CN113227036B - 乙二胺类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及式A所示的乙二胺化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，及其用于治疗结核病的用途。

Description

乙二胺类化合物及其用途
本申请是以CN申请号为201811599918.7，申请日为2018年12月26日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及乙二胺类化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，及其用于治疗结核病的用途。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核杆菌引起的慢性传染病，根据世界卫生组织(WHO)估计全球每年约有200万人死于结核病。虽然现有抗结核药物在很大程度上遏制了结核病的蔓延，但是它们的治疗周期过长，患者依从性差，而且随着多耐药结核病和泛耐药结核病发病率的上升，以及HIV/AIDS并发TB而导致TB疫情再度上升，使得TB成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。
前期的动物实验和临床研究均表明SQ109对药物敏感的结核杆菌，多药耐药和泛药耐药的结核杆菌均有很好的疗效，并在2007年被FDA和欧洲药品管理局作为“罕用药物”进行管理，用于耐药结核病的治疗。机制研究显示SQ109作用于结核分枝杆菌MmpL3跨膜蛋白，抑制了TDM的生成，使得霉菌酸酯与细胞壁上的***半乳糖链接失败，从而抑制结核杆菌细胞壁的合成。
发明内容
本申请基于SQ109设计合成了一系列乙二胺类治疗结核病药物的化合物，并对其体外抗结核活性进行了评价，显示出较好的体外抑制活性。本发明的目的在于提供一种乙二胺类化合物，其药学上可接受的盐，及其在治疗耐药性结核杆菌中的应用。
本发明的第一方面提供通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，
Figure BDA0003131282720000011
其中：Ra为氢、C1-6烷基、C3-14环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、
Figure BDA0003131282720000021
Figure BDA0003131282720000022
Rb为氢、C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-10烷酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基、苯基取代的C1-6烷基或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数；
X为-CH2-、-CHR2-或-C(O)-，其中R2为C1-6烷基；
Rc为氢、C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-10烷酰基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基；
Rd为氢、C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-12烷酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基、苯基取代的C1-10烷基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的苯甲酰基、吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：
Ra为氢、
Figure BDA0003131282720000023
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Ra为氢。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：
Ra为
Figure BDA0003131282720000024
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：
Ra为
Figure BDA0003131282720000031
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：
Ra为
Figure BDA0003131282720000032
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为氢、C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-12烷酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为氢、C3-10烷基、C4-12二烯基、苯基取代的C1-4烷基或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为氢、C6-10烷基、C8-12二烯基、苯基取代的C1-3烷基或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为氢、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、
Figure BDA0003131282720000033
苄基、苯基乙基、苯基正丙基、苯基正丁基、吲哚-3-C(O)-、吲哚-3-CH2-C(O)-、吲哚-3-(CH2)2-C(O)-、吲哚-3-(CH2)3-C(O)-或吲哚-3-(CH2)4-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为
Figure BDA0003131282720000034
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为苄基或苯基乙基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为苯基正丙基或苯基正丁基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为吲哚-3-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为吲哚-3-CH2-C(O)-、吲哚-3-(CH2)2-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为吲哚-3-(CH2)3-C(O)-或吲哚-3-(CH2)4-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rb为氢、
Figure BDA0003131282720000041
-CH2(CH2)6CH3、或
Figure BDA0003131282720000042
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：X为-CH2-或-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：X为-CH2-。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为氢、C4-12二烯基、C4-12二烯基酰基、C1-4烷基取代的磺酰基、C2-10烷酰基、C3-10烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-苯基取代的磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为氢、C8-12二烯基、C8-12二烯基酰基、C1-3烷基取代的磺酰基、C1-2烷基-苯基取代的磺酰基、C6-10烷基、C3-4环烷基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为氢、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、对甲苯磺酰基、对乙苯磺酰基、对正丙基苯磺酰胺、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环丙基、环丁基、
Figure BDA0003131282720000043
Figure BDA0003131282720000051
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为氢。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为甲基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为乙基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为丙基磺酰基或丁基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为对甲苯磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为对乙苯磺酰基或对正丙基苯磺酰胺。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为正己基或正辛基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为正庚基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为正壬基或正癸基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为环丙基、环丁基、
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为
Figure BDA0003131282720000052
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为
Figure BDA0003131282720000053
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为氢、
Figure BDA0003131282720000061
Figure BDA0003131282720000062
