JP5822840B2 - 眼疾患処置薬 - Google Patents
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Description
Raはそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキル−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0〜4から選択される整数である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(本発明の化合物)を提供する。
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
「アリールオキシ」は、−O−アリール(ここで、アリールは本明細書に定義されている)の基を意味し、例えばフェノキシおよびナフトキシを含む。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−COOHまたはその塩を意味する。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−C(O)O−アルキル(ここで、アルキルは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−OHの基を意味する。
正常人の眼圧は10〜21mmHgであるが、眼圧が何らかの原因によりこの範囲以上、典型的には25mmHg以上に上昇することによって網膜神経節細胞が変性または脱落して、緑内障を発症すると考えられている。しかし近年、眼圧が正常値(10〜21mmHg)であるにも拘わらず緑内障を発症する症例が非常に多くみられ、そのような患者には眼圧降下療法が適用できないか、有効ではないか、あるいは不十分である場合がある。また高眼圧を伴う緑内障患者であっても、眼圧降下療法が有効ではないか、あるいは不十分である場合もある(これらの緑内障患者を眼圧降下療法に不応性の患者と称することもある)。したがって、眼圧に非依存的に網膜神経節細胞の変性または脱落を抑制することができる本発明の化合物は、正常眼圧緑内障および眼圧降下療法に不応性の緑内障の処置に有用であり得る。本明細書において「眼圧に非依存的」とは、本発明の化合物の投与前の眼圧が高眼圧であれ正常眼圧であれ、本発明の化合物の投与によって対象の眼圧が顕著に変化しないことを意味し、例えば本発明の化合物による処置前後で眼圧が±5mmHg、好ましくは±10%の範囲内であることを意味する。眼圧の測定は当業者が通常実施し得る方法であれば如何なる方法を用いて実施してもよいが、特に好ましくは市販の眼圧測定装置、例えば接触型のゴールドマン眼圧計を用いて実施できる。
網膜色素変性症は、神経細胞の一種である視細胞、特に杆体細胞の細胞死によって引き起こされる疾患である。理論に縛られるものではないが、本発明の化合物は上記のとおり神経細胞保護作用を有すると考えられ、したがって本発明の化合物を用いて網膜色素変性症を処置することができると考えられる。
他の局面において、本明細書に記載の式(I)の化合物の製造方法が提供される。
スキーム1は本発明の中間体および化合物の製造のための一般的な方法を説明する。これらの化合物は、当業者に既知または商業的に入手可能である出発物質あるいはそのような出発物質から当業者に既知の方法によって容易に製造することができる出発物質から製造する。
本明細書に記載のあらゆる反応において、適当または望まれるとき、具体的に記載されていなくとも、反応に参加することが意図されない官能基を保護するために保護基を用いることができ、それらを適切なまたは所望の段階で導入および/または除去することができる。保護基の使用を含む反応は、したがって、保護および/または脱保護の具体的な記載が存在しない反応を本明細書において記載しているときであっても、可能なものとして含まれる。
(1)式(II)
の化合物を冷却下で、亜硝酸またはその塩もしくはエステルと反応させて式(III)
の化合物を得て、
(2)得られた式(III)の化合物と4−アミノ−ナフタレン−1−スルホン酸を塩基性条件下で反応させて、式(I)の化合物を得て、
(3)得られた式(I)の化合物を反応混合物から単離すること、
そして所望により、式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換すること、得られた式(I)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換すること、得られた式(I)の遊離化合物をその塩および/またはエステルに変換することおよび/または得られた式(I)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離すること;
を含む方法を提供する。
他の局面において、少なくとも1種の式(I)の化合物を単独でまたはさらなる薬剤とともに、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
実施例1:4−アミノ−3−(6−フェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸ナトリウム塩の合成
2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.0g,18.9mmol)、フェニルボロン酸(2.5g,20.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.2g,0.2mmol)を1,2−ジメトキシエタン(30ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(40ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で6時間反応後、室温まで冷却し水を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、表題化合物(3.7g、96.8%)を得た。
エタノール(20ml)と水(5ml)を混合し、鉄粉を加え70−80℃に加熱した。塩化アンモニウム(0.1g,2.1mmol)を加え、次いで(i)で得られた2−フェニル−5−ニトロピリジン(2.0g,10.0mmol)を加え、70−80℃で1時間反応を行った。反応終了後、鉄粉をセライトで熱時ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加え晶析・ろ過し、表題化合物(1.4g、81.9%)を得た。
(ii)で得られた2−フェニル−5−アミノピリジン(1.0g,5.9mmol)を水に懸濁し、35%塩酸(2ml)を加え塩酸塩とした。氷冷下、亜硝酸ナトリウム(0.4g,6.2mmol)の水溶液を0−5℃で滴下し、約5分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に5分間反応を行い、ジアゾ液を得た。
4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(1.3g,5.6mmol)を水に懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH8−9に調整した。5−10℃まで冷却し、得られたジアゾ液を5−10℃で滴下した。その際、pH7−9を維持するよう10%水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、5−10℃で1時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水を加え、析出した結晶を吸引ろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.2g、48.3%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.21(1H,d,J=2.7),8.75(1H,dd,J=8.6,0.9),8.55(1H,dd,J=8.7,2.7),8.46(1H,d,J=7.8),8.31(1H,s),8.20(2H,d,J=8.0),8.12(1H,d,J=8.7),7.79(2H,bs),7.63−7.46(5H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=155.9,147.4,147.2,146.3,138.1,132.5,132.1,129.4,129.3,128.9,128.5,128.4,127.6,126.7,125.1,124.2,124.0,120.7,116.3
2−クロロ−5−ニトロピリジン(5.0g,31.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g,0.3mmol)を1,2−ジメトキシエタン(50ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌後、4−メチルフェニルボロン酸(4.29g,31.5mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(31.5ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で3時間反応後、室温まで冷却し酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(5.4g、収率80.0%)を得た。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−p−トルイルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−p−トルイルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.20(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,d,J=8.4Hz),8.45(1H,d,J=8.7Hz),8.44(1H,d,J=8.7Hz),8.29(1H,s),8.10(2H,d,J=7.5Hz),8.07(1H,d,J=7.8Hz),7.74(2H,bs),7.59(1H,dd,J=7.5,7.2Hz),7.47(1H,dd,J=7.2Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz),2.38(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=155.9,147.2,146.9,146.3,139.0,135.4,132.6,132.1,129.5,129.3,128.4,127.5,126.6,125.0,124.2,123.8,120.2,116.4,20.9
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を3−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−m−トルイルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−m−トルイルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.22(1H,dd,J=2.4,0.6),8.76(1H,dd,J=8.4,1.2),8.46(1H,J=8.7),8.45(1H,J=8.7),8.31(1H,s),8.09(1H,d,J=8.7),8.03(1H,s),7.97(1H,d,J=7.8),7.77(2H,bs),7.56(1H,m),7.49(1H,m),7.40(1H,dd,J=7.8,7.5),7.27(1H,d,J=7.5),2.42(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=156.0,147.3,146.9,146.2,138.0,132.6,132.5,132.1,130.0,129.3,128.7,128.4,128.3,127.4,127.3,125.0,124.2,123.9,120.6,116.5,21.1
