KR20210083293A - 아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체 - Google Patents

아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본원에서 기재 및 정의된 바와 같은 식 (I) 의 신규한 5-아자인다졸 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 전구약물, 뿐만 아니라 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 5-아자인다졸 유도체는 고도로 효과적인 이중 A2A/A2B 아데노신 수용체 안타고니스트인 것으로 밝혀졌고, 따라서 치료제로서, 특히 과증식성 또는 전염성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.

Description

아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체
본 발명은 본원에서 아래에서 기재 및 정의된 바와 같은 식 (I) 의 신규한 5-아자인다졸 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 전구약물, 뿐만 아니라 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 5-아자인다졸 유도체는 고도로 효과적인 이중 A2A/A2B 아데노신 수용체 안타고니스트인 것으로 밝혀졌고, 따라서 치료제로서, 특히 과증식성 또는 전염성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
아데노신은 특히 심혈관계, 신경계 및 면역계 내에서 수많은 생리학적 활성의 유비퀴터스 조절제이다. 아데노신은 생활성 뉴클레오티드 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 아데노신 디포스페이트 (ADP), 아데노신 모노포스페이트 (AMP) 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 에 대해, 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메티온 (SAM) 에 대해 구조적으로 및 대사적으로 모두 관련되어 있으며, 및 조효소 NAD, FAD 및 조효소 A 에 대해 및 RNA 에 대해 구조적으로 관련되어 있다.
세포 표면 수용체를 통해, 아데노신은 진정의 유도, 혈관 확장, 심박수 및 수축성의 억제, 혈소판 응집성의 저해, 당신생의 자극 및 지방 분해의 저해를 포함하는 다양한 생리학적 기능을 조절한다. 연구는, 아데노신은 아데닐레이트 시클라아제를 활성화시키고, 칼륨 채널을 개방하고, 칼슘 채널을 통한 플럭스를 감소시키고, 수용체-매개 메커니즘을 통해 포스포이노시티드 회전율을 저해하거나 자극시킬 수 있다는 것을 보여준다 (Muller C. E. and Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996; Muller C. E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419, 1997).
아데노신 수용체는 G-단백질-결합 수용체 (GPCR) 의 수퍼패밀리에 속한다. 4 가지 주요한 하위 유형의 아데노신 수용체는 약리학적으로, 구조적으로 및 기능적으로 특성분석되어 있으며 (Fredholm et al., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994), A1, A2A, A2B 및 A3 으로서 지칭된다. 동일한 아데노신 수용체가 상이한 G-단백질에 결합할 수 있지만, 아데노신 A1 및 A3 수용체는, 아데닐레이트 시클라아제를 저해하고, 세포 cAMP 수준을 하향 조절하는 Gi 및 G0 로서 지칭되는 저해성 G-단백질에 통상적으로 결합한다. 대조적으로, 아데노신 A2A 및 A2B 수용체는, 아데닐레이트 시클라아제를 활성화시키고, cAMP 의 세포내 수준을 증가시키는 GS 로서 지칭되는 자극성 G-단백질에 결합한다 (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001).
본 발명에 따르면, "아데노신-수용체-선택적 리간드" 는, 하나 이상의 하위 유형의 아데노신 수용체에 선택적으로 결합하여, 아데노신의 작용을 모방하고 (아데노신 아고니스트) 또는 이의 작용을 차단하는 (아데노신 안타고니스트) 물질이다. 이들의 수용체 선택성에 따르면, 아데노신-수용체-선택적 리간드는 상이한 카테고리, 예를 들어 A1 또는 A2 수용체에 선택적으로 결합하는 리간드, 및 후자의 경우 또한, 예를 들어, A2A 또는 A2B 수용체에 선택적으로 결합하는 리간드로 나눌 수 있다. 복수의 하위 유형의 아데노신 수용체에 선택적으로 결합하는 아데노신 수용체 리간드, 예를 들어 A1 및 A2 에 선택적으로 결합하지만, A3 수용체에 결합하지 않는 리간드가 또한 가능하다. 상기에서 언급한 수용체 선택성은, 상응하는 cDNA 로 안정한 트랜스펙션 후, 당해 수용체 하위 유형을 발현하는 세포주에 대한 물질의 효과에 의해 확인될 수 있다 (Olah, M. E. et al., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992). 이러한 세포주에 대한 물질의 효과는 세포내 메신저 cAMP 의 생화학적 측정에 의해 모니터링될 수 있다 (Klotz, K. N. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).
A1 수용체 시스템은 포스포리파아제 C 의 활성화, 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널 둘 모두의 조절을 포함하는 것으로 알려져 있다. A3 하위 유형은, 아데닐레이트 시클라아제와의 연관성 이외에, 또한 포스포리파아제 C 를 자극하여, 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1 수용체 (326-328 개의 아미노산) 는 포유동물 종 중에서 90-95 % 서열 상동성을 갖는 다양한 종 (개과, 인간, 랫트, 개, 병아리, 보빈, 기니아피그) 으로부터 클로닝하였다. A2A 수용체 (409-412 개의 아미노산) 는 개과, 랫트, 인간, 기니아피그 및 마우스로부터 클로닝하였다. A2B 수용체 (332 개의 아미노산) 는 인간, 및 인간 A1 및 A2A 수용체와 인간 A2B 의 45 % 상동성을 갖는 마우스로부터 클로닝하였다. A3 수용체 (317-320 개의 아미노산) 는 인간, 랫트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝하였다.
A1 및 A2A 수용체 하위 유형은 에너지 공급의 아데노신 조절에서 상보적인 역할을 하는 것으로 제안된다. ATP 의 대사 산물인 아데노신은 세포로부터 확산되며, 국소적으로 작용하여 아데노신 수용체를 활성화시켜, 산소 수요를 감소시키고 (A1 및 A3) 또는 산소 공급을 증가시키며 (A2A), 이로써 조직 내의 에너지 공급 / 수요의 균형을 회복시킨다. 이들 두 하위 유형의 작용은 조직에 대한 가용 산소량을 증가시키고, 단기적인 산소 불균형으로 인한 손상으로부터 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능 중 하나는 저산소증, 허혈증, 저혈압 및 발작 활성과 같은 트라우마 동안에 손상을 예방하는 것이다. 또한, 랫트 A3 수용체를 발현하는 비만 세포에 대한 아데노신 수용체 아고니스트의 결합은 증가된 이노시톨 트리포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 초래하며, 이는 염증성 매개체의 항원 유도된 분비를 강화시키는 것으로 알려져 있다. 그러므로, A3 수용체는 천식 발작 및 다른 알레르기 반응을 매개하는 역할을 한다.
이들 아데노신 수용체는 별개의 유전자에 의해 암호화되며, 아데노신 유사체 및 메틸크산틴 안타고니스트에 대한 이들의 친화성에 따라서 분류된다 (Klinger et al., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002).
신경계에 대한 아데노신의 역할과 관련하여, 최초의 관찰은 모든 정신 활성 약물 중 가장 널리 사용되는 카페인의 효과에 대해 이루어졌다. 실제로, 카페인은 포유동물의 인식 및 학습 능력을 향상시킬 수 있는 충분히 공지된 아데노신 수용체 안타고니스트이다. 아데노신 A2A 수용체 경로는 이들 효과를 담당하며 (Fredholm et al., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang et al., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005), 아데노신 A2A 수용체 신호 전달 경로에 대한 카페인의 영향은 매우 구체적이고 강력한 아데노신 A2A 안타고니스트의 연구를 장려하였다.
포유동물에 있어서, 아데노신 A2A 수용체는 뇌에서 제한된 분포를 가지며, 선조체, 후결절 및 측좌핵에서 발견된다 (Dixon et al., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996). 면역 세포, 심장, 폐 및 혈관에서 높은 및 중간 수준의 발현이 관찰될 수 있다. 말초계에서, G3 는 아데노신 A2A 수용체와 관련된 주요 G-단백질인 것으로 보이지만, 선조체에서는, 선조체 아데노신 A2A 수용체가, G3 와 유사하며, 또한 아데닐레이트 시클라아제에 결합하는 Go 로서 지칭되는 G-단백질의 활성화를 통해 이들의 효과를 매개하는 것으로 나타났다 (Kull et al., Mol. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000).
지금까지, 유전자 변형 마우스 및 약리학적 분석에 대한 연구는, A2A 수용체가 파킨슨병, 헌팅턴병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 뇌졸증 (허혈성 뇌손상) 및 알츠하이머병과 같은 중추 신경계 (CNS) 이상 및 질환 (Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005; Higgins et al.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007; DaIl' Igna et al., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash et al., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007, Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003, Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010, J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010, J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009, Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010, J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008), 뿐만 아니라, 유기 기원의 다양한 정신병 (Weiss et al., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003) 의 치료를 위한 유망한 치료 표적이라는 것을 시사한다.
아데노신 A2A 수용체 녹아웃 마우스의 사용은, 아데노신 A2A 수용체 불활성화가 허혈증 (Chen et al., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 및 Monopoli et al., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) 및 미토콘드리아 독소 3-NP (Blum et al., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003) 에 의해 유도되는 신경 세포사로부터 보호하는 것을 보여줬다. 이들 결과는, 아데노신 A2A 안타고니스트로 허혈증 및 헌팅턴병을 치료하기 위한 기초를 제공하였다. 아데노신 A2A 수용체의 봉쇄는 또한 항우울 효과를 가진다 (El Yacoubi et al., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001). 마지막으로, 이 봉쇄는 기억 기능 장애를 예방하며 (Cunha et al., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008; Takahashi et al., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008), 이것은 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 유망한 치료 경로일 수 있다.
A2A 아데노신 수용체에 관한 검토는, 예를 들어 Moreau et al. (Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) 및 Svenningsson et al. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999) 을 참조한다.
지금까지, 몇몇 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트는 파킨슨병의 치료에 대해 유망한 가능성을 나타냈다. 예를 들어, KW-6002 (이스트라데필린) 는, 연구를 통해 질환의 증상 완화 효과를 입증한 후, 미국에서 임상 3 상 시험을 완료하였다 (Bara-Himenez et al., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 및 Hauser et al., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). SCH420814 (프렐라데난트) 는 현재 미국에서 II 상 임상 시험 중이며, 파킨슨병의 동물 모델 (Neustadt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001) 및 또한 인간 환자 (Hunter J. C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf) 에서 운동 기능의 개선을 나타냈다.
신경 변성 질환을 치료하기 위한 A2A 수용체 안타고니스트의 환영하는 유용성 이외에도, 이들 화합물은 상보적인 증상 징후로 간주되어 왔다. 이들은, A2A 수용체 활성화가 우울증, 과도한 주간 졸음, 불안한 다리 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 인지 피로와 같은 다양한 신경 정신 장애 및 기능 장애의 병태 생리학에 기여할 수 있다는 증거에 근거한다 (Neurology, 61 (Suppl 6), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007).
일부 저자는 당뇨병의 치료를 위한 A2A 안타고니스트의 적용을 제안한다 (WO 1999035147; WO 2001002400). 다른 연구는, 상처 치유 또는 심방 세동에 A2A 아데노신 수용체가 관련되어 있다는 것을 시사한다 (Am. J. Path., 6, 1774-1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006).
제약 회사에 의해 과거에 발견된 강력한 아데노신 A2A 안타고니스트 중 일부는 긍정적인 결과를 나타내며, 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 알츠하이머병과 같은 신경 변성 장애의 치료에 대해, 그러나 또한 우울증, 하지 불안 증후군, 수면 및 불안 장애와 같은 다른 CNS 관련 질환에서 이 화합물 부류의 가능성을 입증하는 임상 시험으로 발전하였다 (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010, 16284-16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480, 2010 및 그 안의 참조 문헌; Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010).
공지된 A2A 저해제는 이스트라데필린 (KW-6002), 프렐라데난트 (SCH420814), SCH58261, CGS15943, 토자데난트, 비파데난트 (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi-9447, PNQ-370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 및 DT0926 이며, 이들은 대부분의 경우 파킨슨병을 위해 개발되었다.
아데노신 A2B 수용체는, 대부분의 G 단백질-결합 수용체의 보존된 영역을 인식하도록 설계된 축퇴 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용한 표준 폴리머라아제 연쇄 반응 기술을 사용하여, 랫트 시상하부 (Rivkees and Reppert, Mol Endocrinol.　1992　Oct;6(10):1598-604), 인간 해마 (Pierce et al., Biochem Biophys Res Commun.　1992　Aug 31;187(1):86-93), 및 마우스 비만 세포 (Marquardt et al., J Immunol.　1994　May 1;152(9):4508-15) 로부터 클로닝되었다. 인간 A2B 수용체는 랫트 및 마우스 A2B 수용체와 86 내지 87 % 아미노산 서열 상동성을 공유하며 (Rivkees and Reppert, 1992;　Pierce et al., 1992;　Marquardt et al., 1994), 인간 A1 및 A2A 수용체와 45 % 아미노산 서열 상동성을 공유한다. 밀접하게 관련된 종에 대해 예상되는 바와 같이, 랫트 및 마우스 A2B 수용체는 96 % 아미노산 서열 상동성을 공유한다. 이에 비해, 다양한 종으로부터의 A1 수용체 사이의 전반적인 아미노산 상동성은 87 % 이다 (Palmer and Stiles, Neuropharmacology, 1995　Jul;34(7):683-94). A2A 수용체는 종 사이에 90 % 의 상동성을 공유하며 (Ongini and Fredholm, Trends Pharmacol Sci.　1996　Oct; 17(10): 364-72), 대부분의 차이는 제 2 세포외 루프와 긴 C-말단 도메인에서 발생한다 (Palmer and Stiles, 1995). 종 사이의 가장 낮은 (72 %) 정도의 상동성은 A3 수용체 서열에 대해 관찰된다 (Palmer and Stiles, 1995).
아데노신 유사체 NECA 는 여전히 가장 강력한 A2B 아고니스트이며 (Bruns, Biochem Pharmacol. 1981 Feb 15; 30(4): 325-33;　Feoktistov and Biaggioni, Mol. Pharmacol.　1993　Jun; 43(6):909-14,　Pharmacol. Rev.　1997　Dec;49(4):381-402;　Brackett and Daly, Biochem Pharmacol,　1994　Mar 2;47(5):801-14), 아데닐 시클라아제의 자극을 위한 반-최대 효과를 생성하는 농도 (EC50) 는 대략 2 μM 이다. 그러나, 이것은 비선택적이고, 다른 아데노신 수용체를 훨씬 큰 친화성으로 활성화시키며, EC50 은 낮은 나노몰 (A1 및 A2A) 또는 높은 나노몰 (A3) 의 범위이다. 그러므로, A2B 수용체의 특성은 종종 다른 수용체 유형의 강력하고 선택적인 아고니스트인 화합물의 유효성의 결여에 의존한다. A2B 수용체는 배제 방법에 의해, 즉, 다른 수용체에 대해 특이적인 아고니스트의 효능의 결여에 의해 특성화되었다. 예를 들어, A2A 선택적 아고니스트 CGS-21680 (Webb et al., J Biol Chem.　1992　Dec 5;267(34):24661-8) 은 A2A 와 A2B 아데노신 수용체를 구별하는데 유용하였다 (Hide et al., Mol Pharmacol.　1992　Feb;41(2):352-9;　Chern et al., Mol Pharmacol.　1993　Nov;44(5):950-8;　Feoktistov and Biaggioni, J Clin Invest.　1995　Oct;96(4):1979-86;　van der Ploeg et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.　1996　Feb; 353(3): 250-60). 두 수용체는 모두 아데닐 시클라아제에 양성으로 결합되고, 비-선택적 아고니스트 NECA 에 의해 활성화된다. CGS-21680 은 A2B 수용체에 대해 사실상 효과가 없지만, A2A 수용체의 활성화에 있어서 NECA 만큼 강력하고, 두 아고니스트의 EC50 은 낮은 나노몰 범위이다 (Jarvis et al., Brain Res.　1989　Apr 10;484(1-2):111-8;　Nakane and Chiba, Heart Vessels.　1990; 5(2):71-5;　Webb et al., 1992;　Hide et al., 1992;　Feoktistov and Biaggioni, 1993;　Alexander et al., Br J Pharmacol. 1996 Nov, 119(6):1286-90). A2B 수용체는 또한 A1 선택적 아고니스트 R-PIA (Feoktistov and Biaggioni, 1993;　Brackett and Daly, Biochem Pharmacol. 1994　Mar 2;47(5):801-14) 에 대해, 뿐만 아니라, A3 선택적 아고니스트 N6-(3-요오도벤질)-N-메틸-5'-카르바모일아데노신 (IB-MECA) (Feoktistov and Biaggioni, 1997) 에 대해 매우 낮은 친화성을 가진다. 아고니스트 프로파일 NECA > R-PIA = IB-MECA > CGS-21680 은 A2B-매개 cAMP 축적에 대한 인간 적혈구 혈증 (HEL) 세포에서 결정되었다. NECA 와 나머지 아고니스트에 대한 EC50 사이의 차이는 대략 2 배이다. 그러므로, 낮은 마이크로몰 범위 (1-10 μM) 의 농도에서 NECA 에 의해 유발되는 응답은, R-PIA, IB-MECA 또는 CGS-21680 에 의해서가 아니라, A2B 수용체의 특징이다.
A2B 수용체는 일반적으로 다른 수용체 하위 유형과 비교하여, 아고니스트에 대해 보다 낮은 친화성을 갖는 반면, 이것은 안타고니스트에 대해서는 그렇지 않다. A2B 수용체에 대한 아데노신 안타고니스트의 구조 활성 관계는 완전히 특성화되지 않았지만, 적어도 일부 크산틴은 다른 하위 유형보다 A2B 수용체 하위 유형의 더욱 강력한 안타고니스트이다. 특히, DPSPX (1,3-디프로필-8-술포페닐크산틴), DPCPX (1,3-디프로필-8c-시클로펜틸크산틴), DPX (1,3-디에틸페닐크산틴), 항천식약인 엔프로필린 (3-n-프로필크산틴) 및 비-크산틴 화합물인 2,4-디옥소벤조프테리딘 (알록사진) 은 중간 내지 높은 nM 범위의 친화성을 가진다.
다른 공지된 A2B 저해제는 ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 및 MRS1754 이다.
본원에서는, 아데노신 수용체가 면역 반응을 제한할 수 있으며, 이에 따라 정상적인 조직을 상이한 질환의 발병 동안에 과도한 면역 손상으로부터 보호할 수 있는 생리학적 "STOP" (종료 메커니즘) 으로서 작용함으로써, 생체내에서 염증의 하향-조절에서 비-중복 역할을 하는 것으로 개시되어 있다.
A2A 수용체 안타고니스트는 항원 자극에 대한 T-세포 매개 관용을 감소시키고, 기억 T 세포의 유도를 향상시키고, 암 및 전염성 질환의 치료를 위한 수동 항체 투여의 효능을 향상시킴으로써 면역 반응의 장기적인 향상을 제공하는 반면, A2A 수용체 아고니스트는 항원 자극에 대한 T-세포 매개 관용을 향상시킴으로써, 특히 특정한 상태에서 면역억제제의 사용을 감소시켜, 면역 반응의 장기적인 감소를 제공한다.
면역 조절은 많은 질환 및 장애의 치료의 중요한 측면이다. T 세포는 특히 감염과 싸우는데 중요한 역할을 하며, 암 세포를 인식하고 파괴하는 능력을 가진다. T 세포 매개 반응을 향상시키는 것은 치료제에 대한 반응을 향상시키는 핵심 요소이다. 그러나, 면역 반응의 임의의 향상은 자가 면역성 뿐만 아니라 만성 염증을 예방할 필요성과 균형을 이루는 것이 면역 조절에서 중요하다. T 세포에 의한 만성 염증 및 자기-인지는 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 전신성 홍반성 루푸스와 같은 전신 장애의 병인의 주요 원인이다. 또한, 이식된 장기 또는 이식편의 거부를 방지하기 위해 장기간 면역억제가 필요하다.
종양-유발 면역억제는 현재 암 치료의 효능에 대한 주요 장애물이다. 보다 넓은 범위의 암에 대한 이들의 현저한 임상 효능으로 인해, 항-CTLA-4 및 항-PD-1/PDL1 과 같은 면역 체크포인트 봉쇄 저해제에 의한 최근의 성공은 암 치료에 혁명을 일으키고 있다.
아데노신은 전임상 연구에서 밝혀진 새로운 유망 면역억제 표적 중 하나이다. 이 대사 산물은 숙주 억제 세포 및 종양 세포에서 발현된 엑토엔자임 - CD73 에 의해 생성된다. CD73 의 증가된 발현은 결장 직장암 (Liu et al, J. Surgical Oncol, 2012), 위암 (Lu et al., World J. Gastroenterol., 2013), 담낭암 (Xiong et al., Cell and Tissue Res., 2014) 을 포함하는, 다수의 암 환자에서의 불량한 예후와 관련이 있다. 전임상 연구는, CD73 의 프로튜머 효과가 아데노신-매개 면역억제에 의해 (적어도 부분적으로) 유발될 수 있다는 것을 입증하였다. 위에서 개시된 바와 같이, 아데노신은 4 개의 공지된 수용체 A1, A2A, A2B, 및 A3 에 결합하고, 많은 면역 세포의 이펙터 기능을 억제하는 것으로 공지된 A2A 및 A2B 수용체의 활성화에 의해, 즉, A2A 및 A2B 수용체는 면역억제로 이어지는 cAMP 의 아데닐레이트-시클라아제-의존적 축적을 유도한다. A1 및 A3 의 길항 작용은 원하는 효과를 상쇄하고, A1 및 A3 아고니스트는 잠재적인 심장 보호제로서 작용하기 때문에, A1 및 A3 에 대한 선택성이 달성될 필요가 있다 (Antonioli et al., Nat. rev. Cancer, 2013, Thiel et al., Microbes and Infection, 2003). 종양의 미세 환경에서, A2A 및 A2B 수용체 활성화는 모두 항종양 면역을 억제하고, CD73 종양의 확산을 증가시키는 것으로 입증되었다. 또한, 소분자 안타고니스트에 의한 A2A 또는 A2B 봉쇄는 종양 전이를 감소시킬 수 있다. A2A 수용체의 차단은 종양 세포에 의해 유발되는 무반응 및 조절 T 세포 유도를 모두 포함하는 종양 탈출 메커니즘을 극복할 수 있으며, 치료에 대한 장기간의 종양 민감성을 유발하는 것으로 밝혀졌다. Ohta et al. 은 정상 마우스에서 거부가 없는 것과 비교하여, A2A 수용체-결핍 마우스에서는 확립된 CL8-1 흑색종 종양의 대략 60 % 의 거부를 입증하였다 (Ohta, et al.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). 일치하여, 연구자들은 또한 A2A 수용체 안타고니스트로 처리한 후, 항-종양 T 세포에 의한 개선된 종양 성장의 억제, 전이의 파괴 및 혈관 신생의 예방을 나타냈다.
종양은, B7-CD28 및 TNF 패밀리에서 공동-자극 인자의 저해를 통해 T 세포 활성화를 방해함으로써, 뿐만 아니라, 항-종양 T 세포 반응을 저해하는 조절 T 세포를 끌어당김으로써, 면역 파괴를 회피하는 것으로 나타났다 (Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald, et al., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum et al., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007). A2A 수용체 발현은 활성화 후에 림프구에서 증가하기 때문에, 항-CTLA-4 및 항-PD-1 과 같은 림프구 이펙터 반응을 해방시키는 요법은 또한 A2A-매개 면역억제의 효과를 증가시킬 수 있다. A2A 또는 이중 A2A/2B 안타고니스트와 조합된 면역 체크포인트 봉쇄는 종양 및 전이에 대한 면역 반응의 크기를 증가시킨다. 따라서, A2A 저해와 항-PD-1 요법의 조합은 MC38 종양 세포와의 공동-배양에서 T-세포에 의한 IFN-γ 생산을 향상시키고, 4T1 유선 종양 모델에서 마우스 생존을 개선시키며, AT-3ovadim CD73+ 종양에서 종양 성장을 감소시킨다 (Beavis et al., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal et al., Cancer Res., 2014).
또한, 전임상 연구는, A2B 저해가 루이스 폐 암종, MB49 방광 암종, 오르토 4T1 유선 암종 모델에서 마우스의 감소된 종양 성장 및 연장된 생존을 유도하며 (Ryzhov et al., Purinergic Signal. 2009 Sep;5(3):289-98, Cekic et al., J Immunol.　2012　Jan 1;188(1):198-205), A2B 저해와 항-PD-1 요법의 조합이 B16-F10 흑색종 종양의 폐 전이를 감소시키고, 4T1 유선 종양 모델에서 마우스 생존을 개선시킨다는 것을 입증하였다.
WO 03/050241 은 세포외 아데노신을 저해하거나 아데노신 수용체를 저해하는 아고니스트를 투여함으로써, 항원에 대한 면역 반응을 증가시키고, 백신 효능을 증가시키며, 또는 종양 항원 또는 면역 세포-매개 종양 파괴에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법을 기재하고 있다.
파킨슨병의 치료를 위한 A2A 저해제로서, WO 2004/089942, WO 2005/000842 및 WO 2006/008041 은 벤조티아졸 유도체를 개시하고 있고, WO　2010/084425 는 이미다조피리딘-카르보닐-벤즈아미드 유도체를 개시하고 있다. WO 2004/092171 및 WO 2005/028484 는 또한 파킨슨병의 치료를 위한 A2A 저해제로서, 유사한 티아졸로피리딘 및 피라졸로피리미딘 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 화합물은 유의한 A2B 저해 활성을 나타내지 않으며, 암 동물 모델인 마우스에서가 아니라, 파킨슨병 동물 모델인 랫트에서 양호한 약동학적 특성 만을 나타낸다. 또한, 상기 화합물은, 이들이 면역억제를 예방할 수 있음으로써 종양 성장의 항-종양 T 세포 유도된 저해, 전이의 감소 또는 파괴, 및 혈관 신생의 예방을 지지할 수 있다는 것을 나타내지 않는다.
게다가, WO 2017/028314, WO 2008/112695 및 WO 2014/052563 은 각각 피라졸로 융합된 헤테로시클릭 화합물을 ERK 또는 단백질 키나아제 저해제로서 개시하고 있다.
따라서, 특히 과증식성 및 전염성 질환 및 장애의 치료 및 예방을 위해, 특정한 항원에 대한 면역 반응의 장기적인 향상을 제공하는 요법에 대한 요구가 남아 있다. 따라서 본 발명의 목적은 단순화된 치료 프로토콜을 가능하게 하며, 특정한 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 치료 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 특정한 목적은 숙주에서 과증식성 및 전염성 질환 및 장애의 개선된 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것, 특히 이러한 질환의 치료 및 예방을 위한 효과적인 이중 A2A/2B 안타고니스트를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 5-아자인다졸 유도체는 A2A 및 A2B 아데노신 수용체 둘 모두의 고도로 효과적인 저해제이고, 따라서 치료제로서, 특히 과증식성 질환 및 장애 (예컨대, 예를 들어, 암) 뿐만 아니라 전염성 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
특히, 알려진 단일특이적 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트, 예를 들어 WO 2010/084425 에 공개된 화합물과 대조적으로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 A2A/A2B 이중 활성을 보이며, 이는 위에서 논의된 바와 같이 과증식성 및 전염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다.
게다가, 위에서 논의된 바와 같이, 종양 미세환경에서 아데노신은 A2A 수용체를 통한 신호전달에 의해 T 세포 활성을 저해하고 T 세포에 의한 사이토카인 분비를 억제할 수 있다. A2A 특이적 아고니스트 예컨대 NECA 는, 아데노신과 유사하게, T 세포 사이토카인 분비를 시험관내에서 및 생체내에서 저해한다. 이와 대조적으로, 잠재적 A2A 안타고니스트 또는 A2A/A2B 이중 안타고니스트는 T 세포를 이러한 저해로부터 구조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 아데노신 또는 A2A 특이적 아고니스트 예컨대 CGS-2168 에 의해 유도되는 사이토카인 분비의 억제를 방지할 수 있으며, 이는 위에서 논의된 바와 같이 과증식성 및 전염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 면역억제를 방지할 수 있고 따라서 종양 성장의 항-종양 T 세포 유도되는 저해, 전이의 감소 또는 파괴 및 혈관신생의 예방을 지지할 수 있다.
본 발명은 하기 식 (I) 의 5-아자인다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
식 (I) 에서, 기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 기 R11 로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는, 대안적으로, R1A 및 R1B 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -CO(C1-5 알킬), 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알키닐, 및 상기 -CO(C1-5 알킬) 의 알킬 모이어티는 각각 임의로 하나 이상의 기 R12 로 치환되고, 또한 상기 카르보시클릴 및 상기 헤테로시클릴은 각각 임의로 하나 이상의 기 R13 로 치환된다.
각각의 R11 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-3 알킬렌)헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
각각의 R12 은 독립적으로 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
각각의 R13 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-시클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
R3 은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C1-5 알킬렌)-OH, -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SH, -(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH2, -(C1-5 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-할로겐, C1-5 할로알킬, -(C1-5 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C1-5 알킬렌)-CF3, -(C1-5 알킬렌)-CN, -(C1-5 알킬렌)-NO2, -(C1-5 알킬렌)-Si(C1-5 알킬)3, -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-Si(C1-5 알킬)3, -(C1-5 알킬렌)-CHO, -(C1-5 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-COOH, -(C1-5 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-CO-NH2, -(C1-5 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO2-NH2, -(C1-5 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-5 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-5 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-5 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-CO-O-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-NH-(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
L 은 C1-3 알킬렌이고, 상기 알킬렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 임의로 -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -O-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(RL)-, 및 -N(RL)-SO2- 으로부터 독립적으로 선택되는 기에 의해 대체된다.
각각의 RL 은 수소 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
고리 기 A 는 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다.
각각의 RA 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물을, 약학적으로 허용가능한 부형제와의 조합으로, 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물, 또는 앞서 언급된 실체 중 임의의 것 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제 (또는 활성 화합물) 를 포함할 수 있다.
본 발명은 마찬가지로 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 약학적 제제는 임의로 추가로 하나 이상의 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함한다. 더욱이, 약학적 제제는 또한 하나 이상의 추가의 치료제 (또는 활성 화합물) 를 포함할 수 있다.
본 발명은 나아가 과증식성 질환 또는 장애 또는 전염성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물, 또는 앞서 언급된 실체 중 임의의 것 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 과증식성 질환 또는 장애 또는 전염성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의, 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 마찬가지로 과증식성 질환 또는 장애 또는 전염성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물, 또는 앞서 언급된 실체 중 임의의 것을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 조합으로 포함하는 약학적 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체 (바람직하게는 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 치료 유효량의 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물, 또는 약학적 조성물이, 이 방법에 따라 투여될 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 상세한 설명
위에서 설명된 바와 같이, 놀랍게도 본 발명에 따른 식 (I) 의 5-아자인다졸 유도체는 A2A 및 A2B 아데노신 수용체의 고도로 효과적인 이중 저해제라는 것이 밝혀졌으며, 이는 또한 첨부된 실시예에 의해 입증되는 바와 같으며, 이는 그것을 치료제로서, 예를 들어 아데노신 또는 다른 A2A 및/또는 A2B 수용체 아고니스트에 의해 야기, 촉진 및/또는 전파되는 질환 또는 장애, 또는 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체와 연결 (또는 연관) 되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 특히 적합하게 만든다; 특히, 식 (I) 의 화합물은 유리하게는 과증식성 질환 또는 장애 (예컨대, 예를 들어, 암) 또는 전염성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방될 과증식성 질환 또는 장애는 바람직하게는 암이다. 암은 바람직하게는 급성 과립구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 자궁경부 증식증, 자궁경부암, 융모암, 만성 과립구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 본태성 혈소판증가증, 비뇨생식기 암종, 신경아교종, 교모세포종, 털모양 세포 백혈병, 두경부 암종, 호지킨병, 카포시 육종, 폐암종, 림프종, 악성 카르시노이드 암종, 악성 고칼슘혈증, 악성 흑색종, 악성 췌장 인슐린종, 속질 갑상선 암종, 흑색종, 다발성 골수종, 균상식육종, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 진성적혈구증가증, 원발성 뇌암종, 원발성 마크로글로불린혈증, 전립선암, 콩팥세포암, 횡문근육종, 피부암, 소세포 폐암, 연조직 육종, 편평세포암, 위암, 고환암, 갑상선암, 및 윌름즈 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방될 과증식성 질환 또는 장애는 또한 나이 관련 황반변성, 크론병, 경화증, 만성 염증 관련 장애, 증식성 당뇨망막병증, 증식성 유리체망막병증, 미숙아 망막병증, 육아종증, 장기 또는 조직 이식 연관 면역 과다증식, 및 면역증식성 질환 또는 장애로부터 선택될 수 있다. 면역증식성 질환/장애는 바람직하게는 염증성 창자병, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 망막 저산소증에 속발성인 혈관 과다증식, 및 혈관염으로부터 선택된다.
