건은, R18이
Figure pct00008
일 때, R17은
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이 아니고; R17이
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
일 때, R18은
Figure pct00013
이 아니다.
다른 바람직한 예에 있어서, U는,
Figure pct00014
그룹으로부터 선택되는 기(group)이다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00015
Figure pct00016
그룹으로부터 선택되고,
여기서,
"*"는 카이랄 중심(Chiral center)을 표시한다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 본 발명의 제1 양태의 식(I) 화합물의 용도를 제공하며,
(a) FGFR4의 활성 또는 발현과 관련된 질병을 치료하는 약물을 제조하고; 및/또는
(b) FGFR4 타켓 저해제를 제조하며; 및/또는
(c) 인 비트로(in vitro)에서 비치료적으로 FGFR4의 활성을 저해하는데 사용된다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 질병은 종양이다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 종양은 폐암, 방광암, 유방암, 위암, 간암, 타액선 육종, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 상피세포암, 다발성 골수종, 췌장암, 림프종, 만성골수성백혈병, 림프구성백혈병, 피부 T세포 림프종 등으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, (i) 유효량의 제1항에 따른 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, 저해 대상에게 저해 유효량의 본 발명의 제1 양태의 상기 식(I)과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하거나 또는 저해 대상에게 저해 유효량의 본 발명의 제3 양태의 상기 약물 조성물을 투여하는 단계를 제공한다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 저해는 FGFR4의 선택적인 저해이다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 FGFR4 활성 저해는 인비트로 비치료성 저해이다.
본 발명의 제5 양태에 있어서,
Figure pct00017
(1) 불활성 용매에서, 염의 작용 하에 화합물 Ia와 Ib의 반응을 이용하여 화합물 Ic를 얻는 단계;
Figure pct00018
(2) 불활성 용매에서, 화합물 Ic와 Id의 반응을 이용하여 화합물 Ie를 얻는 단계;
Figure pct00019
(3) 불활성 용매에서, 화합물 Ie가 산의 작용 하에 탈보호되어 표적 화합물 If를 얻는 단계;
Figure pct00020
(4) 중간체 Ik(1a의 유사체)를 제조하기 위해, 먼저 Ig의 아미노기를 Ih로 보호한 다음, 입체 장해가 큰 친핵시약 RB-EH와 반응시켜 Ij를 얻고, 산성 조건에서 탈보호하여 Ik를 얻는 단계;를 포함하는 본 발명의 제1 양태의 상기 화합물과 같은 제조방법을 제공한다. 본 발명은 특별히 입체 장해가 큰 RB-EH에 적용된다.
상기 각 식에서 Ar은 아릴기이고, X는 할로겐이며, 기타 각 기(group)의 정의는 상기한 바와 같다.
본 발명의 범위 내에서 본 발명의 상기 각각의 기술 특징과 이하(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명한 각각의 기술 특징 사이에서 모두 서로 조합하여 새로운 또는 바람직한 기술적 방안을 구성할 수 있음을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 여기에서 일일이 서술하지 않는다.
본 발명자들은 장기간 심화된 연구를 거쳐 FGFR4(섬유아세포증식인자수용체4) 저해 활성을 가지는 헤테로 고리 화합물을 예기치 않게 발견하여 FGFR4 활성 또는 발현과 관련된 질병을 치료하는 약물 조성물에 사용될 수 있게 되었다. 상기 발견에 의하여 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 존재 가능한 이성질체(거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 중수소화 유도체, 수화물, 용매화물을 포함하는 상기 식(I)에 나타낸 바와 같은 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 FGFR4 저해 활성을 가지며, FGFR4 활성 또는 발현량과 관련된 질병을 예방하거나 또는 치료하는데 사용되고 다른 약물과 병용하여 각종 관련 질병의 치료에 사용될 수도 있다.
용어
특별히 설명되지 않는 한, 본문에서 언급되는 "또는"은 "및/또는"과 같은 의미를 가진다 ("또는" 및 "와"를 의미한다).
특별히 설명되지 않는 한, 본 발명의 화합물 중에서, 각각의 키랄 탄소 원자(카이랄 중심)는 선택적으로 R 배열 또는 S 배열, 또는 R 배열 및 S 배열의 혼합물일 수 있다.
본문에서 사용된 바와 같이, 독립적으로 또는 기타 치환기의 일부일 때 용어 "알킬기"는 탄소 원자를 포함하는 직쇄 (즉, 무측쇄) 또는 측쇄 포화 탄화수소기, 또는 직쇄와 측쇄가 조합된 기(group)이다. 알킬기 앞에 있는 탄소 원자수가 한정될 때, 상기의 알킬기는 1-10개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다. 예를 들어, C1-8알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 또는 유사한 기(group)를 포함하는 1-8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다.
본문에서 사용된 바와 같이, 독립적으로 또는 기타 치환기의 일부일 때 용어"알케닐기"는 직쇄 또는 측쇄를 의미하며 적어도 하나의 탄소 - 탄소 이중 결합을 가지는 탄소 사슬 기(group)를 의미한다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 알케닐기 앞에 가지는 탄소 원자수가 한정될 때(예를 들어, C2-8), 상기 알케닐기는 2-8개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어 C2-8알케닐기는 2-8개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미하며 알케닐기는 에틸알케닐기, 프로필알케닐기, 1,2-부틸알케닐기, 2,3-부틸알케닐기, 부틸디알케닐기 또는 유사한 기(group)를 포함한다.
본문에서 사용된 바와 같이, 독립적으로 또는 기타 치환기의 일부일 때 용어"알키닐기"는 적어도 하나의 탄소 - 탄소 삼중 결합을 가지는 지방족 탄화수소 기(group)를 의미한다. 상기 알키닐기는 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 조합일 수 있다. 알키닐기 앞에 가지는 탄소 원자수가 한정될 때(예를 들어, C2-8알키닐기), 상기 알키닐기는 2-8개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 용어 "C2-8알키닐기"는 2-8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알키닐기를 의미하며, 에틸알키닐기, 프로필알키닐기, 이소프로필알키닐기, 부틸알키닐기, 이소부틸알키닐기, sec-부틸알키닐기, tert-부틸알키닐기 또는 유사한 기(group)를 포함한다.
본문에서 사용된 바와 같이, 독립적으로 또는 기타 치환기의 일부일 때, 용어 "시클로알킬기"는 부분적으로 포화된 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리(축합 고리, 브리지 고리 또는 스피로 고리)계의 기(group)이다. 어느 시클로알킬기 앞에 가지는 탄소 원자수가 한정될 때(예를 들어, C3-10) 상기 시클로알킬기는 3-10개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다. 일부 바람직한 실시예에 있어서, 용어 "C3-8시클로알킬기"는 3-8개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 부분적으로 포화된 단일 고리 또는 디시클로알킬기를 의미하며 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헵틸기 또는 이와 유사한 기(group)를 포함한다. "스피로시클로알킬기"는 단일 고리 사이에 한개의 탄소 원자(스피로 원자라고 지칭)를 고유하는 이중 고리 또는 다중 고리 기(group)를 의미하며, 이는 하나 또는 복수의 이중 결합을 함유할 수 있으나 완전히 공액된 π전자 시스템을 가지는 고리는 없다. "브리지 시클로알킬기"는 임의의 두개 고리가 직접적으로 연결되지 않은 두개의 탄소 원자를 공유하는 올 카본(all-cabon) 다중 고리 기(group)를 의미한다. 이는 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 함유할 수 있으나 완전히 공액된 π전자 시스템을 가지는 고리는 없다. 상기 시클로알킬기가 함유하는 원소 전체가 탄소 원자이다. 이하는 시클로알킬기의 일부 예이며, 본 발명은 이하 시클로알킬기에 의해 제한되지 않는다.
Figure pct00021
특별히 상반되는 서술이 없는 한 하기의 명세서와 청구항의 용어는 하기와 같은 의미를 가진다. "아릴기”는 공액된 π전자 시스템을 가지는 올 카본 단일 고리 또는 축합 다중 고리(즉 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기(group)를 의미하고 예를 들어 페닐기(phenyl group)와 나프탈기(naphthyl group)이다. 상기 아릴고리는 기타 고리형 기(group)(포화와 불포화 고리를 포함)에 축합될 수 있으나 질소, 산소 또는 유황과 같은 헤테로 원자를 함유할 수 없으며 동시에 모체를 연결하는 위치는 반드시 공액 π전자 시스템을 가지는 고리의 탄소 원자에 있어야 한다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 하기는 아릴기의 일부 예이며 본 발명은 하기의 아릴기에 제한되지 않는다.
Figure pct00022
"헤테로아릴기"는 하나 내지 복수 개의 헤테로 원자의 헤테로 방향족 기(group)를 의미한다. 여기서 의미하는 헤테로 원자는 산소, 유황과 질소를 포함한다. 예를 들어, 퓨라닐(furyl furyl), 티에닐(thienyl group), 피리딜기(pyridyl group), 피라졸일기(pyrazolyl group), 피롤일기(pyrrolyl group), N-알킬피롤일기(N-alkylpyrrolyl), 피리미디닐기(pyrimidiny group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 이미다졸기 (imidazole group), 테트라졸기 (tetrazol group)등을 포함한다. 상기 헤테로아릴기는 아릴기, 헤테로시클로기 또는 시클로알킬 고리에 축합될 수 있으나, 여기서, 모체 구조와 함께 연결하는 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 하기는 헤테로아릴기의 일부 예이며, 본 발명은 하기의 헤테로아릴기에 의해 제한되지 않는다.
여기서, 마지막 세 개의 헤테로아릴기는 삼중 고리 헤테로아릴기이며, 본 발명의 중점이다.