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−o−トルイルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−o−トルイルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.23(1H,d,J=2.1Hz),8.76(1H,d,J=8.1Hz),8.46(1H,d,J=8.1Hz),8.45(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),8.32(1H,s),7.78(2H,bs),7.66(1H,d,J=8.1),7.60(1H,dd,J=7.8,7.2),7.52−7.48(2H,m),7.33−7.30(3H,m),2.41(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=159.2,147.0,146.7,145.3,139.6,135.6,132.5,132.1,130.8,129.7,129.2,128.5,128.4,128.3,127.2,125.9,125.0,124.5,124.2,123.9,116.5,20.4
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸をビフェニル−2−イルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
メタノール(250ml)に(i)で得られた2−ビフェニル−2−イル−5−ニトロピリジン(16.3g,58.9mmol)、10%パラジウム炭素(1.2g)を加え、45℃、水素圧0.7MPaで還元した。パラジウム触媒をセライトろ過し、減圧下濃縮乾固し表題化合物(16.6g、収率114.4%)を得た。
(ii)で得られた6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアミン(16.6g,58.9mmol)を99%酢酸(50ml)に溶解し、35%塩酸(25g)を加え塩酸塩とした。氷冷下、36%亜硝酸ナトリウム水溶液(12g,62.5mmol)を0−5℃で滴下し、約15分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に5分間反応を行い、ジアゾ液を得た。4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(13.0g,58.4mmol)を水(130ml)に懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH8−9に調整した。5−10℃まで冷却し、得られたジアゾ液を5−10℃で滴下した。その際、pH7−9を維持するよう10%水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、5−10℃で1時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水で塩析し、析出した結晶を吸引ろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(19.4g、収率66.1%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.14(1H,d,J=2.4),8.74(1H,d,J=8.4),8.45(1H,d,J=7.8),8.29(1H,s),8.17(1H,dd,J=8.4,2.4),7.75−7.72(3H,m),7.62−7.44(6H,m),7.32−7.25(1H,m),7.29(2H,d,J=7.2),7.16(2H,d,J=7.2),7.03(1H,d,J=8.4)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=158.7,147.2,146.5,146.3,140.9,140.3,138.7,132.3,132.1,130.5,129.4,129.2,128.9,128.5,128.4,128.3,127.6,127.0,125.8,125.4,125.1,124.2,124.0,116.2
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−アセチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた(2−アセチルフェニル)−2−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.16(1H,d,J=2.1Hz),8.75(1H,d,J=7.8Hz),8.49(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),8.46(1H,m),8.30(1H,s),7.94(1H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,d,J=7.2Hz),7.82(2H,bs),7.64−7.50(5H,m),2.25(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=203.1,156.5,147.2,147.1,144.8,141.7,137.6,132.6,132.2,130.3,129.3,129.2,128.9,128.6,128.4,128.4,127.4,125.1,124.2,124.0,123.0,116.5,30.5
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた(3−アセチルフェニル)−2−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.32(1H,d,J=2.1Hz),8.82−8.78(2H,m),8.55(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),8.54−8.50(1H,m),8.47(1H,d,J=8.1Hz),8.38(1H,s),8.27(1H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,d,J=8.1Hz),7.89(2H,bs),7.74−7.63(2H,m),7.58−7.53(1H,m),2.73(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=198.0,154.9,147.6,147.2,146.4,138.5,137.5,132.5,132.2,131.2,129.4,129.4,128.9,128.7,128.3,127.8,126.3,125.2,124.2,124.0,121.1,116.6,27.0
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−アセチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた(4−アセチルフェニル)−2−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.27(1H,d,J=2.1Hz),8.77(1H,d,J=8.4Hz),8.51−8.46(2H,m),8.34−8.31(3H,m),8.20(1H,d,J=8.7Hz),8.07(2H,d,J=8.1Hz),7.87(2H,bs),7.50(1H,dd,J=7.8,7.2Hz),7.61(1H,dd,J=7.8,7.2Hz),2.62(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=197.7,154.5,147.7,147.3,146.4,142.1,136.9,132.4,132.2,129.4,128.8,128.3,127.7,126.8,125.2,124.2,124.0,121.5,116.6,26.9
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を2,4−ジクロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.25(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),8.75(1H,dd,J=8.4,0.9Hz),8.48(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.46(1H,d,J=8.1Hz),8.31(1H,s),7.85(2H,bs),7.82(1H,dd,J=8.4,0.6Hz),7.76(1H,d,J=2.4Hz),7.72(1H,d,J=8.1Hz),7.57(1H,dd,J=8.1,2.4Hz),7.63−7.59(1H,m),7.53−7.50(1H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=154.8,147.4,145.8,137.4,134.0,133.1,132.5,132.3,132.2,129.5,129.3,128.7,128.3,127.7,127.1,125.2,124.2,124.0,116.6
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.23(1H,d,J=1.8Hz),8.77(1H,d,J=8.1Hz),8.49(1H,d,J=8.4Hz),8.48(1H,d,J=8.1Hz),8.34(1H,s),7.89−7.48(9H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=157.2,147.3,145.1,139.4,132.4,132.3,132.2,131.7,129.3,129.0,128.6,128.3,127.3,127.1,126.7,126.5,126.4,126.0,125.1,124.3,124.2,124.0,122.4,116.5
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.27(1H,d,J=2.4Hz),8.77(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),8.51(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.46(1H,d,J=8.1Hz),8.40(2H,d,J=8.1Hz),8.33(1H,s),8.21(1H,d,J=8.4Hz),7.86(2H,d,J=8.1Hz),7.85(2H,bs),7.63−7.58(1H,m),7.53−7.47(1H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=154.0,147.8,147.2,146.2,141.9,132.6,132.2,129.4,129.0,128.6,128.3,127.8,127.3,125.7,125.6,125.0,124.2,123.9,121.4,116.6
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を2−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−クロロフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=8.76(1H,d,J=2.4Hz),8.27(1H,d,J=8.4Hz),7.99(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.96(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,s),7.33(2H,bs),7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.20−7.18(1H,m),7.14−7.09(2H,m),7.03−6.97(3H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=155.8,147.3,147.2,145.7,138.4,132.4,132.2,131.7,131.2,130.2,130.1,129.3,128.6,128.3,127.4,126.7,125.1,124.2,124.0,116.5