环丙基、-CH2(CH2)6CH3或-CH2(CH2)4CH3。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rc为氢、
Figure BDA0003131282720000063
-CH2(CH2)6CH3、或-CH2(CH2)4CH3。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为氢、C1-4烷基取代的磺酰基、C1-4烷基-苯基取代的磺酰基、C4-12二烯基酰基、被一个或多个甲氧基取代的苯甲酰基、苯基取代的C1-4烷基、C3-10烷基、C2-12烷酰基、C3-6环烷基、或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为氢、C1-3烷基取代的磺酰基、C1-2烷基-苯基取代的磺酰基、C8-12二烯基酰基、被一个或多个甲氧基取代的苯甲酰基、苯基取代的C1-3烷基、C6-10烷基、C6-12烷酰基、C3-4环烷基、或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为氢、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、对甲苯磺酰基、对乙苯磺酰基、对正丙基苯磺酰胺、
Figure BDA0003131282720000064
对甲氧基苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、十一烷酰基、癸酰基、壬酰基、辛酰基、庚酰基、己酰基、戊酰基、丁酰基、苄基、苯基乙基、苯基正丙基、苯基正丁基、环丙基、环丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为氢、
Figure BDA0003131282720000065
Figure BDA0003131282720000071
Figure BDA0003131282720000072
环丙基、-CH2(CH2)6CH3或-CH2(CH2)4CH3。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为氢、
Figure BDA0003131282720000073
Figure BDA0003131282720000074
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为氢。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为甲基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为乙基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为丙基磺酰基或丁基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为对甲苯磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为对乙苯磺酰基或对正丙基苯磺酰胺。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为
Figure BDA0003131282720000081
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为对甲氧基苯甲酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为3，4-二甲氧基苯甲酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为3，4，5-三甲氧基苯甲酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为十一烷酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为癸酰基、壬酰基或辛酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为庚酰基、己酰基、戊酰基或丁酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为苄基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为苯基乙基或苯基正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为苯基正丁基。
环丙基、环丁基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为正己基或正庚基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为正辛基或正壬基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：Rd为正癸基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中所述化合物如式I所示，
Figure BDA0003131282720000091
其中：
R1为氢、C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-10烷酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基、苯基取代的C1-6烷基或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数；
X为-CH2-、-CHR2-或-C(O)-，其中R2为C1-6烷基；
R3为氢、C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-10烷酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基、苯基取代的C1-10烷基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的苯甲酰基、吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数；
R4为氢、C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-10烷酰基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：
R1为氢、C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-12烷酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基；
R3为氢、C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-12烷酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：X为-CH2-或-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R1为氢、C3-10烷基、C4-12二烯基、苯基取代的C1-4烷基或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数；C4-12二烯基。
例如，R1为氢、C6-10烷基、C8-12二烯基、苯基取代的C1-3烷基或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数；
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为氢、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、
Figure BDA0003131282720000101
苄基、苯基乙基、苯基正丙基、苯基正丁基、吲哚-3-C(O)-、吲哚-3-CH2-C(O)-、吲哚-3-(CH2)2-C(O)-、吲哚-3-(CH2)3-C(O)-或吲哚-3-(CH2)4-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为氢、
Figure BDA0003131282720000102
-CH2(CH2)6CH3或
Figure BDA0003131282720000103
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为氢。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为正己基或正庚基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为正辛基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为正壬基或正癸基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为
Figure BDA0003131282720000104
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为苄基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为苯基乙基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为苯基正丙基或苯基正丁基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为吲哚-3-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为吲哚-3-CH2-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为吲哚-3-(CH2)2-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中R1为吲哚-3-(CH2)3-C(O)-或吲哚-3-(CH2)4-C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为氢、C1-4烷基取代的磺酰基、C1-4烷基-苯基取代的磺酰基、C4-12二烯基酰基、被一个或多个甲氧基取代的苯甲酰基、苯基取代的C1-4烷基、C3-10烷基、C2-12烷酰基、C3-6环烷基、或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为氢、C1-3烷基取代的磺酰基、C1-2烷基-苯基取代的磺酰基、C8-12二烯基酰基、被一个或多个甲氧基取代的苯甲酰基、苯基取代的C1-3烷基、C6-10烷基、C6-12烷酰基、C3-4环烷基、或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为氢、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、对甲苯磺酰基、对乙苯磺酰基、对正丙基苯磺酰胺、
