JP2022552693A - Ｐｄ－ｌ１拮抗薬化合物 - Google Patents

Ｐｄ－ｌ１拮抗薬化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は式（Ｉ）の化合物、その医薬組成物、及び式（Ｉ）の化合物を用いて免疫関連症状を予防及び／又は治療する方法を提供する。JPEG2022552693000241.jpg3985【選択図】なし

Description

本願は、発明の名称が「ＰＤ－Ｌ１拮抗薬化合物」である、２０１９年１２月２６日に中国特許庁へ提出された中国特許出願２０１９１１３６８３２０．１に基づく優先権を主張し、その全内容は、全体として援用により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明はＰＤ－Ｌ１拮抗薬化合物及びそれを用いて免疫関連症状を治療／予防する方法に関する。
腫瘍免疫療法は、その優れた効果及び新規性から２０１３年に「サイエンス」誌によって年間最も重要な科学上のブレークスルーと評価された。腫瘍免疫療法は手術、化学療法、放射線療法、標的療法に次いで腫瘍治療分野を変革させると見込まれる。腫瘍免疫療法は免疫学的原理及び方法を用いて、腫瘍細胞の免疫原性及びエフェクター細胞の傷害に対する感受性を高め、生体の抗腫瘍免疫応答を刺激及び増強させるとともに、宿主に注入された免疫細胞及びエフェクター分子を用いて、宿主の免疫系と協働して腫瘍を傷害し、腫瘍の成長を阻害するものである。腫瘍免疫療法は最近多くの注目を集め、腫瘍治療分野の焦点になる。近年、腫瘍免疫療法をめぐり朗報が連発され、今のところ黒色腫、非小細胞肺がんなどの一部の腫瘍の治療で優れた抗腫瘍活性が示され、一部の腫瘍免疫療法薬はアメリカ食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、略称ＦＤＡ）によって臨床使用が承認された。
ＰＤ－１（プログラム細胞死１受容体、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １）はＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーである。ＰＤ－１を標的とする免疫調節が抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫疾患及び移植器官生存などにおいて重要な役割を果たす。そのリガンドＰＤ－Ｌ１も標的になり、対応する抗体が同じ役割を果たす。ＰＤ－Ｌ１（プログラム細胞死受容体－リガンド１、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ １）はサイズが４０ｋＤａの１型膜貫通型タンパク質である。通常、免疫系がリンパ節又は脾臓に蓄積された外来抗原に応答を生じて、抗原特異的Ｔ細胞の増殖を促進する。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１が結合すると、阻害性シグナルを伝達して、Ｔ細胞の増殖が低減される。
腫瘍細胞がＴ細胞の破壊を回避する経路の１つは、表面にＰＤ－Ｌ１を産生させることである。免疫細胞であるＴ細胞の表面のＰＤ－１がＰＤ－Ｌ１を認識して、阻害性シグナルが伝達されると、Ｔ細胞が腫瘍細胞を発見して腫瘍細胞に攻撃シグナルを発することができない。ＰＤ－１は腫瘍細胞の免疫系回避を解除する新規な免疫療法である。ＰＤ－１免疫療法の作用機序はＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対して特定のタンパク質抗体を設計し、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１認識のプロセスを遮断し、Ｔ細胞の一部機能を回復させることにより、Ｔ細胞に腫瘍細胞を死滅させることである。
ＰＤ－１は活性化させたＴ細胞、Ｂ細胞及び骨髄細胞に発現され、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の２つのリガンドを有する。抗原提示細胞でＰＤ－Ｌ１／Ｌ２の両方が発現され、ＰＤ－Ｌ１が多くの組織でも発現される。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合がＴ細胞の活性化の共阻害性シグナルを媒介し、Ｔ細胞の活性化及び増殖を調節して、ＣＴＬＡ－４の負の調節のような役割を果たす。中国系科学者陳列平氏が最初に実験室でＰＤ－Ｌ１が腫瘍組織で高発現され、腫瘍を浸潤するＣＤ８ Ｔ細胞の機能を調節することを発見した。したがって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫調節は抗腫瘍に重要な役割を果たす。
ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を標的とする多くの治療用モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）はアメリカ食品医薬品局の承認を経て発売された。関連するモノクローナル抗体の開発の他に、がん患者に経口投与しやすい小分子化合物を見つけて免疫チェックポイントを標的として阻害するのも腫瘍免疫療法で先端の分野である。小分子化合物が細胞膜を通過して細胞内の標的に作用できるものであるため、幅広く利用できる。また、小分子は化学的修飾が行われると一般に優れた生物学的利用能及び良好なコンプライアンスを備えるため、腸内酵素の消化で分解され不活性化になることが効果的に避けられる。さらに、製造プロセス、剤形設計及び投与方式などに関する小分子の研究も、盛んに行われている。
モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）の殆どが高用量の静脈内注射で投与される。小分子薬のほうがより経口投与に適し、深刻な免疫関連の有害事象が軽減される。モノクローナル抗体と比べ、小分子阻害薬は他にも多くの利点を有し、例えば、製造コストが安く、安定し的であり、しかも器官及び腫瘍への透過性がより優れる。小分子薬の薬物動態特性上の多くの利点から、単剤療法又は併用療法でその用量設定に柔軟性が高いと考えられる。本発明の小分子化合物は患者及び医師に治療上魅力的な選択を示している。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体誘導体、水合物、異性体、溶媒和物、又はその代謝物を提供する。
Figure 2022552693000002
L1は-CRARB-、-C(O)-から選ばれ、
L2、L3は-(CRCRD)p、-(CRCRD)p-NRa-(CRCRD)q-、-(CRCRD)p-O-(CRCRD)q-、-C(O)-から選ばれ、
Ｗ1、Ｗ2はそれぞれ独立してCRL又はNを表し、
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基又は-NRaRb、又は0、1、2、又は3つの置換基によって置換されたC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、-O(C1-C6アルキル基)、-O(C0-C6アルキレン)(C5-C10アリール基)、-O(C0-C6アルキレン)(5-10員ヘテロアリール基)、-O(C0-C6アルキレン)(C3-C6シクロアルキル基)又は-O(C0-C6アルキレン)(3-6員ヘテロシクロアルキル基) を表し、前記置換基は-ORa、シアノ基、オキソ、ハロゲン、C1-C6アルキル基、-(C1-C6アルキレン)ORa、シアノ基C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C8シクロアルキル基、-C(O)Ra、-(C1-C6アルキレン)C(O)Ra、-C(O)ORa、-(C1-C6アルキル基)C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C6アルキレン)NRaRb、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、C1-C6アルキル基、-O(C1-C6アルキル基)、-O(C3-C6シクロアルキル基)、ハロ(C1-C6アルキル基)又はC3-C6シクロアルキル基を表し、
Cyは0、1、2、又は3つのR6によって置換されたベンゼン環又は六員ヘテロアリール基を表し、前記六員ヘテロアリール基は所望により1又は2つの窒素原子を含み、前記R6は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra又は-P(O)RaRb、又は0、1、2、又は3つの置換基によって置換されたC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、-O(C1-C6アルキル基)、-O(C0-C6アルキレン)(C5-C10アリール基)、-O(C0-C6アルキレン)(5-10員ヘテロアリール基)、O(C0-C6アルキレン)(C3-C6シクロアルキル基)又は-O(C0-C6アルキレン)(3-6員ヘテロシクロアルキル基) を表し、前記置換基は-ORa、シアノ基、オキソ、ハロゲン、C1-C6アルキル基、-(C1-C6アルキレン)ORa、シアノ基C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C8シクロアルキル基、-C(O)Ra、-(C1-C6アルキレン)C(O)Ra、-C(O)ORa、-(C1-C6アルキレン)C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C6アルキレン)NRaRb、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、
RLは水素、C1-C6アルキル基、-O(C1-C6アルキル基)、-O(C3-C6シクロアルキル基)、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-NRaRb、ハロ(C1-C6アルキル基)又はC3-C6シクロアルキル基を表し、
T、Aはそれぞれ独立して0、1、2、又は3つの置換基によって置換された-(C1-C6アルキル基)、-(C0-C6アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル基)、-(C0-C6アルキレン)-(3-12員ヘテロシクロアルキル基)、-(C0-C6アルキレン)-(C6-C10アリール基)又は-(C0-C6アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール基) を表し、前記置換基はシアノ基、オキソ、ハロゲン、C1-C6アルキル基、-(C0-C6アルキレン)ORa、シアノ基C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル基)、C3-C8シクロアルキル基、-(C0-C6アルキレン)C(O)Ra、-(C0-C6アルキレン)C(O)ORa、-(C0-C6アルケニル)C(O)ORa、(C0-C6アルキレン)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaSO2Rb、-C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、
RA、RBはそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキル基、-(C0-C3アルキレン)(C3-C12シクロアルキル基)、-(C0-C3アルキレン)(3-12員ヘテロシクロアルキル基)、ハロ(C1-C6アルキル基)又はハロゲンを表し、または、RAとRBは、それらの共結合した炭素原子と一緒になって3～6員の環を形成し、
RC、RDはそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキル基、-(C0-C3アルキレン)(C3-C12シクロアルキル基)、-(C0-C3アルキレン)(3-12員ヘテロシクロアルキル基)、ハロ(C1-C6アルキル基) 又はハロゲンを表し、又はは、RCとRDは、それらの共結合原子と一緒になって3～6員の環を形成し、
Ra、Rbはそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル基)、-(C0-C6アルキレン)OH、-(C0-C3アルキレン)(C3-C12シクロアルキル基)、-(C0-C3アルキレン)(3-12員ヘテロシクロアルキル基)、-(C0-C3アルキレン)(C6-C10員芳香環)、-(C0-C3アルキレン)(5-10員ヘテロ芳香環) 又はハロ(C1-C6アルキル基) を表し、又は、RaとRbは、それらの共結合原子と一緒になって3～6員の環を形成し、
m、oはそれぞれ独立して0、1又は2を表し、
p、qはそれぞれ独立して0、1、2又は3を表す。
好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物が、次式(II)の構造を有する
Figure 2022552693000003
R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、T、A、W1、W2、m、oは式（Ｉ）の定義が適用され、
rは0、1、2又は3を表す。
好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物が、次式(III)の構造を有し、
Figure 2022552693000004
R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、T、A、W1、W2、m、oは式（Ｉ）の定義が適用され、
W3はCRM又はNを表し、
RMは水素、C1-C6アルキル基、-O(C1-C6アルキル基)、-O(C3-C6シクロアルキル基)、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-NRaRb、ハロ(C1-C6アルキル基)又はC3-C6シクロアルキル基、
rは0、1又は2を表す。
好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物が、次式(IV)の構造を有し、
Figure 2022552693000005
R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、T、A、W1、W2、m、oは式（Ｉ）の定義が適用され、
W4はCRN又はNを表し、
RNは水素、C1-C6アルキル基、-O(C1-C6アルキル基)、-O(C3-C6シクロアルキル基)、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-NRaRb、ハロ(C1-C6アルキル基)又はC3-C6シクロアルキル基を表し、
rは0、1又は2を表す。
本発明の化合物において，L1は好ましくは-CRARB-から選ばれ、RA、RBはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル基) から選ばれ，好ましくは水素である。
本発明の化合物において、L2とL3はそれぞれ好ましくは独立して-CRCRD-、-CRCRD-NRa- (CRCRD)q-から選ばれ、qは0、1又は2から選ばれ、RC、RDはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル基) から選ばれ、好ましくは水素である。Raはそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル基)、-(C0-C3アルキレン)C3-C12シクロアルキル基から選ばれる。
本発明の化合物で、W1、W2はそれぞれ好ましくは独立してCH又はNを表す。
本発明の化合物で、W3は好ましくはCH又はNを表す。
本発明の化合物で、W4は好ましくはCH又はNを表す。
本発明の化合物で、T、Aはそれぞれ独立して0、1、2、又は3つの置換基によって置換された：-(C1-C6アルキル基)、-(C0-C6アルキレン)-(C3-C12シクロアルキル基)又は-(C0-C6アルキレン)-(3-12員ヘテロシクロアルキル基)を表す、前記置換基はシアノ基、オキソ、ハロゲン、C1-C6アルキル基、-(C0-C6アルキレン)ORa、シアノ基C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル基)、C3-C8シクロアルキル基、-(C0-C6アルキレン)C(O)Ra、-(C0-C6アルキレン)C(O)ORa、-(C0-C6アルケニル)C(O)ORa、-(C0-C6アルキレン)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaSO2Rb、-C(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rbから選ばれ、Ra、Rbはそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキル基又はハロ(C1-C6アルキル基) を表す。
本発明の化合物で、T、Aはそれぞれ独立して0、1又は2つの置換基によって置換されたC1-C6アルキル基、C3-C12シクロアルキル基又は3-12員ヘテロシクロアルキル基を表し、前記置換基はシアノ基、オキソ、-ORa、-(C0-C6アルキレン)C(O)ORa、-(C0-C6アルケニル)C(O)ORa、-NRaSO2Rb、-C(O)NRaSO2Rb和-NRaC(O)Rbから選ばれ、Ra、Rbはそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキル基又はハロ(C1-C6アルキル基) を表す、。
本発明の化合物で、T、Aはそれぞれ好ましくは独立して所望により0、1又は2つの置換基によって置換された
Figure 2022552693000006
から選ばれ、前記置換基はC1-C6アルキル基、-ORa、-(C0-C6アルキレン)C(O)ORa、-(C0-C6アルケニル)C(O)ORaから選ばれ、Raは水素又はC1-C6アルキル基を表し、好ましくは水素であり、αは1、2又は3を表す。
本発明の化合物で、T、Aはそれぞれ好ましくは独立して下記のグループを表す
Figure 2022552693000007
本発明の化合物で、T、Aはそれぞれ好ましくは独立して所望により0、1又は2つの置換基によって置換された
Figure 2022552693000008
から選ばれ、前記置換基はC1-C6アルキル基、-ORa、ハロゲンから選ばれ、Re、Raはそれぞれ独立して水素又はC1-C6アルキル基を表し、αは1、2、3又は4を表す。
本発明の化合物で、T、Aはそれぞれ好ましくは独立して
Figure 2022552693000009
を表し、Reは水素又はC1-C6アルキル基表し、αは1、2、3又は4を表す。
本発明の化合物で、T、Aはそれぞれ好ましくは独立して下記のグループを表す
Figure 2022552693000010
本発明の化合物において，R1は好ましくは0、1、2、又は3つの置換基によって置換された-O(C1-C6アルキル基)、-O(C0-C6アルキレン)(C5-C10アリール基)、-O(C0-C6アルキレン)(5-10員ヘテロアリール基)、-O(C0-C6アルキレン)(C3-C6シクロアルキル基)又は-O(C0-C6アルキレン)(3-6員ヘテロシクロアルキル基) を表し、前記置換基はシアノ基、オキソ、ハロゲン、シアノ基C1-C6アルキル基とC1-C6ハロアルキル基から選ばれる。
本発明の化合物において、R2は好ましくは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-SO2Ra、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル基)又はC3-C6シクロアルキル基を表し、Raは水素、C1-C6アルキル基又はハロ(C1-C6アルキル基) を表す。
本発明の化合物において、R3、R4はそれぞれ好ましくは独立して水素、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基を表す。
本発明の化合物において、R5は好ましくは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル基)又はC3-C6シクロアルキル基を表す。
本発明の化合物において、R6は好ましくは水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-SO2Ra、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル基) 又はC3-C6シクロアルキル基又は0、1、2、又は3つの置換基によって置換された-O(C1-C6アルキル基)、-O(C0-C6アルキレン)(C5-C10アリール基)、-O(C0-C6アルキレン)(5-10員ヘテロアリール基)、-O(C0-C6アルキレン)(C3-C6シクロアルキル基)又は-O(C0-C6アルキレン)(3-6員ヘテロシクロアルキル基) を表し、前記置換基はシアノ基、オキソ、ハロゲン、シアノ基C1-C6アルキル基とC1-C6ハロアルキル基から選ばれる。
本発明の化合物において、RLは好ましく水素又はハロゲンを表す。
本発明の化合物において、RM、RNはそれぞれ好ましくは独立して水素を表す。
詳細な説明
具体的には、本発明は次の構造の化合物を提供する。
Figure 2022552693000011
Figure 2022552693000012
Figure 2022552693000013
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Figure 2022552693000015
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Figure 2022552693000018
Figure 2022552693000019
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Figure 2022552693000021
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Figure 2022552693000023
Figure 2022552693000024
さらに本発明は、本発明に記載の化合物を含み、所望により他の治療薬及び／又は免疫チェックポイント阻害薬をさらに含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は薬用担体を含んでもよい。
さらに本発明は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合阻害によって治療できる疾患又は症状を治療する薬物の製造における本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の用途を提供する。好ましくは、前記疾患は腫瘍、がん、ウイルス感染、炎症関連疾患、自己免疫疾患から選ばれる。
さらに本発明は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合阻害に応答がある疾患又は症状を治療する薬物の製造における本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の用途を提供する。好ましくは、前記疾患又は症状は腫瘍、がん、ウイルス感染、炎症関連疾患、自己免疫疾患から選ばれる。
さらに本発明は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合阻害によって治療できる疾患又は症状（好ましくは腫瘍、がん、ウイルス感染、炎症関連疾患、自己免疫疾患）の治療方法であって、適用される哺乳動物に本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
さらに本発明は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合阻害に応答がある疾患又は症状の治療方法であって、適用される哺乳動物に本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。用語「ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合阻害に応答がある疾患又は症状」とは、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合阻害によって疾患の経過を変え、又は疾患、症状、障害等を緩和、阻害、解消もしくは改善させる効果があり、又は予防できる疾患又は症状を意味する。好ましくは、前記ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合阻害に応答がある疾患又は症状は、腫瘍、がん、ウイルス感染、炎症関連疾患、自己免疫疾患から選ばれる。
さらに本発明は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合の阻害方法であって、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物をＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－１に曝露させることを含む前記方法を提供する。
本発明の化合物、医薬組成物、本発明の化合物又は医薬組成物を用いた用途及び方法に関する前記実施形態では、前記本発明の化合物は特に薬学的に許容されるその塩の形態を含む。
炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患の代表的な例は、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、他の関節炎性症状、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺部炎症、成人急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、じんま疹（風疹）、多発性硬化症、強皮症、器官移植拒絶反応、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄異形成腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫を含むが、これらに限定されない。
がん又は腫瘍の代表的な例は、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、***がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物又はその薬用塩ががん又は腫瘍を治療する他の治療薬又は免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される場合に、本発明の化合物又はその薬用塩は増強された抗がん効果を示す。
がん又は腫瘍を治療する治療薬の代表的な例は、細胞シグナル伝達阻害薬、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＣＳＦ１Ｒ阻害薬、Ａ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体拮抗薬、ＩＤＯ阻害薬、抗ＰＤ－１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、又はこれらの任意の組み合わせを含むが、こられに限定されない。
本発明の化合物又はその薬用塩が炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫媒介性疾患を治療する他の治療薬と組み合わせて投与される場合に、本発明の化合物又はその薬用塩は増強された治療効果を示す。
炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫媒介性疾患の治療薬の代表的な例は、ステロイド薬（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα薬（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリズマブ等）、カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス等）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン等）を含むが、これらに限定されず、この中から選ばれた少なくとも１種の治療薬が本発明の医薬組成物に含まれてもよい。
本発明の化合物又はその薬用塩は有効成分として経口又は非経口投与されてもよく、その有効量の範囲はヒトをはじめとする哺乳動物（体重は約７０ｋｇ）の場合に０．１ないし２０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１ないし１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが好ましく、且つ１日に１回でもしくは４回に分けて投与され、又は所定の時刻もしくは任意の時刻で投与される。有効成分の用量は複数の関連要因（例えば、治療対象の状況、疾患のタイプ及び重症度、投与頻度及び医師の意見）に基づいて調整されてもよい。場合によっては、上記より少ない用量が適切である場合がある。有害な副作用が出現しない限り、上記より多い用量が１日に数回に分けて投与されてもよい。
さらに本発明は、ＰＤ－Ｌ１阻害方法であって、本発明に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩又は本発明に記載の薬物の組み合わせをＰＤ－Ｌ１に曝露させることを含む前記方法を提供する。
