JP2021532124A - Nlrp3インフラマソーム阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は、H、ハロ又はメチルであり;
R2は、OH、C1〜C4アルコキシ又は1つ以上のハロ基で置換されるエチルであるか;又は
R2は、−OH、ハロ又はC1〜C4アルコキシで任意選択により置換されるC3〜C6アルキルであるか;又は
R2は、C3〜C6シクロアルキルであり;
R3は、OH又はハロで任意選択によりさらに置換される−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)O(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)(C1〜C4アルキル)、−OH、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、ハロ及びC3〜C5シクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換されるC2〜C8アルキルであるか;又は
R3は、それぞれ−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、−CO2H、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換されるC3〜C10シクロアルキル又はC3〜C5シクロアルキル−CH2であるか;又は
R3は、それぞれ−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH2、C(O)C1〜C4アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換される単環式若しくは二環式アリール又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであるか;又は
R3は、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ及び−OHから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択によりさらに置換される−OH、オキソ、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−C(O)O−C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4アルキル及びC1〜C4アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルであり;
Xは、N又はCHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
(式中、
R1は、H、ハロ又はメチルであり;
R2は、−OH、C1〜C4アルコキシ又は1つ以上のハロ基で置換されるエチルであるか;又は
R2は、−OH、ハロ又はC1〜C4アルコキシで任意選択により置換されるC3〜C6アルキルであるか;又は
R2は、C3〜C6シクロアルキルであり;
R3は、−OH又はハロで任意選択によりさらに置換される−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)O(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)(C1〜C4アルキル)、−OH、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、ハロ及びC3〜C5シクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換されるC2〜C8アルキルであるか;又は
R3は、それぞれ−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換されるC3〜C10シクロアルキル又はC3〜C5シクロアルキル−CH2であるか;又は
R3は、それぞれ−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH2、C(O)C1〜C4アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換される単環式若しくは二環式アリール又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであるか;又は
R3は、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ及び−OHから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択によりさらに置換される−OH、オキソ、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−C(O)O−C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4アルキル及びC1〜C4アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルであり;
Xは、N又はCHである)
の化合物を提供する。
本明細書を解釈する目的のために、他に指定のない限り下記の定義が適用され、また適切な場合、単数で使用される用語は、複数形も含み、逆も同様であろう。
(式中、R3a、R3b及びR3cは、H、−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−CO2H、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)から独立に選択される)
から選択される。
(式中、R3a及びR3bは、H、−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−CO2H、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)から独立に選択される)
から選択される。
(式中、R3aは、−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;及びR3dは、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択されるC3〜C10シクロアルキルである。
(式中、R3aは、−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;及びR3dは、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択されるC3〜C10シクロアルキルである。
(式中、R3aは、−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される)
からなる群から選択されるC3〜C10シクロアルキルである。
(式中、R3dは、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択されるC3〜C10シクロアルキルである。
(式中、R3eは、H、−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH2、C(O)C1〜C4アルキル、CO2Hから独立に選択され;R3fは、H又はC1〜C4アルキルであり;nは、1、2又は3であり;及びsは、1又は2である)
から選択される。
(式中、R3eは、−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH2、CO2Hから独立に選択され;及びR3gは、H、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ及びハロC1〜C4アルキルから選択される)
から選択される。
(式中、R3hは、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ及びOHから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択によりさらに置換されるH、C3〜C6シクロアルキル;−C(O)O−C1〜C4アルキル;−C(O)C1〜C4アルキル;及びC1〜C4アルキルから選択され;R3iは、H、ハロ、OH又はアルキルであり;及びsは、1又は2である)
から選択される。
(式中、R3hは、C3〜C6シクロアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択によりさらに置換されるH、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)O−C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4アルキル及びC1〜C4アルキルから選択され;R3iは、H、ハロ、OH又はアルキルであり;及びsは、1又は2である)
から選択される。
(式中、R3hは、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ及びOHから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択によりさらに置換されるH、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)O−C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4アルキル及びC1〜C4アルキルから選択され;
R3iは、H、ハロ、OH又はアルキルであり;及びsは、1又は2である)
である。
から選択される。
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(5−シクロプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(チアゾール−5−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−クロロピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(5−フルオロピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(5−クロロピリミジン−4−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
N−((1R,3R)−3−アミノシクロペンチル)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3,3−ジメチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩;
(R)−2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−シクロプロピル−2−フルオロ−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−シクロプロピル−2−フルオロ−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−シクロプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩;
(R)−2−(2−クロロ−5−シクロプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((R)−ピペリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)アセトアミド;
(1r,4r)−4−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1s,4s)−4−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1R,3S)−3−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
tert−ブチル((1R,3S)−3−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバメート;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1H−インドール−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アセトアミド;
(R)−2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−N−(1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−3−イル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−シクロペンチル−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−シクロペンチルアセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−(ジフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
メチル3−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1S,3R,5S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(1r,4r)−4−(2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1r,4r)−4−(2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1r,4r)−4−(2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1r,4r)−4−(2−(2−クロロ−5−シクロプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1r,4r)−4−(2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
3−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−3−イル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((R)−1−((R)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((R)−1−((S)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−エチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;及び
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド
から選択される。
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R3は、
から選択され、R3i及びR3hは、実施形態11、11a、11b又は11cにおいて定義されるとおりであり、R3i及び/又はR3h中に存在する1つ以上の水素原子は、重水素原子と置き換えることができる(重水素原子であるR3i又はR3hを含む)。例えば、限定されないが、重水素は、下記のように組み込むことができる。