Figure BDA0003131282720000111
对甲氧基苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、十一烷酰基、癸酰基、壬酰基、辛酰基、庚酰基、己酰基、戊酰基、丁酰基、苄基、苯基乙基、苯基正丙基、苯基正丁基、环丙基、环丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为氢、
Figure BDA0003131282720000112
Figure BDA0003131282720000113
Figure BDA0003131282720000121
环丙基、-CH2(CH2)6CH3或-CH2(CH2)4CH3。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为氢。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为甲基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为乙基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为丙基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为丁基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为对甲苯磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为对乙苯磺酰基或对正丙基苯磺酰胺。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为
Figure BDA0003131282720000122
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为对甲氧基苯甲酰基或3，4-二甲氧基苯甲酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为3，4，5-三甲氧基苯甲酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为十一烷酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为癸酰基、壬酰基或辛酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为庚酰基或己酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为戊酰基或丁酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R3为苄基、苯基乙基、苯基正丙基、苯基正丁基、环丙基、环丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为氢、C4-12二烯基、C4-12二烯基酰基、C1-4烷基取代的磺酰基、C2-10烷酰基、C3-10烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-苯基取代的磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为氢、C8-12二烯基、C8-12二烯基酰基、C1-3烷基取代的磺酰基、C1-2烷基-苯基取代的磺酰基、C6-10烷基、C3-4环烷基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为氢、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、对甲苯磺酰基、对乙苯磺酰基、对正丙基苯磺酰胺、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环丙基、环丁基、
Figure BDA0003131282720000131
Figure BDA0003131282720000132
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为氢、
Figure BDA0003131282720000133
Figure BDA0003131282720000134
环丙基、-CH2(CH2)6CH3或-CH2(CH2)4CH3。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为氢。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为甲基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为乙基磺酰基或丙基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为丁基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为对甲苯磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为对乙苯磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为对正丙基苯磺酰胺。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为正己基或正庚基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为正辛基、。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为正壬基或正癸基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为环丙基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为环丁基。
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为
Figure BDA0003131282720000141
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R4为
Figure BDA0003131282720000142
在某些实施方案中，本申请所述通式I所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：
R1为氢、-CH2(CH2)6CH3、
Figure BDA0003131282720000151
X为-CH2-或-C(O)-；
R4为氢，或者
Figure BDA0003131282720000152
R3为氢、-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)6CH3、
Figure BDA0003131282720000153
Figure BDA0003131282720000154
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中所述化合物如式II所示，
Figure BDA0003131282720000155
其中：
R5为氢、C1-6烷基、C3-14环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、C3-14环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、
Figure BDA0003131282720000156
R7为氢或者取代或未取代的磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R5为氢或C1-4烷基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R6为氢、C1-4烷基、
Figure BDA0003131282720000161
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R7为氢、C1-4烷基取代的磺酰基或C1-4烷基-苯基取代的磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：
R5为氢或C1-4烷基；
R6为氢、C1-4烷基、
Figure BDA0003131282720000162
R7为氢、C1-4烷基取代的磺酰基或C1-4烷基-苯基取代的磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R5为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R5为氢。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R5为甲基或乙基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R5为正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
Figure BDA0003131282720000163
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R6为氢。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R6为甲基或乙基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R6为正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R6为
Figure BDA0003131282720000171
