KR20210038877A - Nlrp3 인플라마좀 억제제 - Google Patents

Nlrp3 인플라마좀 억제제 Download PDF

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KR20210038877A
KR20210038877A KR1020217001895A KR20217001895A KR20210038877A KR 20210038877 A KR20210038877 A KR 20210038877A KR 1020217001895 A KR1020217001895 A KR 1020217001895A KR 20217001895 A KR20217001895 A KR 20217001895A KR 20210038877 A KR20210038877 A KR 20210038877A
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크리스토퍼 파라디
니나 고메르만
필리프 얀저
앙겔라 마카이
헨리 마테스
니콜라우스 요하네스 슈티플
유라이 펠치키
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00133
(여기서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의됨)의 신규한 티에노피롤로트리아진아세트아미드 화합물에 관한 것으로서, 이는 NOD-유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 인플라마좀 활성을 억제한다. 본 발명은 또한 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 의약, 및 NLRP3에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

NLRP3 인플라마좀 억제제
본 발명은 NOD-유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 인플라마좀 경로의 억제제로서 유용한 신규한 티에노피롤로트리아진아세트아미드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에서의 상기 화합물의 사용 방법, 및 이들을 함유하는 의약, 및 NLRP3에 의해 매개되는 질환 및 장애에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
NOD-유사 수용체 단백질 3(NLRP3)은 단백질-코딩 유전자로서, 이 단백질은 뉴클레오티드-결합 및 올리고머화 도메인-유사 수용체(nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptor; NLR)의 패밀리에 속하며, "피린 도메인-함유 단백질 3"으로도 공지되어 있다(문헌[Inoue et al., Immunology, 2013, 139, 11-18]). 이 유전자는 피린 도메인, 뉴클레오티드-결합 부위 도메인(nucleotide-binding site domain; NBD), 및 류신-풍부 반복(leucine-rich repeat; LRR) 모티프를 함유하는 단백질을 코딩한다. NLRP3은, 무균 염증 위험 신호에 반응하여, 어댑터 단백질, 아폽토시스-관련 스펙-유사 단백질(apoptosis-associated speck-like protein; ASC) 및 프로카스파아제-1과 상호작용하여 NLRP3 인플라마좀을 형성한다. 그 후 NLRP3 인플라마좀 활성화는 염증성 사이토카인인 IL-1β 및 IL-18의 방출을 초래하고, 이상조절되는 경우 다수의 질환 환경에서 병상을 유발할 수 있다.
NLRP3 인플라마좀 활성화는 보통 두 단계를 필요로 한다. 제1 단계는 병원체 활성화된 분자 패턴(pathogen activated molecular pattern; PAMP) 또는 위험 활성화된 분자 패턴(danger-activated molecular pattern; DAMP)이 Toll-유사 수용체에 의해 인식되어 핵 인자 카파 B(NF-κB)-매개 신호전달을 초래하고, 이는 다시 불활성 NLRP3 및 proIL-1β(프로-인터류킨-1β)를 포함하는 인플라마좀-관련 구성요소의 전사를 상향조절하는 프라이밍 신호를 포함한다(문헌[Bauernfeind et al., J. Immunol.2009,183, 787 - 791]; 문헌[Franchi et al.,Nat. Immunol. 2012,13, 325 - 332]; 문헌[Franchi et al.,J. Immunol. 2014,193, 4214 - 4222]). 제2 단계는 NLRP3의 올리고머화, 및 NLRP3, ASC, 및 프로카스파아제-1의 인플라마좀 복합체로의 후속적인 어셈블리이다. 이것은 프로카스파아제-1의 카스파아제-1으로의 변환, 및 성숙 IL-1β 및 IL-18의 생성 및 분비를 촉발한다(문헌[Kim et al., J. Inflamm.2015, 12, 41]; 문헌[Ozaki et al.,J. Inflamm. Res.2015, 8, 15 - 27]; 문헌[Rabeony et al.,Eur. J. Immunol.2015, 45, 2847 - 2857]).
NLRP3 인플라마좀 활성화는 다양한 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환 및 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군, 예컨대 크리오피린-관련된 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome; CAPS)(문헌[Mortimer et al., Nature Immunol. 2016, 17(10), 1176-1188]); 겸상 적혈구병; 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus; SLE); 간 관련 질환 / 장애, 예컨대 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환(문헌[Petrasek et al., J. Clin. Invest.2012, 122, 3476-89]; 문헌[Petrasek et al.,Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.2015, 12, 387-400]; 문헌[Mridha et al., J. Hepatol. 2017, 66, 1037-46]); 염증성 관절염 관련 장애, 예컨대 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염(문헌[Ridker et al., N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1119-31]), 및 류마티스 관절염(문헌[Mathews et al., Ann. Rheum.Dis.2014, 73, 1202-10]), 급성 또는 만성 관절병증; 신장 관련 질환, 예컨대 고옥살산뇨증(문헌[Knauf et al., Kidney Int. 2013, 84, 895-901]), 루푸스 신염, 고혈압성 신장병증(문헌[Krishnan et al., Br. J. Pharmacol.2016, 173, 752-65]), 혈액투석 관련 염증 및 당뇨병성 신장 질환으로도 칭해지는 당뇨병성 신장병증(이는 당뇨병(제1형, 제2형 및 진성 당뇨병)의 신장-관련 합병증임)(문헌[Shahzad et al., Kidney Int. 2015, 87, 74-84])과 결부되었다. 신흥 연구에 따르면 NLRP3 인플라마좀에 의한 IL-1β 및 IL-18의 증가된 생성의 관여가 다양한 질환, 예컨대 신경염증-관련 장애, 예를 들어 뇌 감염, 급성 손상, 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 신경퇴행성 질환(문헌[hao et al.,Front. Pharmacol.2015, 6, 262]; 심혈관계 / 대사성 장애 / 질환, 예를 들어 심혈관계 위험 감소(cardiovascular risk reduction; CvRR), 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 말초 동맥 질환(peripheral artery disease; PAD), 급성 심부전 및 고혈압(문헌[Ridker et al., N. Engl. J. Med.2017, 377, 1119-31]; 문헌[Vandanmasgar et al., Nat. Med. 2011, 17, 179-88]; 문헌[Hu et al., Proc. Natl.Acad.Sci.2015, 112, 11318-23]; 문헌[Antonopoulos et al.,Curr. Opin.Pharmacol.2017, 39, 1-8]; 문헌[Toldo et al.,Nat. Rev. Cardiol.2018, 15, 203-214]); 창상 치유 및 반흔 형성; 염증성 피부 질환, 예를 들어 좌창, 화농성 한선염(문헌[Sweeney et al.,Br. J. Dermatol.2015, 173, 1361]), 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성; 암 관련 질환 / 장애, 예를 들어 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS), 골수섬유증, 폐암, 결장암(문헌[Ridker et al., Lancet 2017, 390, 1833-42]; 문헌[Derangere et al., Cell. Death Differ.2014, 21, 1914-24], 문헌[Gelfo et al., Oncotarget 2016, 7, 72167-83], 문헌[Baiorka et al., Blood 2016, 128, 2960-75]; 문헌[Carey et al., Cell. Rep.2017, 18, 3204-18])의 발병 및 진행에 기여할 수 있음이 나타났다. 본질적으로 면역 또는 염증성 질환 / 장애는 일반적으로 효율적 진단 또는 치료가 어렵다. 대부분의 치료는 증상의 치료, 질환 / 장애의 진행의 둔화, 생활 방식의 변화 및 최후의 수단으로서의 수술(예를 들어, 진행 형태의 아테롬성 동맥경화증에 대한 개심술)을 포함한다. 최근 연구에 따르면 파킨슨병과 같은 신경염증 관련 질환에서 미토콘드리아 기능 장애와 NLRP3 활성화가 관련이 있었다(문헌[Sarkar et al.,npj Parkinson’s disease 2017, 3:30]; 문헌[Zhou et al.,Nature, 2011, 469, 221]). 미토콘드리아 조절제와 연관된 주요 문제 중 하나는 대사 안정성이 불량하다는 것이며; 따라서 이러한 성질의 신경염증 있어서 선택적이고 안정한 억제제가 필요하다(문헌[Lee et al.,Eur J. Org. Chem.2017, 141, 240]).
따라서, 이러한 인플라마좀-관련 질환 / 장애 및 기타의 것, 예컨대 자가염증성 발열 증후군 크리오피린-관련된 주기적 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 만성 간질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 고옥살산뇨증, 가성통풍(연골석회화증), 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)에 대한 새로운 및/또는 대안적인 치료법을 제공하기 위한 NLRP3 인플라마좀 경로의 억제제가 필요하다.
본 발명은 NLRP3 인플라마좀 경로를 억제하는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 제약 조성물 및 이들의 조합물을 제공한다. 추가로 본 발명은 NLRP3과 관련된 질환 및/또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다양한 실시 형태가 본원에 기술된다.
소정 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
R1은 H, 할로 또는 메틸이며;
R2는 OH, C1-C4알콕시로, 또는 하나 이상의 할로 기로 치환된 에틸이거나; 또는
R2는 -OH, 할로 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환된 C3-C6알킬이거나; 또는
R2는 C3-C6시클로알킬이며;
R3은 -NH2, -NH(C1-C4알킬), -NHC(O)O(C1-C4알킬), -NHC(O)(C1-C4알킬), -OH, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 할로 및 C3-C5시클로알킬(이는 추가로 OH 또는 할로로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-C8알킬이거나; 또는
R3은 C3-C10시클로알킬 또는 C3-C5시클로알킬-CH2(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), -CO2H, 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
R3은 단환식 또는 이환식 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), -CO2H, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -C(O)NH2, C(O)C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
R3은 -OH, 옥소, C3-C6시클로알킬, 할로, -C(O)O-C1-C4알킬, -C(O)C1-C4알킬, 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬, 할로, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴이며;
X는 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물의 정의에 따른 화합물(본원에 개시된 바와 같음), 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 NLRP3 활성과 관련된 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물의 정의에 따른 화합물(본원에 개시된 바와 같음), 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물, 구체적으로 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 조합물, 구체적으로 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 NLRP3 신호전달이 질환 또는 장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물(본원에 개시된 바와 같음), 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 NLRP3 신호전달이 질환 또는 장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물(본원에 개시된 바와 같음), 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 NLRP3 인플라마좀활성 억제를 필요로 하는 대상체에서 NLRP3 인플라마좀활성을 억제하는 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물(본원에 개시된 바와 같음), 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 구체적으로 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하기 위한 의약으로서의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물(본원에 개시된 바와 같음), 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 구체적으로 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하기 위한 의약으로 사용하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물(본원에 개시된 바와 같음), 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 또한, 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물(본원에 개시된 바와 같음), 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
여기서,
R1은 H, 할로 또는 메틸이며;
R2는 -OH, C1-C4알콕시로, 또는 하나 이상의 할로 기로 치환된 에틸이거나; 또는
R2는 -OH, 할로 또는 C1-C4알콕시로 선택적으로 치환된 C3-C6알킬이거나; 또는
R2는 C3-C6시클로알킬이며;
R3은 -NH2, -NH(C1-C4알킬), -NHC(O)O(C1-C4알킬), -NHC(O)(C1-C4알킬), -OH, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 할로 및 C3-C5시클로알킬(이는 선택적으로 -OH 또는 할로로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-C8알킬이거나; 또는
R3은 C3-C10시클로알킬 또는 C3-C5시클로알킬-CH2(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), -CO2H, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
R3은 단환식 또는 이환식 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), -CO2H, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -C(O)NH2, C(O)C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
R3은 -OH, 옥소, C3-C6시클로알킬, 할로, -C(O)O-C1-C4알킬, -C(O)C1-C4알킬, 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬, 할로, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴이며;
X는 N 또는 CH이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 이의 하위화학식의 화합물, 및 이의 염과, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함함), 회전 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환을 포함함)과, 내재적으로 형성된 모이어티를 지칭한다.
정의
이 명세서를 해석하기 위하여, 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우, 단수형으로 사용된 용어는 복수형도 포함할 것이며 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하는 것이 주목되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"의 언급은 하나 이상의 화합물에 대한 언급을 포함하는 등의 식이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C2-C8알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화체를 포함하지 않으며, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C4알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. C2-C8알킬의 예는 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C4알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 위에서 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C4알킬 라디칼이다. "C1-C4알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 및 이소부톡시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-C10시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 안정한 단환식, 이환식 또는 삼환식 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C3-C5시클로알킬은 동일한 방식으로 해석되어야 한다. 용어 이환식 시클로알킬은 또한 스피로 이환식 시클로알킬을 포함한다. 스피로 이환식 시클로알킬은 단일 탄소 원자를 통하여 연결된 2개의 시클로알킬 고리를 지칭한다. 단환식 C3-C10시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 단환식 시클로알킬은 C3-C5시클로알킬이다. 이환식 C3-C10시클로알킬의 예는 비시클로[1.1.1]펜탄, 비시클로[2.2.2]옥탄을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 스피로 이환식 C3-C10시클로알킬의 예는 스피로[3.3]헵틸 및 스피로[2.2]펜틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 삼환식 C3-C10시클로알킬의 예는 아다만틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로C1-C4알킬"은 위에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된, 위에 정의된 바와 같은 C1-C4알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1-C4알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디브로모프로판-2-일, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1,4,4-트리플루오로부탄-2-일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로C1-C4알콕시"는 위에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된 C1-C4알콕시 라디칼을 지칭한다. 할로C1-C4알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시C1-C4알킬"은 C1-C4알킬 라디칼의 수소 원자들 중 하나가 OH로 대체된 C1-C4알킬 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1-C4알킬의 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필 및 4-히드록시-부틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "복소환식"은 포화 또는 부분 포화되고, 단환식 또는 다환식 고리이고; 3 내지 24개, 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 및 가장 바람직하게는 1 또는 4개의 고리 원자를 갖고; 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자가 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자인(이에 따라 나머지 고리 원자는 탄소인) 복소환식 기를 지칭한다. 용어 헤테로시클릴에서는 헤테로아릴이 배제된다. 복소환식 기는 탄소 원자, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교 고리와, 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 스피로 헤테로시클릴은 2개의 환이 단일 탄소 원자를 통하여 연결된 이환식 복소환식 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "헤테로시클릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5~7원 단환식 고리를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 용어 "헤테로시클릴"은 6~10원 스피로 헤테로시클릴을 지칭할 수 있다. 헤테로시클릴의 예는 디히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라지닐, 피롤리딘, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올란, 옥사티아닐, 티오모르폴리노, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사아제파닐, 옥사티아닐, 티에파닐, 아제파닐, 디옥세파닐, 및 디아제파닐을 포함한다. 스피로 헤테로시클릴의 비제한적 예로는 2-옥사스피로[3.3]헵틸이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 방향족 단환식 고리 또는 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리 부분에 6~20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6~20개의 탄소 원자를 갖는 단환식, 이환식 또는 삼환식 아릴이다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 아릴은 페닐이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 이의 하위화학식의 화합물, 및 이의 염과, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함함), 회전 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환을 포함함)을 지칭한다. 용어 "(본) 발명의 화합물들" 또는 "(본) 발명의 화합물"은 아래에 언급된 실시 형태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 지칭한다.
본 발명의 다양한 실시 형태가 본원에 기술되어 있으며, 각 실시 형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
실시 형태 1에서, 본 발명은 위에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
실시 형태 2에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 실시 형태 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00003
여기서, R1은 메틸 또는 H이다.
실시 형태 3에서, 본 발명은 하기 화학식 III을 갖는 실시 형태 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00004
여기서, R1은 할로 또는 메틸이다.