本明細書において使用されるように、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に適した形態の、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を一緒に含む本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の化合物は、下記のスキーム又は実施例において記載される経路により、式(I)の化合物の定義に従って調製され得る。本明細書において記載される方法のすべては、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈が明らかに否定するものでない限り、任意の適した順序で実行することができる。本明細書において提供される任意の及びすべての例又は例示的な表現(例えば、「などのような」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることのみが意図され、別に特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。下記の一般的な方法では、R1、R2、R3、ハロ及びXは、上記の実施形態において先に定義されるとおりであるか、又はスキームにおける指定に限られる。特に指定のない限り、出発物質は、市販で入手可能であるか又は既知の方法によって調製される。
本発明の化合物は、本明細書において記載されるように、スキーム1(下記)において示される反応順序で調製され得、それにより適切に置換された二環式ピロール−5−カルボヒドラジド(M1)を、RがC1〜C4アルキルである、適切なイミダートの塩酸塩(M2)と反応させ、例えばKOtBuによる塩基誘発環化が続き、トリアジノン(M3)が得られ、これは、次いで、適切なハロアセトアミド(パスA)及び塩基、例えばCS2CO3若しくはLiHMDSによりアルキル化され、式(I)の目標化合物若しくはその薬学的に許容される塩が直接もたらされるか、又はRがC1〜C4アルキルである適切なアルキルハロアセテート(パスB)及び塩基、例えばCS2CO3によりアルキル化され、エステル(M4)がもたらされ、これは、例えば、塩基性の条件下において、例えばTHF中LiOH水で通常切断され、酸性中間体(M5)が得られ、標準的なカップリング条件、例えばHATU若しくはEDC/HOBt及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用するR3−NH2によるアミド化が続き(R3がOH、NH2、CO2Hなどのような官能基を有する場合、そのような基は、任意選択により保護される)、任意選択により追加の脱保護ステップが続き、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩がもたらされる。
代わりに、本明細書において記載される本発明の化合物は、適切に置換された二環式ピロール−5−カルボヒドラジド(M6)を、RがC1〜C4アルキルである適切なイミダートの塩酸塩(M2)と反応させ、例えばKOtBuによる塩基誘発環化が続き、トリアジノン(M7)が得られ、これは、例えば、THF中NCS、NBSによりハロゲン化され(パスA)、中間体(M8)が得られ、これは、次いで、RがC1〜C4アルキルである適切なハロアセトアミド及び塩基、例えばCS2CO3又はLiHMDSによりアルキル化され、式(I)の目標化合物又はその薬学的に許容される塩が直接もたらされる反応順序によって調製され得る。代わりに、(M7)は、適切なアルキルハロアセテート(パスB)及び塩基、例えばCS2CO3によりアルキル化され、エステル(M9)がもたらされ、これは、例えば、NCSによりハロゲン化され、中間体(M10)が得られ、これは、例えば、塩基性の条件下において、例えばTHF中LiOH水で通常切断され、酸性中間体(M11)が得られ、標準的なカップリング条件、例えばHATU又はEDC/HOBt及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用するR3−NH2によるアミド化が続き(R3がOH、NH2、CO2Hなどのような重要な基を有する場合、そのような基は、任意選択により保護される)、任意選択により追加の脱保護ステップが続き、スキーム2(下記)において示されるように、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされる。
代わりに、本明細書において定義されるように、R2が−C(CH3)2OHである本発明の化合物は、適切に置換された二環式ピロール−5−カルボヒドラジド(M1)を、RがC1〜C4アルキルである適切なアルキル2−ヒドロキシプロパンイミダート(M12)の塩酸塩(M12)と反応させ、例えばKOtBuによる塩基誘発環化が続き、トリアジノン(M13)が得られ、これは、例えば、デス−マーチンペルヨージナンにより酸化され、ケトン(M14)がもたらされ、これは、グリニャール型付加反応にかけられ、通常、例えばランタニド誘導体、例えばCeCl3又はLaCl3により促進され、中間体(M15)が得られ、RがC1〜C4アルキルである適切なハロアセテート及び塩基、例えばCS2CO3又はLiHMDSによるアルキル化が続き、エステル(M16)が得られ、これは、例えば、塩基性の条件下において、例えばTHF中LiOH水で加水分解され(パスA)、酸性中間体(M17)が得られ、標準的なカップリング条件、例えばHATU若しくはEDC/HOBt及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用するR3−NH2によるアミド化が続き(R3がOH、NH2、CO2Hなどのような重要な基を有する場合、そのような基は、任意選択により保護される)、任意選択により追加の脱保護ステップが続き、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩がもたらされるか、又は例えばNCS若しくはNBSによりハロゲン化され(パスB)、中間体(M18)が得られ、これは、例えば、塩基性の条件下において、例えばTHF中LiOH水で通常切断され、酸性中間体(M19)が得られ、標準的なカップリング条件、例えばHATU若しくはEDC/HOBt及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用する、適切に保護されたアミンによるアミド化が続き、任意選択により追加の脱保護ステップが続き、スキーム3(下記)において示されるように、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩がもたらされる反応順序によって調製され得る。
二環式ピロール−5−カルボヒドラジド(M1)は、市販で入手可能でなければ、適切に置換されたアルデヒド(M20)をアルキル2−アジドアセテート及び塩基、例えばNaOEtと反応させ、RがC1〜C4アルキルであるアジド−アクリレートが得られ(M21)、熱環化が続き、二環式化合物(M22)が得られ、これをヒドラジドとの反応によって所望のヒドラジド(M1)に変換する、スキーム4(下記)において示される反応順序によって調製され得る。
(i)式(M3)の化合物を調製するステップ、
(ii)式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るために、式(M3)の前記化合物を式ハロ−CH2−C(O)NHR3の化合物と反応させるステップであって、式中、R3は、本明細書において定義されるとおりであるステップ
を含むプロセスに関する。
(i)式(M3)の化合物を、RがC1〜C4アルキルである式ハロ−CH2−C(O)ORの化合物と反応させるステップ、
(ii)式(M5)の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るためにエステル基を切断するステップ、
(iii)式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を得るために、式(M5)の前記化合物を式NH2−R3のアミドと反応させるステップであって、式中、R3は、本明細書において定義されるとおりであるステップ
を含み、式(M3)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意選択により、反応させる前に調製される、代替のプロセスに関する。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;錠剤について、さらに、
c)バインダー、例えばケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性の混合物;並びに
e)吸収剤、着色剤、香味及び甘味剤
の1つ以上と一緒に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである。
多くの様々な障害に関連して又はその結果として起こる炎症応答においてNLRP3誘発性のIL−1及びIL−18の役割についての証拠がある(Menu et al.,Clinical and Experimental Immunology,2011,166,1−15;Strowig et al.,Nature,2012,481,278−286)。NLRP3突然変異は、CAPSとして知られているまれな自己炎症性疾患群の原因であることがわかった(Ozaki et al.,J.Inflammation Research,2015,8,15−27;Schroder et al.,Cell,2010,140:821−832;Menu et al.,Clinical and Experimental Immunology,2011,166,1−15)。CAPSは、回帰熱及び炎症によって特徴付けられる遺伝性疾患であり、臨床上連続したつながりのある3つの自己炎症性障害から構成される。これらの疾患は、重症度が増す順に、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル−ウェルズ症候群(MWS)及び慢性乳児神経皮膚関節症候群(CINCA;新生児期発症多臓器性炎症性疾患、NOMIDとも称される)であり、すべてNLRP3遺伝子における機能獲得型突然変異に起因することが示され、これは、IL−1ベータの分泌の増加をもたらす。NLRP3は、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡(PAPA)、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)並びに尋常性ざ瘡を含む多くの自己炎症性疾患にも関連した(Cook et al.,Eur.J.Immunol.,2010,40,595−653)。
I.炎症性の障害、例えば自己炎症性疾患の結果として起こる炎症、非炎症性の障害の症状として起こる炎症、感染症の結果として起こる炎症又は外傷、傷害若しくは自己免疫に付随する炎症を含む炎症。治療又は予防され得る炎症の例は、以下のものに関連して又はその結果として起こる炎症応答を含む:
(a)接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、紅斑若しくは脱毛症などのような皮膚の状態;
(b)変形性関節症、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、結晶誘発性関節症(例えば、偽痛風、痛風)又は血清反応陰性脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎若しくはライター症候群)などのような関節の状態;
(c)多発筋炎若しくは重症筋無力症などのような筋肉の状態;
(d)炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質抗体症候群又は腸と関連が薄い影響(例えば、片頭痛、鼻炎若しくは湿疹)を有し得る食品に関連するアレルギーなどのような胃腸管の状態;
(e)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(気管支、アレルギー性、内因性、外因性若しくは塵埃喘息並びに特に遅発型喘息及び気道過敏症などのような慢性若しくはしつこい喘息を含む)、気管支炎、鼻炎(急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯草熱及び血管運動神経性鼻炎を含む)、副鼻腔炎、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺症、石綿症、成人呼吸促迫症候群、過敏性肺炎又は特発性間質性肺炎などのような呼吸器系の状態;
(f)アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、脈管炎若しくはウェゲナー肉芽腫症などのような血管の状態;
(g)免疫の状態、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病若しくはグレーブス病などのような自己免疫性の状態;
(h)ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎若しくは春季結膜炎などのような眼の状態;
(i)多発性硬化症若しくは脳脊髄炎などのような神経の状態;
(j)後天性免疫不全症候群(AIDS)、急性若しくは慢性の細菌感染症、急性若しくは慢性の寄生虫感染症、急性若しくは慢性のウイルス感染症、急性若しくは慢性の真菌感染症、髄膜炎、肝炎(A、B若しくはC型又は他のウイルス性肝炎)、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、結核菌(mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ(mycobacterium avium intracellulare)、ニューモシステイス−カリーニー肺炎、***/副***、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA型、エプスタインバーウイルス、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎又は骨盤内炎症性疾患などのような感染症又は感染症に関連する状態;
(k)メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、***若しくは腎炎症候群などのような腎臓の状態;
(l)キャッスルマン病などのようなリンパの状態;
(m)高IgE症候群、らい腫らい、家族性血球貪食性リンパ組織球症若しくは移植片対宿主病などのような免疫系の若しくはそれに関連する状態;
(n)慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)若しくは原発性胆汁性肝硬変などのような肝臓の状態;
(o)本明細書において下記に列挙される癌を含む癌;
(p)熱傷、創傷、外傷、出血若しくは脳卒中;
(q)放射線被曝;並びに/又は
(r)肥満症;並びに/又は
(s)炎症性の痛覚過敏症などのような痛み;
II.炎症性の障害、例えばクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、マックル−ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡症候群(PAPA)、成人発症スチル病(AOSD)、A20ハプロ不全症(HA20)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連抗体欠乏免疫調節異常(PLAID)、PLCG2関連自己炎症性抗体欠乏免疫調節異常(APLAID)又はB細胞免疫不全、周期熱及び発育遅延を伴う鉄芽球性貧血(SIFD)などのような自己炎症性疾患の結果として起こる炎症を含む炎症性疾患;