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R6为
Figure BDA0003131282720000172
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R7为氢、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、对甲苯磺酰基、对乙苯磺酰基或对正丙基苯磺酰胺。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R7为氢。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R7为甲基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R7为乙基磺酰基或丙基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R7为丁基磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R7为对甲苯磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：R7为对乙苯磺酰基或对正丙基苯磺酰胺。
在某些实施方案中，本申请所述通式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中：
R5为氢；
R6为氢、
Figure BDA0003131282720000181
R7为氢、
Figure BDA0003131282720000182
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中所述化合物选自：
Figure BDA0003131282720000183
Figure BDA0003131282720000191
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中所述化合物如式I’所示，
Figure BDA0003131282720000192
其中：
R1为氢，或者为C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-10烷酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基；
R2为氢或氧，或者为C1-6烷基；
R3为氢，或者为C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-10烷酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基；
R4为氢，或者为C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-10烷酰基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的3-14元杂环基、取代或未取代的7-12元桥环基。
在某些实施方案中，本申请所述通式A所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其中所述化合物如式II’所示，
Figure BDA0003131282720000201
其中：
R5为氢，或者为C1-6烷基、C3-14环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基；
R6为氢，或者为C1-6烷基、C3-14环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、
Figure BDA0003131282720000202
Figure BDA0003131282720000203
R7为氢，或者取代或未取代的磺酰基。
在某些实施方案中，本申请所述式I’中，
R1为氢，或者-CH2(CH2)6CH3、
Figure BDA0003131282720000204
R3为氢，或者
Figure BDA0003131282720000205
R4为氢，或者-CH2(CH2)4CH3、-CH2(CH2)6CH3、
Figure BDA0003131282720000206
Figure BDA0003131282720000207
在某些实施方案中，本申请所述式II’中，
R5为氢；
R6为氢，或者
Figure BDA0003131282720000211
R7为氢，或者
Figure BDA0003131282720000212
在某些实施方案种，本申请还提供了具有上述式A、式I、式II、式I’或式II’所示的乙二胺类化合物的药学上可接受的盐，所述盐优选为所述乙二胺类化合物的常规无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐中的一种，优选盐酸盐。
本申请所述式A、式I、式II、式I’或式II’所示所示的乙二胺类化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，对耐药性结核杆菌具有潜在的抑制活性，使得该类化合物可作为治疗耐药性结核杆菌药物的活性成分。
所述式A、式I、式II、式I’或式II’所示的乙二胺类化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药在制备用于治疗耐药性结核杆菌药物中的应用也属于本申请的保护范围。
本申请的第二方面还提供一种药物组合物，其包含本申请所述A、式I、式II、式I’或式II’所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请的第三方面提供本申请所述式I和式II所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药用于抑制结核杆菌(例如耐药性结核杆菌)的用途。
本申请的第四方面提供本申请所述式A、式I、式II、式I’或式II’所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药在制备用于抑制结核杆菌(例如耐药性结核杆菌)生长或繁殖的药物中的用途。
本申请的第五方面提供本申请所述式A、式I、式II、式I’或式II’所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药在制备用于治疗结核病的药物中的用途。
本申请的第六方面提供本申请所述式A、式I、式II、式I’或式II’所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药，其用于抑制结核杆菌(例如耐药性结核杆菌)生长或繁殖或用于治疗结核病。
本申请的第七方面提供一种治疗结核病的方法，包括给予有需要的受试者治疗有效量的至少一种本申请所述式A、式I、式II、式I’或式II’所示化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药。
本申请的第八方面提供一种抑制结核杆菌(例如耐药性结核杆菌)在体内或体外生长或繁殖的方法，包括使所述结核杆菌(例如耐药性结核杆菌)与本申请所述式A、式I、式II、式I’或式II’所示的化合物，其可药用盐、立体异构体、互变异构体或异构体混合物、其水合物、其溶剂合物或其前体药接触。
本申请所述的化合物可通过通用的化学合成方法制备得到。
在某些实施方案中，当Ra为
Figure BDA0003131282720000221
Rb为氢，X为-CH2-，并且Rd为氢时，本申请所述化合物可以通过以下方法制备得到，
Figure BDA0003131282720000222
使N-金刚烷-2-基-乙烷-1，2-二胺与式i所示化合物发生反应得到式I-1所示化合物，其中Hal为卤素，例如Cl或Br，Rc的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，当Ra为
Figure BDA0003131282720000223
X为-CH2-，并且Rc和Rd均为氢时，本申请所述化合物可以通过以下方法制备得到，
Figure BDA0003131282720000224
使N-金刚烷-2-基-乙烷-1，2-二胺与式ii所示化合物发生反应得到式I-2所示化合物，其中Hal为卤素，例如Cl或Br，Rb的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，当Ra和Rb均为氢，X为-CH2-，Rc为
Figure BDA0003131282720000225
开且Rd为取代或未取代的磺酰基时，申请所述化合物可以通过以下方法制备得到，
Figure BDA0003131282720000231
使N-香叶基-乙烷-1，2-二胺与式iii所示化合物发生反应得到式II-1所示化合物，其中Hal为卤素，例如Cl或Br。
在某些实施方案中，当Ra为
Figure BDA0003131282720000232
Rb为氢，X为-CH2-，Rc为
Figure BDA0003131282720000233
并且Rd为氢时，申请所述化合物可以通过以下方法制备得到，
Figure BDA0003131282720000234
使N-香叶基-2-基-乙烷-1，2-二胺与二吡啶甲酮或3-苯甲酰基吡啶反应得到目标化合物。
在某些实施方案中，当Ra为
Figure BDA0003131282720000235
X为-CH2-，Rc为
Figure BDA0003131282720000236
Figure BDA0003131282720000237
使SQ109与式iv所示化合物反应得到目标化合物，其中Rb为氢、C1-10烷基、苯基取代的C1-6烷基或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数；Rd为C1-10烷基、C2-12烯基或多烯基、C2-12烯酰基或多烯酰基、C2-12烷酰基、苯基取代的C1-10烷基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的苯甲酰基、吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数；Y为卤素(例如Cl或Br)或羟基；Z的定义与Rb或Rd相同。
本申请所述的化合物的具体合成示例参见本申请的实施例。
在某些实施方案中，本申请所述式A、式I、式II、式I’或式II’所示的化合物如下：
Figure BDA0003131282720000241
Figure BDA0003131282720000251
Figure BDA0003131282720000261