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を3−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(3−クロロフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.24(1H,d,J=2.4Hz),8.76(1H,d,J=8.4Hz),8.49(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.47(1H,d,J=6.9Hz),8.33(1H,s),8.24(1H,d,J=2.1Hz),8.17(1H,d,J=8.4Hz),8.17−8.14(1H,m),7.84(2H,bs),7.63−7.57(1H,m),7.55−7.47(3H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=154.1,147.7,147.2,146.3,140.1,133.8,132.5,132.1,130.7,129.4,129.0,128.6,128.3,127.7,126.3,125.2,125.1,124.2,124.0,121.1,116.5
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−クロロフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.18(1H,d,J=1.8Hz),8.70(1H,d,J=8.1Hz),8.06(1H,d,J=8.4Hz),8.45−8.40(2H,m),8.28(1H,s),8.16(2H,d,J=8.4Hz),7.78(2H,bs),7.58−7.42(4H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=154.6,147.5,147.4,146.5,136.9,134.2,132.4,132.2,129.3,128.9,128.7,128.5,128.3,127.7,125.2,124.2,124.1,120.8,116.4
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−メトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.23(1H,d,J=2.1Hz),8.76(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),8.46(1H,d,J=8.4Hz),8.40(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),8.33(1H,s),8.03(1H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.76(2H,bs),7.63−7.58(1H,m),7.52−7.47(1H,m),7.46−7.40(1H,m),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.12−7.07(1H,m),3.87(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=157.0,155.2,146.9,146.7,145.8,132.4,132.0,130.7,130.5,129.2,128.4,128.3,127.7,126.4,125.1,124.2,123.9,120.7,116.5,112.1,55.7
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−メトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.19(1H,d,J=2.1Hz),8.75(1H,dd,J=8.1,0.9Hz),8.47−8.42(2H,m),8.32(1H,s),8.16(2H,d,J=9.0Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),7.75(2H,bs),7.63−7.57(1H,m),7.52−7.47(1H,m),7.06(2H,d,J=9.0Hz),3.82(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=160.5,155.8,146.9,146.8,146.5,132.4,132.0,130.6,129.3,128.4,128.3,128.2,127.4,125.1,124.2,123.9,119.8,116.3,114.3,55.3
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を2−イソプロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−イソプロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.23(1H,d,J=2.1Hz),8.77(1H,d,J=8.4Hz),8.52−8.45(2H,m),8.36(1H,s),8.10(1H,d,J=8.7Hz),7.90(1H,dd,J=7.5,1.2Hz),7.82(2H,bs),7.64−7.58(1H,m),7.52−7.48(1H,m),7.41−7.35(1H,m),7.14(1H,d,J=8.4Hz),7.08−7.03(1H,m),4.72−4.65(1H,m),1.28(6H,d,J=6.0Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=155.4,155.2,147.2,146.7,146.5,132.4,132.1,131.1,130.4,129.2,128.5,128.4,128.3,125.7,125.2,125.1,124.2,123.9,120.6,116.2,114.5,70.1,21.9
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を4−イソプロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−イソプロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.17(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),8.77(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),8.45(1H,d,J=8.4Hz),8.41(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.33(1H,s),8.12(2H,d,J=9.0Hz),8.01(1H,d,J=8.7Hz),7.74(2H,bs),7.62−7.57(1H,m),7.52−7.47(1H,m),7.02(2H,d,J=9.0Hz),4.73−4.65(1H,m),1.29(6H,d,J=5.7Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=158.7,155.8,146.7,146.6,146.2,132.5,132.0,130.2,129.2,128.3,128.2,127.4,124.9,124.2,123.8,119.6,116.6,115.7,69.3,21.8
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−フェノキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(2−フェノキシフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−フェノキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.23(1H,d,J=2.1Hz),8.74(1H,d,J=8.4Hz),8.45(1H,d,J=8.4Hz),8.40(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),8.30(1H,s),8.03(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.97(1H,d,J=8.7),7.75(2H,bs),7.62−7.57(1H,m),7.51−7.44(2H,m),7.38−7.33(3H,m),7.10−6.98(4H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=157.0,154.3,153.7,147.5,147.1,146.5,132.4,132.2,131.4,131.1,130.8,130.2,129.2,128.6,128.4,126.6,125.2,124.7,124.5,124.2,124.0,123.2,120.3,117.9,116.0
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(3−メトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.23(1H,d,J=2.4Hz),8.78(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),8.47(1H,d,J=8.1Hz),8.45(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.35(1H,s),8.11(1H,d,J=8.7Hz),7.76−7.74(4H,m),7.63−7.58(1H,m),7.53−7.47(1H,m),7.24(1H,dd,J=8.1Hz),7.05−7.01(1H,m),3.86(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=159.7,155.6,147.4,146.9,146.0,139.5,132.5,132.1,129.9,129.3,128.5,128.3,127.6,125.0,124.2,123.9,120.8,119.0,116.6,115.2,111.7,55.2
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2,3−ジメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2,3−ジメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.23(1H,d,J=2.1Hz),8.77(1H,d,J=8.1Hz),8.48−8.43(2H,m),8.35(1H,s),7.79(2H,bs),7.63−7.57(2H,m),7.53−7.48(1H,m),7.28−7.16(3H,m),2.32(3H,s),2.23(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=160.0,147.0,146.7,145.3,140.2,137.1,134.1,132.4,132.1,129.8,129.2,128.5,128.3,127.5,127.0,125.3,125.1,124.8,124.2,123.9,116.6,20.2,16.6
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2,5−ジメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.22(1H,d,J=2.1Hz),8.75(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),8.46(1H,d,J=8.4Hz),8.45(1H,d,J=8.4Hz),8.32(1H,s),7.78(2H,bs),7.65(1H,d,J=8.4Hz),7.63−7.58(1H,m),7.52−7.47(1H,m),7.31(1H,s),7.21(1H,d,J=7.8Hz),7.14(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),2.35(3H,s),2.33(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=159.4,147.1,146.7,145.5,139.4,134.9,132.4,132.4,132.1,130.8,130.3,129.2,129.1,128.5,128.3,127.1,125.1,124.5,124.2,123.9,116.4,20.6,20.0
