JP2022515869A - エチレンジアミン化合物及びこれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬品化学の分野に関し、式Ａによって表されるエチレンジアミン化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体又は異性体混合物、これらの水和物、これらの溶媒和物、又はこれらのプロドラッグ、及び結核の処置におけるこれらの使用に関する。

Description

本出願は、２０１８年１２月２６日に出願された中国特許出願第２０１８１１５９９９１８．７号に基づき優先権の利益を主張しており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬品化学の分野に属し、エチレンジアミン化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ、及び結核を処置するためのこれらの使用に関する。
背景技術
結核（ＴＢ）は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって引き起こされる慢性感染性疾患である。世界保健機関（ＷＨＯ）の推定によれば、世界で毎年約２００万人の人が結核で亡くなっている。現存する抗結核薬物は結核の蔓延を大きく抑制してきたが、その処置サイクルはあまりにも長く、患者のコンプライアンスは不良であり、多剤耐性結核及び広範囲薬剤耐性結核、並びにＨＩＶ／ＡＩＤＳ併発ＴＢの発生率において増加を伴ってＴＢ流行は再び増加しており、ＴＢは世界的に懸念される主要な公衆衛生及び社会問題となっている。
初期の動物実験及び臨床研究によって、ＳＱ１０９は、薬物感受性結核菌、多剤耐性結核菌及び広範範囲薬剤耐性結核菌に対して良好な効果を有することが示されており、２００７年に薬剤耐性結核を処置するための「オーファンドラッグ」としてＦＤＡ及び欧州医薬品庁によって承認された。機序研究によって、ＳＱ１０９は、結核菌のＭｍｐＬ３膜貫通タンパク質に対して作用し、その結果、ＴＤＭの生成を阻害し、ミコラートが細胞壁のアラビノガラクタンに結合できないようにし、その結果、結核菌の細胞壁の合成を阻害することが示されている。
発明の内容
本出願は、結核を処置するための一連のエチレンジアミン化合物をＳＱ１０９に基づいて設計し、合成し、その抗結核活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価したものであり、良好なｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を示している。本出願の目的は、エチレンジアミン化合物、その薬学的に許容される塩、及び薬剤耐性結核菌の処置におけるその使用を提供することである。
本出願の第１の側面は、式Ａ
Figure 2022515869000002
（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、３～１４員ヘテロシクリル、
Figure 2022515869000003
であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル若しくはポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル若しくはポリエニルアシル、Ｃ２～１０アルキルアシル、置換若しくは非置換６～１４員アリール、置換若しくは非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換７～１２員架橋環基、フェニル置換Ｃ１～６アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－（式中、ｎは０から４の間の整数である）であり；
Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ２－又は－Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒ２はＣ１～６アルキルである）であり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１０アルキルアシル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、置換又は非置換スルホニル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基であり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１２アルキルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基、フェニル置換Ｃ１～１０アルキル、置換又は非置換スルホニル、置換又は非置換ベンゾイル、インドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－である（式中、ｎは０から４の間の整数である））
によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、
Ｒａは、水素、
Figure 2022515869000004
である）
によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒａは水素である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、
Ｒａは
Figure 2022515869000005
である）
によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、
Ｒａは
Figure 2022515869000006
である）
によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、
Ｒａは
Figure 2022515869000007
である）
によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂは、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１２アルカニルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂは、水素、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ４～１２ジエニル、フェニル置換Ｃ１～４アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－である（式中、ｎは０から４の間の整数である））によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂは、水素、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ８～１２ジエニル、フェニル置換Ｃ１～３アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－である（式中、ｎは０から４の間の整数である））によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂは、水素、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、
Figure 2022515869000008
、ベンジル、フェニルエチル、フェニル－ｎ－プロピル、フェニル－ｎ－ブチル、インドール－３－イル－Ｃ（Ｏ）－、インドール－３－イル－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、インドール－３－イル－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、インドール－３－イル－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）４－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂは、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル又はｎ－デシルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂは
Figure 2022515869000009
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はこれらのプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂは、ベンジル又はフェニルエチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する（式中、Ｒｂは、フェニル－ｎ－プロピル又はフェニル－ｎ－ブチルである）。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂはインドール－３－イル－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂは、インドール－３－イル－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｂは、インドール－３－イル－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）４－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａに（式中、Ｒｂは、水素、
Figure 2022515869000010
、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、又は
Figure 2022515869000011
である）よって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｘは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｘは－ＣＨ２－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａに（式中、Ｒｃは、水素、Ｃ４～１２ジエニル、Ｃ４～１２ジエニルアシル、Ｃ１～４アルキル置換スルホニル、Ｃ２～１０アルキルアシル、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルフェニル置換スルホニルである）よって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは、水素、Ｃ８～１２ジエニル、Ｃ８～１２ジエニルアシル、Ｃ１～３アルキル置換スルホニル、Ｃ１～２アルキルフェニル置換スルホニル、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは、水素、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－エチルベンゼンスルホニル、ｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、シクロプロピル、シクロブチル、
Figure 2022515869000012
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは水素である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃはメチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃはエチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは、プロピルスルホニル又はブチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃはｐ－トルエンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは、ｐ－エチルベンゼンスルホニル又はｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは、ｎ－ヘキシル又はｎ－オクチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃはｎ－ヘプチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは、ｎ－ノニル又はｎ－デシルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは、シクロプロピル又はシクロブチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは
Figure 2022515869000013
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは
Figure 2022515869000014
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは、水素、
Figure 2022515869000015
、シクロプロピル、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｃは、水素、
Figure 2022515869000016