「用語の定義」
なお、本明細書で特定の構造式を有する「化合物」が言及される場合に、一般に、その立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物、同位体誘導体、及びその代替的な存在形態としてその薬用塩、溶媒和物、水和物等の形態が含まれる。当業者に周知されるように、化合物の塩、溶媒和物、水和物は化合物の代替的な存在形態であり、特定の条件下で当該化合物に変換される。したがって、本明細書で対象化合物が言及される場合に、一般にその薬用塩が含まれ、その溶媒和物及び水和物が含まれる。
同様に、本明細書で対象化合物が言及される場合に、一般にそのプロドラッグ、代謝物、窒素酸化物が含まれる。
本発明に記載の薬用塩又は薬学的に許容される塩は無機酸又は有機酸によって形成されてもよく、前記「薬用塩」又は「薬学的に許容される塩」とは合理的な医学的判断では、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に見合うような塩をいう。本発明の化合物の最終的な分離及び精製の時、前記塩をその場合成してもよいし、下記のように、遊離塩基又は遊離酸と適切な試薬を反応させて前記塩を製造してもよい。例えば、遊離塩基が適切な酸と反応できる。また、本発明の化合物が酸性部分を有する場合に、その適切な薬用塩には、金属塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）が含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例としては、アミノ基が無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸）と形成した塩、又は従来技術による他の方法、例えば、イオン交換によって形成させた塩が挙げられる。他の薬用塩には、アジピン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセリンリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩にはナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。他の薬用塩には、（適切であれば）非毒性のアンモニウム塩、第四アンモニウム塩、対イオンによって形成させたアンモニウムカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩が含まれる。
本発明の薬用塩は従来の方法で製造してもよく、例えば、本発明の化合物を水混和性有機溶媒（例えば、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル）に溶解し、その後、過剰量の有機酸又は無機酸の水溶液を加えて混合物から塩を沈殿させ、中から溶媒及び余剰の遊離酸を除去して、沈殿した塩を分離する。
本発明に記載の前駆体又は代謝物は、体内の代謝によって化合物に変換されるものであれば、本分野で周知される前駆体又は代謝物でも構わない。例えば「プロドラッグ」とは、合理的な医学的判断では、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に見合い、所望の用途に効果的であるような本発明の化合物のプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」とは、例えば、体内の代謝、又は本発明の化合物のＮ－脱メチル化によって、体内で速やかに変換されて前記式に示す母体化合物が生成されるような化合物をいう。
本発明に記載の「溶媒和物」とは本発明の化合物が（有機分子でも無機分子でもよい）１つ以上の溶媒分子と物理的に結合されたものを意味する。当該物理的結合は水素結合を含む。場合によって、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合に、溶媒和物を分離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は規則的に配置されてもよく且つ／又は無秩序に配置されてもよい。溶媒和物が化学量論的に溶媒分子を含んでもよいし、又は非化学量論的に溶媒分子を含んでもよい。「溶媒和物」は溶液相及び分離可能な溶媒和物を含む。溶媒和物の例としては、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の「立体異性」は立体配座異性及び立体配置異性に分けられ、立体配置異性はシス－トランス異性及び光学異性に分けられる。立体配座異性とは、炭素－炭素単結合の回転又はねじれにより、特定の配置を有する有機分子で各原子又は原子集団の空間的配列が変わる立体異性の現象をいい、アルカン、シクロアルカン類化合物の構造に良く見られ、シクロヘキサン構造のいす形配座及び舟形配座がその例である。「立体異性体」とは、本発明の化合物が１つ以上の不斉中心を有するため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単一のジアステレオマーであり得ることをいう。本発明の化合物が不斉中心を有してもよく、不斉中心ごとに２つの光学異性体があり、光学異性体、ジアステレオマー混合物及び純粋な又は部分的に純粋な化合物が存在するものであれば、その全てが本発明に含まれる。本発明の化合物は互変異性体として存在してもよく、１つ以上の二重結合の変位によって異なる水素接続部位を有する。例えば、ケトン形態とエノール形態がケトン－エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物が本発明の化合物に含まれる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、メソマー、シス－トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物等が本発明に含まれる。
本発明で「同位体誘導体」とは、同位体で標識された本願の化合物の分子をいう。一般に同位体標識に使用される同位体は、水素同位体（２Ｈ、３Ｈ）、炭素同位体（１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ）、塩素同位体（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、フッ素同位体（１８Ｆ）、ヨウ素同位体（１２３Ｉ、１２５Ｉ）、窒素同位体（１３Ｎ、１５Ｎ）、酸素同位体（１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ）、硫黄同位体（３５Ｓ）である。これらの同位体で標識された化合物は組織内の薬用分子の分布状況を研究するために利用できる。特に、重水素２Ｈ及び炭素１３Ｃは、標識及び検出しやすいため幅広く利用される。特定の重同位体（例えば、重水素（２Ｈ））で置換される場合に代謝の安定性を向上させ、半減期を引き伸ばすことによって用量の低減と効果の確保を両立できる。同位体で標識される化合物は一般に標識された出発物質から従来の合成技術を利用して、非同位体標識化合物の合成のように合成できる。
通常の方法のいずれかで本発明の化合物又は医薬組成物を経口投与又は非経口投与（筋肉内、静脈内、皮下、腫瘍内注射を含む）用の剤形、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液又は懸濁液として製剤化することができる。
経口投与用の本発明の医薬組成物は有効成分を、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの担体と混合して製造されてもよい。本発明の注射用組成物に用いる担体の例としては、水、塩溶液、グルコース溶液、グルコース様溶液（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｌｉｋｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が挙げられる。
本発明では、例示的な実施形態の説明により、本発明の他の特徴が明瞭なものになり、これらの実施形態は本発明を非限定的に説明するものに過ぎず、下記の実施例では本発明が開示する方法を利用して、製造、分離及び同定を行う。
特に説明がない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、次のように定義される。なお、明細書及び特許請求の範囲で、特に説明がない限り、単数形の「１つ」は複数の場合を含む。特に説明がない限り、質量分析、核磁気共鳴、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、薬理学分野の従来の方法を用いる。本願では、特に説明がない限り、「又は」又は「及び」が「及び／又は」を意味する。
明細書及び特許請求の範囲では、記載された化学式又は名称には全ての立体異性体、光学異性体及び前記異性体が存在するラセミ体が含まれる。特に説明がない限り、全てのキラル分子（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ体が本発明の範囲に含まれる。前記化合物にはＣ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の様々な幾何異性体が存在してもよく、前記安定的な異性体も本発明に含まれる。本発明では、本発明の化合物のシス－及びトランス－（又はＥ－及びＺ－）幾何異性体であって、異性体の混合物又は個別の異性体として分離され得るものが開示される。本発明の化合物は光学活性又はラセミ化により分離できる。本発明の化合物の製造方法及びその中間体の調製方法がいずれも本発明に含まれる。鏡像異性体又はジアステレオマー生成物を得ようとする場合に、従来の方法（例えば、クロマトグラフィー又は分別晶析）により分離できる。方法の条件によって、本発明の最終生成物が遊離（中性）の形態又は塩として得られる。遊離形態及び塩であるこれらの最終生成物も本発明の範囲に含まれる。必要があれば、化合物を１種の形態から別の形態に変換してもよい。遊離塩基もしくは酸を塩に変換し、又は塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換してもよいし、本発明の化合物の異性体の混合物を個別な異性体に分離できる。本発明の化合物、その遊離形態及び塩は、水素原子が分子の他の部位に転位されることで当該分子の原子間の化学結合が再配置される様々な互変異性体として存在する。なお、存在する互変異性体の形態の全てが本発明に含まれる。
特に定義されない限り、本発明の置換基は互いに関係せず、それぞれ独立して定義されたものであり、例えば、置換基中のＲａ（又はＲｂ）は、異なる置換基でそれぞれ独立して定義される。具体的には、Ｒａ（又はＲｂ）が特定の置換基で既に定義されている場合には、他の置換基における当該Ｒａ（又はＲｂ）は必ずしも当該定義を有することを意味しない。より具体的には、例えば（例示的ではあるが）、ＮＲａＲｂで、Ｒａ（又はＲｂ）が水素と定義される場合に、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂで、Ｒａ（又はＲｂ）は必ずしも水素であることを意味しない。
特に定義されない限り、置換基について「所望により……に置換される」と記載された場合は、前記置換基は、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、二置換アミノ基（２つのアミノ基置換基はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれる）、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノイルアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、アリールチオカルボニル基、アリールアルキルチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールアルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基（例えば、－ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨアルキル基、－ＣＯＮＨアリール基、－ＣＯＮＨアリールアルキル基又は窒素でアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれた２つの置換基を有するもの）、アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジノ基、複素環基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基等）及び置換複素環基から選ばれる。
本明細書で使用される用語「アルキル基」又は「アルキレン基」は、所定の炭素原子数の分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基を含むが、これらに限定されない。
用語「アルケニル基」は１つ以上の二重結合を有し、且つ一般に炭素原子数が２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」は２個ないし６個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１－メチル－２－ブテン－１－イル基等を含むが、これらに限定されない。
用語「アルキニル基」は１つ以上の三重結合を有し、且つ一般に炭素原子数が２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は２個ないし６個の炭素原子を有する。アルキニル基の例は、エチニル基、１－プロピニル基、１－ブチニル基等を含むが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は－Ｏ－アルキル基を表す。「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（又はアルキルオキシ基）」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基）、ｔ－ブトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ基」又は「チオアルコキシ基」は上記で定義したアルキル基で所定の数の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表し、例えば、メチル－Ｓ－、エチル－Ｓ－である。
用語「カルボニル基」は炭素及び酸素の２種の原子が二重結合で接続された有機官能基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
用語「アリール基」は、それ自体で又は例えば、「アラルキル基」、「アラルコキシ基」又は「アリールオキシアルキル基」の一部として、合計で５個ないし１２個の環上原子からなる単環、二環又は三環の環系を意味し、ただし前記環系中の少なくとも１つの環は芳香族環であり、且つ前記環系中の各環は３個ないし７個の環上原子を有する。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール基」は、フェニル基、ビフェニル基、インダニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、テトラヒドロナフチル基を含むがこれらに限定されない芳香族環系を意味する。用語「アラルキル基」又は「アリールアルキル基」は芳香族環に接続されたアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。縮合アリール基はシクロアルキル環又は芳香族環の適切な位置で他の基に接続されたものであってもよい。例えば、環系から引いた破線が、任意の適切な環上原子に結合が接続されてもよいことを意味する。
用語「シクロアルキル基」は単環又は二環の環状アルキル基を意味する。単環の環状アルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルナニル基を含むがこれらに限定されないＣ３－Ｃ８の環状アルキル基を意味する。１－メチルシクロプロピル基、２－メチルシクロプロピル基等の分岐シクロアルキル基も「シクロアルキル基」の定義に含まれる。二環の環状アルキル基は架橋環、スピロ環又は縮合環のシクロアルキル基を含む。
用語「シクロアルケニル基」は単環又は二環の環状アルケニル基を意味する。単環の環状アルケニル基はシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ノルボルネニル基を含むがこれらに限定されないＣ３－Ｃ８の環状アルケニル基を意味する。１－メチルシクロプロペニル基、２－メチルシクロプロペニル基等の分岐シクロアルケニル基も「シクロアルケニル基」の定義に含まれる。二環の環状アルケニル基は架橋環、スピロ環又は縮合環の環状アルケニル基を含む。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル基」は所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のハロゲンによって置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基を含むが、これらに限定されない。ハロアルキル基には、所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のフッ素原子によって置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図された「フルオロアルキル基」が例としてさらに含まれる。
用語「ハロアルコキシ基」又は「ハロアルキルオキシ基」は上記で定義したハロアルキル基で所定の数量の炭素原子が酸素による架橋で接続されたものを表す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ハロアルコキシ基を含むことを意図するものである。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、用語「ハロアルキルチオ基」又は「チオハロアルコキシ基」は上記で定義したハロアルキル基で所定の数量の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表し、例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、ペンタフルオロエチル－Ｓ－である。
本開示で、一部の置換基の説明で使用される「Ｃｘ１－Ｃｘ２」という表現は、前記置換基中の炭素原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、Ｃ０－Ｃ８は対象基が０、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１－Ｃ８は対象基が１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ２－Ｃ８は対象基が２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ３－Ｃ８は対象基が３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ４－Ｃ８は対象基が４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ０－Ｃ６は対象基が０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１－Ｃ６は対象基が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ２－Ｃ６は対象基が２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ３－Ｃ６は対象基が３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表す。
本開示で、環状基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の説明で使用される「ｘ１－ｘ２員環」という表現は、対象基中の環上原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、３－１２員の環状基である場合に、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。３－６員環である場合に、当該環状基が３、４、５又は６員環で、その環上原子数は３、４、５又は６個であることを表す。３－８員環である場合に、当該環状基が３、４、５、６、７又は８員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７又は８個であることを表す。３－９員環である場合に、当該環状基が３、４、５、６、７、８又は９員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８又は９個であることを表す。４－７員環である場合に、当該環状基が４、５、６又は７員環で、その環上原子数は４、５、６又は７個であることを表す。５－８員環である場合に、当該環状基が５、６、７又は８員環で、その環上原子数は５、６、７又は８個であることを表す。５－１２員環である場合に、当該環状基が５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。６－１２員環である場合に、当該環状基が６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。前記環上原子は炭素原子又はヘテロ原子であり、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子である。前記環が複素環である場合に、前記複素環は１、２、３、４、５、６、７、８、９個又は１０個以上のヘテロ環上原子であって、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子を有してもよい。
本発明で、１つ又は複数のハロゲンはそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれる。
用語「ヘテロアリール基」は、安定的な３員、４員、５員、６員、又は７員の芳香族単環もしくは芳香族二環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員の芳香族多環式複素環であって、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する完全に不飽和の又は部分的に不飽和のもので、上記で定義した任意の複素環とベンゼン環が縮合されてなる多環式基を含むものを意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい。窒素原子が置換されてもよいし置換されなくてもよい（即ちＮ又はＮＲで、ここでＲはＨ、又は定義がある場合は他の置換基である）。複素環は、安定的な構造にできる任意のヘテロ原子又は炭素原子においてペンダント基に接続されてもよい。得られた化合物が安定的なものである場合に、本明細書に記載の複素環基は炭素又は窒素原子において置換されてもよい。複素環中の窒素原子は所望により四級化されてもよい。なお、複素環でＳとＯ原子の総数が１を超えた場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環でＳとＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。用語「複素環」が使用される場合は、芳香族複素環を含むことが意図される。芳香族複素環の例は、アクリジニル基、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ－カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、イミダゾピリジル基、インドレニル基（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル基、インダジニル基、インドリル基、３Ｈ－インドリル基、イサチノイル基（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフリル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、イソオキサゾリル基、イソキサゾロピリジル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、フタラジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾピリジル基、オキサゾリジニル基、ペリミジニル基、インドキシル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４－ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２－ピロリドニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジジニル基、キノキサリル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基、キサンテニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル基、２，３－ジヒドロ－ベンゾフリル基、クロマニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニル基を含むが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール基」は上記で定義した「アリール基」と単環式「ヘテロアリール基」が形成したビアリール基構造（例えば、－フェニルビピリジル－、－フェニルビピリミジニル、－ピリジルビフェニル、－ピリジルビピリミジニル－、－ピリミジニルビフェニル－）をさらに含んでもよく、本発明は、例えば前記複素環を有する縮合環化合物及びスピロ環化合物をさらに含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル基」または「複素環」は単環のヘテロシクロアルキル系、又は二環のヘテロシクロアルキル系を意味し、スピロヘテロシクロアルキル基及び架橋ヘテロシクロアルキル基をさらに含む。単環のヘテロシクロアルキル基は３～８員でＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族の環状アルキル系を意味する。二環のヘテロシクロアルキル系とは１つのヘテロシクロアルキル基が１つのフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基に縮合されたものをいう。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル基」または「複素環」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１つまたは２つのヘテロ原子を含む。
本明細書で使用される用語「架橋シクロアルキル基」は２つ以上の炭素原子を共有する多環式化合物を意味する。二環架橋環状炭化水素及び多環架橋環状炭化水素に分けられる。前者は２つの脂肪環が２つ以上の炭素原子を共有して構成され、後者は３つ以上の環からなる架橋環状炭化水素である。
本明細書で使用される用語「スピロシクロアルキル基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味する。
本明細書で使用される用語「架橋複素環基」は２つ以上の炭素原子が共有されてなる多環式化合物を意味し、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた原子を少なくとも１つ含む。二環架橋複素環及び多環架橋複素環に分けられる。
本明細書で使用される用語「ヘテロスピロ環基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味し、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子を含む。
本明細書で使用される用語「置換」は少なくとも１つの水素原子が非水素基に置き換えられたことを意味し、ただし正常な原子価が維持され且つ前記置換により安定的な化合物が得られることが条件である。本明細書で使用される「環二重結合」は２つの隣り合う環上原子において形成された二重結合を意味する（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎである）。
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミンである）場合には、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）で処理してこれらの窒素原子をＮ－オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、窒素原子が表すされた又はその保護を求める場合は、本発明の誘導体を得るために、前記窒素及びそのＮ－オキシドの両方が含まれる。
変数が化合物の任意の組成又は化学式に１回以上出現する場合には、その都度、互いに関係なく独立して定義される。したがって、例えば、０～３個のＲによって置換された基と記載された場合には、前記基は所望により最大３つのＲ基によって置換されてもよく、しかもＲは出現するたびに、それぞれ独立してＲの定義から選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせから安定的な化合物を得られる場合にのみ、存在が許容される。