III.免疫疾患、例えば急性播種性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗合成酵素抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性内分泌不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病(T1D)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス(SLE)を含むエリテマトーデス、一次性進行型多発性硬化症(PPMS)、二次性進行型多発性硬化症(SPMS)及び再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を含む多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ(RA)乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎若しくはスチル病、難治性痛風性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ビリーフス病、シャガス病、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍(HS)、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、巨細胞性動脈炎、白斑又は外陰部痛などのような自己免疫疾患;
IV.肺癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん(NSCLC)、ランゲルハンス細胞組織球症(LCH)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、膵癌、胃癌、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ性白血病(ALL)及び急性骨髄性白血病(AML)、前骨髄性白血病(APML又はAPL)を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞及び扁平上皮細胞皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳及び脊髄の腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍(GIST)、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、胃がん、精巣癌、胸腺癌、組織非形成性甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症並びにウィルムス腫瘍を含む癌;
V.ウイルス感染症(例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、アルファウイルス(チクングニヤウイルス及びロスリバーウイルスなど)、フラビウイルス(デングウイルス及びジカウイルスなど)、ヘルペスウイルス(エプスタイン−バーウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス及びKSHVなど)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルス(改変ワクシニアウイルスアンカラ)及びミキソーマウイルスなど)、アデノウイルス(アデノウイルス5など)又はパピローマウイルス由来の)、細菌感染症(例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、インフルエンザ菌(Hemophilus influenzae)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、らい菌(Mycobacterium leprae)、肺炎マイコプラスマ(Mycoplasma pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(Mycoplasma hominis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、リケッチア・リケッチイ(Rickettsia rickettsii)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アクネ菌(Propionibacterium acnes)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、チフス菌(Salmonella typhi)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)若しくはペスト菌(Yersinia pestis)由来の)、真菌感染症(例えば、カンジダ種又はアスペルギルス種由来の)、原虫感染症(例えば、プラスモジウム属、バベシア属、ギアリダ属、エントアメーバ属、リーシュマニア属又はトリパノソーマ類由来の)、蠕虫感染症(例えば、住血吸虫、回虫、サナダムシ又は吸虫由来の)並びにプリオン感染症を含む感染症;
VI.パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、大脳マラリア、肺炎球菌髄膜炎由来の脳損傷、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳損傷、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などのような中枢神経系疾患;
VII.2型糖尿病(T2D)、アテローム性動脈硬化症、肥満症、痛風及び偽痛風などのような代謝性疾患;
VIII.高血圧症、虚血、MI後の虚血再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全及び駆出率が保たれた心不全を含む心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、心血管系リスク低下(CvRR)並びにドレスラー症候群を含む心膜炎などのような心血管系疾患;
IX.慢性閉塞性肺障害(COPD)、アレルギー性の喘息及びステロイド抵抗性の喘息などのような喘息、石綿症、珪肺症、ナノ粒子誘発性の炎症、嚢胞性線維症並びに特発性肺線維症を含む呼吸器疾患;
X.進行した線維症ステージF3及びF4を含む非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)並びにアルコール性脂肪性肝炎(ASH)を含む肝疾患;
XI.急性腎疾患、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患、シュウ酸腎症、腎石灰症、糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む腎臓病;
XII.眼上皮の疾患、加齢性黄斑変性症(AMD)(乾性及び湿性)、ブドウ膜炎、角膜感染症、糖尿病性網膜症、視神経損傷、ドライアイ並びに緑内障を含む眼疾患;
XIII.接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎などのような皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、汗腺膿瘍(HS)、他の嚢胞が引き起こす皮膚疾患並びに集簇性ざ瘡を含む皮膚疾患;
XIV.リンパ管炎及びキャッスルマン病などのようなリンパの状態;
XV.うつ病及び精神的ストレスなどのような精神障害;
XVI.移植片対宿主病;
XVII.骨粗しょう症及び大理石骨病を含む骨疾患;
XVIII.鎌状赤血球症を含む血液疾患;
XVIX.機械的異痛症を含む異痛症;並びに
XVX.個人がNLRP3において生殖細胞系列又は体細胞非サイレント突然変異を持つことが決定された任意の疾患。
「組み合わせ」は、1つの投薬単位形態における固定の組み合わせ又は投与の組み合わせを指し、本発明の化合物及び組み合わせパートナー(例えば、下記に説明される別の薬剤、「治療剤」又は「コエージェント」とも呼ばれる)は、同時に別々に又は時間枠内で分けて投与され得、とりわけこういった時間枠により、組み合わせパートナーが協力的な、例えば相乗的な効果を示す。単一の構成成分は、1つのキット中に又は分けてパッケージされ得る。構成成分(例えば、散剤又は液剤)の一方又は両方は、投与前に所望の用量に還元又は希釈され得る。本明細書において用いられる用語「同時投与」及び「投与の組み合わせ」又は他の同種のものは、選択される組み合わせパートナーの、それを必要としている単一の対象(例えば、患者)への投与を包含することが意図され、作用物質が、同じ投与経路によって又は同時に必ずしも投与されない治療レジメンを含むことが意図される。本明細書において使用される用語「医薬の組み合わせ」は、2つ以上の治療剤の混合又は組み合わせから結果として生じ、固定の及び固定されていない組み合わせの治療剤の両方を含む製品を意味する。本明細書において使用される用語「医薬の組み合わせ」は、1つの投薬単位形態における固定の組み合わせ若しくは固定されていない組み合わせ又は投与の組み合わせのための部品のキットを指し、2つ以上の治療剤が同時に別々に投与され得るか又は時間枠内で分けて投与され得、とりわけこういった時間枠により、組み合わせパートナーが協力的な、例えば相乗的な効果を示す。用語「固定の組み合わせ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、共に、単一の実体又は投薬量の形態で、患者に一斉に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、共に、別個の実体として、一斉に、並行して又は逐次、特定の時間制限なしで患者に投与され、そのような投与は、患者の身体において2つの化合物の治療上有効なレベルをもたらすことを意味する。後者は、カクテル療法、例えば3つ以上の治療剤の投与にも適用される。
の化合物;米国特許出願公開第2017/119766号明細書において記載される実施例2の化合物、
である国際公開第2016/065226号パンフレットにおいて記載される実施例223の化合物又は国際公開第2016/201280号パンフレットにおいて記載される化合物1、国際公開第2017/059702号パンフレットにおいて記載される化合物1若しくは国際公開第2017/118277号パンフレットにおいて記載される化合物1;又はその薬学的に許容される塩を含む。他に特に興味深いことに、BTK阻害剤は、国際公開第2015/079417号パンフレットにおいて記載される化合物、例えばN−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルプロピオールアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−エチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−(2−フルオロエチル)アクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(ブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド及びN−(3−(6−アミノ−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
本開示は、下記の実施例及び合成スキームによってさらに例証され、これらは、本開示を、範囲又は趣旨において、本明細書において記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。ある実施形態を例証するために実施例が提供され、本開示の範囲への限定がそれによって意図されるものではないことが理解されるべきである。当業者に連想され得る様々な他の実施形態、その変形形態及び均等物は、本開示の趣旨及び/又は添付される請求項の範囲から逸脱することなく用いられ得ることがさらに理解されるべきである。
AcOH 酢酸
ASC アポトーシス関連スペック様タンパク質
ATCC American Type Culture Collection
CAPS クリオピリン関連周期症候群
DAMP 危険活性化分子パターン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU 2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−yl)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBt 1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール
HTRF ホモジニアス時間分解蛍光法
Hz/MHz ヘルツ/メガヘルツ
IC50 最大阻害濃度の半分
IL−1β インターロイキン1ベータ
IR 赤外線
LC−MS 液体クロマトグラフィー − 質量分析
LPS 大腸菌(Escherichia coli)O111:B4由来のリポ多糖
LRR ロイシンリッチリピート
M モル
MEK メチルエチルケトン; ブタン−2−オン
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
NaOEt ナトリウムエトキシド
NASH 非アルコール性脂肪性肝炎
NBD ヌクレオチド結合部位ドメイン
NCS N−クロロスクシンイミド
NLR NOD様受容体
NMR 核磁気共鳴
PAD 末梢動脈疾患
PAMP 病原体活性化分子パターン
Pd/C パラジウム炭素
PMA 13−酢酸12−ミリスチン酸ホルボール
ppm 百万分率
RPMI Roswell Park Memorial Institute
RT 摂氏での室温
Rt 保持時間
SLE 全身性エリテマトーデス
TBAB テトラブチルアンモニウムブロミド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS テトラメチルシラン
TNF−α 腫瘍壊死因子−α
NMR:測定は、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用して又はしないで、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)分光計で実行した。化学シフト(δ)は、TMSからppm低磁場と報告され、スペクトル***パターンは、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quint)、七重線(sept)、多重線、未分解又は重複シグナル(m)、広幅なシグナル(br)として示される。重水素化溶媒は、括弧で示し、ジメチルスルホキシド(δ2.50ppm)、メタノール(δ3.31ppm)、クロロホルム(δ7.26ppm)の化学シフトを有するか、又は他の溶媒は、NMRスペクトルデータにおいて示されるとおりである。
LC−MS:システム:Waters SQ検出器を備えたWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm、カラム温度:60℃。
勾配:1.4分間5〜98% B、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸、流速:1.0mL/分。
質量分析結果は、質量電荷比として報告される。
システム:Teledyne ISCO、CombiFlash(登録商標) Rf.