、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、又は－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、水素、Ｃ１～４アルキル置換スルホニル、Ｃ１～４アルキルフェニル置換スルホニル、Ｃ４～１２ジエニルアシル、１つ若しくは２つ以上のメトキシ基によって置換されたベンゾイル、フェニル置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ２～１２アルキルアシル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－である（式中、ｎは０から４の間の整数である））によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、水素、Ｃ１～３アルキル置換スルホニル、Ｃ１～２アルキルフェニル置換スルホニル、Ｃ８～１２ジエニルアシル、１つ若しくは２つ以上のメトキシ基によって置換されたベンゾイル、フェニル置換Ｃ１～３アルキル、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ６～１２アルキルアシル、Ｃ３～４シクロアルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－である（式中、ｎは０から４の間の整数である））によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、水素、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－エチルベンゼンスルホニル、ｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニル、
Figure 2022515869000017
、ｐ－メトキシベンゾイル、３，４－ジメトキシベンゾイル、３，４，５－トリメトキシベンゾイル、ウンデカノイル、デカノイル、ノナノイル、オクタノイル、ヘプタノイル、ヘキサノイル、バレリル、ブチリル、ベンジル、フェニルエチル、フェニル－ｎ－プロピル、フェニル－ｎ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、水素、
Figure 2022515869000018
、シクロプロピル、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、水素、
Figure 2022515869000019
、又は－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは水素である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａに（式中、Ｒｄはメチルスルホニルである）よって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄはエチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、プロピルスルホニル又はブチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄはｐ－トルエンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、ｐ－エチルベンゼンスルホニル又はｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは
Figure 2022515869000020
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄはｐ－メトキシベンゾイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは３，４－ジメトキシベンゾイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは３，４，５－トリメトキシベンゾイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄはウンデカノイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、デカノイル、ノナノイル又はオクタノイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、ヘプタノイル、ヘキサノイル、バレリル又はブチリルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄはベンジルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、フェニルエチル又はフェニル－ｎ－プロピルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、フェニル－ｎ－ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、ｎ－ヘキシル又はｎ－ヘプチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄは、ｎ－オクチル又はｎ－ノニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａ（式中、Ｒｄはｎ－デシルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供し、化合物は、式Ｉ
Figure 2022515869000021
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル若しくはポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル若しくはポリエニルアシル、Ｃ２～１０アルキルアシル、置換若しくは非置換６～１４員アリール、置換若しくは非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換７～１２員架橋環基、フェニル置換Ｃ１～６アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－（式中、ｎは０から４の間の整数である）であり；
Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ２－又は－Ｃ（Ｏ）－（式中、Ｒ２はＣ１～６アルキルである）であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１０アルキルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基、フェニル置換Ｃ１～１０アルキル、置換又は非置換スルホニル、置換又は非置換ベンゾイル、インドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－（式中、ｎは０から４の間の整数である）であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１０アルキルアシル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、置換又は非置換スルホニル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基である）
によって表される。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１２アルキルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１２アルキルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基である）
によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｘは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ４～１２ジエニル、フェニル置換Ｃ１～４アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－である（式中、ｎは０から４の間の整数である））によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。例えば、Ｒ１は、水素、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ８～１２ジエニル、フェニル置換Ｃ１～３アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－である（式中、ｎは０から４の間の整数である）。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、水素、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、
Figure 2022515869000022
、ベンジル、フェニルエチル、フェニル－ｎ－プロピル、フェニル－ｎ－ブチル、インドール－３－イル－Ｃ（Ｏ）－、インドール－３－イル－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、インドール－３－イル－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、インドール－３－イル－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）４－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、水素、
Figure 2022515869000023
、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３又は
Figure 2022515869000024
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１は水素である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ｎ－ヘキシル又はｎ－ヘプチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１はｎ－オクチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ｎ－ノニル又はｎ－デシルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１は
Figure 2022515869000025
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１はベンジルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１はフェニルエチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、フェニル－ｎ－プロピル又はフェニル－ｎ－ブチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１はインドール－３－イル－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１はインドール－３－イル－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１はインドール－３－イル－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、インドール－３－イル－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）４－Ｃ（Ｏ）－である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル置換スルホニル、Ｃ１～４アルキルフェニル置換スルホニル、Ｃ４～１２ジエニルアシル、１つ若しくは２つ以上のメトキシ基によって置換されたベンゾイル、フェニル置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ２～１２アルキルアシル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－である（式中、ｎは０から４の間の整数である））によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル置換スルホニル、Ｃ１～２アルキルフェニル置換スルホニル、Ｃ８～１２ジエニルアシル、１つ若しくは２つ以上のメトキシ基によって置換されたベンゾイル、フェニル置換Ｃ１～３アルキル、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ６～１２アルキルアシル、Ｃ３～４シクロアルキル、又はインドール－３－イル（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－である（式中、ｎは０から４の間の整数である））によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、水素、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－エチルベンゼンスルホニル、ｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニル、
Figure 2022515869000026
、ｐ－メトキシベンゾイル、３，４－ジメトキシベンゾイル、３，４，５－トリメトキシベンゾイル、ウンデカノイル、デカノイル、ノナノイル、オクタノイル、ヘプタノイル、ヘキサノイル、バレリル、ブチリル、ベンジル、フェニルエチル、フェニル－ｎ－プロピル、フェニル－ｎ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、水素、
Figure 2022515869000027