Figure pct00023
"헤테로시클로기"는 포화 또는 부분적으로 포화된 단일 고리 또는 다중 고리의 고리형 탄화수소 치환기를 의미하며, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 질소, 산소 또는 유황으로부터 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 단일 고리 헤테로시클로기의 비제한적인 실시예는 피페리딜기(piperidyll group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 모르폴리닐기(morpholinyl group), 티오모르폴리닐기(thiomorpholinyl group), 호모피페라진기(homopiperazine group)를 포함한다. 다중 고리 헤테로시클로기는 스피로 고리, 축합 고리와 브리지 고리의 헤테로시클로기를 의미한다. "스피로 고리 헤테로시클로기"는 시스템 중의 매 고리가 다른 체계 중의 기타 고리 사이에 하나의 원자(스피로 원자라고 칭함)를 공유하는 다중 고리 헤테로 고리 기(group)를 의미한다. 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는질소, 산소 또는 유황으로부터 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소이다. "축합 고리 헤테로시클로기"는 시스템 중의 매개 고리가 체계 중의 기타 고리사이에 인접한 하나의 원자 쌍을 공유하는 다중 고리 헤테로 고리 기(group)를 의미하고 하나 또는 복수 개의 고리는 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 완전히 공액된 π전자 시스템을 가지는 고리는 없고, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 질소, 산소 또는 유황으로부터 선택되며 나머지 고리 원자는 탄소이다. "브리지 고리 헤테로시클로기"는 임의의 두개 고리가 직접적으로 연결되지 않은 원자를 공유하는 다중 고리 헤테로시클로기 기(group)를 의미한다. 이는 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 함유할 수 있으나 완전히 공액된 π전자 시스템을 가지는 고리는 없고, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 질소, 산소 또는 유황으로부터 선택되며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 만일, 헤테로시클로기에 포화 고리와 아릴 고리가 동시에 존재하면(예를 들어, 포화 고리와 아릴 고리가 함께 축합됨) 모체에 연결되는 위치는 반드시 포화 고리에 있다. 주: 모체에 연결되는 위치가 아릴 고리에 있을 때 헤테로아릴기로 불리우며, 헤테로시클로기라고 부르지 않음. 이하는 헤테로시클로기의 일부 예이며 본 발명은 이하 헤테로시클로기에 의해 제한되지 않는다.
Figure pct00024
본문에서 사용된 바와 같이, 독립적으로 또는 기타 치환기의 일부일 때 용어"할로겐"은 F, Cl, Br과 I를 의미한다.
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환"("임의의" 수식이 있거나 없을 때)은 특정 기(group) 상의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 특정된 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 특정된 치환기는 앞에서 상응하게 설명한 치환기 또는 각 실시예에서 나타난 치환기이다. 특별히 설명되지 않는 한, 어느 임의로 치환된 기(group)는 상기 기(group)의 임의의 치환될 수 있는 위치에 특정된 그룹으로부터 선택되는 치환기를 가지고 상기 치환기는 각 위치에서 같거나 상이할 수 있다. 고리형 치환기 예를 들어, 헤테로시클로기는 시클로알킬기와 같은 다른 하나의 고리와 잇닿아 있을 수 있어 스피로 이중 고리계를 형성한다. 당업자는 본 발명에 의해 예상되는 치환기의 조합은 그런 안정한 또는 화학적으로 실현 가능한 조합임을 이해해야 한다. 상기 치환기는 예를 들어, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3- 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-8알데히드기, C2-10아실기, C2-10에스테르기, 아미노기이다(이에 한정되지 않음).
편의상 및 통상적인 이해와 부합되기 위하여, 용어 "임의의 치환" 또는 "선택적으로 치환"은 치환기에 의해 치환될 수 있는 위치에 적용되고 화학적으로 실현할 수 없는 치환은 포함하지 않는다.
특별히 설명되지 않는 한, 본문에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 대상(예를 들어, 사람)의 조직과 접촉하여 적절하지 않는 부작용을 발생시키지 않는 염을 의미한다. 일부 실시예에서 본 발명의 어느 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 산성을 가지는 기(group)의 본 발명의 화합물의 염(예를 들어, 칼륨염, 나트륨염, 마그네슘염, 칼슘염) 또는 염기성 기(group)를 가지는 기(group)의 본 발명의 화합물의 염(예를 들어, 황산염, 염산염, 인산염, 질산염, 탄산염)을 포함한다.
화합물의 일반적인 합성 방법
본 발명의 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있지만, 예를 들어, 반응물, 용매, 염기, 사용된 화합물의 량, 반응 온도, 반응 시간 등은 하기의 설명에 의해 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 선택적으로 본 명세서에 설명된 당업계에 공지된 여러 가지 합성 방법을 조합하여 편리하게 제조될 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 쉽게 진행 될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 각 반응은 일반적으로 불활성 용매에서 78℃ ~ 150℃ (바람직하게는 20 ~ 120 ℃)의 반응 온도에서 진행된다. 각 단계의 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 48 시간이며 바람직하게는 2 ~ 12 시간이다.
반응식 A는 화합물 A6의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 A
Figure pct00025
반응식 A1은 화합물 A6의 다른 한가지 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 A1
Figure pct00026
반응식A2는 화합물 A6의 다른 한가지 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 A2
Figure pct00027
반응식B는 화합물B6의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 B
Figure pct00028
NHR11R12는 2급 암모니아이다.
반응식 C는 화합물 C6의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 C
Figure pct00029
R A 는 C1-3알킬기, -CH2-OH, -CH2-OCH3, -CH2-N(CH3)2 또는 C(O)N(CH3)2이다.
반응식 D는 화합물D3의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 D
Figure pct00030
Y는 C1-3알킬기 또는 CH2OH이다.
반응식 E는 화합물E7의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 E
Figure pct00031
여기서, RB-E-는 하기 기(group)에서 선택된다:
Figure pct00032
.
반응식 F는 중간체E4의 다른 하나의 합성방법을 설명한다. RB-EH의 입체장해가 비교적 클때, 하기의 합성방법은 바람직한 방법이다.
반응식 F
Figure pct00033
여기서, R B -E-는 기(group)에서 선택되고:
Figure pct00034
,
중간체E4는 반응식 E에 따른 단계를 통해 표적 분자 E7을 합성한다.
반응식 G는 중간체G5와 G9의 합성방법을 설명한다.
반응식 G
Figure pct00035
Figure pct00036
반응식 H는 화합물 H10의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 H
Figure pct00037
반응식 I는 화합물 I6의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 I:
Figure pct00038
반응식 J는 화합물J6의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 J
Figure pct00039
반응식 K는 화합물K7의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
반응식 K
Figure pct00040
Figure pct00041
상기 각 반응식에서 Ar은 아릴기이고, X는 할로겐이며, 기타 각 기(group)의 정의는 상기한 바와 같다.
약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성체, 호변이성체
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 무기산과 유기산이 형성한 염을 의미하고, 여기서, 바람직하게 무기산은 염산, 수소브롬산, 인산, 질산, 황산을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 바람직한 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 나프탈렌디술폰산(1,5), 아시아틱산, 옥살산, 타타르산, 젖산, 살리실산, 벤조산, 벨레르산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 피멜산, 아디핀산, 말레산, 말산, 아미노술폰산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르빈산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산 및 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 용매화물"은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 용제 형성 용매화물을 의미한다. 여기서, 상기 약학적으로 허용 가능한 용제는 물, 에탄올, 메틸알코올, 이소프로판올, 테트라 하이드로푸란, 디클로로메탄을 포함한다(이에 한정되는 것은 아님).
본문에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 입체이성체"는 본 발명의 화합물이 언급되는 키랄 탄소 원자는 R배열 또는 S배열 또는 그의 조합일 수 있다.
약물 조성물과 투여 방법
본 발명의 화합물은 FGFR4에 대한 우수한 저해 활성을 가지므로 본 발명의 화합물 및 각종 결정형, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 함유하는 약물 조성물은 FGFR4 활성 또는 발현과 관련된 질병의 치료 예방 및 완화에 사용될 수 있다. 선행기술에 의하면, 본 발명의 화합물은 폐암, 방광암, 유방암 위암, 간암, 타액선 육종, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 상피세포암, 다발성 골수종, 이선암, 림프종, 만성골수성백혈병, 림프성백혈병, 피부T세포림프종등과 같은 각종 암, 뼈형성이상, 연골형성이상증, 왜소증, 크루존 중후군(crouzon's syndrome)등과 같은 골격과 관련된 질병, 류마티스관절염, II형 콜라겐 유발 관절염, 다발성경화증, 전신홍반루푸스, 건선, 소아당뇨병, 건조증후군, 갑상성질환, 사르코이드증(sarcoidosis), 염증성장질환, 실악 스프루(celiac sprue) 등 T세포 조절에 의한 염증과 자가면역질병의 치료에 사용될 수 있다(이에 한정되지 않음). 본 발명의 약물 조성물은 안전한 유효량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서, "안전한 유효량"은 심한 부작용을 발생하지 않으며 화합물의 량이 병세가 뚜렷하게 개선될 수 있는 량을 의미한다. 통상적으로 약물 조성물은 본 발명의 화합물 1-2000 mg /제를 포함하고 더욱 바람직하게는 본 발명의 화합물 5-200 mg /제를 포함한다. 비교적 바람직하게는 상기 "일제"는 하나의 캡슐 또는 알약이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 하나 또는 복수의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 의미하고, 이들은 인간에게 사용하기 적합하며 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야한다. "상용성”은 조성물 중의 각 성분이 본 발명의 화합물 및 이들 사이에 서로 혼합될 수 있으나 화합물의 약효를 뚜렷하게 저하시키지 않는것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 부분적인 예로 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 카르복실메틸 셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예: 스테아린산, 스테아린산마그네슘 등), 황산칼슘, 식물성 오일(예:콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(예: 프로필렌글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예: Tween®), 습윤제(예: 나트륨 도데실설페이트), 착색제, 향료, 안정제, 항산화제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 않고 전형적인 투여 방식은 경구 투여, 종양 내, 직장, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하), 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제와 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서 활성 화합물은 구연산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체) 또는 하기의 성분과 혼합되고, (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨과 규산와; (b) 접착제, 예를 들어 히드록시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리 비닐피롤리돈, 자당과 아라비아검; (c) 습윤제, 예를 들어 글리세린; (d) 붕해제, 예를 들어 한천, 탄산칼슘, 포테토 전분 또는 카사바 전분, 알긴산, 일부 복합 실리케이트와 탄산나트륨; (e) 환용제, 예를 들어 파라핀; (F) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 아민화합물; (g) 습윤제, 예를 들어 세틸알콜 및 글리세릴모노스테아 레이트; (h) 흡착제, 예를 들어 카올린; (I) 윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘스테아 레이트, 마그네슘스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 황산도데실나트륨, 이의 혼합물이다.캡슐제, 정제, 환제의 제형에서도 완충제를 포함 할 수 있다.