더욱이, 본 발명에 따라 치료 또는 예방될 전염성 질환 또는 장애는 바람직하게는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
(a) 바이러스 유발 전염성 질환, 바람직하게는 레트로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비바이리대 및/또는 아데노바이러스에 의해 야기되는 것,
상기 레트로바이러스는 바람직하게는 렌티바이러스 또는 온코레트로바이러스로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 렌티바이러스는 바람직하게는 HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV 및 EIAV 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 온코레트로바이러스는 바람직하게는 HTLV-I, HTLV-II 및 BLV 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤파드나바이러스는 바람직하게는 HBV, GSHV 및 WHV 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤르페스바이러스는 바람직하게는 HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV 및 HHV 8 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 플라비바이리대는 바람직하게는 HCV, 웨스트 나일 및 황열병으로 이루어지는 군으로부터 선택됨;
(b) 그람 양성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아성 전염성 질환,
상기 그람 양성 박테리아는 바람직하게는 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 스타필로코수스 (예를 들어, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스 (Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코수스 호미니스 (Staphylococcus hominis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus), 및 코아굴라아제-음성 스타필로코수스를 포함함), 글리코펩티드-중간체 감수성 스타필로코쿠스 아우레우스 (GISA), 페니실린-감수성 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 (예를 들어, 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티애 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 아비움 (Streptococcus avium), 스트렙토코쿠스 보비스 (Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 락티스 (Streptococcus lactis), 스트렙토코쿠스 상기스 (Streptococcus sanguis) 및 스트렙토코쿠스 군 C (GCS), 스트렙토코쿠스 군 G (GGS) 및 비리단스 스트렙토코쿠스를 포함함), 엔테로코쿠스 (예를 들어, 반코마이신-감수성 및 반코마이신-내성 균주 예컨대 엔테로코쿠스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 패시움 (Enterococcus faecium) 을 포함함), 클로스트리디움 디피실레 (Clostridium difficile), 리스테리아 모노시토게네스 (Listeria monocytogenes), 코리네박테리움 제이케이움 (Corynebacterium jeikeium), 클라미디아 종 (Chlamydia spp) (예를 들어, 클라미디아 뉴모니애 (Chlamydia pneumoniae) 를 포함함) 및 미코박테리움 튜베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 로 이루어지는 군으로부터 선택됨;
(c) 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아성 전염성 질환,
상기 그람 음성 박테리아는 바람직하게는 엔테로박테리아세애 (Enterobacteriaceae) 속 (예를 들어, 에스케리키아 종 (Escherichia spp.) (예를 들어, 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli) 를 포함함), 클레브시엘라 종 (Klebsiella spp.), 엔테로박테르 종 (Enterobacter spp.), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 세라티아 종 (Serratia spp.), 프로테우스 종 (Proteus spp.), 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 시겔라 종 (Shigella spp.) 을 포함함), 슈도모나스 (Pseudomonas) 속 (예를 들어, 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 를 포함함), 모락셀라 종 (Moraxella spp.) (예를 들어, 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis) 를 포함함), 해모필루스 종 (Haemophilus spp.) 및 네이세리아 종 (Neisseria spp.); 및
(d) 바람직하게는 정단복합체충 (Apicomplexa), 육질편모충 (Sarcomastigophora) (예를 들어, 트리파노소마 (Trypanosoma), 플라스모디아 (Plasmodia), 레이시마니아 (Leishmania), 바베시아 (Babesia) 또는 테일레리아 (Theileria) 를 포함함), 크립토스포리디아 (Cryptosporidia), 사크로시스티다 (Sacrocystida), 아뫼비아 (Amoebia), 콕시디아 (Coccidia) 및 트리코모나디아 (Trichomonadia) 목으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포내 활성 기생충에 의해 유발되는 전염성 질환.
본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물은 고도로 효율적인 A2A 수용체 안타고니스트이므로, 그것은 또한 운동 장애, 급성 및 만성 통증, 정동 장애, 중추 및 말초 신경계 변성 장애, 조현병 및 관련 정신병, 인지 장애, 주의력 장애, 중추 신경계 손상, 대뇌 허혈증, 심근 허혈증, 근육 허혈증, 수면 장애, 안구 장애, 심혈관 장애, 간섬유증, 경화증, 지방간, 약물 남용, 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 제공되는 바와 같은, 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물은 아래에서 더욱 상세히 기재될 것이다:
Figure pct00002
식 (I) 에서, 기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 기 R11 로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는, 대안적으로, R1A 및 R1B 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -CO(C1-5 알킬), 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알키닐, 및 상기 -CO(C1-5 알킬) 의 알킬 모이어티는 각각 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 기 R12 로 치환되고, 또한 상기 카르보시클릴 및 상기 헤테로시클릴은 각각 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 기 R13 로 치환된다.
바람직하게는, 기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 기 R11 로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
R1A, R1B 및 R1A 와 R1B 를 연결하는 질소 원자로부터 형성되는 (그리고 임의로 하나 이상의 기 R11 로 치환되는) 헤테로시클로알킬은 바람직하게는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클로알킬이다; 더욱 바람직하게는, 그것은 5, 6, 7 또는 8 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 바이시클릭 융합된, 가교된 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬; 특히 바이시클릭 가교된 헤테로시클로알킬) (상기 바이시클릭 헤테로시클로알킬의 각각의 고리는 독립적으로 5, 6, 7 또는 8 개의 고리 원자를 갖는다. 더욱 바람직하게는 헤테로시클로알킬 (헤테로시클로알킬의 전술한 바람직한 예 중 임의의 하나를 포함함) 은 하나의 질소 고리 원자 (즉, R1A 와 R1B 를 연결하는 질소 원자) 및 임의로 하나의 추가의 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로원자 (상기 임의적인 추가의 고리 헤테로원자는, 존재하는 경우, 바람직하게는 산소 고리 원자이다) 를 함유하며, 나머지 고리 원자는 모두 탄소 원자이다.
R1A, R1B 및 R1A 와 R1B 를 연결하는 질소 원자로부터 형성되는 헤테로시클로알킬의 예는 본원에서 아래에서 실시예 부분에서 공개되는 본 발명의 임의의 특정 화합물에 포함되는 임의의 각각의 헤테로시클로알킬 기를 포함한다.
R1A, R1B 및 R1A 와 R1B 가 부착되어 있는 질소 원자로부터 형성되는 (그리고 임의로 하나 이상의 기 R11 로 치환되는) 헤테로시클로알킬의 특히 바람직한 예는 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 또는 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일을 포함하며, 상기 1,4-옥사제판-4-일, 상기 피페리딘-1-일, 상기 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 및 상기 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일은 각각 임의로 하나 이상의 기 R11 로 치환되고; 상기 피페리딘-1-일은 바람직하게는 -OH 로 위치 4 에서 치환되고, 임의로 추가로 하나 이상의 기 R11 로 치환되고; 상기 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일은 바람직하게는 -OH 로 위치 3 에서 (특히 endo-배치에서; 즉, 3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일) 치환되고, 임의로 추가로 하나 이상의 기 R11 로 치환된다.
따라서, 특히 바람직하게는 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 기를 형성한다
Figure pct00003
식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
더더욱 바람직하게는, R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 기를 형성한다
Figure pct00004
식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
더욱더 바람직하게는, R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 기를 형성한다
Figure pct00005
식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
각각의 R11 은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되며, 상기 -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 기로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R11 은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R11 은 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 독립적으로 선택된다. 더더욱 바람직하게는, 각각의 R11 은 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬) (예를 들어, -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(CH3)2), 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN 로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R12 은 독립적으로 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R12 은 독립적으로 -OH, -O(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로겐, -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다.
각각의 R13 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-시클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클로-알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R13 은 독립적으로 C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로겐, -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다.
R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬),
-SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 기로 치환된다.
바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-시클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬) (예를 들어, -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(CH3)2), 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 한층더 바람직하게는, R2 및 R4 는 각각 수소이다.
R3 은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C1-5 알킬렌)-OH, -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SH, -(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH2, -(C1-5 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-할로겐, C1-5 할로알킬, -(C1-5 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C1-5 알킬렌)-CF3, -(C1-5 알킬렌)-CN, -(C1-5 알킬렌)-NO2, -(C1-5 알킬렌)-Si(C1-5 알킬)3, -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-Si(C1-5 알킬)3, -(C1-5 알킬렌)-CHO, -(C1-5 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-COOH, -(C1-5 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-CO-NH2, -(C1-5 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO2-NH2, -(C1-5 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-5 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-5 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-5 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-CO-O-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-NH-(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
바람직하게는, R3 은 C1-3 할로알킬 (예를 들어, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, 또는 -CH2-CH2F), -(C1-3 알킬렌)-SO2-(C1-3 알킬) (예를 들어, -CH2-SO2-CH3) 및 -(C1-3 알킬렌)-SO2-(C1-3 알킬) (예를 들어, -CH2-SO2-CH3) 로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R3 은 -CH2-CF3 또는 -CH2-SO2-CH3 이다.
L 은 C1-3 알킬렌이고, 상기 알킬렌에 포함된 하나 이상의 (예를 들어, 1 또는 2 개의) -CH2- 단위는 각각 임의로 -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -O-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(RL)-, 및 -N(RL)-SO2- 으로부터 독립적으로 선택되는 기에 의해 대체된다.
바람직하게는, L 은 C1-3 알킬렌이고, 상기 알킬렌에 포함된 1 또는 2 개의) -CH2- 단위 (바람직하게는 하나의 -CH2- 단위) 는 각각 임의로 -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -O-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(RL)-, 및 -N(RL)-SO2- 으로부터 독립적으로 선택되는 기에 의해 대체된다. 더욱 바람직하게는, L 은 C1-3 알킬렌이고, 상기 알킬렌에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, 및 -CO- 으로부터 독립적으로 선택되는 기에 의해 대체된다. 따라서, L 은 예를 들어, -N(RL)-, -N(RL)-CH2-, -CH2-N(RL)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -CH2-CO-, 또는 -CO-CH2- 이다. L 은 -N(RL)- 인 것이 특히 바람직하다. 더더욱 바람직하게는, L 은 -NH- 이다.
각각의 RL 은 수소 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 RL 은 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 RL 은 수소이다.
고리 기 A 는 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 기 RA 로 치환된다.
바람직하게는, 고리 A 는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 상기 페닐 또는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의; 특히 하나의) 기 RA 로 치환된다. 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 (특히 6-원 모노시클릭 헤테로아릴) 이고, 이것은 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고 (상기 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자가 모두 질소 고리 원자인 것이 바람직함), 다른 고리 원자는 모두 탄소 고리 원자인 것이 바람직하다. 따라서, 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 예를 들어, 피리디닐, 디아지닐 (예를 들어, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐), 또는 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐) 일 수 있고, 상기 피리디닐, 상기 디아지닐 및 상기 트리아지닐은 각각 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다.
더욱 바람직하게는, 고리 A 는 페닐, 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일; 특히 피리딘-2-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 또는 피리미딘-5-일), 및 피라지닐 (예를 들어, 피라진-2-일) 로부터 선택되고, 상기 페닐, 상기 피리디닐, 상기 피리미디닐 및 상기 피라지닐은 각각 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 고리 A 는 페닐 또는 피리디닐 (바람직하게는 피리딘-2-일) 이고, 상기 페닐 또는 상기 피리디닐은 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 고리 A 는 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환되는 피리딘-2-일이다.
고리 A (상기 기재된 바람직한 또는 예시적인 고리 기 A 중 임의의 하나 포함) 는 미치환되거나 하나의 기 RA 로 치환되는 것이 바람직하다. 게다가, 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐 또는 -OCH3; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 페닐인 경우, 기 RA 는 (기 L 의 부착점에 대해) 메타 또는 파라 위치, 더욱 바람직하게는 (기 L 에 대해) 메타 위치에서 상기 페닐에 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐, 예컨대 -F 또는 -Cl; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 피리딘-2-일인 경우, 기 RA 는 위치 4 또는 5, 더욱 바람직하게는 위치 4 에서 상기 피리딘-2-일에 부착되는 것이 바람직하다.
각각의 RA 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 기로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 RA 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 RA 은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, 각각의 RA 은 독립적으로 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬) (예를 들어, -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(CH3)2), 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 각각의 RA 는 독립적으로 할로겐이고, 한층더 바람직하게는 각각의 RA 는 -F 이다.
특히 바람직하게는 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물은 추가로 아래에서 이 명세서의 실시예 부분에 기재된 식 (I) 의 특정 화합물 중 하나의 비-염 형태 (예를 들어, 유리 염기/산 형태) 또는 각각의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물이다.
따라서, 특히 바람직하게는 식 (I) 의 화합물은 하기로부터 선택된다:
표 1
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
및 이들 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 전구약물.
본 발명은 또한 추가로 아래에서 이 명세서의 실시예 부분에 기재된 각각의 중간체 (이들 중간체 중 임의의 하나의 비-염 형태 또는 각각의 화합물의 염 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염) 형태를 포함함) 에 관한 것이다. 그러한 중간체는 사용될 수 있다, 특히, 식 (I) 의 화합물의 합성에서 사용될 수 있다.
첫번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 에서의 기/변수가 하기 의미를 갖는, 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 헤테로시클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00018
식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
바람직하게는, R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 기를 형성한다
Figure pct00019
식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
더욱 바람직하게는, R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 기를 형성한다
Figure pct00020
식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 첫번째 구현예에서, 각각의 R11 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R11 은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R11 은 독립적으로 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬) (예를 들어, -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(CH3)2), 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다.
이러한 첫번째 구현예에서, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-시클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬) (예를 들어, -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(CH3)2), 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 한층더 바람직하게는, R2 및 R4 는 각각 수소이다.
이러한 첫번째 구현예에서, R3 은 C1-5 할로알킬, -(C1-5 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), 및 -(C1-5 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬) 로부터 선택된다. 바람직하게는, R3 은 C1-3 할로알킬 (예를 들어, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, 또는 -CH2-CH2F), -(C1-3 알킬렌)-SO-(C1-3 알킬) (예를 들어, -CH2-SO-CH3) 및 -(C1-3 알킬렌)-SO2-(C1-3 알킬) (예를 들어, -CH2-SO2-CH3) 로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R3 은 -CH2-CF3 또는 -CH2-SO2-CH3 이다.
이러한 첫번째 구현예에서, L 은 -N(RL)- 이고, RL 은 수소 및 C1-5 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, L 은 -NH- 이다.
이러한 첫번째 구현예에서, 고리 기 A 는 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 기 RA 로 치환된다. 바람직하게는, 고리 A 는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 상기 페닐 또는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의; 특히 하나의) 기 RA 로 치환된다. 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 (특히 6-원 모노시클릭 헤테로아릴) 이고, 이것은 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고 (상기 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자가 모두 질소 고리 원자인 것이 바람직함), 다른 고리 원자는 모두 탄소 고리 원자인 것이 바람직하다. 따라서, 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 예를 들어, 피리디닐, 디아지닐 (예를 들어, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐), 또는 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐) 일 수 있고, 상기 피리디닐, 상기 디아지닐 및 상기 트리아지닐은 각각 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 고리 A 는 페닐, 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일; 특히 피리딘-2-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 또는 피리미딘-5-일), 및 피라지닐 (예를 들어, 피라진-2-일) 로부터 선택되고, 상기 페닐, 상기 피리디닐, 상기 피리미디닐 및 상기 피라지닐은 각각 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 고리 A 는 페닐 또는 피리디닐 (바람직하게는 피리딘-2-일) 이고, 상기 페닐 또는 상기 피리디닐은 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 고리 A 는 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환되는 피리딘-2-일이다.
고리 A (상기 기재된 바람직한 또는 예시적인 고리 기 A 중 임의의 하나 포함) 는 미치환되거나 하나의 기 RA 로 치환되는 것이 바람직하다. 게다가, 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐 또는 -OCH3; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 페닐인 경우, 기 RA 는 (기 L 의 부착점에 대해) 메타 또는 파라 위치, 더욱 바람직하게는 (기 L 에 대해) 메타 위치에서 상기 페닐에 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐, 예컨대 -F 또는 -Cl; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 피리딘-2-일인 경우, 기 RA 는 위치 4 또는 5, 더욱 바람직하게는 위치 4 에서 상기 피리딘-2-일에 부착되는 것이 바람직하다.
이러한 첫번째 구현예에서, 각각의 RA 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 RA 은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 RA 은 독립적으로 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬) (예를 들어, -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(CH3)2), 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 각각의 RA 는 독립적으로 할로겐이고, 한층더 바람직하게는 각각의 RA 는 -F 이다.
두번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 에서의 기/변수가 하기 의미를 갖는, 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 헤테로시클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00021
식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
바람직하게는, R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 기를 형성한다
Figure pct00022
식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
더욱 바람직하게는, R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 기를 형성한다
Figure pct00023
식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 두번째 구현예에서, 각각의 R11 은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R11 은 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R11 은 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬) (예를 들어, -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(CH3)2), 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN 로부터 독립적으로 선택된다.
이러한 두번째 구현예에서, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-시클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게는, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬) (예를 들어, -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(CH3)2), 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 한층더 바람직하게는, R2 및 R4 는 각각 수소이다.
이러한 두번째 구현예에서, R3 은 -CH2-CF3 또는 -CH2-SO2-CH3 이다.
이러한 두번째 구현예에서, L 은 -NH- 이다.
이러한 두번째 구현예에서, 고리 기 A 는 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 기 RA 로 치환된다. 바람직하게는, 고리 A 는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 상기 페닐 또는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의; 특히 하나의) 기 RA 로 치환된다. 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 (특히 6-원 모노시클릭 헤테로아릴) 이고, 이것은 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고 (상기 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자가 모두 질소 고리 원자인 것이 바람직함), 다른 고리 원자는 모두 탄소 고리 원자인 것이 바람직하다. 따라서, 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 예를 들어, 피리디닐, 디아지닐 (예를 들어, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐), 또는 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐) 일 수 있고, 상기 피리디닐, 상기 디아지닐 및 상기 트리아지닐은 각각 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 고리 A 는 페닐, 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일; 특히 피리딘-2-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 또는 피리미딘-5-일), 및 피라지닐 (예를 들어, 피라진-2-일) 로부터 선택되고, 상기 페닐, 상기 피리디닐, 상기 피리미디닐 및 상기 피라지닐은 각각 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 고리 A 는 페닐 또는 피리디닐 (바람직하게는 피리딘-2-일) 이고, 상기 페닐 또는 상기 피리디닐은 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 고리 A 는 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환되는 피리딘-2-일이다.
고리 A (상기 기재된 바람직한 또는 예시적인 고리 기 A 중 임의의 하나 포함) 는 미치환되거나 하나의 기 RA 로 치환되는 것이 바람직하다. 게다가, 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐 또는 -OCH3; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 페닐인 경우, 기 RA 는 (기 L 의 부착점에 대해) 메타 또는 파라 위치, 더욱 바람직하게는 (기 L 에 대해) 메타 위치에서 상기 페닐에 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐, 예컨대 -F 또는 -Cl; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 피리딘-2-일인 경우, 기 RA 는 위치 4 또는 5, 더욱 바람직하게는 위치 4 에서 상기 피리딘-2-일에 부착되는 것이 바람직하다.
이러한 두번째 구현예에서, 각각의 RA 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각각의 RA 은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 RA 은 독립적으로 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬) (예를 들어, -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬) (예를 들어, -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬) (예를 들어, -N(CH3)2), 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN 로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 각각의 RA 는 독립적으로 할로겐이고, 한층더 바람직하게는 각각의 RA 는 -F 이다.
세번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 식 (I) 에서의 추가의 기/변수는 하기 의미를 갖는다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 기를 형성하고
Figure pct00024
상기 도시된 기는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 세번째 구현예에서, R11, R2, R4 및 RA 기는 각각 위에 기재된 두번째 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이러한 세번째 구현예에서, R3 은 -CH2-CF3 이다.
이러한 세번째 구현예에서, L 은 -NH- 이다.
이러한 세번째 구현예에서, 고리 기 A 는 하나 이상의 기 RA 로 임의로 치환되는 페닐이다.
페닐인 고리 A 는 비치환되거나 하나의 RA 기로 치환되는 것이 바람직하다. 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐 또는 -OCH3; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 페닐인 경우, 기 RA 는 (기 L 의 부착점에 대해) 메타 또는 파라 위치에서, 더욱 바람직하게는 (기 L 에 대해) 메타 위치에서 상기 페닐에 부착되는 것이 바람직하다.
네번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 식 (I) 에서의 추가의 기/변수는 하기 의미를 갖는다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 기를 형성하고
Figure pct00025
상기 도시된 기는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 네번째 구현예에서, R11, R2, R4 및 RA 기는 각각 위에 기재된 두번째 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이러한 네번째 구현예에서, R3 은 -CH2-CF3 이다.
이러한 네번째 구현예에서, L 은 -NH- 이다.
이러한 네번째 구현예에서, 고리 기 A 는 하나 이상의 기 RA 로 임의로 치환되는 피리딘-2-일이다.
피리딘-2-일인 고리 A 는 비치환되거나 하나의 RA 기로 치환되는 것이 바람직하다. 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐, 예컨대 -F 또는 -Cl; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 피리딘-2-일인 경우, 기 RA 는 위치 4 또는 5 에서, 더욱 바람직하게는 위치 4 에서 상기 피리딘-2-일에 부착되는 것이 바람직하다.
다섯번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 식 (I) 에서의 추가의 기/변수는 하기 의미를 갖는다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 기를 형성하고
Figure pct00026
상기 도시된 기는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 다섯번째 구현예에서, R11, R2, R4 및 RA 기는 각각 위에 기재된 두번째 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이러한 다섯번째 구현예에서, R3 은 -CH2-SO2-CH3 이다.
이러한 다섯번째 구현예에서, L 은 -NH- 이다.
이러한 다섯번째 구현예에서, 고리 기 A 는 하나 이상의 기 RA 로 임의로 치환되는 페닐이다.
페닐인 고리 A 는 비치환되거나 하나의 RA 기로 치환되는 것이 바람직하다. 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐 또는 -OCH3; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 페닐인 경우, 기 RA 는 (기 L 의 부착점에 대해) 메타 또는 파라 위치에서, 더욱 바람직하게는 (기 L 에 대해) 메타 위치에서 상기 페닐에 부착되는 것이 바람직하다.
여섯번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 식 (I) 에서의 추가의 기/변수는 하기 의미를 갖는다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 기를 형성하고
Figure pct00027
상기 도시된 기는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 여섯번째 구현예에서, R11, R2, R4 및 RA 기는 각각 위에 기재된 두번째 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이러한 여섯번째 구현예에서, R3 은 -CH2-SO2-CH3 이다.
이러한 여섯번째 구현예에서, L 은 -NH- 이다.
이러한 여섯번째 구현예에서, 고리 기 A 는 하나 이상의 기 RA 로 임의로 치환되는 피리딘-2-일이다.
피리딘-2-일인 고리 A 는 비치환되거나 하나의 RA 기로 치환되는 것이 바람직하다. 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐, 예컨대 -F 또는 -Cl; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 피리딘-2-일인 경우, 기 RA 는 위치 4 또는 5 에서, 더욱 바람직하게는 위치 4 에서 상기 피리딘-2-일에 부착되는 것이 바람직하다.
일곱번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 식 (I) 에서의 추가의 기/변수는 하기 의미를 갖는다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 기를 형성하고
Figure pct00028
상기 도시된 기는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 일곱번째 구현예에서, R11, R2, R4 및 RA 기는 각각 위에 기재된 두번째 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이러한 일곱번째 구현예에서, R3 은 -CH2-CF3 이다.
이러한 일곱번째 구현예에서, L 은 -NH- 이다.
이러한 일곱번째 구현예에서, 고리 기 A 는 하나 이상의 기 RA 로 임의로 치환되는 페닐이다.
페닐인 고리 A 는 비치환되거나 하나의 RA 기로 치환되는 것이 바람직하다. 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐 또는 -OCH3; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 페닐인 경우, 기 RA 는 (기 L 의 부착점에 대해) 메타 또는 파라 위치에서, 더욱 바람직하게는 (기 L 에 대해) 메타 위치에서 상기 페닐에 부착되는 것이 바람직하다.
여덟번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 식 (I) 에서의 추가의 기/변수는 하기 의미를 갖는다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 기를 형성하고
Figure pct00029
상기 도시된 기는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 여덟번째 구현예에서, R11, R2, R4 및 RA 기는 각각 위에 기재된 두번째 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이러한 여덟번째 구현예에서, R3 은 -CH2-CF3 이다.
이러한 여덟번째 구현예에서, L 은 -NH- 이다.
이러한 여덟번째 구현예에서, 고리 기 A 는 하나 이상의 기 RA 로 임의로 치환되는 피리딘-2-일이다.
피리딘-2-일인 고리 A 는 비치환되거나 하나의 RA 기로 치환되는 것이 바람직하다. 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐, 예컨대 -F 또는 -Cl; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 피리딘-2-일인 경우, 기 RA 는 위치 4 또는 5 에서, 더욱 바람직하게는 위치 4 에서 상기 피리딘-2-일에 부착되는 것이 바람직하다.
아홉번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 식 (I) 에서의 추가의 기/변수는 하기 의미를 갖는다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 기를 형성하고
Figure pct00030
상기 도시된 기는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 아홉번째 구현예에서, R11, R2, R4 및 RA 기는 각각 위에 기재된 두번째 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이러한 아홉번째 구현예에서, R3 은 -CH2-SO2-CH3 이다.
이러한 아홉번째 구현예에서, L 은 -NH- 이다.
이러한 아홉번째 구현예에서, 고리 기 A 는 하나 이상의 기 RA 로 임의로 치환되는 페닐이다.
페닐인 고리 A 는 비치환되거나 하나의 RA 기로 치환되는 것이 바람직하다. 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐 또는 -OCH3; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 페닐인 경우, 기 RA 는 (기 L 의 부착점에 대해) 메타 또는 파라 위치에서, 더욱 바람직하게는 (기 L 에 대해) 메타 위치에서 상기 페닐에 부착되는 것이 바람직하다.
열번째 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 식 (I) 에서의 추가의 기/변수는 하기 의미를 갖는다:
기 R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 기를 형성하고
Figure pct00031
상기 도시된 기는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환된다.
이러한 열번째 구현예에서, R11, R2, R4 및 RA 기는 각각 위에 기재된 두번째 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이러한 열번째 구현예에서, R3 은 -CH2-SO2-CH3 이다.
이러한 열번째 구현예에서, L 은 -NH- 이다.
이러한 열번째 구현예에서, 고리 기 A 는 하나 이상의 기 RA 로 임의로 치환되는 피리딘-2-일이다.
피리딘-2-일인 고리 A 는 비치환되거나 하나의 RA 기로 치환되는 것이 바람직하다. 고리 A 가 하나의 기 RA (예를 들어, 할로겐, 예컨대 -F 또는 -Cl; 바람직하게는 -F) 로 치환되는 피리딘-2-일인 경우, 기 RA 는 위치 4 또는 5 에서, 더욱 바람직하게는 위치 4 에서 상기 피리딘-2-일에 부착되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물은, 예를 들어, 실시예 부분에, 특히 실시예 2 에 기재된 합성 경로에 따라 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
각각의 경우에 단계적으로 반응을 수행하고 보호기 개념을 적응시켜 빌딩 블록의 연결 반응의 순서를 변경하는 것이 또한 가능하다.
출발 물질 또는 출발 화합물은 일반적으로 알려져 있다. 그것이 신규한 경우에, 그것은 그 자체로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
원하는 경우에, 출발 물질은 또한 그것을 반응 혼합물로부터 단리하지 않고, 그 대신 그것을 추가로 식 I 의 화합물로 직접 전환시킴으로써 인 시츄 (in situ) 형성될 수 있다.
식 I 의 화합물은 바람직하게는 가용매 분해, 특히 가수분해 또는 가수소분해에 의해, 이들의 기능적 유도체로부터 이들을 유리시킴으로써 수득된다. 가용매 분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 유리 아미노, 카르복실 및/또는 히드록실기 대신에 상응하게 보호된 아미노, 카르복실 및/또는 히드록실기를 함유하는 것, 바람직하게는 N 원자에 연결되는 H 원자 대신에 아미노-보호기를 갖는 것이다. 또한, 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실-보호기를 갖는 출발 물질이 바람직하다. 또한, 유리 카르복실기 대신에 보호된 카르복실기를 갖는 출발 물질이 바람직하다. 또한, 복수의 동일하거나 또는 상이한 보호된 아미노, 카르복실 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것이 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기" 는 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호 (차단) 하는데 적합한 기에 관한 것이지만, 이것은 원하는 화학 반응이 분자 내의 다른 곳에서 수행된 후에 용이하게 제거될 수 있다. 이러한 기의 전형적인 것은, 특히 미치환 또는 치환 아실기, 더욱이 미치환 또는 치환 아릴 (예를 들어, 2,4-디니트로페닐) 또는 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸) 이다. 아미노-보호기는 원하는 반응 또는 반응 순서 후에 제거되기 때문에, 이들의 유형 및 크기는 또한 중요하지 않지만, 1-20, 특히 1-8 C 원자를 갖는 것이 바람직하다. 용어 "아실기" 는 본 공정과 관련하여 가장 넓은 의미로 이해되어야 한다. 이것은 지방족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산 및, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기로부터 유도되는 아실기를 포함한다. 이러한 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸, 아로일, 예컨대 벤조일 또는 톨루일, 아릴옥시알카노일, 예컨대 페녹시아세틸, 알킬옥시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC (tert-부톡시카르보닐), 2-요오도에톡시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ (벤질옥시카르보닐), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 FMOC (9-플루오레닐메톡시카르보닐) 이다. 바람직한 아실기는 CBZ, FMOC, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "산-보호기" 또는 "카르복실-보호기" 는 마찬가지로 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 -COOH 기를 보호하는데 적합한 기에 관한 것이지만, 이것은 원하는 화학 반응이 분자 내의 다른 곳에서 수행된 후에 용이하게 제거될 수 있다. 유리 산 대신에 에스테르, 예를 들어 치환 및 미치환 알킬 에스테르 (예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 및 이의 치환된 유도체), 치환 및 미치환 벤질 에스테르 또는 실릴 에스테르의 사용이 전형적이다. 산-보호기의 유형 및 크기는 중요하지 않지만, 1-20 개, 특히 1-10 개의 C 원자를 갖는 것이 바람직하다.
용어 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 히드록실기를 보호하는데 적합한 기에 관한 것이지만, 이것은 원하는 화학 반응이 분자 내의 다른 곳에서 수행된 후에 용이하게 제거될 수 있다. 이러한 기의 전형적인 것은, 상기에서 언급한 미치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 더욱이 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기의 유형 및 크기는 중요하지 않지만, 1-20 개, 특히 1-10 개의 C 원자를 갖는 것이 바람직하다. 히드록실-보호기의 예는 특히 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐 및 아세틸이며, 벤질 및 아세틸이 바람직하다.
아미노-, 산- 및 히드록실-보호기의 추가의 전형적인 예는, 예를 들어 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 제 4 판, Wiley-Interscience, 2007 에서 확인된다.
식 I 의 화합물은 사용되는 보호기에 따라, 예를 들어 강산의 도움으로, 유리하게는 트리플루오로아세트산 또는 과염소산을 사용하여, 뿐만 아니라, 다른 강한 무기 산, 예컨대 염산 또는 황산, 강한 유기 산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤조일- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여, 이들의 기능적 유도체로부터 유리된다. 추가의 불활성 용매 및/또는 촉매의 존재가 가능하지만, 항상 필요한 것은 아니다.