カラム:プレパックRediSep Rfカートリッジ。
サンプルは、通常、Isoluteに吸着させた。
システム:Waters Autopurification−MSシステム
XBridge C18 OBD 5um 30x100mmカラム。
検出:Waters 2998 Photodiode Array Detector
Waters MS Single Quadrupole Detection
カラム温度:RT
溶離剤A:水+0.1% TFA
溶離剤B:アセトニトリル+0.1% TFA
流速:49mL/分
勾配:
DMF(15mL)中メチルイソブチルイミダート塩酸塩(1.822g、13.24mmol)及び4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボヒドラジド(2g、11.04mmol)の懸濁液を20分間RTで勢いよく撹拌した。中間体メチル(Z)−N−(4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボニル)イソブチロヒドラゾナートへの変換が完了した。次いで、固体のKOtBu(2.72g、24.28mmol)を追加し、混合物を90℃の予熱した油浴中に置き、1時間撹拌した。濃褐色の混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、水(50mL)で希釈し、2M HClでpH5まで酸性化した。沈殿物が形成され、これをろ過し、水及びDCMで徹底的に洗浄し、ベージュ色の固体として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)11.77(s,1H),7.79(d,1H),7.56(dd,1H),7.47(d,1H),3.63(sept,1H),1.32(d,6H).LC−MS:Rt=0.81min;MS m/z[M+H]+234.1
DMF(10mL)中Int2(0.928g、3.98mmol)及びCS2CO3(3.89g、11.93mmol)の懸濁液を2−ヨード酢酸エチル(0.470mL、3.98mmol)で処理した。混合物を20分間RTで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を10%NaHCO3溶液及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、粗製の表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.84(d,1H),7.59(d,1H),7.55(s,1H),4.75(s,2H),4.20−4.14(m,2H),3.71−3.63(m,1H),1.32(d,6H),1.21(dd,3H).LC−MS:Rt=1.07min;MS m/z[M+H]+320.1
THF(20mL)中Int3(1.2g、3.76mmol)の溶液を固体のNCS(0.502g、3.76mmol)で処理し、3時間55℃で加熱した。NCS(0.151g、1.127mmol)をもう1回追加し、加熱を1時間継続した。溶液を10%Na2CO3溶液でクエンチし、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜30%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41(d,1H),7.22(d,1H),4.81(s,2H),4.27(q,2H),3.39(sept,1H),1.44(d,6H),1.31(t,3H).LC−MS:Rt=1.2min;MS m/z[M+H]+354.1
THF(100mL)中Int4(1.1g、3.11mmol)の溶液を1M LiOH(12.44mL、12.44mmol)で処理し、1時間RTで撹拌した。1M LiOH(6.22mL、6.22mmol)をもう1回追加し、撹拌をさらに1時間継続した。どろどろした白色のスラリーが形成された。水を追加し、THFを少し蒸発させた。混合物を2M HClで酸性化し、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、灰白色の固体として表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)13.03(s,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),4.64(s,2H),3.61(sept,1H),1.29(d,6H).LC−MS:Rt=0.93min;MS m/z[M+H]+326.0
10mLのTHF中Int2(100mg、0.429mmol)の溶液をNCS(57.2mg、0.429mmol)で処理し、一晩RTで撹拌した。NCS(19mg、0.142mmol)をさらに2回、4時間間隔で追加した。反応混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3溶液間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン及び0%〜50%のEtOAcを使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.83(s,1H),7.79(d,1H),7.44(d,1H),3.59(sept,1H),1.31(d,6H).LC−MS:Rt=0.97min;MS m/z[M+H]+268.1
(1)5−シクロプロピルチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン、Int7
DMF(20mL)中シクロプロパンカルブイミド酸エチル塩酸塩(0.99g、6.62mmol)及び4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボヒドラジド(1g、5.52mmol)の懸濁液をRTで勢いよく撹拌した。1時間後、中間体エチル(Z)−N−(4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボニル)シクロプロパンカルボヒドラゾナートへの変換が完了した。固体のKOtBu(2.17g、19.31mmol)を追加し、結果として生じる混合物を100℃の予熱した油浴中に置き、18時間撹拌した。混合物をRTまで冷却し、EtOAcで希釈し、10%NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題産物がもたらされた。LC−MS:Rt=0.75min;MS m/z[M+H]+232.1
DMF(30mL)中Int7(1.30g、2.92mmol)及びCS2CO3(2.38g、7.31mmol)の懸濁液に2−ヨード酢酸エチル(0.45mL、3.22mmol)を追加した。結果として生じる混合物を18時間RTで撹拌した。これをEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題産物を得た。LC−MS:Rt=1.00min;MS m/z[M+H]+318.2
THF(50mL)中Int8(550mg、1.73mmol)の溶液を60℃まで加熱し、NCS(1.25g、9.36mmol)を5.5時間の期間にわたって4回追加して処理した。混合物をRTまで冷却し、EtOAcで希釈し、10%NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜45%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題産物を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.93(s,1H),7.49(s,1H),4.71(s,2H),4.16(q,2H),2.53(m,1H DMSOシグナルと重複),1.21(t,3H),1.18−1.12(m,2H),1.02−0.95(m,2H).LC−MS:Rt=1.14min;MS m/z[M+H]+352.1
THF(3mL)中Int9(445mg、1.27mmol)の溶液に1M LiOH溶液(1.27mL、1.27mmol)を追加した。混合物を45分間RTで撹拌した。これを次いで2M HCl(2mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、白色固体として粗製表題産物を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.99(br s,1H),7.93(s,1H),7.47(s,1H),4.61(s,2H),2.53(m,1H DMSOシグナルと重複),1.25−1.08(m,2H),1.04−0.95(m,2H).LC−MS:Rt=0.88min;MS m/z[M+H]+324.0
(1)5−イソプロピル−2−メチルチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン、Int11
DMF(5mL)中メチルイソブチルイミダート塩酸塩(284mg、2.064mmol)及び2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボヒドラジド(310mg、1.588mmol)の懸濁液を20分間RTで撹拌した。中間体メチル(Z)−N−(2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボニル)イソブチロヒドラゾナートへの変換が完了した。次いで、KOtBu(410mg、3.65mmol)を追加し、混合物を90℃の予熱した油浴中に置き、2時間撹拌した。濃褐色の混合物を氷浴中で5℃まで冷却し、水(約15mL)で希釈し、pHを2M HCl(約1.5mL)で約5に調整した。褐色を帯びた沈殿物が形成され、これをろ過し、水で徹底的に洗浄した。これを次いでDCM中に溶解し、徐々に蒸発させた。蒸発と同時に、表題化合物は、鋭い灰白色の針状に結晶化し、これをろ過した。母液を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜40%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、さらに多くの表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.24(s,1H),7.46(d,1H),6.99(s,1H),3.49(sept,1H),2.67(d,3H),1.45(d,7H).LC−MS:Rt=0.57min;MS m/z[M+H]+236.1
DMF(3mL)中Int11(180mg、0.728mmol)の溶液にCS2CO3(1.186g、3.64mmol)を追加し、その後、DMF(2mL)中2−ヨード酢酸エチル(0.103mL、0.873mmol)の溶液を追加した。混合物を3時間RTで撹拌し、次いで水でクエンチし、EtOAcで2度抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、淡い黄色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41(s,1H),6.96(s,1H),4.80(s,2H),4.25(q,2H),3.45(sept,1H),2.65(s,3H),1.42(d,6H),1.30(t,3H).LC−MS:Rt=1.15min;MS m/z[M+H]+334.1
THF(7mL)中Int12(225mg、0.675mmol)の溶液を1M LiOH(3.4mL、3.4mmol)で処理し、16時間RTで撹拌した。混合物を0.1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.97(br s,1H),7.45(s,1H),7.36(s,1H),4.63(s,2H),3.61(sept,1H),2.63(s,3H),1.32(d,6H).LC−MS:Rt=0.89min;MS m/z[M+H]+306.1
(1)エチル2−ヒドロキシプロパンイミダート、Int14
Et2O(200mL)及びEtOH(45mL、774mmol)中2−ヒドロキシプロパンニトリル(50g、703mmol)の溶液を約0〜5℃までドライアイス浴中で冷却した。この溶液をHClガスで飽和するまでパージした。この溶液を2日間5℃で保存した。結晶沈殿物が形成され、これをろ過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、表題化合物のHCl塩がもたらされた。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.40(s,2H),4.58−4.46(m,3H),1.39−1.31(m,6H).