本明細書で使用される用語「患者」は、本発明の方法で治療される生物を意味する。このような生物は哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を非限定的に含むことが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。
本明細書で使用される用語「有効量」は組織、系、動物又はヒトにおいて研究者や臨床医師が期待する生物学的又は医学的応答を引き起こせる薬物もしくは薬剤（本発明の化合物）の量を意味する。また、用語「治療有効量」は、当該量の投与を受けない被験者と比べて、治療効果、治癒、予防効果の改善が見られ、又は疾患、症状もしくは副作用の軽減が見られ、又は疾患もしくは症状の進行速度の低減が見られるような量を意味する。有効量は特定の製剤又は投与経路に限定されることなく、１回以上に分けて又は１つ以上の用量で投与されてもよい。当該用語は、正常な生理学的機能を増強できる範囲という意味での有効量をさらに含む。
本明細書で用語「治療」は、対象に対する治療的処理及び／又は予防的処理を含め広い意味で使用される。具体的には、前記「治療」は症状、疾患、障害等を緩和、阻害、解消、改善させ、及び／又は予防する任意の処理を含み、例えば、症状を軽減、減少、調節、改善、解消、予防、防止又は改善させる。前記治療的処理は疾患の症状又は状態を緩和、阻害又は改善させること、合併症の発生を阻害すること、潜在的なメタボリックシンドロームを改善させること、疾患又は症状の発生を阻害し、例えば、疾患又は状況の進行をコントロールすること、疾患又は症状を軽減させること、疾患又は症状を軽減させること、疾患又は症状が引き起こす合併症を軽減し、又は疾患又は症状に関連する症候を治療することを含む。前記予防的処理は事前の処理により疾患又は症状の発生もしくは進行を防止、遮断もしくは遅延、緩和し、又は疾患又は症状の重症度を軽減させることを含む。
同様に、「治療薬」は対象に治療的処理及び／又は予防的処理の効果がある薬剤又は試薬を含む。
本明細書で使用される用語「薬用」又は「薬学的に許容される」は、合理的な医学的判断では、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応及び／又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味する。
「特定の薬学用語及び医学用語」
本明細書で使用される用語「がん」は、制御できない状態で、しかも特定の条件で転移（拡散）できる細胞の異常な増殖を意味する。がんには、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、胸部、子宮、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、他の内分泌器官（例えば、甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫））又は血液系腫瘍（例えば、非白血性白血病）を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「組み合わせて投与」又は類似する用語は、所定の複数種の治療薬物を、同じ又は異なる投与方式で同じ又は異なる時刻に同一の患者に投与することを意味する。
本明細書で使用される用語「増強」又は「増強できる」は、期待される結果は効能が増し又は持続期間が延長されることを意味する。したがって、薬物の治療効果の増強に関する文脈で使用される場合、用語「増強できる」は薬物がその投与対象に効能を増し又は持続期間を延長させる能力を有することを意味する。本明細書で使用される用語「相乗効果」とは、理想的な環境で他の治療薬物の効果を最大限に高められる能力をいう。
用語「免疫疾患」は内因性又は外因性の抗原に対して好ましくない又は有害な反応が生じる疾患又は症状を意味する。結果的には、一般に細胞の機能障害、破壊もしくは機能不全、又は免疫応答を引き起こす器官もしくは組織の破壊が生じる。
用語「キット」と「製品包装」は同じ意味である。
用語「対象」、「被験者」又は「患者」には哺乳動物及び非哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、哺乳類（ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、オランウータン、サル）、産業動物（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、家畜（ウサギ、イヌ）、実験動物（げっ歯類、例えば、ラット、マウス、モルモット等）を含むが、これらに限定されない。非哺乳類動物は、鳥類、魚類等を含むが、これらに限定されない。好ましい一例では、哺乳動物はヒトである。
本明細書に記載の特定の化合物又は医薬組成物は、投与された後、特定の疾患、症状もしくは状態を改善させ、特に重症度を軽減し、発症を遅延させ、疾患の進行を遅らせ、又は疾患の持続期間を短縮させる。固定用量の投与か一時投与に関わらず、連続投与か間欠投与に関わらず、投与の結果と認められる。
「投与経路」
適切な投与経路は、経口、静脈注射、経直腸、エアゾール剤、非経口投与、眼内投与、肺内投与、経皮投与、経膣投与、耳道内投与、鼻腔投与、局所投与を含むが、これらに限定されない。また、例示的に、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射、心室注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射を含む。
本発明の化合物の投与方式は局所投与であってもよい。特定の実施例では、長時間作用型製剤は注入（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与される。また、別の特定の一実施例では、薬物は標的薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体によって内包されたリポソームにより投与される。このような実施例では、前記リポソームは選択的に特定の器官に誘導されて吸収される。
「医薬組成物及び用量」
本明細書で使用される用語「薬用担体」は薬用物質、組成物又はビヒクルを意味し、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、各種助剤（例えば、潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛もしくはステアリン酸）又は溶媒封入物質であって、対象化合物を担持しながら特定の器官又は身体の部分から他の器官又は身体の部分に輸送するように機能するものを意味する。各担体は製剤の他の成分に適合し、患者に無害であるという意味で「許容され」なければならない。
用語「医薬組成物」は本発明の化合物と、所望により他の薬用担体とを含む組成物を意味する。「薬用担体」は本分野で一般に使用が許容される生物学的活性剤を動物（具体的には哺乳動物）に送達するための媒体を意味し、投与方法及び剤形の特性によって、アジュバント、賦形剤又はビヒクル、例えば、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、分散剤を含む。
本発明の医薬組成物は、所望により１種以上の薬用担体（添加剤）及び／又は希釈剤と配合された治療有効量の１種以上の本発明の化合物と、所望により１種以上の他の治療薬とを含んでもよい。上記の任意の用途のために、任意の適切な方式で、例えば、経口（例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む）、シロップ、乳濁液、舌下、頬側、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術（例えば、注射用の無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液））、経鼻（例えば、鼻膜への投与（例えば、吸入スプレー））、局所（例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤）、経直腸（例えば、坐剤）、又は腫瘍内注射により本発明の化合物を投与できる。また、単独でも投与するが、一般には所定の投与経路及び標準的な薬学実験に基づいて医薬担体を選んで投与する。
薬用担体は当業者の知識の範囲で様々な要因を考慮して調製される。このような要因には、配合される活性剤のタイプ及び特性、活性剤を有する組成物の投与対象、組成物の所定の投与経路、標的適応症を含むが、これらに限定されない。薬用担体は水性と非水性の液体媒体、及び各種の固体と半固体剤形を含む。
上記の担体に活性剤の他に様々な成分及び添加剤が含まれてもよく、前記他の成分、例えば、安定活性剤、接着剤等は当業者の知る各種の要因から製剤に使用される。適切な薬用担体及び担体の選択に関わる要因の説明は多くの文献を参照できる（例えば、Ａｌｌｅｎ Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）。
なお、本発明の化合物の投与計画は既知の要因、例えば、薬剤の薬力学的特性、投与頻度及び経路、投与対象の生物種、年齢、性別、健康状態、病状及び重量、症状の特徴及び程度、同時に実施する治療の種類、治療頻度、投与経路、患者の腎機能と肝機能及び期待効果によって変わる。一般には、所定の効果が得られるように、各有効成分の１日経口用量は約０．００１ｍｇ／日ないし約１０～５０００ｍｇ／日であり、約０．０１ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日であることが好ましく、約０．１ｍｇ／日ないし約２５０ｍｇ／日であることが最も好ましい。定速注入投与の場合には、静脈内用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／分ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分であることが最も好ましい。本発明の化合物は１日用量を一度に投与し、又は１日用量を２回、３回又は４回に分けて一日中に投与してもよい。
前記化合物は一般に所望の投与経路（例えば、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤）に応じて、且つ一般的な薬学的実験に基づいて適切に選ばれた薬物希釈剤、賦形剤、担体（本明細書では一括して医薬担体と称される）と混合物として投与される。
投与用剤形（医薬組成物）は約１ｍｇないし約２０００ｍｇの有効成分／用量ユニットを有する。このような医薬組成物には、組成物の総重量に対し、有効成分が一般に約０．１～９５重量％の割合で存在する。
経口投与用の典型的なカプセル剤は少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）と、ラクトース（７５ｍｇ）と、ステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）とを含む。当該混合物を６０メッシュのスクリーンで選別した後、＃１ゼラチンカプセルに充填する。
典型的な注射用製剤の製造方法は以下のとおりである。無菌の状態で少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）をボトルに入れ、無菌の状態で凍結乾燥させて密封する。使用時は、ボトルの内容物を生理食塩水２ｍＬと混合して、注射用製剤を得る。
本発明には、（単独で又は医薬担体との組み合わせとして）治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物が含まれる。所望により、本発明の化合物は単独で使用され、又は本発明の他の化合物と組み合わせて使用され、又は１種以上の他の治療薬（例えば、抗がん剤もしくは他の薬学活性物質）と組み合わせて使用される。
選択された投与経路に関係なく、当業者の知る従来の方法で本発明の化合物（適切な水和物でもよい）及び／又は本発明の医薬組成物を薬用用量で配合する。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを調整して、特定の患者に期待される治療応答、組成及び投与方式を効果的に実現でき、且つ患者に毒性がない有効成分の量を得る。
選択された用量レベルは、使用される本発明の化合物、そのエステル、塩又はアミドの活性、投与経路、投与期間、使用される化合物の代謝速度、吸収の速度及び程度、治療の持続期間、使用される化合物と組み合わせて投与される他の薬物、化合物及び／又は物質、治療患者の年齢、性別、体重、状態、基本健康状態及び病歴等医学分野の多くの既知の要因により決定される。
当業者である医師又は獣医は、容易に有効量の医薬組成物を決定及び処方することができる。例えば、所望の治療効果を達成するために、医師又は獣医は目標レベルより低い量の本発明の化合物を含む医薬組成物から、期待効果が出現するまで段階的に用量を増やすことができる。一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は治療効果を達成するために最低限の化合物の用量である。当該有効用量は一般に上記の要因により決定される。一般に、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内又は皮下用量の範囲は約０．０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。必要があれば、１日有効用量の活性化合物は２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の分割用量で１日中に適切な間隔で投与されてもよく、所望により単位剤形で投与されてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、薬物は１日１回で投与される。
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、薬物製剤（組成物）として化合物を投与することが好ましい。
キット/製品包装
ここで、上記の適応症を治療するために使用されるキット／製品包装を説明する。これらのキットは輸送装置、薬品パック又はコンテナーボックスから構成され、コンテナーボックスはいくつかの部分に分割されて、１種以上の容器（例えば、バイアル、試験管等）を収容でき、各容器には前記方法に係る１種の成分が含まれる。適切な容器がボトル、バイアル、注射器、試験管等を含む。容器は使用が許容されるガラス又はプラスチック等の材料から製造される。
例えば、容器には１種以上の前記化合物が含まれてもよく、化合物は薬物の成分として存在してもよいし、本明細書に記載の他の成分との混合物として存在してもよい。容器に１つの無菌送出口が設けられてもよい（例えば、容器は栓の部分を皮下注射器の針先で穿破できる点滴静脈注射用薬剤バッグ又はボトルである）。このような製品包装は化合物、及び本明細書に記載の使用方法の説明、ラベル又はマニュアルを備えてもよい。
典型的な製品包装は１種以上の容器を含み、販売上及び化合物の使用上の要求事項を満たすように、各容器に１種以上の材料（例えば、試薬、濃縮された母液、及び／又は機器）が含まれる。これらの材料、例えば、バッファ、希釈剤、フィルタ、針先、注射器、輸送装置、バッグ、容器、ボトル及び／又は試験管は内容リスト及び／又は取扱い説明書とともに提供され、内部の包装にも取扱い説明書が提供される。説明として提供される内容は、漏れなく提供されなければならない。
ラベルは容器に貼り付けられ、又は容器に関連付けられるように設置される。ラベルが容器に設置される場合は、文字、数字又は他の特徴が容器に貼り付けられ、成形され、刻印されることである。また、ラベルは例えば、製品の説明として、複数種の容器を含むコンテナーボックス又は配送箱内に設置されてもよい。ラベルは内容物の特定の治療用途を示す。また、上記の方法で説明されるように、ラベルは内容物の使用方法を示してもよい。
本明細書で説明される全ての特徴（特許請求の範囲、要約書及び図面の全てを含む）、及び／又は任意の方法もしくは手順に関連する全てのステップは、一つの組み合わせで一部の特徴もしくはステップが互いに矛盾するものでなければ、いずれも任意の組み合わせとして存在する。
本発明に係る上記の特徴、又は実施例に係る特徴は任意に組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての特徴は適切な組成物の形態で提供されることが可能で、明細書に記載の各特徴は、同一の、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特に説明がない限り、記載された特徴は均等な又は類似する特徴の一例に過ぎない。
次に、特定の実施例と結び付けて、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく本発明の説明に過ぎない。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーの推奨する条件で行われる。特に説明がない限り、パーセンテージ、割合、比率、部数はいずれも重量に基づく。
本発明では、重量体積百分率を示す時に使用される単位は当業者に知られる事項であり、例えば、１００ｍＬの溶液中の溶質の重量を意味する。特に定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はいずれも当業者が理解している通常の意味である。また、記載された内容に類似する又は均等な方法及び材料はいずれも本発明の方法に利用できる。本明細書に記載の好ましい実施形態及び材料は例示的なものに過ぎない。
調製経路について言及されていない場合、関連中間体は市販されている(例えば、Sigma Aldrich，Alfa由来)。
一般的なプロセス
市販の試薬をさらに精製することなく使用した。1H-NMRスペクトルは、500MHzでBruker装置で記録された。化学シフト値は、100万分の1、つまりδ値で表された。次の略語は、NMR信号の多重度に使用される。s =シングレット、brs =ブロード、d =ダブレット、t =トリプレット、m =マルチプレット。結合定数は、J値でリストされ、Hzで測定された。 NMRおよび質量スペクトルの結果は、バックグラウンドピークに対して補正された。 クロマトグラフィーとは、100メッシュのシリカゲルを使用して窒素圧下で行うカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）を指す。 反応をモニタリングするためのTLCとは、特定の移動相とMerckからのシリカゲルF254を固定相として使用して実行されるTLCである。
LC-MS実験は以下の条件下で測定された。
装置：Thermo U3000、ALLtech ELSD、MSQ、ELSDとMSDを組み合わせたUV検出器（流出比4：1）。カラム：Waters X-Bridge C-18、3.5μm、4.6x50mm。カラム温度：30 oC。 グラジエント[時間（分）/溶媒B in A（％）]：0.00 / 5.0、0.70 / 95、1.40 / 95、1.41 / 5、1.50 / 5。（溶媒A =水中の0.01％トリフルオロ酢酸、溶媒B =アセトニトリル中の0.01％トリフルオロ酢酸）。 UV検出：214/254/280 / 300nm。DAD検出：200-400nm。流量：4mL / min。MS：ESI、100-1500 m / z
分取HPLCは通常、基本的な方法を使用する（アセトニトリルと水の勾配、水中に10 mM炭酸水素アンモニウムを含む）。Thermo U3000 AFC-3000。カラム：Globalsil C-18 12 nm、250 x 20 mm、10 μm、または同等のもの。流量：分離には20mL / min。
中間体の合成
化合物INT-1の調製
Figure 2022552693000025
2-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸 (29.0 g、168 mmol) をテトラヒドロフラン (100 mL) に溶解し、窒素雰囲気と氷浴下でボラン(1.0 Mのテトラヒドロフラン溶液、336 mL) を滴下した。滴下が完了し、反応液は室温に上昇して16時間攪拌した。TLCは、原材料が完全に消費されたことを検出しました。氷浴下で反応液中にメタノールを滴下し気泡が出なくなるまで反応をクエンチした。溶媒を濃縮して淡黄色の固体INT-1aを得た (26.6 g，収率：99.8%)。
化合物INT-1a (26.6 g，168 mmol) とイミダゾール(11.5 g、169 mmol) をジクロロメタン (300 mL) に溶解し、0°C条件下でジクロロメタン (100 mL) 溶液に予め溶解したtert-ブチルジメチルシリルクロリド (25.5 g, 169 mmol)を バッチで加入した。混合物を30°Cに昇温して16時間攪拌し、水 (100 mL) で反応をクエンチし、水相はジクロロメタンで抽出した(100 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (500 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色の液体INT-1bを得た (33.4 g、収率: 73%)。
化合物INT-1b (8.0 g、29.3 mmol) をアセトニトリル (100 mL)に溶解し、順にトリエチルアミン (14.8 g, 147 mmol)、塩化マグネシウム (5.58 g, 58.6 mmol)とパラホルムアルデヒド (8.80 g, 293 mmol) を加入した。混合物は窒素雰囲気下で90°Cに加熱し、20時間激しく攪拌した。反応液に水 (100 mL)を添加して希釈し、飽和クエン酸水溶液でpH=3-4に調整し、その後酢酸エチルで抽出した (200 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (300 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体INT-1c (5.0 g、収率: 56.7%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
5-クロロメチル-3-シアノピリジン塩酸塩(3.20 g，17.0 mmol)をN，N-ジメチルホルムアミド(20 ML)に溶解し、氷浴下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.48 g, 42.4 mmol) と炭酸カリウム (5.86 g, 42.4 mmol)を加入した。10分間攪拌した後、上記反応液にINT-1c (4.25 g, 14.1 mmol) とヨウ化カリウム (234 mg、1.41 mmol) を加入した。反応液は氷浴下で30分間攪拌した。その後温度を50°Cに上昇して、16時間攪拌した。反応液は氷浴下で冷却し、100 mL水を加入した後固体が析出した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、その後固形粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体INT-1d (5.00 g、収率: 84.9%)を得た。MS (ESI): m/z 417.2 (M+H)+.
化合物INT-1d (5.0 g, 12.0 mmol) をトルエン (10 mL) に溶解し、エチレングリコール(14.9 g, 240 mmol) とp-トルエンスルホン酸(228 mg、1.20 mmol)を加入し、その後オルトギ酸トリメチル (2.55 g, 24.0 mmol) を滴下した。混合物は窒素雰囲気下で80°Cに加熱し16時間攪拌した。反応液は氷浴下で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) でクエンチし、水相は酢酸エチルで抽出した (100 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (200 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体INT-1e (5.50 g、収率: 99.5%)を得た。MS (ESI): m/z 461.2 (M+H)+.
化合物INT-1e (2.20 g, 4.77 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、テトラブチルフッ化アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液 (1 M, 7.16 mL) を加入し、反応液は30°C条件下で半時間攪拌した。水(30 mL)で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した(50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水(50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。残留物は酢酸エチルと石油エーテル混合液 (v/v = 3/100, 20 mL) でスラリー化し、濾過して淡黄色の固体INT-1f を得た(1.58 g、収率: 95.5%)。MS (ESI): m/z 347.2 (M+H)+.
化合物INT-1f (1.50 g, 4.33 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.68 g, 13.0 mmol) を加入し、0°Cと窒素雰囲気下でメタンスルホン酸無水物 (1.51 g, 8.65 mmol) を加入した。その後N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.68 g, 13.0 mmol)と塩酸ジオキサン (4 M, 1.62 mL) のジクロロメタン (10 mL) 混合液を加入した。反応液は25°C条件下で16時間攪拌した。水 (30 mL) で反応をクエンチし、水相はジクロロメタンで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色の固体INT-1g (1.40 g、収率: 88.6%)を得た。MS (ESI): m/z 365.2 (M+H)+.
化合物INT-1g (1.36 g, 3.72 mmol)、4-ブロモ-1H-インダゾール (734 mg、3.72 mmol)と炭酸カリウム (1.03 g, 7.45 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に溶解した。混合物は50°C下で16時間攪拌した。反応液は氷浴下で冷却し、100 mL水を加入して固体が析出した、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。得られた固形粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色の固体INT-1h (1.08 g、収率: 55.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H); MS (ESI): m/z 525.0 (M+H)+.
化合物INT-1h (1.00 g, 1.90 mmol)をテトラヒドロフラン (20 mL)に溶解し、塩酸 (4.0 Mの水溶液, 5.0 mL)を加入した。反応液は30°C条件下で1時間攪拌した。その後用飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水相は酢酸エチルで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体INT-1iを得た (900 mg、収率: 98.2%)。MS (ESI): m/z 481.0 (M+H)+.
化合物INT-1i (840 mg、1.74 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、O-tert-ブチル-L-セリン-t-ブチル (418 mg、1.92 mmol)と酢酸 (209 mg、3.48 mmol)を加入し、反応液は30°C下で1時間攪拌した。その後反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.48 g, 6.96 mmol) を加入し、反応は30°C下で1時間攪拌した。その後水 (50 mL) を加入しクエンチして、水相は酢酸エチルで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色の固体INT-1j (720 mg、収率: 60.5%)を得た。MS (ESI): m/z 682.1 (M+H)+.
中間体INT-1j (1.00 g, 1.46 mmol)、ビホウ酸ピナオール (558 mg、2.20 mmol)、酢酸カリウム (431 mg、4.39 mmol)とPd(dppf)Cl2(107 mg、0.15 mmol) をジオキサン (15 mL) に溶解した。反応液は窒素雰囲気下で90°Cに加熱し一晩攪拌した。反応液は室温に冷却して、酢酸エチル (100 mL) で希釈し、珪藻土で濾過し、そして100 mL酢酸エチルで洗浄して得られた濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して (ジクロロメタン/メタノール、v/v = 20/1)淡黄色の固体INT-1 (600 mg、収率: 56.1%)を得た。MS (ESI): m/z 730.7 (M+H)+.