각각의 합성 경로에 따라, 출발 물질은 임의로 불활성 용매의 존재하에서 반응할 수 있다.
적합한 불활성 용매는, 예를 들어 헵탄, 헥산, 석유 에테르, DMSO, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 트리클로로에틸렌-, 1,2-디클로로에탄카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 (바람직하게는, 인돌 질소에 대한 치환의 경우), 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부탄온; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 카르복실산 또는 산 무수물, 예를 들어 아세트산 또는 아세트산 무수물, 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠, 임의로 또한 상기 용매 서로의 혼합물 또는 상기 용매와 물의 혼합물이다.
용매의 양은 중요하지 않으며; 바람직하게는, 반응하는 식 I 의 화합물 1 g 당 10 g 내지 500 g 의 용매가 첨가될 수 있다.
산-결합제, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 약산의 다른 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘 염을 첨가하거나, 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린, 또는 과량의 아민 성분을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
생성된 본 발명에 따른 화합물은, 이들이 제조된 상응하는 용액으로부터 분리될 수 있으며 (예를 들어, 원심 분리 및 세정에 의해), 분리 후에 또다른 조성물에 저장될 수 있거나, 또는 이들은 제조 용액에 직접적으로 잔류할 수 있다. 생성된 본 발명에 따른 화합물은 또한 특정한 용도를 위해 원하는 용매에 흡수될 수 있다.
반응 지속시간은 선택되는 반응 조건에 의존한다. 일반적으로, 반응 지속시간은 0.5 시간 내지 10 일, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다. 마이크로파를 사용하는 경우, 반응 시간은 1 내지 60 분의 값으로 단축될 수 있다.
식 I 의 화합물 및 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질은, 예를 들어 상기 반응에 대해 공지되고 적합한 반응 조건하에서, 문헌 (예를 들어, 표준 작업에서, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재된 바와 같이, 공지의 방법에 의해 제조된다. 또한, 자체 공지의 변형이 사용될 수 있으며, 여기에서는 더 상세히 설명하지는 않는다.
예를 들어, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 추출하는 것과 같은 통상적인 후처리 단계는, 용매를 제거한 후에 화합물을 수득할 수 있게 한다. 생성물의 추가의 정제를 위해, 이것을 증류 또는 결정화시키거나, 또는 크로마토그래피 정제를 수행하는 것이 유리할 수 있다.
식 I 의 산은 염기를 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등가량의 산 및 염기의 반응, 및 포괄적인 증발에 의해 관련된 부가 염으로 전환될 수 있다. 이 반응에 적합한 염기는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다. 따라서, 식 I 의 산은 염기 (예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 탄산 칼륨) 를 사용하여 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로, 또는 상응하는 암모늄염으로 전환될 수 있다. 예를 들어 에탄올아민과 같은, 생리학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 유기 염기가 또한 이 반응에 적합하다.
한편, 식 I 의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등가량의 염기 및 산의 반응, 후속 증발에 의해 관련된 산-부가 염으로 전환될 수 있다. 이 반응에 적합한 산은 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다. 따라서, 무기 산, 예를 들어 황산, 질산, 할로겐화 수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화 수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술팜산, 더욱이 유기 산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭, 모노- 또는 폴리염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용 불가능한 산과의 염, 예를 들어 피크레이트가 식 I 의 화합물의 단리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
구체적으로 다르게 명시되지 않으면, 하기 정의가 본 명세서 및 청구항 전체에서 정의된다.
용어 "탄화수소 기" 는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지는 기를 언급한다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬" 은 선형 또는 분지형일 수 있는 일가 포화 비고리형 (즉, 비-시클릭) 탄화수소 기를 언급한다. 따라서, "알킬" 기는 임의의 탄소-대-탄소 이중 결합 또는 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "C1-5 알킬" 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 예시적 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, n-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸) 이다. 다르게 정의되지 않으면, 용어 "알킬" 은 바람직하게는 C1-4 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 및 더더욱 바람직하게는 메틸을 언급한다.
본원에서 사용되는, 용어 "알케닐" 은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의 (예를 들어, 1 또는 2 개의) 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하지만 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는 일가 불포화 비고리형 탄화수소 기를 언급한다. 용어 "C2-5 알케닐" 은 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 바람직한 예시적 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐 (예를 들어, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 또는 프로프-2-엔-1-일), 부테닐, 부타디에닐 (예를 들어, 부타-1,3-디엔-1-일 또는 부타-1,3-디엔-2-일), 펜테닐, 또는 펜타디에닐 (예를 들어, 이소프레닐) 이다. 다르게 정의되지 않으면, 용어 "알케닐" 은 바람직하게는 C2-4 알케닐을 언급한다.
본원에서 사용되는, 용어 "알키닐" 은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의 (예를 들어, 1 또는 2 개의) 탄소-대-탄소 삼중 결합 및 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1 또는 2 개의) 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함한다. 용어 "C2-5 알키닐" 지칭한다 알키닐 기 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 일가 불포화 비고리형 탄화수소 기를 언급한다. 바람직한 예시적 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐 (예를 들어, 프로파르길), 또는 부티닐이다. 다르게 정의되지 않으면, 용어 "알키닐" 은 바람직하게는 C2-4 알키닐을 언급한다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬렌" 은 알칸디일 기, 즉 선형 또는 분지형일 수 있는 이가 포화 비고리형 탄화수소 기를 언급한다. "C1-5 알킬렌" 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭하고, 용어 "C0-3 알킬렌" 은 공유 결합 (옵션 "C0 알킬렌" 에 해당함) 또는 C1-3 알킬렌이 존재한다는 것을 시사한다. 바람직한 예시적 알킬렌 기는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (예를 들어, -CH2-CH2- 또는 -CH(-CH3)-), 프로필렌 (예를 들어, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, 또는 -CH(-CH3)-CH2-), 또는 부틸렌 (예를 들어, -CH2-CH2-CH2-CH2-) 이다. 다르게 정의되지 않으면, 용어 "알킬렌" 은 바람직하게는 C1-4 알킬렌 (특히, 선형 C1-4 알킬렌을 포함함), 더욱 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌을 언급한다.
본원에서 사용되는, 용어 "카르보시클릴" 은 모노시클릭 고리 뿐만 아니라 가교된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리계 (이는, 예를 들어, 2 또는 3 개의 고리로 구성될 수 있다) 를 포함하는 탄화수소 고리 기를 언급하며, 상기 고리 기는 포화, 부분 불포화 (즉, 불포화이지만 방향족은 아님) 또는 방향족일 수 있다. 다르게 정의되지 않으면, "카르보시클릴" 은 바람직하게는 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 언급한다.
본원에서 사용되는, 용어 "헤테로시클릴" 은 모노시클릭 고리 뿐만 아니라 가교된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리계 (이는, 예를 들어, 2 또는 3 개의 고리로 구성될 수 있다) 를 포함하는 고리 기를 언급하며, 상기 고리 기는 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예컨대, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 하나 이상의 S 고리 원자 (존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자 (존재하는 경우) 는 임의로 산화될 수 있고, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 임의로 산화 (즉, 옥소 기를 형성) 될 수 있고, 추가로 상기 고리 기는 포화, 부분 불포화 (즉, 불포화이지만 방향족은 아님) 또는 방향족일 수 있다. 예를 들어, 상기 고리 기에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 고리는 1 또는 2 개의 O 원자 및/또는 1 또는 2 개의 S 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4 개의 N 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 를 함유할 수 있으며, 다만 해당 헤테로원자-함유 고리 내의 헤테로원자의 총수는 1 내지 4 이고, 적어도 하나 탄소 고리 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 가 해당 헤테로원자-함유 고리에 존재한다. 다르게 정의되지 않으면, "헤테로시클릴" 은 바람직하게는 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐을 언급한다.
본원에서 사용되는, 용어 "아릴" 은 모노시클릭 방향족 고리 뿐만 아니라 적어도 하나 방향족 고리를 함유하는 가교된 고리 및/또는 융합된 고리계 (예를 들어, 2 또는 3 개의 융합된 고리로 구성되는 고리계, 여기에서 이들 융합된 고리 중 적어도 하나는 방향족임; 또는 2 또는 3 개의 고리로 구성되는 가교된 고리계, 여기에서 이들 가교된 고리 중 적어도 하나는 방향족임) 를 포함하는 방향족 탄화수소 고리 기를 언급한다. "아릴" 은, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 디알리닐 (즉, 1,2-디히드로-나프틸), 테트라리닐 (즉, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸), 인다닐, 인데닐 (예를 들어, 1H-인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 9H-플루오레닐, 또는 아줄레닐을 언급할 수 있다. 다르게 정의되지 않으면, "아릴" 은 바람직하게는 6 내지 14 개의 고리 원자, 더욱 바람직하게는 6 내지 10 개의 고리 원자를 가지며, 더더욱 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 언급하고, 가장 바람직하게는 페닐을 언급한다.
본원에서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 은 모노시클릭 방향족 고리 뿐만 아니라 적어도 하나 방향족 고리를 함유하는 가교된 고리 및/또는 융합된 고리계 (예를 들어, 2 또는 3 개의 융합된 고리로 구성되는 고리계, 여기에서 이들 융합된 고리 중 적어도 하나는 방향족임; 또는 2 또는 3 개의 고리로 구성되는 가교된 고리계, 여기에서 이들 가교된 고리 중 적어도 하나는 방향족임) 를 포함하는 방향족 고리 기를 언급하며, 상기 방향족 고리 기는 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예컨대, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 하나 이상의 S 고리 원자 (존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자 (존재하는 경우) 는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 하나 이상의 탄소 고리 원자는 임의로 산화 (즉, 옥소 기를 형성) 될 수 있다. 예를 들어, 상기 방향족 고리 기에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 고리는 1 또는 2 개의 O 원자 및/또는 1 또는 2 개의 S 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4 개의 N 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 를 함유할 수 있으며, 다만 해당 헤테로원자-함유 고리 내의 헤테로원자의 총수는 1 내지 4 이고, 적어도 하나 탄소 고리 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 가 해당 헤테로원자-함유 고리에 존재한다. "헤테로아릴" 은, 예를 들어, 티에닐 (즉, 티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐 (예를 들어, 2H-1-벤조피라닐 또는 4H-1-벤조-피라닐), 이소크로메닐 (예를 들어, 1H-2-벤조피라닐), 크로모닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴 (예를 들어, 1H-피롤릴), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (즉, 피리디닐; 예, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 (예를 들어, 3H-인돌릴), 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 신노리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐 (예를 들어, [1,10]페난트롤리닐, [1,7]페난트롤리닐, 또는 [4,7]페난트롤리닐), 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 (즉, 푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 페녹사지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일), 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조[b]티오페닐 (즉, 벤조티에닐), 트리아졸릴 (예를 들어, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴), 벤조트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐), 푸로[2,3-c]피리디닐, 디히드로푸로피리디닐 (예를 들어, 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리디닐 또는 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리디닐), 이미다조-피리디닐 (예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 이미다조[3,2-a]피리디닐), 퀴나졸리닐, 티에노피리디닐, 테트라히드로티에노피리디닐 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리디닐), 디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐 (예를 들어, 1,3-벤조디옥사닐 또는 1,4-벤조디옥사닐), 또는 쿠마리닐을 언급할 수 있다. 다르게 정의되지 않으면, 용어 "헤테로아릴" 은 바람직하게는 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14 원 (더욱 바람직하게는 5 내지 10 원) 모노시클릭 고리 또는 융합된 고리계를 언급하며, 하나 이상의 S 고리 원자 (존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자 (존재하는 경우) 는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 임의로 산화되고; 더더욱 바람직하게는, "헤테로아릴" 은 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개의) 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 모노-시클릭 고리를 언급하며, 하나 이상의 S 고리 원자 (존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자 (존재하는 경우) 는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 임의로 산화된다.
본원에서 사용되는, 용어 "시클로알킬" 은 모노시클릭 고리 뿐만 아니라 가교된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리계 (이는, 예를 들어, 2 또는 3 개의 고리로 구성될 수 있다; 예컨대, 예를 들어, 2 또는 3 개의 융합된 고리로 구성되는 융합된 고리계) 를 포함하는 포화 탄화수소 고리 기를 언급한다. "시클로알킬" 은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데카리닐 (즉, 데카히드로나프틸), 또는 아다만틸을 언급할 수 있다. 다르게 정의되지 않으면, "시클로알킬" 은 바람직하게는 C3-11 시클로알킬을 언급하고, 더욱 바람직하게는 C3-7 시클로알킬을 언급한다. 특히 바람직한 "시클로알킬" 은 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소 고리이다.
본원에서 사용되는, 용어 "헤테로시클로알킬" 은 모노시클릭 고리 뿐만 아니라 가교된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리계 (이는, 예를 들어, 2 또는 3 개의 고리로 구성될 수 있다; 예컨대, 예를 들어, 2 또는 3 개의 융합된 고리로 구성되는 융합된 고리계) 를 포함하는 포화 고리 기를 언급하며, 상기 고리 기는 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예컨대, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 하나 이상의 S 고리 원자 (존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자 (존재하는 경우) 는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 하나 이상의 탄소 고리 원자는 임의로 산화 (즉, 옥소 기를 형성) 될 수 있다. 예를 들어, 상기 포화 고리 기에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 고리는 1 또는 2 개의 O 원자 및/또는 1 또는 2 개의 S 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4 개의 N 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 를 함유할 수 있으며, 다만 해당 헤테로원자-함유 고리 내의 헤테로원자의 총수는 1 내지 4 이고, 적어도 하나 탄소 고리 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 가 해당 헤테로원자-함유 고리에 존재한다. "헤테로시클로알킬" 은, 예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐 (예를 들어, 1,4-디아제파닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐 (예를 들어, 티오모르폴린-4-일), 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐 (즉, 티올라닐), 1,3-디티올라닐, 티아닐, 티에파닐, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로-이소퀴놀리닐, 또는 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일을 언급할 수 있다. 다르게 정의되지 않으면, "헤테로시클로알킬" 은 바람직하게는 모노시클릭 고리 또는 융합된 고리계 (예를 들어, 2 개의 융합된 고리로 구성되는 융합된 고리계) 인 3 내지 11 원 포화 고리 기를 언급하며, 상기 고리 기는 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 S 고리 원자 (존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자 (존재하는 경우) 는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 임의로 산화된다.
본원에서 사용되는, 용어 "시클로알케닐" 은 모노시클릭 고리 뿐만 아니라 가교된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리계 (이는, 예를 들어, 2 또는 3 개의 고리로 구성될 수 있다; 예컨대, 예를 들어, 2 또는 3 개의 융합된 고리로 구성되는 융합된 고리계) 를 포함하는 불포화 지환식 (즉, 비-방향족) 탄화수소 고리 기를 언급하며, 상기 탄화수소 고리 기는 하나 이상의 (예를 들어, 1 또는 2 개의) 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하고, 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "시클로알케닐" 은, 예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 또는 시클로헵타디에닐을 언급할 수 있다. 다르게 정의되지 않으면, "시클로알케닐" 은 바람직하게는 C3-11 시클로알케닐을 언급하고, 더욱 바람직하게는 C3-7 시클로알케닐을 언급한다. 특히 바람직한 "시클로알케닐" 은 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖고 하나 이상의 (예를 들어, 1 또는 2 개의; 바람직하게는 하나의) 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 모노시클릭 불포화 지환식 탄화수소 고리이다.
본원에서 사용되는, 용어 "헤테로시클로알케닐" 은 모노시클릭 고리 뿐만 아니라 가교된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리계 (이는, 예를 들어, 2 또는 3 개의 고리로 구성될 수 있다; 예컨대, 예를 들어, 2 또는 3 개의 융합된 고리로 구성되는 융합된 고리계) 를 포함하는 불포화 지환식 (즉, 비-방향족) 고리 기를 언급하며, 상기 고리 기는 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예컨대, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 하나 이상의 S 고리 원자 (존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자 (존재하는 경우) 는 임의로 산화될 수 있고, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 임의로 산화 (즉, 옥소 기를 형성) 될 수 있고, 추가로 상기 고리 기는 적어도 하나 이중 결합을 인접 고리 원자 사이에 포함하고, 임의의 삼중 결합을 인접 고리 원자 사이에 포함하지 않는다. 예를 들어, 상기 불포화 지환식 고리 기에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 고리는 1 또는 2 개의 O 원자 및/또는 1 또는 2 개의 S 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4 개의 N 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 를 함유할 수 있으며, 다만 해당 헤테로원자-함유 고리 내의 헤테로원자의 총수는 1 내지 4 이고, 적어도 하나 탄소 고리 원자 (이는 임의로 산화될 수 있다) 가 해당 헤테로원자-함유 고리에 존재한다. "헤테로시클로-알케닐" 은, 예를 들어, 이미다졸리닐 (예를 들어, 2-이미다졸리닐 (즉, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴), 3-이미다졸리닐, 또는 4-이미다졸리닐), 테트라히드로피리디닐 (예를 들어, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐), 디히드로피리디닐 (예를 들어, 1,2-디히드로피리디닐 또는 2,3-디히드로-피리디닐), 피라닐 (예를 들어, 2H-피라닐 또는 4H-피라닐), 티오피라닐 (예를 들어, 2H-티오피라닐 또는 4H-티오피라닐), 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로이소인돌릴, 옥타히드로퀴놀리닐 (예를 들어, 1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타히드로퀴놀리닐), 또는 옥타히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로이소퀴놀리닐) 을 언급할 수 있다. 다르게 정의되지 않으면, "헤테로시클로알케닐" 은 바람직하게는 모노시클릭 고리 또는 융합된 고리계 (예를 들어, 2 개의 융합된 고리로 구성되는 융합된 고리계) 인 3 내지 11 원 불포화 지환식 고리 기를 언급하며, 상기 고리 기는 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 개의) 고리 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 S 고리 원자 (존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자 (존재하는 경우) 는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 임의로 산화되고, 상기 고리 기는 적어도 하나 이중 결합을 인접 고리 원자 사이에 포함하고, 임의의 삼중 결합을 인접 고리 원자 사이에 포함하지 않는다; 더욱 바람직하게는, "헤테로시클로알케닐" 은 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 또는 3 개의) 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 모노시클릭 불포화 비-방향족 고리 기를 언급하며, 하나 이상의 S 고리 원자 (존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자 (존재하는 경우) 는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 임의로 산화되고, 상기 고리 기는 적어도 하나 이중 결합을 인접 고리 원자 사이에 포함하고, 임의의 삼중 결합을 인접 고리 원자 사이에 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는, 용어 "할로겐" 은 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 또는 아이오도 (-I) 를 언급한다.
본원에서 사용되는, 용어 "할로알킬" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 전부 플루오로 원자인, 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 6 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의) 할로겐 원자로 치환되는 알킬 기를 언급한다. 할로겐 원자의 최대수는 이용가능한 부착 자리의 수에 의해 제한되고, 따라서, 할로알킬 기의 알킬 모이어티에 포함된 탄소 원자의 수에 따라 좌우된다는 것이 이해될 것이다. "할로알킬" 은, 예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, 또는 -CH(CF3)2 를 언급할 수 있다. 특히 바람직한 "할로알킬" 기는 -CF3 이다.
본원에서 사용되는, 용어 "임의적", "임의로" 및 "할 수 있다" 는 명시된 특색이 존재할 수 있으나 또한 부재할 수 있음을 나타낸다. 용어 "임의적", "임의로" 또는 "할 수 있다" 가 사용될 때마다, 본 발명은 구체적으로 양쪽 가능성, 즉, 해당 특색이 존재할 가능성 또는, 대안적으로, 해당 특색이 부재할 가능성에 관한 것이다. 예를 들어, 표현 "X 는 임의로 Y 로 치환된다" (또는 "X 는 Y 로 치환될 수 있다") 는 X 가 Y 로 치환되거나 또는 치환되지 않음을 의미한다. 마찬가지로, 조성물의 성분이 "임의적" 이라고 명시되는 경우에, 본 발명은 구체적으로 양쪽 가능성, 즉, 해당 성분이 존재할 (조성물에 함유될) 가능성 또는, 대안적으로, 해당 특색이 조성물에 부재할 가능성에 관한 것이다.
다양한 기는 이 명세서에서 "임의로 치환된다" 로 언급된다. 일반적으로, 이들 기는 하나 이상의 치환기, 예컨대, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 보유할 수 있다. 치환기의 최대수는 치환된 모이어티 상에서 이용가능한 부착 자리의 수에 의해 제한된다는 것이 이해될 것이다. 다르게 정의되지 않으면, 이 명세서에서 언급되는 "임의로 치환된" 기는 바람직하게는 2 개 이하의 치환기를 보유하고, 특히, 오직 하나의 치환기를 보유할 수 있다. 더욱이, 다르게 정의되지 않으면, 바람직하게는 임의적 치환기는 부재하며, 즉 해당 기는 치환되지 않는다.
당업자는 본 발명의 화합물에 포함된 치환기가 각각의 화합물의 나머지에 해당 특정 치환기의 다수의 상이한 위치를 통해 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다르게 정의되지 않으면, 다양한 특정 치환기에 대한 바람직한 부착 위치는 실시예에 예시된 바와 같다.
본원에서 사용되는, 명백히 다르게 명시되거나 또는 문맥에 의해 반박되지 않으면, 용어 "하나", "한" 및 "그" 는 "하나 이상의" 및 "적어도 하나" 와 호환되게 사용된다. 따라서, 예를 들어, "하나의" 식 (I) 의 화합물을 포함하는 조성물은 "하나 이상의" 식 (I) 의 화합물을 포함하는 조성물을 언급하는 것으로 해석될 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "포함하는" (또는 "포함하다", "포함하며", "함유한다", "함유하며" 또는 "함유하는") 은, 명백히 다르게 명시되거나 또는 문맥에 의해 반박되지 않으면, "그 중에서도, 함유하는", 즉, "추가의 임의적 요소 중에서, ... 를 함유하는" 의 의미를 갖는다. 그에 더하여, 이 용어는 또한 "로 본질적으로 이루어지는" 및 "로 이루어지는" 의 더 좁은 의미를 포함한다. 예를 들어, 용어 "B 및 C 를 포함하는 A" 는 "그 중에서도, B 및 C 를 함유하는 A" 의 의미를 가지며, A 가 추가의 임의적 요소를 함유할 수 있으며 (예를 들어, "B, C 및 D 를 함유하는 A" 가 또한 망라될 수 있다), 그러나 이 용어는 또한 "B 및 C 로 본질적으로 이루어지는 A" 의 의미 및 "B 및 C 로 이루어지는 A" (즉, B 및 C 이외의 다른 성분은 A 에 포함되지 않는다) 의 의미를 포함한다.
본 발명의 범위는, 예를 들어, 양성자첨가에 감수성인 전자 고립쌍을 보유하는 원자, 예컨대 아미노 기를, 무기 또는 유기 산으로, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 산 기 (예컨대 카르복시산 기) 의 염으로서 양성자첨가에 의해 형성될 수 있는 식 (I) 의 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포괄한다. 예시적 염기 부가 염은, 예를 들어 하기를 포함한다: 알칼리 금속 염 예컨대 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 아연 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인 염, 메글루민 염, 에틸렌디아민 염, 또는 콜린 염; 아르알킬 아민 염 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 벤자틴 염, 베네타민 염; 헤테로시클릭 방향족 아민 염 예컨대 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염; 사차 암모늄 염 예컨대 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸-암모늄 염; 및 염기성 아미노 산 염 예컨대 아르기닌 염, 라이신 염, 또는 히스티딘 염. 예시적 산 부가 염은, 예를 들어 하기를 포함한다: 광산 염 예컨대 히드로클로리드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트 염 (예컨대, 예를 들어, 설페이트 또는 수소설페이트 염), 니트레이트 염, 포스페이트 염 (예컨대, 예를 들어, 포스페이트, 수소포스페이트, 또는 이수소포스페이트 염), 카르보네이트 염, 수소-카르보네이트 염, 퍼클로레이트 염, 보레이트 염, 또는 티오시아네이트 염; 유기 산 염 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 올레에이트, 스테아레이트, 락테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 니코티네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 파모에이트 (엠보네이트), 캄포레이트, 글루코헵타노에이트, 또는 피발레이트 염; 술포네이트 염 예컨대 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 2-나프탈렌술포네이트 (나프실레이트), 3-페닐술포네이트, 또는 캄포르술포네이트 염; 글리세로포스페이트 염; 및 산성 아미노 산 염 예컨대 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염. 본 발명은 또한 비-염 형태의, 본원에 기재된 특정 화합물 중 임의의 하나를 포함하는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이라고 이해될 것이다.
더욱이, 본 발명의 범위는, 예를 들어, 물과의 용매화합물 (즉, 수화물로서) 또는 유기 용매 예컨대, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴과의 용매화합물 (즉, 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 아세토니트릴레이트로서) 을 포함하는 임의의 용매화된 형태의 식 (I) 의 화합물을 포괄한다. 식 (I) 의 화합물의 임의의 무정형 또는 결정질 형태 (즉, 다형체) 를 포함하는, 모든 물리적 형태가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 그러한 용매화합물 및 물리적 형태가 마찬가지로 본 발명에 의해 포괄된다고 이해될 것이다.
게다가, 식 (I) 의 화합물은 상이한 이성질체, 특히 입체이성질체 (이에 포함되는 것으로, 예를 들어, 기하 이성질체 (또는 시스/트랜스 이성질체), 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체) 또는 호변이성질체 (특히, 양성자성 호변이성질체를 포함함) 형태로 존재할 수 있다. 혼합물로의 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태의, 식 (I) 의 화합물의 모든 그러한 이성질체는 본 발명의 일부로서 여겨진다. 입체이성질체에 관해 말하자면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 단리된 광학 이성질체 뿐만 아니라 그의 임의의 혼합물 (특히, 라세미 혼합물/라세미체를 포함함) 을 포괄한다. 라세미체는 물리적 방법, 예컨대, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 또한 라세미체로부터 광학 활성 산과의 염 형성 및 그에 뒤이은 결정화를 통해 수득될 수 있다. 본 발명은 추가로 본원에 제공된 화합물의 임의의 호변이성질체를 망라한다 (예를 들어, 케토/에놀 호변이성질체).
본 발명은 또한, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비의, 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게는 두 가지 입체이성질체 화합물의 혼합물이다. 그러나, 또한 두 가지 이상의 식 (I) 의 화합물의 혼합물이 바람직하다.
본 발명의 범위는 또한 하나 이상의 원자가 해당 원자의 특정 동위원소로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물을 포괄한다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자 (또는, 예를 들어, 모든 수소 원자) 가 중수소 원자 (즉, 2H; 또한 "D" 로서 언급됨) 로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물을 망라한다. 따라서, 본 발명은 또한 중수소가 풍부한 식 (I) 의 화합물을 포괄한다. 자연 발생적 수소는 약 99.98 mol-% 수소-1 (1H) 및 약 0.0156 mol-% 중수소 (2H 또는 D) 를 포함하는 동위원소 혼합물이다. 식 (I) 의 화합물에서 하나 이상의 수소 위치에서의 중수소의 함량은 당해 기술분야에 알려진 중수소화 기술을 사용하여 증가될 수 있다. 예를 들어, 식 (I) 의 화합물 또는 식 (I) 의 화합물의 합성에서 사용되는 반응물 또는 전구체는, 예를 들어, 중수 (D2O) 를 사용하는 H/D 교환 반응에 적용될 수 있다. 추가로 적합한 중수소화 기술이 하기에 기술되어 있다: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds 및 Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. 중수소의 함량은, 예를 들어, 질량 분광분석법 또는 NMR 분광학을 사용하여 확인될 수 있다. 구체적으로 다르게 명시되지 않으면, 식 (I) 의 화합물은 중수소가 풍부하지 않은 것이 바람직하다. 따라서, 식 (I) 의 화합물에서 자연 발생적 수소 원자 또는 1H 수소 원자의 존재가 바람직하다.
위에서 설명된 바와 같이, 식 (I) 의 화합물의 그의 동위원소-표지된 형태를 포함한다는 것이 의도된다. 식 (I) 의 화합물의 동위원소-표지된 형태는 화합물의 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 존재하는 원자의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체되었다는 사실 외에는 이 화합물과 동일하다. 상업적으로 쉽게 입수가능하고 잘 알려진 방법에 의해 식 (I) 의 화합물로 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI, 각각을 포함한다. 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 (이들 중 임의의 것은 하나 이상의 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유한다) 은 본 발명의 일부로 의도된다. 동위원소-표지된 식 (I) 의 화합물은 다수의 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 예를 들어, 방사성동위원소, 예컨대 3H 또는 14C 가 통합된, 동위원소-표지된 식 (I) 의 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 적합하다. 이들 방사성동위원소, 즉 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 는 그들의 단순한 제조 및 우수한 검출가능성 때문에 특히 바람직하다. 식 (I) 의 화합물 내로 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 의 통합은 이러한 동위원소-표지된 화합물의 더 높은 대사 안정성 때문에 치료적 이익을 가질 수 있다. 더 높은 대사 안정성은 증가된 생체내 반감기 또는 더 낮은 투여량을 초래하며, 이는 대부분의 상황 하에 본 발명의 바람직한 구현예에 해당한다. 동위원소-표지된 식 (I) 의 화합물은 통상적으로 본 명세서에서 합성 반응식 및 관련 설명, 실시예 부분 및 제조 부분에 공개된 절차를 비-동위원소-표지된 반응물을 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 반응물로 대체하여 수행함으로써 제조될 수 있다.
일차 동역학적 동위원소 효과에 의해 화합물의 산화적 대사를 조작하기 위해서, 중수소 (2H) 가 또한 식 (I) 의 화합물 내에 통합될 수 있다. 일차 동역학적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환으로부터 초래되는 화학 반응의 속도 변화이며, 이는 결국 이 동위원소 교환 후에 공유 결합 형성에 필수적인 기저 상태 에너지의 변화에 의해 야기된다. 더 무거운 동위원소의 교환은 통상적으로 화학 결합을 위한 기저 상태 에너지의 저하를 초래하고 따라서 속도-제한 결합 파괴의 속도 감소를 야기한다. 결합 파괴가 다중 산물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역에서 또는 그 부근에서 발생하는 경우에, 산물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해서: 중수소가 비-교환가능한 위치에서 탄소 원자에 결합되는 경우에, kM/kD = 2-7 의 속도차가 전형적이다. 이 속도차가 산화에 감수성인 식 (I) 의 화합물에 성공적을 적용되는 경우에, 생체내에서 이 화합물의 프로파일은 그에 의해 극적으로 변경될 수 있고 개선된 약동학적 특성을 초래할 수 있다.
치료제를 발견 및 개발할 때, 통상의 기술자는 약동학적 파라미터를 최적화하는 한편 바람직한 시험관내 특성을 유지하려는 시도를 한다. 불량한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물은 산화적 대사에 감수성이라는 추정을 하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로좀 어세이는 이러한 유형의 산화적 대사의 과정에 대한 귀중한 정보를 제공하며, 이는 결국 그러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 개선된 안정성을 갖는 식 (I) 의 중수소화된 화합물의 합리적 디자인을 허용한다. 식 I 의 화합물의 약동학적 프로파일의 유의한 개선이 그에 의해 수득되고, 생체내 반감기 (T/2) 의 증가, 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 도스 응답 곡선하 면적 (AUC), 및 F 의 면에서; 및 감소된 제거율, 도스 및 재료의 비용의 면에서 정량적으로 표현될 수 있다.
하기는 상기를 설명하기 위한 것이다: 산화적 대사를 위한 복수의 잠재적 공격 자리, 예를 들어 벤질릭 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 식 (I) 의 화합물은, 수소 원자의 다양한 조합이 중수소 원자로 대체되어 있는, 따라서 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 전부가 중수소 원자로 대체된 일련의 유사체로서 제조된다. 반감기 확인은 산화적 대사에 대한 저항성이 개선된 정도의 유리하고 정확한 확인을 가능하게 한다. 이런 식으로, 이러한 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 부모 화합물의 반감기는 100% 까지 연장될 수 있다는 것이 확인된다.