실시 형태 4에서, 본 발명은 R3이 NH2, NH(C1-C4알킬), NHC(O)O(C1-C4알킬), NHC(O)(C1-C4알킬), OH, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 할로 및 C3-C5시클로알킬(이는 선택적으로 OH, 또는 할로로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-C8알킬인, 실시 형태 1, 2 또는 3에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
실시 형태 5에서, 본 발명은 R3이 OH, NH2, NHC(O)(C1-C4알킬), 할로, 및 C3-C5시클로알킬(이는 선택적으로 OH, 또는 할로로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-C8알킬인, 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
실시 형태 5a에서, 그리고 실시 형태 5에 따라, 본 발명은 R3이 OH 또는 NH2로 치환된 C2-C8알킬인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 실시 형태에서, C2-C8알킬은 추가로 선택적으로 1 내지 3개의 할로로, 또는 C3-C5시클로알킬(이는 OH, 또는 할로로 선택적으로 치환됨)로 치환된다. 특정 실시 형태에서, C2-C8알킬은 추가로 선택적으로 C3-C5시클로알킬(이는 선택적으로 OH로 추가로 치환됨)로 치환된다.
실시 형태 6에서, 본 발명은 R3이 C3-C10시클로알킬 또는 C3-C5시클로알킬-CH2(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), -CO2H, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인, 전술한 실시 형태 1, 2 또는 3 중 어느 하나에 따른 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
실시 형태 6a에서, 본 발명은 R3이 C3-C10시클로알킬 또는 C3-C5시클로알킬-CH2(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 6b에서, 그리고 실시 형태 6, 또는 6a에 따라, 본 발명은 R3이 C3-C10시클로알킬 또는 C3-C5시클로알킬-CH2(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 6c에서, 그리고 실시 형태 6, 6a, 또는 6b에 따라, 본 발명은 R3이 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체를 선택적으로 갖는 C3-C10시클로알킬인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 6d에서, 그리고 실시 형태 6, 6a, 6b, 또는 6c에 따라, 본 발명은 R3이 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CO2H, -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체를 선택적으로 갖는 C3-C10시클로알킬인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 6e에서, 그리고 실시 형태 6, 6a, 또는 6b에 따라, 본 발명은 R3이 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체를 선택적으로 갖는 C3-C5시클로알킬-CH2인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 6f에서, 그리고 실시 형태 6, 6a, 6b, 또는 6e에 따라, 본 발명은 R3이 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체를 선택적으로 갖는 C3-C5시클로알킬-CH2인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 7에서, 본 발명은 R3이 다음으로부터 선택되는, 실시 형태 6, 및 실시 형태 6, 6a, 6b, 6c 또는 6d에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
여기서, R3a, R3b 및 R3c는 H, -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -CO2H, -NH2, -NH(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
실시 형태 7a에서, 그리고 실시 형태 7에 따라, 본 발명은 R3이 다음으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
여기서, R3a, 및 R3b는 H, -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -CO2H, -NH2, -NH(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
실시 형태 7b에서, 그리고 실시 형태 7, 또는 7a에 따라, 본 발명은 R3a, 및 R3b가 H, -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, 할로C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -NH2로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 7c에서, 실시 형태 7, 7a, 또는 7b에 따라, 본 발명은 R3이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-C10시클로알킬인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00007
여기서, R3a는 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3d는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시 형태 7d에서, 그리고 실시 형태 7, 7a, 7b, 또는 7c에 따라, 본 발명은 R3이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-C10시클로알킬인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00008
여기서, R3a는 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3d는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시 형태 7e에서, 실시 형태 7, 7a, 7b, 7c, 또는 7d에 따라, 본 발명은 R3이 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-C10시클로알킬인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00009
여기서, R3a는 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시 형태 7f에서, 그리고 실시 형태 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 또는 7e에 따라, 본 발명은 R3이 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-C10시클로알킬인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
여기서, R3d는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시 형태 7g에서, 그리고 실시 형태 7, 7a, 7b, 7c, 7d 또는 7e에 따라, 본 발명은 R3a가 OH, CH3, -OC(O)CH3, F, CF3, CHF2, -C(O)OCH3, -COCH3 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 바람직하게는, R3a는 OH 또는 F이다.
실시 형태 7h에서, 그리고 실시 형태 7c 또는 7d에 따라, 본 발명은 R3d가 CH3인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 8에서, 본 발명은 R3이 단환식 또는 이환식 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -C(O)NH2, CO2H, C(O)C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인, 실시 형태 1, 2 또는 3에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
실시 형태 8의 특정 양태에서, 본 발명은 R3이 페닐 또는 단환식 헤테로아릴(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -C(O)NH2, CO2H, C(O)C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. ,
실시 형태 9에서, 본 발명은 R3이 다음으로부터 선택되는, 실시 형태 8에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00011
여기서, R3e는 H, -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -C(O)NH2, C(O)C1-C4알킬, CO2H로부터 독립적으로 선택되며; R3f는 H 또는 C1-C4알킬이며; n은 1, 2 또는 3이며; s는 1 또는 2이다.
실시 형태 9a에서, 그리고 실시 형태 9에 따라, 본 발명은 R3이 다음으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
여기서, R3e는 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -C(O)NH2, CO2H로부터 독립적으로 선택되며;
R3g는 H, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로 및 할로C1-C4알킬로부터 선택된다.
실시 형태 9b에서, 그리고 실시 형태 9a에 따라, 본 발명은, 바람직하게는 R3e가 할로, OH, CH3, CH2OH, -NHS(O)2CH3, CF3, CHF2, C(O)CH3, C(O)NH2, CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3g가 H, CH3 또는 할로인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 9c에서, 그리고 실시 형태 9a, 또는 9b에 따라, 본 발명은 R3e가 할로, OH, CH3, CH2OH, -NHS(O)2CH3, CF3, NH2로부터 독립적으로 선택되며 R3g가 H, CH3 또는 할로인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 10에서, 본 발명은 R3이 -OH, 옥소, C3-C6시클로알킬, 할로, -C(O)O-C1-C4알킬, -C(O)C1-C4알킬, 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬, 할로, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴인, 실시 형태 1, 2 또는 3에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
실시 형태 10a에서, 그리고 실시 형태 10에 따라, 본 발명은 R3이 -OH, 옥소, C3-C6시클로알킬, 할로, -C(O)O-C1-C4알킬, -C(O)C1-C4알킬, 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬, 할로, 할로C1-C4알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴인, 실시 형태 1, 2 또는 3에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
실시 형태 11에서, 본 발명은 R3이 다음으로부터 선택되는, 실시 형태 10, 또는 10a에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00013
여기서, R3h는 H, C3-C6시클로알킬; -C(O)O-C1-C4알킬; -C(O)C1-C4알킬; 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬, 할로, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며; R3i는 H, 할로, OH, 또는 알킬이며; s는 1, 또는 2이다.
실시 형태 11a에서, 그리고 실시 형태 11에 따라, 본 발명은 R3h가 H, C3-C5시클로알킬, C3-C5시클로알킬CH2-, 히드록시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알킬(선택적으로 C3-C5시클로알킬로 치환되고 선택적으로 추가로 OH, C1-C4알킬(할로C1-C4알콕시, C(O)C1-C4알킬, 및 C(O)O-C1-C4알킬로 치환됨)로 치환됨)로부터 선택되는, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 11b에서, 그리고 실시 형태 11, 또는 11a에 따라, 본 발명은 R3i가 H, 할로, 또는 CH3인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 11c에서, 그리고 실시 형태 11, 11a, 또는 11b에 따라, 본 발명은 R3이 다음으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
여기서, R3h는 H, C3-C6시클로알킬, -C(O)O-C1-C4알킬, -C(O)C1-C4알킬, 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며; R3i는 H, 할로, OH, 또는 알킬이며; s는 1, 또는 2이다.
실시 형태 11d에서, 그리고 실시 형태 11, 11a, 11b, 또는 11c에 따라, 본 발명은 R3이 바람직하게는 하기 구조인, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00015
여기서, R3h는 H, C3-C6시클로알킬, -C(O)O-C1-C4알킬, -C(O)C1-C4알킬, 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬, 할로, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며;
R3i는 H, 할로, OH, 또는 알킬이며; s는 1, 또는 2이다.
실시 형태 12에서, 본 발명은 R1이 클로로인 전술한 실시 형태들 중 어느 하나(즉, 실시 형태 1 내지 5, 5a, 6, 6a~6f, 7, 7a~7h, 8, 9, 9a~9c, 10, 10a, 11 및 11a~11d 중 어느 하나)에 따른(또는 이의 제약상 허용가능한 염), 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
실시 형태 13에서, 본 발명은 R2가 다음으로부터 선택되는, 전술한 실시 형태들 중 어느 하나(즉, 실시 형태 1 내지 5, 5a, 6, 6a~6f, 7, 7a~7h, 8, 9, 9a~9c, 10, 10a, 11, 11a~11d 및 12 중 어느 하나)에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00016
.
실시 형태 14에서, 본 발명은 실시 형태 1에 따른, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드;
2-(5-시클로프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노 [2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘 -4-일)아세트아미드;
2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(티아졸-5-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-클로로피리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(5-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
(S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
N-((1R,3R)-3-아미노시클로펜틸)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시-1-메틸시클로 부틸) 아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3,3-디메틸시클로부틸)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드;
(R)-2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-시클로프로필-2-플루오로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-시클로프로필-2-플루오로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드;
(R)-2-(2-클로로-5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
N-시클로프로필-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((R)-피페리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드;
2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((R)-1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
N-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
N-시클로프로필-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)아세트아미드;
(1r,4r)-4-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
(1s,4s)-4-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
(1R,3S)-3-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
tert-부틸((1R,3S)-3-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥실)카르바메이트;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-시클로프로필아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸 시클로부틸) 아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시 시클로헥실)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1H-인다졸-6-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4 ]트리아진-7(8H)-일)-N-(1H-인돌-6-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
(S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-히드록시 프로필)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-히드록시프로필)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-히드록시-3-메틸 부틸)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-(트리플루오로메톡시) 에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
(2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸 시클로헥실)아세트아미드;
2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-히드록시-3-메틸 부틸)아세트아미드;
(R)-2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-히드록시 프로필)아세트아미드;
2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드;
2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸 시클로부틸)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
N-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
N-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
N-시클로프로필-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
(R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
N-시클로펜틸-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
(S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-시클로펜틸아세트아미드;
(S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(S)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아세트아미드;
메틸 3-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1S,3R,5S)-3-히드록시아다만탄-1-일)아세트아미드;
N-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-(메틸술폰아미도)페닐)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
(1r,4r)-4-(2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
(1r,4r)-4-(2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
(1r,4r)-4-(2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
(1r,4r)-4-(2-(2-클로로-5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
(1r,4r)-4-(2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
3-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-시클로프로필피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-시클로부틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-시클로프로필피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-시클로프로필피페리딘-3-일)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((R)-1-((R)-2-히드록시프로필)피페리딘-3-일)아세트아미드;
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((R)-1-((S)-2-히드록시프로필)피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-((1-히드록시시클로 부틸)메틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-에틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드; 및
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아세트아미드.
실시 형태 14a에서, 본 발명은 2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 14b에서, 본 발명은 (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 14c에서, 본 발명은 2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸) 아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 14d에서, 본 발명은 (R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 14e에서, 본 발명은 N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5] 피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 14f에서, 본 발명은 (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-시클로부틸피페리딘-3-일)아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 14g에서, 본 발명은 2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸) 아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 14h에서, 본 발명은 2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4] 트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸) 아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 14i에서, 본 발명은 N-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 14j에서, 본 발명은 (1r,4r)-4-(2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 15에서, 본 발명은 실시 형태 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 11d, 12, 13,14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i 및 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시 형태 16에서, 본 발명은 실시 형태 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 11d, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i 및 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량, 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
실시 형태 17에서, 본 발명은 하나 이상의 치료제가 파르네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor; FXR) 작용제; 항지방간제; 항섬유화제; JAK 억제제; 체크포인트 억제제(항-PD1 억제제, 항-LAG-3 억제제, 항-TIM-3 억제제, 또는 항-PDL1 억제제를 포함함); 화학요법, 방사선 요법 및 외과적 시술; 요산 강하 요법; 동화촉진제 및 연골 재생 요법; IL-17의 차단; 보체 억제제; 브루톤 티로신 키나아제 억제제(Bruton’s tyrosine Kinase inhibitor; BTK 억제제); Toll 유사 수용체 억제제(TLR7/8 억제제); CAR-T 요법; 항고혈압제; 콜레스테롤 저하제; 류코트리엔 A4 히드롤라아제(LTAH4) 억제제; SGLT2 억제제; β2-작용제; 항염증제; 비스테로이드성 소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug; "NSAID"); 아세틸살리실산계 약물(acetylsalicylic acid drug; ASA)(아스피린을 포함함); 파라세타몰; 재생 치료용 치료제(regenerative therapy treatment); 낭포성 섬유증 치료제; 또는 아테롬성 동맥경화증 치료제로부터 독립적으로 선택되는, 실시 형태 16에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 NLRP3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 대상체에게 실시 형태 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 11d, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i 및 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환 / 장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 고옥살산뇨증, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 또는 만성 관절병증 , 신장 관련 질환(예를 들어 루푸스 신염, 당뇨병성 신장병증, 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 대상체에게 실시 형태 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i 및 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 질환 또는 장애는 바람직하게는 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 통풍, 고옥살산뇨증, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)으로부터 선택된다.
실시 형태 18에서, 본 발명은, 구체적으로 NLRP3 활성을 억제하기 위한 의약으로 사용하기 위한, 실시 형태 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i 및 14j 중 어느 하나에 따른 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 실시 형태 16 내지 17에 따른 조합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 NLRP3 경로를 억제하기 위한 의약으로 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 실시 형태 16 내지 17 중 어느 하나에 따른 조합물에 관한 것이다.
실시 형태 19에서, 본 발명은 NLRP3 신호전달이 질환 또는 장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 20에서, 본 발명은 NLRP3 신호전달이 질환 또는 장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
실시 형태 21에서, 본 발명은, 질환 또는 장애가 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 간 관련 질환 / 장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는, 실시 형태 19에 따라 사용하기 위한, 실시 형태 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i 및 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 실시 형태 20에 따른 치료 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애가 바람직하게는 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)으로부터 선택되는, 화학식 I, II, III, 및 III-A 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환 / 장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환/장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 실시 형태 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i 및 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 21의 특정 양태에서, 본 발명은, 질환 또는 장애가 바람직하게는 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
실시 형태 22에서, 본 발명은 NLRP3 인플라마좀활성 억제를 필요로 하는 대상체에서 NLRP3 인플라마좀활성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 가능한 입체이성질체 중 하나의 형태로, 또는 이의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 입체이성질체 혼합물로서, 예를 들어 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하여, 이러한 가능한 입체이성질체 모두를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 입체이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 포함하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 의도된다. 본 발명은 또한 본원에서 (r)- 및 (s)-로 표시되고 거울 반사시에 불변하지만 임의의 두 엔티티의 교환에 의해 복귀되는 임의의 유사-비대칭 탄소 원자를 포함하고자 한다(문헌[PAC 1996, 68, 2193, Basic terminology of stereochemistry IUPAC recommandations 1996]).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 기 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용가능한 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 소정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물을 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물을 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리, 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 또는 트로메타민 염 형태로 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태와, 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소는, 예를 들어, 수소의 동위원소를 포함한다.
추가로, 특정 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)의 포함은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료적 장점, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수 또는 내약성의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환체로 간주됨이 이해된다. 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재율과 천연 존재율 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환체가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입률), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입률), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입률), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입률), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다. 용어 "동위원소 농축 계수"는 중수소에 대하여 기술되는 것과 동일한 방식으로 임의의 동위원소에 적용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00017
의 화합물; 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서, R3이 하기:
Figure pct00018
로부터 선택되며, 이때 R3i 및 R3h는 실시 형태 11, 11a, 11b, 또는 11c에 정의된 바와 같고, R3i 및/또는 R3h에 존재하는 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다(R3i 또는 R3h가 중수소 원자인 것을 포함함). 예를 들어, 그러나 한정되지 않고서, 중수소는 다음과 같이 포함될 수 있다:
Figure pct00019
Figure pct00020
.