化合物INT-2の調製
Figure 2022552693000026
(S)-5-ヒドロキシメチル-2-ピロリドン (10.0 g, 86.9 mmol)を無水テトラヒドロフラン (200 mL)に溶解し、フタルイミド(12.8 g, 86.9 mmol)とトリフェニルホスフィン(34.2 g, 130 mmol) を加入した。氷浴条件と窒素雰囲気下で反応液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(26.4 g, 130 mmol) をゆっくりと滴下した。反応液は室温に上昇し一晩攪拌した。得られた沈殿を濾過し、乾燥して白色の固体INT-2aを得た (11.4 g、収率: 53.7%)。MS (ESI): m/z 245.1 (M+H)+.
化合物INT-2a (1.0 g, 4.09 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、80%ヒドラジン水和物(512 mg、8.19 mmol)を加入した。反応液は85°Cに加熱して2時間攪拌した。反応は室温に冷却した後、得られた沈殿物を濾過で取り除いた。濾液を濃縮した後ジクロロメタン (50 mL) を加入し、濾過で得られた濾液をさらに真空濃縮した後黄色油性液体INT-2を得た (430 mg、収率: 92.0%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 2H).
化合物INT-3の調製
Figure 2022552693000027
4-ホルミルフェニルホウ酸ピナロール (4.50 g, 19.4 mmol)と1,3-ジブロモ-2-クロロベンゼン (10.5 g, 38.8 mmol) をジオキサンと水 (60 mL、v/v=5/1) の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム (8.04 g, 58.2 mmol)とPd(dppf)Cl2(1.42 g, 1.94 mmol)を加入した。反応液は窒素雰囲気下で80℃に加熱して3時間攪拌した。水 (100 mL) で反応をクエンチし、水相酢酸エチルで抽出した(200 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (200 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 4/1)白色の固体INT-3a (3.7 g、収率: 64.6%)を得た。
化合物INT-3a (1.00 g, 3.38 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、順に化合物INT-2 (541 mg、4.74 mmol)と酢酸 (203 mg、3.38 mmol) を加入した。得られた反応液は室温下で1時間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.87 g, 13.5 mmol) を加入した。得られた反応液はさらに室温下で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) で反応をクエンチして、水相は酢酸エチルで抽出した(50 mL x 3)。合併有機相は順に水 (100 mL)と飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体INT-3bを得た(1.41 g、収率: 99.5%)。MS (ESI): m/z 393.3 (M+H)+.
化合物INT-3b (1.41 g, 3.58 mmol) をジクロロメタン (15 mL) に溶解し、順にトリエチルアミン (725 mg、7.16 mmol)と二炭酸ジ-tert-ブチル(860 mg、3.94 mmol)を加入した。反応液は室温下で2時間攪拌した。そして200 mLジクロロメタンで希釈した。得られた有機相は順に水 (100 mL)と飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して (ジクロロメタン/メタノール、v/v = 20/1)白色の固体INT-3 (1.55 g、収率: 87.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI): m/z 493.3 (M+H)+.
化合物INT-4の調製
Figure 2022552693000028
1,3-ジブロモ-2-トルエンから、化合物INT-3の合成方法を参照し、白色の固体INT-4を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 7H), 4.53 (s, 2H), 4.05 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI): m/z 473.4 (M+H)+.
化合物INT-5の調製
Figure 2022552693000029
化合物INT-3a (1.50 g, 5.08 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解し、 (R)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩 (1.88 g, 15.2 mmol)と無水酢酸ナトリウム (1.25 g, 15.2 mmol) を順に加入した。反応液は室温下で一晩攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4.31 g, 20.3 mmol)を加入した。反応液は室温下でさらに続いて2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) で反応をクエンチし、水相は酢酸エチルで抽出した (100 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して (ジクロロメタン/メタノール、v/v = 20/1)淡黄色の固体INT-5 (1.60 g、収率: 80.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H); MS (ESI): m/z 366.1 (M+H)+.
化合物INT-6の調製
Figure 2022552693000030
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドから、化合物INT-1の最後のステップSuzukiホウ素エステル化反応を参照し、化合物INT-6aを得た。
化合物INT-6aから、化合物INT-3の合成方法を参照し、化合物INT-6を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.26 (m, 9H). MS (ESI): m/z 523.2 (M+H)+.
化合物INT-7の調製
Figure 2022552693000031
中間体INT-1i (1.00 g, 2.08 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(635 mg、2.50 mmol)、酢酸カリウム (612 mg、6.24 mmol)とPd(dppf)Cl2(152 mg、0.21 mmol)をジオキサン(20 mL) 溶液に溶解し、反応液は窒素雰囲気下で90 °Cに加熱し、一晩攪拌した。反応液は室温に冷却して、酢酸エチル (100 mL) で希釈し、珪藻土で濾過し、フィルターケーキは酢酸エチル (100 mL) でさらに洗浄した。得られた濾液は減圧濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 1/1)淡黄色の固体INT-7a (940 mg、収率: 85.5%)を得た。MS (ESI): m/z 529.2 (M+H)+.
化合物INT-7a (96.4 mg、0.18 mmol) と化合物INT-3 (75.0 mg、0.15 mmol)をジオキサンと水 (11 mL、v/v=10/1) の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム (63.0 mg、0.46 mmol)とPd(dppf)Cl2 (11.1 mg、0.015 mmol) を加入し、混合物は窒素雰囲気下で80℃に加熱して3時間攪拌した。その後水 (50 mL) で反応をクエンチし、水相酢酸エチルで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水(50 ML)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物は分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、v/v = 95/5) で分離して淡黄色の固体INT-7 (120 mg、収率: 96.9%)を得た。MS (ESI): m/z 815.2 (M+H)+.
化合物INT-8の調製
Figure 2022552693000032
化合物INT-1cとヨウ素メタンから、INT-1iの合成を参照し、化合物INT-8bを得た。MS (ESI): m/z 379.1 (M+H)+.
化合物INT-8bから、化合物INT-7の合成を参照し、化合物INT-8cと化合物INT-8を得た。これらのスペクトル情報は以下のとおりである。
INT-8c: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H),7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.42 (s, 12H); MS (ESI): m/z 427.3 (M+H)+.
INT-8: MS (ESI): m/z 713.5 (M+H)+.
化合物INT-9の調製
Figure 2022552693000033
化合物INT-8cと化合物INT-6から、化合物INT-8の合成を参照し、化合物INT-9を得た。MS (ESI): m/z 743.6 (M+H)+.
化合物INT-10の調製
Figure 2022552693000034
3-ブロモ-2-クロロフェノールから、化合物INT-7aの合成方法を参照し、化合物INT-10aを得た。MS (ESI): m/z 253.3 (M-H)-.
化合物INT-10aと6-クロロ-2-メトキシ基-3-ピリジンホルムアルデヒドから、化合物INT-3aの合成方法を参照し、化合物INT-10bを得た。MS (ESI): m/z 262.0 (M-H)-.
化合物INT-10b (500 mg、1.90 mmol) を無水ジクロロメタン (10 mL) 中に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (490 mg、3.80 mmol)を加入して、氷浴で0°Cに冷却した。その後、ゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (804 mg、2.85 mmol) を滴下した。反応液を徐々に室温に上げて、続いて2時間攪拌した。50 mL飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、水相は酢酸エチルで抽出した (30 mL x 2)。合併有機相は50 mL飽和食塩水で洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離してオレンジ油状物INT-10 (482 mg、収率: 64.2%)を得た。MS (ESI): m/z 396.2 (M+H)+.
化合物INT-11の調製
Figure 2022552693000035
25oC条件下で、(R)-1-Boc-3-カルボキシピロリジン (1.00 g, 4.65 mmol)、ヨウ素メタン (1.00 g, 7.05 mmol)と炭酸カリウム (2.00 g, 14.5 mmol) の溶けたN’N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 反応液を3時間攪拌した。その後水 (50 mL) を加入し希釈した。そして酢酸エチルで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は50 mL飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物INT-11a (1.00 g、収率: 93.9%)を得た。
化合物INT-11a (1.00 g, 4.36 mmol) の溶けたジクロロメタン (2 mL) 溶液に塩酸 (4 M的1,4-ジオキサン溶液、5 mL) を加入した。反応液は25oC条件下で3時間攪拌した。得られた反応液を濃縮した後黄色の固体INT-11 (700 mg、収率: 96.9%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H).
化合物INT-12の調製
Figure 2022552693000036
化合物INT-8cと化合物INT-5から、化合物INT-8の合成を参照し、化合物INT-12を得た。MS (ESI): m/z 586.4 (M+H)+.
化合物INT-13の調製
Figure 2022552693000037
氷浴条件下で、塩化チオニル (11.7 g, 98.6 mmol) を2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸 (5.0 g, 32.9 mmol) の溶けたメタノール (20 mL) 溶液に加入した。反応液は65oC条件下で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル (100 mL)と水 (100 mL) を加入した。有機相は飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物INT-13a (5.25 g、収率: 96.1%)を得た。
化合物INT-13a (5.25 g, 31.6 mmol) の溶けたN, N-ジメチルホルムアミド (30 mL) にヨウ素メタン (5.83 g, 41.1 mmol)と炭酸カリウム (8.73 g, 63.2 mmol) を加入した。反応液は25oC条件下で6時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル (100 mL)と水 (100 mL) を加入した。有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物INT-13b (5.6 g、収率: 98.4%)を得た。
化合物INT-13b (1.0 g, 5.55 mmol) の溶けたメタノール (15 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銀(1.57 g, 6.10 mmol)とヨウ素 (1.55 g, 6.10 mmol) を加入した。反応液は25oC条件下で2時間攪拌した。その後濾過し、濾液は酢酸エチル (50 mL) で希釈し、そして亜硫酸ナトリウム水溶液 (5% w/w, 50 mL)と飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の固体INT-13 (1.6 g、収率: 94.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI): m/z 306.9 (M+H)+.
化合物INT-14の調製
Figure 2022552693000038
塩化チオニル (185 mg、1.55 mol)をトランス-(N-Boc-4-アミノシクロヘキシル)酢酸 (100 mg、0.39 mmol) の溶けたメタノール (3 mL) 溶液に加入した。反応液は70oC条件下で3時間攪拌した。反応液を濃縮した後白色の固体INT-14 (70 mg、収率: 86.7%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 7.92 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 2H).
化合物INT-15の調製
Figure 2022552693000039
氷浴条件下で、4-ブロモ-2, 6-ジフルオロベンゼンホルムアルデヒド (1.10 g, 4.98 mmol) の溶けたメタノール (10 mL) 溶液中に一滴ずつナトリウムメトキシド (5.4 Mのメタノール溶液、1.11 mL)を加入した。反応液は同じ条件下で3時間攪拌した。反応液は塩酸 (1 Mの水溶液、12 mL) でクエンチし、そして１０分間攪拌した。得られた溶液はさらに水 (100 mL) で希釈し、そして酢酸エチル (100 mL x 2) で抽出した。合併有機相は飽和食塩水 (150 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 10/1) で純化して白色の固体INT-15a (660 mg、収率: 56.9%)と白色の固体INT-15b (204 mg、収率: 16.7%)を得た。
化合物INT-15a: 1H NMR (500 MHz、Chloroform-d) δ 10.36 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).
化合物INT-15b: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.42 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.90 (s, 6H).
化合物INT-15aから、化合物INT-6の合成方法を参照し、化合物INT-15を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 9H); MS (ESI): m/z 541.5 (M+H)+.
化合物INT-16の調製
Figure 2022552693000040
化合物INT-8cと化合物INT-15から、化合物INT-8の合成を参照し、化合物INT-16を得た。MS (ESI): m/z 761.7 (M+H)+.
化合物INT-17の調製
Figure 2022552693000041
110oC条件下で、S-2-アミノアジピン酸 (5 g, 31 mmol) の溶けた酢酸と水 (25 mL、v/v = 1/4) の溶液を16時間攪拌した。反応液を濃縮した後得られた残留物をエタノールで溶解した。反応していない出発物質はエタノールに溶解されない。エタノール濾液を濃縮した後白色の固体INT-17a (3 g、収率: 67.6%)を得た。MS (ESI): m/z 142.1 (M-H)-
化合物INT-17aから、化合物INT-13aの合成方法を参照し、無色油状物INT-17bを得た。
0oC条件下で、水素化ホウ素ナトリウム (433 mg、11.5 mmol)を化合物INT-17b (450 mg、2.9 mmol) 的エタノール (10 mL) の溶けた溶液中に加入した。得られた混合液は室温下で16時間攪拌した。少量酢酸を加入して反応をクエンチし、得られた反応液を濃縮した後得られた残留物をジクロロメタンで溶解した。有機相は少量飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した後、無色油状物INT-17c (369 mg、収率: 99.8%)を得た。MS (ESI): m/z 130.2 (M+H)+.
化合物INT-17cから、化合物INT-2の合成方法を参考して、淡黄色油状物INT-17を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (s, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.75 (brs, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 2H)。
化合物INT-18の調製
Figure 2022552693000042
化合物INT-15aから、化合物INT-1の最後のステップSuzukiホウ素エステル化反応と化合物INT-3aの合成方法を参照し、化合物INT-18aを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
化合物INT-18aから、化合物INT-1の最後のステップSuzukiホウ素エステル化反応を参照し、化合物INT-18を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS (ESI): m/z 391.7 (M+H)+.
実施例化合物の合成
実施例1
Figure 2022552693000043
化合物INT-1と化合物INT-5から、化合物INT-7の合成をを参照して、化合物1aを得た。MS (ESI): m/z 889.9 (M+H)+.
化合物1a (20 mg，0.022 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた。反応液を25oC条件下で6時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して白色の固体1(6.5 mg、収率：37.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 7H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.74 - 5.69 (m, 2H), 5.11 - 5.05 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 3.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 777.8 (M+H)+.
実施例2
Figure 2022552693000044
化合物INT-1と化合物INT-4から、化合物1の合成を参照し、化合物2を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.5, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 784.3 (M+H)+.
実施例3
Figure 2022552693000045
化合物INT-1と化合物INT-3aから、化合物INT-7の合成を参照し、化合物3aを得た。MS (ESI): m/z 818.4 (M+H)+.
化合物3aとモルホリンから、化合物INT-3b合成過程における還元的アミノ化ステップを参照し、化合物3bを得た。MS (ESI): m/z 889.9 (M+H)+.
化合物3bから、化合物1合成中の最後のステップ脱Boc保護ステップを参照し、化合物3を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 7H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.40 (s, 4H); MS (ESI): m/z 777.6 (M+H)+.
実施例4
Figure 2022552693000046
化合物3aとN-メチルエタノールアミンから、化合物3の合成を参照し、化合物4を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 6H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 3.96 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI): m/z 765.7 (M+H)+.
実施例5
Figure 2022552693000047
化合物3aとエタノールアミンから、化合物3の合成を参照し、化合物5を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 751.4 (M+H)+.
実施例6
Figure 2022552693000048
化合物INT-3aとN-メチルエタノールアミンから、化合物INT-3b合成中の還元的アミノ化ステップを参照し、化合物6aを得た。MS (ESI): m/z 354.2 (M+H)+.
氷浴条件下で、化合物6a (207 mg、0.58 mmol) の溶けたテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液中に順にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (226 mg、1.75 mmol)とメタンスルホン酸無水物 (203 mg、1.17 mmol) を加入した。反応液は氷浴条件下で半時間攪拌した後、25oCに温度を上げた。同じ温度下で続いて2時間攪拌した。反応液に水 (20 mL) を加入し希釈して、水相はジクロロメタン (20 mL x 2) で抽出した。合併有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物6bを得た。氷浴条件と窒素雰囲気下で、 (R)-(-)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン (103 mg、1.17 mmol) の溶けたテトラヒドロフラン (5 mL) に水素化ナトリウム (60% w/w灯油で、46.8 mg) を加入した。反応液は氷浴条件下で半時間攪拌した。その後上記得られた化合物6bを加入した。得られた反応液を50oCに温度を上げて、一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応液は水 (20 mL) でクエンチした。水相は酢酸エチル (20 mL x 2) で抽出した。合併有機相は飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物は分取薄層クロマトグラフィーで (ジクロロメタン/メタノール、v/v = 15/1) 分離して黄色油状物6cを得た (110 mg、収率: 44.4%)。MS (ESI): m/z 424.3 (M+H)+.
化合物INT-1と化合物6cから、化合物1の合成を参照し、化合物6を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 7H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 4H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H); MS (ESI): m/z 835.7 (M+H)+.
実施例7
Figure 2022552693000049
氷浴条件下で、化合物INT-3 (200 mg、0.40 mmol) の溶けたテトラヒドロフラン (2 mL) に水素化ナトリウム (60% w/w灯油で、32.4 mg) を加入した。反応液は氷浴条件下で続いて半時間攪拌した。その後室温条件下で、反応液にヨウ素メタン (86 mg、0.61 mmol) 加入した。得られた反応液は室温条件下で一晩攪拌した。反応液は水 (20 mL) でクエンチした。水相は酢酸エチル (20 mL x 2) で抽出した。合併有機相は飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、v/v = 10/1) で分離して黄色油状物7a (200 mg、収率: 97%)を得た。MS (ESI): m/z 507.4 (M+H)+.
化合物INT-1と化合物7aから、化合物1の合成を参照し、化合物7を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.90 (m, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 5H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.6 (M+H)+.
実施例8
Figure 2022552693000050
化合物INT-1と化合物INT-6から、化合物1の合成を参照し、化合物8を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 834.7 (M+H)+.
実施例9
Figure 2022552693000051
化合物INT-1と1,3-ジブロモ-2-クロロベンゼンから、化合物INT-7合成中の最後のステップSuzuki反応を参照し、化合物9aを得た。MS (ESI): m/z 792.6 (M+H)+.
化合物9aから、化合物INT-7aの合成を参照し、化合物9bを得た。MS (ESI): m/z 840.6 (M+H)+.
化合物9bと2-ブロモ-5-アルデヒド基ピリジンから、化合物INT-7合成中の最後のステップSuzuki反応を参照し、化合物9cを得た。MS (ESI): m/z 819.4 (M+H)+.
化合物9cと化合物INT-2から、化合物INT-3b合成中の還元的アミノ化ステップを参照し、化合物9dを得た。MS (ESI): m/z 917.8 (M+H)+.
化合物9dから、化合物1合成中の最後のステップ脱Bocステップを参照し、化合物9を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 3.99 - 3.73 (m, 4H), 3.69 - 3.55 (m, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 805.8 (M+H)+.
実施例10
Figure 2022552693000052
化合物9bと5-ブロモ-2-ピリジンホルムアルデヒドから、化合物9の合成を参照し、化合物10を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.44 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 805.3 (M+H)+.
実施例11
Figure 2022552693000053
化合物9bと4-ブロモ-3-メトキシベンズアルデヒドから、化合物9の合成を参照し、化合物11を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.06 - 5.00 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 6H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H); MS (ESI): m/z 834.7 (M+H)+.
実施例12
Figure 2022552693000054
4-ホルミルフェニルホウ酸ピナロールと1,3-ジブロモ-2-フルオロベンゼンから、化合物INT-3aの合成を参照し、化合物12aを得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
化合物12a、化合物INT-2と化合物INT-1から、化合物INT-3と化合物1の合成を参照し、化合物12を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 788.3 (M+H)+.
実施例13
Figure 2022552693000055
4-ホルミルフェニルホウ酸ピナロールと2,6-ジブロモ-ベンゾニトリルから、化合物INT-3aの合成を参照し、化合物13aを得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
化合物13a、化合物INT-2と化合物INT-1から、化合物INT-3と化合物1の合成を参照し、化合物13を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 3.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 795.7 (M+H)+.