정제, 슈가필(Sugar pill), 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 케이싱(casing) 및 당업계에서 공지된 재료와 같은 포장재와 쉘소재를 채용할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고 이런 조성물 중의 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 소화도내의 어느 부분에서 연장되어 방출될 수 있다. 채용할 수 있는 포매성분의 구현예는 중합물질과 왁스계 물질이다. 필요 시 활성물질은 상기 부형제 중의 하나 또는 복수와 미스로 캡슐 형식을 형성할 수 있다.
경구 투여에 사용되는 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크(tincture) 등을 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 물 또는 기타 용매, 용해화제와, 유화제 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름 아미드 및 오일로 알려진 유화제, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아 오일, 올리브유, 피마자유, 참기름, 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제 유화제, 현탁제, 감미제, 교미제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 에톡실화이소옥타데칸올(ethoxylated isooctadecanol), 폴리 옥시에틸렌소르비탄(polyoxyethylenesorbitol) 이소소르비드디니트레이트(isosorbide dinitrate), 미정질셀룰로오스, 알루미늄메톡시드, 한천 또는 이런 물질의혼합물 등을 포함할 수 있다.
비경구 주사를 위한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 무균수, 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전 및 다시 무균의 주사 용액으로 용해되는 용액 또는 분산액의 무균분말을 포함할 수 있다. 적합한 함수와 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
국부 투여에 사용되는 본 발명의 화합물의 제형은 연고제, 산제, 패치, 스프레이, 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건에서 생리 학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충액 또는 필요 시 필요할 수 있는 추진제와 함께 혼합한다.
본 발명의 화합물은 단독 투여 또는 기타 약학적으로 허용 가능한 화합물과 병용 투여할 수 있다.
약물 조성물을 사용시, 안전한 유효량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 표유동물(예: 사람)에 적용한다. 여기서, 사용시 정량(dosage)은 약학적으로 유효한 투여량이고 체중이 60 kg인 사람은 통상적으로 일 투여량이 1 ~ 2000 mg이며 바람직하게는 5 ~ 50 mg이다. 구체적인 정량은 또한 숙련된 의사의 숙련도 내에서 투여 경로, 환자의 건강 상황 등 요소를 고려해야 한다.
본 발명의 주요 이점은 하기 내용을 포함한다.
1. 식(I)에 나타낸 바와 같은 화합물을 제공한다.
2. 구조가 신규적인FGFR4 저해제 및 이의 제조 방법과 응용을 제공하며 상기 저해제는 극히 낮은 농도에서 FGFR4의 활성을 저해할 수 있다.
3. FGFR4 활성과 관련된 질병을 치료하는 약물 조성물을 제공한다.
아래 실시예를 결부하여 본 발명을 진일보로 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명기하지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반 조건 또는 제조사가 건의하는 조건에 따른다. 특별히 설명되지 않는 한 백분비와 분수는 중량으로 계산한다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
Figure pct00042
사이클로프로판올(cyclopropanol)(317 mg, 5.46 mmol)을 건조한 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)(12 mL)에 용해시키고 아이스바스에서 포타슘비스(트리메틸실릴) 아미드(potassiumbis(trimethylsilyl)amide)(21% 테트라하이드로푸란 용액, 4.1 g, 4.32 mmol)를 적가하며 온도를 0 ℃로 제어한다. 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 반응계에 화합물 1a(150 mg, 1.09 mmol)를 넣은 다음, 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 박층크로마토그래피(Thin layer chromatography) 모니터링이 반응 종료를 나타내면 반응계를 포화 염화암모늄 용액(20 mL)에 적가하고 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출한다((15 mL x 3). 유기층을 합병하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후, 얻어진 조품을 박층크로마토그래피 플레이트(thin layer chromatography plate)(디클로로 메탄 / 메탄올 = 70/1)로 분리하여 황색 고체 화합물 1c(60 mg, 수율 31 %)를 얻었다. MS 176.2 [M + H]+.
화합물 1c(60 mg, 0.34 mmol)와 피리딘(pyridine)(80 mg, 1.01 mmol)을 무수테트라하이드로푸란((2 mL)에 용해시키고 빙수욕에서의 냉각과 교반 하에 페닐클로로 포르메이트(phenyl chloroformate)(678 mg, 10.79 mmol)를 천천히 적가한다. 적가 종료 후, 실온에서 상기 반응계를 계속하여 16 시간 동안 교반한다. 박층크로마토그래피 모니터링이 반응 종료를 나타내면 반응계를 물에 적가하고 에틸아세테이트로 추출한다((10 mL x 2). 유기층을 합병하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후 얻어진 조품을 박층크로마토그래피 플레이트(디클로로 메탄)로 분리하여 황색 고체 화합물 1c(60 mg, 수율 59%)를 얻었다. MS 176.2 [M + H]+.
화합물 1e(55 mg, 0.19 mmol), 1f(64 mg, 0.19 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)(23 mg, 0.19 mmol)을 아세토나이트릴(3 mL)에 용해시키고 상기 반응계를 60 ℃까지 가열하고 2 시간 동안 교반한다. 박층크로마토그래피 모니터링이 반응 종료를 나타내면 반응계를 물에 적가하고 에틸아세테이트로 추출한다((10 mL x 3). 유기층을 합병하고 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후 얻어진 조품을 박층크로마토그래피 플레이트(디클로로메탄/메틸알코올 = 25/1)로 분리하여 황색 고체 화합물 1g(55 mg, 수율 55%)를 얻었다. MS 176.2 [M + H]+.
화합물 1g(50 mg, 0.09 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL)에 용해시키고 염산(2 N, 0.5 mL)을 넣으며 상기 반응계를 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액(5 mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출한다(5 mL x 3). 유기층을 합병하고 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 감압 농축시켜 얻은 조품을 석유에테르（petroleum ether）/디클로로메탄(20/1)으로 세척하여 황백색의 고체 화합물1(28 mg, 수율 61%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.89 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 4H). MS 490.3 [M + H]+.
실시예 2: 화합물 2의 제조
Figure pct00043
4-메톡시사이클로헥산올(4-methoxycyclohexanol)(2a, 95 mg, 0.73 mmol)을 건조한 테트라하이드로푸란(2 mL)에 용해시킨 다음 0 ℃에서 KHMDS 용액(21% 테트라하이드로푸란 용액, 692 mg, 0.73 mmol)을 적가한다. 계속하여 20분간 교반한 다음, 0 ℃에서 상기 반응액에 1a(50 mg, 0.36 mmol)의 테트라하이드로푸란(2 mL) 용액을 적가한다. 적가 종료 후, 반응 용액을 실온에서 계속하여 6 시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 포화 염화암모늄 용액(10 mL)으로 퀀칭시킨다. 다시 에틸아세테이트로 추출한다(10 mL x 3). 합병 후의 유기상은 포화 식염수로 세척하고 분액하며 황산나트륨으로 건조, 여과시킨다. 여액을 농축한 후의 조품은 박층크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)를 제조하여 분리 정제하여 옅은 황색의 고체 화합물 2b(44 mg, 수율49%)를 얻었다. MS 248.2 [M + H]+.
화합물 2b(44 mg, 0.18 mmol)와 피리딘(42 mg, 0.53 mmol)을 건조한 아세토나이트릴(acetonitrile)(5 mL)에 용해시킨 다음 교반하는 상태에서 상기 용액에 페닐클로로 포르메이트(83 mg, 0.53 mmol)를 적가한다. 상기 반응은 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 박층크로마토그래피 모니터링 원료가 소실되면 상기 반응액을 실온에서 감압 농축시키고 잔폐물은 직접 제조한 박층크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 분리 정제하여 얻은 황색의 고체 화합물 2c(37 mg, 수율 57%)을 얻었다. MS 368.2 [M + H]+.
화합물 2c(37 mg, 0.10 mmol), 1f(34 mg, 0.10 mmol)와 4- 디메틸아민피리딘(4-dimethylaminpyridine)(12 mg, 0.10 mmol)을 건조한 아세토나이트릴(3 mL)에 용해시킨 다음, 상기 반응액을 90 ℃까지 가열하고 1 시간 동안 교반한다. 박층크로마토그래피 모니터링의 원료가 소실되면 상기 반응액을 직접 제조한 박층크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 분리 정제하여 옅은 황색의 고체 화합물 2d(25 mg, 수율 41%)를 얻었다. MS 608.3 [M + H]+.
화합물 2d(25 mg, 0.04 mmol)를 무수테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 상기 용액에 염산 수용액(2 N, 0.2 mL)을 적가한다. 상기 반응액은 실온에서 1.5 시간 동안 교반 반응 시킨다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출하며(10 mL x 3) 유기층을 합병한다. 포화 식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후 얻어진 조품을 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 25/1)로 분리 정제하여 황백색 고체 화합물2(13 mg, 수율 57%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.84 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 6H), 3.20 (s, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 5H), 1.91-1.68 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H); MS 562.3 [M + H]+.
실시예 3: 화합물 3의 제조
Figure pct00044
1a(60 mg, 0.44 mmol)를 N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, 1 mL)에 용해시키고 시스-4-메톡시시클로헥실아민염산염(cis-4-methoxycyclohexylamine hydrochloride, 62 mg, 0.51 mmol), N,N-디이소프로릴에틸아민(114 mg, 0.88 mmol)을 적가한 다음 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한다. 반응계를 실온까지 냉각시키고 물에 적가시키며 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출한다. 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후 얻어진 조품을 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 25/1)로 분리하여 옅은 황색 고체 화합물 3b(35 mg, 수율 32%)를 얻었다.
화합물 3b(35 mg, 0.14 mmol)와 피리딘(pyridine, 22 mg, 0.28 mmol)을 무수테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 교반하는 상태에서 페닐클로로 포르메이트(44 mg, 0.28 mmol)를 적가한다. 상기 반응계는 실온에서 밤새 교반하여 박층크로마토그래피 모니터링이 반응 종료를 나타내도록 한다. 반응계를 물에 적가하고 에틸아세테이트로 추출하며(10 mL x 2), 유기층을 합병용 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피 분리(디클로로메탄)에 의해 황색 고체화합물 3c(12 mg, 수율 23%)를 얻었다. MS 367.3 [M + H]+.