본 발명의 화합물 내에 포함될 수 있는 동위원소의 다른 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어, 각각 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 따라서 본 발명은, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 하나 이상의 임의의 전술한 동위원소를 포함하는 화합물, 또는 2H 및 13C와 같은 비방사성 동위원소가 존재하는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯하여, 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기법에 의하거나, 첨부된 실시예 및 제법에서 기술된 것들과 유사한 공정에 의해, 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
제약 조성물
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와 함께인, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 제약 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하고, 예를 들어, 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 착향제, 염료, 및 이들의 조합을 포함하는데, 이는 당업자에게 알려진 바와 같을 것이다(예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조).
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유도하거나, 증상을 완화하거나, 병태를 경감시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 투여될 때 (1) (i) NLRP3에 의해 매개되는, 또는 (ii) NLRP3 활성과 관련된, 또는 (iii) NLRP3의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 완화하거나; 또는 (2) NLRP3의 활성을 감소시키거나 억제하거나; 또는 (3) NLRP3의 발현을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 생물학적 비-세포 물질, 또는 배지에 투여될 때, NLRP3의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하거나; 또는 NLRP3의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 영장류(예컨대, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 래트 및 마우스를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"이라는 용어는 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 유의한 감소를 지칭한다. 구체적으로, NLRP3의 억제 또는 NLRP3 인플라마좀 경로의 억제는 IL-1β 및/또는 Il-18의 생성을 유도하는 NLRP3 또는 NLRP3 인플라마좀 경로의 능력의 감소를 포함한다. 이것은 NLRP3의 불활성화, 불안정화, 및/또는 이의 분포의 변경을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기작에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "NLRP3"은 제한 없이, 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보성 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 이종상동성 NLRP 분자, 이소형, 전구체, 돌연변이체, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립형질, 다른 종, 및 이들의 활성 단편을 포함함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화 또는 개선하는 것; 또는 질환 또는 장애를 완화 또는 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 지연 또는 저지하는 것)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료에서 이익을 얻는 경우 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 하는 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열로 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환체는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 얻어지는 이들의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티는 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해 광학 거울상체로 분할하는 데 이용될 수 있다. 라세믹 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 스킴 또는 실시예에 기술된 경로에 의해 화학식 I의 화합물의 정의에 따라 제조될 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 하는 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다. 하기의 일반적인 방법에서, R1, R2, R3, 할로 및 X는 상기 실시 형태에 이전에 정의된 바와 같거나, 스킴에서의 표기에 한정된다. 달리 서술되지 않는 한, 출발 물질은 구매가능하거나 공지된 방법으로 제조된다.
반응 스킴 1
본원에 개시된 본 발명의 화합물은, 적절하게 치환된 이환식 피롤-5-카르보히드라지드(M1)와, 적절한 이미데이트의 히드로클로라이드 염(M2)(여기서, R은 C1-C4알킬임)의 반응, 이어서, 예를 들어 KOtBu를 이용한 염기-유도된 환화에 의해 트리아지논(M3)을 제공하고, 그 후 이를 적절한 할로아세트아미드(경로 A) 및 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 LiHMDS로 알킬화하여 화학식 I의 표적 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 직접적으로 제공하거나, 또는 적절한 알킬 할로아세테이트(여기서, R은 C1-C4알킬임)(경로 B) 및 염기, 예를 들어 Cs2CO3로 알킬화하여 에스테르(M4)를 제공하고, 이를 전형적으로, 예를 들어 염기성 조건, 예를 들어 수성 LiOH(THF 중) 하에 절단하여 산 중간체(M5)를 생성하고, 이어서 R3-NH2(여기서, R3이 OH, NH2, CO2H와 같은 작용기를 갖는 경우, 이러한 기는 선택적으로 보호됨)를 이용하여, 표준 커플링 조건, 예를 들어 HATU 또는 EDC/HOBt 및 염기, 예를 들어 휘니그 염기를 사용하여 아미드화하고, 이어서 선택적으로, 추가 탈보호 단계에 의해 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하는 스킴 1(하기)에 예시된 반응 시퀀스에 의해 제조될 수 있다.
[스킴 1]
Figure pct00021
반응 스킴 2
대안적으로, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 적절하게 치환된 이환식 피롤-5-카르보히드라지드(M6)와, 적절한 이미데이트의 히드로클로라이드 염(여기서, R은 C1-C4알킬임)(M2)의 반응, 이어서 예를 들어 KOtBu를 이용한 염기-유도된 환화에 의해 트리아지논(M7)을 제공하고, 이를 예를 들어 NCS, NBS(THF 중)를 이용하여 할로겐화하여(경로 A) 중간체(M8)를 제공하고, 그 후 이를 적절한 할로아세트아미드(여기서, R은 C1-C4알킬임), 및 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 LiHMDS에 의해 알킬화하여 화학식 I의 표적 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 직접적으로 제공하는 반응 시퀀스에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 스킴 2(하기)에 예시된 바와 같이, (M7)을 적절한 알킬 할로아세테이트(경로 B) 및 염기, 예를 들어 Cs2CO3에 의해 알킬화하여 에스테르(M9)를 제공하고, 이를 예를 들어 NCS로 할로겐화하여 중간체(M10)를 생성하고, 이를 전형적으로, 예를 들어 염기성 조건, 예를 들어 수성 LiOH(THF 중) 하에 절단하여 산 중간체(M11)를 생성하고, 이어서 R3-NH2(여기서, R3이 OH, NH2, CO2H와 같은 핵심적인 기를 갖는 경우, 이러한 기는 선택적으로 보호됨) 표준 커플링 조건, 예를 들어 HATU 또는 EDC/HOBt 및 염기, 예를 들어 휘니그 염기를 이용하여 아미드화하고, 이어서 선택적으로, 추가 탈보호 단계에 의해 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
[스킴 2]
Figure pct00022
반응 스킴 3
대안적으로, 본원에 정의된 바와 같은, R2가 -C(CH3)2OH인 본 발명의 화합물은, 스킴 3(하기)에 예시된 바와 같이, 적절하게 치환된 이환식 피롤-5-카르보히드라지드(M1)와, 적절한 알킬 2-히드록시프로판이미데이트의 히드로클로라이드 염(M12)(여기서, R은 C1-C4알킬임)(M12)의 반응, 이어서 예를 들어 KOtBu를 이용한 염기-유도된 환화에 의해 트리아지논(M13)을 제공하고, 이를 예를 들어 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난으로 산화시켜 케톤(M14)을 제공하고, 그리냐르식(Grignard-type) 부가 반응(전형적으로, 예를 들어 란탄족 유도체, 예를 들어 CeCl3 또는 LaCl3에 의해 가능하게 됨)을 하여 중간체(M15)를 제공하고, 이어서 적절한 할로아세테이트(여기서, R은 C1-C4알킬임) 및 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 LiHMDS를 이용하여 알킬화하여 에스테르(M16)를 생성하고, 이를 예를 들어 염기성 조건, 예를 들어 수성 LiOH(THF 중) 하에 가수분해하여(경로 A) 산 중간체(M17)를 생성하고, 이어서 R3-NH2(여기서, R3이 OH, NH2, CO2H와 같은 핵심적인 기를 갖는 경우, 이러한 기는 선택적으로 보호됨)를 이용하여 표준 커플링 조건, 예를 들어 HATU 또는 EDC/HOBt 및 염기, 예를 들어 휘니그 염기를 사용하여 아미드화하고, 이어서 선택적으로, 추가 탈보호 단계에 의해 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하거나, 또는 예를 들어 NCS 또는 NBS로 할로겐화하여(경로 B), 중간체(M18)를 생성하고, 이를 전형적으로, 예를 들어 염기성 조건, 예를 들어 수성 LiOH(THF 중) 하에서 절단하여 산 중간체(M19)를 생성하고, 이어서 적절하게 보호된 아민을 이용하여 표준 커플링 조건, 예를 들어 HATU 또는 EDC/HOBt 및 염기, 예를 들어 휘니그 염기를 사용하여 아미드화하고, 이어서 선택적으로, 추가 탈보호 단계에 의해 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하는 반응 시퀀스에 의해 제조될 수 있다:
[스킴 3]
Figure pct00023
반응 스킴 4
이환식 피롤-5-카르보히드라지드(M1)는, 구매가능하지 않은 경우, 적절하게 치환된 알데히드(M20)를 알킬 2-아지도아세테이트 및 염기, 예를 들어 NaOEt와 반응시켜, 아지도-아크릴레이트(여기서, R은 C1-C4알킬임)(M21)를 제공하고, 이어서 열적으로 환화시켜 이환(M22)을 제공하며, 이를 히드라지드와의 반응에 의해 원하는 히드라지드(M1)로 변환시키는 스킴 4(하기)에 예시된 반응 시퀀스에 의해 제조될 수 있다.
[스킴 4]
Figure pct00024
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00025
여기서, X, R1 및 R2는 실시 형태 1에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 상기 스킴 1, 스킴 2, 스킴 3 또는 스킴 4에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며, 본 방법은 화학식 (M3)의 화합물을 화학식 할로-CH2-C(O)NHR3(여기서, R3은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 상기 스킴 1, 스킴 2, 스킴 3 또는 스킴 4에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며, 본 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(i) 화학식 (M3)의 화합물을 제조하는 단계,
(ii) 상기 화학식 (M3)의 화합물을 화학식 할로-CH2-C(O)NHR3(여기서, R3은 본원에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 수득하는 단계.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 상기 스킴 1, 스킴 2, 스킴 3 또는 스킴 4에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 대안적인 제조 방법에 관한 것이며, 본 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(i) 화학식 (M3)의 화합물을 화학식 할로-CH2-C(O)OR(여기서, R은 C1-C4알킬임)의 화합물과 반응시키는 단계,
(ii) 에스테르 기를 절단하여 화학식 (M5)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 수득하는 단계,
(iii) 상기 화학식 (M5)의 화합물을 화학식 NH2-R3(여기서, R3은 본원에 정의된 바와 같음)의 아미드와 반응시켜 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 수득하는 단계
(여기서, 화학식 (M3)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 선택적으로, 반응시키기 전에 제조됨).
본 방법들은 본원에 기술된 바와 같은, 화학식 I 내지 III의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제조하기 위해 확장될 수 있다. 상기 스킴 1, 스킴 2, 스킴 3 또는 스킴 4에 언급된 바와 같은 출발 물질 및 선택된 경로에 따라, 당업자는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 알 것이다. 특정 변형 또는 대안적 방법이 하기 실험 섹션에 본원에 기술되어 있다.
본 발명은 본 공정의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 그의 임의의 단계에서 얻어질 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 원위치에서 형성되거나, 또는 반응 성분들이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다. 본 발명의 화합물과 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 본 조성물은 본원에 기술된 것들과 같은 적어도 2가지의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입, 경피 또는 국소 투여에 의함), 및 직장 투여와 같은 특정 투여 경로를 위한 것으로 제형화될 수 있다. 국소 투여는 또한, 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립제, 산제 또는 좌제를 제한 없이 포함함), 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 에멀젼을 제한 없이 포함함)로 제조될 수 있다. 정제는 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 전형적으로, 제약 조성물은 다음 중 1가지 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 활택제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡착제, 착색제, 착향제 및 감미제.
본 발명의 사용 방법
다수의 상이한 장애들과 관련되어 일어나거나 상기 장애들의 결과로서 일어나는 염증 반응에서의 NLRP3-유도된 IL-1 및 IL-18의 역할에 대한 증거가 있다(문헌[Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15]; 문헌[Strowig et al., Nature, 2012, 481, 278-286]). NLRP3 돌연변이는 CAPS로 공지된 희귀 자가염증 질환의 세트의 원인이 된다는 것이 발견되었다(문헌[Ozaki et al.,J. Inflammation Research, 2015, 8,15-27]; 문헌[Schroder et al., Cell, 2010, 140: 821-832]; 문헌[Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15]). CAPS는 재발성 발열 및 염증을 특징으로 하는 유전성 질환이며, 임상 연속성을 형성하는 3가지 자가염증성 장애로 이루어진다. 이러한 질환들은 중증도가 증가하는 순서대로 가족성 한랭 자가염증 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome; FCAS), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome; MWS), 및 만성 영아 피부 신경 관절 증후군(CINCA; 신생아-발병 다기관 염증성 질환, NOMID로도 칭해짐)이며, 모두 IL-1 베타의 분비를 증가시키는 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이로 인해 발생하는 것으로 나타났다. NLRP3은 또한 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름(PAPA), 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 만성 비세균성 골수염(chronic nonbacterial osteomyelitis; CNO) 및 심상성 여드름을 비롯한 다수의 자가염증성 질환과 관련이 있다(문헌[Cook et al.,Eur. J. Immunol., 2010, 40, 595-653]).
다수의 자가면역 질환이 NLRP3을 포함하는 것으로 나타났으며, 이는 구체적으로 구체적으로 다발성 경화증, 제1형 당뇨병(T1D), 건선, 류마티스 관절염(RA), 베체트병(Behcet's disease), 쉬니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 대식세포 활성화 증후군(문헌[Braddock et al.,Nat. Rev. Drug Disc.2004, 3, 1-10]; 문헌[Inoue et al., Immunology, 2013, 139, 11-18]; 문헌[Coll et al.,Nat. Med. 2015, 21(3), 248-55]; 문헌[Scott et al.,Clin. Exp.Rheumatol.2016, 34(1), 88-93]), 전신성 홍반성 루푸스 및 이의 합병증, 예컨대 루푸스 신염(문헌[Lu et al., J. Immunol., 2017, 198(3), 1119-29]), 및 전신 경화증(문헌[Artlett et al., Arthritis Rheum. 2011, 63(11), 3563-74])을 포함한다. NLRP3은 또한 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disorder; COPD), 천식(스테로이드-저항성 천식을 포함함), 석면폐증, 및 규폐증을 비롯한 다수의 폐질환에서 그 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[De Nardo et al., Am. J. Pathol., 2014, 184: 42-54]; 문헌[Kim et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2017, 196(3), 283-97]). NLRP3은 또한 다수의 중추 신경계 병태에서 그 역할을 하는 것으로 제안되었으며, 이는 다발성 경화증(MS), 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 치매, 헌팅턴병(Huntington's disease), 뇌성 말라리아, 폐렴구균성 수막염에 의한 뇌손상(문헌[Walsh et al., Nature Reviews, 2014, 15, 84-97]; 및 문헌[Dempsey et al., Brain. Behav. Immun. 2017, 61, 306-16]), 두개내 동맥류(문헌[Zhang et al., J. Stroke and Cerebrovascular Dis., 2015, 24, 5, 972-9]), 및 외상성 뇌손상(문헌[Ismael et al., J. Neurotrauma., 2018, 35(11), 1294-1303])을 포함한다. NRLP3 활성은 또한 다양한 대사성 질환에 관여하는 것으로 나타났으며, 이는 제2형 당뇨병(T2D) 및 이의 장기-특이성 합병증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 통풍, 가성통풍, 대사 증후군(문헌[Wen et al., Nature Immunology, 2012, 13, 352-357]; 문헌[Duewell et al., Nature, 2010, 464, 1357-1361]; 문헌[Strowig et al., Nature, 2014, 481, 278- 286]), 및 비알코올성 지방간염(문헌[Mridha et al., J. Hepatol. 2017, 66(5), 1037-46])을 포함함). IL-1 베타를 통한 NLRP3의 역할은 또한 아테롬성 동맥경화증, 심근 경색(문헌[van Hout et al., Eur. Heart J. 2017, 38(11), 828-36]), 심부전(문헌[Sano et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 71(8), 875-66]), 대동맥류 및 박리(문헌[Wu et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2017,37(4), 694-706]), 및 기타 심혈관 사건(문헌[Ridker et al., N. Engl. J. Med., 2017, 377(12), 1119-31])에서 제안되었다.