実施例14
Figure 2022552693000056
4-ホルミルフェニルホウ酸ピナロールと1-ブロモ-3-ヨードベンゼンから、化合物INT-3aの合成を参照し、化合物14aを得た。
化合物14a、化合物INT-2と化合物INT-1から、化合物INT-3と化合物1の合成を参照し、化合物14を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 4H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 770.7 (M+H)+.
実施例15
Figure 2022552693000057
室温条件下で、3-ブロモ-4-クロロアニリン(2.06 g, 9.98 mmol) を硫酸 (25% w/wの水溶液、40 mL) に溶解し、そして半時間攪拌した。その後反応液を-5oCに冷却した。予め亜硝酸ナトリウム(826 mg、12.0 mmol) を溶解した水 (10 mL) 溶液をゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、反応液は-5oCの条件下でさらに一時間攪拌した。その後予めヨウ化カリウム (3.31 g, 20.0 mmol) を溶解した酢酸エチルと水の混合溶液 (50 mL、v/v = 3/2)を滴下し、滴下プロセス中の反応温度が-5oC以下であることを確認した。水相はさらに酢酸エチル (50 mL x 2) で抽出した。合併有機相は順に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液 (100 mL x 2)と食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色の固体15a (2.05g、収率: 64.7%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
将4-ホルミルフェニルホウ酸ピナロール (439 mg、1.89 mmol) と化合物15a (500 mg、1.58 mmol) をジオキサンと水 (10 mL、v/v=4/1) の混合溶媒中に溶解し、炭酸水素ナトリウム (397 mg、4.73 mmol)とPd(dppf)Cl2(58 mg、0.079 mmol) を加入した。反応液は窒素雰囲気下で80℃に加熱して3時間攪拌した。水 (50 mL) で反応をクエンチし、水相は酢酸エチルで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 10/1)黄色油状物15b (271 mg、収率: 58.2%)を得た。
化合物15b、化合物INT-2と化合物INT-1から化合物INT-3と化合物1の合成を参照し、化合物15を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 5H), 7.55 - 7.40 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 804.7 (M+H)+.
実施例16
Figure 2022552693000058
室温条件下で、3-ブロモ-4-メチルアニリン (584 mg、3.14 mmol) の溶けたN, N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液にN-クロロスクシンイミド (419 mg、3.14 mmol) を加入した。反応液を80oCに温度を上げた。そして同じ温度下で1時間攪拌した。水 (50 mL) で反応をクエンチし、水相は酢酸エチルで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 10/1) で分離して白色の固体16a (292 mg、収率: 42.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
4-ホルミルフェニルホウ酸ピナロールと化合物16aから、化合物INT-3aの合成を参照し、化合物16bを得た。
室温条件下で、化合物16b (100 mg、0.41 mmol) の溶けたアセトニトリル (1 mL) 溶液に亜硝酸tert-ブチル (50 mg、0.49 mmol)と臭化亜銅 (91 mg、0.63 mmol) を加入した。反応液を60oCに温度を上げた。そして同じ温度下で一時間攪拌した。水 (20 mL) で反応をクエンチし、水相は酢酸エチルで抽出した (20 mL x 2)。有機相を合併し、飽和食塩水(50 ML)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 10/1) で分離して白色の固体16c (28 mg、収率: 22.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.09 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H).
化合物16c、化合物INT-2と化合物INT-1から、化合物INT-3と化合物1の合成を参照し、化合物16を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.88 (m, 1H), 8.85 - 8.77 (m, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.5 (M+H)+.
実施例17
Figure 2022552693000059
3-ブロモ-4-クロロアニリンから、化合物16の合成を参照し、化合物17を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.88 (m, 1H), 8.85 - 8.76 (m, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 838.2 (M+H)+.
実施例18
Figure 2022552693000060
4-ブロモフェニルエタノールから、化合物INT-7aの合成を参照し、化合物18aを得た。MS (ESI): m/z 249.1 (M+H)+.
化合物18aと1,3-ジブロモ-2-トルエンから、化合物INT-3aの合成を参照し、化合物18bを得た。MS (ESI): m/z 311.0 (M+H)+.
化合物18bから、化合物6bの合成を参照し、化合物18cを得た。MS (ESI): m/z 389.0 (M+H)+.
50oC条件下で、化合物18c (290 mg、0.74 mmol)、(R)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩 (138 mg、1.12 mmol)と炭酸セシウム (727 mg、2.23 mmol) の溶けたアセトニトリル (10 mL) 溶液を16時間攪拌した。水 (30 mL) で反応をクエンチし、水相は酢酸エチルで抽出した (30 mL x 2)。有機相を合併し、飽和食塩水(50 ML)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、v/v = 10/1) で分離して黄色油状物18d (140 mg、収率: 49.0%)を得た。MS (ESI): m/z 380.2 (M+H)+.
化合物18dと化合物INT-1から、化合物1の合成を参照し、化合物18を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.08 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.57 - 1.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 791.5 (M+H)+.
実施例19
Figure 2022552693000061
4-ブロモフェニルプロパノールから、化合物18の合成を参照し化合物19を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.13 - 4.98 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H); MS (ESI): m/z 805.7 (M+H)+.
実施例20
Figure 2022552693000062
25oC条件下で、N-クロロスクシンイミド (639 mg、4.78 mmol) を2, 6-ジブロモアニリン (1.00 g, 3.99 mmol) の溶けたアセトニトリル (20 mL) 溶液にバッチで加入した。得られた反応液を同じ温度下で16時間攪拌した。反応液に水を加入して固体が析出した。得られたを固体をさらに水で洗浄し乾燥した後白色の固体20aを得た (1.10 g、収率: 96.7%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 2H), 5.48 (s, 2H).
化合物20aから、化合物16cの合成を参照し、臭化亜銅を塩化亜銅に置換し、化合物20bを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 2H).
化合物20bから、化合物12の合成を参照し、化合物20を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.88 (m, 1H), 8.83 - 8.76 (m, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 7H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 838.3 (M+H)+.
実施例21
Figure 2022552693000063
25oC条件下で、N-ブロモスクシンイミド (6.28 g, 35.3 mmol) を5-クロロ-2-メチルアニリン (2.00 g, 14.1 mmol) の溶けたアセトニトリル (30 mL) 溶液中にバッチで加入した。得られた反応液は同じ温度下で16時間攪拌した。水 (100 mL) で反応をクエンチし、水相は酢酸エチルで抽出した (100 mL x 3)。合併有機相は飽和食塩水 (200 mL) で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して深紅色固体21a (4.00 g、収率: 94.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.27 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
25oC条件と窒素雰囲気下で、亜硝酸tert-ブチル (3.91 g, 33.4 mmol) をゆっくりと化合物21a (4.00 g, 13.4 mmol) の溶けたエタノール (30 mL) 溶液に滴下した。反応液は50度条件下で2時間攪拌した。反応液を冷却した後濃縮し、得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体21b (2.1 g、収率: 55.3%)を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.41 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
化合物21bから、化合物12の合成を参照し、化合物21を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 3.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.8 (M+H)+.
実施例22
Figure 2022552693000064
化合物INT-7とtert-ブチルグリシンから、化合物INT-1j合成中の還元的アミノ化以及化合物1合成中の脱Boc保護基ステップを参照し、化合物22を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 1H); MS (ESI): m/z 774.7 (M+H)+.
実施例23
Figure 2022552693000065
化合物INT-7とセリンイソプロピルから、化合物22の合成を参照し、化合物23を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 846.7 (M+H)+.
実施例24
Figure 2022552693000066
化合物INT-7とエタノールアミンから、化合物22の合成を参照し、化合物24を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 8H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 760.6 (M+H)+.
実施例25
Figure 2022552693000067
化合物INT-7とプロリンt-ブチルから、化合物22の合成を参照し、化合物25を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 3.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 5H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 4H); MS (ESI): m/z 814.8 (M+H)+.
実施例26
Figure 2022552693000068
化合物INT-1jから、化合物INT-1j合成中の還元的アミノ化及び化合物INT-1合成中ホウ素エステル化ステップを参照し、化合物26bを得た。MS (ESI): m/z 744.6 (M+H)+.
化合物26bと化合物INT-3から、化合物1の合成を参照し、化合物26を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.8 (M+H)+.
実施例27
Figure 2022552693000069
化合物INT-7から、化合物1合成過程における脱Boc保護基ステップを参照し、化合物27aを得た。MS (ESI): m/z 715.5 (M+H)+.
25oC条件下で、化合物27a (45 mg、0.054 mmol) の溶けたN’N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に (R)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩 (21 mg、0.14 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (70 mg、0.54 mmol) を加入した。得られた反応液は同じ温度下で一時間攪拌した。その後三酢酸水素化ホウ素ナトリウム (58 mg、0.27 mmol) を加入し、反応液はさらに25oC条件下で16時間攪拌した。反応液に水 (20 mL)を加入し、酢酸エチル (15 mL x 2) で抽出した。有機相を濃縮し、残留物は分取高速液体色譜カラムクロマトグラフィー純化して白色の固体27（10 mg，収率: 22.6%）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 9H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 3H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 4H), 2.11 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 814.8 (M+H)+.
実施例28
Figure 2022552693000070
化合物INT-7a、化合物INT-6とセリンイソプロピルから、化合物INT-7と化合物23の合成を参照し、化合物28を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.28 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.19 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 876.2 (M+H)+.
実施例29
Figure 2022552693000071
化合物INT-10、化合物INT-2、化合物INT-7aとエタノールアミンから、化合物INT-3、化合物INT-7と化合物23の合成を参照し、化合物29を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 791.6 (M+H)+.
実施例30
Figure 2022552693000072
化合物INT-8とO-tert-ブチル-L-セリン-t-ブチルから、化合物22の合成を参照し、化合物30を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 9H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.5 (M+H)+.
実施例31
Figure 2022552693000073
化合物INT-8と (R)-(-)-4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸から、化合物27の合成を参照し、化合物31を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.69 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 716.7 (M+H)+.
実施例32
Figure 2022552693000074
化合物INT-8とグリシンtert-ブチルから、化合物22の合成を参照し、化合物32を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 672.6 (M+H)+.
実施例33
Figure 2022552693000075
化合物INT-8と化合物INT-11から、化合物INT-5の合成を参照し、化合物33aを得た。MS (ESI): m/z 826.7 (M+H)+.
25oC条件下で、化合物33a (90 mg、0.11 mmol) の溶けたメタノールと水 (9 mL、v/v=8/1) の混合溶液に水酸化リチウム(10 mg、0.42 mmol) を加入した。反応液は同じ温度下で一時間攪拌した。反応液を濃縮した後飽和塩化アンモニウムで希釈し、水相は酢酸エチル (10 mL x 2) で抽出した。合併有機相を濃縮した。残留物をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合溶液 (4 mL、v/v=3/1) に溶解し、25oC条件下でさらに2時間反応した。反応液を濃縮した後、残留物は分取高速液体クロマトグラフィーで純化してを白色の固体33（10.3 mg，収率: 23.5%）得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 712.7 (M+H)+.
実施例34
Figure 2022552693000076
(R)-1-Boc-3-カルボキシピロリジンから、化合物INT-11の合成を参照し、化合物34aを得た。
化合物34aと化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物34を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 8H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 712.7 (M+H)+.
実施例35
Figure 2022552693000077
N-Boc-(R)-3-ピペリジンカルボン酸、化合物INT-11の合成を参照し、化合物35aを得た。
化合物35aと化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物35を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 8H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 4H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H); MS (ESI): m/z 726.7 (M+H)+.
実施例36
Figure 2022552693000078
N-Boc-(S)-3-ピペリジンカルボン酸、化合物INT-11の合成を参照し、化合物36aを得た。
化合物36aと化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物36を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H); MS (ESI): m/z 726.7 (M+H)+.
実施例37
Figure 2022552693000079
4-ピペリジンカルボン酸メチルと化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物37を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 7H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 2.80 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 4H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.56 - 1.52 (m, 2H); MS (ESI): m/z 726.7 (M+H)+.
実施例38
Figure 2022552693000080
3-カルボン酸メチルアゼチジン塩酸塩と化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物38を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 8H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 2.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 698.7 (M+H)+.
実施例39
Figure 2022552693000081
止血環酸メチル塩酸塩と化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物39を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 1.88 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H); MS (ESI): m/z 754.8 (M+H)+.
実施例40
Figure 2022552693000082
トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩と化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物40を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 4H), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 4H); MS (ESI): m/z 740.7 (M+H)+.
実施例41
Figure 2022552693000083
シス-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩と化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物41を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 4H); MS (ESI): m/z 740.7 (M+H)+.
実施例42
Figure 2022552693000084
トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリンメチル塩酸塩と化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物42を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 728.7 (M+H)+.
実施例43
Figure 2022552693000085
L-プロリンメチル塩酸塩と化合物INT-8から、化合物33の合成を参照し、化合物43を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 10H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H); MS (ESI): m/z 712.7 (M+H)+.
実施例44
Figure 2022552693000086
化合物INT-8と4-アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩から、化合物INT-5の合成を参照し、化合物44aを得た。MS (ESI): m/z 862.7 (M+H)+.
化合物44aから、化合物INT-1j合成中の還元的アミノ化ステップを参照し、化合物44bを得た。MS (ESI): m/z 876.8 (M+H)+.
化合物44bから、化合物33合成中の最後2つのステップを参照し、化合物44を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 7H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 6H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 762.7 (M+H)+.
実施例45
Figure 2022552693000087
化合物INT-8とp-アミノベンゼン酢酸メチルから、化合物44の合成を参照し、化合物45を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 762.7 (M+H)+.
実施例46
Figure 2022552693000088
化合物INT-8とp-アミノ安息香酸メチルから、化合物44の合成を参照し、化合物46を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 5H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 1H); MS (ESI): m/z 748.7 (M+H)+.
実施例47
Figure 2022552693000089
化合物INT-8と止血環酸メチル塩酸塩から、化合物44の合成を参照し、化合物47を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 8H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 0.82 - 0.73 (m, 2H); MS (ESI): m/z 768.4 (M+H)+.
実施例48
Figure 2022552693000090
4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドから、化合物INT-7 aのホウ素エステル化合成ステップを参照し、化合物48aを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
化合物48aと1,3-ジブロモ-2-クロロベンゼンから、化合物INT-3aの合成を参照し、化合物48bを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 2.66 (s, 3H).
化合物48b、化合物INT-2、化合物INT-8cと化合物INT-11から、化合物INT-3、化合物INT-8と化合物33の合成を参照し、化合物48を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 726.2 (M+H)+.
実施例49
Figure 2022552693000091
4-ブロモ-2-クロロベンゼンホルムアルデヒドから、化合物48の合成を参照し、化合物49を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 746.6 (M+H)+.
実施例50
Figure 2022552693000092
4-ブロモ-3-クロロベンズアルデヒドから、化合物48の合成を参照し、化合物50を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.39 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 746.5 (M+H)+.
実施例51
Figure 2022552693000093
4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ基)ベンズアルデヒドから、化合物48の合成を参照し、化合物51を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 5H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 796.7 (M+H)+.
実施例52
Figure 2022552693000094
化合物INT-9と化合物INT-11から、化合物33の合成を参照し、化合物52を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 742.2 (M+H)+.
実施例53
Figure 2022552693000095
化合物INT-9とO-tert-ブチル-L-セリン-t-ブチルから、化合物22の合成を参照し、化合物53を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 5H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 732.6 (M+H)+.
実施例54
Figure 2022552693000096
化合物INT-9と止血環酸メチル塩酸塩から、化合物33の合成を参照し、化合物54を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 5H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 784.7 (M+H)+.
実施例55
Figure 2022552693000097
化合物INT-9と止血環酸メチル塩酸塩から、化合物44の合成を参照し、化合物55を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 9H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.88 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 798.7 (M+H)+.
実施例56
Figure 2022552693000098
トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩と化合物INT-9から、化合物33の合成を参照し、化合物56を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.68 (m,2H), 3.65-3.59 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 130 - 1.18 (m, 2H), 1.05 -0.95 (m, 2H); MS (ESI): m/z 770.7 (M+H)+.
実施例57
Figure 2022552693000099
トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩と化合物INT-9から、化合物44の合成を参照し、化合物57を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 7H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 784.8 (M+H)+.
実施例58
Figure 2022552693000100
化合物INT-9と化合物INT-2から、化合物22の合成を参照し、化合物58を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 6H), 1.70 - 1.60 (m, 2H); MS (ESI): m/z 741.8 (M+H)+.
実施例59
Figure 2022552693000101
シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩と化合物INT-9から、化合物33の合成を参照し、化合物59を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 4H); MS (ESI): m/z 770.7 (M+H)+.
実施例60
Figure 2022552693000102
シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩と化合物INT-9から、化合物44の合成を参照し、化合物60を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 4H); MS (ESI): m/z 784.7 (M+H)+.
実施例61
Figure 2022552693000103
化合物INT-11と化合物INT-12から、化合物33の合成を参照し、化合物61を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s,1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 (s,1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.8 (M+H)+.
実施例62
Figure 2022552693000104
化合物INT-12と化合物35aから、化合物33の合成を参照し、化合物62を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H); MS (ESI): m/z 699.7 (M+H)+.
実施例63
Figure 2022552693000105
化合物INT-12と止血環酸メチル塩酸塩から、化合物33の合成を参照し、化合物63を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 6H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H); MS (ESI): m/z 727.5 (M+H)+.
実施例64
Figure 2022552693000106
(S)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩と化合物INT-3aから、化合物INT-5と化合物INT-8の合成を参照し、化合物64aを得た。MS (ESI): m/z 586.4 (M+H)+.
化合物64aと化合物INT-11から、化合物33の合成を参照し、化合物64を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.5 (M+H)+.
実施例65
Figure 2022552693000107
3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩から、化合物64の合成を参照し、化合物65を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 6H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H); MS (ESI): m/z 671.6 (M+H)+.
実施例66
Figure 2022552693000108
N-アセチルエチレンジアミンと化合物INT-3aから、化合物INT-3の合成を参照し、化合物66aを得た。MS (ESI): m/z 481.2 (M+H)+.
化合物66a、化合物INT-8cと化合物INT-11から、化合物INT-8と化合物33の合成を参照し、化合物66を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.42 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (s, 3H); MS (ESI): m/z 700.2 (M+H)+.
実施例67
Figure 2022552693000109
(R)-5-ヒドロキシメチル-2-ピロリドンと化合物INT-3aから、化合物INT-2と化合物INT-3の合成を参照し、化合物67aを得た。MS (ESI): m/z 493.2 (M+H)+.
化合物67a、化合物INT-8cと化合物INT-11から、化合物INT-8と化合物33の合成を参照し、化合物67を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 712.6 (M+H)+.
実施例68
Figure 2022552693000110
氷浴条件下で、N- tert-ブトキシカルボニル-1,2-エチレンジアミン(99 mg、0.62 mmol) の溶けたジクロロメタン (3 mL) に順にメタンスルホン酸無水物 (135 mg、0.77 mmol)とトリエチルアミン (102 mg、1.01 mmol)を加入した。反応液は同じ条件下で一時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (20 mL) を加入し、酢酸エチル (20 mL x 2) で抽出した。合併有機相は飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮した後白色の固体68aを得た (160 mg、収率: 86.6%)。
化合物68a (160 mg、0.67 mmol) の溶けたジクロロメタン(2 mL) 溶液に塩酸 (4 Mの1,4-ジオキサン溶液、1.7 mL) を加入した。反応液は20oC条件下で16時間攪拌した。反応液を濃縮して黄色油状物68bを得た(90 mg、収率: 76.8%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.14 (s, 3H), 7.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 2H).
化合物68bから、化合物64の合成を参照し、化合物68を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H); MS (ESI): m/z 736.9 (M+H)+.
