CN100427473C - 抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法 - Google Patents
抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法。它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，2-溴吡嗪和***在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后过滤，滤液减压分馏得到2-氰基吡嗪，2-溴吡嗪和***的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0，碘化亚铜的用量为2-溴吡嗪的5～30%摩尔当量，碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量，N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴吡嗪的1～1.5摩尔当量。本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：1)反应条件温和；2)反应工艺流程短；3)使用廉价的试剂；4)投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备方法，尤其涉及一种抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法。
背景技术
2-氰基吡嗪生产治疗结核病药物吡嗪酰胺的重要原料。因此如何高效地合成2-氰基吡嗪受到人们的巨大关注。2-氰基吡嗪的合成已有一些文献报道，比如文献《精细化工》报道了特殊催化剂催化2-甲基吡嗪氨氧化制2-氰基吡嗪的研究。文献Applied Catalsis，1986，20：219-222报道先将乙二胺与丙二醇在催化剂作用下环合脱水脱氢为2一甲基吡嗪，再高温高压催化氨氧化为2一氰基吡嗪。文献CN1398855报道了通过采用以2-甲基吡嗪、氨和氧为原料，在反应温度为300～500℃，以表压计反应压力为-0.05～0.05MPa条件下，原料通过以钒、铬催化体系以及非强制性添加磷及选自碱金属或碱土金属组成的流化床催化剂床层的技术方案用于2-氰基吡嗪的工业生产中。文献CN1408711报道了一种2-甲基吡嗪合成2-氰基吡嗪使用的催化剂，该催化剂采用偏钒酸氨、五氧化二钒，钼酸铵、磷酸经浸渍制备体系的负载型催化剂。文献CN1429820报道了一种氨氧化法制备2-氰基吡嗪的方法及专用催化剂，它是以钒、钛为主催化剂，磷、铁、镍、钴、铋、锰、铬、钼、铜、锌、锡、硼、钾、锂、镁等为助催化剂的多组分催化剂。上述这些合成工艺催化剂制备复杂，反应流程周期时间长，条件苛刻，或有不少实验过程涉及高温高压条件、低产率、后处理复杂等种种问题。因而，在温和的条件下，高效的解决2-氰基吡嗪的合成工艺是非常重要和迫切的。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法。
它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，2-溴吡嗪和***在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后过滤，滤液减压分馏得到2-氰基吡嗪，2-溴吡嗪和***的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0，碘化亚铜的用量为2-溴吡嗪的5～30％摩尔当量，碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量，N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴吡嗪的1～1.5摩尔当量，反应式为：
所述的反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯或二甲苯。
反应时间优选为20～36小时。反应温度优选为100～130℃。2-溴吡嗪和***的摩尔当量比例优选为1∶1.0～1.5；碘化亚铜的用量优选为2-溴吡嗪的5～20％摩尔当量；碘化钾的用量优选为碘化亚铜的1.5～2.5摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量优选为2-溴吡嗪的1～1.2摩尔当量。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1)反应条件温和；
2)反应工艺流程短；
3)使用廉价的试剂；
4)投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。
具体实施方式
2-氰基吡嗪的分子式为：
抗结核病药物吡嗪酰胺关键中间体2-氰基吡嗪的合成方法的具体反应步骤如下：
以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，2-溴吡嗪和***在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后过滤，滤液减压分馏得到高产率、高纯度的2-氰基吡嗪。其中2-溴吡嗪和***的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0；碘化亚铜的用量为2-溴吡嗪的5～30％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴吡嗪的1～1.5摩尔当量。推荐反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯、二甲苯，最优先为甲苯。推荐反应时间为20～36小时，最优先为24小时。推荐反应温度为100～130℃，最优先为110℃。推荐2-溴吡嗪和***的摩尔当量比例为1∶1.0～1.5，最优先为1∶1.2；碘化亚铜的用量为2-溴吡嗪的5～20％摩尔当量，最优先为10％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～2.5摩尔当量，最优先为2摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴吡嗪的1～1.2摩尔当量，最优先为1摩尔当量。
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升甲苯，48克(0.3摩尔)2-溴吡嗪，11.8克(0.36摩尔，1.2当量)***，5.73克(30毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，10克碘化钾(60毫摩尔，0.2当量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在110℃搅拌反应30小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，产率70％，纯度99％(GC)，沸点84～87℃(18-20mmHg)。
实施例2
在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升乙苯，48克(0.3摩尔)2-溴吡嗪，11.8克(0.36摩尔，1.2当量)***，5.73克(30毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，10克碘化钾(60毫摩尔，0.2当量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在120℃搅拌反应25小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，产率73％，纯度99％。
实施例3
在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升甲苯，48克(0.3摩尔)2-溴吡嗪，11.8克(0.36摩尔，1.2当量)***，5.73克(30毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，11克碘化钾(66毫摩尔，0.22当量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在105℃搅拌反应36小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，产率71％，纯度99％。
实施例4
在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升乙苯，48克(0.3摩尔)2-溴吡嗪，19.8克(0.6摩尔，2当量)***，2.83克(15毫摩尔，0.05当量)碘化亚铜，10克碘化钾(60毫摩尔，0.3当量)，39克N，N’-二甲基乙二胺(0.45摩尔，1.5当量)，在氮气保护下在130℃搅拌反应205小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，产率77％，纯度99％。
实施例5
在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升二甲苯，48克(0.3摩尔)2-溴吡嗪，11.8克(0.36摩尔，1.2当量)***，17.2克(90毫摩尔，0.3当量)碘化亚铜，22克碘化钾(132毫摩尔，0.44当量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在100℃搅拌反应48小时，结束反应，随后过滤，滤液减压分馏得到透明液体2-氰基吡嗪，产率72％，纯度99％。
Claims (5)
1.一种抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法，其特征在于它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙胺为组合催化剂，2-溴吡嗪和***在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后过滤，滤液减压分馏得到2-氰基吡嗪，2-溴吡嗪和***的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0，碘化亚铜的用量为2-溴吡嗪的5～30％摩尔当量，碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量，N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴吡嗪的1～1.5摩尔当量，反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法，其特征在于所述的反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法，其特征在于所述的反应时间为20～36小时。
4.根据权利要求1所述的一种抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法，其特征在于所述的反应温度为100～130℃。
5.根据权利要求1所述的一种抗结核病药物吡嗪酰胺中间体2-氰基吡嗪的合成方法，其特征在于所述的2-溴吡嗪和***的摩尔当量比例为1∶1.0～1.5；碘化亚铜的用量为2-溴吡嗪的5～20％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～2.5摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴吡嗪的1～1.2摩尔当量。
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