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を3,5−ジメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.21(1H,d,J=2.4Hz),8.76(1H,d,J=7.8Hz),8.47−8.44(2H,m),8.33(1H,s),8.07(1H,d,J=8.7),7.81(4H,s),7.63−7.58(1H,m),7.53−7.48(1H,m),7.09(1H,s),2.37(6H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=156.1,147.3,146.9,146.4,138.0,137.9,132.5,132.1,130.8,129.3,128.5,128.3,127.2,125.1,124.5,124.2,123.9,120.6,116.6,21.1
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.27(1H,d,J=2.4Hz),8.77(1H,d,J=7.2Hz),8.53−8.47(4H,m),8.35(1H,s),7.87(2H,bs),7.81(1H,d,J=7.8Hz),7.75(1H,dd,J=7.8Hz),7.64−7.58(1H,m),7.53−7.48(1H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=153.9,147.8,147.3,146.4,139.0,132.5,132.2,130.5,130.1,130.0,129.6,129.4,128.6,128.3,127.8,126.1,125.7,125.1,124.2,124.0,123.0,122.9,122.5,121.2,116.6,62.0
4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソブチル酸(5.0g,19.4mmol)のメタノール溶液(40ml)にオルトぎ酸トリメチル(4ml)、98%硫酸(0.5g)を加え加熱還流した。反応終了後、減圧下濃縮後、水を加え晶析し、得られた結晶を吸引ろ過し表題化合物(4.13g、97.9%)を得た。
(i)で得られた4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソブチル酸メチルエステル(0.54g,2.0mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.05g,0.06mmol)のジメチルスルホキシド溶液にビス(ピナコラト)ジボラン(0.51g,2.0mmol)、酢酸カリウム(0.6g,6.0mmol)を加え、窒素下80℃で1時間反応を行った。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。減圧下濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.67g、105.3%)を得た。
2−クロロ−5−ニトロピリジン(0.30g,1.9mmol)、(ii)で得られた4−オキソ−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブチル酸メチルエステル(0.60g,1.9mmol)の1,2−ジメトキシエタン溶液(5ml)に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.02g,0.02mmol)、炭酸カリウム(0.52g,3.8mmol)を加え、窒素雰囲気下80℃で4時間反応した。冷却後、酢酸エチルで抽出し有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物(0.58g、97.1%)を得た。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(iii)で得られた4−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]−4−オキソブチル酸メチルエステルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iv)で得られた4−[4−(5−アミノピリジン−2−イル)フェニル]−4−オキソブチル酸メチルエステルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.27(1H,d,J=2.1Hz),8.77(1H,d,J=8.1Hz),8.52−8.46(2H,m),8.34(1H,s),8.33(2H,d,J=8.1Hz),8.20(1H,d,J=8.7Hz),8.09(2H,d,J=8.1Hz),7.87(2H,bs),7.64−7.59(1H,m),7.53−7.48(1H,m),3.60(3H,s),3.34(2H,t,J=6.3Hz),2.67(2H,t,J=6.3Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=198.0,172.9,154.4,147.8,147.3,146.4,142.2,136.4,132.5,132.2,129.4,128.7,128.5,128.3,127.7,126.9,125.2,124.2,124.0,121.5,116.6,51.4,33.2,27.6
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−ビフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ビフェニル−3−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例5の(iii)において、6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアミンを(ii)で得られた6−ビフェニル−3−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.28(1H,d,J=2.1Hz),8.78(1H,d,J=8.4Hz),8.52−8.46(3H,m),8.37(1H,s),8.25(1H,d,J=8.7Hz),8.19(1H,d,J=7.5Hz),7.84(2H,bs),7.79−7.74(3H,m),7.64−7.59(2H,m),7.53−7.48(3H,m),7.42−7.38(1H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=155.8,147.5,147.1,146.3,140.8,140.0,138.8,132.4,132.1,129.6,129.3,129.0,128.6,128.3,127.7,127.6,126.9,125.8,125.1,125.0,124.2,124.0,121.0,116.6
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−シアノフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた3−(5−アミノピリジン−2−イル)ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.26(1H,d,J=2.1Hz),8.76(1H,dd,J=7.5,0.9Hz),8.61(1H,m),8.53−8.46(3H,m),8.34(1H,s),8.23(1H,d,J=8.7Hz),7.92−7.87(3H,m),7.72(1H,m),7.61(1H,m),7.50(1H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=153.5,147.9,147.4,146.4,139.2,132.7,132.5,132.2,131.3,130.2,130.1,129.4,128.7,128.3,127.8,125.2,124.2,124.0,121.3,118.8,116.5,112.1
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−シアノフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた4−(5−アミノピリジン−2−イル)ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.27(1H,dd,J=7.5,0.9Hz),8.76(1H,dd,J=7.5,0.9Hz),8.52−8.46(2H,m),8.38−8.33(3H,m),8.21(1H,d,J=8.4Hz),7.95(2H,d,J=8.7Hz),7.89(2H,bs),7.64−7.59(1H,m),7.52−7.47(1H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=153.6,147.9,147.5,146.4,142.2,132.8,132.5,132.2,129.4,128.7,128.3,127.9,127.3,125.2,124.2,124.0,121.7,118.9,116.5,111.5
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3,5−ビストリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.29(1H,d,J=1.5Hz),8.83(2H,bs),8.76(1H,d,J=7.8Hz),8.55−8.33(4H,m),8.16(1H,bs),7.92(2H,bs),7.66−7.48(2H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=152.0,148.2,147.5,146.5,140.5,132.6,132.3,131.6,131.2,130.8,130.3,129.5,128.8,128.4,127.9,127.0,125.2,124.2,124.1,121.9,121.6,116.6,115.4
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を4−ベンゾイルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]フェニルメタノンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた[4−(5−アミノピリジン−2−イル)フェニル]フェニルメタノンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.28(1H,d,J=1.2Hz),8.76(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),8.52(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.47(1H,d,J=8.1Hz),8.39−8.33(3H,m),8.23(1H,d,J=8.3Hz),7.89−7.77(6H,m),7.70−7.50(5H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=195.4,154.5,147.8,147.3,146.4,141.8,137.2,137.1,132.8,132.6,132.2,130.3,129.6,129.4,128.7,128.4,128.4,127.8,126.8,125.1,124.2,124.0,121.5,116.5