NLRP3이 관여하는 것으로 나타난 다른 질환은 다음을 포함한다:안질환, 예컨대 습식 및 건식 연령-관련 황반 변성(문헌[Doyle et al., Nature Medicine, 2012, 18, 791-798]; 문헌[Tarallo et al., Cell 2012, 149(4), 847-59]), 당뇨병성 망막병증(문헌[Loukovaara et al., Acta Ophthalmol., 2017, 95(8), 803-8]), 비감염성 포도막염 및 시신경 손상(문헌[Puyang et al., Sci. Rep. 2016, 6, 20998]); 간질환(비알코올성 지방간염(NASH) 및 급성 알코올성 간염을 포함함)(문헌[Henao-Meija et al., Nature, 2012, 482, 179-185]); 폐 및 피부의 염증 반응(문헌[Primiano et al., J. Immunol. 2016, 197(6), 2421-33])(접촉성 과민반응(예컨대 수포성 유사천포창(문헌[Fang et al., J Dermatol Sci. 2016, 83(2), 116-23)]), 아토피성 피부염(문헌[Niebuhr et al., Allergy, 2014, 69(8), 1058-67]), 화농성 한선염(문헌[Alikhan et al.,J. Am. Acad. Dermatol., 2009 ,60(4), 539-61]), 및 사르코이드증(문헌[Jager et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2015, 191, A5816])을 포함함); 관절의 염증 반응(문헌[Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1-10]); 근위축성 측삭 경화증(문헌[Gugliandolo et al., Int. J. Mol. Sci., 2018, 19(7), E1992]); 낭포성 섬유증(문헌[Iannitti et al., Nat. Commun., 2016, 7, 10791]); 뇌졸중(문헌[Walsh et al., Nature Reviews, 2014, 15, 84-97]); 만성 신장 질환(문헌[Granata et al., PLoS One 2015, 10(3), eoi22272]); 및 염증성 장질환(궤양성 대장염 및 크론병(문헌[Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1-10]; 문헌[Neudecker et al., J. Exp. Med. 2017, 214(6), 1737-52]; 문헌[Lazaridis et al., Dig. Dis. Sci. 2017, 62(9), 2348-56])을 포함함). NLRP3 인플라마좀은 산화 스트레스에 반응하여 활성화되는 것으로 밝혀졌다. NLRP3은 또한 염증성 통각과민에 관여하는 것으로 나타났다(문헌[Dolunay et al., Inflammation, 2017, 40, 366-86]).
NLRP3 인플라마좀의 활성화는 일부 병원성 감염, 예컨대 인플루엔자 및 리슈마니아증을 강화시키는 것으로 나타났다(문헌[Tate et al., Sci Rep., 2016, 10(6), 27912-20]; Novias et al., PLOS Pathogens 2017, 13(2), e1006196]).
NLRP3은 또한 많은 암의 병인과 관련이 있었다(문헌[Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15]). 예를 들어, 이전의 몇몇 연구에서 암의 침습, 성장 및 전이에서의 IL-1 베타의 역할이 제안되었으며, 카나키누맙을 사용한 IL-1 베타의 억제는 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 시험에서 폐암 발생률 및 총 암 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Ridker et al., Lancet., 2017, 390(10105), 1833-42]). NLRP3 인플라마좀 또는 IL-1 베타의 억제는 또한 시험관 내에서 폐암 세포의 증식 및 이동을 억제하는 것으로 나타났다(문헌[Wang et al., Oncol Rep., 2016, 35(4), 2053-64]). NLRP3 인플라마좀의 역할은 골수형성이상 증후군, 골수섬유증 및 기타 골수증식성 신생물, 및 급성 골수성 백혈병(AML)(문헌[Basiorka et al., Blood, 2016, 128(25), 2960-75.])에서, 그리고 또한 신경교종(문헌[Li et al., Am. J. Cancer Res. 2015, 5(1), 442-9]), 염증-유도된 종양(문헌[Allen et al., J. Exp. Med. 2010, 207(5), 1045-56]; 문헌[Hu et al., PNAS., 2010, 107(50), 21635-40]), 다발성 골수종(문헌[Li et al., Hematology, 2016 21(3), 144-51]), 및 두경부의 편평 세포 암종(문헌[Huang et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., 2017, 36(1), 116])을 비롯한 다양한 기타 암의 발암 기전에서 제안되었다. NLRP3 인플라마좀의 활성화는 또한 5-플루오로우라실에 대한 종양 세포의 화학저항성을 매개하는 것으로 나타났으며(문헌[Feng et al., J. Exp. Clin.Cancer Res., 2017, 36(1), 81]), 말초 신경에서의 NLRP3 인플라마좀의 활성화는 화학요법-유발된 신경병증성 통증에 기여한다(문헌[Jia et al., Mol. Pain., 2017, 13, 1-11]). NLRP3은 또한 바이러스, 박테리아 및 진균류의 효율적인 방제에 필요한 것으로 나타났다.
NLRP3의 활성화는 세포 파이롭토시스를 초래하며, 이 특징은 임상 질환의 발현에 중요한 역할을 한다(문헌[Yan-gang et al., Cell Death and Disease, 2017, 8(2), 2579]; 문헌[Alexander et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910]; 문헌[Baldwin et al., J. Med. Chem., 2016, 59(5), 1691- 1710]; 문헌[Ozaki et al., J. Inflammation Research, 2015, 8, 15-27]; 문헌[Zhen et al., Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65]; 문헌[Mattia et al., J. Med. Chem., 2014, 57(24), 10366-82]; 문헌[Satoh et al., Cell Death and Disease, 2013, 4, 644]). 따라서, NLRP3의 억제제는 파이롭토시스와, 세포로부터의 전염증성 사이토카인(예를 들어 IL-1 베타)의 방출을 차단할 것으로 예상된다.
유리 형태의, 또는 제약상 허용가능한 염 형태의, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 예시된 실시예들(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 실시예 001 내지 실시예 134) 중 어느 하나에 따른 화합물은, 가치 있는 약리학적 특성, 예를 들어, NLRP3 인플라마좀 경로에 대한 NRLP3 억제 특성(예를 들어, 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관 내 테스트에 나타낸 바와 같음)을 나타내며, 따라서, 치료법을 위한 것으로 표시되거나 또는 연구용 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위한 것으로 표시된다.
본 발명의 화합물은,인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, NLRP3 신호전달이 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하고, NLRP3 억제에 대하여 반응성일 수 있고 본 발명의, 실시 형태 1 내지 23 중 어느 하나, 또는 본 발명의 예시된 실시예들(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 실시예 001 내지 실시예 134) 중 어느 하나에 따른 화합물에 따라 치료 또는 예방될 수 있고 다음을 포함할 수 있는 질환, 장애 또는 병태로부터 선택되는 적응증의 치료에 유용할 수 있다:
I. 염증성 장애, 예를 들어 자가염증성 질환의 결과로 발생하는 염증, 비염증성 장애의 증상으로 발생하는 염증, 감염의 결과로 발생하는 염증, 또는 외상, 손상 또는 자가면역에 대하여 이차적인 염증을 포함하는 염증. 치료 또는 예방될 수 있는 염증의 예는 다음과 관련하여, 또는 다음의 결과로 발생하는 염증 반응을 포함한다:
(a) 피부 병태, 예컨대 접촉성 과민반응, 수포성 유사천포창, 일광화상, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 경피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 홍반 또는 탈모증;
(b) 관절 병태, 예컨대 골관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 성인형 스틸병(adult-onset Still's disease), 재발성 다발성 연골염, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 결정 유발성 관절병증(예를 들어 가성통풍, 통풍) 또는 혈청 음성 척추관절병증(예를 들어 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병(Reiter's disease));
(c) 근육 병태, 예컨대 다발성 근염 또는 중증 근무력증;
(d) 위장관 병태, 예컨대 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염을 포함함), 위궤양, 셀리악병(coeliac disease), 직장염, 췌장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 항인지질 증후군, 또는 식품-관련 알러지(장으로부터 멀리 떨어져서 영향을 미칠 수 있음)(예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
(e) 호흡기계 병태, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식(기관지, 알러지성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 및 특히 만성 또는 고질성 천식, 예컨대 지발성 천식 및 기도 과민반응을 포함함), 기관지염, 비염(급성 비염, 알러지성 비염, 위축성 비염, 만성 비염, 건락성 비염, 비후성 비염, 푸믈렌타 비염(rhinitis pumlenta), 건조성 비염, 약인성 비염, 막성 비염, 계절성 비염, 예를 들어 건초열 및 혈관운동성 비염을 포함함), 부비동염, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사르코이드증, 농부폐, 규폐증, 석면폐증, 성인 호흡 곤란 증후군, 과민성 폐렴 또는 특발성 간질성 폐렴;
(f) 혈관 병태, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 베체트병, 혈관염, 또는 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis);
(g) 면역 병태, 예를 들어 자가면역 병태, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신 경화증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 제I형 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 또는 그레이브스병(Graves disease);
(h) 눈 병태, 예컨대 포도막염, 알러지성 결막염, 또는 춘계 결막염;
(i) 신경 병태, 예컨대 다발성 경화증 또는 뇌척수염;
(j) 감염 또는 감염-관련 병태, 예컨대 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 또는 만성 기생충 감염, 급성 또는 만성 바이러스 감염, 급성 또는 만성 진균 감염, 수막염, 간염(A, B 또는 C형, 또는 기타 바이러스성 간염), 복막염, 폐렴, 후두개염, 말라리아, 뎅기 출혈열, 리슈마니아증, 연쇄상구균성 근염, 결핵균(mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 주폐포자충 폐렴(Pneumocystis carinii pneumonia), 고환염/부고환염, 레지오넬라, 라임병(Lyme disease), 인플루엔자 A, 엡스타인-바 바이러스, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 또는 골반 염증성 질환;
(k) 신장 병태, 예컨대 사구체간질 증식성 사구체 신염, 신증후군, 신염, 사구체 신염, 급성 신부전, 요독증, 또는 신증후군;
(l) 림프 병태, 예컨대 캐슬맨 질환(Castleman's disease);
(m) 면역계의 병태 또는 면역계와 관련된 병태, 예컨대 과잉 IgE 증후군, 나종형 나병, 가족성 적혈구잠식성 림프조직구증 또는 이식편 대 숙주 질환;
(n) 간 병태, 예컨대 만성 활동성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올-유발된 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간 질환(AFLD), 알코올성 지방간염(ASH) 또는 원발성 담즙성 간경변;
(o) 하기에 본원에 열거된 암을 포함하는 암;
(p) 화상, 상처, 외상, 출혈 또는 뇌졸중;
(q) 방사선 노출; 및/또는
(r) 비만; 및/또는
(s) 통증, 예컨대 염증성 통각과민;
II. 염증성 장애의 결과로 발생하는 염증을 포함한 염증성 질환, 예를 들어 자가염증성 질환, 예컨대 크리오피린-관련된 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 가족성 지중해열(FMF), 신생아-발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 마지드 증후군(Majeed syndrome), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA), 성인형 스틸병(AOSD), A20의 일배체 부족(HA20), 소아성 육아종성 관절염(PGA), PLCG2-관련 항체 결핍 및 면역 조절 이상(PLAID), PLCG2-관련 자가염증성, 항체 결핍 및 면역 조절 이상(APLAID), 또는 B 세포 면역 결핍, 주기적 발열 및 발달 지연을 동반한 철적혈모구 빈혈(SIFD);
III. 면역 질환, 예를 들어 자가 면역 질환, 예컨대 급성 파종성 뇌염, 애디슨병(Addison's disease), 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군(APS), 항-신테타아제 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역성 부신염, 자가면역성 간염, 자가면역성 난소염, 자가면역성 다선성 부전, 자가면역성 갑상선염, 셀리악병, 크론병, 제1형 당뇨병(T1D), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군(GBS), 하시모토병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 가와사키병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 포함한 홍반성 루푸스, 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)을 포함한 다발성 경화증(MS), 이차 진행성 다발성 경화증(SPMS) 및 재발 완화형 다발성 경화증(RRMS), 중증 근무력증, 안구간대경련-근간대경련 증후군(OMS), 시신경염, 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 천포창, 악성 빈혈, 다발성 관절염, 원발성 담즙성 간경변(RA), 류마티스 관절염(RA), 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염 또는 스틸병, 불응성 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 전신성 결합 조직 장애, 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염, 온열 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신 탈모증, 벨리프스병(Beliefs disease), 샤가스병(Chagas' disease), 자율신경 실조증, 자궁 내막증, 화농성 한선염(HS), 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 건선, 사르코이드증, 경피증, 궤양성 대장염, 쉬니츨러 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 블라우 증후군(Blau syndrome), 거대 세포 동맥염, 백반증 또는 외음부통;
IV. 폐암, 신세포 암종, 비소세포 폐암(NSCLC), 랑게르한스 세포 조직구증(LCH), 골수 증식성 신생물(MPN), 췌장암, 위암, 골수 형성 이상 증후군(MDS), 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML), 전골수성 백혈병(APML 또는 APL)을 포함한 백혈병, 부신암, 항문암, 기저 및 편평 세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 및 척수 종양, 유방암 , 자궁 경부암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 패밀리의 종양(Ewing family of tumour), 안암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양(GIST), 임신성 영양막 질환, 신경교종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두암, 간암, 폐 유암종 종양 , 피부 T 세포 림프종을 포함한 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 메르켈 세포 피부암, 다발성 골수종, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선암, 역형성 갑상선암을 포함한 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia) 및 윌름스 종양(Wilms tumour)을 포함한 암;
V. 바이러스 감염(예를 들어 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 알파바이러스(예컨대 치쿤군야(Chikungunya) 및 로스 리버(Ross River) 바이러스), 플라비바이러스(예컨대 뎅기(Dengue) 바이러스 및 지카(Zika) 바이러스), 헤르페스 바이러스(예컨대 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 바리셀라-조스터(Varicella-zoster) 바이러스, 및 KSHV), 폭스바이러스(예컨대 백시니아 바이러스(변형 백시니아 바이러스 안카라(Ankara)) 및 믹소마(Myxoma) 바이러스), 아데노바이러스(예컨대 아데노바이러스 5), 또는 파필로마바이러스에 의한 감염), 세균 감염(예를 들어 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르다텔라 페르투시스(Bordatella pertussis), 부르콜데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 코리네박테륨 디프테리애(Corynebacterium diptheriae), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 헤모필루스 인플루엔자애(Hemophilus influenzae), 파스테우렐라 물티시다(Pasteurella multicida), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 레프라에(Mycobacterium leprae), 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 네이세리아 고노로에애(Neisseria gonorrhoeae), 리켓시아 리켓시이(Rickettsia rickettsii), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 살모넬라 타이피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 또는 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)에 의한 감염), 진균 감염(예를 들어 칸디다(Candida) 또는 아스페르길루스(Aspergillus) 종에 의한 감염), 원충 감염(예를 들어 플라스모듐(Plasmodium), 바베시아(Babesia), 기아르디아(Giardia), 엔타모에바(Entamoeba), 리슈마니아(Leishmania) 또는 트리파노소메스(Trypanosomes)에 의한 감염), 연충 감염(예를 들어 주혈흡충, 회충, 촌충 또는 흡충에 의한 감염), 및 프라이온 감염을 포함한 감염;
VI. 중추 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 운동 신경 질환, 헌팅턴병, 뇌성 말라리아, 폐렴구균성 수막염에 의한 뇌손상, 두개내 동맥류, 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 및 근위축성 측삭 경화증;
VII. 대사성 질환, 예컨대 제2형 당뇨병(T2D), 아테롬성 동맥경화증, 비만, 통풍, 및 가성통풍;
VIII. 심혈관계 질환, 예컨대 고혈압, 허혈, MI 후 허혈성 재관류 손상을 포함한 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중을 포함한 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 재발성 심근 경색을 포함한 심근 경색, 울혈성 심부전 및 박출률 보존 심부전을 포함한 심부전, 색전증, 복부 대동맥류를 포함한 동맥류, 심혈관 위험 감소(CvRR), 및 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome)을 포함한 심낭염;
IX. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 천식 및 스테로이드-저항성 천식과 같은 천식, 석면폐증, 규폐증, 나노입자 유발 염증, 낭포성 섬유증 및 특발성 폐 섬유증을 포함한 호흡기 질환;
X. 진행성 섬유증 병기 F3 및 F4, 알코올성 지방간 질환(AFLD) 및 알코올성 지방간염(ASH)을 포함한 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함한 간질환;
XI. 급성 신장 질환, 고옥살산뇨증, 만성 신장 질환, 옥살레이트 신장병증, 신석회증, 사구체 신염, 및 당뇨병성 신장병증을 포함한 신질환;
XII. 안구 상피의 안질환, 연령-관련 황반 변성(AMD)(건식 및 습식), 포도막염, 각막 감염, 당뇨병성 망막병증, 시신경 손상, 안구 건조증 및 녹내장을 포함한 안질환;
XIII. 피부염, 예컨대 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염, 접촉성 과민반응, 일광화상, 피부 병변, 화농성 한선염(HS), 기타 낭종을 유발하는 피부 질환 및 응괴성 좌창을 포함한 피부 질환;
XIV. 림프 병태, 예컨대 림프 병태, 예컨대 림프관염, 및 캐슬맨 질환;
XV. 심리적 장애, 예컨대 우울증 및 심리적 스트레스;
XVI. 이식편 대 숙주 질환;
XVII. 골다공증, 골화석증을 포함한 골질환;
XVIII. 겸상 적혈구병을 포함한 혈액 질환;
XVIX. 기계적 이질통을 포함한 이질통; 및
XVX. 개체가 NLRP3의 생식세포 계열 또는 체세포 비-침묵 돌연변이를 지니고 있는 것으로 결정된 임의의 질환.
더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택되는 적응증의 치료에 유용할 수 있다:인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어, 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환 / 장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환/장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증). 구체적으로, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증).