화합물 3c(12 mg, 0.033 mmol), 1f(11 mg, 0.033 mmol)와 4-디메틸아민피리딘(4 mg, 0.033 mmol)을 건조한 아세토나이트릴(3 mL)에 용해시킨 다음 상기 반응액을 90 ℃까지 가열하고 2 시간 동안 교반한다. 박층크로마토그래피 모니터링 원료가 소실되면 반응계를 물에 적가하고 에틸아세테이트(10 mL x 3)로 추출하고 유기층을 합병용 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피로 분리(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)하여 황색 고체화합물 3d(5 mg, 수율 25%)를 얻었다. MS 607.3 [M + H]+.
화합물 3d(5 mg, 0.0082 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 mL)에 용해시키고 염산(2 N, 0.1 mL)을 넣으며 상기 반응계를 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고 조품은 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 25/1)로 정제하여 회색 고체 화합물 3(0.6 mg, 수율 13%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.58 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H),3.36 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 1H), 2.93-2.9 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 3H), 131-1.25 (m, 10H); MS 561.3 [M + H]+.
실시예 4: 화합물 4의 제조
Figure pct00045
4a(2 g, 10 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시키고 0 ℃에서 에틸브로모아세테이트(ethyl bromoacetate)(1.67 g, 10 mmol)와 트리에틸아민(3.03 g, 30 mmol)을 넣고 반응계를 천천히 실온으로 승온시킨후 계속하여 16 시간 동안 교반한다. 반응계에 물(200 mL)을 넣고 디클로로메탄으로 추출한다(100 mL x 3). 유기층을 합병시키고 포화 식염수로 세척(100 mL x 2)한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여액을 감압 농축시킨 후 조품을 얻으며 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄/메틸알코올 = 10/1)하여 화합물 4c(1.3 g, 수율 45%)를 얻었다.
4c(1.3 g, 4.5 mmol)를 천천히 염산의 디옥산(dioxane) 용액(4 M, 10 mL)에 넣고 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시킨 다음 유상 산물 4d(0.78 g, 수율: 95%)를 얻었다.
4d(100 mg, 0.423 mmol), 4e(202 mg, 0.846 mmol)를 1, 2-디클로로에탄(1, 2-dichloroethane)(20 mL)에 용해시킨 다음 트리아세틸수소화붕소나륨（sodium triacetylborohydride） (372 mg, 0.846 mmol), 황산마그네슘(510 mg, 4.23 mmol)과 DIPEA(다이아이소프로필에틸아민)(109 mg, 0.846 mmol)를 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 후 조품을 얻었으며 실리카겔 칼럼 정제(디클로로메탄/메틸알코올 = 10/1)에 의해 화합물 4f(120 mg, 수율 78 %)를 얻었다.
화합물 1e(5 mg, 0.017 mmol), 4f(6 mg, 0.017 mmol) 와 4-디메틸아미노피리딘(2 mg, 0.017 mmol)을 아세토나이트릴(2 mL)에 용해시킨 후 상기 반응계를 60 ℃까지 가열하고 2 시간 동안 교반한다. 박층크로마토그래피 모니터링이 반응 종료를 나타내면 반응계를 감압 농축시킨 후 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)에 의해 황색 고체 화합물 4g(3 mg, 수율30%)를 얻었다. MS 562.2 [M + H]+.
화합물 4g(3 mg, 0.005 mmol)을 테트라하이드로푸란(2 mL)에 용해시키고 염산(2 N, 0.5 mL)을 넣으며 상기 반응계를 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응물을 농축한 뒤의 조품은 박층크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)에 의해 백색 고체 화합물 4(1 mg, 수율 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.89 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 0.95- 0.86(m, 4H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.48-0.45 (m, 2H); MS 516.2[M + H]+.
실시예 5: 화합물 5의 제조
Figure pct00046
5a(376 mg, 2 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시키고 0 ℃에서 에틸브로모아세테이트(1.67 g, 2 mmol)와 트리에틸아민(3.03 g, 6 mmol)을 넣고 반응계를 천천히 실온으로 승온시킨후 계속하여 16 시간 동안 교반한다. 반응계에 물(50 mL)을 넣고 디클로로메탄으로 추출한다(50 mL x 3). 유기층을 합병시키고 포화 식염수(50 mL)로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여액을 감압 농축시켜 얻은 조품 실리카겔 칼럼 정제 (디클로로메탄/메틸알코올 = 10/1)에 의해 화합물 5b(520 mg, 수율 94 %)를 얻었다. MS 275.2 [M + H]+.
5b(520 mg, 1.9 mmol)를 천천히 염산의 디옥산(dioxane) 용액(4 M, 10 mL)에 넣고 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색고체5c(385 mg, 수율 96 %)를 얻었다. MS 175.2 [M + H]+.
5c(285 mg, 1.36 mmol)와 4e(481 mg, 2.04 mmol) 를 1, 2-디클로로에탄(1, 2-dichloroethane)(20 mL)에 용해시킨 다음 트리아세틸수소화붕소나륨(601 mg, 2.72 mmol), 황산마그네슘(1.632g, 13.6 mmol)과N, N-디이소프로릴에틸아민(N, N-diisopropylethylamine351 mg, 2.72 mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 후 조품을 얻었으며 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/2)에 의해 화합물 5d(225 mg, 수율 42 %)를 얻었다. MS 395.2 [M + H]+.
화합물 5d(120 mg, 0.3 mmol)를 톨루엔(toluene)(2 mL)에 용해시킨 다음 트리메틸알루미늄(trimethylaluminum)(1 M 톨루엔 용액, 0.6 mL)을 넣고 반을 혼합물을 질소 기체에서 2 시간 동안 회류시킨다. 반응계를 실온까지 냉각시키고 물 0.5 mL를 넣어 퀀칭시키고 농축후의 조품은 프렙 박층크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)에 의해 황색 고체 화합물 5e(35 mg, 수율33%)를 얻었다. MS 349.2 [M + H]+.
화합물 5e(40 mg, 0.12 mmol), 1e(36 mg, 0.12 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(15 mg, 0.12 mmol)을 아세토나이트릴(2 mL)에 용해시키고 상기 반응계를 50 ℃까지 가열하며 3 시간 동안 교반한다. 박층크로마토그래피 모니터링이 반응 종료를 나타내면 농축 후 얻은 조품을 박층크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1 ~15/1)에 의해 백색 고체 화합물 5f(2 mg, 수율 3%)를 얻었다. MS 550.3 [M + H]+.
화합물 5f(2 mg, 0.0036 mmol)를 테트라하이드로푸란(0.5 mL)에 용해시키고 염산(2 N, 다섯 방울)을 넣으며 상기 반응계를 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액(5 mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트로 세번 추출한다. 유기층을 합병하고 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 감압 농축시킨 후 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(아세톤(acetone)/디클로로메탄=1/1)로 분리 정제하여 황백색 고체 화합물 5(1.7 mg, 수율93%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.91 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 4H); MS 504.2 [M + H]+.
실시예 6 : 화합물 6의 제조
Figure pct00047
6a(200 mg, 1 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고 0 ℃에서 에틸브로모아세테이트(167 mg, 1 mmol)와 트리에틸아민(303 mg, 3 mmol)을 넣는다. 반응계를 실온으로 승온시킨후 16 시간 동안 교반한다. 반응계에 물(50 mL)을 넣고 디클로로메탄으로 추출한다(50 mL x 3). 합병된 유기층을 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키고 여액을 농축시킨 후 조품을 얻었으며 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(디클로로메탄/메틸알코올 = 10/1)에 의해 화합물 6b(250 mg, 수율 87 %)를 얻었다. MS 287.2 [M + H]+.
6b(250 mg, 0.87 mmol)를 천천히 염산의 디옥산 용액(4 M, 5 mL)에 넣고 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음 백색 고체 6c(180 mg, 수율 93 %)를 얻었다. MS 187.2 [M + H]+.
6c(180 mg, 0.81 mmol), 4e(290 mg, 1.22 mmol)를 디클로로에탄(dichloroethane)(20 mL)에 용해시킨 다음 트리아세틸수소화붕소나륨(358 mg, 1.62 mmol), 황산마그네슘(972 mg, 8.1 mmol)와 디이소프로필에틸아민(209 mg, 1.62 mmol)을 넣고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 후 얻은 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제(디클로로메탄/메틸알코올 = 10/1)에 의해 화합물 6d(145 mg, 수율 50 %)를 얻었다. MS 361.2 [M + H]+.
화합물 6d(50 mg, 0.14 mmol), 1e(42 mg, 0.14 mmol) 와 4-디메틸아미노피리딘(17 mg, 0.14 mmol)을 아세토나이트릴(2 mL)에 용해시키고 상기 반응계를 50 ℃까지 가열하며 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)에 의해 백색 고체 화합물 6e(1.0 mg, 수율 3 %)를 얻었다. MS 562.3 [M + H]+.
화합물 6e(2 mg, 0.0036 mmol)를 테트라하이드로푸란(0.5 mL)에 용해시킨 다음 실온에서 상기 용액에 염산(2 M 수용액, 0.5 mL)을 적가한다. 상기 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액(2 M 물 용액, 0.5 mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트로 세번 추출하며 유기층을 합병용 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 감압 농축시킨 후 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)로 1차 분리 정제하고 다시 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 = 1/3)로 2차 분리 정제하여 백색 고체 화합물 6(1 mg, 수율 55 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.90 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.79 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 4H); MS 516.2 [M + H]+.
실시예 7: 화합물 7의 제조
Figure pct00048
화합물 7a(1.8 g, 10.47 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시킨 다음, 60% NaH(628 mg, 15.70 mmol)와 MeI(2.97 g, 20.94 mmol)를 넣고 상기 반응계를 실온에서 2.5 시간 동안 교반한다. 반응계를 빙수에 부어 넣고 에틸아세테이트(100 mL x 3)로 추출하며 유기층을 합병용 포화 식염수로 세척(100 mL)하고 무수황산나트륨으로 건조 여과시키며 여액을 감압 농축한 후 얻은 조품을 프렙 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분리(석유에테르중 에틸아세테이트 0 - 15 %)에 의해 무색 유상 화합물 7b(1.8 g, 수율 92 %)를 얻었다.