、シクロプロピル、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は水素である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３はメチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３はエチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３はプロピルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３はブチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３はｐ－トルエンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、ｐ－エチルベンゼンスルホニル又はｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は
Figure 2022515869000028
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、ｐ－メトキシベンゾイル又は３，４－ジメトキシベンゾイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は３，４，５－トリメトキシベンゾイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３はウンデカノイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、デカノイル、ノナノイル又はオクタノイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、ヘプタノイル又はヘキサノイルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、バレリル又はブチリルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、ベンジル、フェニルエチル、フェニル－ｎ－プロピル、フェニル－ｎ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、又はｎ－デシルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、Ｃ４～１２ジエニル、Ｃ４～１２ジエニルアシル、Ｃ１～４アルキル置換スルホニル、Ｃ２～１０アルキルアシル、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～４アルキルフェニル置換スルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、Ｃ８～１２ジエニル、Ｃ８～１２ジエニルアシル、Ｃ１～３アルキル置換スルホニル、Ｃ１～２アルキルフェニル置換スルホニル、Ｃ６～１０アルキル、又はＣ３～４シクロアルキルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－エチルベンゼンスルホニル、ｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、シクロプロピル、シクロブチル、
Figure 2022515869000029
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、
Figure 2022515869000030
、シクロプロピル、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４は水素である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４はメチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、エチルスルホニル又はプロピルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４はブチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４はｐ－トルエンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４はｐ－エチルベンゼンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４はｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、ｎ－ヘキシル又はｎ－ヘプチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４はｎ－オクチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４はｎ－ノニル又はｎ－デシルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４はシクロプロピルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４はシクロブチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４は
Figure 2022515869000031
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、Ｒ４は
Figure 2022515869000032
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、
Figure 2022515869000033
であり；
Ｘは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ４は、水素、又は
Figure 2022515869000034
であり；
Ｒ３は、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、
Figure 2022515869000035
である）
によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供し、化合物は式ＩＩ
Figure 2022515869000036
（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、３～１４員ヘテロシクリル、
Figure 2022515869000037
であり；
Ｒ７は、水素又は置換若しくは非置換スルホニルである）
によって表される。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ５は、水素又はＣ１～４アルキルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１～４アルキル、
Figure 2022515869000038
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１～４アルキル置換スルホニル又はＣ１～４アルキルフェニル置換スルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、
Ｒ５は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～４アルキル、
Figure 2022515869000039
であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１～４アルキル置換スルホニル又はＣ１～４アルキルフェニル置換スルホニルである）
によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ５は水素である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ５は、メチル又はエチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ５は、ｎ－プロピル又はイソプロピルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、
Figure 2022515869000040
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ６は水素である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ６は、メチル又はエチルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ６は、ｎ－プロピル又はイソプロピルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ６は
Figure 2022515869000041
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ６は
Figure 2022515869000042
である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ７は、水素、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－エチルベンゼンスルホニル又はｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ７は水素である）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ７はメチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ７は、エチルスルホニル又はプロピルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ７はブチルスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ７はｐ－トルエンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、Ｒ７は、ｐ－エチルベンゼンスルホニル又はｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニルである）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式ＩＩ（式中、
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、
Figure 2022515869000043
であり；
Ｒ７は、水素、
Figure 2022515869000044
である）
によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
一部の態様において、本出願は、式Ａによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供し、化合物は、
Figure 2022515869000045
Figure 2022515869000046
からなる群から選択される。
一部の態様において、本出願は、式Ａによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供し、化合物は式Ｉ’
Figure 2022515869000047
（式中、
Ｒ１は、水素であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル若しくはポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル若しくはポリエニルアシル、Ｃ２～１０アルキルアシル、置換若しくは非置換６～１４員アリール、置換若しくは非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換７～１２員架橋環基であり；
Ｒ２は、水素若しくは酸素であるか、又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ３は、水素であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル若しくはポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル若しくはポリエニルアシル、Ｃ２～１０アルキルアシル、置換若しくは非置換６～１４員アリール、置換若しくは非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換７～１２員架橋環基であり；
Ｒ４は、水素であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１０アルキルアシル、Ｃ２～１２アルケニル若しくはポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル若しくはポリエニルアシル、置換若しくは非置換スルホニル、置換若しくは非置換６～１４員アリール、置換若しくは非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換７～１２員架橋環基である）
によって表される。
一部の態様において、本出願は、式Ａによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供し、化合物は式ＩＩ’
Figure 2022515869000048
（式中、
Ｒ５は、水素であるか、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、若しくは３～１４員ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素であるか、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、３～１４員ヘテロシクリル、