Figure BDA0003131282720000271
注：熔点栏中标注“/”表示该化合物常温为液态，或者为冷藏固化所得，无法获得熔点数据。
本申请所用术语“C1-10烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如C3-10烷基、C6-10烷基、C1-2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本申请所用术语“C3-14环烷基”是指具有3-14个碳原子并且具有单环或二环或多个稠合环的饱和环状烃基，例如具有3-4，5-8，3-6或5-6个碳原子。“C3-14环烷基”的典型实例包括但不限于单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基、环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基等；二环结构，诸如二环[2.2.1]庚基等。
本申请所用术语“3-14元芳基”是指具有一个单环或两个或多个稠合环的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基。所述芳基例如具有5-8或5-6个碳原子。“C6-14芳基”的典型实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等。
本申请所用术语“3-14元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)且环原子数为3-14个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或二环或多个稠合环的环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。所述“3-14元杂环基”可以被氧代或硫代。例如，本申请所述的“3-14元杂环基”含有1-2个杂原子，例如含有1个氮原子、氧原子或硫原子，或含有1个氮原子和1个氧原子。所述“3-14元杂环基”例如“4-10元杂环基”、“4-8元杂环基”、“4-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-6元饱和杂环基”、“5-6元饱和杂环基”、“4-8元含氧杂环基”、“4-6元含氧杂环基”、“5-6元含氧杂环基”、“4-6元饱和含氧杂环基”、“4-10元含氮杂环基”、“4-7元含氮杂环基”、“4-8元含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“5-6元饱和含氮杂环基”等。“3-14元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4，5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4，5-二氢吡唑基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、哌嗪基、噻嗪基、哌啶基、吗啉基等。
本申请所用术语“7-12元桥环基”指具有7-12个环原子的由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系基团。
本申请所用术语“C2-12烷酰基”是指“烷基-C(O)-”，并且该基团具有2-12个碳原子。
本申请所用术语“烯基”是指含有至少一个双键的带支链的和不带支链的不饱和烃基。
本申请所用术语“多烯基”是指含有至少两个双键的带支链的和不带支链的不饱和烃基。
本申请所用术语“C2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基，例如为乙烯基、1-甲基-1-乙烯基、2，2-二甲基-1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等。
本申请所用术语“C2-12多烯基”是指具有2-12个碳原子的多烯基，例如
Figure BDA0003131282720000281
本申请所用术语“C2-12烯酰基”是指“烯基-C(O)-”，并且该基团具有2-12个碳原子。
本申请所用术语“C2-12多烯酰基”指“多烯基-C(O)-”，并且该基团具有2-12个碳原子，例如
Figure BDA0003131282720000282
本申请中所述的化合物，若其化学名称与结构式不一致，以化合物结构式为准。
根据本申请，本本申请所述的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、***用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。
当口服用药时，本申请所述化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本申请所述化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本申请所述化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本申请所述化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本申请所述化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本申请所述化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本申请所述化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
如本文所述的，“治疗有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗的疾病、所治疗的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。
另外需要指出，本申请所述化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
3，7-二甲基-辛-2，6-二烯酸[2-(金刚烷-2-基氨基)乙基]酰胺(XHJ-2-32)的制备
1)N-金刚烷-2-基-乙烷-1，2-二胺的合成
Figure BDA0003131282720000291
22ml(0.32mol)乙二胺溶于30ml无水甲醇中，置于冰浴中搅拌溶解清澈，氮气保护下加入2.0g(0.013mol)2-金刚烷酮，得透明澄清溶液，搅拌反应2h，缓慢分批次加入0.75g(0.019mol)NaBH4，投料毕，室温搅拌过夜。反应毕，加50ml 100ml H2O于反应瓶中，二氯甲烷提取(100ml×2)，提取液用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得无色油状物2.4g，产率93％，静置，油状物固化，得白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.790～2.820(t，2H)、2.714(s，1H)、2.650～2.679(t，2H)、1.953～1.983(d，2H)、1.839～1.860(d，6H)、1.691～1.713(m，4H)、1.480～1.509(d，2H)、1.424(s，3H)。
2)3，7-二甲基-辛-2，6-二烯酸[2-(金刚烷-2-基氨基)乙基]酰胺(XHJ-2-32)的合成
Figure BDA0003131282720000301
3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基酰氯由3,7-二甲基-辛-2，6-二烯酸与草酰氯经酰化反应而得，将1.5倍量的草酰氯滴加到3,7-二甲基-辛-2，6-二烯酸中，待反应完全，蒸除反应液，所得固体即可直接用于下一步反应。
投0.35g N-金刚烷-2-基-乙烷-1，2-二胺于反应瓶中，加10ml干燥的THF溶解，加0.6g碳酸钾，冰浴下缓慢滴加0.3g 3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基酰氯(溶于5ml干燥的THF)，滴加完毕，反应液由无色变成红棕色，搅拌反应至3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基酰氯反应完全，加50ml H2O于反应瓶中，二氯甲烷(100ml×2)提取，提取液用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经硅胶柱(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇∶氨水(v/v/v)＝500∶10∶1)分离纯化得淡黄色油状物154mg，产率28％，油状物经盐酸***成盐得白色固体，mp150-164。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.645(s，1H)、5.074(t，1H)、3.572～3.584(t，2H)、2.964～2.996(d，3H)、2.110～2.155(m，10H)、1.881(t，4H)、1.682～1.734(t，7H)、1.568～1.605(d，5H)。LC-MS，m/z(％)：345.3(M+)
实施例2
N-(金刚烷-2-基)-N′-乙基磺酰基-乙烷-1，2-二胺(XHJ-3-46)的制备
Figure BDA0003131282720000302
以乙基磺酰氯为原料代替3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基酰氯，重复实施例1合成步骤，分离纯化得目标产物XHJ-3-46，产率：28％，Mp 172-174℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：3.17～3.19(t，2H)、3.04～3.10(m，2H)、2.82～2.85(t，2H)、2.72(s，1H)、1.80～1.93(m，8H)、1.68～1.72(d，2H)、1.51～1.54(d，2H)、1.36～1.40(t，3H).LC-MS，m/z(％)：287.3(M+)
实施例3
N-(金刚烷-2-基)-N′-辛烷基-乙烷-1，2-二胺二盐酸盐(XHJ-5-3)的制备