화합물 7b(0.6 g, 3.23 mmol)와 PPTS(피리디늄파라톨루엔설포네이트)(40 mg, 0.16 mmol)를 메틸알코올(15 mL)에 용해시키고, 상기 반응계를 교반 가열하며 1.5 시간 동안 회류시킨다. 반응계를 실온까지 냉각시킨 다음 감압 농축하여 잔류물 d를 얻고 에틸에테르(ethyl ether)(100 mL)와 물(50 mL)을 넣는다. 분리된 유기층은 포화 식염수로 세척(50 mL)하고 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 감압 농축시켜 무색의 유상 화합물 7c(330 mg, 수율 99 %)를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 3.45(s, 2H), 3.43(s, 3H), 0.85-0.82(m, 2H), 0.59-0.56(m, 2H).
7c(300 mg, 2.94 mmol)를 건조한 테트라하이드로푸란(15 mL) 에 용해시킨 다음, 60% NaH(155 mg, 3.88 mmol)를 넣고 실온에서 40분간 교반하며 반응계에 화합물 1a(201 mg, 1.47 mmol)를 넣은 다음 실온에서 교반 반응을 16 시간 동안 진행하다. 박층크로마토그래피 모니터링이 반응 종료를 나타내면 반응계를 포화 염화암모늄 용액에 적가 한 다음 무수황산나트륨으로 건조 여과시키고 여액을 감압 농축한 후 얻은 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분리(석유에테르중 에틸아세테이트 55 - 100 %)에 의해 고체 화합물 7d(140 mg, 수율 44 %)를 얻었다. MS 220.1 [M + H]+.
화합물 7d(210 mg, 0.96 mmol)와 피리딘(151 mg, 1.92 mmol)을 무수디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 교반하는 상태에서 페닐클로로 포르메이트(180 mg, 1.15 mmol)를 적가하고 온도는 0 ℃로 제어한다. 적가 종료 후 반응계를 물(50 mL)에 적가하고 에틸아세테이트로 추출하며(100 mL x 3) 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography) 분리(석유에테르중 에틸아세테이트 0 - 25 %)에 의해 백색 고체 화합물 7e(200 mg, 수율 61 %)를 얻었다. MS 340.0 [M + H]+.
화합물 7e(180 mg, 0.53 mmol), 1f(70 mg, 0.21 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(64 mg, 0.52 mmol)을 무수아세토나이트릴(6 mL)에 용해시키고 상기 반응계를 마이크로파에서 100까지 가열하고 40분간 교반한다. 반응계를 실온까지 냉각시킨 다음, 감압 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분리(디클로로메탄중 0 - 10 %메틸알코올)에 의해 황색 고체 조산물 7f(130 mg)를 얻었다. 조산물은 진일보의 정제없이 직접 다음 반응에 사용되었다. MS 580.3 [M + H]+.
화합물 7f(130 mg)를 무수테트라하이드로푸란(4 mL)에 용해시키고 염산(6 M 수용액, 4 mL)을 넣고 상기 반응계를 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출한다(50 mL x 3). 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 감압 농축시켜 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1) 로 분리하여 황색 고체 화합물 7(7.1 mg, 두 단계 수율 6 %)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 13.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.53 (s, 3H),1.96-1.93 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 4H); MS 534.2 [M + H]+.
실시예 8: 화합물 8의 제조
Figure pct00049
화합물 1a(150 mg, 1.095 mmol), 3- 메톡시시클로부틸아민염산염（3-methoxycyclobutylamine hydrochloride）(150 mg, 1.095 mmol)와 N, N-디이소프로릴에틸아민(423 mg, 3.285 mmol)을 순차적으로 N, N- 디메틸아세트아미드(N, N-dimethylacetamide) (3 mL)에 넣고 반응 혼합물은 50 ℃에서 밤새 교반한다. LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시된다. 반응 용액에 적당한 양의 염화 리튬 수용액을 넣고 다시 에틸아세테이트로 추출한다(10 mL x 3). 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 25/1)를 통해 백색 고체(140 mg, 수율 59 %)의 화합물을 얻었다. MS 367.3 [M + H]+.
화합물 8b(43 mg, 0.197 mmol)와 N, N- 카보닐디(1,2,4- 트리아졸)(97 mg, 0.592 mmol)을 건조한 N, N- 디메틸포름아미드(N, N-Dimethylformamide) (2 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 30 ℃까지 가열하고 4 시간 동안 교반 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 다음 여기에 화합물 1f(46 mg, 0.138 mmol)를 넣고, 반응계를 30 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. 반응액은 빙수로 퀀칭하고 에틸아세테이트(10 mL x 3)로 추출하며 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시켜 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)분리에 의해 황백색 고체 화합물 8c(9 mg, 수율 8 %)를 얻었다. MS 579.4 [M + H]+.
화합물 8c(9 mg, 0.016 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 mL)에 용해시킨 다음 실온에서 상기 용액에 염산 (2 M 수용액, 0.2 mL)을 적가한다. 상기 반응액은 실온에서 3 시간 동안 교반 반응 시킨다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어 넣고 디클로로메탄로 추출(10 mL x 3)한다. 포화 식염수로 합병된 포화 식염수를 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨후 여액을 감압 농축켜 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 15/1)에 의해 분리 정제한 다음 진일보 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올/아세톤 = 20/1/1)로 분리 정제하여 얻은 화합물 8은 황백색 고체(1.3 mg, 수율 16 %)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6): δ 13.61 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H); MS 533.3 [M + H]+.
실시예 9: 화합물 9의 제조
Figure pct00050
화합물 9a(74 mg, 0.38 mmol)와 화합물 N, N- 카보닐디(1,2,4- 트리아졸)(N, N-carbonyl-di(1, 2, 4-triazole)(187 mg, 1.14 mmol)을 건조한 N, N- 디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고 혼합물을 30 ℃까지 가열하고 교반한다. 실온까지 냉각시킨 다음 화합물 5e(80 mg, 0.23 mmol)를 넣고 반응계를 30 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. 반응액은 빙수로 퀀칭시키고 에틸아세테이트로 추출한다(10 mL x 3). 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시켜 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1混合용매)에 의해황색 고체 화합물 9b(15 mg, 수율 12 %). MS 567.4 [M + H]+.
화합물 9b(15 mg, 0.026 mmol)를 테트라하이드로푸란(1.0 mL)에 용해시키고 아이스바스에서 염산수용액(2 N, 0.2 mL)을 넣으며 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응액은 포화 탄산수소나트륨으로 pH = 9.0으로 조절하고 디클로로메탄으로 추출한다(2 mL x 5). 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후 여액을 감압 농축시켜 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 15/1) 분리에 의해 백색 고체 화합물 9(7.2 mg, 수율 52 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.50 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48-3.35 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H); MS 521.3 [M + H]+.
실시예 10: 화합물 10의 제조
Figure pct00051
피롤리딘-2-카르복실산메틸에스테르히드로클로라이드(pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride)(2.9 g, 17.5 mmol), N-tert-부톡시카보닐브로모에틸아민(N-tert-butoxycarbonyl bromoethylamine)(4.7 g, 21.0 mmol)와 탄산나트륨(5.6 g, 52.8 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide)(40 mL)에 혼합하고 40 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. 반응액을 빙수에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출한다(100 mL x 3). 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시켜 얻어진 조품을실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분리(석유에테르/에틸아세테이트 = 2/1)에 의해 담황색 유상화합물 10b(3.5 g, 수율 73 %)를 얻었다. MS 273.2 [M + H]+.
화합물 10b(1.0 g, 1.82 mmol)를 건조한 1, 4-디옥산(10 mL)에 용해시킨 다음 염화수소의 1, 4-디옥산(4 M, 10 mL)을 넣고 반응계를 실온에서 밤새 교반한다. 감압 농축시켜 황색 고체 화합물 10c(900 mg, 수율 99 %)을 얻었다.
화합물 4e(450 mg, 1.90 mmol)와 화합물 10c(900 mg, 3.67 mmol)를 1, 2-디클로로에탄(15 mL)에 용해시키고 여기에 무수황산마그네슘(4 g)와 트리에틸아민(960 mg, 9.50 mmol)을 넣으며 반을계를 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 다음 반응계에 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(Sodium Triacetoxyborohyride)(1.2 g, 5.66 mmol)를 넣고 실온에서 계속하여16 시간 동안 교반한다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어 넣고에틸아세테이트로 추출 (10 mL x 3)한다 포화 식염수로 합병된 포화 식염수를 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨후 여액을 감압 농축켜 얻어진 조품을실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분리(디클로로메탄/메틸알코올 = 50/1~25/1)를 통해 황색 유상 화합물 10d(120 mg, 수율 18 %)를 얻었다. MS 361.2 [M + H]+.
화합물 9a(60 mg, 0.31 mmol)와 N, N- 카보닐디(1,2,4- 트리아졸)(153 mg, 0.93 mmol)을 건조한 N, N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시킨 다음혼합물을 30 ℃까지 가열하고 4 시간 동안 교반 반응시킨다. 반응계를 실온까지 냉각시킨 다음 여기에 화합물10d(67 mg, 0.19 mmol)를 넣고, 30 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. 반응액은 빙수로 퀀칭하고 에틸아세테이트로 추출한다(50 mL x 3). 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 감압 농축시켜 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)분리를 통해 황색 고체 화합물 10e(22 mg, 수율 20 %)를 얻었다. MS 579.4 [M + H]+.
화합물 10e(20 mg, 0.035 mmol)를 테트라하이드로푸란(1.0 mL)에 용해시키고 아이스바스에서 염산수용액(2 N, 0.2 mL)을 넣으며 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응액은 포화 탄산수소나트륨을 pH = 9.0으로 조절하고 디클로로메탄으로 추출한다(2 mL x 5). 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후 여액을 감압 농축시켜 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 15/1) 분리에 의해 백색 고체 화합물 10(10.1 mg, 수율55 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.49 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.02-2.77 (m, 4H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 4H), 1.83-1.67 (m, 4H); MS 533.3 [M + H]+.