Figure 2022515869000049
であり；
Ｒ７は、水素、又は置換若しくは非置換スルホニルである）
によって表される。
一部の態様において、本出願において記載されている式Ｉ’において、
Ｒ１は、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、
Figure 2022515869000050
であり；
Ｒ２は、水素又は酸素であり；
Ｒ３は、水素、又は
Figure 2022515869000051
であり；
Ｒ４は、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、
Figure 2022515869000052
である。
一部の態様において、本出願において記載されている式ＩＩ’において、
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は、水素、
Figure 2022515869000053
であり；
Ｒ７は、水素、
Figure 2022515869000054
である。
一部の態様において、本出願はまた、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’又は式ＩＩ’によって表されるエチレンジアミン化合物の薬学的に許容される塩を提供し、塩は、好ましくは、エチレンジアミン化合物の従来の無機酸塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び有機酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩のうちの１つであり、好ましくは塩酸塩である。
本出願において記載されている、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’又は式ＩＩ’によって表されるエチレンジアミン化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグは、薬剤耐性結核菌に対して潜在的な阻害活性を有し、そのため、このような化合物は、薬剤耐性結核菌によって引き起こされる疾患を処置するための医薬の活性成分として使用することができる。
薬剤耐性結核菌によって引き起こされる疾患を処置するための医薬の製造における、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’又は式ＩＩ’によって表されるエチレンジアミン化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグの使用も、本出願の保護範囲に入る。
本出願の第２の側面は、本出願において記載されている、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’若しくは式ＩＩ’によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ、及び任意に１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
本出願の第３の側面は、結核菌（例えば、薬剤耐性結核菌）の阻害における、本出願において記載されている、式Ｉ若しくは式ＩＩによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグの使用を提供する。
本出願の第４の側面は、結核菌（例えば、薬剤耐性結核菌）の成長又は増殖を阻害するための医薬の製造における、本出願において記載されている、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’若しくは式ＩＩ’によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグの使用を提供する。
本出願の第５の側面は、結核を処置するための医薬の製造における、本出願において記載されている、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’若しくは式ＩＩ’によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグの使用を提供する。
本出願の第６の側面は、結核菌（例えば、薬剤耐性結核菌）の成長若しくは増殖の阻害又は結核の処置において使用するための、本出願において記載されている、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’若しくは式ＩＩ’によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
本出願の第７の側面は、結核を処置するための方法であって、治療有効量の、本出願において記載されている、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’若しくは式ＩＩ’によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグのうちの少なくとも１つを、必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
本出願の第８の側面は、結核菌（例えば、薬剤耐性結核菌）の成長又は増殖をｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するための方法であって、結核菌（例えば、薬剤耐性結核菌）と、本出願において記載されている、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’若しくは式ＩＩ’によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグとを接触させるステップを含む方法を提供する。
本出願において記載されている化合物は、一般的な化学的合成法によって調製することができる。
一部の態様において、Ｒａが
Figure 2022515869000055
であり、Ｒｂが水素であり、Ｘが－ＣＨ２－であり、Ｒｄが水素である場合、本出願において記載されている化合物は、
Ｎ－アダマンタン－２－イル－エタン－１，２－ジアミンと式ｉの化合物とを反応させて、式Ｉ－１の化合物を得るステップ
を含む以下の方法によって調製することができる
Figure 2022515869000056
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒであり、Ｒｃは本出願において記載されているように定義される）。
一部の態様において、Ｒａが
Figure 2022515869000057
であり、Ｘが－ＣＨ２－であり、ＲｃとＲｄの両方が水素である場合、本出願において記載されている化合物は、
Ｎ－アダマンタン－２－イル－エタン－１，２－ジアミンと式ｉｉの化合物とを反応させて、式Ｉ－２の化合物を得るステップ
を含む以下の方法によって調製することができる
Figure 2022515869000058
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒであり、Ｒｂは本出願において記載されているように定義される）。
一部の態様において、ＲａとＲｂの両方が水素であり、Ｘが－ＣＨ２－であり、Ｒｃが
Figure 2022515869000059
であり、Ｒｄが置換又は非置換スルホニルである場合、本出願において記載されている化合物は、
Ｎ－ゲラニル－エタン－１，２－ジアミンと式ｉｉｉによって表される化合物とを反応させて、式ＩＩ－１によって表される化合物を得るステップ
を含む以下の方法によって調製することができる
Figure 2022515869000060
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒである）。
一部の態様において、Ｒａが
Figure 2022515869000061
であり、Ｒｂが水素であり、Ｘが－ＣＨ２－であり、Ｒｃが
Figure 2022515869000062
であり、Ｒｄが水素である場合、本出願において記載されている化合物は、
Ｎ－ゲラニル－２－イル－エタン－１，２－ジアミンとジ－２－ピリジルケトン又は３－ベンゾイルピリジンとを反応させて、標的化合物を得るステップ
を含む以下の方法によって調製することができる。
Figure 2022515869000063
一部の態様において、Ｒａが
Figure 2022515869000064
であり、Ｘが－ＣＨ２－であり、Ｒｃが
Figure 2022515869000065
である場合、
Figure 2022515869000066
（式中、Ｒｂは、水素、Ｃ１～１０アルキル、フェニル置換Ｃ１～６アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－（式中、ｎは０から４の間の整数である）であり；ＲｄはＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１２アルキルアシル、フェニル置換Ｃ１～１０アルキル、置換又は非置換スルホニル、置換又は非置換ベンゾイル、インドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－（式中、ｎは０から４の間の整数である）であり；Ｙは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）又はヒドロキシルであり；Ｚは、Ｒｂ又はＲｄと同じ定義を有する）
ＳＱ１０９を、式ｉｖによって表される化合物と反応させて、標的化合物を得る。
本出願において記載されている化合物の特定の合成例に関しては、本出願の例を参照されたい。
一部の態様において、本出願において記載されている、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉ’又は式ＩＩ’によって表される化合物は以下のとおりである：
Figure 2022515869000067
Figure 2022515869000068
Figure 2022515869000069
Figure 2022515869000070
本出願において使用されている「Ｃ１～１０アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状鎖アルキル、例えば、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ１～２アルキル、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキルを指す。特定の例は、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどを包含する。
本出願において使用されている「Ｃ３～１４シクロアルキル」という用語は、３～１４個の炭素原子を有する、例えば、３～４個、５～８個、３～６個又は５～６個の炭素原子を有する単環式又は二環式又は多環式縮合環を有する飽和環式炭化水素を指す。「Ｃ３～１４シクロアルキル」の典型的な例は、これらに限定されるものではないが、単環式構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチルなど；二環式構造、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。
本出願において使用されている「６～１４員アリール」という用語は、６～１４個の炭素原子を有し、１つの単環式環又は２つ以上の縮合環を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリールは、例えば、５～８個又は５～６個の炭素原子を有する。「Ｃ６～１４アリール」の典型的な例は、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどを包含する。
本出願において使用されている「３～１４員ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し（例えば、１、２、３、４又は５個を含有し）、３～１４個の環原子を有し、単環式又は二環式又は多環式縮合環を有する飽和又は部分飽和及び非芳香族環式基を指し、ここで、ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。「３～１４員ヘテロシクリル」は、オキソ－又はチオ－置換されていてよい。例えば、本出願において記載されている「３～１４員ヘテロシクリル」は、１～２個のヘテロ原子を含有し、例えば、１個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するか、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含有する。「３～１４員ヘテロシクリル」は、例えば、「４～１０員ヘテロシクリル」、「４～８員ヘテロシクリル」、「４～６員ヘテロシクリル」、「４～７員ヘテロシクリル」、「５～６員ヘテロシクリル」、「４～６員飽和ヘテロシクリル」、「５～６員飽和ヘテロシクリル」、「４～８員酸素含有ヘテロシクリル」、「４～６員酸素含有ヘテロシクリル」、「５～６員酸素含有ヘテロシクリル」、「４～６員飽和酸素含有ヘテロシクリル」、「４～１０員窒素含有ヘテロシクリル」、「４～７員窒素含有ヘテロシクリル」、「４～８員窒素含有ヘテロシクリル」、「５～６員窒素含有ヘテロシクリル」、「５～６員飽和窒素含有ヘテロシクリル」などを包含する。「３～１４員ヘテロシクリル」の特定の例は、これらに限定されるものではないが：アゼチジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキサシクロヘキサジエニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、４，５－ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、４，５－ジヒドロピラゾリル、２，５－ヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル、チアジニル、ピペリジニル、モルホリニルなどを包含する。