구체적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 바람직하게는 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 추가 양태로서, 본 발명은 치료법에서의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 예시된 실시예들(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 실시예 001 내지 실시예 134) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 추가 실시 형태에서, 치료법은 NLRP3 인플라마좀의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 질환은 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증) 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환/장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택된다. 구체적으로, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증).
따라서, 추가 양태로서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 예시된 실시예들(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 실시예 001 내지 실시예 134) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 추가 실시 형태에서, 치료법은 NLRP3 인플라마좀의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태, 질환은 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택된다. 구체적으로, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증).
또 다른 양태에서, 본 발명은 NLRP3의 억제에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 예시된 실시예들(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 실시예 001 내지 실시예 134) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 실시 형태에서, 질환은 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환 / 장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택된다. 구체적으로, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증).
따라서, 추가 양태로서, 본 발명은 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 예시된 실시예들(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 실시예 001 내지 실시예 134) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 추가 실시 형태에서, 의약은 NLRP3 인플라마좀의 억제에 의해 치료되는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시 형태에서, 질환은 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환 / 장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택된다. 구체적으로, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증).
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸 피페리딘-3-일) 아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸) 아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 (R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일) 아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-시클로부틸피페리딘-3-일)아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸) 아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 N-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일) 아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록, 적합하게는 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 겸상 적혈구병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 (1r,4r)-4-(2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고옥살산뇨증, 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 만성 간질환, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 1 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합의 치료적으로 유효한 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기에 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 조제물을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 시험에서 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 장내로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체 내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라, 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 조합 생성물 및 병용 요법
"조합"은 하나의 단위 투여 형태의 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물과 조합 파트너(예를 들어 "치료제" 또는 "공동-제제"로도 지칭되는, 아래에 설명된 바와 같은 또 다른 약물)가 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에서 별개로(특히 이들 시간 간격이 조합 파트너로 하여금 협동 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타낼 수 있도록 하는 경우) 투여될 수 있는 조합 투여를 나타낸다. 단일 성분들은 하나의 키트로 또는 개별적으로 패키징될 수 있다. 성분(예를 들어 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 다는 투여 전에 요망되는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어 환자)에게 투여하는 것을 포괄함을 의미하고, 약제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은, 하나 초과의 치료제의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 치료제들의 고정 및 비-고정 조합 둘 다를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은 하나의 단위 투여 형태의 고정 조합 또는 비고정 조합 또는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭하며, 여기서 2가지 이상의 치료제가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에서 별개로 투여될 수 있고, 특히 이러한 시간 간격은 조합 파트너들이 협동, 예컨대 상승 효과를 나타낼 수 있게 한다. 용어 "고정 조합"은 치료제들, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 조합 파트너 둘 다가 단일 엔티티 또는 투여량 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 치료제들, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 조합 파트너 둘 다가 개별 엔티티로서 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한을 두지 않고 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 치료적 유효 수준의 상기 2가지 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 치료제의 투여에 적용된다.
용어 "병용 요법"은 본 발명에 기술된 치료적 병태 또는 장애를 치료하기 위한 2가지 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정된 비의 활성 성분들을 갖는 단일 캡슐로 공동-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 활성 성분을 위한 다수의 또는 개별적인 용기로 공동-투여하는 것을 포괄한다(예를 들어, 정제, 캡슐, 산제, 및 리퀴드). 산제 및/또는 리퀴드는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성될 수 있거나 희석될 수 있다. 또한, 이러한 투여는 거의 동시에 또는 상이한 시점에 각 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것도 포괄한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기술된 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별개로 투여되거나, 다른 약제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산으로, 이는 치료적으로 활성이거나 본 발명의 화합물과 조합으로 환자에 투여시 치료 활성을 증진시킨다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료법에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 임의의 하나의 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 일 실시 형태에서, 치료법은 NLRP3에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물에 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물 및 다른 치료제(들)를 별개의 형태로, 예를 들어, 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조합물을 제공한다. 선택적으로, 제약 조합물은 상기에 기술된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 2가지 이상의 별개의 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 상기 제약 조성물 중 적어도 하나는 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 함유한다. 일 실시 형태에서, 키트는 상기 조성물들을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분리형 병, 또는 분리형 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 패키징에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이 있다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위해, 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성에 도움을 주기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는,(i) 의사에게 조합 제품을 제공하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안 환자 자신에 의해서, 병용 요법으로 합쳐질 수 있다.
따라서, 본 발명은 NLRP3에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위한 것으로 제조된다. 본 발명은 또한 NLRP3에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서, 의약은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 NLRP3에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위한 것으로 제조된다. 본 발명은 또한 NLRP3에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서, 상기 다른 치료제는 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 함께 투여하기 위한 것으로 제조된다. 본 발명은 또한 NLRP3에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 NLRP3에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서, 상기 다른 치료제는 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 함께 투여된다.
본 발명은 또한, NLRP3에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공하며, 여기서, 환자는 이전에(예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료받은 적이 있다. 본 발명은 또한 NLRP3 인플라마좀에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서, 환자는 이전에(예를 들어 24시간 내에) 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 전술한 실시 형태들 중 어느 하나에 따른(즉, 실시 형태 1 내지 14j 중 어느 하나에 따른) 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로 치료받은 적이 있다.
일 실시 형태에서, 상기 다른 치료제는 본원에 기술된 바와 같은 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환의 치료에 유용한 치료제이다.
일 실시 형태에서, 병용 요법에 유용한 다른 치료제는 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제; 항지방간제; 항섬유화제; JAK 억제제; 체크포인트 억제제; 화학요법, 방사선 요법 및 외과적 시술; 요산 강하 요법; 동화촉진제 및 연골 재생 요법; IL-17의 차단; 보체 억제제;; 브루톤 티로신 키나아제 억제제(BTK 억제제); Toll 유사 수용체 억제제(TLR7/8 억제제); CAR-T 요법; 항고혈압제; 콜레스테롤 저하제; 류코트리엔 A4 히드롤라아제(LTAH4) 억제제; SGLT2 억제제; β2-작용제; 항염증제; 비스테로이드성 소염제("NSAID"); 아세틸살리실산계 약물(ASA)(아스피린을 포함함); 파라세타몰; 재생 치료용 치료제; 낭포성 섬유증 치료제; 및 아테롬성 동맥경화증 치료제로부터 선택된다.
조합에 사용하기에 적합한 류코트리엔 A4 히드롤라아제(LTA4H) 억제제는 WO2015/092740(대리인 문서번호: PAT056044-WO-PCT)에 개시된 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조합에 사용하기에 적합한 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT2) 억제제는 US 8,163,704(대리인 문서번호: PAT053854-WO-PCT), WO2011/048112, WO2011/048148, 또는 WO2010/128152에 개시된 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조합에 사용하기에 적합한 β2-작용제는 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테네롤, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리토드린, 리모테롤, 살부타몰, 살메파몰, 살메테롤, 시베나데트, 소테네로트, 술폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 툴로부테롤, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]-5, 6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로라이드 일수화물, 카르모테롤, QAB-149 및 5-[2-(5,6-디에틸인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-히드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시) 프로필]술포닐}에틸]아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(1-플루오로-4-히드록시 페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질아미노)-4-히드록시페닐]-2-[4(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-l,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2- 프로필아미노] 에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노] 에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐) -1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올,5-히드록시-8-(1-히드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5트리플루오로메틸페닐)-2-tert-부틸아미노)에탄올, 1-(4-에톡시카르보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올, 및 이들의 조합(이들 각각은 선택적으로 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물의 형태로, 그리고 또한 선택적으로, 약물학적으로 양립가능한 산 부가염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조합에 사용하기에 적합한 연골 재생 요법은 WO2014/138687(대리인 문서 번호: PAT055625-WO-PCT)에 개시된 ANGPTL3 펩티드 모방체, 또는 WO2015/175487(대리인 문서 번호: PAT055940-WO-PCT)에 개시된 연골형성 활성화제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조합에 사용하기에 적합한 체크포인트 억제제는 항-PD1 억제제, 항-LAG-3 억제제, 항-TIM-3 억제제, 항-PDL1 억제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 항-PD1 억제제는 WO2015/112900에 개시된 항체 분자를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 항-LAG-3 억제제는 WO2015/138920에 개시된 항체 분자를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 항-TIM-3 억제제는 WO2015/117002에 개시된 항체 분자를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 항-TIM-3 억제제는 WO2015/117002에 개시된 항체 분자를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 항-PDL1 억제제는 WO2016/061142에 개시된 항체 분자를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조합에 사용하기에 적합한 Toll 유사 수용체 억제제(TLR7/8 억제제)는 WO2018/04081에 개시된 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조합에 사용하기에 적합한 FXR 작용제는 오베티콜산(OCA), GS9674, 엘라피브라노르(GFT505), GW4064, UPF987, FXR-450, 펙사라민, 메틸콜레이트, 메틸 데옥시콜레이트, 5β-콜란산, 5β-콜란산 7α, 12α 디올, NIHS700, 마르칸틴 A, 마르칸틴 E, MFA-1 INT767(6α-에틸-CDCA(WO2014/085474에 개시됨)로도 칭해짐), MET409(Metacrine), EDP-305(Enanta), 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산(명칭 트로피펙소르(Tropifexor)로도 공지됨), 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 WO2012/087519에 개시된 화합물, 또는 WO2015/069666에 개시된 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조합에 사용하기에 적합한 JAK 억제제는 룩소리티닙(Ruxolitinib)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조합에 사용하기에 적합한 NSAID는 아세클로페낙(Aceclofenac), 아세메타신, 아세틸살리실산, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 암피록시캄(Ampiroxicam), 안톨메팅구아실(Antolmetinguacil), 아니롤락(Anirolac), 안트라페닌, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베르모프로펜(Bermoprofen), 빈다리트, 브롬페낙, 부클로식산, 부콜롬(Bucolom), 부펙사막(Bufexamac), 부마디존(Bumadizon), 부티부펜, 부틱시라트(Butixirat), 카르바살라트칼슘(Carbasalatcalcium), 카르프로펜, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 셀레콕시브, 신메타신(Cinmetacin), 신녹시캄(Cinnoxicam), 클리다낙 클로부자리트 데복사메트(Deboxamet, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜(Dexketoprofen), 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 엘테낙(Eltenac), 엔페나민사우레(Enfenaminsaure), 에테르살라트(Etersalat), 에토돌락, 에토페나메이트, 에토리콕시브, 페클로부존(Feclobuzon), 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀(Fepradinol), 페프라존(Feprazon), 플로부펜(Flobufen), 플록타페닌, 플루페남산, 플루페니살, 플루녹사프로펜(Flunoxaprofen), 플루르비프로펜, 플루르비프로페낙세틸(Flurbiprofenaxetil), 푸로페낙(Furofenac), 푸르프로펜(Furprofen), 글루카메타신(Glucametacin), 이부페낙, 이부프로펜, 인도부펜(Indobufen), 인도메타신, 인도메타신파르네실(Indometacinfarnesil), 인도프로펜, 이속세팍(Isoxepac), 이속시캄(Isoxicam), 케토프로펜, 케토롤락, 로벤자리트, 로나졸락(Lonazolac), 로르녹시캄, 록소프로펜(Loxoprofen), 루미라콕시브(lumiracoxib), 메클로페나믹(meclofenamic), 메클로펜(Meclofen), 메페남산, 멜록시캄, 메살라진, 미로 프로펜(Miro Profen), 모페졸락(Mofezolac), 나부메톤, 나프록센, 니플룸산, 올살라진, 옥사프로진, 옥시피낙(Oxipinac), 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 펠루비프로펜(Pelubiprofen), 피메프로펜(Pimeprofen), 피라졸락(Pirazolac), 프리록시캄(Priroxicam), 피르프로펜, 프라노프로펜(Pranoprofen), 프리펠론(Prifelon), 프리노모드(Prinomod), 프로글루메타신(Proglumetacin), 프로쿠아존(Proquazon), 프로티지닌사우레(Protizininsaure), 로페콕시브, 로마자리트(Romazarit), 살리실아미드, 살리실산, 살미 스테인(Salmi Stein), 살나세딘(Salnacedin), 살살레이트, 술린닥, 수독시캄, 수프로펜, 탈니플루메이트(Talniflumate), 테니답, 테노살(Tenosal), 테녹시캄, 테폭살린, 티아프로펜산, 타라미드(Taramid), 틸노프로페나르바멜(Tilnoprofenarbamel), 티메가딘, 티노리딘(Tinoridin), 티오피낙(Tiopinac), 톨페남산, 톨메틴, 우페나마트(Ufenamat), 발데콕시브, 지모프로펜(Ximoprofen), 잘토프로펜, 졸리프로펜(Zoliprofen) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
적합한 BTK 억제제는 예를 들어 이브루티닙(Ibrutinib), 아칼라브루티닙(Acalabrutinib)(ACP-196), 에보브루티닙(Evobrutinib); 페네브루티닙(Fenebrutinib); 티라브루티닙(Tirabrutinib)(ONO-4059, GS-4059); 자누브루티닙(Zanubrutinib)(BGB-3111), 스페브루티닙(Spebrutinib)(CC-292, AVL-292), 포셀티닙(Poseltinib)(HM-71224, LY3337641), 베카브루티닙(Vecabrutinib)(SNS-062), BMS-986142; BMS986195; PRN2246; PRN1008, M7583, CT1530, BIIBO68, AC-0058TA, ARQ-531, TAK-020, TG1701 또는 WO2015/079417, WO2015/083008, WO2015/110923, WO2014/173289, WO2012/021444, WO2013/081016, WO2013/067274, WO2012/170976, WO2011/162515, US2017/119766, WO2016/065226, US9,688,676, WO2016/201280, WO2017/059702, US9,630,968, US2014/0256734, WO2017/118277, WO2014/039899, WO/16/105531, WO2018/005849, WO2013/185082 또는 문헌[J. Med. Chem., 2016, 59(19), 9173-9200]에 개시된 화합물을 포함한다.
특히 관심 있는 BTK 억제제는 WO2014/039899에 기술된 실시예 31의 화합물, 하기 구조:
Figure pct00026
의 화합물(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59 (19), 9173-9200]에 화합물 14f로 기술됨); US2017/119766에 기술된 실시예 2의 화합물,
Figure pct00027
인 WO2016/065226에 기술된 실시예 223의 화합물,
또는 WO2016/201280에 기술된 화합물 1, WO2017/059702에 기술된 화합물 1, 또는 WO2017/118277에 기술된 화합물 1; 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
다른 특히 관심 있는 BTK 억제제는 WO2015/079417에 기술된 화합물, 예를 들어 N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일 아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로 프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인 아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도) 프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로 프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
실시예
본 발명의 예시
본 발명은 다음의 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본 발명을 범주 또는 사상 면에서 본원에 기술된 특정 절차에 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 실시 형태를 예시하기 위하여 제공되며, 이에 의해 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 추가로, 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않고 당업자에게 그 자체를 제안할 수 있는 다양한 다른 실시 형태, 이의 변형, 및 등가물에 대한 의존이 있을 수 있음이 이해되어야 한다.