실시예 11: 화합물 11의 제조
Figure pct00052
1-디페닐메틸아제티딘-3-온(1-diphenylmethylazetidin-3-on)(3 g, 12.66 mmol), N-Boc-1, 2-에틸렌디아민(2-ethylenediamine)(2.43 g, 15.19 mmol)과 빙초산(0.912 g, 15.19 mmol)을 메틸알코올(100 mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 반응계에 나트륨니트릴보로하이드라이드（sodium nitrile borohydride） (2.39 g, 37.97 mmol)를 넣는다. LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시된다. 반응 용액에 적당한 양의 빙수를 넣고 에틸아세테이트로 추출한다(200 mL x 3). 유기층을 합병용 포화 식염수로 세척(200 mL)한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 농축시킨 후 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분리(석유에테르/에틸아세테이트 = 3/1 내지 0/1)를 통해 연한 황색 고체 11b(4.07 g, 수율 84 %)를 얻었다. MS 382.3 [M + H]+.
화합물 11b(4.07 g, 10.68 mmol), 에틸브로모아세테이트(2.14 g, 12.82 mmol)와 탄산칼륨(2.95 g, 21.36 mmol)을 순차적으로 아세토나이트릴(160 mL)에 넣고 반응 혼합물을 50 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시된다. 반응액을 실온까지 냉각시킨다. 여과 후 적당한 양의 물을 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출하며(150 mL x 3), 합병된 유기층은 포화 식염수(200 mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 감압 농축시켜 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분리(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)에 의해 연한 황백색 고체 화합물 11c(2.9 g, 수율 58 %)를 얻었다. MS 468.3 [M + H]+.
화합물 11c(1.9 g, 4.07 mmol), 빙초산(244 mg, 4.07 mmol), 포름 알데히드(formaldehyde)수용액(37 %)(990 mg, 12.21 mmol)와 Pd/C(10 %, 200 mg)를 순차적으로 메틸알코올(120 mL)에 넣고 반응계는 수소로 3 차 치환한 다음 수소 기체 분위기하에 실온에서 밤새 교반한다. LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시되면 반응액을 여과시키고 여액을 감압 농축시켜 얻은 조제품은 연한 황색 유상물 11d(1.6 g, 수율 99 %, 조품은 진일보의 정제없이 직접적으로 다음 단계에 사용될 수 있음)이다. MS 316.3 [M + H]+.
화합물 11d(crude 1.6 g, 4.07 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 다음 TFA(트리플루오로아세트산)(5 mL)를 넣는다. 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반 반응시키고 LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시되면 반응액을 감압 농축시켜 얻은 조제품은 연한 황색 유상물 11e(1.4 g, 수율 99 %, 조품은 진일보의 정제없이 직접적으로 다음 단계에 사용될 수 있음)이다. MS 216.2 [M + H]+.
화합물 4e(120 mg, 0.508 mmol), 화합물 11e(122 mg, 1.017 mmol), 트리에틸아민(205 mg, 2.034 mmol)과 황산마그네슘(1 g)을 순차적으로 1, 2-디클로로에탄(6 mL)에 넣고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 여기에 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드sodium triacetyl borohydride） (323 mg, 1.525 mmol)를 넣는다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 박층크로마토그래피 모니터링이 반응이 완료되면 반응액에 적당한 량의 포화 탄산나트륨 용액을 넣고 에틸아세테이트(25 mL)로 세번 추출하며 유기층을 합병용 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 감압 농축시켜 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 10/1) 분리에 의해 무색 유상 화합물 11f(100 mg, 수율: 51 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.94 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.29 (s, 6H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H).
화합물 11f(70 g, 0.365 mmol)와 N, N- 카보닐디(1,2,4- 트리아졸)(179 mg, 1.094 mmol)을 건조한 N, N- 디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고 혼합액을 30 ℃까지 가열하고 4시간 동안 교반 반응시키고 실온까지 냉각시킨 다음, 여기서 화합물 9a(100 mg, 0.257 mmol)를 건조한 N, N- 디메틸포름아미드(1 mL) 용액에 적가한다, 반응계를 30 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. 반응액은 빙수로 퀀칭하고 에틸아세테이트로 두번 추출하며(10 mL) 수상을 대용량 액체 크로마토그래피(preparative liquid chromatography) 분리에 의해 황백색 고체 화합물 11g(10 mg, 수율 6 %)를 얻었다. MS 608.4 [M + H]+.
화합물 11g(10 mg, 0.016 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL)에 용해시킨 다음 실온에서 상기 용액에 염산(2 M수용액, 0.2 mL)을 적가한다. 상기 반응액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 LCMS 모니터링이 반응 완전으로 표시되면 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH=7-8로 조절한 다음 반응액을 마를 때까지 농축시키고 나머지 고체는 디클로로메탄/메틸알코올= 10/1의 혼합 용액으로 세척, 여과하며 여액을 감압 농축시킨후 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 8/1) 분리 정제에 의해 얻은 화합물 11은 황백색 고체(4.6 mg, 수율 50 %)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.59 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H); MS 562.4 [M + H]+.
실시예 12: 화합물 12의 제조
Figure pct00053
화합물 1a(127 mg, 0.93 mmol), 사이클로프로필아민(cyclopropyl amine)(12a, 212 mg, 3.70 mmol)을 N, N- 디메틸아세트아미드(3 mL)에 넣고 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반한다. LCMS 모니터링이 반응 완전으로 표시되면 반응액을 물에 부어 넣고 다시 에틸아세테이트로 추출한다(10 mL x 3). 합병된 유기층은 포화식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키고 여액을 감압 농축시킨 후 얻은 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 50/1)에 의해 백색 고체 화합물 12b(110 mg, 수율 68 %)를 얻었다. MS 175.2 [M + H]+.
화합물 12b(40 mg, 0.23 mmol)와 N, N-카보닐디(1, 2, 4-트리아졸) (N, N-carbonyl-di-(1, 2, 4-triazole)) (113 mg, 0.69 mmol)을 DMF(디메틸포름아미드)(2 mL)에 용해시키고 혼합액을 실온에서 6 시간 동안 교반 반응시킨 다음 여기에 화합물 1f(77 mg, 0.23 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 빙수로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출한다(10 mL x 3). 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척(10 mL)한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 감압 농축시켜 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)분리에 의해 황백색 고체 화합물 12c(20 mg, 수율16 %)를 얻었다. MS 535.3 [M + H]+.
화합물 12c(11 mg, 0.021 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL)에 용해시킨 다음 실온에서 상기 용액에 염산(2 M수용액, 0.7 mL)을 적가하고 상기 반응액을 실온에서 3 시간 동안 교반 반응시킨다. 반응액을 적당한 량의 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어 넣고 디클로로메탄(10 mL)을 사용한다. 합병된 유기층은 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후, 여액을 감압 농축시켜 얻은 조품을 먼저 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 15/1)로 정제한 다음, 다시 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1)로 진일보 분리 정제하여 황백색 고체 화합물 12(5.3 mg, 수율 53 %)를 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.62 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 2H), 0.73-0.52 (m, 2H); MS 489.3 [M + H]+.
실시예 13: 화합물 13의 제조
Figure pct00054
화합물 13a(605 mg, 2.030 mmol)를 메틸알코올/테트라하이드로푸란/물의 혼합 용액에 용해시킨 다음 수산화나트륨(162 mg, 4.06 mmol)을 넣고 실온에서 밤새 교반한다. LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시되면 반응액을 염산으로 pH = 5로 조절하고 다시 에틸아세테이트 추출한다(10 mL x 3). 유기층을 합병용 포화 식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 농축후, 연한 황색 고체 13b(430 mg, 수율: 75 %)를 얻었다. 화합물 13b(390 mg, 1.373 mmol), 트리에틸아민(300 mg, 2.970 mmol)과 디페닐포스포릴아자이드(diphenylphosphoryl azide) (566 mg, 2.060 mmol)를 순차적으로 건조한 1,4-디옥산(4 mL)에 넣고 반응 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 벤질알콜(benzyl alcohol) (3 mL)을 넣고 반응액을 80 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시되면 반응액을 실온까지 냉각시키고 농축한다. 조품을 적당한 량의 물에 부어 널고 에틸아세테이트로 추출하며(10 mL x 3), 유기층을 합병용 포화식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 여액을 감압 농축시켜 얻은 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분리(석유에테르/에틸아세테이트 = 90/1)에 의해 연한 황색 화합물 13c(500 mg, 수율: 94 %)를 얻었다. MS 390.3 [M + Na]+.
화합물 13c(300 mg, 0.771 mmol)와 Pd/C(10%, 30 mg)를 순차적으로 메틸알코올(30 mL)에 넣고 실온과 교반하는 상태에서 시스템을 수소로 3차 치환한 다음 수소 기체(1대기압)에서 2 시간 동안 교반한다. LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시되면 반응액을 여과시키고 여액을 농축시켜 얻은 조제품은 무색 유상물 13d(200 mg, 수율: 99 %)이다. 조품은 직접 다음 단계에 사용된다. MS 256.4 [M + Na]+.
화합물 1a(100 mg, 0.730 mmol)와 (Boc)2O(477 mg, 2.190 mmol)를 건조된 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시킨 다음, 4-디메틸아미노피리딘(8.9 mg, 0.073 mmol)을 넣는다. 반응액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반 반응시키고 LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시되면 반응액을 적당한 량의 물에 부어 넣은 다음, 적당한 량의 에틸아세테이트로 추출하고(10 mL x 3), 유기상을 합병한 후, 포화 식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조, 여과시켜 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 7/1 혼합 용제)에 의해 백색 고체 13e(226 mg, 수율: 92%)를 얻었다. MS 360.2 [M + Na]+.
화합물 13e(204 mg, 0.605 mmol), 화합물 13d(154 mg, 0.605 mmol)와 DIPEA(156 mg, 1.211 mmol)를 순차적으로 건조된 DMF(5 mL)에 넣고 상기 반응계를 80 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. LCMS 모니터링이 반응을 표시한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 적당한 량의 물을 넣으며 에틸아세테이트로 추출한다(10 mL x 3). 유기층을 합병용 식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키고 농축 후 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 8/1 혼합 용제)를 통해 백색 고체 13f(250 mg, 수율: 72 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.06-1.97 (m, 6H), 1.90-1.79 (m, 6H), 1.49 (s, 18H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。MS 573.3 [M + H]+.