以1-溴辛烷为原料代替3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基酰氯，重复实施例1合成步骤，后处理提取时用石油醚代替二氯甲烷，分离纯化得无色油状物N-(金刚烷-2-基)-N′-辛烷基-乙烷-1，2-二胺，经盐酸***成盐得目标产物XHJ-5-3，收率15.2％，mp224-226℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：3.44～3.48(m，5H)、3.06～3.10(t，2H)、2.24(s，2H)、2.10～2.13(d，2H)、2.00～2.03(d，2H)、1.83～1.93(m，6H)、1.72～1.78(m，4H)、1.32～1.41(m，10H)、0.88～0.92(t，3H).LC-MS，m/z(％)：307.4(M+)
实施例4
N-(金刚烷-2-基)-N′-己烷基-1，2-二胺二盐酸盐(XHJ-5-5)的制备
以1-溴己烷为原料代替1-溴辛烷，重复实施例3合成步骤，分离纯化后，经盐酸***成盐得目标产物XHJ-5-5，收率18.0％，mp212-216℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：3.43～3.48(m，5H)、3.05～3.09(t，2H)、2.22(s，2H)、2.08～2.11(d，2H)、1.99～2.02(d，2H)、1.93(s，2H)、1.83～1.87(m，4H)、1.71～1.77(m，4H)、1.33～1.43(m，6H)、0.90～0.94(t，3H).LC-MS，m/z(％)：279.4(M+)
实施例5
N-(金刚烷-2-基)-N′-环丙基-乙烷-1，2-二胺(XHJ-5-18)的制备
以溴代环丙烷为原料代替1-溴辛烷，重复实施例3合成步骤，分离纯化得目标产物XHJ-5-18，收率37.4％，mp197-200℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.94～3.16(m，3H)、2.77～2.78(d，2H)、2.12～2.15(d，2H)、1.99(s，2H)、1.68～1.83(m，8H)、1.43～1.47(d，2H)、1.07～1.09(m，1H)、0.54～0.55(d，2H)、0.35～0.38(t，2H).LC-MS，m/z(％)：234.2(M+)
实施例6
N，N-(金刚烷-2-基)-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-3-45)的制备
以香叶基氯为原料代替1-溴辛烷，重复实施例3合成步骤，分离出的产物中有阳性药SQ109和目标产物XHJ-3-45，mp102-104℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.30～5.34(t，1H)、5.04～5.07(t，1H)、3.48～3.50(d，2H)、3.11(s，4H)、3.00(s，1H)、2.01～2.09(m，8H)、1.89～1.92(t，4H)、1.68～1.77(m，10H)、1.60～1.64(m，3H).LC-MS，m/z(％)：331.6(M+)
实施例7
N-香叶基-N-(2-氨基乙基)乙基磺酰胺盐酸盐(XHJ-2-39)的制备
Figure BDA0003131282720000311
投1.06g N-香叶基-乙烷-1，2-二胺于反应瓶中，加20ml干燥的THF，0.8ml三乙胺，冰浴下滴加0.73g乙基磺酰氯(溶于10mL)，滴加完毕，室温下搅拌反应至反应完毕，加50mlH2O于反应瓶中，乙酸乙酯(50ml×3)提取，提取液用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，蒸除溶剂得黄色油状物1.5g，硅胶柱(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇∶氨水(v/v/v)＝500∶10∶1)分离纯化得淡黄色油状物420mg，产率26.9％，盐酸***成盐得白色固体，mp103-106℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.189～5.223(t，1H)、5.067～5.098(t，1H)、3.217～3.234(d，2H)、3.166～3.193(t，2H)、3.031～3.087(m，2H)、2.789～2.817(t，2H)、2.062～2.098(m，2H)、2.012～2.032(t，2H)、1.605～1.682(t，9H)、1.357～1.394(t，5H)。LC-MS，m/z(％)：289.3(M+).LC-MS，m/z(％)：289.3(M+)
实施例8
N-香叶基-N-(2-氨基乙基)-对甲苯磺酰胺盐酸盐(XHJ-2-45)的制备
以对甲苯磺酰氯为原料代替乙基磺酰氯，重复实施例7合成步骤，分离纯化得淡黄色油状物N-香叶基-N-(2-氨基乙基)-对甲苯磺酰胺，经盐酸***成盐得目标产物XHJ-2-45，产率18.2％，mp134-137℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.661～7.682(d，2H)、7.380～7.399(d，2H)、5.058～5.072(t，2H)、5.067～5.098(m，1H)、2.983～3.000(d，2H)、2.749～2.782(t，2H)、2.461～2.477(t，2H)、2.380(s，3H)、1.996～2.031(m，2H)、1.906～1.943t，2H)、1.633(s，3H)、1.531～1.558(d，6H)。LC-MS，m/z(％)：351.3(M+)
实施例9
N-(二吡啶-2-基-甲基)-N′-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-5-14)的制备
Figure BDA0003131282720000321
投1.0g(5mmol)N-香叶基-乙烷-1，2-二胺于反应瓶中，加20ml无水甲醇溶解，加1.1g(5.9mmol)二吡啶甲酮，N2保护下室温搅拌反应4h，分批缓慢加入0.3g(7.9mmol)NaBH4，投料毕，室温搅拌过夜。反应毕，加100ml H2O于反应瓶中，石油醚提取(100ml×3)，有机层用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂的浅黄色油状物2.03g，经柱层析(CH2CL2∶CH3OH∶NH3·H2O(v/v/v)＝500∶10∶1)得淡黄色油状物0.36g，收率：19.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.56～8.57(d，2H)、7.60～7.62(t，2H)、7.37～7.39(d，2H)、7.13～7.16(m，2H)、5.28～5.29(t，1H)、5.06～5.08(t，2H)、3.24～3.28(t，2H)、2.81～2.84(m，4H)、1.99～2.07(m，4H)、1.59～1.72(m，9H)、1.633(s，3H)、1.531～1.558(d，6H).LC-MS，m/z(％)：365.3(M+)
实施例10
N-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-N′-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-5-8)的制备
以3-苯甲酰基吡啶为原料代替二吡啶甲酮，氰基硼氢化钠代替硼氢化钠，重复实施例9合成步骤，分离纯化得目标化合物XHJ-5-8。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.51(d，1H)、8.29～8.30(m，1H)、7.80～7.82(m，1H)、7.23～7.36(m，5H)、7.15～7.17(m，1H)、5.13～5.15(t，1H)、5.01～5.03(t，1H)、3.11～3.13(d，2H)、2.59～2.65(m，4H)、1.94～2.03(m，5H)、1.48～1.60(m，10H)、1.19～1.20(d，1H)、1.10～1.13(t，1H).LC-MS，m/z(％)：364.2(M+)
实施例11
N-金刚烷-2基-N′，N′-乙基磺酰基-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-3-1)的制备
Figure BDA0003131282720000331
将0.9g(2.72mmol)SQ109(N-金刚烷-2-基-N′-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-乙烷-1，2-二胺)溶于15ml干燥的THF中，加0.6g碳酸钾，室温下滴加0.35g(2.7mmol)乙基磺酰氯(溶于5mlTHF)，滴加完毕，升温回流反应4h。反应毕，加50mlH2O于反应瓶中，石油醚提取(100ml×2)，有机层用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，蒸除溶剂得黄色液体1.0g。硅胶柱(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇∶氨水(v/v/v)＝1000∶10∶1)分离纯化得淡黄色油状物240mg，产率30.5％，盐酸***成盐得白色固体，mp103-106℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.202～5.235(t，1H)、5.042～5.059(t，1H)、3.907～3.925(d，2H)、3.302～3.334(t，2H)、3.011～3.067(m，2H)、2.760～2.791(t，2H)、2.705(t，1H)、2.045～2.106(m，4H)、1.930～1.961(d，2H)、1.833～1.851(t，6H)、1.603～1.706(m，10H)、1.472～1.502(d，2H)、1.336～1.373(t，3H).LC-MS，m/z(％)：423.4(M+)
实施例12
N-金刚烷-2基-N′，N′-对甲苯磺酰基-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-3-3)的制备
以对甲苯磺酰氯为原料代替乙基磺酰氯，重复实施例11合成步骤，分离纯化得淡黄色油状物经盐酸***成盐得白色固体，即目标化合物XHJ-3-3，mp179-182℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.706～7.727(d，2H)、7.266～7.297(t，2H)、5.003～5.010(t，2H)、3.843～3.860(d，2H)、3.189～3.222(t，2H)、2.734～2.767(t，2H)、2.666(s，1H)、2.417(s，3H)、1.912～2.025(m，6H)、1.762～1.841(m，6H)、1.668～1.698(d，7H)、1.575～1.610(d，6H)、1.452～1.483(d，2H)。LC-MS，m/z(％)：485.6(M+)