본 개시의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서 필요한 경우 화학의 일반적인 원칙에 따라 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 사용될 수 있음이 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(문헌[T. W. Green and P. G. M. Wuts (2014) Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, John Wiley & Sons]). 이러한 기는 당업자가 쉽게 알 수 있는 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다.
달리 언급되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 받은 대로 사용하였다.
화학명은 CambridgeSoft의 ChemBioDraw Ultra v14를 이용하여 생성하였다.
온도는 섭씨 온도로 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg(= 20 내지 133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 마이크로분석 및 분광적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
약어
AcOH 아세트산
ASC 아폽토시스-관련 스펙-유사 단백질
ATCC 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)
CAPS 크리오피린-관련된 주기적 증후군
DAMP 위험 활성화된 분자 패턴
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올
HTRF 균일 시간 해상 형광
Hz / MHz 헤르츠 / 메가 헤르츠
IC50 반치 최대 억제 농도
IL-1ß 인터류킨 1 베타
IR 적외선
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법
LPS 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) O111:B4 유래의 리포다당류
LRR 류신-풍부 반복체(Leucine-rich repeat)
M 몰
MEK 메틸 에틸 케톤; 부탄-2-온
MeOH 메탄올
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
NaOEt 소듐 에톡시드
NASH 비알코올성 지방간염
NBD 뉴클레오티드-결합 부위 도메인
NCS N-클로로숙신이미드
NLR NOD-유사 수용체
NMR 핵 자기 공명
PAD 말초 동맥 질환
PAMP 병원체 활성화된 분자 패턴
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
PMA 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트
ppm 백만분율
RPMI Roswell Park Memorial Institute
RT 실온(섭씨 온도)
Rt 체류 시간
SLE 전신성 홍반성 루푸스
TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMS 테트라메틸실란
TNF-α 종양 괴사 인자-α
분석에 대한 세부 사항
NMR: 내부 표준물로 테트라메틸실란(TMS)을 사용하거나 사용하지 않고 Bruker Ultrashield TM 400(400 MHz) 분광계로 측정을 수행하였다. 화학적 이동(δ)은 TMS로부터 다운필드로 ppm 단위로 보고되며, 스펙트럼 분할 패턴은 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 오중선(quint), 칠중선(sept), 다중선, 미분해 또는 중첩 신호(m), 브로드 신호(br)로 표기된다. 중수소화 용매는 괄호 안에 주어져 있으며, 디메틸 술폭시드(δ 2.50 ppm), 메탄올(δ 3.31 ppm), 클로로포름(δ 7.26 ppm) 또는 NMR 스펙트럼 데이터에 표시된 기타 용매의 화학적 이동을 갖는다.
분취 및 분석 방법
LC-MS: 시스템: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC.
컬럼: Acquity HSS T3 1.8 μm 2.1×50 mm, 컬럼 온도: 60℃.
구배: 1.4분 내에 5%부터 98%까지의 B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산, 유량:1.0 mL/분.
질량 분광법 결과를 전하에 대한 질량의 비로 보고한다.
플래시 컬럼 크로마토그래피 시스템:
시스템: Teledyne ISCO, CombiFlash Rf.
컬럼: 사전 패킹된 RediSep Rf 카트리지.
전형적으로 샘플을 Isolute 상에 흡착시켰다.
역상(RP) 크로마토그래피:
시스템: Waters Autopurification-MS System
XBridge C18 OBD 5um 30x100 mm 컬럼.
검출: Waters 2998 Photodiode Array Detector
Waters MS Single Quadrupole Detection
컬럼 온도: 실온
용출제 A: 물+0.1% TFA
용출제 B: 아세토니트릴+0.1% TFA
유량: 49 mL/분
구배:
Figure pct00028
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.
중간체의 합성
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 1
Figure pct00029
(1) 5-이소프로필티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 2
Figure pct00030
DMF (15 mL) 중 메틸 이소부티르이미데이트 히드로클로라이드 (1.822 g, 13.24 mmol) 및 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르보히드라지드 (2 g, 11.04 mmol)의 현탁물을 실온에서 20분 동안 격렬하게 교반시켰다. 중간체 메틸 (Z)-N-(4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르보닐)이소부티로히드라조네이트로의 전환이 완료되었다. 그 후, 고체 KOtBu (2.72 g, 24.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃의 예열된 오일조에 넣고, 1시간 동안 교반시켰다. 짙은 갈색 혼합물을 빙조에서 0℃까지 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시키고, 2 M HCl로 pH 5까지 산성화하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과 제거하고, 물 및 DCM으로 철저히 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11.77 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.63 (sept, 1H), 1.32 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.81분; MS m/z [M+H]+ 234.1
(2) 에틸 2-(5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 3
Figure pct00031
DMF (10mL) 중 Int 2 (0.928g, 3.98 mmol) 및 Cs2CO3 (3.89 g, 11.93 mmol)의 현탁물을 에틸 2-요오도아세테이트 (0.470 mL, 3.98 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 2 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.21 (dd, 3H). LC-MS: Rt = 1.07분; MS m/z [M+H]+ 320.1
(3) 에틸 2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 4
Figure pct00032
THF (20 mL) 중 Int 3 (1.2 g, 3.76 mmol)의 용액을 고체 NCS (0.502 g, 3.76 mmol)로 처리하고, 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. NCS의 또 다른 부분 (0.151 g, 1.127 mmol)을 첨가하고, 가열을 1시간 동안 계속하였다. 상기 용액을 10% Na2CO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 30%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.39 (sept, 1H), 1.44 (d, 6H), 1.31 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1.2분; MS m/z [M+H]+ 354.1
(4) 2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 1
THF (100 mL) 중 Int 4 (1.1 g, 3.11 mmol)의 용액을 1 M LiOH (12.44 mL, 12.44 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 1 M LiOH의 또 다른 부분 (6.22 mL, 6.22 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 걸쭉한 백색 슬러리가 형성되었다. 물을 첨가하고, 상기 THF 중 일부를 증발시켰다. 상기 혼합물을 2 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.61 (sept, 1H), 1.29 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.93분; MS m/z [M+H]+ 326.0
2-클로로-5-이소프로필티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 5
Figure pct00033
THF 10 mL 중 Int 2 (100 mg, 0.429 mmol)의 용액을 NCS (57.2 mg, 0.429 mmol)로 처리하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 추가의 두 부분의 NCS (19 mg, 0.142 mmol)를 4시간 간격으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 50%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.59 (sept, 1H), 1.31 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.97분; MS m/z [M+H]+ 268.1
2-(2-클로로-5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 6
Figure pct00034
(1) 5-시클로프로필티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 7
Figure pct00035
DMF (20 mL) 중 에틸 시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드 (0.99 g, 6.62 mmol) 및 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르보히드라지드 (1 g, 5.52 mmol)의 현탁물을 실온에서 격렬하게 교반시켰다. 1시간 후, 중간체 에틸 (Z)-N-(4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르보닐)시클로프로판카르보히드라조네이트로의 전환이 완료되었다. 고체 KOtBu (2.17 g, 19.31 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃의 예열된 오일조에 넣고, 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 10% NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 생성물을 제공하였다. LC-MS: Rt = 0.75분; MS m/z [M+H]+ 232.1
(2) 에틸 2-(5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 8
Figure pct00036
DMF (30 mL) 중 Int 7 (1.30 g, 2.92 mmol) 및 Cs2CO3 (2.38 g, 7.31 mmol)의 현탁물에 에틸 2-요오도아세테이트 (0.45 mL, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이것을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.00분; MS m/z [M+H]+ 318.2
(3) 에틸 2-(2-클로로-5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 9
Figure pct00037
THF (50 mL) 중 Int 8 (550 mg, 1.73 mmol)의 용액을 60℃까지 가열하고, NCS (1.25 g, 9.36 mmol)(5.5시간의 기간에 걸쳐 4개의 부분으로 첨가)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 10% NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 45%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.93 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 2.53 (m, 1H (DMSO 신호와 중첩됨)), 1.21 (t, 3H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H). LC-MS: Rt = 1.14분; MS m/z [M+H]+ 352.1
(4) 2-(2-클로로-5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 6
THF (3 mL) 중 Int 9 (445 mg, 1.27 mmol)의 용액에 1 M LiOH 용액 (1.27 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 2 M HCl (2 mL)로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.99 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.53 (m, 1H (DMSO 신호와 중첩됨)), 1.25 - 1.08 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 2H). LC-MS: Rt = 0.88분; MS m/z [M+H]+ 324.0
2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 10
Figure pct00038
(1) 5-이소프로필-2-메틸티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 11
Figure pct00039
DMF ( 5 mL) 중 메틸 이소부티르이미데이트 히드로클로라이드 (284 mg, 2.064 mmol) 및 2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르보히드라지드 (310 mg, 1.588 mmol)의 현탁물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 중간체 메틸 (Z)-N-(2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르보닐)이소부티로히드라조네이트로의 전환이 완료되었다. 그 후, KOtBu (410 mg, 3.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃의 예열된 오일조에 넣고, 2시간 동안 교반시켰다. 짙은 갈색 혼합물을 빙조에서 5℃까지 냉각시키고, 물 (대략 15 mL)로 희석시키고, pH를 2 M HCl (대략 1.5 mL)로 대략 5로 조정하였다. 갈색을 띤 침전물이 형성되었으며, 이를 여과 제거하고, 물로 철저히 세척하였다. 그 후 이것을 DCM에 용해시키고, 서서히 증발시켰다. 증발시 표제 화합물은 미세한 황백색 침상체로 결정화되었으며, 이를 여과 제거하였다. 모액을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 40%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 더 많은 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.24 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.49 (sept, 1H), 2.67 (d, 3H), 1.45 (d, 7H). LC-MS: Rt = 0.57분; MS m/z [M+H]+ 236.1
(2) 에틸 2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 12
Figure pct00040
DMF (3 mL) 중 Int 11 (180 mg, 0.728 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.186 g, 3.64 mmol), 이어서 DMF (2 mL) 중 에틸 2-요오도아세테이트 (0.103 mL, 0.873 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.41 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.45 (sept, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (d, 6H), 1.30 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1.15분; MS m/z [M+H]+ 334.1
(3) 2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 10
THF (7 mL) 중 Int 12 (225 mg, 0.675 mmol)의 용액을 1 M LiOH (3.4 mL, 3.4 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0.1 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.97 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.61 (sept, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.32 (d, 6H). LC-MS: Rt =0.89분; MS m/z [M+H]+ 306.1
2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 13
Figure pct00041
(1) 에틸 2-히드록시프로판이미데이트, Int 14
Figure pct00042
Et2O ( 200 mL) 및 EtOH (45 mL, 774 mmol) 중 2-히드록시프로판니트릴 (50 g, 703 mmol)의 용액을 드라이아이스조에서 약 0~5℃까지 냉각시켰다. 이 용액을 HCl 가스로 포화될 때까지 퍼지하였다. 상기 용액을 5℃에서 2일 동안 보관하였다. 결정 침전물이 형성되었으며, 이를 여과 제거하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염을 제공하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.40 (s, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 3H), 1.39 - 1.31 (m, 6H).
(2) 5-(1-히드록시에틸)티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 15
Figure pct00043
DMF (10 mL) 중 Int 14 히드로클로라이드 (1.297g, 8.44mmol)의 침전물에 4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르보히드라지드(1.02 g, 5.63 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반시킨 후, KOtBu (1.579 g, 14.07 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다 (발열 반응). 상기 혼합물을 90℃까지 예열한 오일조에 넣고, 90분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙조에 넣고, pH를 2 M HCl (대략 5 mL)로 5로 조정하였다. 이것을 교반하면서 50 mL의 물로 추가로 희석시켰다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과 제거하고, 물 및 DCM으로 철저히 세척하여 표제 화합물을 연한 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.83 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.19 (qd, 1H), 1.56 (d, 3H). LC-MS: Rt = 0.57분; MS m/z [M+H]+ 236.1
(3) 5-아세틸티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 16
Figure pct00044
DMF (2 mL) 중 Int 15 (45 mg, 0.191 mmol) 및 데스-마틴 퍼요오디난 (122 mg, 0.287 mmol)의 현탁물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 포화 NaHCO3 용액 (대략 10 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 베이지색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과 제거하고, 약간의 DCM으로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.42 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: Rt = 0.78분; MS m/z [M+H]+ 234.1
(4) 5-(2-히드록시프로판-2-일)티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 17
Figure pct00045
THF (20 mL) 중 Int 16 (1 g, 4.29 mmol)의 용액에 LaCl3-2LiCl 복합체 (THF 중 0.6 M, 28.6 mL, 17.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 이 용액을 피펫으로 15분의 기간에 걸쳐 CH3MgCl (THF 중 3 M, 17.15 mL, 51.4 mmol) 및 THF (20 mL)의 빙냉 용액 내에 서서히 도입하여서, 온도가 5~8℃ 사이에서 유지되게 하였다. 첨가 완료 후, 빙조를 제거하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 조심스럽게 10% NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 2 M HCl로 산성화한 후 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 0.68분; MS m/z [M+H]+ 250.1
(5) 에틸 2-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 18
Figure pct00046
DMF (4 mL) 중 Int 17 (235 mg, 0.943 mmol), Cs2CO3 (921 mg, 2.83 mmol) 및 에틸 2-요오도아세테이트 (0.111 mL, 0.943 mmol)의 현탁물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 2 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 30%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.88 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.67 (s, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.30 (t, 3H). LC-MS: Rt = 0.94분; MS m/z [M+H]+ 336.1
(6) 에틸 2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4] 트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 19
Figure pct00047
THF (10 mL) 중 Int 18 (218 mg, 0.650 mmol)의 용액을 NCS (87 mg, 0.650 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안, 그 후 50℃에서 3시간 동안 및 마지막으로 실온에서 주말에 걸쳐 교반시켰다. NCS의 또 다른 부분 (26.0 mg, 0.195 mmol)을 첨가하고, 교반을 50℃에서 90분 동안 계속하였다. 또 다른 5 mg의 NCS를 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 형광 주황색 용액을 10% Na2CO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 25%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.84 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.31 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1.09분; MS m/z [M+H]+ 370.1
(7) 2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 13
Figure pct00048
THF (10 mL) 중 Int 19 (196 mg, 0.530 mmol)의 용액을 1 M LiOH (1.590 mL, 1.590 mmol)로 처리하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 용액을 2 M HCl로 산성화하고, 물로 희석시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물 Int 13을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.05 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 1.60 (s, 6H). LC-MS: Rt = 0.83분; MS m/z [M+H]+ 342.1
2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온 Int 20
Figure pct00049
THF (10 mL) 중 Int 17 (200 mg, 0.562 mmol)의 용액을 NCS (75.0 mg, 0.562 mmol)로 처리하고, 실온에서 90분 동안 교반시켰다. NCS의 또 다른 부분 (75.0 mg, 0.562 mmol)을 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 형광 주황색 용액을 10% Na3CO3 용액 및 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 추가로 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM으로 미분화하고, 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. LC-MS: Rt = 0.85분; MS m/z [M+H]+ 284.1
2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 21
Figure pct00050
(1) 2-클로로-5-(1-히드록시에틸)티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 22
Figure pct00051
THF (14 mL) 중 Int 15 (88 mg, 0.374 mmol)의 미세 현탁물을 NCS (54.9 mg, 0.411 mmol)로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. NCS의 또 다른 부분 (54.9 mg, 0.411 mmol)을 첨가하고, 가열을 2.5시간 동안 계속하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 10% NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM/MeOH의 4/1 혼합물로 미분화하여 표제 화합물을 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.91 - 5.73 (m, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 1.54 (d, 3H). LC-MS: Rt =0.74분; MS m/z [M+H]+ 270.1
(2) 에틸 2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 23
Figure pct00052
DMF (4 mL) 중 Int 22 (110 mg, 0.408 mmol), Cs2CO3 (399 mg, 1.224 mmol) 및 에틸 2-요오도아세테이트 (0.053 mL, 0.449 mmol)의 현탁물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 후 이것을 물 및 1 mL의 2 M HCl로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Int 23을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.17 (dq, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 2.70 (d, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.32 (t, 3H). LC-MS: Rt =0.97분; MS m/z [M+H]+ 356.1
(3) 2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 21
THF (3 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 Int 23 (79 mg, 0.222 mmol)의 용액을 1 M LiOH (0.7 mL, 0.7 mmol)로 처리하였다. 이것을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 유백색 용액을 2 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.18 (dq, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 1.53 (d, 3H). LC-MS: Rt =0.72분; MS m/z [M+H]+ 328.1
2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 24
Figure pct00053
(1) 에틸 (Z)-2-아지도-3-(5-플루오로티오펜-2-일)아크릴레이트, Int 25
Figure pct00054
NaOEt의 용액 (EtOH 중 21%, 7.9 mL, 21.15 mmol)을 EtOH (40 mL)로 희석시키고, 빙조에서 0℃까지 냉각시켰다. 교반하면서 5-플루오로티오펜-2-카르브알데히드 (688 mg, 5.29 mmol) 및 에틸 2-아지도아세테이트 (DCM 중 30%, 10.6 mL, 21.15 mmol)의 혼합물을 이것에 적가하였다. 1시간 후, 빙조를 제거하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 25%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.01 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.41 (t, 3H).