DMF(10mL)中Int14塩酸塩(1.297g、8.44mmol)の懸濁液に4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボヒドラジド(1.02g、5.63mmol)を追加した。RTで20分間撹拌した後、KOtBu(1.579g、14.07mmol)を5分間の期間にわたって少しずつ追加した(発熱反応)。混合物を、90℃まで予熱した油浴中に置き、90分間撹拌した。反応混合物を氷浴中に置き、pHを2M HCl(約5mL)で5に調整した。これを撹拌しながら50mLの水でさらに希釈した。沈殿物が形成され、これをろ過し、水及びDCMで徹底的に洗浄し、薄茶色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.83(s,1H),7.73(d,1H),7.60(d,1H),7.48(s,1H),5.80(d,1H),5.19(qd,1H),1.56(d,3H).LC−MS:Rt=0.57min;MS m/z[M+H]+236.1
DMF(2mL)中Int15(45mg、0.191mmol)及びデス−マーチンペルヨージナン(122mg、0.287mmol)の懸濁液を30分間RTで撹拌した。反応混合物は、撹拌しながら、飽和NaHCO3溶液(約10mL)で慎重にクエンチした。ベージュ色の沈殿物が形成され、これをろ過し、少量のDCMで洗浄し、表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.42(s,1H),7.69(d,1H),7.59(s,1H),7.50(d,1H),2.63(s,3H).LC−MS:Rt=0.78min;MS m/z[M+H]+234.1
THF(20mL)中Int16(1g、4.29mmol)の溶液にLaCl3−2LiCl複合体(THF中0.6M、28.6mL、17.15mmol)を追加し、混合物を30分間RTで撹拌した。この溶液を次いで15分間の期間にわたってCH3MgCl(THF中3M、17.15mL、51.4mmol)及びTHF(20mL)の氷***液中にピペットで徐々に加え、結果として、温度は、5〜8℃に保たれた。追加が完了した後、氷浴を取り外し、撹拌を1時間継続した。DCMで3回抽出する前に反応物を10% NH4Cl溶液で慎重にクエンチし、2M HClで酸性化した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、茶色の固体として表題化合物がもたらされた。LC−MS:Rt=0.68min;MS m/z[M+H]+250.1
DMF(4mL)中Int17(235mg、0.943mmol)、CS2CO3(921mg、2.83mmol)及び2−ヨード酢酸エチル(0.111mL、0.943mmol)の懸濁液を10分間RTで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜30%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、灰白色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.88(dd,1H),7.45(d,1H),7.42(d,1H),4.70(s,2H),4.25(q,2H),2.67(s,1H),1.78(s,6H),1.30(t,3H).LC−MS:Rt=0.94min;MS m/z[M+H]+336.1
THF(10mL)中Int18(218mg、0.650mmol)の溶液をNCS(87mg、0.650mmol)で処理し、30分間RT、次いで3時間50℃で最後に週末にわたってRTで撹拌した。NCS(26.0mg、0.195mmol)をもう1回追加し、撹拌を90分間50℃で継続した。5mgのNCSをさらに追加し、撹拌を30分間継続した。蛍光オレンジ色の溶液を10% Na2CO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜25%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.84(s,1H),7.29(s,1H),4.72(s,2H),4.25(q,2H),2.79(s,1H),1.75(s,6H),1.31(t,3H).LC−MS:Rt=1.09min;MS m/z[M+H]+370.1
THF(10mL)中Int19(196mg、0.530mmol)の溶液を1M LiOH(1.590mL、1.590mmol)で処理し、一晩RTで撹拌した。溶液を2M HClで酸性化し、水で希釈し、DCMで2度抽出した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物Int13がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)13.05(s,1H),7.93(d,1H),7.57(d,1H),6.10(s,1H),4.66(s,2H),1.60(s,6H).LC−MS:Rt=0.83min;MS m/z[M+H]+342.1
THF(10mL)中Int17(200mg、0.562mmol)の溶液をNCS(75.0mg、0.562mmol)で処理し、90分間RTで撹拌した。NCS(75.0mg、0.562mmol)をもう1回追加し、撹拌を4時間継続した。蛍光オレンジ色の溶液を10% NaHCO3溶液及び水でクエンチし、その後、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水及び鹹水でさらに洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をDCMで倍散し、ろ過し、乾燥させ、表題化合物を得た。LC−MS:Rt=0.85min;MS m/z[M+H]+284.1
(1)2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)チエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン、Int22
THF(14mL)中Int15(88mg、0.374mmol)の粒の細かい懸濁液をNCS(54.9mg、0.411mmol)で処理し、1時間60℃で撹拌した。NCS(54.9mg、0.411mmol)をもう1回追加し、加熱を2.5時間継続した。反応物をEtOAcで希釈し、10% NaHCO3溶液、水及び鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物をDCM/MeOHの4/1混合物で倍散し、灰色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.91(s,1H),7.68(s,1H),7.45(s,1H),5.91−5.73(m,1H),5.22−5.11(m,1H),1.54(d,3H).LC−MS:Rt=0.74min;MS m/z[M+H]+270.1
DMF(4mL)中Int22(110mg、0.408mmol)、CS2CO3(399mg、1.224mmol)及び2−ヨード酢酸エチル(0.053mL、0.449mmol)の懸濁液を30分間60℃で加熱した。これを次いで水及び1mLの2M HClで希釈し、その後、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAcを使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として表題化合物Int23を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41(s,1H),7.39(s,1H),5.17(dq,1H),4.88−4.74(m,2H),4.27(q,2H),2.70(d,1H),1.72(d,3H),1.32(t,3H).LC−MS:Rt=0.97min;MS m/z[M+H]+356.1
THF(3mL)及びMeOH(1mL)中Int23(79mg、0.222mmol)の溶液を1M LiOH(0.7mL、0.7mmol)で処理した。これを30分間RTで撹拌した。乳白色の溶液を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.06(s,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),5.96(d,1H),5.18(dq,1H),4.73−4.61(m,2H),1.53(d,3H).LC−MS:Rt=0.72min;MS m/z[M+H]+328.1
(1)エチル(Z)−2−アジド−3−(5−フルオロチオフェン−2−イル)アクリレート、Int25
NaOEt(EtOH中21%、7.9mL、21.15mmol)の溶液をEtOH(40mL)で希釈し、氷浴中で0℃まで冷却した。これに5−フルオロチオフェン−2−カルバルデヒド(688mg、5.29mmol)及び2−アジド酢酸エチル(DCM中30%、10.6mL、21.15mmol)の混合物を撹拌しながら滴加した。1時間後、氷浴を取り外し、撹拌を1時間継続した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜25%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.01(d,1H),6.95(t,1H),6.50(dd,1H),4.38(q,2H),1.41(t,3H).
キシレン(10mL)中Int25(880mg、3.65mmol)の溶液を16時間140℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製の表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.04(br s,1H),7.07(d,1H),6.55(d,1H),4.38(q,2H),1.40(t,3H).LC−MS:Rt=1.01min;MS m/z[M+H]+214.0
EtOH(10mL)中のInt26(775mg、3.63mmol)及びヒドラジン一水和物(1.78mL、36.3mmol)の溶液を一晩80℃で加熱した。白色固体が形成され、これをろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、粗製の表題化合物がもたらされ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.83(br s,1H),9.44(s,1H),7.00(s,1H),6.75(d,1H),4.37(br s,2H).LC−MS:Rt=0.58min;MS m/z[M+H]+200.1
DMF(5mL)中Int27(575mg、2.89mmol)の懸濁液にメチルイソブチルイミダート塩酸塩(477mg、3.46mmol)を追加し、混合物をRTで20分間撹拌した。次いで、KOtBu(551mg、4.91mmol)を追加し、混合物を90℃の予熱した油浴中に置いた。これを30分間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、DCM及びMeOH(0%〜10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.77(s,1H),7.54(d,1H),7.45(s,1H),3.53(sept,1H),1.30(d,6H).LC−MS:Rt=0.88min;MS m/z[M+H]+252.1
DMF(15mL)中Int28(470mg、1.870mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、LiHMDS(THF中1M、3.29mL、3.29mmol)を滴加し、温度を0〜2℃に保った。混合物を10分間撹拌し、次いでDMF(7mL)中2−ヨード酢酸エチル(0.22mL、1.87mmol)の溶液を滴加した。氷浴を取り外し、撹拌を30分間継続した。反応混合物を蒸発させ、水及びEtOAc間で分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜40%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.56(br d,1H),7.53(s,1H),4.75(s,2H),4.17(q,2H),3.56(sept,1H),1.3(d,6H),1.22(t,3H).LC−MS:Rt=1.13min;MS m/z[M+H]+338.1
THF(10mL)中のInt29(370mg、1.097mmol)及び1M LiOH(5.48mL、5.48mmol)の混合物を16時間RTで撹拌した。溶液を0.1M HClで酸性化し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出と同時に、固体が形成され、これをろ過した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、上記の固体と組み合わせて、表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)13.0(br s,1H),7.56(d,1H),7.51(s,1H),4.65(s,2H),3.56(sept,1H),1.30(d,6H).LC−MS:Rt=0.86min;MS m/z[M+H]+310.1
(1)5−シクロプロピル−2−フルオロチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン、Int31
DMF(3mL)中Int27(107mg、0.537mmol)の懸濁液を(トリメトキシメチル)シクロプロパン(0.135mL、0.645mmol)で処理し、100℃で加熱した。30分後、中間体メチル(Z)−N−(2−フルオロ−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボニル)シクロプロパンカルボヒドラゾナートへの変換が完了した。溶液をRTまで冷却させ、KOtBu(60.3mg、0.537mmol)を追加した。混合物を10分間RTで撹拌し、次いでこれを100℃の油浴中に置いた。1時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水(約10mL)で希釈し、0.2M HCl(3mL)の追加によって酸性化した。茶色の沈殿物をろ過し、水で洗浄した。母液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させ、上記の沈殿物と組み合わせて、表題化合物を得た。LC−MS:Rt=0.82min;MS m/z[M+H]+250.1
DMF(5mL)中Int31(48mg、0.193mmol)、CS2CO3(188mg、0.578mmol)及び2−ヨード酢酸エチル(0.023mL、0.193mmol)の懸濁液を15分間RTで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜15%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。LC−MS:Rt=1.07min;MS m/z[M+H]+336.1
THF(6mL)中Int32(69mg、0.206mmol)の溶液を1M LiOH(0.62mL、0.62mmol)で処理し、2時間RTで撹拌した。白色の沈殿物がフラスコの内側に沿って沈着し、したがってもう1回の1M LiOH(0.62mL、0.62mmol)と共にTHF(6mL)をさらに追加し、撹拌を3時間継続した。反応混合物を0.2M HClで酸性化し、DCMで2度抽出した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.97(s,1H),7.65(d,1H),7.48(s,1H),4.60(s,2H),2.48−2.40(m,1H DMSOシグナルと重複),1.18−1.10(m,2H),1.01−0.94(m,2H).LC−MS:Rt=0.80min;MS m/z[M+H]+308.1