实施例13
N-金刚烷-2-基-N′，N′-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯酰基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-3-11)的制备
以3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基酰氯为原料代替乙基磺酰氯，重复实施例11合成步骤，分离纯化得淡黄色油状物，即目标化合物XHJ-3-11。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.779(s，1H)、5.051～5.064(t，3H)、3.959～3.975(d，2H)、3.645～3.655(t，2H)、3.093(s，2H)、1.899～2.146(t，19H)、1.572～1.745(m，21H)、1.202～1.226(d，1H)。LC-MS，m/z(％)：481.6(M+)。
实施例14
N-金刚烷-2基-N′，N′-(3-吲哚丙酰基)-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-3-27)的制备
Figure BDA0003131282720000341
将0.4g 3-吲哚丙酸，0.35g HOBT(1-羟基苯并***)，0.32g DMAP(二甲氨基吡啶)溶于15ml DMF中，加2ml三乙胺，投0.75g SQ109，投毕，升温至50℃，加0.57EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，TLC检测至反应完全，反应毕，静置冷却，加100ml H2O于反应瓶中，乙酸乙酯(100ml×2)提取，有机层用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，蒸除溶剂得红褐色油状物0.82g，硅胶柱(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇∶氨水(v/v/v)＝1000∶10∶1)分离纯化得淡黄色油状物110mg，冷冻固化，得白色固体，产率9.4％。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)，δ：8.58(s，1H)、7.57～7.62(t，1H)、7.32～7.34(d，1H)、7.14～7.18(t，1H)、7.06～7.10(t，1H)、6.98(s，1H)、5.07～5.13(t，1H)、4.98～5.05(t，1H)、4.05～4.06(d，1H)、3.83～3.85(d，2H)、3.45～3.49(t，1H)、3.27～3.30(t，1H)、3.11～3.17(m，2H)、2.65～2.81(m，5H)、1.57～2.08(m，25H)、1.43～1.49(t，2H).LC-MS，m/z(％)：502.6(M+)
实施例15
N-金刚烷-2基-N′，N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-3-29)的制备
以3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料代替3-吲哚丙酸，重复实施例14合成步骤，分离纯化得淡黄色油状物，冷冻固化得淡黄色固体，即目标化合物XHJ-3-29。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：6.65(s，2H)、5.27～5.30(t，1H)、5.07(s，1H)、4.18(s，1H)、3.82～3.93(m，10H)、3.60(s，2H)、2.91(s，1H)、2.74～2.77(d，2H)、2.04～2.08(d，5H)、1.52～1.84(m，20H).LC-MS，m/z(％)：525.1(M+)
实施例16
N-金刚烷-2基-N′，N′-十一烷酰基-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-3-31)的制备
以十一烷酸为原料代替3-吲哚丙酸，重复实施例14合成步骤，分离纯化得淡黄色油状物，即目标化合物XHJ-3-31。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.06～5.10(m，2H)、4.02～4.03(d，1H)、4.92～4.94(d，1H)、3.44～3.47(t，1H)、3.34～3.37(t，1H)、3.72～3.77(m，3H)、2.36～2.40(t，1H)、2.27～2.31(t，1H)、1.59～2.08(m，30H)、1.25～1.29(m，16H)、0.86～0.89(t，3H).LC-MS，m/z(％)：513.8(M+)
实施例17
N，N-金刚烷-2-基-(3-吲哚甲酰基)-N′，N′-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-(3-吲哚甲酰基)-乙烷-1，2-二胺(XHJ-3-15)的制备
Figure BDA0003131282720000351
将1.0g(3.0mmol)SQ109溶于20ml干燥的THF中，加0.7ml三乙胺，冰浴下滴加1.1g(6.1mmol)3-吲哚甲酰氯(溶于5mlTHF)，滴加完毕，升温回流反应2h。反应毕，加50mlH2O于反应瓶中，二氯甲烷提取(100ml×2)，有机层用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，蒸除溶剂得黄色固体，甲醇重结晶得白色固体1.12g，产率59.9％。mp248-252℃。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)，δ：11.61(s，1H)、11.48(s，1H)、7.73(s，1H)、7.40～7.62(m，5H)、7.03～7.16(m，4H)、4.96～4.99(t，1H)、4.85～4.88(t，1H)、3.73(s，4H)、1.54～1.92(m，21H)、1.16(s，3H).LC-MS，m/z(％)：618.8(M+)
实施例18
N，N-金刚烷-2-基-苄基-N′，N′-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-苄基-乙烷-1，2-二胺(XHJ-4-11)的制备
以溴苄为原料代替3-吲哚甲酰氯，重复实施例17合成步骤，分离纯化得淡黄色油状物，冷冻固化得目标化合物XHJ-4-11。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.22～7.29(m，10H)、5.17～5.20(t，1H)、5.06～5.10(t，1H)、3.62(s，2H)、3.40(s，2H)、2.89～3.91(d，2H)、2.63～2.67(t，2H)、2.37～2.41(t，2H)、1.94～2.12(m，8H)、1.79～1.81(t，4H)、1.66～1.71(t，6H)、1.60～1.63(d，5H)、1.51～1.53(t，3H)、1.35～1.38(d，2H).LC-MS，m/z(％)：511.8(M+)
实施例19
N，N-金刚烷-2-基-辛基-N′，N′-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-辛基-乙烷-1，2-二胺(XHJ-4-15)的制备
以1-溴辛烷为原料代替3-吲哚甲酰氯，重复实施例17合成步骤，分离纯化得淡黄色油状物，即目标化合物XHJ-4-15。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.24～5.25(t，1H)、5.09～5.10(t，1H)、3.05～3.06(d，2H)、2.63(s，2H)、2.40～2.52(d，2H)、1.95～2.06(m，8H)、1.60～1.80(m，16H)、1.27～1.40(m，25H)、0.86～0.90(t，6H).LC-MS，m/z(％)：555.7(M+)
实施例20
N-金刚烷-2-基-2-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氨基)-乙酰胺盐酸盐(XHJ-2-37)的制备
Figure BDA0003131282720000361
1)香叶基胺的合成
2.51g(16.2mmol)香叶醇，2.86g(19.4mmol)邻苯二甲酰亚胺，5.12g(19.5mmol)三苯基磷置于50ml干燥的THF中，冰浴下滴加3.35g(19.2mmol)DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，滴加完毕，室温搅拌反应至反应完全，蒸除溶剂，得白色固体，石油醚提取后经硅胶柱(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)分离纯化得中间体2-(3，7，-二甲基-辛-2，6-二烯基)-异吲哚-1，3-二酮3.0g，产率65.4％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.817～7.848(m，2H)、7.699～7.713(m，2H)、5.249～5.282(t，1H)、5.024～5.058(t，1H)、4.272～4.289(d，2H)、1.990～2.075(m，4H)、1.830(s，3H)、1.631(s，3H)、1.566(s，3H).
将3.0g(10.6mmol)2-(3，7，-二甲基-辛-2,6-二烯基)-异吲哚-1，3-二酮溶于70ml无水乙醇中，投5ml(85mmol)水合肼，升温至70℃反应3h，反应毕，加70mlH2O于反应瓶中，用浓盐酸调PH至2，80ml***洗涤，水相用2M的氢氧化钠溶液调PH至12，无水***(100×2)提取[48]，提取液用饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，蒸除溶剂得黄色液体1.0g，产率61.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.243～5.274(t，1H)、5.082～5.099(t，1H)、3.269～3.286(d，2H)、1.978～2.117(m，4H)、1.606～1.685(m，8H)、1.442(s，3H).