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を2−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(2−プロポキシフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR δ[ppm]=9.23(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),8.76(1H,dd,J=8.4,0.9Hz),8.43−8.48(2H,m),8.34(1H,s),8.13(1H,d,J=8.7Hz),7.92(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.76(2H,bs),7.368−7.631(3H,m),7.04−7.16(2H,m),4.04(2H,t,J=6.3Hz),1.73−1.797(2H,m),1.04(3H,t,J=6.6Hz)
13C−NMR δ[ppm]=147.0,146.7,146.4,132.4,132.1,130.8,130.5,129.3,128.4,128.3,127.7,125.8,125.1,124.2,123.9,120.6,116.3,112.9,69.6,22.1,10.8
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例5の(iii)において、6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアミンを(ii)で得られた6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR δ[ppm]=9.22(1H,d,J=2.4Hz),8.76(1H,d,J=8.1),8.49−8.44(2H,m),8.34(1H,s),7.82(2H,bs),7.67−7.47(4H,m),7.21−7.11(2H,m),2.41(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=163.5,160.3,158.2,147.1,146.7,145.4,138.8,138.7,136.1,136.1,132.4,132.1,131.8,131.7,129.2,128.6,128.3,127.2,125.1,124.6,124.2,124.0,117.3,117.1,116.6,112.9,112.6,20.4.20.4
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を5−フルオロ−2−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR δ[ppm]=9.23(1H,d,J=2.4),8.75(1H,dd,J=8.4,0.9),8.48−8.45(2H,m),8.32(1H,s),8.17(1H,d,J=8.4),7.78(2H,bs),7.73(1H,dd,J=9.9,3.0),7.63−7.48(2H,m),7.27−7.15(2H,m),4.03(2H,t,J=6.3),1.82−1.73(2H,m),0.99(3H,t,J=7.2)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=158.0,154.8,153.6,153.6,153.0,152.9,147.2,147.0,146.3,132.5,132.1,129.3,128.9,128.8,128.5,128.3,126.1,125.0,124.1,123.9,116.7,116.3,114.7,114.6,70.4,22.1,10.7
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−フルオロ−6−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−フルオロ−6−プロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−フルオロ−6−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.20(1H,dd,J=2.4,0.6),8.75(1H,dd,J=8.4,1.2),8.48(1H,d,J=8.1),8.44(1H,dd,J=8.4,2.4),8.32(1H,s),7.83(2H,bs),7.64−7.38(4H,m),6.99−6.88(2H,m),3.96(2H,t,J=6.3),1.62−1.55(2H,m),0.83(3H,t,J=7.2)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=161.7,158.5,157.4,157.3,151.5,147.0,147.0,145.6,132.4,132.1,130.6,130.4,129.2,128.5,128.3,126.5,126.3,125.0,124.2,124.0,118.0,117.7,116.6,108.6,108.0,107.7,70.0,21.9,10.4
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−フルオロ−2−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.21(1H,d,J=2.1Hz),8.75(1H,d,J=7.8Hz),8.49−8.42(2H,m),8.32(1H,s),8.06(1H,d,J=8.7Hz),7.97(1H,dd,J=8.7,7.2Hz),7.74(2H,bs),7.62−7.47(2H,m),7.09−6.88(2H,m),4.07(2H,t,J=6.3Hz),1.83−1.72(2H,m),1.00(3H,t,J=7.2Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=165.0,161.8,157.9,157.7,154.3,146.9,146.7,146.3,132.5,132.3,132.1,132.1,129.3,128.4,128.3,125.9,125.0,124.7,124.2,124.1,124.1,123.9,107.3,107.4,100.9,100.6,70.2,21.9,10.7
実施例2の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を5−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.24(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,dd,J=8.4,0.9Hz),8.49−8.44(2H,m),8.32(1H,s),7.80(2H,bs),7.71(1H,d,J=8.4Hz),7.70−7.15(5H,m),2.37(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=147.1,146.9,145.4,141.3,141.2,132.6,132.5,132.1,131.7,131.7,129.3,128.5,128.3,127.3,125.1,124.6,124.2,123.9,116.4,116.2,115.9,115.2,114.9,19.6
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を2−フルオロ−5−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.26(1H,d,J=2.7Hz),8.78(1H,dd,J=8.4,0.9Hz),8.48−8.45(2H,m),8.35(1H,s),7.93−7.84(4H,m),7.64−7.48(2H,m),7.30−7.19(2H,m),2.37(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=159.9,156.6,152.4,147.2,147.1,133.9,132.5,132.1,130.9,129.3,128.6,128.3,127.2,126.0,125.8,125.1,124.5,124.4,124.2,123.9,116.7,116.3,116.0,20.2
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を2−ブトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−ブトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−ブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.22(1H,d,J=2.4Hz),8.77(1H,d,J=8.4Hz),8.46(1H,d,J=7.5Hz),8.43(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.34(1H,s),8.08(1H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.76(2H,bs),7.63−7.37(3H,m),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.08(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),4.08(2H,t,J=6.6Hz),1.74(2H,tt,J=6.6,6.6Hz),1.44(2H,tt,J=7.2,6.6Hz),0.92(3H,t,J=7.2Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=156.4,155.2,146.9,146.7,146.3,132.4,132.0,130.8,130.4,129.3,128.4,128.3,127.7,125.8,125.0,125.0,124.2,123.9,120.6,116.4,112.9,67.8,30.8,18.9,13.7
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を2−ヘキシルオキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−ヘキシルオキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−ヘキシルオキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.16(1H,d,J=2.4Hz),8.69(1H,dd,J=8.4,0.9Hz),8.42(1H,d,J=6.0Hz),8.36(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.27(1H,s),8.01(1H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,dd,J=7.5,1.8Hz),7.20(2H,bs),7.58−7.30(3H,m),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.01(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),3.99(2H,t,J=6.6Hz),1.69−1.64(2H,m),1.35−1.18(6H,m),0.76(3H,t,J=6.9Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=156.5,155.1,147.0,146.7,146.1,132.4,132.1,130.8,130.5,129.3,128.5,128.3,127.6,126.1,125.1,125.1,124.2,123.9,120.6,116.5,113.0,68.2,30.9,28.6,25.3,22.0,13.9
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を4−ブチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−ブチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−ブチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.21(1H,d,J=2.4Hz),8.77(1H,d,J=8.4Hz),8.48−8.43(2H,m),8.33(1H,s),8.11−8.05(3H,m),7.78(2H,bs),7.63−7.48(2H,m),7.31(2H,d,J=8.1Hz),2.63(2H,t,J=7.5Hz),1.61−1.56(2H,m),1.35−1.28(2H,m),0.90(3H,t,J=7.2Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=156.0,147.2,146.9,146.3,143.9,135.6,132.4,132.0,129.3,128.8,128.5,128.3,127.5,126.6,125.1,124.2,123.9,120.3,116.6,34.6,33.0,21.8,13.8