식 (I) 의 화합물에서 중수소에 의한 수소의 대체는 또한 바람직하지 않은 독성 대사산물을 감소 또는 제거하기 위해서 출발 화합물의 대사산물 스펙트럼의 유리한 변경을 달성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우에, 특정한 산화가 속도 결정 단계가 아닌 경우에도, 중수소화된 유사체는 바람직하지 않은 대사산물의 생산을 크게 감소 또는 제거할 것이라고 합리적으로 추정될 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 최신 기술에 대한 추가의 정보는, 예를 들어 Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993 에서 제공된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 해당 원자의 양전자-방출 동위원소, 예컨대, 예를 들어, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I 및/또는 124I 로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물을 포괄한다. 그러한 화합물은 표지자, 추적자 또는 이미지화 프로브로서 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 에서 사용될 수 있다. 본 발명은 따라서 (i) 하나 이상의 불소 원자 (또는, 예를 들어, 모든 불소 원자) 가 18F 원자로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물, (ii) 하나 이상의 탄소 원자 (또는, 예를 들어, 모든 탄소 원자) 가 11C 원자로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물, (iii) 하나 이상의 질소 원자 (또는, 예를 들어, 모든 질소 원자) 가 13N 원자로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물, (iv) 하나 이상의 산소 원자 (또는, 예를 들어, 모든 산소 원자) 가 15O 원자로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물, (v) 하나 이상의 브롬 원자 (또는, 예를 들어, 모든 브롬 원자) 가 76Br 원자로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물, (vi) 하나 이상의 브롬 원자 (또는, 예를 들어, 모든 브롬 원자) 가 77Br 원자로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물, (vii) 하나 이상의 요오드 원자 (또는, 예를 들어, 모든 요오드 원자) 가 120I 원자로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물, 및 (viii) 하나 이상의 요오드 원자 (또는, 예를 들어, 모든 요오드 원자) 가 124I 원자로 대체되어 있는 식 (I) 의 화합물을 포함한다. 일반적으로, 식 (I) 의 화합물의 원자 중 어느 것도 특정 동위원소로 대체되지 않는 것이 바람직하다.
식 (I) 의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 전구약물의 형태로, 즉, 화학적으로 또는 대사적으로 절단가능한 기를 갖고, 가용매분해에 의해 또는 생리적 조건 하에, 생체내에서 약학적으로 활성인 식 (I) 의 화합물로 변하는 식 (I) 의 화합물의 유도체로서 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 전구약물은 종래의 방식으로 화합물의 기능적 기로 예컨대, 예를 들어, 아미노, 히드록시 또는 카르복시 기로 형성될 수 있다. 전구약물 형태는 종종 포유류 유기체에서 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 면에서 이점을 제공한다 (참고, Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 전구약물은 산 유도체, 예컨대, 예를 들어, 부모 산성 화합물과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 부모 산 화합물과 적합한 아민의 반응에 의해 제조된 아미드를 포함한다. 본 발명의 화합물은 카르복실 기를 갖는 경우에, 카르복실 기와 적합한 알코올을 반응시켜 제조된 에스테르 유도체 또는 카르복실 기와 적합한 아민을 반응시켜 제조된 아미드 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 에스테르 유도체는 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, tert-부틸에스테르, 모르폴리노에틸에스테르, N,N-디에틸글리콜아미도에스테르 또는 α-아세톡시에틸에스테르이다. 본 발명의 화합물이 히드록시 기를 갖는 경우에, 히드록실 기와 적합한 아실할라이드 또는 적합한 산 무수물을 반응시켜 제조된 아실옥시 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체는 -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-(tert-Bu), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-(m-COONa-Ph), -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3 또는 -OC(=O)-CH2-N(CH3)2 이다. 본 발명의 화합물이 아미노 기를 갖는 경우에, 아미노 기와 적합한 산 할라이드 또는 적합한 혼합 무수물을 반응시켜 제조된 아미드 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 아미드 유도체는 -NHC(=O)-(CH2)2OCH3 또는 -NHC(=O)-CH(NH2)CH3 이다.
식 (I) 의 화합물은 잘 관용되고, 유용한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
아데노신 수용체, 예컨대 A2A 및 A2B 는 염증 동안에 면역 반응을 하향 조절하고, 면역 손상으로부터 조직을 보호하는 것으로 밝혀졌으므로, 아데노신 수용체를 통한 신호 전달의 저해를 사용하여 면역 반응을 강화 및 연장할 수 있다.
면역 반응을 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 하나의 예에서, 상기 방법은 종양, 예를 들어 암의 손상과 같은 바람직하고 표적화된 조직 손상을 증가시킨다. 본원에서는, 아데노신 수용체를 통한 세포외 아데노신 및 아데노신-촉발된 신호 전달의 생성에 도움이 되는 하나 이상의 공정을 제어하는 방법이 제공되어 있다. 예를 들어, 면역 반응, 국소 조직 염증, 및 표적화된 조직 파괴의 향상은 아데노신-생성 국소 조직 저산소증을 저해 또는 감소시킴으로써; 축적된 세포외 아데노신을 분해 (또는 불활성화) 시킴으로써; 면역 세포에 대한 아데노신 수용체의 발현을 방지 또는 감소시킴으로써; 및/또는 아데노신 수용체를 통한 아데노신 리간드에 의한 신호 전달을 저해/길항함으로써 달성된다. 본원에 개시된 결과는, 다양한 질환 (예를 들어, 암 및 패혈증) 을 앓고 있는 대상에서의 "저산소증 → 아데노신 축적 → 면역 세포에의 면역억제 아데노신 수용체 신호 전달" 경로를 방해하는 아고니스트의 생체내 투여에 의해, 종양의 생체내 치료 또는 개선된 면역을 초래할 수 있다는 것을 입증한다.
하나의 예에서, 상기 방법은 세포외 아데노신의 하나 이상의 저해제 및/또는 아데노신 수용체 저해제, 예컨대 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다. 백신의 효능을 증가시키기 위해서, 하나 이상의 아데노신 수용체 저해제 및/또는 세포외 아데노신의 저해제가 백신과 함께 투여될 수 있다. 하나의 예에서, 하나 이상의 아데노신 수용체 저해제 또는 세포외 아데노신의 저해제가 면역 반응/염증을 증가시키기 위해서 투여된다. 또다른 예에서, 종양 파괴와 같은 표적화된 조직 손상을 달성하기 위한 방법이 제공된다.
그러므로 본 발명은 또한 아데노신 또는 다른 A2A 및/또는 A2B 수용체 아고니스트에 의해 야기, 촉진 및/또는 전파되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 따라서 또한, 특히, 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 중 하나 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 를 포함하는 약제에 관한 것이다.
특히 바람직한 것은, 특히, 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체와 연관되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태에 관한 것이다.
생리학적 및/또는 병태생리학적 상태는 의학적으로 관련 있는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태, 예컨대, 예를 들어, 질환 또는 병 및 의학적 장애, 호소, 증상 또는 합병증 등, 특히 질환을 의미하는 것이다.
본 발명은 게다가 과증식성 및 전염성 질환 또는 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 중 하나 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 를 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과증식성 및 전염성 질환 또는 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 중 하나 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 를 포함하는 약제에 관한 것이며, 과증식성 질환 또는 장애는 암이다.
본 발명은 따라서 특히 바람직하게는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 중 하나 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 를 포함하는 약제에 관한 것이며, 암은 급성 및 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 자궁경부 증식증, 자궁경부암, 융모암, 만성 과립구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 본태성 혈소판증가증, 비뇨생식기 암종, 신경아교종, 교모세포종, 털모양 세포 백혈병, 두경부 암종, 호지킨병, 카포시 육종, 폐암종, 림프종, 악성 카르시노이드 암종, 악성 고칼슘혈증, 악성 흑색종, 악성 췌장 인슐린종, 속질 갑상선 암종, 흑색종, 다발성 골수종, 균상식육종, 골수성 및 림프구성 백혈병, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 진성적혈구증가증, 원발성 뇌암종, 원발성 마크로글로불린혈증, 전립선암, 콩팥세포암, 횡문근육종, 피부암, 소세포 폐암, 연조직 육종, 편평세포암, 위암, 고환암, 갑상선암 및 윌름즈 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 바람직하게는 과증식성 및 전염성 질환 또는 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 중 하나 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 를 포함하는 약제에 관한 것이며, 과증식성 질환 또는 장애는 나이 관련 황반변성, 크론병, 경화증, 만성 염증 관련 장애, 증식성 당뇨망막병증, 증식성 유리체망막병증, 미숙아 망막병증, 육아종증, 장기 또는 조직 이식과 관련된 면역 과다증식 및 염증성 창자병, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 망막 저산소증에 속발성인 혈관 과다증식 및 혈관염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 면역증식성 질환 또는 장애로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 바람직하게는 과증식성 및 전염성 질환 또는 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 중 하나 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 를 포함하는 약제에 관한 것이며, 전염성 질환 또는 장애는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다
(a) 레트로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비바이리대 및/또는 아데노바이러스에 의해 야기되는 바이러스 유발 전염성 질환,
상기 레트로바이러스는 렌티바이러스 또는 온코레트로바이러스로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 렌티바이러스는 HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV 및 EIAV 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 온코레트로바이러스는 HTLV-I, HTLV-II 및 BLV 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 헤파드나바이러스는 HBV, GSHV 및 WHV 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 헤르페스바이러스는 HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV 또는 HHV 8 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 플라비바이리대는 HCV, 웨스트 나일 및 황열병으로 이루어지는 군으로부터 선택됨,
(b) 그람 양성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아성 전염성 질환,
상기 그람 양성 박테리아는 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 스타필로코수스 (스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스 (Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코수스 호미니스 (Staphylococcus hominis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus), 및 코아굴라아제-음성 스타필로코수스를 포함함), 글리코펩티드-중간체 감수성 스타필로코쿠스 아우레우스 (GISA), 페니실린-감수성 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 (스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티애 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 아비움 (Streptococcus avium), 스트렙토코쿠스 보비스 (Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 락티스 (Streptococcus lactis), 스트렙토코쿠스 상기스 (Streptococcus sanguis) 및 스트렙토코쿠스 군 C (GCS), 스트렙토코쿠스 군 G (GGS) 및 비리단스 스트렙토코쿠스를 포함함), 엔테로코쿠스 (반코마이신-감수성 및 반코마이신-내성 균주 예컨대 엔테로코쿠스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 패시움 (Enterococcus faecium) 을 포함함), 클로스트리디움 디피실레 (Clostridium difficile), 리스테리아 모노시토게네스 (Listeria monocytogenes), 코리네박테리움 제이케이움 (Corynebacterium jeikeium), 클라미디아 종 (Chlamydia spp) (클라미디아 뉴모니애 (Chlamydia pneumoniae) 를 포함함) 및 미코박테리움 튜베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 로 이루어지는 군으로부터 선택됨,
(c) 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아성 전염성 질환,
상기 그람 음성 박테리아는 엔테로박테리아세애 (Enterobacteriaceae) 속 (예를 들어, 에스케리키아 종 (Escherichia spp.) (예를 들어, 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli) 를 포함함), 클레브시엘라 종 (Klebsiella spp.), 엔테로박테르 종 (Enterobacter spp.), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 세라티아 종 (Serratia spp.), 프로테우스 종 (Proteus spp.), 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 시겔라 종 (Shigella spp.) 를 포함함), 슈도모나스 (Pseudomonas) 속 (슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 를 포함함), 모락셀라 종 (Moraxella spp.) (모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis) 를 포함함), 해모필루스 종 (Haemophilus spp.) 및 네이세리아 종 (Neisseria spp.) 로 이루어지는 군으로부터 선택됨,
(d) 정단복합체충 (Apicomplexa), 또는 육질편모충 (Sarcomastigophora) (트리파노소마 (Trypanosoma), 플라스모디아 (Plasmodia), 레이시마니아 (Leishmania), 바베시아 (Babesia) 또는 테일레리아 (Theileria) 를 포함함), 크립토스포리디아 (Cryptosporidia), 사크로시스티다 (Sacrocystida), 아뫼비아 (Amoebia), 콕시디아 (Coccidia) 및 트리코모나디아 (Trichomonadia) 목으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포내 활성 기생충에 의해 유발되는 전염성 질환.
본 발명의 화합물은 고도로 효율적인 A2A 수용체 안타고니스트이므로, 본 발명은 추가로 바람직하게는 운동 장애, 급성 및 만성 통증, 정동 장애, 중추 및 말초 신경계 변성 장애, 조현병 및 관련 정신병, 인지 장애, 주의력 장애, 중추 신경계 손상, 대뇌 허혈증, 심근 허혈증, 근육 허혈증, 수면 장애, 안구 장애, 심혈관 장애, 간섬유증, 경화증, 지방간, 약물 남용, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 주의력-결핍 과잉행동 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 중 하나 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 를 포함하는 약제에 관한 것이다.
위에서 개시된 약제는 상기 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 상응하는 용도를 포함하는 것으로 의도된다.
또한 위에서 개시된 약제는 상기 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
또한 위에서 개시된 약제는 상기 생리학적 및/또는 병태생리학적 상태의 상응하는 치료 및/또는 예방 방법으로서, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물이 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 방법을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 실시예에서 기술하는 바와 같이, 효소 어세이 및 동물 실험에서 용이하게 입증될 수 있는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 이러한 효소-기반 어세이에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 저해 효과를 발휘 및 유발하며, 이것은 통상적으로 적당한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 및 보다 바람직하게는 나노몰 범위의 IC50 값으로 기록된다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물, 특히 포유동물, 예컨대 유인원, 개, 고양이, 랫트 또는 마우스에 투여될 수 있으며, 인간 또는 동물 신체의 치료적 처치 및 상기에서 언급한 질환의 방지에 사용될 수 있다. 이들은 또한 진단제 또는 시약으로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 활성 또는 발현의 단리 및 조사에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 교란된 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체 활성과 관련된 질환의 진단 방법에 사용하는데 특히 적합하다. 그러므로, 본 발명은 또한 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 활성 또는 발현의 단리 및 조사를 위한, 또는 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 결합제 및 저해제로서의, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
진단 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 방사성으로 표지될 수 있다. 방사성 표지의 예는 3H, 14C, 231I 및 125I 이다. 바람직한 표지 방법은 요오도겐 방법이다 (Fraker et al., 1978). 또한, 본 발명에 따른 화합물은 효소, 형광단 및 화학단으로 표지될 수 있다. 효소의 예는 알칼리성 포스파타아제, β-갈락토시다아제 및 글루코오스 옥시다아제이고, 형광단의 예는 플루오레세인이며, 화학단의 예는 루미놀이고, 예를 들어 형광 착색에 대한 자동화 검출 시스템은, 예를 들어 US 4,125,828 및 US 4,207,554 에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 부분적인 또는 전체적인 탈활성화가 유리할 수 있는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 이들의 용도에 관한 것이다.
식 (I) 의 화합물은 특히 비-화학적 방법에 의한 약학적 제제의 제조에 사용될 수 있다. 이 경우에 있어서, 이들은 적합한 투여 형태를, 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 및 임의로 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 조합하여 제공한다.
본 발명은 그러므로 게다가 적어도 하나 식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 부형제 및/또는 아쥬반트를 추가로 포함하는 약학적 제제, 및 또한 적어도 하나의 추가의 약제 활성 화합물 (또는 치료제) 을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 중 하나 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 가 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 아쥬반트와 함께 및 임의로 추가의 약제 활성 화합물과 함께 적합한 투여 형태로 되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 인간 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 환자 또는 숙주는 임의의 포유동물 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 설치류, 예를 들어 마우스, 랫트 및 햄스터; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험 조사에서 관심 대상이 되며, 이들은 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.
적합한 담체 물질은, 장내 (예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하며, 신규의 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일 (예컨대, 해바라기유 또는 대구-간유), 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 에컨대 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린 또는 바셀린이다. 이의 전문 지식으로 인해, 당업자는 어떠한 보조제가 원하는 약제 제제에 적합한 지에 친숙하다. 용매 이외에, 예를 들어 물, 생리 식염수 용액 또는 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 당 용액, 예컨대 글루코오스 또는 만니톨 용액, 또는 상기 용매의 혼합물, 겔 형성제, 정제 보조제 및 다른 활성-성분 담체가 있다. 또한, 예를 들어 윤활제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 산화방지제, 분산제, 소포제, 완충 물질, 풍미제 및/또는 아로마 또는 풍미 교정제, 방부제, 가용화제 또는 염료를 사용하는 것이 가능하다. 원하는 경우, 본 발명에 따른 제제 또는 약제는 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
원하는 경우, 본 발명에 따른 제제 또는 약제는 하나 이상의 추가의 활성 화합물 및/또는 하나 이상의 작용 증강제 (보조제) 를 포함할 수 있다.
용어 "약학 제형" 및 "약학적 제제" 는 본 발명의 목적을 위해 동의어로서 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용가능한" 은, 예를 들어 구역질, 현기증, 소화 문제 등과 같은 바람직하지 않은 생리학적 부작용이 없는, 약제, 침전 시약, 부형제, 아쥬반트, 안정화제, 용매, 및 이로부터 수득되는 약학적 제제의 포유동물에 대한 투여를 용이하게 하는 다른 작용제에 관한 것이다.
비경구 투여를 위한 약학적 제제에 있어서, 제제, 사용된 아쥬반트 및 1 차 포장재의 등장성, 등수화성 및 용인성 및 안정성 (낮은 독성) 에 대한 요구가 존재한다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는, 직접 사용이 가능하며, 따라서 약학적 제제에서 본 발명에 따른 화합물의 사용 전에, 독성학적으로 허용 불가능한 작용제, 예를 들어 고농도의 유기 용매, 또는 다른 독성학적으로 허용 불가능한 아쥬반트의 제거를 위한 추가의 정제 단계가 불필요하다는 이점을 가진다.
본 발명은 특히 바람직하게는 또한 침전된 비-결정질 형태, 침전된 결정질 형태, 또는 용해된 또는 현탁된 형태의 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물, 및 임의로 부형제 및/또는 아쥬반트 및/또는 추가의 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 바람직하지 않은, 원치 않는 응집의 발생없이, 고농축 제제의 제조를 가능하게 한다. 따라서, 수성 용매로 또는 수성 매질 중에서, 본 발명에 따른 화합물의 도움으로, 높은 활성 성분 함량을 갖는 즉시 사용 가능한 용액을 제조할 수 있다.
상기 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 생성된 동결건조물은, 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용된다.
수성 제제는 본 발명에 따른 화합물을 수용액에 용해시키거나 또는 현탁시키고, 임의로 아쥬반트를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이를 위해, 정의된 농도의 상기 추가의 아쥬반트를 포함하는 정의된 부피의 저장 용액을 유리하게는 정의된 농도의 본 발명에 따른 화합물을 갖는 용액 또는 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 미리 계산된 농도까지 물로 임의로 희석시킨다. 대안적으로, 아쥬반트는 고체 형태로 첨가될 수 있다. 이어서, 각 경우에 필요한 저장 용액 및/또는 물의 양을 상기 수득된 수성 용액 또는 현탁액에 첨가할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 유리하게는 모든 추가의 아쥬반트를 포함하는 용액에 직접 용해될 수 있거나 또는 현탁될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하며, 4 내지 10 의 pH, 바람직하게는 5 내지 9 의 pH, 및 250 내지 350 mOsmol/kg 의 삼투압을 갖는 용액 또는 현탁액이 유리하게 제조될 수 있다. 따라서, 약학적 제제는 정맥내, 동맥내, 관절내, 피하 또는 경피적으로 통증없이 직접 충분히 투여될 수 있다. 또한, 상기 제제는, 예를 들어 글루코오스 용액, 등장성 식염수 용액 또는 링거 용액과 같은 주입 용액에 또한 첨가될 수 있으며, 이것은 또한 추가의 활성 화합물을 함유할 수 있고, 따라서 또한 비교적 많은 양의 활성 화합물이 투여될 수 있도록 한다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 또한 복수의 본 발명에 따른 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 생리학적으로 충분히 관용되며, 제조가 용이하고, 정확하게 분배될 수 있으며, 바람직하게는 저장 및 수송 동안에 및 다수의 동결 및 해동 과정 동안에 분석, 분해 생성물 및 응집물과 관련하여 안정하다. 이들은 바람직하게는 냉장고 온도 (2-8℃) 및 실온 (23-27℃) 에서 및 60 % 상대 대기 습도 (R.H.) 에서 적어도 3 개월 내지 2 년 동안 안정한 방식으로 저장될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 건조에 의해 안정한 방식으로 저장될 수 있으며, 필요한 경우, 용해 또는 현탁에 의해 즉시 사용 가능한 약학적 제제로 전환될 수 있다. 가능한 건조 방법은, 예를 들어 질소-기체 건조, 진공-오븐 건조, 동결건조, 유기 용매로의 세정 및 후속 공기 건조, 액체층 건조, 유동층 건조, 분무 건조, 롤러 건조, 층 건조, 실온에서 공기 건조 및 추가의 방법이며, 이들 예로 제한되지 않는다.
용어 "유효량" 은, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서, 예를 들어 연구원 또는 의사에 의해 추구되거나 또는 요구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 약제 또는 약학적 활성 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 용어 "치료적 유효량" 은, 이 양을 수용하지 않은 상응하는 대상과 비교하여, 하기의 결과: 개선된 치료, 치유, 질환, 증후군, 질환 상태, 통증, 이상의 예방 또는 제거, 또는 부작용의 예방 또는, 또한 질환, 통증 또는 장애의 진행의 감소를 갖는 양을 나타낸다. 용어 "치료적 유효량" 은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본 발명에 따른 제제 또는 약제의 사용에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은 일반적으로 공지된, 상업적으로 입수가능한 제제와 유사하게, 바람직하게는 사용 단위당 0.1 내지 500 mg, 특히 5 내지 300 mg 의 투여량으로 사용된다. 1 일 투여량은 바람직하게는 0.001 내지 250 mg/kg 체중, 특히 0.01 내지 100 mg/kg 체중이다. 제제는 1 일 1 회 이상, 예를 들어 1 일 2, 3 또는 4 회 투여될 수 있다. 그러나, 환자에 대한 개별 투여량은, 예를 들어 사용되는 특정한 화합물의 효능, 연령, 체중, 알반적인 건강 상태, 성별, 영양, 투여 시간 및 방법, 배설률, 다른 약제와의 조합, 및 특정한 질환의 중증도 및 기간과 같은 다수의 개별 인자에 의존한다.
유기체에서 약제 활성 화합물의 흡수의 척도는 이의 생체 이용률이다. 약제 활성 화합물이 주사 용액의 형태로 유기체에 정맥내로 전달되는 경우, 이의 절대적인 생체 이용률, 즉, 전신 혈액에 도달하는 약제의 비율, 즉, 주요 순환은 변경되지 않은 형태로, 100 % 이다. 치료 활성 화합물의 경구 투여의 경우에 있어서, 활성 화합물은 일반적으로 제제에서 고체 형태이고, 따라서 진입 장벽, 예를 들어 위장관, 구강 점막, 비막 또는 피부, 특히 각질 층을 극복할 수 있도록 먼저 용해되어야 하거나, 또는 신체에 의해 흡수될 수 있다. 약동학, 즉, 생체 이용률에 대한 데이타는 J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318 에 기재된 방법과 유사하게 수득될 수 있다.
또한, 이러한 유형의 약제는 약학 분야에서 일반적으로 공지된 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
약제는 임의의 원하는 적합한 경로를 통한, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하를 포함함), 직장, 폐, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피를 포함함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 관절내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 유형의 약제는 활성 화합물을 부형제 또는 아쥬반트와 조합함으로써, 약학 분야에 공지된 모든 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 활성 화합물의 느린, 지속된 및/또는 제어된 방출을 갖는, 비경구적으로 투여되는 약제의 제조에 적합하다. 따라서, 투여가 비교적 큰 시간 간격으로만 필요하므로, 이들은 환자에게 유리한 지연된 방출 제제의 제조에 또한 적합하다.
약제는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함하며 (이로 인해, 제제는 치료될 수용자의 혈액 또는 활액과 등장성이 된다); 뿐만 아니라, 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단일 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 전달될 수 있으며, 냉동 건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있어, 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용 수의 첨가 만이 사용 직전에 필요하다. 제제에 따라서 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 표적화된 약제 부형제로서 가용성 중합체에 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 약제의 느린 방출을 달성하는데 적합한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-입실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리락트산-코-글리콜산, 덱스트란과 메타크릴레이트 사이의 컨쥬케이트와 같은 중합체, 폴리포스포에스테르, 다양한 다당류 및 폴리아민 및 폴리-ε-카프로락톤, 알부민, 키토산, 콜라겐 또는 개질된 젤라틴 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 결합될 수 있다.
장내 투여 (경구 또는 직장) 용으로는 정제, 드라제, 캡슐, 시럽, 쥬스, 점적제 또는 좌제가 특히 적합하고, 국소용으로는 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 포움, 에어로졸, 용액 (예를 들어, 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드, 1,2-프로판디올 또는 이들의 서로에 대한 혼합물 및/또는 이들과 물과의 혼합물 중의 용액) 또는 분말이 적합하다. 또한, 국소용으로는 리포좀 제제가 특히 적합하다.
연고를 제공하기 위해서 제제화하는 경우, 활성 화합물은 파라핀계 또는 수-혼화성 크림 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 사용하여 크림으로 제제화될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약제는 수용자의 표피와의 장기적인, 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터로서 전달될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 화합물은 Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) 에서 일반적으로 기재된 바와 같이, 이온 영동에 의해 플라스터로부터 공급될 수 있다.
위에서 특별히 언급한 성분 이외에, 본 발명에 따른 약제는 또한 특정한 유형의 약학적 제제와 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다.
본 발명은 또한 하기의 별개의 팩을 포함하는 (또는 그것으로 이루어지는) 세트 (또는 키트) 에 관한 것이다:
(a) 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물; 및 (b) 추가의 치료제.
특히, 본 발명은 하기의 별개의 팩을 포함하는 (또는 그것으로 이루어지는) 세트 (또는 키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함); 및
(b) 유효량의 추가의 약제 활성 화합물 (또는 추가로 치료제).
세트는 박스 또는 카톤, 개별 보틀, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 세트는, 예를 들어, 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화합물, 전구약물 및 입체이성질체 (그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 및 유효량의 추가의 약제 활성 화합물을 용해된 또는 동결건조된 형태로 각각 함유하는 별도의 앰플을 포함할 수 있다 .
또한, 본 발명에 따른 약제는 특정한 공지된 요법에서 부가적 또는 상승적 효과를 제공하기 위해서 사용될 수 있으며, 및/또는 특정한 기존 요법의 효능을 회복시키기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 이외에, 본 발명에 따른 약학적 제제는 또한, 예를 들어 암의 치료에 사용하기 위한 추가의 약제 활성 화합물, 다른 항-종양 약제를 포함할 수 있다. 언급한 다른 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 약학적 제제는 또한 본 발명에 따른 화합물 이외에, 이의 치료에서 당업자에게 공지된 추가의 약제 활성 화합물을 포함할 수 있다.
하나의 주요한 구현예에서, 면역 반응을 필요로 하는 숙주에서의 면역 반응을 향상시키는 방법이 제공된다. 면역 반응은, IFN-γ 방출을 증가시키고, 조절 T 세포 생성 또는 활성화를 감소시키고, 또는 숙주에서의 항원-특이적 기억 T 세포 생성을 증가시키는 것을 포함하여, T 세포 내성을 감소시킴으로써 향상될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 항체와 조합으로 또는 교대로 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 특정한 하위 구현예에서, 항체는 치료용 항체이다. 하나의 특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 수동 항체와 조합으로 또는 교대로 투여하는 것을 포함하는, 수동 항체 요법의 효능을 향상시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 암과 같은 비정상적인 세포 증식성 장애의 치료를 위한 항체 요법의 효능을 향상시킬 수 있거나, 또는 전염성 질환의 치료 또는 예방에서 요법의 효능을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 리툭시맙, 헤르셉틴 또는 에르비툭스와 같은 항체와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.
또다른 주요한 구현예에서, 실질적으로 또다른 항암제의 부재 하에서, 본 발명의 화합물을 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
또다른 주요한 구현예에서, 본 발명의 제 1 화합물을 실질적으로 제 1 항암제와 조합으로 숙주에 투여하고, 이어서 제 2 A2A 및/또는 A2B 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에서의 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 하나의 하위 구현예에서, 제 2 안타고니스트는 실질적으로 또다른 항암제의 부재 하에서 투여된다. 또다른 주요한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 실질적으로 제 1 항암제와 조합으로 숙주에 투여하고, 이어서 안타고니스트의 부재 하에서 제 2 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에서의 비정상적인 세포 증식의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
따라서, 본원에 개시된 암 치료는, 본 발명의 화합물에 의한 요법으로서, 또는 수술, 방사선 조사 또는 화학 요법과 조합으로 수행될 수 있다. 이 유형의 화학 요법은 하기의 목록의 항종양 활성 화합물 중 하나 이상의 활성 화합물의 사용을 포함할 수 있다:
(i) 의료 종양학에서 사용되는 바와 같은, 항증식성/항종양성/DNA-손상 활성 화합물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화 활성 화합물 (예를 들어, 시스-플라틴, 파르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사 물질 (예를 들어, 항엽산, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜시타빈); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사 분열 활성 화합물 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테르); 토포이소머라아제 저해제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 캄프토테신) 및 세포-분화 활성 화합물 (예를 들어, 모든-트랜스-레티노산, 13-시스-레티노산 및 펜레티니드);
(ii) 세포 증식 억제 활성 화합물, 예컨대 항-에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항-안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 저해제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑스메스탄) 및 5α-리덕타아제의 저해제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 암 침입을 저해하는 활성 화합물, 예를 들어 메탈로프로테이나아제 저해제, 예컨대 마리마스타트, 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 저해제;
(iv) 성장 인자 기능의 저해제, 예를 들어 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어 항-erbb2 항체 트라스투주맙 [HerceptinTM] 및 항-erbbl 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라아제 저해제, 티로신 키나아제 저해제 및 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 저해제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 저해제, 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 저해제;
(v) 항-혈관 신생 활성 화합물, 예컨대 베바시주맙, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 리노미드, 바티마스타트, 카프토프릴, 연골 유래 저해제, 게니스테인, 인터류킨 12, 라벤두스틴, 메드록시프레게스테론 아세테이트, 재조합 인간 혈소판 인자 4, 테코갈란, 트롬보스폰딘, TNP-470, 항-VEGF 모노클로날 항체, 가용성 VEGF-수용체 키메라성 단백질, 항-VEGF 수용체 항체, 항-PDGF 수용체, 인테그린의 저해제, 티로신 키나아제 저해제, 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드, siRNA, 항-VEGF 압타머, 색소 상피 유래 인자, 및 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354 에서 공개된 화합물;
(vi) 혈관 파괴제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213 에서 공개된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에서 언급한 표적에 관한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료 접근법, 예를 들어 비정상 변형 유전자, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2 의 대체를 위한 접근법, GDEPT 접근법 (유전자-지향 효소 전구약물 요법), 예컨대 시토신 데아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 세균성 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것, 및 화학 요법 또는 방사선 요법, 예컨대 다중-약물 내성 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법;
(ix) 면역 요법 접근법, 예를 들어 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인에 의한 형질 감염과 같은 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 형질 감염된 면역 세포, 예컨대 사이토카인-형질 감염된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-형질 감염된 종양 세포의 사용을 위한 접근법, 및 항-유전자형 항체의 사용을 위한 접근법; 및
(x) 화학 요법제, 예를 들어 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화 비소, 아스파라기나아제, BCG 라이브, 베바세이주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부술판, 칼루스테론, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 셀레콕시브, 세툭시맙, 클로람부실, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑스메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트 및 겜시타빈.
게다가, 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물, 또는 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물은 단일요법으로 (예를 들어, 임의의 추가의 치료제를 수반하여 투여하지 않고, 또는 식 (I) 의 화합물로 치료 또는 예방될 동일한 질환/장애에 대해 임의의 추가의 치료제를 수반하여 투여하지 않고) 투여될 수 있다.