実施例69
Figure 2022552693000111
化合物INT-11、化合物INT-3aと化合物INT-8cから、化合物INT-5と化合物INT-8の合成を参照し、化合物69aを得た。MS (ESI): m/z 628.5 (M+H)+.
化合物69aと(R)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩から、化合物33の合成を参照し、化合物69を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.3 (M+H)+.
実施例70
Figure 2022552693000112
化合物INT-11、4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドと化合物INT-8cから、化合物INT-5と化合物INT-8の合成を参照し、化合物70aを得た。MS (ESI): m/z 658.4 (M+H)+.
化合物70aと化合物INT-2から、化合物33の合成を参照し、化合物70を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 3.58 - 3.56 (m, 4H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 742.7 (M+H)+.
実施例71
Figure 2022552693000113
化合物70aと(R)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩から、化合物33の合成を参照し、化合物71を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 1H); MS (ESI): m/z 715.8 (M+H)+.
実施例72
Figure 2022552693000114
4-(ブロモメチル)-3-クロロ安息香酸メチル (200 mg、0.76 mmol)と4-ブロモインダゾール (150 mg、0.76 mmol) の溶けたアセトニトリル (6 mL) 溶液に炭酸カリウム (231 mg、1.67 mmol) を加入した。反応液は65oC条件下で10時間攪拌した。反応液は室温に冷却した後、濾液を濃縮した。その後得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 100/0 - 100/30)で分離して、白色の固体72aを得た (150 mg、収率: 52.1%)。MS (ESI): m/z 379.2 (M+H)+.
-65oC条件下で、化合物72a (150 mg、0.40 mmol) の溶けたジクロロメタン (10 mL) 溶液にゆっくりと水素化ジイソブチルアルミニウム (1.5 Mのトルエン溶液、0.79 mL)を滴下した。得られた反応液は同じ温度下で半時間攪拌した。反応液はその後メタノール (2 mL) でクエンチし、室温に温度を上げた。酒石酸カリウムナトリウム (10% w/w水溶液、10 mL) 加入した後、激しく2時間攪拌した。得られた混合液中にさらにジクロロメタン (20 mL) を加入した。有機相はさらに飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮した後無色油状物72bを得た (130 mg、収率: 93.6%)。MS (ESI): m/z 351.1 (M+H)+.
化合物72b (130 mg、0.37 mmol) の溶けたジクロロメタン (6 mL) 溶液にデス・マーチン酸化剤(157 mg、0.37 mmol) を加入した。反応液は25oC条件下で一時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (20 mL)とジクロロメタン (20 mL) を加入した。得られた有機相はさらに飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 100/0 - 100/30) で分離して無色油状物72c (120 mg、収率: 92.8%)を得た。MS (ESI): m/z 349.1 (M+H)+.
化合物72c、O-tert-ブチル-L-セリン-t-ブチルと化合物INT-3から、化合物INT-1と化合物1の合成を参照し、化合物72を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 8H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 3H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 672.5 (M+H)+.
実施例73
Figure 2022552693000115
2-メトキシ基-4-メチル安息香酸メチル (250 mg、1.39 mmol)とN-ブロモスクシンイミド (296 mg、1.66 mmol) の溶けた四塩化炭素 (8 mL) 溶液にアゾビスイソブチロニトリル(9.4 mg、0.17 mmol) を加入した。反応液は80oC条件下で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 100/0 - 100/25) で分離し白色の固体73a (204 mg、収率: 34.0%)を得た。
化合物73a、4-ブロモインダゾール、O-tert-ブチル-L-セリン-t-ブチルと化合物INT-3から、化合物INT-1と化合物1の合成を参照し、化合物73を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 8.16 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 668.7 (M+H)+.
実施例74
Figure 2022552693000116
6-ヒドロキシメチルニコチン酸メチル (470 mg、2.81 mmol) の溶けたジクロロメタン (10 mL) 溶液に塩化チオニル (1.67 g, 14.1 mmol) 加入した。反応液は25oC条件下で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物はシリカゲル柱で層析 (酢酸エチル/石油エーテル = 0/100 - 40/100)白色の固体74aを得た (420 mg、収率: 80.5%)。MS (ESI): m/z 186.0 (M+H)+.
化合物74aから、化合物73の合成を参照し、化合物74を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 6H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI): m/z 639.5 (M+H)+.
実施例75
Figure 2022552693000117
化合物INT-13 (550 mg、1.80 mmol) の溶けたN, N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液にシアン化銅(I) (322 mg、3.59 mmol) を加入した。反応液は120oCと窒素雰囲気下で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 100/0 - 100/30) で分離し白色の固体75a (210 mg、収率: 57.0%)を得た。
化合物75aから、化合物73の合成を参照し、化合物75を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 6H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.55 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 1.71 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 693.2 (M+H)+.
実施例76
Figure 2022552693000118
氷浴条件下で、化合物INT-13b (100 mg、0.55 mmol) の溶けた濃硫酸 (2 mL) に予め硝酸カリウム (56.1 mg、0.55 mmol) を溶解した濃硫酸 (0.5 mL) 溶液を滴下した。反応液は同じ条件下で続いて半時間攪拌した。反応液に大量氷水を加入した。析出された固体を氷水で洗った後、乾燥して白色の固体76aを得た(115 mg、収率: 92.0%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
化合物76aから、化合物73の合成を参照し、化合物76を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.43 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.87 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 713.8 (M+H)+.
実施例77
Figure 2022552693000119
化合物INT-13b (300 mg、1.66 mmol) の溶けた濃硫酸 (3 mL) にN-クロロスクシンイミド (467 mg、3.50 mmol)を加入した。反応液は25oC条件下で2時間攪拌した。反応液に氷水 (25 mL)と酢酸エチル (25 mL) を加入した。有機相はさらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (30 mL)と飽和食塩水 (30 mL) で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮して黄色の固体77aを得た (360 mg、収率: 86.8%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI): m/z 249.7 (M+H)+.
化合物77aから、化合物73の合成を参照し、化合物77を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 3H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.58 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 736.7 (M+H)+.
実施例78
Figure 2022552693000120
氷浴条件下で、3-クロロ-4-メチル安息香酸メチル (500 mg、2.71 mmol) の溶けた濃硫酸 (2 mL) にN-ヨードスクシンイミド(731 mg、3.25 mmol)を加入した。反応液は25oC条件下で2時間攪拌した。反応液に氷水 (50 mL)と酢酸エチル (50 mL)を加入した。有機相はさらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (50 mL)と飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル= 100/0 - 100/15) で分離して白色の固体78a (820 mg、収率: 97.5%)を得た。
窒素雰囲気と100oC条件下で、化合物78a (1.00 g, 3.22 mmol)、ヨウ化銅(I) (61.3 mg、0.32 mmol)、1,10-フェナントロリン (116 mg、0.64 mmol)と炭酸セシウム (2.10 g, 6.44 mmol) を混合したメタノール (5 mL) 溶液を24時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を濃縮した。残留物はメタノール (5 mL) で溶解し、その後塩化チオニル (1.4 mL)を加入した。得られた反応液は60oC条件下で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (50 mL)と水 (50 mL) を加入した。有機相はさらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (50 mL)と飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 100/0 - 100/5) で分離して、白色の固体78b (480 mg、収率: 69.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
化合物78bから、化合物73の合成を参照し、化合物78を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 5H), 7.14 - 7.11 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 4H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.7 (M+H)+.
実施例79
Figure 2022552693000121
化合物78aから、化合物75aの合成方法を参照し、化合物79aを得た。
化合物79aから、化合物73の合成を参照し、化合物79を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.12 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 697.5 (M+H)+.
実施例80
Figure 2022552693000122
2-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸 (1.00 g, 6.53 mmol) の溶けたクロロホルム (35 mL) 溶液にヨウ素メタン (3.24 g, 22.9 mmol)と炭酸銀 (1.81 g, 6.55 mmol) を加入した。反応液は65oC条件下で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して無色油状物80aを得た (390 mg、収率: 33.0%)。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI): m/z 182.0 (M+H)+.
化合物80a (363 mg、2.00 mmol) の溶けたアセトニトリル (10 mL) 溶液にN-クロロスクシンイミド (321 mg、2.40 mmol)を加入した。反応液は70oC条件下で10時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 100/0 - 100/20) で分離して無色油状物80b を得た(420 mg、収率: 97.2%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
化合物80bから、化合物73の合成を参照し、化合物80を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 7H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.2 (M+H)+.
実施例81
Figure 2022552693000123
3-メトキシ基-4-メチル安息香酸から、化合物80bの合成を参照し、化合物81aを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
化合物81a (300 mg、1.50 mmol) の溶けたジクロロメタン (8 mL) 溶液に塩化オキサリル (345 mg、2.72 mmol)とN, N-ジメチルホルムアミド1滴を加入した。反応液は25oC条件下で3時間攪拌した。その後反応液を濃縮した。得られた残留物はジクロロメタン (3 mL) で再溶解後、4-ブロモインダゾール (265 mg、1.35 mmol)，4-ジメチルアミノピリジン (18.3 mg、0.15 mmol)とトリエチルアミン (302 mg、2.99 mmol) を溶解したジクロロメタン (8 mL) 溶液に加入した。反応液は25oC条件下で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 100/0 - 100/20) で分離して白色の固体81b (410 mg、収率: 72.2%)を得た。
化合物81bから、を参照し、化合物73aの合成、を得た化合物81c。
化合物81c (120 mg、0.26 mmol)とO-tert-ブチル-L-セリン-t-ブチル (171 mg、0.78 mmol) の溶けたN’N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に炭酸カリウム (72 mg、0.52 mmol)を加入した。反応液は25oC条件下で一時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (20 mL)と水 (20 mL)を加入した。有機相はさらに飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物はシリカゲル薄層クロマトグラフィー板 (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 4/1) で分離して白色の固体81d (70 mg、収率: 45.0%)を得た。MS (ESI): m/z 594.4 (M+H)+.
化合物81dから、INT-1合成過程におけるホウ素エステル化ステップを参照し、化合物81eを得た。MS (ESI): m/z 642.8 (M+H)+.
90oC条件と窒素雰囲気下で、化合物81e (35 mg、0.038 mmol)、化合物INT-3 (18.9 mg、0.038 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2.8 mg、0.0038 mmol)とフッ化カリウム(6.7 mg、0.11 mmol) を混合した1.4-ジオキサン (4 mL) 溶液を16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物はシリカゲル薄層クロマトグラフィー板 (ジクロロメタン/メタノール、v/v = 20/1) で分離して無色油状物81f (20 mg、収率: 36.7%)を得た。MS (ESI): m/z 928.2 (M+H)+.
化合物81fから、化合物1合成の最後のステップ脱Boc保護基ステップを参照し、化合物81を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 3H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.12 - 3.11 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 1.69 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 716.0 (M+H)+.
実施例82
Figure 2022552693000124
化合物80bから、順に化合物73aの臭素化ステップ、化合物72aの置換ステップと化合物INT-11d合成過程におけるエステル加水分解と酸-アミン縮合ステップを参照し、化合物82aを得た。MS (ESI): m/z 595.4 (M+H)+.
化合物82aと化合物INT-3から、化合物81合成過程における最後2つのステップを参照し、化合物82を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 7H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 1H); MS (ESI): m/z 717.2 (M+H)+.
実施例83
Figure 2022552693000125
80oC条件下で、4-ブロモインダゾール (500 mg、2.54 mmol)と1-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンテトラフルオロボレート (4.49 g, 12.7 mmol) の溶けたアセトニトリル (20 mL) 溶液を15時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (100 mL) を加入し、その後水 (100 mL)と飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体83a (231 mg、収率: 42.3%)を得た。MS (ESI): m/z 215.1 (M+H)+.
化合物83a、O-tert-ブチル-L-セリン-t-ブチルと化合物INT-3から、化合物INT-8と化合物1の合成を参照し、化合物83を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 8H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.17 - 3.15 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 720.6 (M+H)+.
実施例84
Figure 2022552693000126
25oC条件下で、4-ブロモインダゾール (200 mg、1.02 mmol)、N-クロロスクシンイミド (149 mg、1.12 mmol) の溶けたN’N-ジメチルホルムアミド (3 mL) の溶液を15時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (50 mL) を加入し、その後水 (50 mL)と飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体84aを得た (122 mg、収率: 51.9%)。MS (ESI): m/z 231.3 (M+H)+.
化合物84aから、化合物83の合成を参照し、化合物84を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 6H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 3H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 1.70 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 736.5 (M+H)+.
実施例85
Figure 2022552693000127
化合物INT-8と5-アミノエチルテトラゾリウムから、化合物22の合成を参照し、化合物85を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 9H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI): m/z 696.1 (M+H)+.
実施例86
Figure 2022552693000128
化合物INT-1c、ブロモ酢酸-tert-ブチル、4-ブロモインダゾールから、化合物INT-1iの合成を参照し、化合物86aを得た。MS (ESI): m/z 479.4 (M+H)+.
化合物86a、化合物INT-3とエタノールアミンから、化合物INT-7と化合物22の合成を参照し、化合物86を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 9H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 3H), 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.4 (M+H)+.
実施例87
Figure 2022552693000129
(R)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩，4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドと化合物INT-8cから、化合物INT-5と化合物INT-8の合成を参照し、化合物87aを得た。MS (ESI): m/z 616.4 (M+H)+.
化合物87aと化合物INT-11から、化合物33の合成を参照し、化合物87を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 5H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 715.7 (M+H)+.
実施例88
Figure 2022552693000130
エタノールアミン、4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドと化合物INT-8cから、化合物INT-3と化合物INT-8の合成を参照し、化合物88aを得た。MS (ESI): m/z 690.4 (M+H)+.
化合物88aと化合物INT-11から、化合物33の合成を参照し、化合物88を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H); MS (ESI): m/z 689.6 (M+H)+.
実施例89
Figure 2022552693000131
化合物76aから、化合物73の合成を参照し、化合物89aを得た。MS (ESI): m/z 925.5 (M+H)+.
化合物89a (150 mg、0.16 mmol) の溶けた酢酸 (3 mL) 溶液に亜鉛粉 (32 mg、0.49 mmol) を加入した。反応液は70oC条件下で半時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物は分取薄層クロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール、v/v = 20/1)で分離して黄色油状物89bを得た (30 mg、収率: 20.7%)。MS (ESI): m/z 895.9 (M+H)+.
化合物89bから、化合物1合成過程中最後のステップ脱Boc保護基ステップを参照し、化合物89を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 8H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 3H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 683.1 (M+H)+.
実施例90
Figure 2022552693000132
1,3-ジブロモ-2-トルエン、4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド、化合物INT-2と化合物INT-8cから、化合物INT-3と化合物INT-8の合成を参照し、化合物90aを得た。MS (ESI): m/z 723.5 (M+H)+.
化合物90aと化合物INT-11から、化合物33の合成を参照し、化合物90を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H); MS (ESI): m/z 722.3 (M+H)+.
実施例91
Figure 2022552693000133
化合物INT-10、化合物INT-2、化合物INT-8cと止血環酸メチル塩酸塩から、化合物INT-3、化合物INT-8と化合物44の合成を参照し、化合物91を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 9H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 799.7 (M+H)+.
実施例92
Figure 2022552693000134
化合物76a、4-ブロモインダゾール、化合物INT-6から、化合物73a、化合物82aと化合物INT-8の合成を参照し、化合物92aを得た。MS (ESI): m/z 754.5 (M+H)+.
化合物92aとトランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩から、化合物44の合成を参照し、化合物92を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.11 - 6.08 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 4H); MS (ESI): m/z 795.7 (M+H)+.
実施例93
Figure 2022552693000135
トランス-4-アミノシクロブチルギ酸メチル塩酸塩と化合物INT-9から、化合物44の合成を参照し、化合物93を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 756.6 (M+H)+.
実施例94
Figure 2022552693000136
(4-ピペリジン)酢酸メチルと化合物INT-9から、化合物44の合成を参照し、化合物94を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 5H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 2H); MS (ESI): m/z 770.6 (M+H)+.
実施例95
Figure 2022552693000137
化合物INT-9と化合物INT-14から、化合物44の合成を参照し、化合物95を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 2.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 2H); MS (ESI): m/z 798.7 (M+H)+.
実施例96
Figure 2022552693000138
化合物92の合成を参照し、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を止血環酸メチル塩酸塩に置換し、化合物96を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 6.13 - 6.11 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.64 - 2.62 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 4H), 1.89 - 1.81 (m, 4H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 809.8 (M+H).
実施例97
Figure 2022552693000139
化合物4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズホルムアルデヒドから、化合物INT-7aのホウ素エステル化と化合物INT-3aの合成を参照し、化合物97aを得た。
化合物97aから、化合物INT-8aのアルキル基化反応ステップを参照し、化合物97bを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物97b、化合物INT-2、化合物INT-8cと止血環酸メチル塩酸塩から、化合物48の合成を参照し、化合物97を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 9H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.8 (M+H).
実施例98
Figure 2022552693000140
化合物97の合成を参照し、ヨウ化エチルを2-ヨウ化プロパンに置換し、化合物98を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 9H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H); MS (ESI): m/z 826.7 (M+H).
実施例99
Figure 2022552693000141
(R)-N-Boc-3-テトラヒドロピロール酢酸から、化合物INT-14の合成を参照し、化合物99aを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 - 8.91 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).
化合物99aと化合物INT-9から、化合物44の合成を参照し、化合物99を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H); MS (ESI): m/z 756.7 (M+H).
実施例100
Figure 2022552693000142
化合物INT-9と止血環酸メチル塩酸塩から、化合物INT-5の合成及び化合物1の合成における最後のステップすなわち脱Boc保護基のステップを参照し、化合物100aを得た。MS (ESI): m/z 798.7 (M+H).
化合物100a (40 mg、0.050 mmol) の溶けたN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) にたホルムアルデヒド (34%水溶液、0.10 mL)、酢酸 (6.0 mg、0.10 mmol)と三酢酸水素化ホウ素ナトリウム (42 mg、0.20 mmol) を加入した。反応液は25oC条件下で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (20 mL) 加入し、酢酸エチルで抽出した (20 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、棕色油状物100b (35 mg、収率: 84.5%)を得た。MS (ESI): m/z 826.7 (M+H).
化合物100bから、化合物33合成過程におけるエステル加水分解ステップを参照し、化合物100を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 5H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 9H), 1.87 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.7 (M+H).
実施例101
Figure 2022552693000143
化合物INT-16と止血環酸メチル塩酸塩から、化合物44の合成を参照し、化合物101を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 816.3 (M+H).
実施例102
Figure 2022552693000144
化合物INT-15bから、化合物INT-3の合成を参照し、化合物102aを得た。MS (ESI): m/z 553.6 (M+H).
化合物102a、化合物INT-8cと止血環酸メチル塩酸塩から、化合物INT-8と化合物44の合成を参照し、化合物102を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 9H), 1.89 - 1.79 (m, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 2H); MS (ESI): m/z 828.5 (M+H).
実施例103
Figure 2022552693000145
25 oC条件下で、L-プロリン (132 mg、1.14 mmol)、水酸化ナトリウム (46 mg、1.14 mmol) を溶解したジメチルスルホキシド (5 mL) 溶液を1時間攪拌した。その後化合物INT-13 (350 mg、1.14 mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム (1.17 g, 11.4 mmol)とヨウ化銅(I) (218 mg、1.14 mmol) を加入した。得られた反応液は窒素で3回置換し、窒素雰囲気と120oC条件下で2時間攪拌した。反応液は水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチルで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 1/1) で分離して白色の固体103a (232 mg、収率: 94.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); MS (ESI): m/z 259.1 (M+H).
化合物103aから、化合物92の合成を参照し、化合物103を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 828.2 (M+H).
実施例104
Figure 2022552693000146
化合物INT-9とシス-3-アミノシクロブタンカルボン酸メチル塩酸塩から、化合物44の合成を参照し、化合物104を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),7.52 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 755.9 (M+H).