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を2−ヒドロキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=14.09(1H,bs),9.22(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,d,J=7.8Hz),8.61(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.47(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,s),8.32(1H,s),8.10(1H,d,J=7.8Hz),7.84(2H,bs),7.59−7.63(1H,m),7.48−7.53(1H,m),7.30−7.36(1H,m),6.92−6.97(2H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=159.2,156.6,147.5,146.8,142.9,132.6,132.2,131.7,129.3,129.0,128.7,128.4,127.4,125.1,124.2,124.0,120.6,119.1,118.9,118.0,116.2
実施例41の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(1.0g,4.6mmol)、6−クロロヘキサノール(0.76g,5.6mmol)、炭酸カリウム(1.28g,9.3mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液にヨウ化カリウム(0.154g,0.93mmol)を加え、80℃で4時間反応した。冷却し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した後、カラムクロマトグラフィーで精製した。再結晶して、表題化合物(1.08g、74.5%)を得た。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた6−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]ヘキサン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]ヘキサン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.23(1H,s),8.76(1H,d,J=8.4Hz),8.42−8.48(2H,m),8.33(1H,s),8.09(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,d,J=7.5Hz),7.76(2H,bs),7.61−7.63(1H,m),7.48−7.53(1H,m),7.37−7.43(1H,m),7.05−7.17(2H,m),4.36(1H,t,J=4.8Hz),4.07(2H,t,J=6.0Hz),1.40−1.75(10H,m)
13C−NMR(DMSO−d7) δ[ppm]=156.5,155.2,147.0,146.7,146.2,132.4,132.1,130.8,130.5,129.3,128.4,128.3,127.7,126.0,125.0,124.2,123.9,120.6,116.3,112.9,68.1,60.6,32.5,28.7,25.5,25.2
実施例41の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.75g,3.5mmol)、4−ブロモ−n−ブチル酸エチル(0.81g,4.2mmol)、炭酸カリウム(0.96g,6.9mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液にヨウ化カリウム(0.115g,0.69mmol)を加え、80℃で2時間反応した。冷却し、塩化メチレンと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。メタノール中、水酸化ナトリウム水溶液で1時間加水分解し、塩酸を加えて中和した。析出した固体をろ過し、表題化合物(0.92g,87.0%)を得た。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた4−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]ブチル酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた4−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]ブチル酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.21(1H,d,J=2.1Hz),8.76(1H,d,J=8.4Hz),8.46(1H,d,J=8.1Hz),8.41(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),8.32(1H,s),8.13(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,d,J=7.5Hz),7.76(2H,bs),7.57−7.62(1H,m),7.47−7.49(1H,m),7.36−7.41(1H,m),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.03−7.08(1H,m),4.11(2H,t,J=6.6Hz),2.06−2.11(2H,m),1.94(2H,t,J=6.6Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=176.8,156.6,155.2,146.8,146.6,146.1,132.5,132.0,130.7,130.4,129.3,128.3,128.3,127.5,125.8,125.0,125.0,124.2,123.9,120.4,116.5,112.8,68.5,34.1,26.1
実施例41の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.50g,2.3mmol)、3−ブロモプロパノール(0.39g,2.8mmol)、炭酸カリウム(0.64g,4.6mmol)のアセトニトリル(8ml)溶液にヨウ化カリウム(0.077g,0.46mmol)を加え、80℃で4時間反応した。冷却し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した後、カラムクロマトグラフィーで精製した。再結晶して、表題化合物(0.47g、74.5%)を得た。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた3−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.21(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),8.76(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),8.40−8.47(2H,m),8.32(1H,s),8.08(1H,dd,J=8.4,0.6Hz),7.91(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.74(2H,bs),7.57−7.62(1H,m),7.47−7.52(1H,m),7.38−7.44(1H,m),7.05−7.19(2H,m),4.56(1H,t,J=5.4Hz),4.16(2H,t,J=6.0Hz),3.54−3.61(2H,m),1.89−1.93(2H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=156.4,155.2,146.8,146.6,146.3,146.2,132.5,132.0,130.4,129.3,128.4,128.2,127.7,124.9,124.2,123.9,123.8,120.6,116.5,116.4,112.8,65.2,57.4,32.1
実施例41の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.60g,2.8mmol)、臭化イソブチル(0.46g,3.3mmol)、炭酸カリウム(0.77g,5.6mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液にヨウ化カリウム(0.092g,0.56mmol)を加え、80℃で4時間反応した。冷却し、水を加え晶析、ろ過した後、結晶をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(0.62g,81.3%)。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−イソブトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−イソブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.23(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,d,J=8.7Hz),8.45−8.48(2H,m),8.33(1H,s),8.08(1H,d,J=8.7Hz),7.90(1H,dd,J=2.5,1.8Hz),7.75(2H,bs),7.58−7.63(1H,m),7.47−7.52(1H,m),7.37−7.40(1H,m),7.05−7.16(2H,m),3.87(2H,d,J=6.3Hz),1.99−2.09(1H,m),0.99(6H,d,J=6.6Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=156.5,155.3,147.2,146.7,132.4,132.1,130.9,130.5,129.3,128.5,128.4,128.3,127.7,125.7,125.1,124.2,124.0,120.6,116.2,116.1,112.8,74.4,27.9,19.4,19.3
実施例1の(i)において、フェニルボロン酸を3−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
トルエン(14.0ml)、無水酢酸(14.0ml)に(i)で得られた2−(3−クロロフェニル)−5−ニトロピリジン(1.05g,4.5mmol)、ジアセトキシヨードベンゼン(1.60g,5.0mmol),酢酸パラジウム(0.08g,0.36mmol)を加え、空気雰囲気下100℃、1時間反応した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製しオイルを得た。得られたオイルをメタノールに溶解し35%塩酸を加え、室温で2時間加水分解した。析出した結晶をろ過し表題化合物(1.0g,89.2%)を得た。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(ii)で得られた4−クロロ−2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iii)で得られた2−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−クロロフェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=14.05(1H,s),9.22(1H,d,J=2.1Hz),8.75(1H,d,J=8.7Hz),8.61(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),8.47(1H,d,J=8.1Hz),8.41(1H,d,J=8.7Hz),8.31(1H,s),8.17(1H,s),7.87(2H,bs),7.58−7.63(1H,m),7.47−7.53(1H,m),7.35(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),6.99(1H,d,J=9.0Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=157.8,154.9,147.6,147.1,143.1,143.0,132.6,132.3,131.1,129.4,128.7,128.3,126.8,126.7,125.1,124.2,122.8,120.6,119.7,116.2,116.1