화합물 13f(250 mg, 0.437 mmol)를 건조한 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고 다시 여기에 TFA(5 mL)를 넣으며 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반하며 LCMS 모니터링이 반응 완료로 표시되면 반응액을 농축시키고 잔류물을 적당한 량의 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어넣고 적당한 량의 에틸아세테이트로 추출하며(10 mL x 3), 유기층을 합병용 식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 여과시키고 농축 후 얻은 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 18/1 혼합 용제)에 의해 백색 고체 13g(102 mg, 수율: 90 %)를 얻었다. MS 259.2 [M + H]+.
화합물 13g(40 mg, 0.155 mmol)와 N, N- 카보닐디(1,2,4- 트리아졸)(76 mg, 0.465 mmol)를 건조한 N, N- 디메틸포름아미드(1.5 mL)에 용해시키고 반응 혼합액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 여기에 화합물 1f(41 mg, 0.124 mmol)를 넣으며 상기 반응계를 실온에서 밤새 교반한다. 반응액은 빙수로 퀀칭하고 에틸아세테이트로 추출하며(10 mL x 3), 유기층을 합병용 포화 식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 농축시켜 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1 ~ 13/1)에 의해 황백색 고체 화합물 13h(17 mg, 수율: 18 %)를 얻었다. MS 619.4 [M + H]+.
화합물 13h(15 mg, 0.024 mmol)를 THF(3 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 상기 용액에 HCl(2M, aq)(2 mL)을 적가한다. 상기 반응액을 실온에서 3 시간 동안 교반 반응시킨다. 반응액을 적당한 량의 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출하며(10 mL x 3) 유기층을 합병용 포화 식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조, 농축시켜 얻어진 조품을 프렙 박층크로마토그래피(에틸아세테이트/아세톤 = 1/1와 디클로로메탄/메틸알코올 = 20/1~15/1) 분리 정제에 의해 얻은 화합물13은 백색 고체(5 mg, 수율: 36%)이다. MS 573.3 [M + H]+.
실시예 14: 화합물 14의 제조
Figure pct00055
화합물 14a는 (1) 미국 화학 학회지, 1970, 92 (6), 1582-6, (2) Helvetica Chimica Acta, 1979, 62 (8), 2802-16에 따라 제조된 것이다. 화합물 14a와 화합물 13b가 반응하여 화합물 14b를 얻은 다음 산성 조건에서 탈보호하여 화합물 14c를 얻었다. 화합물 14c와 화합물 1f가 반응하여 우레아(urea)를 얻은 다음, 산성 조건에서 탈보호하여 화합물 14를 얻었다. 구체적인 실험 조작은 화합물 13의 합성을 참조한다. MS 574.2 [M + H]+.
실시예 15:
1. FGFR1과 FGFR4 키나아제 활성 저해 실험
Caliper 이동률 변동 검출 기술(Caliper mobility shift assay)을 채용하여FGFR1, FGFR2, FGFR3와 FGFR4의 단백질 키나제 활성을 측정하였다. 화합물을DMSO로 용해시킨 후 키나아제 완충액으로 희석하고, 384웰 플레이트에 5배의 반응 최종 농도 화합물(10% DMSO) 5L를 넣었다. 2.5배 효소(각각 FGFR1와 FGFR4를 사용) 용액을 넣은 다음 실온에서 10분간 인큐베이션하고 다시2.5배 기질(FAM-labeled peptide and ATP) 용액을 넣었다. 28 ℃에서 30 - 60 분간 인큐베이션한 다음, 정지액 25μL를 넣어 반응을 정지시킨다. Caliper EZ Reader II(Caliper Life Sciences)에서 전환율을 리더한다. 전환율을 저해율 데이터(% 저해율=(max-샘풀 전환율)/(max-min)*100)로 전환한다. 여기서 max는DMSO 대조의 전환율을 의미하고, min은 효소 활성이 없는 대조의 전환율을 의미한다. 화합물의 농도와 저해율을 횡종좌료로 곡선을 그리고, XLFit excel add-in version4.3.1 소프트웨어를 사용하여 곡선을 매칭시키고 IC 50 을 계산하였다.
결과, 본 발명의 대다수 테스트된 식I화합물은 FGFR4 키나아제 활성에 대해 저해가 아주 강하고(IC 50 가 20 nM보다 낮음) 동시에 FGFR1키나아제 활성에 대해 저해가 아주 약하며 부분적으로 전형적인 화합물의 활성은 표1에 나타낸 바와 같다.
FGFR 키나아제 활성 저해(IC 50 , nM)
FGFR4 FGFR1
화합물 1 < 5 >10,000
화합물 2 < 5 >10,000
화합물 3 < 20
화합물 4 <20
화합물 5 <5
화합물 6 <5
화합물 7 < 20
화합물 8 <5
화합물 9 <5
화합물 10 <5
화합물 11 <5
화합물 12 <5
2. 화합물이Huh-7 종양 세포 증식의 저해에 대한 시험
DMEM+2Mm Glutamine+10% FBS 배지로 Huh7 세포 현탁액을5 x 10e4/mL 또는 2 x 10e4/mL로 조정한다. 웰당 세포 현탁액 100 μL로 96 웰 세포 배양 플레이트에 넣고 최종 농도가 5000 세포/웰(72 시간) 또는 2000세포/웰(168 시간)이 되도록 한다. DMSO 용해 피테스트 화합물은 10 mM 저장액이다. 저장액과 DMSO로 200X 최종 농도의 화합물을 제조하고 3X계 구배 희석액을 제조한 다음 배지로 각각 20배 희석한다. 마지막으로, 매개세포를 각 웰에 10 μL에 상응되는 10배 용액을 넣어 매개 약물 농도의 단일 웰으로 한다. 최종 화합물의 처리 농도는 각각 3000 nM, 1000 nM, 333.3 nM, 111.1 nM, 37.04 nM, 12.35 nM, 4.12 nM, 1.37 nM이고 웰당 DMSO 최종농도는 0.5%이다. 37 ℃에서 5% CO2인큐베이션에서 72 또는 168 시간 동안 배양한다. 약물 처리 72 또는 168 시간 후, CTG 조작 설명에 따라서 웰당 CellTiter Glo 검출 시약 100 μL를 넣고 예비 융해시키고 실온의 CTG 용액으로 평형시키며 마이크로 플레이트 오실레이터로 2분간 믹스하고 실온에서 10분간 방치한 후EnSpire 플레이트 리더로 화학 발광 신호값을 측정하였다. 세포생존율은 공식: (Vsample--Vblank) /(Vvehicle control -Vblank) X100%로 계산한다. 여기서, Vsample는 약물 처리군의 레딩이고, Vvehicle control는 용제 대조군의 평균치이며, Vblank는 블랙 컨트롤 웰의 평균치이다. GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 응용하고 비선형 회귀 모델을 사용하여 S형 정량-생존율 곡선, 그리고IC 50 값을 계산하였다. 부분적으로 전형적인 화합물의 활성은 표2에 나타낸 바와 같다.
Huh7종양세포 증식 저해(IC 50 , nM)
Huh7
화합물 1 < 50
화합물 2 < 50
화합물 3 < 50
화합물 4 < 500
화합물 5 < 50
화합물 6 < 500
화합물 7 < 500
본 발명에 언급된 모든 문헌은 참고로서 각 문서가 참조로 별도로 인용되듯이 본 발명에 인용된다. 또한 본 발명의 통상적인 기술자는 본 발명에 대해 여러 가지 변경 또는 수정을 할 수 있으며, 이러한 균등물도 첨부된 청구 범위에 의해 한정된 범위 내에있다.