本出願において使用されている「７～１２員架橋環基」という用語は、互いに直接結合されていない２個の原子を共有している２個以上の環式構造によって形成された７～１２個の環原子を有する環系基を指す。
本出願において使用されている「Ｃ２～１２アルキルアシル」という用語は、「アルキル－Ｃ（Ｏ）－」を指し、基は２～１２個の炭素原子を有する。
本出願において使用されている「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する分岐状及び非分岐不飽和炭化水素を指す。
本出願において使用されている「ポリエニル」という用語は、少なくとも２個の二重結合を含有する分岐状及び非分岐不飽和炭化水素を指す。
本出願において使用されている「Ｃ２～１２アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を有するアルケニル、例えば、ビニル、１－メチル－１－ビニル、２，２－ジメチル－１－ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル、３－メチル－１－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニルなどを指す。
本出願において使用されている「Ｃ２～１２ポリエニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を有するポリエニル、例えば
Figure 2022515869000071
を指す。
本出願において使用されている「Ｃ２～１２アルケニルアシル」という用語は、「アルケニル－Ｃ（Ｏ）－」を指し、基は２～１２個の炭素原子を有する。
本出願において使用されている「Ｃ２～１２ポリエニルアシル」という用語は、「ポリエニル－Ｃ（Ｏ）－」を指し、基は２～１２個の炭素原子を有し、例えば
Figure 2022515869000072
を指す。
本出願において記載されている化合物の化学名が構造式と一致しない場合、化合物の構造式が優先されるべきである。
本出願によれば、本出願において記載されている医薬組成物は、以下の方法のいずれかで投与してよい：経口、噴霧剤吸入、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、膣内投与、局所投与、非経口投与、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内及び頭蓋内注射若しくは注入、又は外移植リザーバーを用いた投与。
経口投与する場合、本出願において記載されている化合物は、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、水性液剤又は水性懸濁剤を包含する任意の経口で許容される形態の製剤に調製してよい。錠剤において使用するための担体は、一般的には、ラクトース及びトウモロコシデンプンを包含し、さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも添加してよい。カプセル剤において使用するための希釈剤は、一般的には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを包含する。水性懸濁剤は、一般的に活性成分と好適な乳化剤及び好適な懸濁化剤とを混合することによって得られる。任意に、甘味剤、香味剤又は着色剤を、経口製剤の上述の形態に添加してよい。
直腸投与する場合、本出願において記載されている化合物は、坐剤の形態に一般的に調製してよく、これは、薬物と好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製される。賦形剤は、室温で固体状態を示すが、直腸温度で融解して薬物を放出する。このような賦形剤は、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールを包含する。
局所投与する場合、特に、罹患した表面若しくは臓器、例えば眼及び皮膚、又は局所適用によって容易にアクセス可能な下部腸の神経学的疾患の処置に関しては、本出願において記載されている化合物は、異なる罹患した表面又は臓器によって、局所投与のための異なる製剤形態で調製することができる。具体的な手順は以下のとおりである：
眼に局所投与する場合、本出願において記載されている化合物は、微粒子化された懸濁剤又は液剤に調製することができ、使用する担体は、ある特定のｐＨを有する等張無菌生理食塩水であり、保存剤、例えばベンジルアルコキシド塩化物は添加してもしなくてもよい。さらに、眼科用の使用に関しては、化合物はまた、軟膏剤の形態、例えばワセリン軟膏剤に調製してよい。
皮膚に局所投与する場合、本発明による化合物は、軟膏剤、ローション剤又はクリーム剤の好適な形態で調製してよく、活性成分は、１つ又は２つ以上の担体中に懸濁されるか又は溶解される。軟膏製剤において使用するための担体は、これらに限定されるものではないが：鉱物油、液体パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エマルションワックス及び水を包含し；ローション剤又はクリーム剤において使用するための担体は、これらに限定されるものではないが：鉱物油、ソルビタンモノステアラート、Ｔｗｅｅｎ６０、ヘキサデシルエステルワックス、ヘキサデカン芳香族アルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含する。
下部腸に局所投与する場合、本発明による化合物は、上記のような直腸坐剤又は好適な浣腸製剤の形態で調製してよく、局所経皮パッチの形態でも調製してよい。
本出願において記載されている化合物はまた、無菌注射製剤の形態で投与してよく、無菌注射水若しくは油性懸濁液、又は無菌注射液を包含する。その中で使用するための担体及び溶媒は、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液を包含する。さらに、無菌固定油、例えば、モノグリセリド又はジグリセリドも、溶媒又は懸濁媒体として使用してよい。
本明細書において記載されている「治療有効量」は、患者の疾患を処置するか又は予防するのに十分であるが、医学的判断の妥当な範囲内で重篤な副作用（妥当な利点／リスク比で）を回避するのに十分低い量を指す。治療有効量の化合物は、具体的に選択された化合物（例えば、化合物の効力、有効性及び半減期を考慮して）、選択された投与の経路、処置されることになる疾患、処置されることになる疾患の重症度、及び処置されることになる患者の因子、例えば、年齢、サイズ、体重及び身体的疾患、病歴、処置期間、併用療法の性質、所望の治療的効果などに依存することになるが、それでも当業者によって日常的に判定されることになる。
さらに、異なる患者に関する本出願において記載されている化合物の具体的な投薬量及び利用は、患者の年齢、体重、性別、通常の健康状態、栄養状態、化合物の活性強度、投与時間、及び代謝速度、疾患の重症度及び診断し処置を行う医師の主観的判断を包含する多くの因子によって判定される点が指摘されるべきである。ここでの好ましい用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１００ｍｇの間である。
適用を行うための特定のモデル
本出願の態様は、例と組み合わせて以下で詳細に説明されることになるが、当業者であれば、以下の例は本出願を例示するために使用しているにすぎず、本出願の範囲を限定するものとみなすべきではないことを理解するであろう。特定の条件が例において示されていない場合、従来の条件又は製造業者によって推奨される条件に従って行われるべきである。製造業者の指示なしで使用する試薬又は機器は、商業上購入することができる従来の製品全てである。
（例１）
３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエン酸［２－（アダマンタン－２－イル－アミノ）エチル］アミド（ＸＨＪ－２－３２）の調製
１）Ｎ－アダマンタン－２－イル－エタン－１，２－ジアミンの合成
Figure 2022515869000073
エチレンジアミン２２ｍｌ（０．３２ｍｏｌ）を、無水メタノール３０ｍｌ中に溶解し、氷浴に入れ、撹拌して透明になるまで溶解し、２－アダマンタノン２．０ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を窒素保護下で添加して、透明で澄んだ溶液を得、これを２時間撹拌し反応させ、次いでＮａＢＨ４０．７５ｇ（０．０１９ｍｏｌ）をバッチにゆっくりと添加し、次いで室温で一晩撹拌した。反応完了後、Ｈ２Ｏ５０ｍｌを反応フラスコに添加し、次いで得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出し、抽出溶液を飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油状物２．４ｇを９３％の収率で得た。静置後、油状物を固化させて、白色固形物を得た。
Figure 2022515869000074
２）３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエン酸［２－（アダマンタン－２－イル－アミノ）エチル］アミド（ＸＨＪ－２－３２）の合成
Figure 2022515869000075
３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニルアシル塩化物を、３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエン酸と塩化オキサリルとのアシル化反応を介して得、これは１．５倍量の塩化オキサリルを３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエン酸に滴下添加し、反応完了後、反応液体を蒸留除去し、得られた固形物は次の反応において直接使用することができた。
Ｎ－アダマンタン－２－イル－エタン－１，２－ジアミン０．３５ｇを反応フラスコ中に添加し、乾燥ＴＨＦ１０ｍｌを添加して、Ｎ－アダマンタン－２－イル－エタン－１，２－ジアミンを溶解し、炭酸カリウム０．６ｇを添加し、次いで３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニルアシル塩化物０．３ｇ（乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中に溶解した）を氷浴下でゆっくりと滴下添加した。添加が完了した後、反応溶液が無色から赤みがかった茶色に変化し、３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニルアシル塩化物の反応が完了するまで撹拌しながら反応させ、Ｈ２Ｏ５０ｍｌを反応フラスコに添加し、次いで得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出し、抽出溶液を飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液は、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニアの混合物であり、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（ｖ／ｖ／ｖ）＝５００：１０：１であった）によって分離精製して、淡黄色油状物１５４ｍｇを２８％の収率で得た。油状物をエチルエーテル中の塩化水素で処理することによって塩化して、白色固形物、ｍｐ１５０～１６４℃を得た。
Figure 2022515869000076
（例２）
Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ’－エチルスルホニル－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－３－４６）の調製
Figure 2022515869000077
例１の合成ステップを、エチルスルホニル塩化物を３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニルアシル塩化物の代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、標的生成物ＸＨＪ－３－４６、収率：２８％、Ｍｐ１７２～１７４℃を得た。
Figure 2022515869000078
（例３）
Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ’－オクチル－エタン－１，２－ジアミン二塩酸塩（ＸＨＪ－５－３）の調製
例１の合成ステップを、１－ブロモオクタンを３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニルアシル塩化物の代わりに原材料として使用し、後処理における抽出中、石油エーテルをジクロロメタンの代わりに使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、無色油状物Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ’－オクチル－エタン－１，２－ジアミンを得、これをエチルエーテル中の塩化水素で処理することによって塩化して、標的生成物ＸＨＪ－５－３、収率：１５．２％、ｍｐ２２４～２２６℃を得た。
Figure 2022515869000079
（例４）
Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ’－ヘキシル－エタン－１，２－ジアミン二塩酸塩（ＸＨＪ－５－５）の調製