그러나, 위에서 설명된 바와 같이, 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물, 또는 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제의 조합으로 투여될 수 있다. 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물이 동일한 질환/장애에 대해 활성인 두번째 치료제와의 조합으로 사용되는 경우에, 각각의 화합물의 도스는 해당 화합물이 단독으로 사용될 때와 상이할 수 있으며, 특히, 각각의 화합물의 더 낮은 도스가 사용될 수 있다. 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물과 하나 이상의 추가의 치료제와의 조합은 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 및 추가로 치료제(들)의 동시/수반 투여 (단일 약학적 포뮬레이션으로 또는 별개의 약학적 포뮬레이션으로), 또는 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 및 추가로 치료제(들)의 순차적/별개의 투여를 포함할 수 있다. 투여가 순차적인 경우에, 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물, 또는 하나 이상의 추가의 치료제 중 하나가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시적인 경우에, 하나 이상의 추가의 치료제는 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물과 동일한 약학적 포뮬레이션에 포함될 수 있거나, 또는 그들은 2 개 이상의 상이한 (별개의) 약학적 포뮬레이션으로 투여될 수 있다. 추가로 치료제(들)은, 예를 들어, 표 1 에 열거된 임의의 화합물을 포함하여 본원에서 위에서 기재된 해당 예시적 화합물 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 대상체 또는 환자는 동물 (예를 들어, 비-인간 동물) 일 수 있다. 바람직하게는, 대상체/환자는 포유류이다. 더욱 바람직하게는, 대상체/환자는 인간 (예를 들어, 남성 인간 또는 여성 인간) 또는 비-인간 포유류 (예컨대, 예를 들어, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 유인원, 마모셋, 개코원숭이, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이, 양, 소, 또는 돼지) 이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 치료될 대상체/환자는 인간이다.
본원에서 사용되는, 용어 상태, 장애 또는 질환의 "치료" 는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 상태, 장애 또는 질환의 "치료" 는 상태, 장애 또는 질환이 환자/대상체에서 의심되거나 또는 진단되었다는 것을 시사한다. 상태, 장애 또는 질환을 겪는 것으로 의심되는 환자/대상체는 전형적으로 당업자가 용이하게 특정 병리학적 상태의 결과라고 생각할 수 있는 (즉, 상태, 장애 또는 질환을 진단) 특정 임상 및/또는 병리학적 증상을 보인다.
상태, 장애 또는 질환의 "치료" 는, 예를 들어, 상태, 장애 또는 질환의 진행의 정지 (예를 들어, 증상의 악화 부재) 또는 상태, 장애 또는 질환의 진행의 지연 (진행의 정지가 일시적 본질을 갖는 경우에만) 을 초래할 수 있다. 상태, 장애 또는 질환의 "치료" 는 또한 상태, 장애 또는 질환을 겪고 있는 대상체/환자의 부분적 응답 (예를 들어, 증상의 개선) 또는 완전한 응답 (예를 들어, 증상의 소멸) 을 초래할 수 있다. 따라서, 상태, 장애 또는 질환의 "치료" 는 또한, 예를 들어, 상태, 장애 또는 질환의 진행의 정지 또는 상태, 장애 또는 질환의 진행의 지연을 초래할 수 있는 상태, 장애 또는 질환의 개선을 언급할 수 있다. 그러한 부분적 또는 완전한 응답에는 재발이 뒤따를 수 있다. 대상체/환자는 치료에 대한 광범위한 응답 (예컨대 본원에서 위에서 기재된 바와 같은 예시적 응답) 을 경험할 수 있다고 이해될 것이다. 상태, 장애 또는 질환의 치료는, 특히, 치유적 치료 (바람직하게는 완전한 응답 및 궁극적으로 상태, 장애 또는 질환의 치유를 초래함) 및 완화적 치료 (증상관련 경감을 포함함) 를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 상태, 장애 또는 질환의 "예방" 은 또한 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 상태, 장애 또는 질환을 겪기 쉬운 것으로 의심되는 환자/대상체는 특히 상태, 장애 또는 질환의 예방으로부터 유익을 얻을 수 있다. 대상체/환자는 유전적 소인을 포함하나 이에 한정되지 않는 상태, 장애 또는 질환에 대한 감수성 또는 소인을 가질 수 있다. 그러한 소인은 표준 방법 또는 어세이에 의해, 예를 들어, 유전자 마커 또는 표현형 지표를 사용하여 확인될 수 있다. 본 발명에 따라 예방될 상태, 장애 또는 질환은 환자/대상체에서 진단된 적이 없거나 또는 진단될 수 없다고 이해될 것이다 (예를 들어, 환자/대상체는 임의의 임상 또는 병리학적 증상을 보이지 않는다). 따라서, 용어 "예방" 은 임의의 임상 및/또는 병리학적 증상이 주치의에 의해 진단 또는 확인되거나 또는 진단 또는 확인될 수 있기 전에 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명은 또한 연구에서 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체 안타고니스트로서의 (특히 이중 아데노신 A2A 및 A2B 수용체 안타고니스트로서의), 특히 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체를 저해/길항작용하기 위한 연구 도구 화합물로서의 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체 안타고니스트로서의 (특히 이중 아데노신 A2A 및 A2B 수용체 안타고니스트로서의) 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물의 시험관내 용도 및, 특히, 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체 안타고니스트로서 (특히 이중 아데노신 A2A 및 A2B 수용체 안타고니스트로서) 작용하는 연구 도구 화합물로서의 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물의 시험관내 용도에 관한 것이다. 본 발명은 마찬가지로 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물의 적용을 포함하는, 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 저해 방법, 특히 시험관내 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물을 시험 샘플 (예를 들어, 생물학적 샘플) 또는 시험 동물 (즉, 비-인간 시험 동물) 에 적용하는 것을 포함하는, 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 저해 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물을 상기 샘플에 적용하는 것을 포함하는, 샘플 (예를 들어, 생물학적 샘플) 중 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 저해 방법, 특히 시험관내 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 시험 샘플 (예를 들어, 생물학적 샘플) 또는 시험 동물 (즉, 비-인간 시험 동물) 을 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 아데노신 A2A 및/또는 A2B 수용체의 저해 방법을 제공한다. 용어 "샘플", "시험 샘플" 및 "생물학적 샘플" 은 하기를 포함하나, 그에 한정되지 않는다: 세포, 세포 배양물 또는 세포 또는 준세포 추출물; 동물 (예를 들어, 인간) 로부터 수득된 생검 물질, 또는 그의 추출물; 또는 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 소변, 대변, 또는 임의의 다른 체액, 또는 그의 추출물. 용어 "시험관내에서" 는 이러한 특정 문맥에서 "살아 있는 인간 또는 동물 신체의 외부" 의 의미로 사용되는 것으로 이해될 것이며, 특히, 예를 들어, 플라스크, 시험관, 페트리 디쉬, 마이크로타이터 플레이트 등에 제공될 수 있는 수성 용액 또는 배양 배지와 같은 인공 환경에서 세포, 세포 또는 준세포 추출물, 및/또는 생물학적 분자로 수행되는 실험을 포함한다.
본 발명은 구체적으로 일반적 및/또는 바람직한 특색/구현예의 임의의 조합을 포함하는 본원에 기재된 특색 및 구현예의 각각의 및 모든 조합에 관한 것이라고 이해될 것이다. 특히, 본 발명은 구체적으로 식 (I) 에 포함된 다양한 기 및 변수에 관한 의미 (일반적 및/또는 바람직한 의미를 포함함) 의 각각의 조합에 관한 것이다.
이 명세서에서, 특허, 특허 출원 및 과학 문헌을 포함하는 다수의 문헌이 인용된다. 이들 문헌의 공개는, 본 발명의 특허성에 관련 있다고 여겨지지 않지만, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 더욱 구체적으로, 모든 언급된 문헌은 각각의 개별 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 명시된 경우와 동일한 정도로 참조로 포함된다.
이 명세서에서 임의의 선행 출판물 (또는 그것으로부터 유도되는 정보) 에 대한 언급은 해당 선행 출판물 (또는 그것으로부터 유도되는 정보) 이 본 명세서가 관련되는 기술 분야에서 통상의 일반적 지식의 일부를 형성한다는 것의 인정 또는 시인 또는 임의의 형태의 제안이 아니고 그렇게 여겨져서는 안된다.
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이며, 하기 실시예는 단지 예시적이고 본 발명의 범위의 한정으로 간주되어서는 안된다.
실시예
이 부분에서 기재된 화합물은 그들의 화학식 및 그들의 상응하는 화학명에 의해 정의된다. 본원에 명시된 임의의 화학식 및 상응하는 화학명 사이에 상충하는 경우에, 본 발명은 화학식에 의해 정의되는 화합물 및 화학명에 의해 정의되는 화합물 둘 모두에 관한 것이고, 특히 화학식에 의해 정의되는 화합물에 관한 것이다.
따라서, 하기의 실시예는 본 발명을 한정하지 않고 설명하기 위한 것이다. 다르게 나타내지 않는 한, % 데이타는 중량% 를 나타낸다. 모든 온도는 섭씨 온도로 표시된다. "통상적인 후처리": 필요한 경우 물을 첨가하고, 필요한 경우 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하였다.
실리카 겔 상에서의 Rf 값; 질량 분석: EI (전자 충격 이온화): M+, FAB (고속 원자 충격): (M+H)+, THF (테트라히드로푸란), NMP (N-메틸피롤리돈), DMSO (디메틸 술폭시드), EA (에틸 아세테이트), MeOH (메탄올), TLC (박막 크로마토그래피)
약어의 목록
AcOEt 에틸 아세테이트
DCM 디클로로메탄
DMA 디메틸아세타미드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
iv 정맥내
LC-MS 질량 분광분석법과 연결된 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
NC 계산되지 않음
ND 확인되지 않음
NMR 핵 자기 공명
PEG 폴리에틸렌 글리콜
po Per os (경구)
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
v/v 부피 대 부피
실시예 1: 본 발명의 화합물의 예
본 발명은 특히 표 2 의 화합물 및 그의 약학적으로/생리학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 전구약물 (또한 그의 입체이성질체, 뿐만 아니라 그의 모든 비의 혼합물을 포함함) 에 관한 것이다.
표 2 - 본 발명의 화합물의 예
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Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 2: 본 발명의 화합물의 제조 및 분석 방법
일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 반응식에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다:
반응식 1 : 화합물의 제조
Figure pct00063
일반 조건:
모든 시약은 상업용 등급이었고, 추가 정제 없이 사용했다. 반응을 전형적으로 무수 용매를 사용하여 아르곤 분위기 하에 실행했다. 박막 크로마토그래피를 예비-코팅된 실리카 겔 F-254 플레이트를 사용하여 수행했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피를 Biotage isolera 4 시스템과, 명시되지 않은 경우에 Biotage SNAP 카트리지 KP-SIL (40-60 ㎛) 를 사용하여 수행했다. 다른 카트리지 예컨대 Biotage SNAP 카트리지 KP-NH (40-60 ㎛) 또는 Interchim PF-15SIHP-F0025 카트리지 (15 ㎛) 를 시간에 맞추어 사용했다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 최종 화합물을 통상적으로 Et2O 또는 iPr2O 에서 트리츄레이션하고, 그 후 밤새 진공 하에 70℃ 에서 건조시켰다. 최종 화합물을 통상적으로 10 내지 100 mg 스케일로 합성했다.
반응을 모니터링하고, 분자를 Waters Acquity UPLC H-클래스 시스템과 포토다이오드 어레이 검출기 (190-400nm) 를 사용하여 특성분석했다. Acquity CSH C18 1.7μM 2.1x30mm 칼럼을 사용했다. 이동 상은 A 및 B 의 구배로 구성되었다: A 는 물과 0.025% 의 트리플루오로아세트산이고, B 는 아세토니트릴과 0.025% 의 트리플루오로아세트산이었다. 유속은 분 당 0.8 ml 였다. 모든 분석을 55℃ 에서 수행했다. UPLC 시스템을 Waters SQD2 플랫폼에 커플링했다. 모든 질량 스펙트럼은 풀-스캔 실험 (질량 범위 100-800amu) 이었다. 질량 스펙트럼을 양성 전자 분무 이온화를 사용하여 수득했다.
분취 HPLC 를 Waters HPLC 시스템과 2767 샘플 매니저, 2525 펌프, 분석 및 분취 모드를 가능하게 하는 포토다이오드 어레이 검출기 (190-400nm) 를 사용하여 수행했다. Xselect CSH C18 3.5μM 4.6x50mm 칼럼을 분석 모드에서 사용하고, Xselect CSH C18 5μM 19x100mm 칼럼을 분취 모드에서 사용했다. 이동 상은 두 경우에 모두 A 및 B 의 구배로 구성되었다: A 는 물과 0.1% 의 포름산이고, B 는 아세토니트릴과 0.1% 의 포름산이었다. 유속은 분석 모드에서 분 당 1 ml 이고, 분취 모드에서 분 당 25 ml 였다. 모든 LCMS 분석/정제를 실온에서 수행했다. HPLC 시스템을 Waters Acquity QDa 검출기에 커플링했다. 모든 질량 스펙트럼은 풀-스캔 실험 (질량 범위 100-800amu) 이었다. 질량 스펙트럼을 양성 전자 분무 이온화를 사용하여 수득했다.
모든 NMR 실험을 Brucker AMX-400 분광계에서 기록했다. 양성자 화학 변위는 잔류 DMSO (2.50ppm) 에 대해 열거된다. 분할 패턴은 s (단일항), d (이중항), dd (이중항 중 이중항), t (삼중항), dt (삼중항 중 이중항), td (이중항 중 삼중항), tt (삼중항 중 삼중항), q (사중항), quint (오중항), m (다중항), b (광범위), bs (광범위 단일항) 로서 지정된다. 화합물을 25℃ 에서 로타머 혼합물로서 특성분석했을 때, 일부 신호는 구체적으로 로타머에 배정할 수 있었다.
화합물 B7 : 6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판 히드로클로리드
Figure pct00064
0℃ 에서 DMF (0.1M) 중 1,4-옥사제판-5-온 (1 당량) 의 용액에 소듐 하이드라이드 (1.2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 0℃ 에서 교반하고, 그 후 p-메톡시벤질 클로리드 (1.1 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3h 동안 rt 에서 교반하고, 그 후 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 추출하고, 유기 상을 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 고체를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의해 정제하여 4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,4-옥사제판-5-온을 무색 오일로서 93% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 236
D2O (0.25M) 중 4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,4-옥사제판-5-온 (1 당량) 의 현탁액에 포타슘 카르보네이트 (2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72h 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 희석시키고, 그 후 DCM 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소수성 카트리지 상에서 여과하였다. 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 8/2 에서 0/10, 그 후 DCM/MeOH : 10/0 에서 97/3) 에 의한 정제로 6,6-디듀테리오-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,4-옥사제판-5-온을 무색 오일로서 68% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 238
0℃ 에서 THF (0.1M) 중 6,6-디듀테리오-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,4-옥사제판-5-온 (1 당량) 의 용액에, LiAlH4 (2 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 x ㎕ 의 물 (x 는 LiAlD4 의 mg 의 수이다), 3x ㎕ 의 3N NaOH 용액, x ㎕ 의 물로 켄칭하고, 그 후 Et2O 로 희석하였다. 결과적인 백색 현탁액을 여과해내고, 여과액을 농축하고, 그 후 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 92/8) 에 의해 정제하여 6,6-디듀테리오-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,4-옥사제판을 무색 오일로서 정량적 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 224
0℃ 에서 DCE (0.2M) 중 6,6-디듀테리오-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,4-옥사제판 (1 당량) 의 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.5 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 고체를 MeOH (0.1M) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3h 동안 환류시켰다. HCl, MeOH 중 1.25N, (1 당량) 을 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 농축하였다. 결과적인 잔류물을 Et2O 에서 저작하고, 그 후 밤새 진공 하에 건조시켜 6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판 히드로클로리드 B7 을 베이지색 분말로서 84% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 104
일반 절차 I : 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 A 로부터 화합물 C 의 합성 (반응식 1)
2-챔버 유리제품 시스템에서, 무수 디옥산 (0.3M) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 A (1 당량), 아민 B (2 당량), 트리에틸아민 (2 당량), 및 XantPhos Pd G3 예비촉매 (2 mol%) 의 현탁액을 아르곤 하에 챔버 1 에서 탈기하였다. 챔버 2 에서, DBU (1.5 당량) 를 무수 디옥산 (0.3 M) 중 몰리브덴 헥사카르보닐 (0.5 당량) 의 용액에 첨가하였다. 양쪽 챔버를 즉시 밀봉하고, 반응 혼합물을 밤새 85℃ 에서 가열하였다. 챔버 1 반응 혼합물을 DCM/MeOH 혼합물로 희석하였다. 포타슘 카르보네이트 (3 당량) 를 첨가하였다. 실리카를 이 용액에 첨가하여 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 위한 고체 침적물을 제조하여 화합물 C 를 제공하였다.
화합물 C1 : 1,4-옥사제판-4-일(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00065
화합물 C1 을 일반 절차 I 에 따라, 1,4-옥사제판 B1 을 사용하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 94/6) 에 의한 정제로, C1 을 담황색 분말로서 65% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 247
화합물 C2 : 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00066
화합물 C2 을 일반 절차 I 에 따라, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로리드 B2 을 사용하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 3 당량의 트리에틸아민 및 5 당량의 포타슘 카르보네이트를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, C2 을 오렌지색 오일로서 89% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 259
화합물 C3 : (4-히드록시-1-피페리딜)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00067
화합물 C3 을 일반 절차 I 에 따라, 4-히드록시-피페리딘 B3 을 사용하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, C3 을 황색 분말로서 87% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 247
화합물 C4 : (3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00068
화합물 C4 을 일반 절차 I 에 따라, 노르트로핀 B4 을 사용하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, C4 을 백색 분말로서 63% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 273
화합물 C5 : (6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00069
화합물 C5 을 일반 절차 I 에 따라, 1,4-옥사제판-6-올 B5 을 사용하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, C5 을 65% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 263
화합물 C6 : (4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00070
화합물 C6 을 일반 절차 I 에 따라, 4-히드록시-4-메틸-피페리딘 B6 을 사용하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, C6 을 오렌지색 분말로서 83% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 261
화합물 C7 : (6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00071
화합물 C7 을 일반 절차 I 에 따라, 5,5-디듀테리오-[1,4]옥사제판 히드로클로리드 B7 을 사용하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 3 당량의 트리에틸아민을 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, C7 을 베이지색 분말로서 정량적 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 249
일반 절차 II　: 화합물 C 로부터 화합물 D 의 합성 (반응식 1)
DCM (0.2M) 중 화합물 C (1 당량) 의 용액에 NBS (1.05 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 교반하고, 농축하고, 그 후 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 D 를 제공하였다.
화합물 D1 : (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00072
화합물 D1 을 일반 절차 II 에 따라, 1,4-옥사제판-4-일(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논 C1 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, D1 을 담황색 분말로서 95% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 325/327
화합물 D2 : (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논
Figure pct00073
화합물 D2 을 일반 절차 II 에 따라, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논 C2 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, D2 을 백색 분말로서 99% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 337/339
화합물 D3 : (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논
Figure pct00074
화합물 D3 을 일반 절차 II 에 따라, (4-히드록시-1-피페리딜)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논 C3 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, D3 을 백색 분말로서 83% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 325/327
화합물 D4 : (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
Figure pct00075
화합물 D4 을 일반 절차 II 에 따라, (3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논 C4 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 93/7) 에 의한 정제로, D4 을 무색 오일로서 72% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 351/353
화합물 D5 : (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00076
화합물 D5 을 일반 절차 II 에 따라, (6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논 C5 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, D5 을 86% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 341/343
화합물 D6 : (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논
Figure pct00077
화합물 D6 을 일반 절차 II 에 따라, (4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논 C6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, D6 을 백색 분말로서 95% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 339/341
화합물 D7 : (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00078
화합물 D7 을 일반 절차 II 에 따라, (6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메타논 C7 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, D7 을 황색 분말로서 96% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 327/329
일반 절차 III　: 화합물 D 로부터 화합물 F 의 합성 (반응식 1)
대안 1 :
DMF (0.15M) 중 화합물 D (1 당량) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (2 당량) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 F 를 제공하였다.
대안 2 :
아세톤 (0.15M) 중 클로로메틸 메틸 설파이드 E2 (1.5 당량) 의 용액에 소듐 아이오다이드 (1.5 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 rt 에서 교반하였다. 화합물 D (1 당량) 및 세슘 카르보네이트 (1.7 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하였다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 F 를 제공하였다.
화합물 F1 : [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00079
화합물 F1 을 일반 절차 III, 대안 1 에 따라, (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 D1 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, F1 을 백색 분말로서 70% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 407/409
화합물 F2 : [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논
Figure pct00080
화합물 F2 을 일반 절차 III, 대안 1 에 따라, (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논 D2 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, F2 을 백색 분말로서 75% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 419/421
화합물 F3 : [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논
Figure pct00081
화합물 F3 을 일반 절차 III, 대안 1 에 따라, (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논 D3 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, F3 을 백색 분말로서 91% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 407/409
화합물 F4 : [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
Figure pct00082
화합물 F4 을 일반 절차 III, 대안 1 에 따라, (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 D4 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, F4 을 백색 발포로서 93% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 433/435
화합물 F5 : [3-브로모-1-(메틸술파닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00083
화합물 F5 을 일반 절차 III, 대안 2 에 따라, 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 D1 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, F5 을 황색 분말로서 68% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 385/387
화합물 F6 : [3-브로모-1-(메틸술파닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
Figure pct00084
화합물 F6 을 일반 절차 III, 대안 2 에 따라, (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 D4 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, F6 을 74% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 411/413
화합물 F7 : [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00085
화합물 F7 을 일반 절차 III, 대안 1 에 따라, (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논 D5 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, F7 을 76% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 423/425
화합물 F8 : [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논
Figure pct00086
화합물 F8 을 일반 절차 III, 대안 1 에 따라, (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논 D6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, F8 을 백색 분말로서 68% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 421/423
화합물 F9 : [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00087
화합물 F9 을 일반 절차 III, 대안 1 에 따라, (3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)메타논 D7 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 15 ㎛ 실리카 카트리지 (DCM/AcOEt: 10/0 에서 5/5, 그 후 DCM/AcOEt 5/5 에서 DCM/MeOH 9/1) 상에서 정제로, F9 를 백색 분말로서 39% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 409/411
일반 절차 IV　: 화합물 F 로부터 화합물 F 의 합성 (반응식 1)
DCM (0.07M) 중 화합물 F (1 당량) 의 용액에 mCPBA (2.5 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물, 포화 소듐 티오설페이트 용액 및 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 세정하고, 그 후 농축시켰다. 결과적인 고체를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 F 를 제공하였다.
화합물 F10 : [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00088
화합물 F10 을 일반 절차 IV 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술파닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F5 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, F10 을 백색 고체로서 74% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 417/419
화합물 F11 : [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
Figure pct00089
화합물 F11 을 일반 절차 IV 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술파닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 F6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, F11 을 73% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 443/445
일반 절차 V　: 화합물 F 로부터 화합물 G 의 합성 (반응식 1)
디옥산 (0.15M) 중 화합물 F (1 당량) 의 용액에 벤조페논 이민 (1.3 당량), 세슘 카르보네이트 (2.4 당량), 및 XantPhos Pd G3 예비촉매 (10 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, AcOEt 로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성 층을 DCM 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하였다.
결과적인 오일을 디옥산 (0.05M) 에 용해시켰다. 디옥산 (5 당량) 중 HCl 4N 을 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 수성 층을 고체 소듐 바이카르보네이트로 pH 9-10 으로 염기성화하고, 그 후 DCM 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하였다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 G 를 제공하였다.
화합물 G1 : [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00090
화합물 G1 을 일반 절차 V 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, G1 을 황색 고체로서 64% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 344
화합물 G2 : [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논
Figure pct00091
화합물 G2 을 일반 절차 V 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논 F2 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 8/2) 에 의한 정제로, G2 을 갈색 오일로서 54% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 344
화합물 G3 : [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00092
화합물 G3 을 일반 절차 V 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논 F7 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, G3 을 35% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 360
화합물 G4 : [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논
Figure pct00093
화합물 G4 을 일반 절차 V 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논 F8 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 8/2) 에 의한 정제로, G4 을 갈색 오일로서 79% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 358
화합물 G5 : [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)메타논
Figure pct00094
화합물 G5 을 일반 절차 V 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)메타논 F9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, G5 을 갈색 오일로서 69% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 346
일반 절차 VI　: 화합물 F 및 I 로부터 화합물의 합성 (반응식 1)
대안 1 :
톨루엔 (0.1M) 중 화합물 F (1 당량) 의 용액에 아민 I (1.2 당량) 및 세슘 카르보네이트 (2.4 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 그 후 RuPhos Pd G4 예비촉매 (5 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 아민 I (1.2 당량), 세슘 카르보네이트 (2.4 당량) 및 RuPhos Pd G4 예비촉매 (2.5 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 4h 동안 90℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 소듐 바이카르보네이트 및 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 제공하였다.
대안 2 :
톨루엔 (0.1M) 중 화합물 F (1 당량) 의 용액에 아민 I (1.2 당량) 및 세슘 카르보네이트 (2.4 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 그 후 RuPhos Pd G4 예비촉매 (5 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 소듐 바이카르보네이트 및 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 제공하였다.
대안 3 :
디옥산 (0.1M) 중 화합물 F (1 당량) 의 용액에 아민 I (1.2 당량) 및 세슘 카르보네이트 (2.4 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 그 후 BrettPhos Pd G1 예비촉매 (5 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1h 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 소듐 바이카르보네이트 및 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 제공하였다.