(2) 에틸 2-플루오로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트, Int 26
Figure pct00055
자일렌 (10 mL) 중 Int 25 (880 mg, 3.65 mmol)의 용액을 140℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.04 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.40 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1.01분; MS m/z [M+H]+ 214.0
(3) 2-플루오로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르보히드라지드, Int 27
Figure pct00056
EtOH (10 mL) 및 히드라진 일수화물 (1.78 mL, 36.3 mmol) 중 Int 26 (775 mg, 3.63 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 백색 고체가 형성되었으며, 이를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.83 (br s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.37 (br s, 2H). LC-MS: Rt = 0.58분; MS m/z [M+H]+ 200.1
(4) 2-플루오로-5-이소프로필티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 28
Figure pct00057
DMF (5 mL) 중 Int 27 (575 mg, 2.89 mmol)의 현탁물에 메틸 이소부티르이미데이트 히드로클로라이드 (477 mg, 3.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 그 후, KOtBu (551 mg, 4.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃의 예열된 오일조에 넣었다. 이것을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM 및 MeOH (0%로부터 10%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.77 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.53 (sept, 1H), 1.30 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.88분; MS m/z [M+H]+ 252.1
(5) 에틸 2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 29
Figure pct00058
DMF (15 mL) 중 Int 28 (470 mg, 1.870 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, LiHMDS (THF 중 1 M, 3.29 mL, 3.29 mmol)를 적가하여 온도를 0 내지 2℃로 유지하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 그 후 DMF (7 mL) 중 에틸 2-요오도아세테이트 (0.22 mL, 1.87 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 40%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.56 (br d, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.56 (sept, 1H), 1.3 (d, 6H), 1.22 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1.13분; MS m/z [M+H]+ 338.1
(6) 2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 24
1 M LiOH (5.48 mL, 5.48 mmol) 및 THF (10 mL) 중 Int 29 (370 mg, 1.097 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 0.1 M HCl로 산성화하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출시 고체가 형성되었으며, 이를 여과 제거하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 상기 고체와 합하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.0 (br s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.56 (sept, 1H), 1.30 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.86분; MS m/z [M+H]+ 310.1
2-(5-시클로프로필-2-플루오로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 30
Figure pct00059
(1) 5-시클로프로필-2-플루오로티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 31
Figure pct00060
DMF (3 mL) 중 Int 27 (107 mg, 0.537 mmol)의 현탁물을 (트리메톡시메틸)시클로프로판 (0.135 mL, 0.645 mmol)으로 처리하고, 100℃에서 가열하였다. 30분 후, 중간체, 메틸 (Z)-N-(2-플루오로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르보닐)시클로프로판카르보히드라조네이트로의 전환이 완료되었다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, KOtBu (60.3 mg, 0.537 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 이것을 100℃의 오일조에 넣었다. 1시간 후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (대략 10 mL)로 희석시키고, 0.2 M HCl (3 mL)을 첨가하여 산성화하였다. 갈색 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 모액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 상기 침전물과 합하여 표제 화합물을 제공하였다. LC-MS: Rt = 0.82분; MS m/z [M+H]+ 250.1
(2) 에틸 2-(5-시클로프로필-2-플루오로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 32
Figure pct00061
DMF (5 mL) 중 Int 31 (48 mg, 0.193 mmol), Cs2CO3 (188 mg, 0.578 mmol) 및 에틸 2-요오도아세테이트 (0.023 mL, 0.193 mmol)의 현탁물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 2 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 15%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.07분; MS m/z [M+H]+ 336.1
(3) 2-(5-시클로프로필-2-플루오로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 30
THF (6 mL) 중 Int 32 (69 mg, 0.206 mmol)의 용액을 1 M LiOH (0.62 mL, 0.62 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 플라스크 벽을 따라 백색 침전물이 침착되었으며, 따라서, 추가의 THF (6 mL)를 1 M LiOH의 또 다른 부분 (0.62 mL, 0.62 mmol)과 함께 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0.2 M HCl로 산성화하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.97 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H (DMSO 신호와 중첩됨)), 1.18 - 1.10 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H). LC-MS: Rt = 0.80분; MS m/z [M+H]+ 308.1
2-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 33
Figure pct00062
(1) 2-플루오로-5-(1-히드록시에틸)티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 34
Figure pct00063
DMF (15 mL) 중 Int 27 (620 mg, 3.11 mmol) 및 Int 15 (717 mg, 4.67 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 후, KOtBu (873 mg, 7.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃의 예열된 오일조에 넣고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃까지 냉각시키고, 75 ml의 물로 희석시키고, 2 M HCl로 산성화하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과 제거하고, 물로 철저히 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 1H), 1.52 (d, 3H). LC-MS: Rt = 0.75분; MS m/z [M+H]+ 422.2
(2) 5-아세틸-2-플루오로티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 35
Figure pct00064
DMF (5 mL) 중 Int 34 (110 mg, 0.434 mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난 (221 mg, 0.521 mmol)으로 처리하였다. 상기 현탁물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 10% NaHCO3 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 미세 현탁물을 여과시키고, 필터 케이크를 분취용 RP 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.45 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.60 (s, 3H). LC-MS: Rt = 0.85분; MS m/z [M+H]+ 252.2
(3) 2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 36
Figure pct00065
2-메틸테트라히드로푸란 (10 mL) 중 Int 35 (70 mg, 0.279 mmol)의 현탁물을 LiCl 용액 (THF 중 0.5 M, 5.57 mL, 2.79 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 염화세륨(III) CeCl3 "울트라 드라이(ultra dry)"(ABCR GmbH) (76 mg, 0.306 mmol)를 첨가하고, 현탁물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 상기 미세 현탁물을 빙조에서 냉각시키고, CH3MgBr (2-메틸테트라히드로푸란 중 3.4 M, 0.41 mL, 1.393 mmol)을 적가하였다. 초기 가스 형성은 몇 분 후에 중단되었다. 4개의 추가 부분의 2-메틸테트라히드로푸란 중 3.4 M CH3MgBr (0.410 mL, 1.393 mmol)을 30분 간격으로 첨가하였다. 그 후 상기 용액을 0℃의 10% NH4Cl 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 수득하였으며, 이것은 15%의 출발 물질로 오염된 것이었다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: Rt = 0.79분; MS m/z [M+H]+ 268.1
(4) 에틸 2-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4] 트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 37
Figure pct00066
DMF (5 mL) 중 Int 36 (90 mg, 0.337 mmol) 및 Cs2CO3 (219 mg, 0.673 mmol)의 현탁물에 에틸 2-요오도아세테이트 (0.048 mL, 0.404 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 30%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.51 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 2.57 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.31 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1.02분; MS m/z [M+H]+ 354.2
(5) 2-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 33
1 M LiOH (0.2 mL, 0.2 mmol) 및 THF (1 mL) 중 Int 37 (36 mg, 0.102 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 1 M HCl (2 mL)로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: Rt = 0.77분; MS m/z [M+H]+ 326.1
5-시클로프로필티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 38
Figure pct00067
(1) 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르보히드라지드, Int 39
Figure pct00068
EtOH (3 mL) 중 메틸 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르복실레이트 (Enamine EN300-175043; 300 mg, 1.65 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (3.42 mL, 69.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 가열하였다. 상기 현탁물을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.39 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.42 (s, 2H). LC-MS: Rt = 0.38분; MS m/z [M+H]+ 183.2
(2) 5-시클로프로필티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 38
DMF (4 mL) 중 메틸 시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드 (128 mg, 0.94 mmol) 및 Int 39 (120 mg, 0.66 mmol)의 현탁물을 실온에서 2.5시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 후, KOtBu (103 mg, 0.922 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃의 오일조에 넣고, 72시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 100%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 0.71분; MS m/z [M+H]+ 233.2
2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 40
Figure pct00069
(1) 5-이소프로필티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 41
Figure pct00070
DMF (5 mL) 중 메틸 이소부티르이미데이트 히드로클로라이드 (344 mg, 2.50 mmol) 및 Int 39 (380 mg, 2.09 mmol)의 현탁물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 후, KOtBu (398 mg, 3.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃의 예열된 오일조에 넣고, 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 80%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.87 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.2 (sept, 1H), 1.35 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.76분; MS m/z [M+H]+ 235.2
(2) 에틸 2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 42
Figure pct00071
DMF (3 mL) 중 Int 41 (340 mg, 1.45 mmol) 및 Cs2CO3 (2.36 g, 7.26 mmol)의 현탁물에 DMF (2 mL) 중 에틸 2-요오도아세테이트 (0.206 mL, 1.742 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 50%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.04분; MS m/z [M+H]+ 321.2
(3) 2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 40
THF (10 mL) 중 Int 42 (378 mg, 1.18 mmol)의 용액에 1 M LiOH (5.90 ml, 5.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 0.1 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 침전물이 층들 사이에서 형성되었으며, 이를 여과 제거하였다. 모액의 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 이 잔사를 상기로부터의 침전물과 합하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.05 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.21 (sept, 1H), 1.35 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.74분; MS m/z [M+H]+ 293.1
2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 43
Figure pct00072
(1) 에틸 (Z)-2-아지도-3-(2-메틸티아졸-5-일)아크릴레이트, Int 44
Figure pct00073
2-메틸티아졸-5-카르브알데히드 (1 g, 7.86 mmol) 및 에틸 2-아지도아세테이트 (DCM 중 30%, 15.8 mL, 31.5 mmol)의 용액을 0°에서 NaOEt (EtOH 중 21%, 11.7 mL, 31.5 mmol) 및 EtOH (40 mL)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 온도가 실온이 되도록 하고, 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 30%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.07 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.31 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1.05분; MS m/z [M+H]+ 239.1
(2) 에틸 2-메틸-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르복실레이트, Int 45
Figure pct00074
자일렌 (10 mL) 중 Int 44 (550 mg, 2.31 mmol)의 용액을 140℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 조 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.62 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.30 (t, 3H). LC-MS: Rt = 0.86분; MS m/z [M+H]+ 211.1
(3) 2-메틸-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르보히드라지드, Int 46
Figure pct00075
Int 45 (798 mg, 3.80 mmol) 및 히드라진 일수화물 (3.72 mL, 76.0 mmol)의 현탁물을 실온에서 2시간 동안, 그 후 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이것을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.86 (br s, 1H), 9.43 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: Rt = 0.46분; MS m/z [M+H]+ 197.0
(4) 5-이소프로필-2-메틸티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(7H)-온, Int 47
Figure pct00076
DMF (20 mL) 중 메틸 이소부티르이미데이트 히드로클로라이드 (353 mg, 2.57 mmol) 및 Int 46 (420 mg, 2.14 mmol)의 현탁물을 실온에서 15분 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 후, KOtBu (408 mg, 3.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이것을 빙조에서 0℃까지 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석시키고, 2 M HCl (5 mL)로 산성화하였다. 현탁물을 여과시키고, 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.15 (sept, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.32 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.88분; MS m/z [M+H]+ 249.1
(5) 에틸 2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트, Int 48
Figure pct00077
DMF (15 mL) 중 Int 47 (390 mg, 1.571 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.56 g, 7.85 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMF (10 mL) 중 에틸 2-요오도아세테이트 (0.223 mL, 1.885 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 50%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.15분; MS m/z [M+H]+ 335.2
(6) 2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산, Int 43
THF (10 mL) 중 Int 48 (401 mg, 1.199 mmol)의 용액에 1 M LiOH (6 mL, 6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 2 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.02 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.16 (sept, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.33 (d, 6H). MS: Rt = 0.86분; MS m/z [M+H]+ 307.1
실시예의 합성
실시예 1
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00078
DMF (5 mL) 중 Int 5 (70 mg, 0.261 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃까지 냉각시키고, LiHMDS (THF 중 1 M, 0.680 mL, 0.680 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 DMF (1 mL) 중 2-클로로-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드 (65.3 mg, 0.314 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 RP 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.24 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.62 (sept, 1H), 1.31 (d, 6H). LC-MS: Rt = 1.0분; MS m/z [M+H]+ 403.2
적절한 중간체 및 2-클로로-아세트아미드를 사용하여 실시예 1의 절차와 유사하게 하기 실시예를 합성하였다:
Figure pct00079
실시예 5
2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00080
DMF ( 3 mL) 중 Int 28 (40 mg, 0.148 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (241 mg, 0.740 mmol), 이어서 DMF (2 mL) 중 2-클로로-N-(피리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (36.8 mg, 0.178 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM 및 MeOH (0%로부터 10%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.39 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 1H), 1.30 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.89분; MS m/z [M+H]+ 386.2
적절한 중간체 및 2-클로로-아세트아미드를 사용하여 실시예 5의 절차와 유사하게 하기 실시예를 합성하였다:
Figure pct00081
실시예 10
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00082
(1) tert-부틸 (R)-3-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트, Int 49
Figure pct00083
DMF (2 mL) 중 Int 1 (100 mg, 0.307 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (61.5 mg, 0.307 mmol)의 용액에 DIPEA (0.161 mL, 0.921 mmol), 이어서 HATU (140 mg, 0.368 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM 및 MeOH (0%로부터 10%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 생성하였다. LC-MS: Rt = 1.20분; MS m/z [M+H]+ 525.2
(2) (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드
DCM (5 mL) 중 Int 49 (159 mg, 0.297 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (0.743 mL, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 건조상태까지 증발시켰다. 조 물질을 DCM과 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.43 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.87 - 4.61 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.40 (sept, 1H), 2.99 (dd,1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.61 (dd, 1H), 1.81 - 1.48 (m, 4H (물 신호와 중첩됨)), 1.45 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0.75분; MS m/z [M+H]+ 408.2
하기 실시예를 적절한 아민 및 카르복실산 중간체를 사용하여 상기 커플링 절차(실시예 10, 단계 1)와 유사하게 합성하였다(선택적으로, 탈보호 단계가 뒤따름):
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 60
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00094
DMF (8 mL) 중 Int 13 (342 mg, 1.001 mmol) 및 (R)-1-메틸피페리딘-3-아민 (149 mg, 1.301 mmol)의 용액에 DIPEA (0.524 mL, 3.00 mmol), HOBt (169 mg, 1.101 mmol) 및 EDC (249 mg, 1.301 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 5% Na2CO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 5% Na2CO3 용액으로 2회, 그 후 염수로 세척하였다. 층들 사이에 형성된 백색 침전물을 여과 제거하였다. 잔존 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 DCM으로 미분화한 후 황백색 고체를 제공하였다. 이 조 생성물을 첫 번째 침전물과 합하고, 고온 MEK로부터의 결정화에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.54 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m (DMSO 신호와 중첩됨), 1H) 2.13 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.11 (m, 1H). LC-MS: Rt = 0.69분; MS m/z [M+H]+ 438.2
하기 실시예를 적절한 아민 및 카르복실산 중간체를 사용하여 상기 커플링 절차(실시예 60)와 유사하게 합성하였다(선택적으로, 탈보호 단계가 뒤따름):
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
상기 실시예를 위한 아민 빌딩 블록의 합성:
(1R,3R)-3-아미노-1-메틸시클로헥산-1-올, Int 50
Figure pct00106
(1) 벤질 (R)-(3-옥소시클로헥실)카르바메이트, Int 51
Figure pct00107
옥살릴 클로라이드 (0.386 mL, 4.41 mmol)를 DCM (15 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. DCM (2 mL) 중 DMSO (0.626 mL, 8.82 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 그 후, DCM (10 mL) 중 벤질 ((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (1 g, 4.01 mmol)를 적가하였다. 교반을 15분 동안 계속하고, 이어서 트리에틸아민 (2.80 mL, 20.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 그 후 실온에서 주말에 걸쳐 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 3회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 무색 오일을 제공하였다. 잔사를 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 70%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.45 - 7.32 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.46 - 2.23 (m, 3H), 2.19 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H). LC-MS: Rt = 0.85분; MS m/z [M+H]+ 248.3
(2) 벤질 ((1R,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트, Int 52
Figure pct00108
THF (20 mL) 중 Int 51 (790 mg, 3.19 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 그 후, CH3Li-LiBr 복합체의 용액 (Et2O 중 2.2 M, 4.36 mL, 9.58 mmol)을 이 온도에서 적가하였다. 교반을 3.5시간 동안 계속한 후 반응 혼합물을 10% NH4Cl로 켄칭하고, 실온에 도달되게 하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 60%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.47 - 7.23 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 1.79 - 1.53 (m, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 5H), 1.05 - 0.91 (m, 1H). LC-MS: Rt = 0.90분; MS m/z [M+H]+ 264.3
(3) (1R,3R)-3-아미노-1-메틸시클로헥산-1-올, Int 50
Figure pct00109
MeOH (50 mL) 중 Int 52 (550 mg, 2.089 mmol)의 용액에 HCl (MeOH 중 1.25 M, 1.671 mL, 2.089 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼지하고, 그 후 Pd/C (222 mg, 2.089 mmol)를 첨가하고, 현탁물을 대기압 하에 1.5시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 Hyflo 패드를 통해 여과시키고, 추가 MeOH로 세척하고, 증발시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 3.85 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 1.83 - 1.37 (m, 5H), 1.17 - 0.86 (m, 6H). MS m/z [M+H]+ 130.2
(R)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-아민, Int 53
Figure pct00110
(1) tert-부틸 (R)-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)카르바메이트, Int 54
Figure pct00111
아세톤 (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (500 mg, 2.497 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.200 mL, 2.497 mmol), TBAB (161 mg, 0.499 mmol) 및 K2CO3 (1725 mg, 12.48 mmol)의 현탁물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 100%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 6.65 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 10H), 1.19 - 1.07 (m, 1H). LC-MS: Rt = 0.47분; MS m/z [M+H]+ 247.3
(2) (R)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-아민, Int 53
Figure pct00112
DCM (5 mL) 중 Int 54 (152 mg, 0.617 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4 M, 1.543 mL, 6.17 mmol)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 조 히드로클로라이드 염으로 제공하였다. MS m/z [M+H]+ 147.1
(R)-1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)피페리딘-3-아민, Int 55
Figure pct00113
(1) tert-부틸 (R)-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)피페리딘-3-일)카르바메이트, Int 56
Figure pct00114
NaHCO3 (629 mg, 7.49 mmol)을 함유하는 물 (1.5 mL) 및 EtOAc (1.5 mL) 중 1-브로모-2-(트리플루오로메톡시)에탄 (347 mg, 1.798 mmol)의 현탁물을 50℃까지 가열하였다. EtOAc (7 mL) 중 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (300 mg, 1.498 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 상기 현탁물을 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 한번 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 시클로헥산 및 EtOAc (0%로부터 50%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 6.66 (d, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 2.82 - 2.57 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.19 - 1.04 (m, 1H). 피페리딘-CH 양성자는 관찰되지 않음.