例３の合成ステップを、１－ブロモヘキサンを１－ブロモオクタンの代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、生成物をエチルエーテル中の塩化水素で処理することによって塩化して、標的生成物ＸＨＪ－５－５、収率：１８．０％、ｍｐ２１２～２１６℃を得た。
Figure 2022515869000080
（例５）
Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ’－シクロプロピル－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－５－１８）の調製
例３の合成ステップを、ブロモシクロプロパンを１－ブロモオクタンの代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、標的生成物ＸＨＪ－５－１８、収率：３７．４％、ｍｐ１９７～２００℃を得た。
Figure 2022515869000081
（例６）
Ｎ，Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－３－４５）の調製
例３の合成ステップを、ゲラニル塩化物を１－ブロモオクタンの代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離した生成物は、陽性薬物ＳＱ１０９及び標的生成物ＸＨＪ－３－４５、ｍｐ１０２～１０４℃を含有していいた。
Figure 2022515869000082
（例７）
Ｎ－ゲラニル－Ｎ－（２－アミノエチル）エチルスルホニルアミド塩酸塩（ＸＨＪ－２－３９）の調製
Figure 2022515869000083
Ｎ－ゲラニル－エタン－１，２－ジアミン１．０６ｇを反応フラスコ中に添加し、乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ及びトリエチルアミン０．８ｍｌを添加し、次いでエチルスルホニル塩化物０．７３ｇ（１０ｍｌ中に溶解した）を滴下添加し、添加が完了した後、反応が完了するまで反応を室温で撹拌しながら行い、次いでＨ２Ｏ５０ｍｌを反応フラスコに添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、抽出溶液を飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で一晩脱水し、減圧下でろ過し、蒸発させて溶媒を除去して、黄色油状物１．５ｇを得、黄色油状物をシリカゲルカラム（溶出液は、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニアの混合物であり、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（ｖ／ｖ／ｖ）＝５００：１０：１であった）によって分離精製して、淡黄色油状物４２０ｍｇを２６．９％の収率で得、これをエチルエーテル中の塩化水素で処理することによって塩化して、白色固形物、ｍｐ１０３～１０６℃を得た。
Figure 2022515869000084
（例８）
Ｎ－ゲラニル－Ｎ－（２－アミノエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド塩酸塩（ＸＨＪ－２－４５）の調製
例７の合成ステップを、ｐ－トルエンスルホニル塩化物をエチルスルホニル塩化物の代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、淡黄色油状物Ｎ－ゲラニル－Ｎ－（２－アミノエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミドを得、これをエチルエーテル中の塩化水素で処理することによって塩化して、標的生成物ＸＨＪ－２－４５を１８．２％の収率、ｍｐ１３４～１３７℃を得た。
Figure 2022515869000085
（例９）
Ｎ－（ジピリジン－２－イル－メチル）－Ｎ’－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－５－１４）の調製
Figure 2022515869000086
Ｎ－ゲラニル－エタン－１，２－ジアミン１．０ｇ（５ｍｍｏｌ）を反応フラスコ中に添加し、無水メタノール２０ｍｌを添加してＮ－ゲラニル－エタン－１，２－ジアミンを溶解し、ジ－２－ピリジルケトン１．１ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応溶液を室温で４時間Ｎ２保護して撹拌しながら反応させ、次いでＮａＢＨ４０．３ｇ（７．９ｍｍｏｌ）をバッチにゆっくりと添加し、次いで反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、Ｈ２Ｏ１００ｍｌを反応フラスコに添加し、反応溶液を石油エーテル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、淡黄色油状物２．０３ｇを得、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ）＝５００：１０：１）に付して、淡黄色油状物０．３６ｇを１９．７％の収率で得た。
Figure 2022515869000087
（例１０）
Ｎ－（フェニル－ピリジン－３－イル－メチル）－Ｎ’－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－５－８）の調製
例９の合成ステップを、３－ベンゾイルピリジンをジ－２－ピリジルケトンの代わりに原材料として使用し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを水素化ホウ素ナトリウムの代わりに使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、標的化合物ＸＨＪ－５－８を得た。
Figure 2022515869000088
（例１１）
Ｎ－アダマンタン－２－イル－Ｎ’，Ｎ’－エチルスルホニル－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－３－１）の調製
Figure 2022515869000089
ＳＱ１０９（Ｎ－アダマンタン－２－イル－Ｎ’－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－エタン－１，２－ジアミン）０．９ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ１５ｍｌ中に溶解し、炭酸カリウム０．６ｇを添加し、エチルスルホニル塩化物０．３５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ５ｍｌ中に溶解した）を室温で滴下添加した。滴下添加が完了した後、温度を上昇させ、反応を還流しながら４時間行った。反応完了後、Ｈ２Ｏ５０ｍｌを反応フラスコに添加し、得られた混合物を石油エーテル（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で一晩脱水し、減圧下でろ過し、蒸発させて溶媒を除去して、黄色液状物１．０ｇを得、それをシリカゲルカラム（溶出液は、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニアの混合物であり；ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（ｖ／ｖ／ｖ）＝１０００：１０：１であった）によって分離精製して、淡黄色油状物２４０ｍｇを３０．５％の収率で得、これをエチルエーテル中の塩化水素で処理することによって塩化して、白色固形物、ｍｐ１０３～１０６℃を得た。
Figure 2022515869000090
（例１２）
Ｎ－アダマンタン－２－イル－Ｎ’，Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニル－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－３－３）の調製
例１１の合成ステップを、ｐ－トルエンスルホニル塩化物をエチルスルホニル塩化物の代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、淡黄色油状物を得、これをエチルエーテル中の塩化水素で処理することによって塩化して、白色固形物、すなわち標的化合物ＸＨＪ－３－３、ｍｐ１７９～１８２℃を得た。
Figure 2022515869000091
（例１３）
Ｎ－アダマンタン－２－イル－Ｎ’，Ｎ’－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエノイル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－３－１１）の調製
例１１の合成ステップを、３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエノイル塩化物をエチルスルホニル塩化物の代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、淡黄色油状物を得、これは標的化合物ＸＨＪ－３－１１であった。
Figure 2022515869000092
（例１４）
Ｎ－アダマンタン－２－イル－Ｎ’，Ｎ’－（３－インドリル－プロピオニル）－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－３－２７）の調製
Figure 2022515869000093
３－インドリル－プロピオン酸０．４ｇ、ＨＯＢＴ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）０．３５ｇ、及びＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）０．３２ｇを、ＤＭＦ１５ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン２ｍｌを添加し、ＳＱ１０９０．７５ｇを添加し、次いで得られた混合物を５０℃に加熱し、次いでＥＤＣＩ（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩）０．５７を添加し、得られた反応溶液を、反応が完了したことがＴＬＣから検出されるまで反応させた。反応完了後、反応系を静置し、冷却し、Ｈ２Ｏ１００ｍｌを反応フラスコに添加し、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で一晩脱水し、減圧下でろ過し、蒸発させて溶媒を除去し、赤茶色油状物０．８２ｇを得、それをシリカゲルカラム（溶出液は、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニアの混合物であり、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（ｖ／ｖ／ｖ）＝１０００：１０：１であった）によって分離精製して、淡黄色油状物１１０ｍｇを得、これを凍結し、固化して、白色固形物を９．４％の収率で得た。
Figure 2022515869000094
（例１５）
Ｎ－アダマンタン－２－イル－Ｎ’，Ｎ’－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－３－２９）の調製
例１４の合成ステップを、３，４，５－トリメトキシ安息香酸を３－インドリル－プロピオン酸の代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、淡黄色油状物を得、それを凍結し、固化して、淡黄色固形物、すなわち標的化合物ＸＨＪ－３－２９を得た。
Figure 2022515869000095
（例１６）
Ｎ－アダマンタン－２－イル－Ｎ’，Ｎ’－ウンデカノイル－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－３－３１）の調製
例１４の合成ステップを、ウンデカン酸を３－インドリル－プロピオン酸の代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製した後に、淡黄色油状物を得、それは標的化合物ＸＨＪ－３－３１であった。
Figure 2022515869000096
（例１７）
Ｎ，Ｎ－アダマンタン－２－イル－（３－インドリルホルミル）－Ｎ’，Ｎ’－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－（３－インドリルホルミル）－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－３－１５）の調製
Figure 2022515869000097
ＳＱ１０９ １．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン０．７ｍｌを添加し、３－インドリルホルミル塩化物１．１ｇ（６．１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ５ｍｌ中に溶解した）を、氷浴下で滴下添加し；添加が完了した後、反応系を加熱し、２時間還流した。反応完了後、Ｈ２Ｏ５０ｍｌを反応フラスコに添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で一晩脱水し、減圧下でろ過し、蒸発させて溶媒を除去して、黄色固形物を得、これをメタノール中で再結晶させて、白色固形物１．１２ｇを５９．９％の収率で得た。ｍｐ２４８～２５２℃。
Figure 2022515869000098
（例１８）
Ｎ，Ｎ－アダマンタン－２－イル－ベンジル－Ｎ’，Ｎ’－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－ベンジル－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－４－１１）の調製