화합물 1　: [3-(2-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 1 을 일반 절차 VI, 대안 1 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 2-플루오로아닐린 I1 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 1 을 베이지색 분말로서 65% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.47 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.69-3.79 (m, 5H, CH2); 5.37 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.96-7.01 (m, 1H, Ar); 7.18 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.27 (ddd, J 12.0, 8.1, 0.9 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.92 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.21-8.26 (m, 1H, Ar); 9.18 (bs, 1H, NH); 9.35 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.36 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar). M/Z (M+H)+: 438
화합물 2　: [3-아닐리노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 2 을 일반 절차 VI, 대안 1 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 아닐린 I2 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 93/7) 에 의한 정제로, 화합물 2 을 밝은 갈색 분말로서 62% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.47 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 5.37 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.92 (t, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 7.33 (t, J 7.8 Hz, 1H, 2H, Ar); 7.72-7.74 (m, 2H, Ar); 7.89 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.90 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.27 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.28 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.52 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 420
화합물 3　: [3-(2-메톡시아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 3 을 일반 절차 VI, 대안 1 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 2-메톡시아닐린 I3 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 3 을 베이지색 분말로서 75% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.47 (m, 2H, N-CH2); 3.62-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 3.91 (s, 3H, CH3); 5.36 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.92-6.97 (m, 2H, Ar); 7.03-7.07 (m, 1H, Ar); 7.88 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.89 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.16-9.19 (m, 1H, Ar); 8.54 (s, 1H, NH); 9.33 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.34 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar). M/Z (M+H)+: 450
화합물 4　: [3-(2-메틸아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 4 을 일반 절차 VI, 대안 2 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 2-메틸아닐린 I4 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 4 을 밝은 베이지색 분말로서 51% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 2.32 (s, 3H, CH3); 3.44-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.62-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.78 (m, 5H, CH2); 5.31 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.97 (td, J 7.4, 0.9 Hz, 1H, Ar); 7.17 (t, J 7.4 Hz, 1H, Ar); 7.22 (d, J 7.4 Hz, 1H, Ar); 7.70-7.75 (m, 1H, Ar); 7.88 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.88 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.39 (s, 1H, NH); 9.12 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.13 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar). M/Z (M+H)+: 434
화합물 5　: [3-(N-메틸아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 5 을 일반 절차 VI, 대안 2 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 N-메틸아닐린 I5 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 96/4) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 5 을 백색 분말로서 26% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.68 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.88 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.36-3.40 (m, 2H, N-CH2); 3.45 (s, 3H, 로타머의 신호, CH3); 3.46 (s, 3H, 로타머의 신호, CH3); 3.54-3.57 (m, 1H, N-CH2); 3.63-3.74 (m, 5H, CH2); 5.37 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.25 (t, J 7.4 Hz, 1H, Ar); 7.31-7.34 (m, 2H, Ar); 7.41-7.47 (m, 2H, Ar); 7.77 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.78 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.89 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.90 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar). M/Z (M+H)+: 434
화합물 6　: [3-(3-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 6 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 3-플루오로아닐린 I6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 6 을 베이지색 분말로서 89% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.69-6.76 (m, 1H, Ar); 7.31-7.41 (m, 2H, Ar); 7.71-7.75 (m, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.92 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.26 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.28 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.79 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 438
화합물 7　: [3-(3-메톡시아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 7 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 3-메톡시아닐린 I7 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 7 을 베이지색 분말로서 81% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.41-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 3.76 (s, 3H, O-CH3); 5.36 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.48-6.53 (m, 1H, Ar); 7.20-7.24 (m, 2H, Ar); 7.49 (bs, 1H, Ar); 7.90 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.91 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.26 (d, J 1.0, 1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.28 (d, J 1.0, 1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.53 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 450
화합물 8　: 3-[[6-(1,4-옥사제판-4-카르보닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]아미노]벤조니트릴
화합물 8 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 3-아미노벤조니트릴 I8 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 8 을 백색 분말로서 79% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.75 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.44 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.35-7.39 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.56 (t, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.87-7.92 (m, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.96 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.22-8.25 (m, 1H, Ar); 9.26 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.28 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.99 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 445
화합물 9　: 3-[[6-(1,4-옥사제판-4-카르보닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]아미노]벤즈아미드
DMSO (0.05M) 중 화합물 8 의 용액에 H2O2, 물 중 30% (2 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (0.2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 결과적인 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 화합물 9 를 백색 분말로서 58% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.69-3.81 (m, 5H, CH2); 5.37 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.30 (bs, 1H, NH2); 7.36-7.43 (m, 2H, Ar); 7.88 (bs, 1H, NH2); 7.90 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.90 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar), 8.01-8.09 (m, 2H, Ar); 9.26 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.28 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.68 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 463
화합물 10　: [3-(4-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 10 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 4-플루오로아닐린 I9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 10 을 황색 분말로서 63% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.36 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.18 (t, J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.74 (ddd, J 9.0, 4.7, 0.8 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.90 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.24 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.25 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.55 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 438
화합물 11　: [3-(4-메톡시아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 11 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 4-메톡시아닐린 I10 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 11 을 베이지색 분말로서 75% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 8H, O-CH3, CH2 ); 5.32 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.91 (d, J 9.0 Hz, 2H ); 7.65 (d, J 9.0 Hz, 2H ); 7.86 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.87 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.21 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.22 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.33 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 450
화합물 12　: 1,4-옥사제판-4-일-[3-(3-피리딜아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 12 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 3-아미노피리딘 I11 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 12 을 베이지색 분말로서 52% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2 ); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.39 (dd, J 8.3, 4.7 Hz, 1H, Ar); 7.93 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.94 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.14-8.22 (m, 2H, Ar); 8.92 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 9.28 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.29 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.82 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 421
화합물 13　: 4-[[6-(1,4-옥사제판-4-카르보닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]아미노]벤조니트릴
화합물 13 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 4-벤조니트릴 I12 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 13 을 회색 분말로서 82% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.41-3.47 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.44 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.78 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.95-7.97 (m, 1H, Ar); 9.28 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.29 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.14 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 445
화합물 14　: 4-[[6-(1,4-옥사제판-4-카르보닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]아미노]벤즈아미드
DMSO (0.05M) 중 화합물 13 4-[[6-(1,4-옥사제판-4-카르보닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]아미노]벤조니트릴 (1 당량) 의 용액에 H2O2, 물 중 30% (2 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (0.2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 AcOEt 로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 수성 층을 DCM 으로 추출하였다. 결과적인 유기 층을 소수성 카트리지를 통해 여과하였다. 조합된 유기 층을 농축하고, 결과적인 고체를 최소량의 물로 저작하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 14 을 백색 분말로서 22% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 2H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 4H, 2O-CH2 ); 5.41 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.12 (bs, 1H, NH2); 7.73-7.79 (m, 3H, Ar, NH2); 7.87 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.93 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.94 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.28 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.29 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.84 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 463
화합물 15　: [3-(3,5-디플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 15 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 3,5-디플루오로아닐린 I14 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 15 을 백색 분말로서 42% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.41-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.81 (m, 5H, CH2); 5.43 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.73 (td, J 9.4, 4.3 Hz, 1H, Ar); 7.37-7.45 (m, 2H, Ar); 7.94 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.95 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.23 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.24 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.01 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 456
화합물 16　: [3-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 16 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 3-플루오로-4-메틸아닐린 I16 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 17 을 베이지색 분말로서 66% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 2.18 (s, 3H, CH3); 3.41-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2); 5.38 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.21 (t, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.3 (d, J 8.4 Hz, 2H, Ar); 7.69 (d, J 12.9 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.91 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.23 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.25 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.65 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 452
화합물 17　: [3-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 17 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 3,4-디플루오로아닐린 I16 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 17 을 베이지색 분말로서 60% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.81 (m, 5H, CH2); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.29-7.47 (m, 2H, Ar); 7.87-7.95 (m, 2H, Ar); 9.23 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.24 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.79 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 456
화합물 18　: [3-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 18 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 I17 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 18 을 백색 분말로서 26% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.81 (m, 5H, CH2); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.40 (t, J 9.1 Hz, 1H, Ar); 7.56-7.62 (m, 1H, Ar); 7.92 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.93 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.03 (ddd, J 6.6, 2.7, 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.23 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.24 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.75 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 472/474
화합물 19　: [3-(4-클로로-3-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 19 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 4-클로로-3-플루오로아닐린 I18 (1.1 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 19 을 백색 분말로서 18% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.41-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.58-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.41 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.40-7.43 (m, 1H, Ar); 7.51 (t, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 7.90-7.95 (m, 2H, Ar); 9.24 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.25 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.95 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 472/474
화합물 20　: [3-(3-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논
화합물 20 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논 F2 및 3-플루오로아닐린 I6 (1.3 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 10 mol% 의 BrettPhos Pd G1 예비촉매를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 20 을 베이지색 분말로서 64% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.68-1.92 (m, 4H, CH2); 3.03 (dd, J 13.2, 2.3 Hz, 1H, N-CH2); 3.26-3.33 (m, 2H, N-CH2); 4.15-4.24 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4.38-4.43 (m, 1H, O-CH); 5.41 (m, 2H, CH2-CF3); 6.70-6.75 (m, 1H, Ar ); 7.31-7.41 (m, 2H, Ar); 7.74 (dt, J 12.1, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 9.26 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.79 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 450
화합물 21　: [3-(4-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논
화합물 21 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논 F2 및 4-플루오로아닐린 I9 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 10 mol% 의 BrettPhos Pd G1 예비촉매를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 21 을 베이지색 분말로서 60% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.68-1.92 (m, 4H, CH2); 3.03 (dd, J 13.2, 2.3 Hz, 1H, N-CH2); 3.26-3.33 (m, 2H, N-CH2); 4.17-4.24 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4.38-4.43 (m, 1H, O-CH); 5.21 (m, 2H, CH2-CF3); 7.18 (t, J 9.0 Hz, 2H, Ar ); 7.73 (dd, J 9.0, 4.8 Hz, 2H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 9.24 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.55 (bs, 1H, N-H). M/Z (M+H)+: 450
화합물 22　: [3-(4-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논
화합물 22 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논 F3 및 4-플루오로아닐린 I9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 22 을 황색 분말로서 49% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.30-1.49 (m, 2H, CH2); 1.63-1.72 (m, 1H, CH2); 1.78-1.88 (m, 1H, CH2); 3.10 (ddd, J 13.1, 9.9, 3.3 Hz, 1H, N-CH2); 3.25 (ddd, J 13.1, 9.9, 3.3 Hz, 1H, N-CH2); 3.43-3.53 (m, 1H, N-CH2); 3.71-3.81 (m, 1H, N-CH2); 4.01-4.14 (m, 1H, CH-OH); 4.78 (d, J 4.2 Hz, 1H, OH); 5.34 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.18 (t, J 9.1 Hz, 2H, Ar); 7.73 (dd, J 9.1, 4.8 Hz, 2H, Ar); 7.85 (bs, 1H, Ar); 9.24 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.54 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 438
화합물 23　: [3-(3-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논
화합물 23 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논 F3 및 3-플루오로아닐린 I6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 23 을 백색 분말로서 26% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.30-1.47 (m, 2H, CH2); 1.64-1.73 (m, 1H, CH2); 1.78-1.88 (m, 1H, CH2); 3.03-3.15 (m, 1H, N-CH2); 3.18-3.26 (m, 1H, N-CH2); 3.43-3.54 (m, 1H, N-CH2); 3.69-3.83 (m, 1H, N-CH2); 4.02-4.15 (d, J 4.0 Hz, 1H, CH-OH); 4.79 (d, J 4.1 Hz, 1H, OH); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.69-6.77 (m, 1H, Ar); 7.28-7.45 (m, 2H, Ar); 7.74 (td, J 12.5, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.88 (bs, 1H, Ar); 9.26 (d, J 0.6 Hz, 1H, Ar); 9.80 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 438
화합물 24　: (4-히드록시-1-피페리딜)-[3-(2-피리딜아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 24 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논 F3 및 2-아미노피리딘 I19 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 24 을 백색 분말로서 22% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.29-1.49 (m, 2H, CH2); 1.64-1.74 (m, 1H, CH2); 1.77-1.88 (m, 1H, CH2); 3.11 (ddd, J 13.0, 9.4, 3.1 Hz, 1H, N-CH2); 3.25 (ddd, J 13.0, 9.4, 3.1 Hz, 1H, N-CH2); 3.46-3.55 (m, 1H, N-CH2); 3.71-3.81 (m, 1H, N-CH2); 4.04-4.13 (m, 1H, CH-OH); 4.78 (d, J 4.1 Hz, 1H, OH); 5.39 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.93 (ddd, J 6.8, 4.9, 0.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (ddd, J 8.7, 6.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (bs, 1H, Ar); 7.94 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 8.26-8.29 (m, 1H, Ar); 9.40 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.32 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 421
화합물 25　: [3-(3-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
화합물 25 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 F4 및 3-플루오로아닐린 I6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 92/8) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 25 을 백색 분말로서 21% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.61-1.70 (m, 1H, CH2); 1.76-1.94 (m, 3H, CH2); 1.98-2.10 (m, 2H, CH2); 2.15-2.32 (m, 2H, CH2); 3.98 (bs, 1H, N-CH); 4.31-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.60-4.66 (m, 2H, CH, OH); 5.41 (q, 2H, J 9.3 Hz, CH2-CF3); 6.68-6.76 (m, 1H, Ar); 7.31-7.41 (m, 2H, Ar); 7.731 (dt, J 12.4, 2.1 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.26 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.79 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 464
화합물 26　: [3-(4-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
화합물 26 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 F4 및 4-플루오로아닐린 I9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 92/8) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 26 을 베이지색 분말로서 26% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.62-1.70 (m, 1H, CH2); 1.75-1.94 (m, 3H, CH2); 1.98-2.08 (m, 2H, CH2); 2.16-2.30 (m, 2H, CH2); 3.99 (bs, 1H, N-CH); 4.31-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.59-4.65 (m, 2H, CH, OH); 5.37 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.18 (d, J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.74 (dd, J 8.9, 4.8 Hz, 2H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 9.24 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.54 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 464
화합물 27　: [3-(4-플루오로아닐리노)-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 27 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F10 및 4-플루오로아닐린 I9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 27 을 베이지색 분말로서 69% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.09 (s, 3H, S-CH3); 3.41-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 6.02 (s, 2H, CH2-SO2CH3); 7.18 (t, J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.75 (ddd, J 8.9, 4.9, 1.0 Hz, 2H, Ar); 7.92 (d, J 0.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.93 (d, J 0.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.25 (d, J 0.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.27 (d, J 0.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.97 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 448
화합물 28　: [3-(3-플루오로아닐리노)-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 28 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F10 및 3-플루오로아닐린 I6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 28 을 베이지색 분말로서 32% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.11 (s, 3H, S-CH3); 3.40-3.46 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 4H, CH2); 6.03 (s, 2H, CH2-SO2CH3); 6.71-6.77 (m, 1H, Ar ); 7.34-7.43 (m, 2H, Ar); 7.71-7.77 (m, 1H, Ar); 7.94 (d, J 0.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.95 (d, J 0.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.28 (d, J 0.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.29 (d, J 0.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.87 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 448
화합물 29　: [3-아닐리노-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
화합물 29 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 F11 및 아닐린 I2 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 10 mol% 의 BrettPhos Pd G1 예비촉매를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 29 을 황색 분말로서 12% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.63-1.69 (m, 1H, CH2); 1.78-1.91 (m, 3H, CH2); 2.00-2.08 (m, 2H, CH2); 2.17-2.29 (m, 2H, CH2); 3.11 (s, 3H, SO2CH3); 3.96-4.00 (m, 1H, N-CH); 4.32-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.62-4.65 (m, 2H, CH, OH); 6.00 (s, 2H, CH2SO2); 6.94 (t, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.34 (t, J 7.6 Hz, 2H, Ar); 7.75 (d, J 7.6 Hz, 2H, Ar); 8.00 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.28 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.57 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 456
화합물 30　: [3-(4-플루오로아닐리노)-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
화합물 30 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 F11 및 4-플루오로아닐린 I9 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 10 mol% 의 BrettPhos Pd G1 예비촉매를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 30 을 황색 분말로서 56% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.63-1.69 (m, 1H, CH2); 1.78-1.91 (m, 3H, CH2); 2.00-2.08 (m, 2H, CH2); 2.17-2.29 (m, 2H, CH2); 3.09 (s, 3H, SO2CH3); 3.96-4.01 (m, 1H, N-CH); 4.31-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.61-4.66 (m, 2H, CH, OH); 5.97 (s, 2H, CH2SO2); 7.18 (t, J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.75 (dd, J 9.0, 4.8 Hz, 2H, Ar); 8.00 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.25 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.61 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 474
화합물 31　: [3-(3-플루오로아닐리노)-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
화합물 31 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 F11 및 3-플루오로아닐린 I6 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 10 mol% 의 BrettPhos Pd G1 예비촉매를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 31 을 백색 분말로서 86% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.63-1.69 (m, 1H, CH2); 1.78-1.91 (m, 3H, CH2); 2.00-2.08 (m, 2H, CH2); 2.17-2.29 (m, 2H, CH2); 3.11 (s, 3H, SO2CH3); 3.96-4.01 (m, 1H, N-CH); 4.31-4.36 (m, 1H, N-CH); 4.61-4.66 (m, 2H, CH, OH); 6.03 (m, 2H, CH2SO2); 6.71-6.77 (m, 1H, Ar); 7.33-7.42 (m, 2H, Ar); 7.75 (dt, J 12.1, 2.1 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.27 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.85 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 474
화합물 32　: [3-(3-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 32 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논 F7 및 3-플루오로아닐린 I6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 32 을 52% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 3.19-3.42 (m, 1H, CH2); 3.47-3.80 (m, 6H, CH, CH2); 3.80-3.98 (m, 1H, 로타머의 신호, CH2); 3.94-4.02 (m, 1H, CH2); 4.19-4.26 (m, 1H, 로타머의 신호, CH); 5.06 (d, J 4.9 Hz, 1H, OH, major rotamer); 5.12 (d, J 4.9 Hz, 1H, OH, minor rotamer); 5.36-5.46 (m, 2H, CH2-CF3); 6.69-6.76 (m, 1H, Ar); 7.31-7.41 (m, 2H, Ar); 7.71-7.78 (m, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.96 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.26 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.27 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.80 (s, 1H, 로타머의 신호, NH); 9.82 (s, 1H, 로타머의 신호, NH). M/Z (M+H)+: 454
화합물 33　: [3-(4-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 33 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논 F7 및 4-플루오로아닐린 I9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 33 을 53% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 3.18-3.41 (m, 1H, CH2); 3.47-3.79 (m, 6H, CH, CH2); 3.80-3.88 (m, 1H, 로타머의 신호, CH2); 3.93-4.02 (m, 1H, CH2); 4.17-4.25 (m, 1H, 로타머의 신호, CH); 5.08 (d, J 4.8 Hz, 1H, OH, major rotamer); 5.12 (d, J 4.8 Hz, 1H, OH, minor rotamer); 5.30-5.40 (m, 2H, CH2-CF3); 7.14-7.22 (m, 2H, Ar); 7.70-7.77 (m, 2H, Ar); 7.91 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.93 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.24 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.25 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.55 (s, 1H, 로타머의 신호, NH); 9.57 (s, 1H, 로타머의 신호, NH). M/Z (M+H)+: 454
화합물 34　: [3-(4-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논
화합물 34 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논 F8 및 4-플루오로아닐린 I9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 34 을 백색 분말로서 68% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.16 (s, 3H, CH3); 1.37-1.63 (m, 4H, CH2); 3.22-3.32 (m, 3H, N-CH2); 4.08-4.14 (m, 1H, N-CH2); 4.43 (s, 1H, OH); 5.34 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.18 (t, J 9.1 Hz, 2H, Ar); 7.74 (dd, J 9.1, 4.8 Hz, 2H, Ar); 7.84 (bs, 1H, Ar); 9.23 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.55 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 452
화합물 35　: [3-(3-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논
화합물 35 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논 F8 및 3-플루오로아닐린 I6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 35 을 백색 분말로서 66% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.17 (s, 3H, CH3); 1.39-1.62 (m, 4H, CH2); 3.22-3.32 (m, 3H, N-CH2); 4.07-4.15 (m, 1H, N-CH2); 4.44 (s, 1H, OH); 5.38 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.69-6.76 (m, 1H, Ar); 7.328-7.42 (m, 2H, Ar); 7.74 (td, J 12.5, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.87 (bs, 1H, Ar); 9.25 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.79 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 452
화합물 36　: 1,4-옥사제판-4-일-[3-(피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 36 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 2-아미노피리미딘 I20 (2.4 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 반응 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 36 을 황색 분말로서 31% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.75 (오중항, J 6.2 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 6.2 Hz, 1H, CH2); 3.46-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.62-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.78 (m, 5H, CH2); 5.42 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.94 (t, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 8.00 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.01 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.50 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 9.11 (d, J 0.8 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.12 (d, J 0.8 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.36 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 422
화합물 37　: [3-(3-클로로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 37 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 3-클로로아닐린 I21 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한, 그 후 분취 LCMS 에 의한 정제로, 화합물 37 을 황색 분말로서 14% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.81 (m, 5H, CH2 ); 5.41 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.97 (ddd, J 8.0, 1.9, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.36 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.57-7.61 (m, 1H, Ar); 7.91-7.94 (m, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.98 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.32 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.33 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.88 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 454/456
화합물 38　: [3-(4-클로로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 38 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 4-클로로아닐린 I22 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 95/5) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 38 을 황색 분말로서 50% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.36 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.38 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.75 (dd, J 8.8, 1.0 Hz, 2H, Ar); 7.91 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.92 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.25 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.26 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.69 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 454/456
화합물 39　: [3-(2-클로로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 39 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 2-클로로아닐린 I23 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 95/5) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 39 을 황색 분말로서 21% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2 ); 5.36 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.03 (td, J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.32 (td, J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.49 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.93 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.05 (dt, J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.72 (s, 1H, NH); 9.22 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.23 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar). M/Z (M+H)+: 454/456
화합물 40　: (6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)-[3-(3-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 40 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)메타논 F9 및 3-플루오로아닐린 I6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 40 을 베이지색 분말로서 73% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 3.41-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.69 (s, 1H, N-CH2); 3.71-3.80 (m, 4H, CH2 ); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.69-6.76 (m, 1H, Ar); 7.32-7.42 (m, 2H, Ar); 7.74 (d, J 12.3 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.93 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.26 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.27 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.80 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 440
화합물 41　: (6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)-[3-(4-플루오로아닐리노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 41 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)메타논 F9 및 4-플루오로아닐린 I9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 41 을 베이지색 분말로서 88% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 3.41-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.69 (s, 1H, N-CH2); 3.71-3.80 (m, 4H, CH2 ); 5.35 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.18 (t, J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.74 (ddd, J 8.9, 4.7, 0.9 Hz, 2H, Ar); 7.89 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.90 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.24 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.25 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.55 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 440
화합물 73　: [1,4]옥사제판-4-일-[3-(피리미딘-4-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 73 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F1 및 4-아미노피리미딘 I24 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, DBU 및 AlPhos Pd G3 예비촉매를 각각 세슘 카르보네이트 및 BrettPhos Pd G1 예비촉매 대신에 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 92/8) 에 의한 정제로, 화합물 73 을 백색 분말로서 21% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.72-1.77 (m, 1H, CH2); 1.89-1.95 (m, 1H, CH2); 3.44-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 5.47 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.82 (dd, J 6.0, 0.8 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.01 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.55 (d, J 6.0 Hz, 1H, Ar); 8.77 (bs, 1H, Ar); 9.39 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.40 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.93 (s, 1H, NH); OH 신호 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 422
화합물 74　: (4-히드록시-피페리딘-1-일)-[3-(피라진-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 74 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논 F3 및 2-아미노피라진 I25 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, XantPhos Pd G3 예비촉매를 BrettPhos Pd G1 예비촉매 대신에 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 74 을 백색 분말로서 10% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.29-1.46 (m, 2H, CH2); 1.65-1.74 (m, 1H, CH2); 1.78-1.88 (m, 1H, CH2); 3.13 (ddd , J 13.6, 9.4, 3.6 Hz, 1H, N-CH2); 3.27 (ddd , J 13.6, 9.4, 3.6 Hz, 1H, N-CH2); 3.46-3.55 (m, 1H, N-CH2); 3.77 (sext, J 4.0 Hz, 1H, CH); 4.04-4.12 (m, 1H, N-CH2); 5.45 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.20 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 2.6, 1.6 Hz, 1H); 9.23 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.41 (bs, 1H, Ar); 10.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 422
화합물 75　: [3-(5-클로로-피라진-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
화합물 75 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논 F3 및 2-아미노-5-클로로-피라진 I26 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, DBU 및 AlPhos Pd G3 예비촉매를 각각 세슘 카르보네이트 및 BrettPhos Pd G1 예비촉매 대신에 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 75 을 백색 분말로서 18% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.31-1.46 (m, 2H, CH2); 1.67-1.71 (m, 1H, CH2); 1.81-1.86 (m, 1H, CH2); 3.07-3.14 (m, 1H, N-CH2); 3.22-3.26 (m, 1H, N-CH2); 3.46-3.52 (m, 1H, N-CH2); 3.73-3.79 (m, 1H, CH); 4.05-4.11 (m, 1H, N-CH2); 4.79 (bs, 1H, OH); 5.45 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.95 (d, J 0.8 Hz, 1H Ar); 8.46 (d, J 1.2 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.2 Hz, 1H Ar); 9.36 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.92 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 456
화합물 76　: (4-히드록시-피페리딘-1-일)-[3-(피리미딘-4-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 76 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논 F3 및 4-아미노피리미딘 I27 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, DBU 및 AlPhos Pd G3 예비촉매를 각각 세슘 카르보네이트 및 BrettPhos Pd G1 예비촉매 대신에 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 76 을 백색 분말로서 16% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.31-1.46 (m, 2H, CH2); 1.67-1.71 (m, 1H, CH2); 1.81-1.86 (m, 1H, CH2); 3.12 (ddd, J 12.8, 9.6, 3.2 Hz, 1H, N-CH2); 3.27 (ddd, J 12.8, 9.6, 3.2 Hz, 1H, N-CH2); 3.47-3.52 (m, 1H, N-CH2); 3.76 (sept, J 4.0 Hz, 1H, CH); 4.05-4.11 (m, 1H, N-CH2); 5.49 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.80 (d, J 6.0 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 0.8 Hz, 1H Ar); 8.59 (d, J 6.0 Hz, 1H, Ar); 8.86 (s, 1H, Ar); 9.39 (d, J 0.8 Hz, 1H Ar); 11.32 (s, 1H, NH); OH 신호 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 422
화합물 77　: [3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-메탄술포닐메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-[1,4]옥사제판-4-일-메타논
화합물 77 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F10 및 2-아미노-5-플루오로피리딘 I28 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 77 을 베이지색 분말로서 5% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.09 (s, 3H, CH3-SO2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.59-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 6.01 (s, 2H, CH2-SO2); 7.75 (dt, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.97 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.03 (dd, J 9.2, 3.7 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.40 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.49 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 449
화합물 78　: [3-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-1-메탄술포닐메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-[1,4]옥사제판-4-일-메타논
화합물 78 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F10 및 2-아미노-5-클로로피리딘 I29 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 78 을 베이지색 분말로서 4% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.09 (s, 3H, CH3-SO2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 6.02 (s, 2H, CH2-SO2); 7.75 (dd, J 9.0, 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.97 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.99 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.62 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 465
화합물 79　: [3-(4-클로로-피리딘-2-일아미노)-1-메탄술포닐메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-[1,4]옥사제판-4-일-메타논
화합물 79 을 일반 절차 VI, 대안 3 에 따라, [3-브로모-1-(메틸술포닐메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 F10 및 2-아미노-4-클로로피리딘 I30 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 79 을 베이지색 분말로서 4% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.12 (s, 3H, CH3-SO2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 6.07 (s, 2H, CH2-SO2); 7.08 (dd, J 5.3, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.99 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.08 (bs, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.42 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.74 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 465
일반 절차 VII　: 화합물 G 및 H 로부터 화합물의 합성 (반응식 1)
대안 1 :
디옥산 (0.1M) 중 화합물 G (1 당량) 의 탈기된 현탁액에 할로겐화 (헤테로)방향족 H, 세슘 카르보네이트 (2.4 당량), 및 BrettPhos Pd G1 예비촉매 (10 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 24h 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 물로 세정하고, 수성 층을 DCM 으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하였다. 결과적인 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 제공하였다.
대안 2 :
디옥산 (0.1M) 중 화합물 G (1 당량) 의 탈기된 현탁액에 할로겐화 (헤테로)방향족 H, 세슘 카르보네이트 (2.4 당량), Pd2(dba)3 (10 mol%) 및 BINAP (20mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 3h 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 물로 세정하고, 수성 층을 DCM 으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하였다. 결과적인 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 제공하였다.
대안 3 :
디옥산 (0.1M) 중 화합물 G (1 당량) 의 탈기된 현탁액에 할로겐화 (헤테로)방향족 H, 세슘 카르보네이트 (2.4 당량), 및 XantPhos Pd G3 예비촉매 (10 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 물로 세정하고, 수성 층을 DCM 으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하였다. 결과적인 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 제공하였다.