実施例105
Figure 2022552693000147
化合物INT-9と4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩から、化合物44の合成を参照し、化合物105を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 7H), 1.60 - 1.49 (m, 6H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H).
実施例106
Figure 2022552693000148
化合物INT-9と6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸メチル塩酸塩から、を参照し、化合物44の合成、を得た化合物106。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.20 - 1.98 (m, 9H), 1.88 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H); MS (ESI): m/z 796.2 (M+H).
実施例107
Figure 2022552693000149
化合物75aから、化合物92の合成を参照し、化合物107を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 4H); MS (ESI): m/z 775.3 (M+H).
実施例108
Figure 2022552693000150
化合物107の合成を参照し、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を化合物INT-14に置換し、化合物108を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 8H), 1.78 - 1.68 (m, 5H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H); MS (ESI): m/z 789.1 (M+H).
実施例109
Figure 2022552693000151
シス-(N-BOC-4-アミノシクロヘキシル)酢酸から、化合物INT-14の合成を参照し、化合物109aを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (brs, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 4H).
化合物109aと化合物INT-9から、化合物44の合成を参照し、化合物109を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 6H); MS (ESI): m/z 798.3 (M+H).
実施例110
Figure 2022552693000152
氷浴条件下で、化合物INT-8b (500 mg、1.32 mmol) の溶けたジクロロメタン (10 mL) 溶液に三臭化ホウ素 (1Mのジクロロメタン溶液、3.95 mL) を滴下した。反応液は同じ条件下で1時間攪拌した。反応液に氷水 (30 mL) を加入しクエンチした。得られた混合液をさらに半時間攪拌した。水相はジクロロメタンで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで白色の固体110a (370 mg、収率: 76.8%)を得た。MS (ESI): m/z 365.2 (M+H).
化合物110aから、化合物INT-8aのアルキル基化反応ステップを参照し、化合物110bを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
化合物110b、化合物INT-6と止血環酸メチル塩酸塩から、化合物INT-8と化合物44の合成を参照し、化合物110を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 9H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.86 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 826.3 (M+H).
実施例111
Figure 2022552693000153
2-フルオロ-5-ヒドロキシ安息香酸から、化合物INT-1cと化合物INT-8bの合成を参照し、化合物111aを得た。MS (ESI): m/z 363.1 (M+H).
化合物111a、化合物INT-2と止血環酸メチル塩酸塩から、化合物INT-8と化合物44の合成を参照し、化合物111を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 6H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 752.3 (M+H).
実施例112
Figure 2022552693000154
5-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸から、化合物INT-1cと化合物INT-8bの合成を参照し、化合物112aを得た。MS (ESI): m/z 359.2 (M+H).
化合物112a、化合物INT-6と止血環酸メチル塩酸塩から、化合物INT-8と化合物44の合成を参照し、化合物112を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 9H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 778.4 (M+H).
実施例113
Figure 2022552693000155
化合物INT-16とトランス-4-アミノシクロブタンカルボン酸メチル塩酸塩から、化合物101の合成を参照し、化合物113を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.62- 3.58 (m. 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 774.2 (M+H).
実施例114
Figure 2022552693000156
化合物INT-16とトランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩から、化合物101の合成を参照し、化合物114を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m,1 H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (brs, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 7H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 802.2 (M+H).
実施例115
Figure 2022552693000157
化合物INT-16と化合物109aから、化合物101の合成を参照し、化合物115を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 5H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 2H); MS (ESI): m/z 816.2 (M+H).
実施例116
Figure 2022552693000158
化合物INT-16と4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩から、化合物101の合成を参照し、化合物116を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 6H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 828.1 (M+H).
実施例117
Figure 2022552693000159
4-ブロモ-6-クロロインダゾールから、化合物INT-8と化合物30の合成を参照し、化合物117を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 8H), 7.24 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.74 (brs, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 7H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 736.0 (M+H).
実施例118
Figure 2022552693000160
化合物118aから、化合物INT-14の合成を参照し、化合物118bを得た。
化合物118bと化合物INT-9から、化合物44の合成を参照し、化合物118を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 10H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.2 (M+H).
実施例119
Figure 2022552693000161
窒素雰囲気下で、(3-オキソシクロブチル)カルバミン酸 tert-ブチル(1.0 g, 5.4 mmol)とエトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン (2.1 g, 5.9 mmol) の溶けたトルエン (15 mL) 溶液を110oC条件下で6時間攪拌した。反応液に水 (100 mL)と酢酸エチル (100 mL)を加入した。水相はさらに酢酸エチルで抽出した (100 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (200 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し白色の固体119a (1.1 g、収率: 79.8%)を得た。MS (ESI): m/z 256.3 (M+H)。
水素雰囲気下で、化合物119a (1.1 g, 4.3 mmol)、パラジウム (10% w/w活性炭に吸着、150 mg) を混合したメタノール (15 mL) 溶液を25oC条件下で一晩攪拌した。反応液は濾過し、濾液は濃縮して白色の固体119b (1.1 g、収率: 99.8%)を得た。MS (ESI): m/z 258.3 (M+H)。
化合物119b (1.1 g, 4.3 mmol) の溶けたジクロロメタン (15 mL) 溶液に塩酸 (4M in 1, 4-ジオキサン、5.4 mL) 加入した。得られた反応液は室温条件下で2時間攪拌した。反応液を濃縮した後無色油状物119c (0.83 g、収率: 99.5%)を得た。
化合物119cと化合物INT-9から、化合物44の合成を参照し、化合物119 を得た(核磁気判断では、この化合物は順反異性体の混合物であるべきであり、割合は6：4である。)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 0.4H), 2.74 - 2.69 (m, 0.6H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1.2H), 2.23 - 2.06 (m, 5H), 2.04 - 1.97 (m, 0.8H), 1.91 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 0.8H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1.2H); MS (ESI): m/z 770.0 (M+H)。
実施例120
Figure 2022552693000162
トランス-4-(Boc-アミノ) シクロヘキシルホルムアルデヒドから、化合物119aと化合物119cの合成を参照し、化合物120bを得た。MS (ESI): m/z 198.6 (M+H)。
化合物120bと化合物INT-9から、化合物44の合成を参照し、化合物120を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 7H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H)。
実施例121
Figure 2022552693000163
化合物120aから、化合物119の合成を参照し、化合物121を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (brs, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 6H), 1.81 - 1.65 (m, 5H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.2 (M+H)。
実施例122と123
Figure 2022552693000164
化合物INT-9、シクロプロピルアミンと4-オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルから、化合物44の合成を参照し、化合物122と化合物123を得た。
化合物122：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 5H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H)。
化合物123：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.42 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 5H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 4H), 0.37 - 0.32 (m, 2H), 0.22 - 0.17 (m, 2H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H)。
実施例124
Figure 2022552693000165
化合物110の合成を参照し、ヨウ化イソプロピルをヨウ化エチルに置換し、化合物124を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.36 (brs, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.2 (M+H)。
実施例125
Figure 2022552693000166
化合物INT-9、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩とベンズアルデヒドから、化合物44の合成を参照し、化合物125を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.22- 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05- 7.02 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H); MS (ESI): m/z 860.1 (M+H)。
実施例126
Figure 2022552693000167
化合物INT-9、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩とシクロプロパンカルボキサルデヒドから、化合物44の合成を参照し、化合物126を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 7.08- 7.03 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 7.68 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 5H), 0.75 - 0.69 (m, 1H), 0.37 - 0.31 (m, 2H), 0.03 - 0.00 (m, 2H); MS (ESI): m/z 824.1 (M+H)。
実施例127
Figure 2022552693000168
化合物110の合成を参照し、ヨウ化イソプロピルを2-ブロモアセトアミドに置換し、化合物127を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.66 (m, 1H), 1.46 - 1.43 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 2H), 0.83 - 0.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 841.2 (M+H)。
実施例128
Figure 2022552693000169
化合物110の合成を参照し、イソプロピルヨウ素を2-ブロモ酢酸tert-ブチルに置換し、化合物128を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 5H), 1.86 - 1.80 (m, 4H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 843.2 (M+H)。
実施例129
Figure 2022552693000170
化合物INT-9とトランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩から、化合物44の合成（最後のステップ脱Bocを含まない）を参照し、化合物129aを得た。MS (ESI): m/z 883.6 (M+H)。
化合物129aとメタンスルホンアミドから、化合物82a合成中酸-アミン縮合条件と化合物1の最後のステップ脱Boc条件を参照し、化合物129を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 4H); MS (ESI): m/z 861.3 (M+H)。
実施例130
Figure 2022552693000171
化合物INT-16と化合物118bから、化合物101の合成を参照し、化合物130を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 10H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H); MS (ESI): m/z 830.1 (M+H)。
実施例131
Figure 2022552693000172
化合物INT-16と化合物121aから、化合物101の合成を参照し、化合物131を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 830.1 (M+H)。
実施例132
Figure 2022552693000173
化合物INT-16と化合物120bから、化合物101の合成を参照し、化合物132を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 8H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 2H); MS (ESI): m/z 828.1 (M+H)。
実施例133
Figure 2022552693000174
化合物91の合成を参照し、止血環酸メチル塩酸塩を4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩に置換し、化合物133を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 7H), 1.61 - 1.54 (m, 6H); MS (ESI): m/z 811.1 (M+H)。
実施例134
Figure 2022552693000175
化合物110の合成を参照し、ヨウ化イソプロピルを (S)-5-ブロモメチル-2-ピロリドンに置換し、化合物134を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 5H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 3H), 0.85 - 0.77 (m, 2H); MS (ESI): m/z 881.2 (M+H)。
実施例135
Figure 2022552693000176
化合物80b、4-ブロモインダゾールと化合物INT-15から、化合物73aと化合物INT-16の合成を参照し、化合物135aを得た。MS (ESI): m/z 661.4 (M+H)。
化合物135aと4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩から、化合物101の合成を参照し、化合物135を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.70 - 1.67 (m, 6H), 1.64 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 6H); MS (ESI): m/z 829.2 (M+H)。
実施例136
Figure 2022552693000177
化合物INT-16と3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩から、化合物101の合成を参照し、化合物136を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 6H), 1.89 (s, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 786.0 (M+H)。
実施例137
Figure 2022552693000178
化合物INT-10、化合物INT-2、化合物80bと4-ブロモインダゾールから、化合物INT-3、化合物73aと化合物16の合成を参照し、化合物137aを得た。MS (ESI): m/z 644.3 (M+H)。
化合物137aと4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩から、化合物101の合成を参照し、化合物137を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.80 (m, 3H), 7.70 - 7.65 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (brs, 2H), 2.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 7H), 1.56-1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 812.1 (M+H)。
実施例138
Figure 2022552693000179
化合物107の合成を参照し、化合物INT-6を化合物INT-15に置換し、化合物138を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 5H); MS (ESI): m/z 793.0 (M+H)。
実施例139
Figure 2022552693000180
化合物138の合成を参照し、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩をトランス-4-アミノシクロブチルギ酸メチル塩酸塩に置換し、化合物139を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.26 (brs, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.66 - 1.62 (m, 1H); MS (ESI): m/z 765.1 (M+H)。
実施例140
Figure 2022552693000181
化合物138の合成を参照し、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩に置換し、化合物140を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 6H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.56 (m, 6H); MS (ESI): m/z 819.0 (M+H)。
実施例141
Figure 2022552693000182
化合物138の合成を参照し、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を化合物INT-14に置換し、化合物141を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 5H), 1.77 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.58 -1.52 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 2H); MS (ESI): m/z 807.1 (M+H)。
実施例142
Figure 2022552693000183
化合物92の合成を参照し、化合物INT-6を化合物INT-15に置換し、化合物142を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 813.3 (M+H)。
実施例143
Figure 2022552693000184
化合物142の合成を参照し、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩をトランス-4-アミノシクロブチルギ酸メチル塩酸塩に置換し、化合物143を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 785.3 (M+H)。
実施例144
Figure 2022552693000185
化合物142の合成を参照し、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を化合物INT-14に置換し、化合物144を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 5H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 827.1 (M+H)。
実施例145
Figure 2022552693000186
化合物142の合成を参照し、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩に置換し、化合物145を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (s, 6H); MS (ESI): m/z 839.1 (M+H)。
実施例146
Figure 2022552693000187
化合物INT-13 (50 mg、0.16 mmol)とフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル (314 mg、1.6 mmol) を混合したN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液にヨウ化銅(I) (156 mg、0.82 mmol) を加入した。得られた混合液を150度条件下で4時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液に酢酸エチルと水の混合液 (100 mL、v/v=1/1) を加入した。得られた有機相は飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し白色の固体146a (40 mg、収率: 98.7%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI): m/z 249.0 (M+H)。
化合物146aから、化合物92の合成を参照し、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を化合物INT-14に置換し、化合物146を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 6H), 2.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 5H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 2H); MS (ESI): m/z 832.2 (M+H)。
実施例147
Figure 2022552693000188
化合物146の合成を参照し、化合物INT-6を化合物INT-15に置換し、化合物147を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 5H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 850.1 (M+H)。
実施例148
Figure 2022552693000189
化合物147の合成を参照し、化合物INT-14をトランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩に置換し、化合物148を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 4H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 4H); MS (ESI): m/z 836.1 (M+H)。
実施例149
Figure 2022552693000190
化合物147の合成を参照し、化合物INT-14をトランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩に置換し、化合物149を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI): m/z 808.1 (M+H)。
実施例150
Figure 2022552693000191
化合物147の合成を参照し、化合物INT-14を4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩に置換し、化合物150を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 6H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 862.1 (M+H)。
実施例151
Figure 2022552693000192
化合物137の合成を参照し、4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩をトランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩に置換し、化合物151を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 786.0 (M+H)。
実施例152
Figure 2022552693000193
化合物91の合成を参照し、止血環酸メチル塩酸塩をトランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩に置換し、化合物152を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.56 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 784.8 (M+H)。
実施例153
Figure 2022552693000194
化合物57の合成を参照し、化合物INT-2を化合物INT-17に置換し、化合物153を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (brs, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 6H); MS (ESI): m/z 799.1 (M+H)。
実施例154
Figure 2022552693000195
-78oC条件下で、リチウムジイソプロピルアミド (2.0 Mのテトラヒドロフラン溶液、2.6 mL) を溶有1-クロロ-2-ブロモ-4-フルオロベンゼン (1.0 g, 4.8 mmol) 的テトラヒドロフラン (6 mL) 溶液中に加入した。得られた反応液は同じ温度下で1時間攪拌した。その後N,N-ジメチルホルムアミド (1.7 g, 24 mmol)を反応液中に加入した。得られた混合液はさらに-78oC条件下で1時間攪拌した。反応液は塩化アンモニウム水溶液(40 mL, 5% w/w) でクエンチし、水相は酢酸エチルで抽出した (30 mL x 3)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル= 10/1) で分離して白色の固体154a (830 mg、収率: 73.2%)を得た。MS (ESI): m/z 237.1 (M+H)。
90oC条件下で、化合物154a (830 mg、3.5 mmol)、ヒドラジン水和物 (2.0 mL, 85%分析純度) を混合したエチレングリコールジメチルエーテル(5 mL) を3時間攪拌した。反応が冷却した後、酢酸エチル (50 mL)と水 (50 mL)を反応液に加入した。有機相は飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル = 10/1) で分離して淡黄色の固体154b (725 mg、収率: 89.6%)を得た。MS (ESI): m/z 231.0 (M+H)。
化合物154bから、化合物INT-9と化合物30の合成を参照し、化合物154を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.13 - 3.11 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 765.9 (M+H)。
実施例155
Figure 2022552693000196
4-ブロモ-2-フルオロアニリン (1.0 g, 5.3 mmol) の溶けたアセトニトリル (10 mL) 溶液中にバッチでN-クロロスクシンイミド (843 mg、6.3 mmol) を加入した。反応液は還流条件下で2時間攪拌した。反応液は冷却した後5%炭酸カリウム水溶液 (50 mL) を加入した。得られた水相はジクロロメタンで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテルを溶離液とする) で分離して白色の固体155a (1.0 g、収率: 84.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (brs, 2H)。
室温条件下で、化合物155a (1.0 g, 4.5 mmol) の溶けた硫酸水溶液 (25% w/w) を半時間攪拌した。その後-5oCに冷却した後ゆっくりと亜硝酸ナトリウムの溶けた (369 mg、5.4 mmol) 的水 (5 mL) 溶液を滴下した。反応液は-5oC条件下でさらに1時間攪拌し、且つ同じ温度下でゆっくりと溶有ヨウ化カリウム (1.5 g, 8.9 mmol) 的酢酸エチル和水的混合溶液 (50 mL、v/v = 3/2) を滴下した。得られた反応液は室温条件下で1時間反応した。反応液を成層化した後、水相はさらに酢酸エチルで抽出した (30 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテルを溶離液とする) で分離して無色油状物155b (800 mg、収率: 53.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H)。
窒素雰囲気と80oCの条件下で、化合物155b (1.0 g, 3.0 mmol)、ホウ酸ビニルピナコールエステル(1.4 g, 9.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (109 mg、0.15 mmol)と炭酸水素ナトリウム (504 mg、6.0 mmol) を混合した1,4-ジオキサンと水の混合溶液 (11 mL、v/v = 10/1) を16時間攪拌した。反応液は珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル作為洗脱剤) で分離して無色油状物155c (550 mg、収率: 58.7%)を得た。
室温条件下で，化合物155c (520 mg、2.2 mmol) を混合した1,4-ジオキサンと水の混合溶液 (6 mL、v/v = 1/1) にオスミウム酸カリウム二水和物 (8.1 mg、0.02 mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム (1.4 g, 6.6 mmol) を加入した。反応液は同じ温度下で2時間攪拌した。反応液に水 (30 mL) を加入し、酢酸エチルで抽出した (30 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、v/v = 10/1) で分離して無色油状物155d (400 mg、収率: 76.3%)を得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.40 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H)。
化合物155dから、化合物INT-16と化合物101の合成を参照し、化合物155を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 8H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 832.2 (M+H)。
実施例156
Figure 2022552693000197
ナトリウムメトキシド (1.8 g, 33.5 mmol) を4,6-ジクロロニコチン酸メチル (4.6 g, 22.3 mmol) の溶けたテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に加入した。得られた反応液は50oC条件下で16時間攪拌した。反応液中に水 (100 mL)を加入し、そして酢酸エチルで抽出した (100 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (150 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体156a (2.8 g、収率: 62.2%)を得た。MS (ESI): m/z 202.1 (M+H)。
化合物156aから、化合物72cの合成を参照し、化合物156bを得た。MS (ESI): m/z 172.1 (M+H)。
化合物156bから、化合物INT-10と化合物133の合成を参照し、化合物156を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 7H), 1.61 - 1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 811.1 (M+H)。
実施例157
Figure 2022552693000198
化合物INT-15aから、化合物INT-1eの合成を参照し、化合物157aを得た。MS (ESI): m/z 276.8 (M+H)。
化合物157aから、155cの合成を参照し、化合物157cを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)。