2)N-金刚烷-2-基-2-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氨基)-乙酰胺盐酸盐的合成
将0.11g(0.48mmol)N-金刚烷基-乙酰基氯溶于20ml干燥的THF中，加0.3g碳酸钾，投0.63g(4.11mmol)香叶基胺，升温回流反应4h，反应毕，加30ml H2O于反应瓶中，二氯甲烷提取(50ml×2)，有机层用饱和食盐水(30ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，蒸除溶剂得红棕色液体0.55g，硅胶柱(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇∶氨水(v/v/v)＝500∶10∶1)分离纯化得淡黄色油状物42mg，产率26.2％，经盐酸***成盐得白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)，δ：7.825～7.845(t，1H)、5.208～5.243(t，1H)、5.064～5.096(t，1H)、4.061～4.082(d，1H)、3.245～3.391(m，3H)、1.997～2.096(m，4H)、1.816～1.906(t，10H)、1.750(s，2H)、1.593～1.684(m，12H).LC-MS，m/z(％)：345.3(M+)
实施例21本发明化合物体外抗结核活性实验
应用Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定化合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv的最低抑菌浓度(MIC)(该方法可参见Collins LA，Franzblau S G.，Microplatealamar blue assay versus BACTEC 460system for high-throughput screening ofcompounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacteriumavium.Antimicrobial Agents Chemother，1997，1004-1009)。待测化合物为本申请制备1-20的化合物，以及阳性对照化合物利福平(rifampin，RFP)和异烟肼(isoniazid，INH)。
实验方法：无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson，Lincoln Park，N.J.)，待测化合物以二甲基亚砜溶解，制成浓度为5mg/ml的初溶液，最高浓度孔加入199μl 7H9液体培养基(Difco公司)，1μl化合物初溶液，混合均匀，其余各孔浓度依次2倍稀释，待测化合物溶液的体积分别为200μl，各孔中的实验化合物终浓度分别为：25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125μg/ml。选取结核分枝杆菌H37Rv(北京市结核病胸部肿瘤研究所保存菌株)培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC(白蛋白-葡萄糖-过氧化氢酶，albumin-dextrose-catalase，ADC)的7H9液体培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland 1(相当于107CFU/ml)时，按体积比1∶20稀释后，取100μl加入各孔，各孔中菌液的终浓度约为106CFU/ml。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，将96孔板置于37℃孵育。7天后向生长对照孔加入20μl 10×Alamar Blue(Setotec公司)和5％Tween80 50μl的混合液，37℃孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各待测药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定530nm和590nm荧光值，计算MIC，结果见表1。MIC定义为阻止颜色变化(从蓝色变为粉红色)的最低药物浓度。
表1 Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定的对结核分枝杆菌标准株H37Rv的最低抑菌浓度(MIC)结果
Figure BDA0003131282720000371
Figure BDA0003131282720000381
从表1中的实验数据可以看出，本发明化合物具有较好的体外抗结核活性，在保留SQ109基本骨架的前提下，对其结构进行改造中，直链酰胺类表现出较好的活性，N位上的单取代酰胺和磺酰胺均表现出较好的活性，例如XHJ-2-37，XHJ-2-32，XHJ-3-1，XHJ-3-3，XHJ-3-27，XHJ-3-29，XHJ-3-31。异戊烯基替换衍生物中，将异戊烯基替换成直链烷烃时表现出比较好的活性，例如XHJ-5-3和XHJ-5-5。金刚烷基替换衍生物中，XHJ-5-8和XHJ-5-14表现出较好的活性，其骨架重排衍生物XHJ-3-45的活性较优。

Claims (17)

1.式I所示化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，
Figure FDA0004103050060000011
其中：
(i)R1为氢，X为-CH2-，R3为C1-4烷基取代的磺酰基、C1-4烷基-苯基取代的磺酰基、被一个或多个甲氧基取代的苯甲酰基、C2-12烷酰基或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数，R4为
Figure FDA0004103050060000012
或者
(ii)R1为氢，X为-CH2-，R3为氢，R4为C4-12二烯基酰基或C3-10直链烷基；或者
(iii)R1为C4-12二烯基，X为-CH2-，R3为氢，R4为氢。
2.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，
其中：R1为C8-12二烯基，X为-CH2-，R3为氢，R4为氢。
3.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1为氢，X为-CH2-，R3为C1-3烷基取代的磺酰基、C1-2烷基-苯基取代的磺酰基、被一个或多个甲氧基取代的苯甲酰基、C6-12烷酰基或吲哚-3-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-4之间的整数，R4为
Figure FDA0004103050060000013
4.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1为氢，X为-CH2-，R3为甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、对甲苯磺酰基、对乙苯磺酰基、对正丙基苯磺酰胺、对甲氧基苯甲酰基、3,4-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基、十一烷酰基、癸酰基、壬酰基、辛酰基、庚酰基、己酰基、戊酰基或丁酰基，R4为
Figure FDA0004103050060000014
5.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1为氢，X为-CH2-，R3为
Figure FDA0004103050060000021
Figure FDA0004103050060000022
R4为
Figure FDA0004103050060000023
6.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1为氢，X为-CH2-，R3为氢，R4为C8-12二烯基酰基或C6-10直链烷基。
7.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1为氢，X为-CH2-，R3为氢，R4为正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、或
Figure FDA0004103050060000024
8.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1为氢，X为-CH2-，R3为氢，R4为
Figure FDA0004103050060000025
-CH2(CH2)6CH3或-CH2(CH2)4CH3。
9.化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物选自:
Figure FDA0004103050060000026
10.权利要求9所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物的可药用盐选自:
Figure FDA0004103050060000031
11.权利要求1-9任意一项所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中所述可药用盐为所述化合物的无机酸盐或有机酸盐。
12.权利要求11所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物的无机酸盐为所述化合物的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐，
所述化合物的有机酸盐为所述化合物的甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐或苯甲酸盐。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12任意一项所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.权利要求1-12任意一项所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制结核杆菌生长或繁殖的药物或用于治疗结核病的药物中的用途。
15.权利要求14所述的用途，其中所述结核杆菌为耐药性结核杆菌。
16.一种以非诊断或治疗为目的的抑制结核杆菌在体外生长或繁殖的方法，包括使所述结核杆菌与权利要求1-12任意一项所述的化合物、其可药用盐、立体异构体或互变异构体接触。
17.权利要求16所述的方法，其中所述结核杆菌为耐药性结核杆菌。
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