(1)2−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)チエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン、Int34
DMF(15mL)中Int27(620mg、3.11mmol)及びInt15(717mg、4.67mmol)の溶液を30分間RTで勢いよく撹拌した。次いで、KOtBu(873mg、7.78mmol)を追加し、混合物を90℃の予熱した油浴中に置き、4時間撹拌した。反応混合物を0℃まで氷浴中で冷却し、75mlの水で希釈し、2M HClで酸性化した。沈殿物が形成され、これをろ過し、水で徹底的に洗浄して、ベージュ色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.84(s,1H),7.45(s,1H),7.37(d,1H),5.80(d,1H),5.17−5.02(m,1H),1.52(d,3H).LC−MS:Rt=0.75min;MS m/z[M+H]+422.2
DMF(5mL)中Int34(110mg、0.434mmol)の溶液をデス−マーチンペルヨージナン(221mg、0.521mmol)で処理した。懸濁液を一晩RTで撹拌し、次いで10% NaHCO3溶液(10mL)でクエンチした。粒の細かい懸濁液をろ過し、ろ過ケークを分取RPクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.45(s,1H),7.57(s,1H),7.21(d,1H),2.60(s,3H).LC−MS:Rt=0.85min;MS m/z[M+H]+252.2
2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)中Int35(70mg、0.279mmol)の懸濁液をLiCl溶液(THF中0.5M、5.57mL、2.79mmol)で処理し、1時間撹拌した。この溶液にABCR GmbHの塩化セリウム(III)CeCl3「ultra dry」(76mg、0.306mmol)を追加し、懸濁液を一晩RTで撹拌した。粒の細かい懸濁液を次いで氷浴中で冷却し、CH3MgBr(2−メチルテトラヒドロフラン中3.4M、0.41mL、1.393mmol)を滴加した。初期のガス発生は数分後に止まった。2−メチルテトラヒドロフラン(0.410mL、1.393mmol)中3.4M CH3MgBrをさらに4回、30分間隔で追加した。溶液を次いで0℃の10% NH4Cl溶液で慎重にクエンチし、その後、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、出発物質の15%が混入した薄茶色の固体として表題化合物を得た。この粗製物をさらに精製することなく使用した。LC−MS:Rt=0.79min;MS m/z[M+H]+268.1
DMF(5mL)中Int36(90mg、0.337mmol)及びCS2CO3(219mg、0.673mmol)の懸濁液に2−ヨード酢酸エチル(0.048mL、0.404mmol)を追加した。この混合物を1時間RTで撹拌し、次いで水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜30%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.51(d,1H),7.37(s,1H),4.74(s,2H),4.2(q,2H),2.57(s,1H),1.75(s,6H),1.31(t,3H).LC−MS:Rt=1.02min;MS m/z[M+H]+354.2
THF(1mL)中Int37(36mg、0.102mmol)及び1M LiOH(0.2mL、0.2mmol)の溶液を2時間RTで撹拌した。これを次いで1M HCl(2mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC−MS:Rt=0.77min;MS m/z[M+H]+326.1
(1)4H−ピロロ[2,3−d]チアゾール−5−カルボヒドラジド、Int39
EtOH(3mL)中メチル4H−ピロロ[2,3−d]チアゾール−5−カルボキシレート(エナミンEN300−175043;300mg、1.65mmol)の溶液にヒドラジン水和物(3.42mL、69.2mmol)を追加し、混合物を72時間80℃で加熱した。懸濁液をRTまで冷却し、固体をろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)12.39(s,1H),9.52(s,1H),8.92(s,1H),7.09(s,1H),4.42(s,2H).LC−MS:Rt=0.38min;MS m/z[M+H]+183.2
DMF(4mL)中シクロプロパンカルブイミド酸メチル塩酸塩(128mg、0.94mmol)及びInt39(120mg、0.66mmol)の懸濁液を2.5時間RTで勢いよく撹拌した。次いで、KOtBu(103mg、0.922mmol)を追加し、混合物を90℃の油浴中に置き、72時間撹拌した。混合物をRTまで冷却し、EtOAc及び水間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜100%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として表題化合物がもたらされた。LC−MS:Rt=0.71min;MS m/z[M+H]+233.2
(1)5−イソプロピルチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン、Int41
DMF(5mL)中メチルイソブチルイミダート塩酸塩(344mg、2.50mmol)及びInt39(380mg、2.09mmol)の懸濁液を30分間RTで勢いよく撹拌した。次いで、KOtBu(398mg、3.55mmol)を追加し、混合物を90℃の予熱した油浴中に置き、2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜80%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題化合物がもたらされた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.87(s,1H),9.30(s,1H),7.49(s,1H),4.2(sept,1H),1.35(d,6H).LC−MS:Rt=0.76min;MS m/z[M+H]+235.2
DMF(3mL)中Int41(340mg、1.45mmol)及びCS2CO3(2.36g、7.26mmol)の懸濁液にDMF(2mL)中2−ヨード酢酸エチル(0.206mL、1.742mmol)を追加した。混合物を10分間RTで撹拌し、次いで水でクエンチし、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜50%)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物がもたらされた。LC−MS:Rt=1.04min;MS m/z[M+H]+321.2
THF(10mL)中Int42(378mg、1.18mmol)の溶液に1M LiOH(5.90ml、5.90mmol)を追加し、混合物を72時間RTで撹拌した。これを次いで0.1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。沈殿物を層間で形成させ、ろ過した。母液の有機層を分離し、鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。この残留物を上から沈殿物と組み合わせて、表題化合物を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)13.05(br s,1H),9.33(s,1H),7.55(s,1H),4.68(s,2H),4.21(sept,1H),1.35(d,6H).LC−MS:Rt=0.74min;MS m/z[M+H]+293.1
(1)エチル(Z)−2−アジド−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)アクリレート、Int44
2−メチルチアゾール−5−カルバルデヒド(1g、7.86mmol)及び2−アジド酢酸エチル(DCM中30%、15.8mL、31.5mmol)の溶液を0°のNaOEt(EtOH中21%、11.7mL、31.5mmol)及びEtOH(40mL)の溶液に滴加した。0℃で1時間撹拌した後、温度をRTになるようにし、撹拌をもう1時間継続した。混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜30%)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、茶色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.07(d,1H),7.27(d,1H),4.31(q,2H),2.69(s,3H),1.32(t,3H).LC−MS:Rt=1.05min;MS m/z[M+H]+239.1
キシレン(10mL)中Int44(550mg、2.31mmol)の溶液を4時間140℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、ベージュ色の固体として粗製表題化合物を得た。1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ(ppm)12.62(s,1H),7.04(s,1H),4.28(q,2H),2.73(s,3H),1.30(t,3H).LC−MS:Rt=0.86min;MS m/z[M+H]+211.1
Int45(798mg、3.80mmol)及びヒドラジン一水和物(3.72mL、76.0mmol)の懸濁液を2時間RT、次いで1時間80℃で撹拌した。これをRTまで冷却させ、沈殿物をろ過し、乾燥させて、表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.86(br s,1H),9.43(s,1H),6.98(s,1H),4.37(br s,2H),2.69(s,3H).LC−MS:Rt=0.46min;MS m/z[M+H]+197.0
DMF(20mL)中メチルイソブチルイミダート塩酸塩(353mg、2.57mmol)及びInt46(420mg、2.14mmol)の懸濁液を15分間RTで勢いよく撹拌した。次いで、KOtBu(408mg、3.64mmol)を追加し、混合物を3時間90℃で加熱した。これを0℃まで氷浴中で冷却し、水(20mL)で希釈し、2M HCl(5mL)で酸性化した。懸濁液をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.80(s,1H),7.39(s,1H),4.15(sept,1H),2.84(s,3H),1.32(d,6H).LC−MS:Rt=0.88min;MS m/z[M+H]+249.1
DMF(15mL)中Int47(390mg、1.571mmol)の溶液にCS2CO3(2.56g、7.85mmol)を追加し、その後、DMF(10mL)中2−ヨード酢酸エチル(0.223mL、1.885mmol)を滴加した。混合物を30分間RTで撹拌し、次いで水でクエンチし、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜50%)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物がもたらされた。LC−MS:Rt=1.15min;MS m/z[M+H]+335.2
THF(10mL)中Int48(401mg、1.199mmol)の溶液に1M LiOH(6mL、6mmol)を追加した。結果として生じる混合物を一晩RTで撹拌し、次いで2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)13.02(br s,1H),7.46(s,1H),4.65(s,2H),4.16(sept,1H),2.86(s,3H),1.33(d,6H).MS:Rt=0.86min;MS m/z[M+H]+307.1
実施例1
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中Int5(70mg、0.261mmol)の溶液を氷浴中で0℃まで冷却し、LiHMDS(THF中1M、0.680mL、0.680mmol)を滴加した。混合物を20分間0℃で撹拌し、次いでDMF(1mL)中2−クロロ−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド(65.3mg、0.314mmol)の溶液を徐々に追加した。氷浴を取り外し、溶液を一晩RTで撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を分取RPクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.24(s,1H),8.92(d,1H),8.67(d,1H),8.00(dd,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),4.90(s,2H),3.62(sept,1H),1.31(d,6H).LC−MS:Rt=1.0min;MS m/z[M+H]+403.2
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
DMF(3mL)中Int28(40mg、0.148mmol)の溶液にCS2CO3(241mg、0.740mmol)を追加し、その後、DMF(2mL)中2−クロロ−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩(36.8mg、0.178mmol)の溶液を追加した。混合物を1時間60℃で撹拌し、次いで水でクエンチし、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、次いで鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、DCM及びMeOH(0%〜10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.39(s,1H),8.73(s,1H),8.29(m,1H),8.01(m,1H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.36(m,1H),4.81(s,2H),3.73−3.51(m,1H),1.30(d,6H).LC−MS:Rt=0.89min;MS m/z[M+H]+386.2
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド
(1)tert−ブチル(R)−3−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート、Int49
DMF(2mL)中Int1(100mg、0.307mmol)及び(R)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(61.5mg、0.307mmol)の溶液にDIPEA(0.161mL、0.921mmol)を追加し、その後、HATU(140mg、0.368mmol)を追加した。溶液を1時間RTで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、鹹水で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、DCM及びMeOH(0%〜10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末として表題化合物を得た。LC−MS:Rt=1.20min;MS m/z[M+H]+525.2