例１７の合成ステップを、ベンジル臭化物を３－インドリルホルミル塩化物の代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製することによって淡黄色油状物を得、それを凍結し、固化して、標的化合物ＸＨＪ－４－１１を得た。
Figure 2022515869000099
（例１９）
Ｎ，Ｎ－アダマンタン－２－イル－オクチル－Ｎ’，Ｎ’－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－オクチル－エタン－１，２－ジアミン（ＸＨＪ－４－１５）の調製
例１７の合成ステップを、１－ブロモオクタンを３－インドリルホルミル塩化物の代わりに原材料として使用したことを除いて繰り返し、分離精製することによって淡黄色油状物を得、これは標的化合物ＸＨＪ－４－１５であった。
Figure 2022515869000100
（例２０）
Ｎ－アダマンタン－２－イル－２－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニルアミノ）－アセトアミド塩酸塩（ＸＨＪ－２－３７）の調製
Figure 2022515869000101
１）ゲラニルアミンの合成
ゲラニオール２．５１ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）、フタルイミド２．８６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン５．１２ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中に溶解し、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシラート）３．３５ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を、氷浴下で滴下添加した。添加が完了した後、得られた反応系を撹拌し、反応が完了するまで室温で反応させ、次いで蒸発させて溶媒を除去し、白色固形物を得、これを石油エーテルで抽出し、シリカゲルカラム（溶出液は石油エーテル及び酢酸エチルの混合物であり、石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１であった）によって分離精製して、中間体２－（３，７，－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－イソインドール－１，３－ジオン３．０ｇを６５．４％の収率で得た。
Figure 2022515869000102
２－（３，７，－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニル）－イソインドール－１，３－ジオン３．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール７０ｍｌ中に溶解し、ヒドラジン水和物５ｍｌ（８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、Ｈ２Ｏ７０ｍｌを反応フラスコに添加し、次いで反応溶液を、濃塩酸を用いてｐＨ２に調整し、エチルエーテル８０ｍｌで洗浄した。水性相を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１２に調整し、無水エチルエーテル（１００×２）で抽出し［４８］、抽出溶液を飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で一晩脱水し、減圧下でろ過し、蒸発させて溶媒を除去して、黄色液体１．０ｇを６１．７％の収率で得た。
Figure 2022515869000103
２）Ｎ－アダマンタン－２－イル－２－（３，７－ジメチル－オクタ－２，６－ジエニルアミノ）－アセトアミド塩酸塩の合成
Ｎ－アダマンチル－塩化アセチル０．１１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解し、炭酸カリウム０．３ｇを添加し、ゲラニルアミン０．６３ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、還流しながら４時間反応させた。反応完了後、Ｈ２Ｏ３０ｍｌを反応フラスコに添加し、反応溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で一晩脱水し、減圧下でろ過し、蒸発させて溶媒を除去して、赤茶色液状物０．５５ｇを得、シリカゲルカラム（溶出液は、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニアの混合物であり、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（ｖ／ｖ／ｖ）＝５００：１０：１であった）によってこれを分離精製して、淡黄色油状物４２ｍｇを２６．２％の収率で得、これをエチルエーテル中の塩化水素で処理することによって塩化して、白色固形物を得た。
Figure 2022515869000104
（例２１）
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗結核活性試験
マイクロプレートアラマーブルーアッセイ（ＭＡＢＡ）法を使用して、結核菌の標準株Ｈ３７Ｒｖに対する化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を判定した（Ｃｏｌｌｉｎｓ ＬＡ， Ｆｒａｎｚｂｌａｕ Ｓ Ｇ．，「結核菌及びマイコバクテリウム・アデビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）に対する化合物のハイスループットスクリーニングを行うためのマイクロプレートアラマーブルーアッセイ対ＢＡＣＴＥＣ４６０システム（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ ａｓｓａｙ ｖｅｒｓｕｓ ＢＡＣＴＥＣ ４６０ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ．）」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９７，１００４－１００９を参照されたい）。試験されることになる化合物は、本出願の例１～２０において調製された化合物、並びに陽性対照化合物のリファンピン（ＲＦＰ）及びイソニアジド（ＩＮＨ）であった。
実験方法：無菌９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ３０７２；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ、ＮＪ）を使用し、試験されることになる化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解して、５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する最初の溶液を調製し、７Ｈ９液体培養培地（Ｄｉｆｃｏ）１９９μｌ及び化合物の最初の溶液１μｌを、最も高い濃度のウェルに添加し、十分に混合し；残りのウェルの濃度を希釈することによって１／２に段階的に減少させ、試験されることになる化合物の溶液の体積は２００μｌであり、各ウェル中の試験化合物の最終濃度は２５、１２．５、６．２５、３．１２５、１．５６、０．７８、０．３９、０．２、０．１、０．０５、０．０２５、０．０１２５μｇ／ｍｌであった。結核菌Ｈ３７Ｒｖ（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ及びＴｈｏｒａｃｉｃ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの保存株）を２～３週間培養して、細菌懸濁液を調製し、０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０及び１０％ＡＤＣ（アルブミン－デキストロース－カタラーゼ、ＡＤＣ）を含有する７Ｈ９液体培地に接種し、３７℃で１～２週間静置培養に付し；マクファーランド１（１０７ＣＦＵ／ｍｌと同等）の濁度まで成長した場合に、１：２０の体積比で希釈を行い、次いで細菌懸濁液１００μｌを取り、各ウェルに添加した。各ウェル中の細菌溶液の最終濃度は約１０６ＣＦＵ／ｍｌであった。各プレートに関しては、抗生物質を含まない２つの成長制御ウェルを設定し、９６ウェルプレートを３７℃でインキュベートした。７日後、１０×アラマーブルー（Ｓｅｔｏｔｅｃ）２０μｌ及び５％Ｔｗｅｅｎ８０ ５０μｌの混合溶液を成長制御ウェルに添加し、次いで３７℃で２４時間インキュベートを行った。色が青色からピンク色に変化した場合、上述の量のアラマーブルー及びＴｗｅｅｎ８０の混合溶液を、試験されることになる各薬物のウェルに添加し、３７℃で２４時間インキュベートし、各ウェルの色を記録し、５３０ｎｍ及び５９０ｎｍの蛍光値をマイクロプレートリーダーによって測定し、ＭＩＣ値を計算した。結果をTable １に示す。ＭＩＣは、色の変化（青色からピンク色）を防止する最も低い薬物濃度として定義された。
Figure 2022515869000105
Table １における実験データから、本発明の化合物は良好なｉｎ ｖｉｔｒｏ抗結核活性を有していたことを認めることができる。ＳＱ１０９の基本骨格構造は保持しているという前提に基づいて、その構造の改変の中では、直鎖状アミドが良好な活性を示し、Ｎ位におけるモノ置換アミドとスルホンアミドの両方が良好な活性を示し、このような例は、ＸＨＪ－２－３７、ＸＨＪ－２－３２、ＸＨＪ－３－１、ＸＨＪ－３－３、ＸＨＪ－３－２７、ＸＨＪ－３－２９、ＸＨＪ－３－３１を包含していた。イソペンテニル置換誘導体の中では、イソペンテニルが直鎖状アルキルで置き換えられた場合、より良好な活性が観察され、このような例は、ＸＨＪ－５－３及びＸＨＪ－５－５を包含していた。アダマンチル置換誘導体の中では、ＸＨＪ－５－８及びＸＨＪ－５－１４がより良好な活性を示し、骨格転移誘導体ＸＨＪ－３－４５がより良好な活性を有していた。

Claims (18)

  1. 式Ａによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ、
    Figure 2022515869000106
    式中、
    Ｒａは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、３～１４員ヘテロシクリル、
    Figure 2022515869000107
    であり；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル若しくはポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル若しくはポリエニルアシル、Ｃ２～１０アルキルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基、フェニル置換Ｃ１～６アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり、ｎは０から４の整数であり；
    Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１０アルキルアシル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、置換又は非置換スルホニル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基であり；
    Ｒｄは、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１２アルキルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基、フェニル置換Ｃ１～１０アルキル、置換又は非置換スルホニル、置換又は非置換ベンゾイル、インドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり、ｎは０から４の整数であり、
    Ｒａは、例えば、水素、
    Figure 2022515869000108
    であり；
    Ｒｂは、例えば、水素、
    Figure 2022515869000109
    、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、又は
    Figure 2022515869000110
    であり；
    Ｘは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｒｃは、例えば、水素、
    Figure 2022515869000111
    、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、又は－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３であり；
    Ｒｄは、例えば、水素、
    Figure 2022515869000112
    、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３である。
  2. 化合物が式Ｉによって表される請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ、
    Figure 2022515869000113
    式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル若しくはポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル若しくはポリエニルアシル、Ｃ２～１０アルキルアシル、置換若しくは非置換６～１４員アリール、置換若しくは非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換７～１２員架橋環基、フェニル置換Ｃ１～６アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり、ｎは０から４の整数であり；
    Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１０アルキルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基、フェニル置換Ｃ１～１０アルキル、置換又は非置換スルホニル、置換又は非置換ベンゾイル、インドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり、ｎは０から４の整数であり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１０アルキルアシル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、置換又は非置換スルホニル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基である。
  3. Ｒ１が、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１２アルキルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基であり；
    Ｒ３が、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、Ｃ２～１２アルケニル又はポリエニル、Ｃ２～１２アルケニルアシル又はポリエニルアシル、Ｃ２～１２アルキルアシル、置換又は非置換６～１４員アリール、置換又は非置換３～１４員ヘテロシクリル、置換又は非置換７～１２員架橋環基である、
    請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  4. Ｘが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－である、
    請求項２又は３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  5. Ｒ１が、水素、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ４～１２ジエニル、フェニル置換Ｃ１～４アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり、ｎは０から４の整数であり；
    Ｒ１が、例えば、水素、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ８～１２ジエニル、フェニル置換Ｃ１～３アルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり、ｎは０から４の整数であり；
    Ｒ１が、例えば、水素、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、
    Figure 2022515869000114
    、ベンジル、フェニルエチル、フェニル－ｎ－プロピル、フェニル－ｎ－ブチル、インドール－３－イル－Ｃ（Ｏ）－、インドール－３－イル－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、インドール－３－イル－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－、インドール－３－イル－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）４－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｒ１が、例えば、水素、
    Figure 2022515869000115
    、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３又は
    Figure 2022515869000116
    である、
    請求項３～５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  6. Ｒ３が、水素、Ｃ１～４アルキル置換スルホニル、Ｃ１～４アルキルフェニル置換スルホニル、Ｃ４～１２ジエニルアシル、１つ若しくは２つ以上のメトキシ基によって置換されたベンゾイル、フェニル置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ２～１２アルキルアシル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり、ｎは０から４の整数であり、
    Ｒ３が、例えば、水素、Ｃ１～３アルキル置換スルホニル、Ｃ１～２アルキルフェニル置換スルホニル、Ｃ８～１２ジエニルアシル、１つ若しくは２つ以上のメトキシ基によって置換されたベンゾイル、フェニル置換Ｃ１～３アルキル、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ６～１２アルキルアシル、Ｃ３～４シクロアルキル、又はインドール－３－イル－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり、ｎは０から４の整数であり、
    Ｒ３が、例えば、水素、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－エチルベンゼンスルホニル、ｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニル、
    Figure 2022515869000117
    、ｐ－メトキシベンゾイル、３，４－ジメトキシベンゾイル、３，４，５－トリメトキシベンゾイル、ウンデカノイル、デカノイル、ノナノイル、オクタノイル、ヘプタノイル、ヘキサノイル、バレリル、ブチリル、ベンジル、フェニルエチル、フェニル－ｎ－プロピル、フェニル－ｎ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルであり、
    Ｒ３が、例えば、水素、
    Figure 2022515869000118
    、シクロプロピル、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３である、
    請求項２～５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  7. Ｒ４が、水素、Ｃ４～１２ジエニル、Ｃ４～１２ジエニルアシル、Ｃ１～４アルキル置換スルホニル、Ｃ２～１０アルキルアシル、Ｃ３～１０アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルフェニル置換スルホニルであり、
    Ｒ４が、例えば、水素、Ｃ８～１２ジエニル、Ｃ８～１２ジエニルアシル、Ｃ１～３アルキル置換スルホニル、Ｃ１～２アルキルフェニル置換スルホニル、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、例えば、水素、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－エチルベンゼンスルホニル、ｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、シクロプロピル、シクロブチル、
    Figure 2022515869000119
    であり、
    Ｒ４が、例えば、水素、
    Figure 2022515869000120
    、シクロプロピル、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３である、
    請求項２～６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  8. 式ＩＩによって表される請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ、
    Figure 2022515869000121
    Ｒ５が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、３～１４員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ６が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、３～１４員ヘテロシクリル、
    Figure 2022515869000122
    であり；
    Ｒ７が、水素又は置換若しくは非置換スルホニルである。
  9. Ｒ１が、水素、又は－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、
    Figure 2022515869000123
    であり；
    Ｘが、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｒ４が、水素、又は
    Figure 2022515869000124
    であり；
    Ｒ３が、水素、－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３、
    Figure 2022515869000125
    である、
    請求項２～７のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  10. Ｒ５が、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ６が、水素、Ｃ１～４アルキル、
    Figure 2022515869000126
    であり；
    Ｒ７が、水素、Ｃ１～４アルキル置換スルホニル又はＣ１～４アルキルフェニル置換スルホニルであり、
    Ｒ５が、例えば、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり；
    Ｒ６が、例えば、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、
    Figure 2022515869000127
    であり；
    Ｒ７が、例えば、水素、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－エチルベンゼンスルホニル又はｐ－ｎ－プロピルベンゼンスルホニルである、
    請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  11. Ｒ５が水素であり；
    Ｒ６が、水素、
    Figure 2022515869000128
    であり；
    Ｒ７が、水素、
    Figure 2022515869000129
    である、
    請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  12. 化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ：
    Figure 2022515869000130
    Figure 2022515869000131
    。
  13. 薬学的に許容される塩が、
    無機酸塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、又は
    有機酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩である、
    請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  14. 請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ、及び任意に１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  15. 結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（例えば、薬剤耐性結核菌）の成長若しくは増殖の阻害において使用するための又は結核の処置において使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ。
  16. 結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（例えば薬剤耐性結核菌）の成長若しくは増殖を阻害するための又は結核を処置するための医薬の製造における、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
  17. 結核を処置するための方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグの少なくとも１つを、必要とする対象に投与するステップを含む方法。
  18. 結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（例えば薬剤耐性結核菌）の成長又は増殖をｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するための方法であって、結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（例えば薬剤耐性結核菌）と、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
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