フェニルホウ酸(0.79g,6.5mmol)、塩化メチレン(62ml)、三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩(0.97g,6.8mmol)を仕込み、0℃に冷却した。ジアセトキシヨードベンゼン(2.0g,6.2mmol)の塩化メチレン(62ml)溶液を滴下し、0℃で1.5時間反応した。ホウフッ化ナトリウム(13.6g,124.2mmol)の飽和水溶液を滴下し、水、塩化メチレンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、再結晶で精製し、表題化合物(2.13g,93.5%)を得た。
酢酸(17ml)に実施例3の(ii)で合成した6−m−トルイルピリジン−3−イルアミンを常法にアセチル化して得たN−(6−m−トルイルピリジン−3−イル)アセトアミド(0.50g,2.2mmol)、(i)で合成したジフェニルヨードニウム・テトラフルオロボレート(1.22g,3.3mmol)、酢酸パラジウム(0.025g,0.11mmol)を加え、100℃で1時間反応した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。メタノール、98%硫酸を加え、70℃で2時間加水分解した。減圧下メタノールを留去し、表題化合物(0.34g,59.4%)を得た。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.14(1H,d,J=2.4Hz),8.73(1H,d,J=8.4Hz),8.47(1H,d,J=8.1Hz),8.29(1H,s),8.16(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.74(2H,bs),7.45−7.62(3H,m),7.20−7.33(6H,m),7.12(1H,d,J=6.3Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz),2.42(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=158.8,147.3,146.6,146.5,140.9,138.5,137.5,136.9,132.2,132.1,131.1,130.5,129.5,129.4,129.1,128.6,128.3,126.8,125.6,125.5,125.4,125.1,124.2,124.1,116.1,20.7
1,3,5−トリメチル−2−ヨードベンゼン(20.0g,81.3mmol)、酢酸(720ml)を仕込み、過ホウ酸ナトリウム・4水和物(125g、813mmol)を分割投入した。3時間反応し、濃縮した。水、塩化メチレンを加えて、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、再結晶で精製し、表題化合物(1.36g,37.3%)を得た。
4−クロロフェニルホウ酸(3.0g,8.2mmol)、塩化メチレン(82ml)、三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩(1.29g,9.1mmol)を仕込み、0℃に冷却した。(i)で合成したジアセトキシ(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨウ素(III)(3.0g,8.2mmol)の塩化メチレン(82ml)溶液を滴下し、0℃で1.5時間反応した。ホウフッ化ナトリウム(18.1g,164.8mmol)の飽和水溶液を滴下し、水、塩化メチレンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、再結晶で精製し、表題化合物(3.36g,93.5%)を得た。
酢酸(17ml)にN−(6−m−トルイルピリジン−3−イル)アセトアミド(0.50g,2.2mmol)、(ii)で合成した(4−クロロフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレート(1.13g,2.5mmol)、酢酸パラジウム(0.025g,0.11mmol)を加え、100℃で1時間反応した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製した。減圧下溶媒を留去し、メタノール、35%塩酸を加え、65℃で2時間加水分解した。減圧下メタノールを留去した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.47g,72.5%)を得た。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iii)で得られた6−(4’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.13(1H,d,J=2.4),8.73(1H,d,J=8.4),8.43(1H,d,J=8.1),8.28(1H,s),8.23(1H,dd,J=8.4,2.4),7.71(NH2,s),7.61−7.55(2H,m),7.51−7.46(1H,m),7.36−7.33(4H,m),7.14(2H,d,J=8.4),7.08(1H,d,J=8.4)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=166.7,158.5,147.2,146.4,139.8,138.5,137.4,136.2,132.5,132.1,131.6,131.2,131.1,130.4,129.6,129.2,128.5,128.3,125.9,125.4,125.1,124.2,123.9,116.1,20.7
実施例48の(ii)において、4−クロロフェニルホウ酸を3,5−ジメチルフェニルホウ酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
実施例48の(iii)において、(4−クロロフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレートを(i)で得られた(3,5−ジメチルフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレートに変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4,3’,5’−トリメチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.16(1H,d,J=2.4),8.72(1H,d,J=8.4),8.44(1H,d,J=8.4),8.27(1H,s),8.18(1H,dd,J=8.4,2.4),7.69(NH2,s),7.61−7.55(2H,m),7.50−7.45(1H,m),7.30,(2H,s),6.99(1H,d,J=8.4),6.86(1H,s),6.73(2H,s),2.41(3H,s),2.15(6H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=166.8,158.9,147.2,146.5,140.8,138.4,137.7,137.2,136.7,132.4,132.1,131.0,130.4,129.4,129.2,128.5,128.3,128.2,127.2,125.4,125.3,125.1,124.2,123.9,116.0,20.9,20.7
実施例48の(ii)において、4−クロロフェニルホウ酸を3−クロロフェニルホウ酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
実施例48の(iii)において、(4−クロロフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレートを(i)で得られた(3−クロロフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレートに変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.12(1H,d,J=2.4),8.72(1H,d,J=8.4),8.45(1H,d,J=8.4),8.27(1H,s),8.24(1H,dd,J=8.7,2.4),7.74(NH2,s),7.61−7.55(2H,m),7.50−7.45(1H,m),7.36(2H,s),7.31−7.22(3H,m),7.00(1H,d,J=6.6),2.43(3H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=166.9,158.5,147.3,146.6,146.3,143.1,138.6,137.6,136.0,132.9,132.4,132.1,131.1,130.5,130.0,129.6,129.2,128.9,128.5,128.2,126.7,126.0,125.4,125.1,124.2,124.0,116.1,20.7
2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.0g,6.31mmol)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(1.42g,9.47mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.044g,0.062mmol)を1,2−ジメトキシエタン(32ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(12ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で3時間反応後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.41g、98.1%)を得た。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2,6−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=9.24(1H,d,J=2.1Hz),8.76(1H,dd,J=8.6,0.9Hz),8.44−8.48(2H,m),8.33(1H,s),7.80(2H,bs),7.58−7.63(1H,m),7.47−7.53(1H,m),7.45(1H,dd,J=8.4,0.6Hz),7.13−7.24(3H,m),2.04(6H,s)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=159.3,147.0,146.7,145.7,140.2,135.3,132.4,132.1,129.2,128.5,128.3,127.8,127.4,127.2,125.0,124.2,123.9,116.6,20.0