DCM(5mL)中Int49(159mg、0.297mmol)の溶液にジオキサン中4M HCl(0.743mL、2.97mmol)を追加した。反応混合物を16時間RTで撹拌し、その後、蒸発乾固した。粗製物をDCM及び飽和NaHCO3溶液間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させて、無色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.43(d,1H),7.22(d,1H),6.56(br s,1H),4.87−4.61(m,2H),4.03−3.92(m,1H),3.40(sept,1H),2.99(dd,1H),2.82−2.69(m,2H),2.61(dd,1H),1.81−1.48(m,4H,水のシグナルと重複),1.45(d,6H).LC−MS:Rt=0.75min;MS m/z[M+H]+408.2
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド
DMF(8mL)中Int13(342mg、1.001mmol)及び(R)−1−メチルピペリジン−3−アミン(149mg、1.301mmol)の溶液にDIPEA(0.524mL、3.00mmol)、HOBt(169mg、1.101mmol)及びEDC(249mg、1.301mmol)を追加した。溶液を一晩RTで撹拌した。反応混合物を5% Na2CO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を5% Na2CO3溶液で2度、次いで鹹水で洗浄した。層間で形成された白色の沈殿物をろ過した。残りの有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、DCMによる倍散後に灰白色の固体を得た。この粗生成物を第1の沈殿物と組み合わせ、温度の高いMEKからの結晶化によってさらに精製し、白色の結晶固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(s,1H),6.09(s,1H),4.54(d,J=1.9Hz,2H),3.81−3.66(m,1H),2.66−2.57(m,1H),2.48−2.45(m,DMSOシグナルと重複,1H)2.13(s,3H),1.98−1.87(m,1H),1.86−1.76(m,1H),1.71−1.60(m,2H),1.58(s,6H),1.52−1.38(m,1H),1.27−1.11(m,1H).LC−MS:Rt=0.69min;MS m/z[M+H]+438.2
(1R,3R)−3−アミノ−1−メチルシクロヘキサン−1−オール、Int50
(1)ベンジル(R)−(3−オキソシクロヘキシル)カルバメート、Int51
塩化オキサリル(0.386mL、4.41mmol)をDCM(15mL)中に溶解し、−78℃まで冷却した。DCM(2mL)中DMSO(0.626mL、8.82mmol)の溶液を−78℃で滴加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、DCM(10mL)中ベンジル((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(1g,4.01mmol)を滴加した。撹拌を15分間継続し、その後、トリエチルアミン(2.80mL、20.06mmol)を追加した。混合物を−78℃で1時間、次いで週末にわたってRTで撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、鹹水で3回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、無色の油を得た。残留物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜70%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.45−7.32(m,5H),5.12(s,2H),4.76(s,1H),4.02(s,1H),2.74(dd,1H),2.46−2.23(m,3H),2.19−1.94(m,2H),1.83−1.63(m,2H).LC−MS:Rt=0.85min;MS m/z[M+H]+248.3
THF(20mL)中Int51(790mg、3.19mmol)の溶液を−78℃まで冷却した。次いで、CH3Li−LiBr複合体(Et2O中2.2M、4.36mL、9.58mmol)の溶液をこの温度で滴加した。撹拌を3.5時間継続した後、反応混合物を10% NH4Clでクエンチし、RTに到達させた。混合物をEtOAc及び水間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜60%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.47−7.23(m,5H),7.04(d,1H),5.05−4.93(m,2H),4.06(s,1H),3.69−3.57(m,1H),1.79−1.53(m,3H),1.49−1.41(m,2H),1.15−1.05(m,5H),1.05−0.91(m,1H).LC−MS:Rt=0.90min;MS m/z[M+H]+264.3
MeOH(50mL)中Int52(550mg、2.089mmol)の溶液にHCl(MeOH中1.25M、1.671mL、2.089mmol)を追加した。フラスコをアルゴンでパージし、次いでPd/C(222mg、2.089mmol)を追加し、懸濁液を1.5時間大気圧下で水素化した。反応混合物をHyfloのパッドに通してろ過し、さらにMeOHで洗浄し、蒸発させ、塩酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)3.85(s,3H),3.18(s,1H),2.99−2.86(m,1H),1.83−1.37(m,5H),1.17−0.86(m,6H).MS m/z[M+H]+130.2
(1)tert−ブチル(R)−(1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−3−イル)カルバメート、Int54
アセトン(20mL)中(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(500mg、2.497mmol)、1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.200mL、2.497mmol)、TBAB(161mg、0.499mmol)及びK2CO3(1725mg、12.48mmol)の懸濁液を16時間RTで撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水及びEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜100%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)6.65(d,1H),4.56(t,1H),4.44(t,1H),3.41−3.33(m,1H),2.88−2.76(m,1H),2.75−2.67(m,1H),2.63(t,1H),2.56(t,1H),1.99−1.90(m,1H),1.87−1.77(m,1H),1.72−1.57(m,2H),1.44−1.36(m,10H),1.19−1.07(m,1H).LC−MS:Rt=0.47min;MS m/z[M+H]+247.3
DCM(5mL)中Int54(152mg、0.617mmol)の溶液をHCl(ジオキサン中4M、1.543mL、6.17mmol)で処理し、5時間RTで撹拌した。
(1)tert−ブチル(R)−(1−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)ピペリジン−3−イル)カルバメート、Int56
EtOAc(1.5mL)中1−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)エタン(347mg、1.798mmol)及びNaHCO3(629mg、7.49mmol)を含有する水(1.5mL)の懸濁液を50℃まで加熱した。EtOAc(7mL)中(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(300mg、1.498mmol)の溶液を30分間の期間にわたって滴加した。懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物を水及びEtOAc間で分配した。水層をEtOAcでもう一度抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%〜50%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)6.66(d,1H),4.17−4.05(m,2H),2.82−2.57(m,4H),2.00−1.90(m,1H),1.89−1.77(m,1H),1.73−1.56(m,2H),1.47−1.39(m,1H),1.37(s,9H),1.19−1.04(m,1H).ピペリジン−CHプロトン観察されず。
DCM(5mL)中Int56(131mg、0.419mmol)の溶液をHCl(ジオキサン中4M、1.049mL、4.19mmol)で処理し、4日間RTで撹拌した。懸濁液を蒸発させ、塩酸塩として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6 plus D2O)広幅な未分解のシグナルδ(ppm)4.42(s,2H),3.69−3.32(m,5H),3.12−2.83(m,2H),2.13−1.85(m,2H),1.86−1.42(m,2H).MS m/z[M+H]+213.1
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−3−イル)アセトアミド
MeOH(2.5mL)中Ex10(55mg、0.135mmol)の溶液にAcOH(6μL、0.105mmol)及び(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(149μL、0.742mmol)を追加し、その後、NaCNBH3(33.9mg、0.539mmol)を追加した。溶液を一晩45℃で撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、10%NaHCO3溶液で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、分取RPクロマトグラフィーを介して精製し、TFA塩として表題化合物がもたらされた。遊離塩基を10% Na2CO3及びDCM間で分配することによって得た。有機層を乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.86−7.78(m,2H),7.47(s,1H),4.53(s,2H),3.70−3.52(m,2H),2.88−2.80(m,1H),2.75−2.64(m,1H),2.21−2.11(m,1H),2.08−1.98(m,1H),1.70−1.52(m,3H),1.47−1.32(m,1H),1.29(d,6H),1.26−1.17(m,1H),0.44−0.32(m,2H),0.29−0.19(m,2H).LC−MS:Rt=0.8min;MS m/z[M+H]+448.2
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((R)−1−((R)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド
DCM(2mL)及びMeOH(2mL)の混合物中実施例10(50mg、0.123mmol)及び(R)−2−メチルオキシラン(0.058mL、0.981mmol)の溶液を週末にわたって55℃で撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)7.88(d,1H),7.80(s,1H),7.47(s,1H),4.60−4.48(m,2H),4.26(d,1H),3.81−3.66(m,2H),3.6(sept,1H),2.70−2.62(m,1H),2.61−2.53(m,1H),2.24−1.94(m,4H),1.68−1.58(m,2H),1.50−1.38(m,1H),1.29(d,6H),1.26−1.19(m,1H),0.98(d,3H).LC−MS:Rt=0.76min;MS m/z[M+H]+466.2
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−エチルピペリジン−3−イル)アセトアミド
アセトニトリル(3mL)中実施例79(35mg、0.083mmol)、Na2CO3(26.3mg、0.248mmol)及びブロモエタン(8.01μL、0.107mmol)の混合物を一晩60℃で撹拌した。さらにブロモエタン(20μL)を追加し、反応混合物をさらに6時間撹拌した。これをEtOAc及び10% NaHCO3溶液間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、DCM及びMeOH(0%〜25%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)広幅な未分解のシグナルδ(ppm)8.02−7.85(m,2H),7.53(s,1H),6.08(s,1H),4.64−4.40(m,2H),3.80−3.65(m,1H),2.81−2.58(m,2H),2.39−2.23(m,2H),2.01−1.76(m,2H),1.73−1.39(m,8H),1.31−1.17(m,2H),1.03−0.89(m,3H).LC−MS:Rt=0.72min;MS m/z[M+H]+452.3
本発明に従う化合物の活性は、下記のインビトロにおける方法によって評価することができる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性、例えば次の部において提供される試験において例えば示されるNLRP3活性を阻害することが可能な特性を呈し、そのため、NLRP3インフラマソーム活性に関連する療法について示される。
単球系THP−1細胞(ATCC:TIB−202)をRPMI培地(RPMI/Hepes+10%ウシ胎児血清+ピルビン酸ナトリウム+0.05mMベータ−メルカプトエタノール(1000×原料)+Pen−Strep)中で供給者の指示に従って維持した。細胞を3時間、0.5μM 13−酢酸12−ミリスチン酸ホルボール(PMA;Sigma#P8139)で大量に分化させ、培地を交換し、細胞を384ウェル平底細胞培養プレート(Greiner、#781986)中において1ウェル当たり50,000細胞で平板培養し、一晩分化させた。DMSO中1:3.16の段階希釈系列の化合物を細胞に1:100で追加し、1時間インキュベートした。NLRP3インフラマソームを15μM(最終濃度)のナイジェリシン(Enzo Life Sciences、#BML−CA421−0005)の追加により活性化し、細胞を3時間インキュベートした。10μLの上清を取り出し、IL−1βレベルを、メーカーの指示に従ってHTRFアッセイ(CisBio、#62IL1PEC)を使用してモニターした。生存率及びピロトーシスは、PrestoBlue細胞生存率試薬(Life Technologies、#A13261)を細胞培養プレートに直接追加することによりモニターした。