화합물 42　: 1,4-옥사제판-4-일-[3-(2-피리딜아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 42 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모피리딘 H1 (1.7 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 5 mol% 의 BrettPhos Pd G1 예비촉매를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 93/7) 에 의한 정제로, 화합물 42 을 황색 분말로서 37% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 6.1 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 6.1 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.78 (m, 5H, CH2); 5.40 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.94 (dd, J 6.8, 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.75-7.79 (m, 1H, Ar); 7.92-7.96 (m, 2H, Ar); 8.27 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.29 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.40 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.30 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 421
화합물 43　: 1,4-옥사제판-4-일-[3-(4-피리딜아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 43 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 4-브로모피리딘 H2 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 93/7) 에 의한 정제로, 화합물 43 을 황색 분말로서 30% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 6.1 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 6.1 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.44 (q, J 8.8 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.66 (d, J 5.5 Hz, 2H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.39 (d, J 5.5 Hz, 2H, Ar); 9.28 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호, Ar); 9.29 (s, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.40 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 421
화합물 44　: [3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 44 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-5-플루오로피리딘 H3 (3 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 44 을 백색 분말로서 29% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.69-3.80 (m, 5H, CH2); 5.39 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.76 (td, J 8.9, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.93 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.94 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.01 (dd, J 8.9, 3.8 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.37 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.39 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.42 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 439
화합물 45　: [3-[(6-메톡시-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 45 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-6-메톡시피리딘 H4 (3 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 45 을 백색 분말로서 17% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 3.84 (s, 3H, CH3); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.35 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.67 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.94 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.39 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.40 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.11 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 451
화합물 46　: [3-[(4-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 46 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-4-플루오로피리딘 H5 (2.0 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 46 을 베이지색 분말로서 37% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (m, 1H, CH2); 1.92 (m, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.80 (m, 5H, CH2); 5.46 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.87 (ddd, J 8.3, 5.7, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 12.8, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.96 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.97 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.33 (dd, J 9.1, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.42 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.78 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 439
화합물 47　: 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일-[3-(2-피리딜아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 47 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논 G2 및 2-브로모피리딘 H1 (1.6 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 8/2) 에 의한 정제로, 화합물 47 을 오렌지색 분말로서 41% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.69-1.91 (m, 4H, CH2); 3.04 (dd, J 13.2, 2.3 Hz, 1H, N-CH2); 3.27-3.38 (m, 2H, N-CH2); 4.17-4.24 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4.39-4.43 (m, 1H, O-CH); 5.43 (m, 2H, CH2-CF3); 6.92-6.96 (m, 1H, Ar); 7.74-7.80 (m, 1H, Ar); 7.93-7.97 (m, 2H, Ar); 8.26-8.29 (m, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H); 10.35 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 433
화합물 48　: [3-[(5-클로로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 48 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-5-클로로피리딘 H6 (3 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 48 을 베이지색 분말로서 36% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 5.42 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.88 (dd, J 9.0, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.92-7.99 (m, 2H, Ar); 8.31 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.56 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 455/457
화합물 49　: [3-[(6-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 49 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-6-플루오로피리딘 H7 (3 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 49 을 베이지색 분말로서 46% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 5.43 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.65 (dd, J 7.7, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.91-7.99 (m, 2H, Ar); 9.39 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.40 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.63 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 439
화합물 50　: [3-[(5-메톡시-3-메틸-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 50 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-5-메톡시-3-메틸피리딘 H8 (3 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 50 을 베이지색 분말로서 12% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 2.28 (s, 3H, CH3); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.77 (m, 5H, CH2); 3.79 (s, 3H, O-CH3); 5.33 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.30 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.92 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.73 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.74 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.94 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 465
화합물 51　: [3-[(6-클로로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 51 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-6-클로로피리딘 H9 (3 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 51 을 백색 분말로서 10% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.59-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 5.42 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.02 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.83 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.93-7.98 (m, 2H, Ar); 9.40 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.42 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 455/457
화합물 52　: (6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일-[3-(2-피리딜아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 52 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논 G3 및 2-브로모피리딘 H1 (1.7 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 그 특정 경우에, 5 mol% 의 BrettPhos Pd G1 예비촉매를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 93/7) 에 의한 정제로, 화합물 52 을 81% 수율로 제공하였다.1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 3.19-3.42 (m, 1H, CH2); 3.47-3.80 (m, 6H, CH, CH2); 3.80-3.88 (m, 1H, 로타머의 신호, CH2); 3.94-4.03 (m, 1H, CH2); 4.19-4.26 (m, 1H, 로타머의 신호, CH); 5.06 (d, J 4.7 Hz, 1H, OH, major rotamer); 5.11 (d, J 4.7 Hz, 1H, OH, minor rotamer); 5.35-5.46 (m, 2H, CH2-CF3); 6.92-6.96 (m, 1H, Ar); 7.74-7.81 (m, 1H, Ar); 7.93-7.98 (m, 2H, Ar); 8.26-8.30 (m, 1H, Ar); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.34 (bs, 1H, 로타머의 신호, NH); 10.36 (bs, 1H, 로타머의 신호, NH). M/Z (M+H)+: 437
화합물 53　: (4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)-[3-(2-피리딜아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 53 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-1-피페리딜)메타논 G4 및 2-브로모피리딘 H1 (1.6 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 53 을 백색 분말로서 43% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 1.18 (s, 3H, CH3); 1.37-1.62 (m, 4H, CH2); 3.22-3.32 (m, 3H, N-CH2); 4.07-4.15 (m, 1H, N-CH2); 4.44 (s, 1H, OH); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.94 (ddd, J 7.2, 4.9, 0.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (ddd, J 8.7, 7.2, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 8.26-8.29 (m, 1H, Ar); 9.39 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.33 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 435
화합물 54　: [3-[(3-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 54 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-3-플루오로피리딘 H10 (1.5 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 54 을 백색 분말로서 67% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.75 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.45-3.51 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 5.42 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.96 (ddd, J 8.0, 4.8, 3.4 Hz, 1H, Ar); 7.64 (ddd, J 11.2, 8.0, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.96 (dd, J 4.8, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.99 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.00 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.95 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.96 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.80 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 439
화합물 55　: [3-[(3-클로로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 55 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 3-클로로-2-요오도 피리딘 H11 (1.3 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 55 을 황색 분말로서 20% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.43 (dd, J 8.1, 4.5 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.98 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.03 (dd, J 4.5, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.47 (dt, J 8.1, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.95 (bs, 1H, NH); 9.31 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.32 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar). M/Z (M+H)+: 455/457
화합물 56　: [3-[(5-플루오로-3-메틸-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 56 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘 H12 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 56 을 황색 분말로서 55% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 2.32 (s, 3H, CH3); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.58 (dd, J 9.0, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.96-8.00 (m, 2H, Ar); 8.78 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.79 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.16 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 453
화합물 57　: [3-[(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 57 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘 H13 (1.5 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 57 을 베이지색 분말로서 52% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 2.29 (s, 3H, CH3); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.79 (m, 5H, CH2); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.86 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.93 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.94 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.16 (bs, 1H, Ar); 9.35 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.36 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.28 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 453
화합물 58　: [3-[(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 58 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘 H12 (1.5 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 58 을 베이지색 분말로서 60% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 2.40 (d, J 2.8 Hz, 3H, CH3); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.65 (t, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.93 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.40 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.41 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.37 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 453
화합물 59　: (6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일-[3-(2-피리딜아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 59 을 일반 절차 VII, 대안 1 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)메타논 G5 및 2-브로모피리딘 H1 (1.6 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 59 을 베이지색 분말로서 47% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.69 (s, 1H, N-CH2); 3.71-3.79 (m, 4H, CH2); 5.40 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.94 (dd, J 6.7, 4.9 Hz, 1H, Ar); 7.74-7.79 (m, 1H, Ar); 7.92-7.97 (m, 2H, Ar); 8.26-8.29 (m, 1H, Ar); 9.39 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.40 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.33 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 423
화합물 60　: (6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)-[3-[(4-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 60 을 일반 절차 VII, 대안 3 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)메타논 G5 및 2-브로모-4-플루오로피리딘 H5 (1.5 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 60 을 베이지색 분말로서 56% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68 (s, 1H, N-CH2); 3.70-3.79 (m, 4H, CH2); 5.44 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.87 (ddd, J 8.2, 5.7, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.2 , 1H, Ar); 7.95 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.96 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.42 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.73 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 441
화합물 61　: 1,4-옥사제판-4-일-[3-(피라진-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 61 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-클로로피라진 H15 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 96/4) 에 의한 정제로, 화합물 61 을 황색 분말로서 30% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.4 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.4 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.46 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.99 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.18 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.19 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.31 (bs, 1H, Ar); 9.23 (bs, 1H, Ar); 9.37 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.38 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.68 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 422
화합물 62　: 1,4-옥사제판-4-일-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 62 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-4-트리플루오로메틸피리딘 H16 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 62 을 백색 분말로서 37% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.75 (오중항, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.44 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.27 (dd, J 5.3, 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.00 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.01 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.28 (bs, 1H, Ar); 8.55 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.40 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.41 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.88 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 489
화합물 63　: [3-[(4-메톡시-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 63 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-4-메티옥시피리딘 H17 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 63 을 백색 분말로서 22% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 3.93 (s, 3H, CH3); 5.47 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.76 (m, 1H, Ar); 7.53 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.02 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.03 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.20 (d, J 6.3 Hz, 1H, Ar); 9.42 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.44 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.97-11.49 (m, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 451
화합물 64　: [3-[(4-클로로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 64 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-4-클로로피리딘 H18 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 64 을 백색 분말로서 12% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.75 (오중항, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.46 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.07 (dd, J 5.3, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.00 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.01 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.05 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.43 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.44 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.73 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 455
화합물 65　: [3-[(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 65 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-6-클로로-5-플루오로피리딘 H19 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 65 을 백색 분말로서 17% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.42 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.94-8.03 (m, 3H, Ar); 9.39 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.40 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.78 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 473
화합물 66　: [3-[(4-클로로-5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 66 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-4-클로로-5-플루오로피리딘 H20 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 66 을 백색 분말로서 21% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.45 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.96 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.97 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.20 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.46 (bs, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.39 (d, J 1.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.70 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 473
화합물 67　: [3-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 67 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-3-클로로-5-플루오로피리딘 H21 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 67 을 백색 분말로서 54% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.43 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 8.01-8.03 (m, 1H, Ar); 8.05-8.08 (m, 1H, Ar); 8.12-8.14 (m, 1H, Ar); 8.83 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.84 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.42 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 473
화합물 68　: [3-[(4-메틸-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 68 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-4-메틸피리딘 H22 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 93/7) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 68 을 백색 분말로서 40% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.75 (오중항, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 2.40 (s, 3H, CH3); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2); 5.47 (q, J 8.8 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.95 (bs, 1H, Ar); 7.71 (bs, 1H, Ar); 8.02 (bs, 1H, Ar); 8.19 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.44 (bs, 1H, Ar); 10.93-11.31 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 435
화합물 69　: 1,4-옥사제판-4-일-[3-(피리다진-3-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 69 을 일반 절차 VII, 대안 3 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 3-브로모피리다진 H23 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 69 을 백색 분말로서 12% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.4 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.4 Hz, 1H, CH2); 3.45-3.51 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.43 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.66 (dd, J 9.1, 4.7 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.99 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.17 (dd, J 9.1, 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.82 (dd, J 4.7, 1.3 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.42 (d, J 0.9 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.91 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 422
화합물 70　: [3-[(4-플루오로-3-메틸-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 70 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-4-플루오로-3-메틸피리딘 H24 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 70 을 백색 분말로서 53% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.75 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 2.21 (s, 3H, CH3); 3.44-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.80 (m, 5H, CH2); 5.42 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.84 (dd, J 8.8, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.97 (dd, J 8.8, 5.7 Hz, 1H, Ar); 7.99 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.00 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.79 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.80 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.33 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 453
화합물 71　: [3-[(5-클로로-4-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 71 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-4-클로로-5-플루오로피리딘 H25 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 71 을 백색 분말로서 47% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.46 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.97 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.98 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.00 (d, J 12.1 Hz, 1H, Ar); 8.46 (d, J 10.2 Hz, 1H, Ar); 9.39 (d, J 1.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.40 (d, J 1.1 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.92 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 473
화합물 72　: [3-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 72 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘 H26 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 72 을 백색 분말로서 34% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.9 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.41 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.92 (ddd, J 10.9, 8.5, 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.98 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.99 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.07 (dd, J 2.5, 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.93 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.94 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.83 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 457
반응식 2 : 화합물의 제조
Figure pct00095
화합물 80　: [3-[(5,6-디플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 80 을 일반 절차 VII, 대안 3 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 6-브로모-2,3-디플루오로피리딘 H27 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 80 을 연한 오렌지색 분말로서 61% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.74 (오중항, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 1.91 (오중항, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3); 7.89 (dd, J 9.2, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.96 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.03 (q, J 9.2 Hz, 1H, Ar); 9.36 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.37 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.65 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 457
화합물 81　: [3-[(5-플루오로-4-메톡시-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 81 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-5-플루오로-4-메톡시피리딘 H28 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 81 을 백색 분말로서 76% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.79 (m, 5H, CH2); 3.93 (s, 3H, CH3); 5.41 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.90 (d, J 6.6 Hz, 1H, Ar); 7.95 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.96 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.13 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.37 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.38 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.37 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 469
화합물 82　: [3-[(5-플루오로-6-메톡시-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 82 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-5-플루오로-6-메톡시피리딘 H29 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 82 을 백색 분말로서 86% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.79 (m, 5H, CH2); 3.95 (s, 3H, CH3); 5.41 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.49 (d, J 8.6, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.66 (d, J 10.1, 8.6 Hz, 1H, Ar);7.92 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.93 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.37 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.14 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 469
화합물 83　: [3-(5-메톡시-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-[1,4]옥사제판-4-일-메타논
화합물 83 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-5-메톡시피리딘 H30 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 83 을 백색 분말로서 69% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 3.81 (s, 3H, CH3); 5.37 (q, J 8.9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.47 (dd, J 9.0, 3.1 Hz, 1H, Ar); 7.90 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.91 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.97 (d, J 9.0 Hz,, 1H, Ar); 8.03 (d, J 3.1 Hz, 1H, Ar); 9.37 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.14 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 451
화합물 84　: [1,4]옥사제판-4-일-[3-(티아졸-5-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 84 을 일반 절차 VII, 대안 3 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 5-브로모-티아졸 H31 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 15 μm 실리카 카트리지 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 84 을 오렌지색 분말로서 48% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.75 (오중항, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.7 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.36 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.50-7.52 (m, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.92 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.01-9.03 (m, 1H, Ar); 9.37 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.38 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.87 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 427
화합물 85　: [1,4]옥사제판-4-일-[3-(티아졸-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 85 을 일반 절차 VII, 대안 3 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-티아졸 H32 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 10/0 에서 0/10) 에 의한 정제로, 화합물 85 을 베이지색 분말로서 27% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.12 (bs, 1H, Ar); 7.42 (bs, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.98 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.38 (bs, 1H, Ar); 12.00 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 427
화합물 86　: 6-[6-([1,4]옥사제판-4-카르보닐)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일아미노]-1H-피리딘-2-온
화합물 86 을 일반 절차 VII, 대안 3 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-브로모-1,2-디히드로피리딘-2-온 H33 (1.2 당량) 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 86 을 베이지색 분말로서 54% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.59-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 5.41 (q, J 8.7 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.06-6.17 (m, 1H, Ar); 6.93-7.43 (m, 1H, NH); 7.54 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.95 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.34 (bs, 1H, Ar); 10.04-10.17 (m, 1H, Ar); 10.16-10.62 (m, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 437
화합물 87　: 3-[[6-(1,4-옥사제판-4-카르보닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]아미노]-1H-피리딘-2-온
화합물 87 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 2-(벤질옥시)-3-브로모피리딘 H34 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 97/3) 에 의한 정제로, 백색 분말로서 82% 수율로 제공하였다. 분말을 MeOH/AcOEt (3/1, 0.05M) 혼합물에 용해시키고, 그 후 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 1.5h 동안 H2 분위기 하에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 87 을 연한 녹색 분말로서 56% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.74 (오중항, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.6 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.47 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.63 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.79 (m, 5H, CH2); 5.38 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.28 (t, J 7.2 Hz, 1H, Ar); 6.95-6.99 (m, 1H, Ar); 7.90 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.91 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.22 (dt, J 7.2, 1.4 Hz, 1H, Ar); 9.06 (s, 1H, NH); 9.43 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.45 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 11.87 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 437
화합물 88　: [3-[(5-플루오로-4-히드록시-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 88 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 4-(벤질옥시)-2-브로모-5-플루오로피리딘 H35 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 백색 분말로서 79% 수율로 제공하였다. 분말을 MeOH (0.07M) 에 용해시키고, 그 후 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 1h 동안 H2 분위기 하에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 88 을 황색 분말로서 94% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.79 (m, 5H, CH2); 5.35 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.55 (bs, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.93 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.04 (bs, 1H, Ar); 9.35 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.36 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.13 (s, 1H, NH), 11.18 (bs, 1H, OH). M/Z (M+H)+: 455
화합물 89　: [3-[(5-플루오로-3-히드록시-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 89 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 3-(벤질옥시)-2-브로모-5-플루오로피리딘 H36 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 백색 분말을 제공하였다. 분말을 MeOH (0.04M) 에 용해시키고, 그 후 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 1h 동안 H2 분위기 하에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 89 을 베이지색 분말로서 85% 수율로 2 단계에 걸쳐 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.74 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.67-3.80 (m, 5H, CH2); 5.39 (q, J 8.9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.04 (dd, J 9.5, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.63-7.65 (m, 1H, Ar); 7.95 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.96 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.73 (s, 1H, OH); 9.01 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.02 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.73 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 455
화합물 90　: [3-[(4-플루오로-3-히드록시-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 90 을 일반 절차 VII, 대안 2 에 따라, [3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 G1 및 3-(벤질옥시)-2-브로모-4-플루오로피리딘 H37 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/AcOEt: 10/0 에서 3/7) 에 의한 정제로, 황색 분말을 제공하였다. 분말을 MeOH (0.07M) 에 용해시키고, 그 후 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 1h 동안 H2 분위기 하에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의해 정제하여, 화합물 90 을 백색 분말로서 46% 수율로 2 단계에 걸쳐 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.75 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 1.92 (오중항, J 5.8 Hz, 1H, CH2); 3.44-3.52 (m, 2H, N-CH2); 3.61-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.79 (m, 5H, CH2); 5.42 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.84 (d, J 10.0, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.64 (dd, J 10.0, 7.3 Hz, Ar); 7.98 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.99 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.01-9.10 (m, 2H, Ar); 10.18 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ : 455
일반 절차 VIII : 화합물 K 의 합성 (반응식 2)
THF (0.2M) 중 2,4-디클로로-5-시아노피리딘 (1 당량) 의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (2.5 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 30 min 동안 가열하고, 그 후 rt 로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 15 min 동안 교반하고, 그 후 포타슘 카르보네이트 (6 당량) 을 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH (7/3) 혼합물로 희석하였다. 결과적인 침전물을 여과해냈다. 여과액을 농축하고, 그 후 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의해 정제하여 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민을 갈색 고체로서 39% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 169
0℃ 에서 DMF (0.15M) 중 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (1 당량) 의 용액에 소듐 하이드라이드 (1.2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 min 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 E1 (1.5 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 15 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 으로 희석하고, 물로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 4/6) 에 의해 정제하여 6-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민을 갈색 고체로서 71% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 251
디옥산 (0.1M) 중 6-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (1 당량) 의 탈기된 현탁액에 할로겐화 (헤테로)방향족 H, 세슘 카르보네이트 (2.4 당량), Pd2(dba)3 (10 mol%) 및 BINAP (20 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2h 동안 100℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, AcOEt 로 희석하고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 그 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 K 를 제공하였다.
화합물 K1 : 6-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
화합물 K1 을 일반 절차 VIII 에 따라, 2-브로모-5-플루오로피리딘 H3 을 사용하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 5/5) 에 의한 정제로, K1 을 오렌지색 분말로서 58% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 346/348
화합물 K2 : 6-클로로-N-(4-플루오로피리딘-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
화합물 K2 을 일반 절차 VIII 에 따라, 2-브로모-4-플루오로피리딘 H5 을 사용하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 5/5) 에 의한 정제로, K2 을 황색 분말로서 45% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 346/348
화합물 K3 : 6-클로로-N-(피라진-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
화합물 K3 을 일반 절차 VIII 에 따라, 2-브로모-피라진 H38 을 사용하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 5/5) 에 의한 정제로, K3 을 황색 분말로서 81% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 329/331
일반 절차 IX : 화합물 K 로부터 화합물 L 의 합성 (반응식 2)
아르곤 분위기 하에서, 무수 DMA (0.2M) 중 화합물 K (1 당량) 의 용액에 징크 시아나이드 (1.2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (10 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 min 동안 130℃ 에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물 및 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 5/5) 에 의해 정제하여 화합물 L 을 제공하였다.
화합물 L1 : 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴
화합물 L1 을 일반 절차 IX 에 따라, 화합물 K1 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 6/4) 에 의한 정제로, L1 을 황색 분말로서 72% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 337
화합물 L2 : 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴
화합물 L2 을 일반 절차 IX 에 따라, 화합물 K2 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 5/5) 에 의한 정제로, L2 을 황색 분말로서 66% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 337
화합물 L3 : 3-((피라진-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴
화합물 L3 을 일반 절차 IX 에 따라, 화합물 K3 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 96/4) 에 의한 정제로, L3 을 베이지색 분말로서 79% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 320
일반 절차 X : 화합물 L 로부터 화합물 M 의 합성 (반응식 2)
DMSO (0.1M) 중 화합물 L (1 당량) 의 용액에 H2O2, 물 중 30% (1.5 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (0.2 당량) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과적인 침전물을 여과하고, 그 후 진공 하에 70℃ 에서 인 펜톡시드와 함께 건조시켜 화합물 M 을 제공하였다.
화합물 M1 : 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복사미드
화합물 M1 을 일반 절차 X 에 따라, 화합물 L1 로부터 출발하여 황색 분말로서 98% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 355
화합물 M2 : 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복사미드
화합물 M2 을 일반 절차 X 에 따라, 화합물 L2 로부터 출발하여 황색 분말로서 94% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 355
화합물 M3 : 3-((피라진-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복사미드
화합물 M3 을 일반 절차 X 에 따라, 화합물 L3 로부터 출발하여 황색 분말로서 74% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 338
일반 절차 XI : 화합물 M 로부터 화합물 N 의 합성 (반응식 2)
MeOH (0.1M) 중 화합물 M (1 당량) 의 용액에 DMF-DMA (6 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, 그 후 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 N 를 제공하였다.
화합물 N1 : 메틸 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트
화합물 N1 을 일반 절차 XI 에 따라, 화합물 M1 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 97.5/2.5) 에 의한 정제로, 화합물 N1 을 황색 분말로서 84% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 370
화합물 N2 : 메틸 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트
화합물 N2 을 일반 절차 XI 에 따라, 화합물 M2 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 N1 을 백색 분말로서 65% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 370
화합물 N3 : 메틸 3-((피라진-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트
화합물 N3 을 일반 절차 XI 에 따라, 화합물 M3 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 97.5/2.5) 에 의한 정제로, 화합물 N3 을 백색 분말로서 80% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 353
일반 절차 XII : 화합물 N 로부터 화합물 O 의 합성 (반응식 2)
THF (0.1M) 중 화합물 N (1 당량) 의 용액에 LiOH, 물 중 1N (1.1 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하여, 화합물 O 를 제공하였다.
화합물 O1 : 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트
화합물 O1 을 일반 절차 XII 에 따라, 화합물 N1 로부터 출발하여 황색 분말로서 89% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 356
화합물 O2 : 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트
화합물 O2 을 일반 절차 XII 에 따라, 화합물 N2 로부터 출발하여 백색 분말로서 92% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 370
화합물 O3 : 리튬 3-((피라진-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트
화합물 O3 을 일반 절차 XII 에 따라, 화합물 N3 로부터 출발하여 황색 분말로서 95% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 339
일반 절차 XIII : 화합물 O 로부터 화합물의 합성 (반응식 2)
DMF (0.1M) 중 화합물 O (1 당량) 의 용액에 아민 B (1.1 당량), 디이소프로필에틸아민 (3 당량) 및 HATU (1.3 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 조생성물 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 제공하였다.
화합물 91　: (6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)-[3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 91 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판 히드로클로리드 B7 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 91 을 베이지색 분말로서 50% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.44-3.49 (m, 2H, N-CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, N-CH2); 3.68 (s, 1H, N-CH2); 3.70-3.79 (m, 4H, CH2); 5.40 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.76 (td, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.93 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 7.94 (bs, 1H, 로타머의 신호, Ar); 8.01 (dd, J 9.2, 3.9 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, 로타머의 신호, Ar); 10.43 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 441
화합물 92　: [3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 92 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 1,4-옥사제판-6-올 B5 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 93/7) 에 의한 정제로, 화합물 92 을 베이지색 분말로서 54% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.19-3.42 (m, 1H, CH2); 3.47-3.80 (m, 6H, CH, CH2); 3.80-3.88 (m, 1H, 로타머의 신호, CH2); 3.94-4.03 (m, 1H, CH2); 4.19-4.26 (m, 1H, 로타머의 신호, CH); 5.06 (d, J 4.7 Hz, 1H, OH, major rotamer); 5.11 (d, J 4.7 Hz, 1H, OH, minor rotamer); 5.35-5.46 (m, 2H, CH2-CF3); 7.72-7.80 (m, 1H, Ar); 7.96 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.97 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.98-8.04 (m, 1H, Ar); 8.26-8.30 (m, 1H, Ar); 9.37 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.39 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.43 (s, 1H, NH, 로타머의 신호); 10.45 (s, 1H, NH, 로타머의 신호). M/Z (M+H)+: 455
화합물 93　: [(6S)-6-플루오로-1,4-옥사제판-4-일)-[3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 93 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 6-플루오로-1,4-옥사제판 히드로클로리드 B8 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 93 을 베이지색 분말로서 52% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 80°C : 3.42-3.53 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 3.54-3.67 (m, 2H, CH2); 3.73-3.92 (m, 3H, CH2); 3.95-4.10 (m, 2H, CH2); 4.14-4.24 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 4.79-5.15 (m, 1H, CH-F); 5.34-5.46 (m, 2H, CH2CF3); 7.69 (td, J 8.6, 3.2 Hz, 1H, Ar); 7.98-8.02 (m, 2H, Ar); 8.28 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.44 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 457
화합물 94　: [3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
화합물 94 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 4-히드록시-피페리딘 B3 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 94 을 베이지색 분말로서 96% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.29-1.46 (m, 2H, CH2); 1.65-1.74 (m, 1H, CH2); 1.78-1.88 (m, 1H, CH2); 3.05-3.15 (m, 1H, N-CH2); 3.45-3.55 (m, 1H, N-CH2); 3.45-3.54 (m, 1H, N-CH2); 3.75 (sext, J 4.2 Hz, 1H, CH); 4.04-4.12 (m, 1H, N-CH2); 4.78 (d, J 4.2 Hz, 1H, OH); 5.39 (q, J 9.2 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.90 (bs, 1H, Ar); 8.03 (dd, J 9.0, 3.6 Hz 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.37 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.42 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 439
화합물 95　: [3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논
화합물 95 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 4-히드록시-4-메틸-피페리딘 B6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 95 을 베이지색 분말로서 80% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17 (s, 3H, CH3), 1.40-1.64 (m, 4H, CH2), 3.20-3.40 (m, 4H, CH2), 4.06-4.14 (m, 1H, CH2), 4.40 (s, 1H, OH), 5.38 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.88 (bs, 1H, Ar); 8.00 (dd, J 9.0, 3.9 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.37 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.42 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 453
화합물 96　: (4-플루오로-피페리딘-1-일)-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 96 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 4-플루오로-피페리딘 히드로클로리드 B9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 96 을 베이지색 분말로서 63% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.62-2.06 (m, 4H, CH2), 3.33-3.52 (m, 2H, N-CH2), 3.65-3.80 (m, 2H, N-CH2), 4.84-5.04 (m, 1H, CH-F), 5.39 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 8.6., 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 9.2, 3.7 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.39 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 441
화합물 97　: [(3R)-3-히드록시-피페리딘-1-일]-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 97 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 (3R)-3-히드록시-피페리딘 히드로클로리드 B10 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 97 을 연한 황색 분말로서 50% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.34-1.50 (m, 2H, CH2); 1.58-1.96 (m, 2H, CH2); 2.79-2.90 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호), 2.92-3.02 (m, 1H, N-CH2 ); 3.15-3.24 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 3.38-3.60 (m, 2H, CH2), 3.91-3.98 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 4.25-3.34 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 4.70-4.90 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 4.95-5.10 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 5.39 (q, J 8.2 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 8.8, 3.6 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 12.2, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 8.6 Hz, J 4.2 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 10.43 (d, J 6.6 Hz 1H, NH). M/Z (M+H)+: 439