0oC条件下で、水素化ホウ素ナトリウム (29 mg、0.77 mmol)を化合物157c (400 mg、1.53 mmol) の溶けたテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に加入した。反応液はその後室温条件下で半時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム (20 mL) 溶液を加入し、そして酢酸エチルで抽出した (20 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体157d (400 mg、収率: 99.2%)。MS (ESI): m/z 263.3 (M+H) を得た。
化合物157dから、化合物INT-8cと化合物INT-1iの合成を参照し、化合物157eを得た。MS (ESI): m/z 445.5 (M+H)。
化合物157eから、化合物133の合成を参照し、化合物157を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 6H); MS (ESI): m/z 829.3 (M+H)。
実施例158
Figure 2022552693000199
1-クロロ-2-フルオロ-4-ブロモベンゼンから、化合物154の合成を参照し、化合物158を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.04 - 6.00 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 766.0 (M+H)。
実施例159
Figure 2022552693000200
化合物116の合成を参照し、還元的アミノ化ステップにおけるホルムアルデヒドをアセトアルデヒドに置換し化合物159を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 4H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 6H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 842.1 (M+H)。
実施例160
Figure 2022552693000201
60oC条件下で、4-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸 (150 mg、0.49 mmol) の溶けた塩化チオニル (2 mL) 溶液を2時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物はアセトニトリル (3 mL) で溶解し、そしてトリメチルシリル化ジアゾメタン(2 M in n-ヘキサン中、0.24 mL) を加入した。得られた反応液は室温条件下で2時間攪拌した。その後0oC条件下で、上記溶液にトリエチルアミン (0.13 mL) 、トリフルオロ酢酸銀 (154 mg、0.70 mmol)とメタノール (1 mL)を加入した。得られた反応液は室温条件下で16時間攪拌した。反応液濾過，濾液を濃縮した。残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して得到白色の固体160a (50 mg、収率: 32.4%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 6H); MS (ESI): m/z 332.4 (M+H)。
室温と水素雰囲気下で、化合物160a (100 mg、0.30 mmol)と水酸化パラジウム (10% w/w活性炭に吸着、20 mg) を溶解したメタノール (3 mL) 溶液を1時間攪拌した。反応液は珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した後、残留物はジクロロメタン (2 mL) で溶解し、且つ塩酸 (4 M in 酢酸エチル，0.15 mL) を滴下した。得られた反応液は室温で半時間攪拌した。反応液を濃縮した後得られた固体残留物を酢酸エチルで洗浄して白色の固体160b (60 mg，収率: 85.1%)を得た。MS (ESI): m/z 198.5 (M+H)。
化合物INT-16と化合物160bから、化合物101の合成を参照し、化合物160を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 12H); MS (ESI): m/z 842.3 (M+H)。
実施例161
Figure 2022552693000202
化合物116の合成を参照し、2-クロロ-1,3-ジブロモベンゼンを2-メチル-1,3-ジブロモベンゼンに置換し、化合物161を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 6H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 808.1 (M+H)。
実施例162
Figure 2022552693000203
化合物INT-16とトランス-4-アミノシクロヘキサノールから、化合物101の合成を参照し、化合物162を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 6H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI): m/z 774.1 (M+H)。
実施例163
Figure 2022552693000204
化合物135の合成を参照し、4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩をトランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩に置換し、化合物163を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.83 - 5.76 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.36 (m, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H); MS (ESI): m/z 803.1 (M+H)。
実施例164
Figure 2022552693000205
化合物133の合成を参照し、2-クロロ-1,3-ジブロモベンゼンを2-メチル-1,3-ジブロモベンゼンに置換し、化合物164を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 791.0 (M+H)。
実施例165
Figure 2022552693000206
-78oC条件と窒素雰囲気下で、水素化ジイソブチルアルミニウム (トルエン中1M、30.6 mL) をゆっくりと5-ブロモ-3-フルオロ-2-ピリジンニトリル (4.1 g, 20.4 mmol) のテトラヒドロフラン (40 mL) の溶けた溶液中に滴下した。反応液はその後、同じ温度で2時間攪拌した。その後、反応液に水(50 mL)を加入し、珪藻土で濾過した。得られた濾液は酢酸エチルで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色の固体165a (2.7 g、収率: 64.9%)を得た。MS (ESI): m/z 204.0 (M+H)。
化合物165aから、化合物156aの合成を参照し、して化合物165bを得た。MS (ESI): m/z 216.3 (M+H)。
化合物165 bと3-ブロモ-2-メチルフェノールから、化合物INT-10と化合物133との合成を参照し、化合物165を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 6H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 6H); MS (ESI): m/z 791.0 (M+H)。
実施例166
Figure 2022552693000207
化合物135の合成を参照し、2-クロロ-1,3-ジブロモベンゼンを2-メチル-1,3-ジブロモベンゼンに置換し、化合物166を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.76 - 1.70 (m, 6H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 809.1 (M+H)。
実施例167
Figure 2022552693000208
化合物133の合成を参照し、化合物INT-2を化合物67aに置換し、化合物167を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.54 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 6H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 6H); MS (ESI): m/z 828.1 (M+H)。
実施例168
Figure 2022552693000209
化合物133の合成を参照し、化合物INT-2を化合物INT-18に置換し、化合物168を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.76 - 1.70 (m, 8H), 1.58 - 1.54 (m, 7H), 1.34 - 1.27 (m, 1H); MS (ESI): m/z 842.1 (M+H)。
実施例169
Figure 2022552693000210
化合物137の合成を参照し、2-クロロ-1,3-ジブロモベンゼンを2-メチル-1,3-ジブロモベンゼンに置換し、化合物169を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 7H), 1.61 - 1.44 (m, 6H); MS (ESI): m/z 792.2 (M+H)。
実施例170
Figure 2022552693000211
0oC条件下で、亜硝酸ナトリウム(10 g, 147 mmol) の溶けた水 (50 mL) 溶液をゆっくりと予め2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシ基ピラジン (2 g, 9.8 mmol)とヨウ化水素酸 (57% w/w, 50 mL) を溶解したアセトニトリルと水の混合溶液 (250 mL、v/v = 3/2)に滴入した。反応液は攪拌条件下で温度を50oCに上昇し、且つ当該条件下で16時間反応した。反応液は20%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した (100 mL x 2)。合併有機相は飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和食塩水 (各150 mL) で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して棕色固体170a (1.55 g、収率: 50.2%)を得た。
窒素雰囲気と-40oC条件下で、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム(テトラヒドロフラン溶液中1.3 M、1.83 mL) をゆっくりと予め化合物170a (500 mg、1.6 mmol) を溶解したテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に滴下した。反応液は同じ条件下でさらに半時間攪拌した。その後15oCに上昇した後、ゆっくりとN, N-ジメチルホルムアミド (1.2 mL) を加入した。得られた反応液は15oC条件下でさらに2時間攪拌した。反応液はクエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出した (50 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (100 mL) 洗浄無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色の固体170bを得た (300 mg、収率: 87.1%)。MS (ESI): m/z 217.0 (M+H)。
化合物165bと3-ブロモ-2-メチルフェノールから、化合物INT-10と化合物133の合成を参照し、化合物170を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 7H), 1.58 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 792.1 (M+H)。
実施例171
Figure 2022552693000212
化合物INT-16、トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩とtert-ブチルジメチルシロキサンアセトアルデヒドから、化合物125の合成を参照し、化合物171を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.47 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 5H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 4H); MS (ESI): m/z 832.0 (M+H)。
実施例172
Figure 2022552693000213
化合物135の合成を参照し、化合物INT-2を化合物INT-18に置換し、化合物172を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 8H), 1.60 - 1.52 (m, 7H), 1.35 - 1.28 (m, 1H); MS (ESI): m/z 843.1 (M+H)。
実施例173
Figure 2022552693000214
予め3-クロロ-4-メチル安息香酸メチル(100 mg，0.54 mmol)を溶解した濃硫酸(2 ML)に0oC条件下で硝酸カリウム(55 mg，0.54 mmol)を溶解した濃硫酸(1 ML)を滴下した。反応液は同じ条件下で30分撹拌した。その後反応液を氷水に注いで、酢酸エチルで抽出した (15 mL x 2)。合併有機相は飽和食塩水 (30 mL) で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 10/1、v/v) で分離して無色油状物173a (100 mg、収率: 80.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
化合物173aとトランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩から、化合物72cの合成と化合物44的還元的アミノ化を参照し、化合物173cを得た。MS (ESI): m/z 549.0 (M+H)。
亜鉛粉(44 mg、0.67 mmol) を化合物173c (74 mg、0.13 mmol) の溶けた酢酸 (4 mL) 溶液に加入した。得られた反応液は60oC条件下で加熱して2時間攪拌した。反応液を濃縮した後酢酸エチル (20 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (20 mL) を加入した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物173 dを得た。MS (ESI): m/z 519.0 (M+H)。
化合物173d、化合物INT-18と化合物INT-2から、順に化合物INT-7のSuzuki反応、化合物INT-3b的還元的アミノ化反応及び化合物33のエステル加水分解反応を参照し、化合物173を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.23 (brs, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.77 -1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 4H); MS (ESI): m/z 787.8 (M+H)。
試験実施例
細胞レベルのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害の生物学的活性検出
本検出方法は本発明に記載の化合物の細胞レベルの生物学的活性評価に用いる。
実験原理：
本検出方法はルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを用いて、細胞レベルのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害に対する化合物の生物学的活性を検出する。ＰＤ－１／ＮＦＡＴ－レポーター－Ｊｕｒｋａｔ細胞がヒトＰＤ－１を安定的に発現し、且つＮＦＡＴエレメントによって調節されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する。ＴＣＲアクティベーター／ＰＤ－Ｌ１－ＣＨＯ細胞がヒトＰＤ－Ｌ１及びＴＣＲアクティベーターを安定的に発現する。２つの細胞株を共培養すると、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の結合がＴＣＲシグナル伝達経路を阻害し、そして下流のＮＦＡＴによってコントロールされるルシフェラーゼレポーター遺伝子発現を阻害する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体又は阻害薬を加えると、このような阻害が逆転され、ルシフェラーゼが発現されるため、ルシフェラーゼ活性に対するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害薬の影響を検出できる。
実験材料および装置
ＰＤ－１／ＮＦＡＴ－レポーター－Ｊｕｒｋａｔ細胞（カタログ番号６０５３５）及びＴＣＲアクティベーター／ＰＤ－Ｌ１－ＣＨＯ細胞（カタログ番号６０５３６）はＢＰＳバイオサイエンス社から購入した。ＰＤ－Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、カタログ番号Ａ２００４）はセレック（Ｓｅｌｌｅｃｋ）社から購入した。ルシフェラーゼ検出試薬（ＯＮＥ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号Ｅ６１２０）はプロメガ社から購入した。多目的マイクロプレートリーダー（モデルＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ）はモレキュラーデバイス社から購入した。
主な実験手順
通常の細胞培養実験手順に従ってＰＤ－１／ＮＦＡＴ－レポーター－Ｊｕｒｋａｔ細胞及びＴＣＲアクティベーター／ＰＤ－Ｌ１－ＣＨＯ細胞を培養した。
ＴＣＲアクティベーター／ＰＤ－Ｌ１－ＣＨＯ細胞を収集し３万５０００個／ウェルで９６ウェル培養プレートに接種し、培地の体積は１００μＬで、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を捨て、化合物を加えて３０分間インキュベートし、同時に溶媒対照（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、最終濃度０．１％）及びＰＤ－Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、最終濃度約１０ｎＭ）陽性対照を設けた。ＰＤ－１／ＮＦＡＴ－レポーター－Ｊｕｒｋａｔ細胞を加えた。引き続き６時間培養した後、ルシフェラーゼ検出試薬取扱説明書に従ってルシフェラーゼ活性を検出した。
ＰＤ－Ｌ１抗体を陽性対照として、被験化合物のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害率（％）を（化合物処理ウェルの化学発光値／溶媒対照ウェルの化学発光値の平均値－１）／（ＰＤ－Ｌ１抗体ウェルの化学発光値の平均値／溶媒対照ウェルの化学発光値の平均値－１）×１００％と計算した。
前記検出方法で、本発明に記載の化合物の細胞レベルの生物学的活性を評価した。活性結果を下記の表に示す。
Figure 2022552693000215
Figure 2022552693000216
Figure 2022552693000217
以上の結果から，本開発した化合物はPD-1/PD-L 1の抑制に有効であり，良好なPD-1/PD-L 1阻害活性を有することが分かった。

Claims (29)

  1. Figure 2022552693000218
     Ｌ１は－ＣＲＡＲＢ－、－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、
    Ｌ２、Ｌ３は－（ＣＲＣＲＤ）ｐ、－（ＣＲＣＲＤ）ｐ－ＮＲａ－（ＣＲＣＲＤ）ｑ－、－（ＣＲＣＲＤ）ｐ－Ｏ－（ＣＲＣＲＤ）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、
    Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ独立してＣＲＬ又はＮを表し、
    Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基又は－ＮＲａＲｂ、又は０、１、２、又は３つの置換基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（Ｃ５－Ｃ１０アリール基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（５－１０員ヘテロアリール基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基）又は－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（３－６員ヘテロシクロアルキル基）を表し、前記置換基は－ＯＲａ、シアノ基、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、シアノ基Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、
    Ｃｙは０、１、２、又は３つのＲ６によって置換されたベンゼン環又は六員ヘテロアリール基を表し、前記六員ヘテロアリール基は所望により１又は２つの窒素原子を含み、前記Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ又は－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、又は０、１、２、又は３つの置換基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（Ｃ５－Ｃ１０アリール基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（５－１０員ヘテロアリール基）、Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基）又は－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（３－６員ヘテロシクロアルキル基） を表し、前記置換基は－ＯＲａ、シアノ基、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、シアノ基Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、
    ＲＬは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基）、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、
    Ｔ、Ａはそれぞれ独立して０、１、２、又は３つの置換基によって置換された－（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）－（３－１２員ヘテロシクロアルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）－（Ｃ６－Ｃ１０アリール基）又は－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）－（５－１０員ヘテロアリール基） を表し、前記置換基はシアノ基、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、シアノ基Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ０－Ｃ６アルケニル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、
    ＲＡ、ＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－（Ｃ０－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ３アルキレン）（３－１２員ヘテロシクロアルキル基）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）又はハロゲンを表し、または、ＲＡとＲＢは、それらの共結合した炭素原子と一緒になって３～６員の環を形成し、
    ＲＣ、ＲＤはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－（Ｃ０－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ３アルキレン）（３－１２員ヘテロシクロアルキル基）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基） 又はハロゲンを表し、又はは、ＲＣとＲＤは、それらの共結合原子と一緒になって３～６員の環を形成し、
    Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）ＯＨ、－（Ｃ０－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ３アルキレン）（３－１２員ヘテロシクロアルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ３アルキレン）（Ｃ６－Ｃ１０員芳香環）、－（Ｃ０－Ｃ３アルキレン）（５－１０員ヘテロ芳香環） 又はハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基） を表し、又は、ＲａとＲｂは、それらの共結合原子と一緒になって３～６員の環を形成し、
    ｍ、ｏはそれぞれ独立して０、１又は２を表し、
    ｐ、ｑはそれぞれ独立して０、１、２又は３を表す、
    式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体誘導体、異性体、溶媒和物、又はその代謝物。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、次式（ＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2022552693000219
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、Ａ、Ｗ１、Ｗ２、ｍ、ｏは請求項１の定義が適用され、
    ｒは０、１、２又は３を表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体誘導体、異性体、溶媒和物、又はそれらの代謝生成物。
  3. 式（Ｉ）の化合物が、次式（ＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2022552693000220
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、Ａ、Ｗ１、Ｗ２、ｍ、ｏは請求項１の定義が適用され、
    Ｗ３はＣＲＭ又はＮを表し、
    ＲＭは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基）、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、
    ｒは０、１又は２を表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体誘導体、異性体、溶媒和物、又はそれらの代謝生成物。
  4. 式（Ｉ）の化合物が、次式（ＩＶ）の構造を有し、
    Figure 2022552693000221
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、Ａ、Ｗ１、Ｗ２、ｍ、ｏは請求項１の定義が適用され、
    Ｗ４はＣＲＮ又はＮを表し、
    ＲＮは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基）、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、
    ｒは０、１又は２を表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体誘導体、異性体、溶媒和物、又はそれらの代謝生成物。
  5. Ｌ１が、－ＣＲＡＲＢ－から選択され、ＲＡ、ＲＢが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ １～Ｃ ６アルキルおよびハロ（Ｃ １～Ｃ ６アルキル）から選択され、好ましくは水素である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｌ２とＬ３はそれぞれ独立して－ＣＲＣＲＤ－、－ＣＲＣＲＤ－ＮＲａ－ （ＣＲＣＲＤ）ｑ－から選ばれ、ｑは０、１又は２から選ばれ、ＲＣ、ＲＤはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基和ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）から選ばれ、好ましくは水素であり、Ｒａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ３アルキレン）Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基から選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表す、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｗ３はＣＨ又はＮを表す、請求項３、５又は６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｗ４はＣＨ又はＮを表す、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｔ、Ａはそれぞれ独立して０、１、２、又は３つの置換基によって置換された：－（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基）又は－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）－（３－１２員ヘテロシクロアルキル基）を表す、前記置換基はシアノ基、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）ＯＲａ、シアノ基Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ０－Ｃ６アルケニル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基） を表す、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｔ、Ａはそれぞれ独立して０、１又は２つの置換基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基又は３－１２員ヘテロシクロアルキル基を表し、前記置換基はシアノ基、オキソ、－ＯＲａ、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ０－Ｃ６アルケニル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ和－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから選ばれ、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基） を表す、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｔ、Ａはそれぞれ独立して所望により０、１又は２つの置換基によって置換された
    Figure 2022552693000222
     から選ばれ、前記置換基はＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＯＲａ、－（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－（Ｃ０－Ｃ６アルケニル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａから選ばれ、Ｒａは水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは水素であり、αは１、２又は３を表す、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｔ、Ａはそれぞれ独立して
    Figure 2022552693000223
     を表す、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｔ、Ａはそれぞれ独立して所望により０、１又は２つの置換基によって置換された
    Figure 2022552693000224
     を表し、前記置換基はＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＯＲａ、ハロゲンから選ばれ、Ｒｅ、Ｒａはそれぞれ独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基を表し、αは１、２ 、３又は４を表す、請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｔ、Ａはそれぞれ独立して
    Figure 2022552693000225
     を表し、Ｒｅは水素又はＣ１－Ｃ６アルキル基表し、αは１、２、３又は４を表す、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｔ、Ａはそれぞれ独立して
    Figure 2022552693000226
     を表す、請求項１１に記載の化合物。
  17. Ｒ１は０、１、２、又は３つの置換基によって置換された－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（Ｃ５－Ｃ１０アリール基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（５－１０員ヘテロアリール基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基）又は－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（３－６員ヘテロシクロアルキル基） を表し、前記置換基はシアノ基、オキソ、ハロゲン、シアノ基Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
  18. Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、Ｒａは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基） を表す、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基を表す、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ５は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表す、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基） 又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基又は０、１、２、又は３つの置換基によって置換された－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（Ｃ５－Ｃ１０アリール基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（５－１０員ヘテロアリール基）、－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基）又は－Ｏ（Ｃ０－Ｃ６アルキレン）（３－６員ヘテロシクロアルキル基） を表し、前記置換基はシアノ基、オキソ、ハロゲン、シアノ基Ｃ１－Ｃ６アルキル基とＣ１－Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ＲＬは水素又はハロゲンを表す、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. ＲＭ、ＲＮはそれぞれ独立して水素を表す、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 下記のいずれかの構造を有する化合物。
    Figure 2022552693000227
    Figure 2022552693000228
    Figure 2022552693000229
    Figure 2022552693000230
    Figure 2022552693000231
    Figure 2022552693000232
    Figure 2022552693000233
    Figure 2022552693000234
    Figure 2022552693000235
    Figure 2022552693000236
    Figure 2022552693000237
    Figure 2022552693000238
    Figure 2022552693000239
    Figure 2022552693000240
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物および場合により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  26. ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との結合の阻害に応答する疾患又は状態を予防又は治療するための医薬の製造における、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物の使用。
  27. 前記疾患又は状態が、腫瘍、癌、ウイルス感染、炎症関連疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
  28. ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合の阻害に応答する疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物を、請求項２５に記載の医療用組成物を投与することを含む方法。
  29. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医療用組成物を前記ＰＤ－Ｌ１および／又はＰＤ－１に曝露することを含む、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－１の結合を阻害する方法。
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