単球性THP−1細胞は、上記に記載されるように、供給者の指示に従ってRPMI培地中で維持した。未分化細胞を384ウェル平底細胞培養プレート(Greiner、#781986)中において1ウェル当たり50,000細胞で平板培養し、一晩休ませた。実験化合物を調製し、上記に記載されるように追加した。TNF−α分泌は、実験に依存して、1μg/mL LPS(Sigma、#L4391)又は100ng/mL Pam3CSK4(Invivogen、#tlrl−pms)の追加によって起こし、細胞を3時間インキュベートした。10μLの上清を取り出し、TNF−αレベルは、メーカーの指示に従い、HTRFアッセイ(CisBio、#62TNFPEC)を使用してモニターした。生存率は、上記に記載されるようにモニターした。
IC50値は、以下に従ってロジスティックスフィットによって阻害のパーセンテージ対阻害剤濃度のプロットから計算した:
y=A2+(A1−A2)/(1+(x/IC50)^p)
yは、阻害剤濃度、xでの阻害%である。A1は、最低の阻害値、すなわち0%であり、A2は、最高の阻害値、すなわち100%である。指数、pは、ヒル係数である。カーブフィッティングは、社内で開発したソフトウェアスイートで行った。
Claims (23)
- 式(I):
(式中、
R1は、H、ハロ又はメチルであり;
R2は、−OH、C1〜C4アルコキシ又は1つ以上のハロ基で置換されるエチルであるか;又は
R2は、OH、ハロ又はC1〜4アルコキシで任意選択により置換されるC3〜C6アルキルであるか;又は
R2は、C3〜C6シクロアルキルであり;
R3は、OH又はハロで任意選択によりさらに置換される−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)O(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)(C1〜C4アルキル)、−OH、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、ハロ及びC3〜C5シクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換されるC2〜C8アルキルであるか;又は
R3は、それぞれ−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−CO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換されるC3〜C10シクロアルキル又はC3〜C5シクロアルキル−CH2であるか;又は
R3は、それぞれ−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH2、C(O)C1〜C4アルキル、−CO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換される単環式若しくは二環式アリール又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであるか;又は
R3は、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ及びOHから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択によりさらに置換される−OH、オキソ、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−C(O)O−C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4アルキル及びC1〜C4アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルであり;
Xは、N又はCHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3は、OH又はハロで任意選択によりさらに置換されるNH2、NH(C1〜C4アルキル)、NHC(O)O(C1〜C4アルキル)、NHC(O)(C1〜C4アルキル)、OH、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、ハロ及びC3〜C5シクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換されるC2〜C8アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3は、OH又はハロで任意選択によりさらに置換されるOH、NH2、NHC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロ及びC3〜C5シクロアルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択により置換されるC2〜C8アルキルである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3は、−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)及びCO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換されるC3〜C10シクロアルキル又はC3〜C5シクロアルキル−CH2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3は、それぞれ−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH2、C(O)C1〜C4アルキル及び−CO2Hから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3は、
(式中、R3eは、H、−OH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、ハロC1〜C4アルキル、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ、−NH2、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH2、C(O)C1〜C4アルキル及び−CO2Hから独立に選択され;R3fは、H又はC1〜C4アルキルであり;nは、1、2又は3であり;及びsは、1又は2である)
から選択される、請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3は、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、C1〜C4アルコキシ、ハロC1〜C4アルコキシ及びOHから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択によりさらに置換される−OH、オキソ、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、−C(O)O−C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4アルキル及びC1〜C4アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1は、クロロである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(5−シクロプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(チアゾール−5−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−クロロピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(5−フルオロピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(5−クロロピリミジン−4−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
N−((1R,3R)−3−アミノシクロペンチル)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3,3−ジメチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩;
(R)−2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−シクロプロピル−2−フルオロ−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−シクロプロピル−2−フルオロ−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−シクロプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩;
(R)−2−(2−クロロ−5−シクロプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((R)−ピペリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((R)−1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)アセトアミド;
(1r,4r)−4−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1s,4s)−4−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1R,3S)−3−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
tert−ブチル((1R,3S)−3−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバメート;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1H−インドール−6−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アセトアミド;
(R)−2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−N−(1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−3−イル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
N−((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(R)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−シクロペンチル−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−シクロペンチルアセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
(S)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(6−(ジフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
メチル3−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((1S,3R,5S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(1r,4r)−4−(2−(5−イソプロピル−2−メチル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1r,4r)−4−(2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1r,4r)−4−(2−(2−フルオロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1r,4r)−4−(2−(2−クロロ−5−シクロプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1r,4r)−4−(2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
3−(2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−3−イル)−2−(5−イソプロピル−8−オキソチアゾロ[5’,4’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((R)−1−((R)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−((R)−1−((S)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−エチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド;及び
(R)−2−(2−クロロ−5−イソプロピル−8−オキソチエノ[2’,3’:4,5]ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−7(8H)−イル)−N−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1つ以上の治療剤を含む組み合わせ。
- 1つ以上の治療剤は、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト;抗脂肪化薬;抗線維化薬;JAK阻害剤;チェックポイント阻害剤;化学療法、放射線療法及び外科的処置;尿酸を下げる療法;タンパク質同化薬及び軟骨再生療法;IL−17の遮断;補体阻害剤;ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(BTK阻害剤);Toll様受容体阻害剤(TLR7/8阻害剤);CAR−T療法;抗高血圧剤;コレステロール低下剤;ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTAH4)阻害剤;SGLT2阻害剤;β2アゴニスト;抗炎症剤;非ステロイド性抗炎症薬(「NSAID」);アセチルサリチル酸薬(ASA);再生療法による治療;嚢胞性線維症の治療;並びにアテローム性動脈硬化症の治療から独立に選択される、請求項16に記載の組み合わせ。
- 医薬として使用するための、特にNLRP3活性を阻害するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項16若しくは17に記載の組み合わせ。
- 疾患又は障害であって、NLRP3シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び/又は症状、及び/又は進行に寄与する、疾患又は障害の治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 疾患又は障害であって、NLRP3シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び/又は症状、及び/又は進行に寄与する、疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- インフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、請求項19に記載の使用のための化合物又は請求項20に記載の治療の方法。
- NLRP3インフラマソーム活性の阻害を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
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