화합물 98　: [(3S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 98 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 (3S)-3-히드록시-피페리딘 히드로클로리드 B11 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 94/6) 에 의한 정제로, 화합물 98 을 연한 황색 분말로서 24% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.34-1.50 (m, 2H, CH2); 1.58-1.96 (m, 2H, CH2); 2.79-2.90 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호), 2.92-3.02 (m, 1H, N-CH2 ); 3.15-3.24 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 3.38-3.60 (m, 2H, CH2), 3.91-3.98 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 4.25-3.34 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 4.70-4.90 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 4.95-5.10 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 5.39 (q, J 8.2 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 8.8, 3.6 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 12.2, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 8.6 Hz, J 4.2 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 10.43 (d, J 6.6 Hz 1H, NH). M/Z (M+H)+: 439
화합물 99　: [(3R)-3-플루오로-피페리딘-1-일]-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 99 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 (3R)-3-플루오로-피페리딘 히드로클로리드 B12 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 화합물 99 을 연한 황색 분말로서 79% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.40-1.50 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 1.53-1.63 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호) 1.66-1.95 (m, 3H, CH2); 3.15-3.27 (m, 1H, N-CH2); 3.40-3.49 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 3.49-3.61 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.78 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 4.05-4.13 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 4.18-4.28 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 4.58-4.93 (m, 1H, CHF); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.95 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.01 (dd, J 9.0, 3.8 Hz 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.39 (bs, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 441
화합물 100　: [(3S)-3-플루오로-피페리딘-1-일]-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 100 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 (3S)-3-플루오로-피페리딘 히드로클로리드 B13 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 100 을 연한 황색 분말로서 79% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.40-1.50 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 1.53-1.63 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호) 1.66-1.95 (m, 3H, CH2); 3.15-3.27 (m, 1H, N-CH2); 3.40-3.49 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 3.49-3.61 (m, 1H, N-CH2); 3.66-3.78 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 4.05-4.13 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 4.18-4.28 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 4.58-4.93 (m, 1H, CHF); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3 ); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.95 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.01 (dd, J 9.0, 3.8 Hz 1H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.39 (bs, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 441
화합물 101　: [3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-[(3R)-3-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메타논
화합물 101 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 (3R)-3-(히드록시메틸)-피페리딘 B14 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 101 을 황색 분말로서 52% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17-1.30 (m, 1H, CH2); 1.37-1.52 (m, 1H, CH2); 1.54-1.80 (m, 3H, CH, CH2); 2.59-3.66 (m, 6H, CH2); 4.31-4.38 (m, 1H, OH, 로타머의 신호); 4.45-4.52 (m, 1H, OH, 로타머의 신호); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.77 (td, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 7.99-8.04 (m, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.40 (bs, 1H, Ar); 10.47 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 453
화합물 102　: [3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-[(3S)-3-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메타논
화합물 102 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 (3S)-3-(히드록시메틸)-피페리딘 B15 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 102 을 황색 분말로서 36% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17-1.30 (m, 1H, CH2); 1.37-1.52 (m, 1H, CH2); 1.54-1.80 (m, 3H, CH, CH2); 2.59-3.66 (m, 6H, CH2); 4.31-4.38 (m, 1H, OH, 로타머의 신호); 4.45-4.52 (m, 1H, OH, 로타머의 신호); 5.40 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.77 (td, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 7.99-8.04 (m, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.40 (bs, 1H, Ar); 10.47 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 453
화합물 103　: (3,3-디플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-일]-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-메타논
화합물 103 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘 B16 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 103 을 연한 오렌지색 분말로서 97% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.60-1.74 (m, 1H, CH2); 1.78-1.94 (m, 1H, CH2); 3.34-3.41 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호,); 3.48-3.65 (m, 1H, N-CH2); 3.75-4.00 (m, 3H, N-CH2, CH-OH); 4.05-4.16 (m, 1H, N-CH2, single of a rotamer); 5.36-5.48 (m, 2H, N-CH2-CF3 ); 5.76-5.84 (m, 1H, OH); 7.76 (td, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.94-8.06 (m, 2H, Ar); 8.28 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.40 (bs, 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.45 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 439
화합물 104　: [3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-히드록시-3-메틸-피페리딘-1-일)메타논
화합물 104 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 3-히드록시-3-메틸-피페리딘 B16 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 104 을 연한 오렌지색 분말로서 97% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 0.97 (s, 3H, CH3 로타머의 신호); 1.19 (s, 3H, CH3 로타머의 신호); 1.20-1.86 (m, 4H, CH2); 3.13 (d, J 13.2 Hz, 1H, N-CH2, 로타머의 신호 ); 3.17-3.22 (m, 1H, N-CH2); 3.29 (d, J 13.2 Hz, 1H, N-CH2, 로타머의 신호 ); 3.31-3.36 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 3.43 (d, J 12.4 Hz, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 3.54 (d, J 12.4 Hz, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 3.82-3.90 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 4.58 (s, 1H, OH, 로타머의 신호); 4.63 (s, 1H, OH, 로타머의 신호); 5.33-5.47 (m, 2H, CH2-CF3); 7.76 (dd, J 8.6, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.86 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.93 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.01 (dd, J 9.2, 3.8 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.36 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.38 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.42 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 455
화합물 105　: 시스-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논
화합물 105 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 시스-3-히드록시-4-메틸-피페리딘 B17 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 105 을 황색 오일로서 46% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 0.87-0.95 1.20-1.30 (m, 3H, CH3, 부분입체이성질체의 신호); (m, 3H, CH3, 부분입체이성질체의 신호); 1.36-1.59 (m, 2H, CH2); 1.67-1.82 (m, 1H, CH); 2.87-3.16 (m, 2H, N-CH2); 3.41-3.49 (m, 1H, N-CH2); 3.61-3.69 (m, 1H, N-CH2); 4.18-4.24 (m, 1H, CH-OH, 부분입체이성질체의 신호); 4.30-4.36 (m, 1H, CH-OH, 부분입체이성질체의 신호); 4.70 (d, J 4.2 Hz, 1H, OH); 4.78 (d, J 3.9 Hz, 1H, OH); 5.39 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.76 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.84 (bs, 1H, Ar, 부분입체이성질체의 신호); 7.94 (bs, 1H, Ar, 부분입체이성질체의 신호); 8.01 (dd, J 9.0, 3.8 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 9.36 (bs, 1H, Ar, 부분입체이성질체의 신호); 9.37 (bs, 1H, Ar, 부분입체이성질체의 신호);10.41 (s, 1H, NH, 부분입체이성질체의 신호); 10.43 (s, 1H, NH, 부분입체이성질체의 신호). M/Z (M+H)+: 453
화합물 106　: 시스-(3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-일]-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-메타논
화합물 106 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 시스-3-플루오로-4-히드록시피페리딘 B18 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 106 을 황색 오일로서 82% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.54-1.77 (m, 2H, CH2); 3.05-3.18 (m, 1H, N-CH2); 3.34-3.93 (m, 3H, N-CH2); 4.21-4.47 (m, 1H, CH); 4.45-4.82 (m, 1H, OH); 5.07-5.19 (m, 1H, CH); 5.41 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.75 (td, J 8.6, 3.2Hz, 1H, Ar); 7.95 (bs, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 9.2, 3.9 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.2 Hz, 1H, Ar); 9.39 (bs, 1H, Ar); 10.44 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 457
화합물 107　: [3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
화합물 107 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 노르트로핀 B4 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 107 을 베이지색 분말로서 80% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.64-1.70 (m, 1H, CH2); 1.77-1.94 (m, 3H, CH2); 1.98-2.09 (m, 2H, CH2); 2.16-2.30 (m, 2H, CH2); 3.95-4.00 (m, 1H, N-CH); 4.37-4.42 (m, 1H, N-CH); 4.51-4.76 (m, 1H, CH, OH); 5.42 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 7.69 (ddd, J 8.5, 3.0 Hz, 1H, Ar); 8.00 (dd, J 9.2, 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.04 (bs, 1H, Ar); 8.29 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 9.38 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 465
화합물 108　: 1-[3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보닐]피리딘-4-카르복실산
화합물 108 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 B19 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의한 정제로, 베이지색 분말을 79% 수율로 제공하였다. 분말을 THF (0.1M) 에 용해시켰다. LiOH, 물 중 1N (4 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하고, 그 후 HCl 6N 으로 pH 6-7 로 산성화시키고, 농축시켰다. 결과적인 고체를 DMSO 에 용해시켰다. 물을 첨가하여, 침전물을 제공하였다. 침전물을 여과하고, 그 후 P2O5 의 존재 하에 감압 하에 건조시켜, 화합물 108 을 백색 분말로서 34% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.46-1.61 (m, 2H, CH2) ; 1.72-1.81 (m, 1H, CH2); 1.90-1.99 (m, 1H, CH2); 2.53-2.61 (m, 1H, CH); 2.98 (t, J 12.0 Hz, 1H, N-CH2); 3.10 (t, J 12.0 Hz, 1H, N-CH2); 3.53-3.62 (m, 1H, N-CH2); 4.34-4.43 (m, 1H, N-CH2); 5.33-5.46 (m, 2H, CH2-CF3); 7.76 (td, J 8.6, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 8.00 (dd, J 9.2, 3.6 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar) 9.39 (bs, 1H, Ar); 10.43 (s, 1H, NH); 12.18-12.40 (m, 1H, COOH,). M/Z (M+H)+: 467
화합물 109　: [3-[(4-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(6-히드록시-1,4-옥사제판-4-일)메타논
화합물 109 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 1,4-옥사제판-6-올 B5 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 70/30) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 109 을 베이지색 분말로서 64% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.19-3.42 (m, 1H, CH2); 3.47-3.80 (m, 6H, CH, CH2); 3.80-3.88 (m, 1H, 로타머의 신호, CH2); 3.94-4.03 (m, 1H, CH2); 4.19-4.26 (m, 1H, 로타머의 신호, CH); 5.41-5.50 (m, 2H, CH2-CF3); 6.85-6.91 (m, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 12.5, 2.4 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.84 (dd, J 12.5, 2.4 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.99 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.00 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.30-8.35 (m, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.43 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.74 (s, 1H, NH, 로타머의 신호); 10.77 (s, 1H, NH, 로타머의 신호). M/Z (M+H)+: 455
화합물 110　: [(6S)-6-플루오로-1,4-옥사제판-4-일]-[3-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-메타논
화합물 110 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 6-플루오로-1,4-옥사제판 히드로클로리드 B8 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 94/6) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 110 을 황색 분말로서 40% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 3.42-3.53 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 3.54-3.67 (m, 2H, CH2); 3.73-3.92 (m, 3H, CH2); 3.95-4.10 (m, 2H, CH2); 4.14-4.24 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 4.79-5.15 (m, 1H, CH-F); 5.40-5.52 (m, 2H, CH2-CF3 ); 6.88 (ddd, J 8.2, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.3, 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.02 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.04 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.33 (dd, J 9.4, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.43 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.77 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 457
화합물 111　: [3-[(4-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
화합물 111 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 4-히드록시-피페리딘 B3 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 111 을 베이지색 분말로서 39% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.29-1.46 (m, 2H, CH2); 1.63-1.74 (m, 1H, CH2); 1.78-1.89 (m, 1H, CH2); 3.11 (ddd, J 13.5, 9.4, 3.2 Hz, 1H, N-CH2); 3.21-3.30 (m, 1H, N-CH2); 3.45-3.54 (m, 1H, N-CH2); 3.70-3.81 (m, 1H, CH); 4.04-4.12 (dt, J 13.0, 4.6 Hz, 1H, N-CH2); 4.79 (d, 4.0 Hz, 1H, OH); 5.44 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.88 (ddd, J 8.3, 5.8, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.5, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.92 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.33 (d, J 9.6, 6.0 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar,); 10.43 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 439
화합물 112　: [3-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논
화합물 112 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 4-히드록시-4-메틸-피페리딘 B6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 112 을 백색 분말로서 56% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17 (s, 3H, CH3); 1.37-1.62 (m, 4H, CH2); 3.22-3.32 (m, 3H, N-CH2); 4.07-4.15 (m, 1H, N-CH2); 4.44 (s, 1H, OH); 5.43 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.87 (ddd, J 8.3, 5.7, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.3, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.73 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 453
화합물 113　: [3-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-에틸-4-히드록시피페리딘-1-일)-메타논
화합물 113 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 4-에틸-히드록시-피페리딘 B20 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 113 을 밝은 갈색 분말로서 50% 수율로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (t, J 7.4 Hz, 3H, CH3); 1.34-1.50 (m, 5H, CH2); 1.53-1.61 (m, 1H, CH2); 3.19 (td, J 12.4, 3.0 Hz, 1H, N-CH2); 3.25-3.41 (m, 2H, N-CH2); 4.19-4.28 (m, 2H, OH + N-CH2); 5.43 (q, J 8.8 Hz, 2H, F3C-CH2); 6.87 (ddd, J 8.2, 5.6, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 1Hz, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.6 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.73 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 467
화합물 114　: [3-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-이소프로필-4-히드록시피페리딘-1-일)-메타논
화합물 114 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 4-이소프로필-4-히드록시-피페리딘 B21 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 114 을 밝은 갈색 분말로서 65% 수율로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH3); 0.86 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.33-1.63 (m, 5H, CH2, CH); 3.08 (td, J 12.4, 3.0 Hz, 1H, N-CH2); 3.23-3.30 (m, 1H, N-CH2); 3.38-3.47 (m, 1H, N-CH2); 4.13 (s, 1H, OH) ; 4.33-4.39 (m, 1H, N-CH2); 5.43 (q, J 8.8 Hz, 2H, F3C-CH2); 6.87 (ddd, J 8.2, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.6, 5.6 Hz, 1H, Ar); 9.41 (bs, 1H, Ar); 10.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 481
화합물 115　: [3-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-시클로프로필-4-히드록시피페리딘-1-일)-메타논
화합물 115 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 4-시클로프로필-4-히드록시-피페리딘 B22 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 115 을 밝은 갈색 분말로서 80% 수율로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.16-0.26 (m, 2H, CH-(CH2-CH2)); 0.30-0.40 (m, 2H, CH-(CH2-CH2)); 0.82-0.90 (m, 1H, CH-(CH2-CH2)); 1.35-1.44 (m, 1H, CH2); 1.48-1.61 (m, 3H, CH2); 3.15 (td, J 12.4, 3.6 Hz, 1H, N-CHa-Hb); 3.22-3.29 (m, 1H, N-CH2); 3.36-3.45 (m, 1H, N-CH2); 4.04 (s, 1H, OH) 4.24-4.32 (m, 1H, N-CH2); 5.43 (q, J 8.8 Hz, 2H, F3C-CH2); 6.87 (ddd, J 8.2, 5.7, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.92 (d, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 10.73 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 479
화합물 116　: (4-플루오로-피페리딘-1-일)-[3-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 116 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 4-플루오로-피페리딘 히드로클로리드 B9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 116 을 백색 분말로서 66% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.62-2.04 (m, 4H, CH2); 3.28-3.37 (m, 1H, N-CH2); 3.39-3.51 (m, 1H, N-CH2); 3.65-3.79 (m, 2H, N-CH2 ); 4.84-5.03 (m, 1H, CH); 5.44 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 6.87 (ddd, J 8.3, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 12.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 8.33 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.42 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.74 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 441
화합물 117　: [(3S)-3-히드록시-피페리딘-1-일]-[3-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 117 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 (3S)-3-히드록시-피페리딘 히드로클로리드 B11 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 117 을 연한 황색 분말로서 69% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.34-1.50 (m, 2H, CH2); 1.58-1.93 (m, 2H, CH2); 2.79-2.86 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호), 2.92-3.02 (m, 1H, N-CH2 ); 3.15-3.24 (m, 1H, N-CH2, 로타머의 신호); 3.38-3.58 (m, 2H, CH2), 3.91-3.98 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 4.25-3.32 (m, 1H, CH-OH, 로타머의 신호), 5.39-5.49 (m, 2H, N-CH2-CF3 ); 6.85-6.91 (m, 1H, Ar); 7.80-7.86 (m, 1H, Ar); 7.92 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 7.95 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.33 (dd, J 9.3, 5.7 Hz 1H, Ar); 9.42 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.43 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.74 (s, 1H, NH, 로타머의 신호); 10.76 (s, 1H, NH, 로타머의 신호). M/Z (M+H)+: 439
화합물 118　: [3-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-2,2-디메틸-피페리딘-1-일)-메타논
화합물 118 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 4-히드록시-2,2-디메틸-피페리딘 B23 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 118 을 백색 분말로서 70% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 1.32-1.42 (m, 1H, CH2); 1.46 (s, 3H, CH3); 1.54-1.64 (m, 4H, CH3, CH2); 1.72-1.81 (m, 1H, CH2); 1.80-1.91 (m, 1H, CH2); 2.94-3.05 (m, 1H, N-CH2); 3.33-3.43 (m, 1H, N-CH2); 3.78-3.88 (m, 1H, CH); 4.70 (d, J 4.4 Hz, 1H, OH); 5.43 (q, J 9.1 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.87 (ddd, J 8.2, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.87 (s, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.39 (d, J 0.9 Hz ,1H, Ar); 10.72 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 467
화합물 119　: (3,3-디플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-일]-[3-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-메타논
화합물 119 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘 B16 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 119 을 베이지색 분말로서 50% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.61-1.73 (m, 1H, CH2); 1.78-1.93 (m, 1H, CH2); 3.47-4.15 (m, 5H, N-CH2, CH); 5.42-5.51 (m, 2H, N-CH2-CF3 ); 5.76-5.82 (m, 1H, OH); 6.88 (ddd, J 8.3, 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.80-7.85 (m, 1H, Ar); 8.00 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.09 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.44 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.75 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 475
화합물 120　: [3-[(4-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논
화합물 120 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O2 및 노르트로핀 B4 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 9/1) 에 의한 정제로, 화합물 120 을 백색 분말로서 30% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.64-1.70 (m, 1H, CH2); 1.77-1.94 (m, 3H, CH2); 1.98-2.09 (m, 2H, CH2); 2.16-2.30 (m, 2H, CH2); 3.95-4.00 (m, 1H, N-CH); 4.37-4.42 (m, 1H, N-CH); 4.51-4.76 (m, 1H, CH, OH); 5.46 (q, J 9.2 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.88 (ddd, J 8.3, 5.7, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 12.4, 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.06 (bs, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 9.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.41 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 465
화합물 121　: (6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판-4-일)-[3-(피라진-2일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 121 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((피라진-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O3 및 6,6-디듀테리오-1,4-옥사제판 히드로클로리드 B7 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 121 을 황색 분말로서 55% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.40-3.50 (m, 2H, CH2); 3.60-3.64 (m, 1H, CH2); 3.69 (s, 1H, CH2); 3.72-3.79 (m, 2H, CH2); 5.46 (q, J 9.2 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.99 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.00 (bs, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.19 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (dd, J 2.6, 1.4 Hz, 1H, Ar); 9.23 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 9.38 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 9.39 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 10.69 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 424
화합물 122　: [(6S)-6-플루오로-1,4-옥사제판-4-일]-[3-(피라진-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-메타논
화합물 122 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((피라진-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O3 및 6-플루오로-1,4-옥사제판 히드로클로리드 B8 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt: 10/0 에서 5/5) 에 의한, 그 후 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 122 을 황색 분말로서 18% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.42-3.53 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 3.54-3.67 (m, 2H, CH2); 3.73-3.92 (m, 3H, CH2); 3.95-4.10 (m, 2H, CH2); 4.14-4.24 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 4.79-5.15 (m, 1H, CH-F); 5.40-5.52 (m, 2H, CH2-CF3 ); 8.04 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.06 (s, 1H, Ar, 로타머의 신호); 8.20 (d, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.32 (bs, 1H, Ar); 9.23 (bs, 1H, Ar); 9.39 (bs, 1H, Ar); 10.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 440
화합물 123　: [3-(피라진-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논
화합물 123 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((피라진-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O3 및 4-히드록시-4-메틸-피페리딘 B6 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 93/7; 그 후 15 μm 카트리지 상의, DCM/MeOH: 100/0 에서 96/4) 에 의한 정제로, 화합물 123 을 백색 분말로서 60% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.17 (s, 3H, CH3), 1.40-1.55 (m, 3H, CH2), 1.55-1.64 (m, 1H, CH2), 3.26-3.36 (m, 3H, N-CH2), 4.07-4.15 (m, 1H, N-CH2); 5.45 (q, J 9.0 Hz, 2H, CH2-CF3 ); 7.95 (s, 1H, Ar); 8.19 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (dd, J 2.6, 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.23 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.38 (bs, 1H, Ar); 10.69 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 436
화합물 124　: (4-플루오로-피페리딘-1-일)-[3-(피라진-2일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
화합물 124 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((피라진-2-일)아미노)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O3 및 4-플루오로-피페리딘 히드로클로리드 B9 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/57; 그 후 15 μm 카트리지 상의, 시클로헥산/AcOEt : 100/0 에서 5/5) 에 의한 정제로, 화합물 124 을 황색 분말로서 53% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.60-2.06 (m, 4H, CH2); 3.39-3.31 (m, 1H, N-CH2); 3.42-3.52 (m, 1H, N-CH2); 3.68-3.80 (m, 2H, N-CH2), 4.84-4.91 (m, 1H, CHF, 로타머의 신호), 4.96-5.04 (m, 1H, CHF, 로타머의 신호), 5.45 (q, J 9.0 Hz, 2H, N-CH2-CF3 ); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.19 (d, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (dd, J 2.6, 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.23 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.39 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.68 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 424
화합물 125　: [3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-[(2R)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피롤리딘-1-일)메타논
화합물 125 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 (R)-2-메틸-1-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 B24 로부터 출발하여 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 93/7) 에 의한 정제로, 화합물 125 을 베이지색 분말로서 44% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, 80℃): 0.63-1.36 (m, 6H, CH3); 1.51-1.62 (m, 1H, CH2); 1.75-2.10 (m, 5H, CH2); 3.46-3.68 (m, 2H, N-CH2); 3.92-4.12 (m, 1H, OH); 4.33-4.492 (m, 1H, N-CH); 5.24-5.34 (m, 2H, CH2-CF3); 7.57 (td, J 9.0, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd, J 9.0, 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 8.23 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 9.35 (bs, 1H, Ar); 9.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 481
화합물 126　: [3-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-[(2S)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피롤리딘-1-일)메타논
화합물 126 을 일반 절차 XIII 에 따라, 리튬 3-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트 O1 및 (S)-2-메틸-1-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 B25 로부터 출발하여 수득하였다. 분취 HPLC 에 의한 정제로, 화합물 126 을 베이지색 분말로서 23% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz, 80℃): 0.63-1.36 (m, 6H, CH3); 1.51-1.62 (m, 1H, CH2); 1.75-2.10 (m, 5H, CH2); 3.46-3.68 (m, 2H, N-CH2); 3.92-4.12 (m, 1H, OH); 4.33-4.492 (m, 1H, N-CH); 5.24-5.34 (m, 2H, CH2-CF3); 7.57 (td, J 9.0, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd, J 9.0, 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 8.23 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 9.35 (bs, 1H, Ar); 9.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 481
화합물 127　: (3-endo-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-[3-(2-피리딜아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메타논
아르곤 분위기 하에서, 무수 DMA (0.2M) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 A (1 당량) 의 용액에 징크 시아나이드 (1.5 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (10 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃ 에서 3h 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 으로 희석하고, 물 및 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 조성생물 혼합물을 DCM 으로 저작하였다. 여과액을 여과하고, 그 후 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 10/0 에서 0/10) 에 의해 정제하여 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 분말로서 61% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 145
ACN (0.1M) 중 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (1 당량) 의 용액에 NBS (1.05 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1h 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 으로 희석하고, 물 및 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 조성생물 혼합물을 DCM 으로 저작하였다. 침전물을 여과하여 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 분말로서 97% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 223/225
0℃ 에서 DMF (0.15M) 중 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (1 당량) 의 용액에 소듐 하이드라이드 (1.2 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 min 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 p-톨루엔술포네이트 E2 (1.2 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 켄칭하고, AcOEt 로 추출하였다. 유기 상을 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축시켰다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 7/3) 에 의해 정제하여 3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴을 백색 분말로서 50% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 305/307
디옥산 (0.15M) 중 3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (1 당량) 의 용액에 벤조페논 이민 (1.3 당량), 세슘 카르보네이트 (2.4 당량), 및 XantPhos Pd G3 예비촉매 (10 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, AcOEt 로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성 층을 DCM 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하였다. 결과적인 오일을 디옥산 (0.05M) 에 용해시켰다. 디옥산 (5 당량) 중 HCl 4N 을 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 수성 층을 고체 소듐 바이카르보네이트로 pH 9-10 으로 염기성화하고, 그 후 DCM 으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하였다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 0/3) 에 의해 정제하여 3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴을 연한 황색 분말로서 52% 수율로 제공하였다. M/Z (M+H)+: 242
디옥산 (0.1M) 중 3-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (1 당량) 의 2-브로모피리딘 H1 (1.2 당량) 및 세슘 카르보네이트 (2.4 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 그 후 BrettPhos Pd G1 예비촉매 (5 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1h 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 소듐 바이카르보네이트 및 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 오일을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt : 10/0 에서 2/8) 에 의해 정제하여 3-(피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴을 황색 분말로서 37% 수율로 제공하였다.
농축 HCl (0.05M) 중 3-(피리딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴의 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 결과적인 고체를 물에 용해시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액을 pH 7 에 도달할 때까지 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 그 후 건조시켰다. 결과적인 분말을 DMF (0.1M) 에 용해시켰다. 노르트로핀 B4 (1.2 당량), 디이소프로필에틸아민 (3 당량) 및 HATU (1.5 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 브린으로 세정하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축하였다. 결과적인 조생성물 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0 에서 95/5) 에 의해 정제하여, 화합물 127 을 베이지색 분말로서 15% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.63-1.72 (m, 1H, CH2); 1.77-1.94 (m, 3H, CH2); 1.98-2.10 (m, 2H, CH2); 2.16-2.32 (m, 2H, CH2); 3.98 (bs, 1H, N-CH); 4.38-4.45 (m, 1H, N-CH); 4.60-4.68 (m, 2H, CH, OH); 5.41 (q, J 9.3 Hz, 2H, CH2-CF3); 6.91-6.98 (m, 1H, Ar); 7.74-7.80 (m, 1H, Ar); 7.90-7.97 (m, 1H, Ar); 8.03 (bs, 1H, Ar); 8.26-8.31 (m, 1H, Ar); 9.38 (d, J 1.0 Hz, 1H); 10.33 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ : 447
실시예 3: 재조합 세포에서 인간 아데노신 수용체에 대한 저해 활성에 관한 본 발명의 화합물의 시험.
인간 A2A 및 A2B 수용체의 기능적 활성을, 아데노신 수용체에 대한 두번째 메신저인, cAMP 의 정량화에 의해 확인했다.
이 목적을 위해, 인간 A2A 또는 A2B 수용체 (둘 모두 Gs 커플링됨) 를 발현하는 재조합 HEK293 세포를 394-웰 마이크로타이터 플레이트 내에 시딩하고, 시험 화합물 및 아고니스트 (NECA) 를 첨가했다. 15min 인큐베이션 후에, HTRF 시약 (cAMP dynamic 2, Cis Bio) 을 첨가하고, ENVISION (Perkin Elmer) 플레이트 리더를 사용하여 세포 cAMP 수준을 확인했다.
본 발명의 화합물은 아데노신 A2A 및 A2B 수용체에 대한 높은 선택성을 보이며, 이는 또한 아래 표 3 에서 제시된 본 발명에 따른 식 (I) 의 예시적 화합물의 IC50 데이타에 의해 반영된다.
특히, 알려진 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트와 대조적으로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 A2A/A2B 이중 활성을 보이며 (표 3 참조), 이는 위에서 논의된 바와 같이 과증식성 및 전염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 매우 유리하다.
표 3
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
"A" 는 IC50 값이 < 100 nM 임을 의미하고, "B" 는 IC50 값이 < 1 μM 임을 의미한다.
실시예 4: 내생적 인간 A 2A 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 시험 - 인간 T 세포 어세이
Gs-결합된 인간 A2A 수용체의 내생적 기능적 활성을 이 수용체가 고도로 발현되는 T 세포에서 측정하였다. 수용체 활성의 확인은, 아데노신 수용체에 대한 제 2 메신저인 cAMP 의 정량화에 의해 수행하였다.
요약하면, 인간 pan T 세포를, 새로운 전혈로부터 유래된 인간 PBMC (MACS Pan T Cell Isolation Kit, Miltenyi Biotec) 로부터 단리하였다. T 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에 시딩하고, 시험 화합물로 처리하였다. 실온에서 10 min 인큐베이션 후에, A2A 아데노신 수용체 아고니스트 NECA 를 첨가하고, 플레이트를 추가로 45 min 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, HTRF 시약 (cAMP Femto Kit, CisBio) 을 웰에 첨가하고, 1 h 후에 ENVISION (Perkin Elmer) 플레이트 리더를 사용하여, 세포 cAMP 수준을 확인하였다.
수득된 미가공 데이타를 저해제 대조군 및 신경 대조군 (DMSO) 에 대해 정규화하고, 정규화된 데이타를 GeneData Screener 소프트웨어를 사용하여 적합화시켰다.
본 발명의 화합물은 그것이 A2A 아데노신 수용체 아고니스트 NECA 과 함께 인큐베이션된 인간 T 세포에서 발현되는 A2A 수용체를 저해할 수 있다는 것을 보여주며 (cAMP 의 정량화에 의해 측정됨), 이는 위에서 논의된 바와 같이 과증식성 및 전염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 면역억제를 예방할 수 있고, 따라서 종양 성장의 항-종양 T 세포 유도되는 저해, 전이의 감소 또는 파괴 및 혈관신생의 예방을 지지할 수 있다.
표 4
Figure pct00099
Figure pct00100
"A" 는 IC50 값이 < 100 nM 임을 의미하고, "B" 는 IC50 값이 < 1 μM 임을 의미한다.
실시예 5: 마우스 T 세포에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 시험
배경:
종양 미세환경에서의 아데노신 (Ado) 은 A2A 수용체를 통한 신호 전달에 의해 T 세포 활성을 저해하고, T 세포에 의한 사이토카인 분비를 억제할 수 있다. NECA 와 같은 A2A 특이적 아고니스트는 시험관내 및 생체내에서 T 세포 사이토카인 분비의 유사한 저해 작용을 한다. 잠재적인 A2A 안타고니스트 또는 A2A/A2B 이중 안타고니스트는 이 저해로부터 T 세포를 구조할 수 있다. 여기에서, 본 출원인은, 잠재적인 A2A 안타고니스트 또는 A2A/A2B 이중 안타고니스트를 이들의 활성에 대해 스크린하기 위해 마우스 비장으로부터의 Pan T 세포를 사용하여 확립한 시험관내 시스템을 기술한다. 기술한 방법은 T 세포 사이토카인 생산의 강화를 평가하는 잠재적인 A2A 또는 A2A/A2B 이중 안타고니스트와 함께 A2A 아고니스트의 첨가와 조합된, 마우스 비장 세포로부터 정제된 Pan T 세포를 자극하는 CD3/CD28 사전-코팅된 비드의 사용을 포함한다.
어세이 설명:
마우스 T 세포
간략히, Pan T 세포 단리 키트 마우스 II (MACS Miltenyi biotech Cat# Order no. 130-095-130) 를 제조사의 프로토콜에 따라 사용하여, BALB/c 마우스의 비장으로부터 마우스 Pan T 세포를 정제한다. 정제된 T 세포를 Nunc™ 96-웰 폴리스티렌 둥근 바닥 마이크로웰 플레이트에 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청을 함유하는 RPMI 배지에 시딩한다. 세포를 37 ℃ 에서 1 h 동안 휴지시키고, 그 후 CD3/CD28 사전-코팅된 비드 (Dynabeads™ 마우스 T-활성화제 CD3/CD28; Cat# 11456D) 로 활성화시킨다. 30 min 후에 세포를 다양한 투여량의 시험 안타고니스트(들)로 처리한다. 세포를 A2A 아고니스트 NECA (1 μM) 또는 신경 대조군 (DMSO) 으로 처리하기 전에, 37℃ 에서 추가로 30 min 동안 인큐베이션한다. 24 h 인큐베이션 후에 상청액 중의 IL-2 수준을, 제조사의 프로토콜에 따라 ELISA (R&D systems Cat# DY402 (IL-2)) 에 의해 측정한다. 일단 농도가 계산되면, DMSO 대조군과 아고니스트 단독 대조군의 사이토카인 농도의 차이를 계산하고, 각각의 농도의 안타고니스트에 의한 구조의 백분율을 Microsoft Excel 을 사용하여 계산한다. 안타고니스트의 투여량 의존적 방식의 이들 사이토카인 구조의 백분율을 GraphPad Prism 소프트웨어에서 플롯하고, IC50 을 계산한다.
본 발명의 화합물은 그것이 T 세포를 저해로부터 구조할 수 있으며, 아데노신 또는 NECA 와 같은 A2A 특이적 아고니스트에 의해 유도되는 바와 같은 사이토카인 분비의 억제를 방지할 수 있다는 것을 보여주며, 이는 위에서 논의된 바와 같이 과증식성 및 전염성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 면역억제를 예방할 수 있으며, 따라서 종양 성장의 항-종양 T 세포 유도되는 저해, 전이의 감소 또는 파괴, 및 혈관신생의 예방을 지지할 수 있다.
표 5
Figure pct00101
"A" 는 IC50 값이 < 100 nM 임을 의미하고, "B" 는 IC50 값이 < 1 μM 임을 의미한다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 활성 성분, 즉 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
실시예 6: 주사 바이알
3 l 의 이회 증류된 물 중 100 g 의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g 의 디소듐 수소포스페이트의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알 내에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉했다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 7: 좌제
20 g 의 본 발명에 따른 활성 성분과 100 g 의 콩 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 몰드 내에 붓고, 냉각되게 둔다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 8: 용액
940 ml 의 이회 증류된 물 중 1 g 의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4·2 H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4·12 H2O 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들고, 조사에 의해 멸균한다. 이 용액은 점안액 형태로 사용될 수 있다.
실시예 9: 연고
500 mg 의 본 발명에 따른 활성 성분을 99.5 g 의 바세린과 무균 조건 하에 혼합한다.
실시예 10: 정제
각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하도록, 1 kg 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 관습적 방식으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 11: 코팅된 정제
정제를 실시예 10 과 유사하게 압착하고, 후속적으로 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료의 코팅으로 관습적 방식으로 코팅한다.
실시예 12: 캡슐
각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하도록, 2 kg 의 활성 성분을 관습적 방식으로 경질 겔라틴 캡슐 내에 도입한다.
실시예 13: 앰플
60 l 의 이회 증류된 물 중 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉했다. 각각의 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 함유한다.

Claims (25)

  1. 식 (I) 의 화합물
    Figure pct00102

    식에서:
    R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 기 R11 로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성하거나;
    또는, 대안적으로, R1A 및 R1B 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -CO(C1-5 알킬), 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알키닐, 및 상기 -CO(C1-5 알킬) 의 알킬 모이어티는 각각 임의로 하나 이상의 기 R12 로 치환되고, 또한 상기 카르보시클릴 및 상기 헤테로시클릴은 각각 임의로 하나 이상의 기 R13 로 치환되고;
    각각의 R11 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    각각의 R12 은 독립적으로 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R13 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-시클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R3 은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C1-5 알킬렌)-OH, -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SH, -(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH2, -(C1-5 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-할로겐, C1-5 할로알킬, -(C1-5 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C1-5 알킬렌)-CF3, -(C1-5 알킬렌)-CN, -(C1-5 알킬렌)-NO2, -(C1-5 알킬렌)-Si(C1-5 알킬)3, -(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-Si(C1-5 알킬)3, -(C1-5 알킬렌)-CHO, -(C1-5 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-COOH, -(C1-5 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-CO-NH2, -(C1-5 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO2-NH2, -(C1-5 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C1-5 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-5 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-5 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-5 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-CO-O-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-NH-(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    L 은 C1-5 알킬렌이고, 상기 알킬렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -O-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(RL)-, 및 -N(RL)-SO2- 로부터 독립적으로 선택되는 기로 대체되고;
    각각의 RL 은 독립적으로 수소 및 C1-5 알킬로부터 선택되고;
    고리 A 는 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환되고;
    각각의 RA 은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CF3, -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-NO2, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 -(C0-3 알킬렌)-카르보시클릴의 카르보시클릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴의 헤테로시클릴 모이어티는 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환됨;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물.
  2. 제 1 항에 있어서, R1A 및 R1B 는 상호 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 기를 형성하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물
    Figure pct00103

    식에서 위에 나타낸 기의 각각의 하나는 임의로 하나 이상의 R11 로 치환됨.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 은 -CH2-CF3 또는 -CH2-SO2-CH3 인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은 C1-3 알킬렌이고, 상기 알킬렌에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, 및 -CO- 으로부터 선택되는 기에 의해 대체되고, 추가로 각각의 RL 는 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은 -NH- 인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 는 페닐 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 상기 페닐 또는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환되고; 고리 A 는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되는 것이 바람직하고, 상기 페닐, 상기 피리디닐, 상기 피리미디닐 및 상기 피라지닐은 각각 하나 이상의 기 RA 로 임의로 치환되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 는 페닐 또는 피리딘-2-일이며, 상기 페닐 또는 상기 피리딘-2-일은 임의로 하나 이상의 기 RA 로 치환되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA 는 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CF3, 및 -CN 로부터 선택되고; 바람직하게는 각각의 RA 는 독립적으로 할로겐이고; 더욱 바람직하게는 각각의 RA 는 -F 인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물:
    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

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    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 이중 아데노신 A2A 및 A2B 수용체 안타고니스트로서 요법에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 또는 제 12 항에 따른 약학적 조성물.
  14. 과증식성 질환 또는 장애 또는 전염성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 또는 제 12 항 또는 제 13 항에 따른 약학적 조성물.
  15. 과증식성 질환 또는 장애 또는 전염성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 1 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 질환 또는 장애 또는 전염성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  17. 치료 또는 예방될 질환 또는 장애는 과증식성 질환 또는 장애이고, 상기 과증식성 질환 또는 장애는 암인, 제 14 항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 또는 제 14 항에 따른 용도를 위한 약학적 조성물 또는 제 15 항의 용도 또는 제 16 항의 치료 또는 예방 방법.
  18. 암은 급성 과립구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 자궁경부 증식증, 자궁경부암, 융모암, 만성 과립구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 본태성 혈소판증가증, 비뇨생식기 암종, 신경아교종, 교모세포종, 털모양 세포 백혈병, 두경부 암종, 호지킨병, 카포시 육종, 폐암종, 림프종, 악성 카르시노이드 암종, 악성 고칼슘혈증, 악성 흑색종, 악성 췌장 인슐린종, 속질 갑상선 암종, 흑색종, 다발성 골수종, 균상식육종, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 진성적혈구증가증, 원발성 뇌암종, 원발성 마크로글로불린혈증, 전립선암, 콩팥세포암, 횡문근육종, 피부암, 소세포 폐암, 연조직 육종, 편평세포암, 위암, 고환암, 갑상선암 및 윌름즈 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제 17 항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 또는 제 17 항에 따른 용도를 위한 약학적 조성물 또는 제 17 항의 용도 또는 제 17 항의 치료 또는 예방 방법.
  19. 치료 또는 예방될 질환 또는 장애는 과증식성 질환 또는 장애이고, 상기 과증식성 질환 또는 장애는 나이 관련 황반변성, 크론병, 경화증, 만성 염증 관련 장애, 증식성 당뇨망막병증, 증식성 유리체망막병증, 미숙아 망막병증, 육아종증, 장기 또는 조직 이식 연관 면역 과다증식, 및 면역증식성 질환 또는 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제 14 항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 또는 제 14 항에 따른 용도를 위한 약학적 조성물 또는 제 15 항의 용도 또는 제 16 항의 치료 또는 예방 방법.
  20. 치료 또는 예방될 질환/장애는 면역증식성 질환 또는 장애이고, 면역증식성 질환 또는 장애는 염증성 창자병, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 망막 저산소증에 속발성인 혈관 과다증식, 및 혈관염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제 19 항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 또는 제 19 항에 따른 용도를 위한 약학적 조성물 또는 제 19 항의 용도 또는 제 19 항의 치료 또는 예방 방법.
  21. 치료 또는 예방될 질환 또는 장애는 전염성 질환 또는 장애이고, 상기 전염성 질환 또는 장애는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제 14 항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 또는 제 14 항에 따른 용도를 위한 약학적 조성물 또는 제 15 항의 용도 또는 제 16 항의 치료 또는 예방 방법:
    (a) 레트로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비바이리대 및/또는 아데노바이러스에 의해 야기되는 바이러스 유발 전염성 질환,
    여기에서 레트로바이러스는 렌티바이러스 또는 온코레트로바이러스로부터 선택되고, 렌티바이러스는 HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV 및 EIAV 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 온코레트로바이러스는 HTLV-I, HTLV-II 및 BLV 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 헤파드나바이러스는 HBV, GSHV 및 WHV 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 헤르페스바이러스는 HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV 및 HHV 8 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 플라비바이리대는 HCV, 웨스트 나일 및 황열병으로 이루어지는 군으로부터 선택됨;
    (b) 그람 양성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아성 전염성 질환,
    여기에서 그람 양성 박테리아는 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 스타필로코수스 (스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스 (Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코수스 호미니스 (Staphylococcus hominis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus), 및 코아굴라아제-음성 스타필로코수스를 포함함), 글리코펩티드-중간체 감수성 스타필로코쿠스 아우레우스 (GISA), 페니실린-감수성 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 (스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티애 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 아비움 (Streptococcus avium), 스트렙토코쿠스 보비스 (Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 락티스 (Streptococcus lactis), 스트렙토코쿠스 상기스 (Streptococcus sanguis) 및 스트렙토코쿠스 군 C (GCS), 스트렙토코쿠스 군 G (GGS) 및 비리단스 스트렙토코쿠스를 포함함), 엔테로코쿠스 (반코마이신-감수성 및 반코마이신-내성 균주 예컨대 엔테로코쿠스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 패시움 (Enterococcus faecium) 을 포함함), 클로스트리디움 디피실레 (Clostridium difficile), 리스테리아 모노시토게네스 (Listeria monocytogenes), 코리네박테리움 제이케이움 (Corynebacterium jeikeium), 클라미디아 종 (Chlamydia spp) (클라미디아 뉴모니애 (Chlamydia pneumoniae) 를 포함함) 및 미코박테리움 튜베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 로 이루어지는 군으로부터 선택됨;
    (c) 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아성 전염성 질환,
    여기에서 그람 음성 박테리아는 엔테로박테리아세애 (Enterobacteriaceae) 속 (에스케리키아 종 (Escherichia spp.) (에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli) 를 포함함), 클레브시엘라 종 (Klebsiella spp.), 엔테로박테르 종 (Enterobacter spp.), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 세라티아 종 (Serratia spp.), 프로테우스 종 (Proteus spp.), 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 시겔라 종 (Shigella spp.) 을 포함함), 슈도모나스 (Pseudomonas) 속 (슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 를 포함함), 모락셀라 종 (Moraxella spp.) (모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis) 를 포함함), 해모필루스 종 (Haemophilus spp.) 및 네이세리아 종 (Neisseria spp.) 으로 이루어지는 군으로부터 선택됨; 및
    (d) 정단복합체충 (Apicomplexa), 육질편모충 (Sarcomastigophora) (트리파노소마 (Trypanosoma), 플라스모디아 (Plasmodia), 레이시마니아 (Leishmania), 바베시아 (Babesia) 또는 테일레리아 (Theileria) 를 포함함), 크립토스포리디아 (Cryptosporidia), 사크로시스티다 (Sacrocystida), 아뫼비아 (Amoebia), 콕시디아 (Coccidia) 및 트리코모나디아 (Trichomonadia) 목으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 세포내 활성 기생충에 의해 유발되는 전염성 질환.
  22. 상기 화합물, 상기 약학적 조성물 또는 상기 약제는 하나 이상의 추가의 치료제와의 조합으로 투여될 것인, 제 14 항 또는 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 또는 제 14 항 또는 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 약학적 조성물 또는 제 15 항 또는 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 용도 또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 치료 또는 예방 방법.
  23. 치료될 대상체는 인간인, 제 14 항 또는 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 전구약물 또는 제 14 항 또는 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 약학적 조성물 또는 제 15 항 또는 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항의 용도 또는 제 16 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항의 치료 또는 예방 방법.
  24. 하기의 별도의 팩을 포함하는 세트 또는 키트:
    (a) 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물; 및
    (b) 추가의 치료제.
  25. 이중 아데노신 A2A 및 A2B 수용체 안타고니스트로서의, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 시험관내 (in vitro) 용도.
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