Claims (21)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그(Prodrug), 중수소화 유도체, 수화물 또는 용매화물에 있어서,
    Figure pct00056
    (I)
    상기 식에서,
    T1은 N 또는 CR1이고, 여기서, R1은 수소, 할로겐(halogen), C1-6알킬기(alkyl group), C3-6시클로알킬기(cycloalkyl group), 시아노기(cyano group), CO2NH2, 할로겐화 C1-4알킬기 또는 히드록실기(hydroxyl group)로 치환된 C1-4알킬기로부터 선택되며;
    T2는 N 또는 CR2이고, 여기서, R2는 수소, 할로겐, C1-4알킬기, C1-4알콕시기(alkoxy group), 히드록실기로 치환된 C1-4알콕시기, C2-4알케닐기(alkenyl group), C2-4알키닐기(alkynyl group), CHR3R4, 시아노기, CO2NH2, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알콕시기로 치환된 할로겐화 C1-4알콕시기, C1-4알콕시기로 치환된 C2-4알케닐기, C1-4알콕시기로 치환된 C2-4알키닐기, C1-4알칸티올기(alkanethiol group), 비스(C1-4알킬)아미노기(Bis(C1-4 alkyl) amino group)로 치환된 C1-4알콕시기, O(CR7R8)n-R6, NR5(CR7R8)n-R6 또는 할로겐화된 C1-4알콕시기(바람직하게는, 할로겐화된 C1-4알콕시기가 선택적으로 히드록실기에 의해 치환됨)에서 선택되며;
    R3과 R4는 이의 서로 잇닿은 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7 원 헤테로시클로기(heterocycle group)를 형성하고, 여기서, 헤테로 고리는 선택적으로 1개 또는 2개의 X1에 의해 치환되며; X1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, 히드록실기, C3-8시클로알킬기(cycloalkyl group), 4- 내지 8-원 헤테로시클로기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알콕시기, C(O)C1-4알킬기, 시아노기, CO2NH2, 아미노기(amino group), C1-4알킬아미노기(alkyl amino group), 비스(C1-4알킬)아미노기 또는 =O에서 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬기이며;
    R6은 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C2-4알키닐기로 치환된 C1-4알킬기, C3-12시클로알킬기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), 4- 내지 12-원 헤테로시클로기로 치환된 C1-4알킬기, 6-원 아릴기, 6-원 아릴기로 치환된 C1-4알킬기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기(heteroaryl group)로 치환된 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기이고, 여기서, 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 및 헤테로아릴기는, 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되며; X2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 히드록실기, C1-4알콕시기, C3-8시클로알킬기, 4- 내지 8-원 헤테로시클로기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알콕시기, C(O)C1-4알킬기, C(O)OC1-4알킬기, OC(O)C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기 또는 =O으로부터 선택되고;
    또는 R5와 R6은 서로 잇닿은 질소 원자와 함께 N, O 또는 S 헤테로 원자로부터 선택되는 별도의 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클로기는 선택적으로 1개 또는 복수의 X3에 의해 치환되고; X3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 히드록실기, C1-4알콕시기, C3-8시클로알킬기, 4- 내지 8-원 헤테로시클로기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알콕시기, C(O)C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기 또는 =O으로부터 선택되며;
    R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기 또는 할로겐이고;
    Z는 CH 또는 N이며; 여기서, T1이 N일 때, T2와 Z는 N이 아니고; T2가 N일 때, T1과 Z는 N이 아니며; Z가 N 일 때, T1과 T2는 N이 아니고;
    Y는 NR 또는 O이며, 여기서, R은 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    W는 수소 또는 C1-4알킬기이며;
    V는 CH2, O, CH(OH), CHF 또는 CF2이고;
    U는 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, (CR9R10)p-NR11R12, (CR13R14)q- R15, CH2CO2H 또는 C(O)H이며;
    R9와 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    R11은 C1-4알킬기, 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로기이며;
    R12는 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 할로겐화 C1-4알킬기, C(O)C1-4알킬기, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-OCH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3 또는 C(O)C(O)N(R16)2이고;
    또는 R11과 R12는 이들과 연결된 N원자와 함께 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리의 4- 내지 12-원 고리형 구조를 형성하며, 상기 고리형 구조는 기존의 N원자를 함유하는 외에 N, O, S로부터 선택되는 1 - 2개의 헤테로 원자를 별도로 함유할 수도 있고, 상기 고리형 구조는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있으며, 치환되는 위치는 C와 N원자 상에 존재하고, 전제조건은 형성된 구조는 합리하고 안정한 구조여야 하며;
    X4는 각각 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, C3-8시클로알킬기, 4- 내지 6-원 헤테로시클로기, C1-4알킬기로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클로기, 6-원 아릴기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기, 히드록실기, C1-4알콕시기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C(O)C1-4알킬기, C(O)CH2OH, C(O)OC1-4알킬기, OC(O)C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기, 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기 또는 =O로부터 선택되고;
    R13와 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기 또는 할로겐이며;
    R15는 C3-8시클로알킬기이고, N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기, 6-원 아릴기 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기이고, 여기서, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환되며, X4의 정의는 상기한 바와 같고;
    R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 중수소화 유도체, 수화물 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    T1은 CR1이고; 및/또는
    T2는 CR2이며; 및/또는
    Z는 CH이고; 및/또는
    Y는 NH이며; 및/또는
    W는 수소이고; 및/또는
    V는 CH2이며; 및/또는
    m은 1이고; 및/또는
    U는 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, CH2-NR11R12, (CR13R14)q-R15, CH2CO2H 또는 C(O)H이며;
    여기서, R1, R2, R11, R12, R13, R14, R15 및 q는 각각 상기한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 NR5(CR7R8)n-R6 또는 O(CR7R8)n-R6이고;
    여기서, R5는 수소 또는 C1-4알킬기이며;
    R6은 C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C2-4알키닐기로 치환된 C1-4알킬기, C3-12시클로알킬기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), 4- 내지 12-원 헤테로시클로기로 치환된 C1-4알킬기, 6-원 아릴기, 6-원 아릴기로 치환된 C1-4알킬기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로 치환된 C1-4알킬기이고, 여기서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기가 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되고, X2는 상기한 바와 같으며;
    또는 R5와 R6은 서로 잇닿은 질소 원자와 함께 N, O 또는 S 헤테로 원자로부터 선택되는 별도의 1 - 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 5-원 헤테로시클로기 또는7- 내지 12-원 헤테로시클로기를 형성할 수 있고, 여기서, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 2개의 X3에 의해 치환되며, X3은 상기한 바와 같고, 여기서, n, R7 및 R8의 정의는 상기한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 NH(CR7R8)n-R6 또는 O(CR7R8)n-R6이고;
    R6은 C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C2-4알키닐기로 치환된 C1-4알킬기, C3-12시클로알킬기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), 4- 내지 12-원 헤테로시클로기를 함유하는 C1-4알킬기, 6-원 아릴기, 6-원 아릴기로 치환된 C1-4알킬기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기로 치환된 C1-4알킬기이며,
    여기서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되고, X2는 상기한 바와 같으며;
    여기서, n, R7과 R8의 정의는 상기한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 NHR6 또는 OR6이고;
    R6은 C2-4알키닐기로 치환된 C1-4알킬기, C3-12시클로알킬기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리, 앤드 고리를 포함), 4- 내지 12-원 헤테로시클로기로 치환된 C1-4알킬기, 여기서, 알킬기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되고, X2는 상기한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 NHR6 또는 OR6이고;
    R6은 C3-8시클로알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C3-8시클로알킬기, 히드록실기로 치환된 C3-8시클로알킬기, C1-4알콕시기로 치환된 C1-4알킬기, C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, 히드록실기를 포함하는 C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기이며, 여기서, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 3개 X2에 의해 치환되고, X2는 상기한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 구조는 식(II)으로 표시된 바와 같고,
    Figure pct00057

    R17은
    Figure pct00058

    그룹으로부터 선택되는 기(group)이며;
    또는, R17은
    Figure pct00059

    그룹으로부터 선택되는 기(group)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 구조는 식(II)으로 표시된 바와 같고,
    Figure pct00060

    R17은,
    Figure pct00061
    그룹으로부터 선택되는 기(group)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    U는 CH2-NR11R12이고;
    여기서, R11은 C1-4알킬기, 4- 내지 6-원 헤테로시클로기 또는 비스(C1-4알킬)아미노기로 치환된 C1-4알킬기이며; R12는 C1-4알킬기, 할로겐화 C1-4알킬기, 히드록실기할로겐화된 C1-4알킬기, C(O)C1-4알킬기, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-OCH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3 또는 C(O)C(O)N(R16)2이고;
    R11과 R12는 이들과 연결된 N원자와 함께 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리의 5- 내지 12-원 고리형 구조를 형성하며, 상기 고리형 구조는 기존의 N원자를 함유하는 외에 N, O, S로부터 선택되는 1-2개의 헤테로 원자를 별도로 함유할 수도 있고; 또한, 상기 고리형 구조는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있으며, 치환되는 위치는 C와 N원자 상에 존재하고, 전제조건은 형성된 구조는 합리하고 안정한 구조여야 하며; 또는,
    U는 (CR13R14)0-2-R15이고;
    여기서, R13과 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이며;
    R15는 C3-8시클로알킬기, 4- 내지 12-원 헤테로시클로기, 6-원 아릴기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기이고, 여기서, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있으며, X4의 정의는 상기한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    U는 CH2-NR11R12이고;
    여기서, R11과 R12는 이들과 연결된 N원자와 함께 이중 고리 또는 다중 고리의8- 내지 12-원 고리형 구조를 형성하고, 상기 고리형 구조는 기존의 N원자를 함유하는 외에 N, O, S로부터 선택되는 1-2개의 헤테로 원자를 별도로 함유할 수도 있으며; 또한, 상기 고리형 구조는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있고, 치환되는 위치는 C와 N원자 상에 존재하며, 전제조건은 형성된 구조는 합리하고 안정한 구조여야 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    U는 CH2-R15이고;
    여기서, R15는 C3-8시클로알킬기, N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기, 6-원 아릴기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기이며, 여기서, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있고, X4는 상기한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 ~ 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    U는 CH2-R15이고;
    여기서, R15는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클로기이며,
    여기서, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있고, X4는 상기한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 ~ 제10항 및 제12항 ~ 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    U는 CH2-R15이고;
    여기서, R15는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로시클로기이며,
    여기서, 헤테로시클로기는 선택적으로 1 - 3개의 X4에 의해 치환될 수 있고, X4는 상기한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 ~ 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    U는
    Figure pct00062
    그룹으로부터 선택되는 기(group)이고,
    전제조건은, R18이
    Figure pct00063
    일 때, R17은
    Figure pct00064
    또는
    Figure pct00065
    이 아니고; R17이
    Figure pct00066
    또는
    Figure pct00067
    일 때, R18은
    Figure pct00068
    이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 ~ 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    U는,
    Figure pct00069
    그룹으로부터 선택되는 기(group)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00070

    Figure pct00071

    그룹으로부터 선택되고,
    여기서,
    "*"는 카이랄 중심(Chiral center)을 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. (a) FGFR4의 활성 또는 발현과 관련된 질병을 치료하는 약물을 제조하고; 및/또는
    (b) FGFR4 타켓 저해제를 제조하며; 및/또는
    (c) 인 비트로(in vitro)에서 비치료적으로 FGFR4의 활성을 저해하기 위한 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 식(I) 화합물의 용도.
  19. (i) 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  20. 저해 대상에게 저해 유효량의 제1항에 따른 식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하거나, 또는 저해 대상에게 저해 유효량의 제19항에 따른 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 FGFR4 활성을 저해하는 방법.
  21. Figure pct00072

    (1) 불활성 용매에서, 염의 작용 하에 화합물 Ia와 Ib의 반응을 이용하여 화합물 Ic를 얻는 단계;
    Figure pct00073

    (2) 불활성 용매에서, 화합물 Ic와 Id의 반응을 이용하여 화합물 Ie를 얻는 단계;
    Figure pct00074

    (3) 불활성 용매에서, 화합물 Ie가 산의 작용 하에 탈보호되어 표적 화합물 If를 얻는 단계;
    Figure pct00075

    (4) 중간체 Ik(1a의 유사체)를 제조하기 위해, 먼저 Ig의 아미노기를 Ih로 보호한 다음, 입체 장해가 큰 친핵시약 RB-EH와 반응시켜 Ij를 얻고, 산성 조건에서 탈보호하여 Ik를 얻는 단계;를 포함하며,
    상기 각 식에서, Ar은 아릴기이고, X는 할로겐이며, 기타 각 기(group)의 정의는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
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