2−クロロ−5−ニトロピリジン(0.28g,1.76mmol)、3−ホルミル−2−イソプロポキシ−5−メチルフェニルボロン酸(0.78g,3.52mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.012g,0.02mmol)をジメチルエーテル1,2−ジメトキシエタン(9ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(9ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で23時間反応後、室温まで冷却し水を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、表題化合物(0.49g,92.5%)を得た。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−イソプロポキシ−5−メチル−3−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた3−(5−アミノピリジン−2−イル)−2−イソプロポキシ−5−メチルベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=10.39(1H,s),9.27(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,d,J=8.4Hz),8.52(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.46(1H,d,J=8.4Hz),8.31(1H,s),8.01(1H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,d,J=2.1Hz),7.81(2H,bs),7.64(1H,d,J=2.4Hz),7.59(1H,d,J=8.4Hz),7.48−7.53(1H,m),3.80−3.88(1H,m),2.35(3H,s),1.01−1.13(6H,m)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=190.3,156.1,154.8,147.2,146.7,138.0,134.4,133.7,132.6,132.2,130.4,129.3,128.6,128.4,128.3,126.4,125.1,124.8,124.2,123.9,116.4,78.3,21.4,20.2
実施例52の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを2−クロロ−5−ニトロピリジンに、3−ホルミル−2−イソプロポキシ−5−メチルフェニルボロン酸を3−ホルミル−2−ブトキシ−5−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
実施例1の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ブトキシ−5−メチル−3−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例1の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた3−(5−アミノピリジン−2−イル)−2−ブトキシ−5−メチルベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=10.4(1H,s),9.27(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,d,J=8.1Hz),8.51(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),8.46(1H,d,J=8.1Hz),8.31(1H,s,),7.95−8.03(2H,m),7.81(2H,bs),7.58−7.64(2H,m),7.47−7.52(1H,m),3.71(2H,t,J=6.5Hz),2.41(3H,s),1.53−1.89(2H,m),1.24−1.36(2H,m),0.78(3H,t,J=7.2Hz)
13C−NMR(DMSO−d6) δ[ppm]=189.8,157.9,154.2,147.3,147.1,146.5,137.9,133.9,133.8,132.7,132.2,129.4,129.3,128.6,128.5,128.4,126.6,125.0,124.6,124.2,123.9,116.4,76.3,31.3,20.2,18.5,13.6
マウスVCP cDNAのアミノ末端側にヒスチジンタグに相当するDNA配列を付加したのちバキュロウィルスベクターpVL1392(BD Bioscience)にサブクローンして昆虫細胞Sf−9で発現し、ニッケルカラム(GE Healthcare社)を利用して精製した。精製後はタンパク質濃度0.25−0.5μg/mlに調製して50mM TrisCl pH8.0,5mM EDTA,10%グリセロール,15mM DTT中に4℃で保存した。
ATPase活性の測定は次の様にした。精製したVCP 500ngを20μLのATPaseバッファー(20mM HEPES(pH7.4),50mM KCl,5mM MgCl2、15mM DTT)中で100μMの[γ−32P]ATP(18.5GBq/mmol)および被検物質と混合し、37℃で10分間保温した。
酵素反応を氷冷した200μLの7%TCA,1mM K2HPO4を加えることで停止した。ここに50μLの3.75%モリブデン酸アンモニウム、0.02Mけいタングステン酸/3N H2SO4を加え、次いで300μLのn−ブチル酢酸を加えて遊離したリン酸を有機層に抽出した。反応チューブを遠心分離機で20,000g,5分間遠心して有機層と水層を分離し、有機層を200μLとって、遊離したリン酸に由来するβ線を液体シンチレーションカウンターで定量した。
様々な濃度の被検物質存在下でのATPase活性を測定することにより、被検物質のATPase阻害活性を測定した。測定値をGraphPad Prism(GraphPad Software)を用いて次の計算式に当てはめることで各被験物質のIC50を求めた。
Y=Bottom + (Top−Bottom)/(1+10^((log IC50−X)))
X:被験物質濃度の対数値
Y:被験物質存在下でのATPase活性
Bottom:最大限に活性が阻害された時の値
Top:被験物質非存在下でのATPase活性。
続発閉塞隅角緑内障モデルとしてDBA/2Jマウス(Anderson,M.G.et al;BMC Genetics(2001))を用いた。マウスに生後2カ月齢から合成例32または53の化合物(それぞれ化合物32および53)を毎日50mg/kg/day経口投与し、6、7、8、9および10カ月齢で光干渉断層計(optical coherence tomography、OCT)(Multiline OCT,Heidelberg Engineering)を用いて網膜の断層図を得た(n=22〜32眼)(図1および2:8カ月齢の網膜OCT画像、図3:7〜10カ月齢の視神経乳頭陥凹の評価)。コントロール群には生理食塩水を経口投与した。10カ月齢で眼球を摘出し、網膜をヘマトキシリン・エオシン(HE)染色して観察した(図4:10カ月齢網膜HE染色顕微鏡観察像)。OCT画像から網膜内層厚および神経線維層厚をそれぞれ得た(図5:7カ月齢神経線維層厚;図6:8カ月齢網膜内層厚;図7:網膜内層厚の経過)。網膜内層厚は神経線維・神経節細胞層と内網状層の合計である。
8カ月齢OCT画像(図1)によると、化合物投与群では、病状の進行がほとんどないことが知られている5カ月齢生理食塩水投与マウスと比較して神経線維・神経節細胞層が良好に保たれているが、生食投与コントロール群では、神経線維・神経節細胞層がほとんど観察できなかった。また視神経乳頭部OCT画像(図2)およびその評価(図3)によると、生食投与コントロールでは、7、8、9および10カ月齢の段階で、著明な視神経乳頭陥凹(ブルッフ膜を超える)が認められたが、化合物投与群では、7、8および9カ月齢までの段階では著名な陥凹がみられる個体はいなかった(n=22〜32眼)。OCT画像から計測した神経線維層厚および網膜内層厚は、化合物投与群で有意に厚かった(図5〜7)。
10カ月齢の網膜切片(図4)では、生食投与コントロール群で、神経節細胞が脱落し、神経線維層の菲薄化が認められるが、化合物投与群では、神経節細胞はほぼ保たれ、神経線維層も比較的厚い状態で保たれていた。
なお、2カ月齢からTonoLab(M.E.Technica)眼圧計を用い、全身麻酔下にて、毎月眼圧を測定した。4・5・6・7・8カ月齢での平均眼圧は、生食投与コントロール群で13.6,14.0,11.3,16.3,12.8mmHg、化合物32投与群では13.0,15.6,12.0,12.3,14.4mmHg、化合物53投与群では14.6,16.0,12.8,13.0,14.4mmHgであり、各群で眼圧値に有意差はなく(Dunnett’s rank test)、この薬剤効果は、眼圧を降下させることによるものではない。
網膜色素変性症マウスモデルとしてrd10マウス(B6.CXB1−Pde6brd10/J(Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME)より購入、Chang B.et al;Vision Res(2007))を用いた。このマウスモデルでは、2カ月齢までに完全に杆体視細胞が消失する。マウスに生後7日齢から合成例32または53の化合物(それぞれ化合物32および53)を毎日50mg/kg/day腹腔内投与し、21、25、29および33日齢で光干渉断層計(OCT)を用いて網膜の断層図を得た(図15、17:25および29日齢での化合物32投与群のOCT画像;図19、21:25および29日齢での化合物53投与群のOCT画像)。21、25、29および33日齢で暗順応させたマウスに、LED型角膜接触電極(メイヨー)を用い、LS−W(メイヨー)にて3.0cd・s/m2の光刺激を与え、PowerLab 2/25;AD Instruments,New South Wales,Australia)を用いて網膜電図(ERG)を記録・解析し、b波振幅を計測した(N=27−37眼)(図16、18、24:25、29および33日齢での化合物32投与群の網膜電図;図20、22、26:25、29および33日齢での化合物53投与群の網膜電図)。コントロール群には生理食塩水を経口投与した。33日齢で眼球を摘出し、網膜をHE染色して観察した(図23:化合物32投与群の33日齢網膜HE染色顕微鏡観察像;図25:化合物53投与群の33日齢網膜HE染色顕微鏡観察像)。OCT画像から全層網膜厚を得た(図27:化合物32投与群の全層網膜厚の経過(*は有意差を示す(P=0.011,t−test)。**は有意差を示す(P=0.0011)。);図28:化合物53投与群の全層網膜厚の経過(*は有意差を示す(P=0.012,t−test)。**は有意差を示す(P=0.0050)。***は有意差を示す(P<0.001))。網膜電図(ERG)b波振幅の経過は、図29(化合物32投与群)および30(化合物53投与群)として示す。
生後25日齢で、生食投与コントロールマウスでは、OCT(光干渉断層計)画像で、視細胞層が菲薄化し、視機能に重要な外節と内節の接合部が描写されなくなっている。組織像に一致して、網膜電図検査で、コントロール群では反応がわずかである。生後29日齢では、さらに視細胞の変性・菲薄化が進行する。生後33日齢の網膜切片上、コントロール群では、視細胞がほぼ1層である。これに対して、化合物32投与群および化合物53投与群共に、25日齢および29日齢で、OCT(光干渉断層計)画像で、視細胞層が保持されており、また網膜電図検査で、光刺激に応じた反応がおこる。また33日齢の網膜切片では、化合物32または53投与群では、4〜5層の視細胞が残り、外節構造も残っている。
Claims (4)
- 式(I):
Raはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキル−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0〜4から選択される整数である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、緑内障または網膜色素変性症の処置用医薬組成物。 - 化合物が式
- 緑内障または網膜色素変性症を処置するための医薬を製造するための式(I):
Raはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキル−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0〜4から選択される整数である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。 - 化合物が式
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