(2) (R)-1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)피페리딘-3-아민, Int 55
Figure pct00115
DCM (5 mL) 중 Int 56 (131 mg, 0.419 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4 M, 1.049 mL, 4.19 mmol)로 처리하고, 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 상기 현탁물을 증발시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 plus D2O) 브로드 미분해 신호 δ (ppm) 4.42 (s, 2H), 3.69 - 3.32 (m, 5H), 3.12 - 2.83 (m, 2H), 2.13 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 1.42 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ 213.1
실시예 124
(R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-시클로프로필피페리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00116
MeOH (2.5 mL) 중 실시예 10 (55 mg, 0.135 mmol)의 용액에 AcOH (6 μL, 0.105 mmol) 및 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (149 μL, 0.742 mmol), 이어서 NaCNBH3 (33.9 mg, 0.539 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 45℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 RP 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로 제공하였다. 10% Na2CO3과 DCM 사이에 분배시킴으로써 유리 염기를 수득하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.29 (d, 6H), 1.26 - 1.17 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.29 - 0.19 (m, 2H). LC-MS: Rt = 0.8분; MS m/z [M+H]+ 448.2
이전에 기술된 피페리딘 유도체 (실시예 10, 실시예 79 또는 실시예 88) 및 적절한 케톤을 사용하여 상기 환원적 아민화 절차와 유사하게 하기 실시예를 합성하였다:
Figure pct00117
실시예 128
2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((R)-1-((R)-2-히드록시프로필)피페리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00118
DCM (2 mL)과 MeOH (2 mL)의 혼합물 중 실시예 10 (50 mg, 0.123 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시란 (0.058 mL, 0.981 mmol)의 용액을 55℃에서 주말에 걸쳐 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.88 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.26 (d, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.6 (sept, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.24 - 1.94 (m, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.29 (d, 6H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 0.98 (d, 3H). LC-MS: Rt = 0.76분; MS m/z [M+H]+ 466.2
이전에 기술된 피페리딘 유도체 (실시예 10) 및 적절한 옥시란을 사용하여 실시예 128의 절차와 유사하게 하기 실시예를 합성하였다:
Figure pct00119
실시예 132
(R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-에틸피페리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00120
아세토니트릴 (3 mL) 중 실시예 79 (35 mg, 0.083 mmol), Na2CO3 (26.3 mg, 0.248 mmol) 및 브로모에탄 (8.01 μL, 0.107 mmol)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 추가의 브로모에탄 (20 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 6시간 동안 교반시켰다. 이것을 EtOAc와 10% NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM 및 MeOH (0%로부터 25%까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 브로드, 미분해 신호 δ (ppm) 8.02 - 7.85 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.39 (m, 8H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 1.03 - 0.89 (m, 3H). LC-MS: Rt = 0.72분; MS m/z [M+H]+ 452.3
이전에 기술된 피페리딘 유도체 (실시예 10) 및 적절한 알킬 브로마이드를 사용하여 실시예 132의 절차와 유사하게 하기 실시예를 합성하였다:
Figure pct00121
생물학적 분석 및 데이터
본 발명에 따른 화합물의 활성을 다음의 시험관 내 방법에 의해 평가할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 가치 있는 약리학적 특성, 예를 들어, NLRP3 활성을 억제하기 쉬운 특성(예를 들어, 다음 섹션에 제공되는 바와 같은 테스트에서 나타낸 바와 같음)을 나타내며, 따라서 NLRP3 인플라마좀 활성과 관련된 치료법을 위한 것으로 표시된다.
IL-1β 분비 분석:
단핵구 THP-1 세포(ATCC: TIB-202)는 RPMI 배지(RPMI/Hepes + 10% 소 태아 혈청 + 피루브산나트륨 + 0.05 mM 베타-메르캅토에탄올(1000x 스톡) + Pen-Strep)에서 제공자의 지시에 따라 유지하였다. 세포를 0.5 μM 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA; Sigma # P8139)로 3시간 동안 벌크로 분화시키고, 배지를 교환하고, 세포를 384웰 편평-바닥 세포 배양 플레이트(Greiner, #781986)에 웰당 50,000개의 세포로 플레이팅하고, 하룻밤 분화시켰다. DMSO 중 1:3.16의 연속 희석 시리즈의 화합물을 상기 세포에 1:100으로 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. NLRP3 인플라마좀을 15 μM(최종 농도)의 니게리신(Nigericin)(Enzo Life Sciences, #BML-CA421-0005)의 첨가에 의해 활성화하고, 세포를 3시간 동안 인큐베이션하였다. 10 μL의 상청액을 제거하고, 제조업체의 지시에 따라 HTRF 어세이(assay)(CisBio, #62IL1PEC)를 사용하여 IL-1β 수준을 모니터링하였다. 프레스토블루(PrestoBlue) 세포 생존 시약(Life Technologies, #A13261)을 상기 세포 배양 플레이트에 직접 첨가하여 생존력 및 파이롭토시스를 모니터링하였다.
TNF-α 분비 분석:
단핵구 THP-1 세포를 위에서 설명한 바와 같이 RPMI 배지에서 제공자의 지시에 따라 유지하였다. 미분화 세포를 384웰 편평 바닥 세포 배양 플레이트(Greiner, #781986)에 웰당 50,000개의 세포로 플레이팅하고, 하룻밤 두었다. 위에 설명된 바와 같이 실험 화합물을 제조하고 첨가하였다. TNF-α 분비는 실험에 따라 1 μg/mL LPS(Sigma, #L4391) 또는 100 ng/mL Pam3CSK4(Invivogen, #tlrl-pms)를 첨가하여 촉발하였고, 세포를 3시간 동안 인큐베이션하였다. 10 μL 상청액을 제거하고, 제조업체의 지시에 따라 HTRF 어세이(CisBio, #62TNFPEC)를 사용하여 TNF-α 수준을 모니터링하였다. 위에서 설명한 바와 같이 생존력을 모니터링하였다.
데이터 해석:
다음에 따른 로지스틱 피트(logistics fit)에 의한 억제 백분율 대 억제제 농도의 플롯으로부터 IC50 값을 계산하였다:
y = A2 + (A1 - A2)/ (1 + (x/ IC50)^ p)
여기서, y는 억제제 농도 x에서의 억제율 %이다. A1은 최저 억제값, 즉 0%이고 A2는 최대 억제값, 즉 100%이다. 지수 p는 힐(Hill) 계수이다. 곡선 피팅은 내부적으로 개발된 소프트웨어 제품군을 이용하여 수행하였다.
NLRP3-의존성 IL-1β 분비는 니게리신의 첨가에 의해 PMA-분화 THP-1 세포에서 자극하였고, 3시간 후 혈청에서 사이토카인을 측정하였다. 위에서 논의된 바와 같이, NLRP3 인플라마좀의 활성화는 NF-kB 의존성 프라이밍 단계 및 NLRP3 활성화제의 첨가 둘 다를 필요로 한다. 억제제가 프라이밍 단계를 방해하지 않는지를 확인하기 위하여, Pam3CSK4로 자극된 NF-kB 의존성 TNF-α 분비를 카운터스크린으로서 모니터링하였다. 두 분석에 있어서의 본 발명의 화합물의 억제 효과(IC50)에 대한 데이터는 하기 표에 제공되어 있다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00125

    (여기서,
    R1은 H, 할로 또는 메틸이며;
    R2는 -OH, C1-C4알콕시로, 또는 하나 이상의 할로 기로 치환된 에틸이거나; 또는
    R2는 OH, 할로 또는 C1-4알콕시로 선택적으로 치환된 C3-C6알킬이거나; 또는
    R2는 C3-C6시클로알킬이며;
    R3은 -NH2, -NH(C1-C4알킬), -NHC(O)O(C1-C4알킬), -NHC(O)(C1-C4알킬), -OH, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 할로 및 C3-C5시클로알킬(이는 추가로 OH 또는 할로로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-C8알킬이거나; 또는
    R3은 C3-C10시클로알킬 또는 C3-C5시클로알킬-CH2(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -CO2H로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
    R3은 단환식 또는 이환식 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -C(O)NH2, C(O)C1-C4알킬, -CO2H로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
    R3은 -OH, 옥소, C3-C6시클로알킬, 할로, -C(O)O-C1-C4알킬, -C(O)C1-C4알킬, 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬, 할로, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴이며;
    X는 N 또는 CH임).
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00126

    (여기서, R1은 메틸, 또는 H임).
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00127

    (여기서, R1은 메틸, 또는 할로임).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 NH2, NH(C1-C4알킬), NHC(O)O(C1-C4알킬), NHC(O)(C1-C4알킬), OH, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 할로 및 C3-C5시클로알킬(이는 선택적으로 OH 또는 할로로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-C8알킬인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 OH, NH2, NHC(O)(C1-C4알킬), 할로 및 C3-C5시클로알킬(이는 선택적으로 OH 또는 할로로 추가로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-C8알킬인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬) 및 CO2H로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-C10시클로알킬 또는 C3-C5시클로알킬-CH2인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, R3은 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00128

    (여기서, R3a, R3b 및 R3c는 H, -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬) 및 CO2H로부터 독립적으로 선택됨).
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 단환식 또는 이환식 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴(이들 각각은 -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -C(O)NH2, C(O)C1-C4알킬 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, R3은 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00129

    (여기서, R3e는 H, -OH, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, -OC(O)(C1-C4알킬), 할로C1-C4알킬, -C(O)O(C1-C4알킬), 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬), -C(O)NH2, C(O)C1-C4알킬, 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택되며; R3f는 H 또는 C1-C4알킬이며; n은 1, 2 또는 3이며; s는 1 또는 2임).
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -OH, 옥소, C3-C6시클로알킬, 할로, -C(O)O-C1-C4알킬, -C(O)C1-C4알킬, 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬, 할로, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, R3은 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00130

    (여기서, R3h는 H, C3-C6시클로알킬; -C(O)O-C1-C4알킬, -C(O)C1-C4알킬; 및 C1-C4알킬(이는 추가로 C3-C6시클로알킬, 할로, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며; R3i는 H, 할로, OH, 또는 알킬이며; s는 1, 또는 2임).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 클로로인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00131
  14. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드;
    2-(5-시클로프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노 [2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘 -4-일)아세트아미드;
    2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리미딘-4-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(티아졸-5-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-클로로피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(5-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
    N-((1R,3R)-3-아미노시클로펜틸)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시-1-메틸시클로 부틸) 아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3,3-디메틸시클로부틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드;
    (R)-2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-시클로프로필-2-플루오로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-시클로프로필-2-플루오로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드;
    (R)-2-(2-클로로-5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    N-시클로프로필-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((R)-피페리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드;
    2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((R)-1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(1-히드록시에틸)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
    N-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
    N-시클로프로필-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)아세트아미드;
    (1r,4r)-4-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
    (1s,4s)-4-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
    (1R,3S)-3-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
    tert-부틸 ((1R,3S)-3-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥실)카르바메이트;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5] 피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-시클로프로필아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸 시클로부틸) 아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시 시클로헥실)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1H-인다졸-6-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4 ]트리아진-7(8H)-일)-N-(1H-인돌-6-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-히드록시에틸) 아세트아미드;
    (S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-히드록시 프로필)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-히드록시프로필)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-히드록시-3-메틸 부틸)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-(트리플루오로메톡시) 에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5] 피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸 시클로헥실)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-히드록시-3-메틸 부틸)아세트아미드;
    (R)-2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-히드록시 프로필)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드;
    2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노 [2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸 시클로부틸)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    N-((1R,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    N-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-히드록시프로필)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    N-시클로프로필-2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    (R)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)아세트아미드;
    N-시클로펜틸-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-시클로펜틸아세트아미드;
    (S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (S)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (S)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)아세트아미드;
    메틸 3-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1S,3R,5S)-3-히드록시아다만탄-1-일)아세트아미드;
    N-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(3-(메틸술폰아미도)페닐)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
    (1r,4r)-4-(2-(5-이소프로필-2-메틸-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
    (1r,4r)-4-(2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
    (1r,4r)-4-(2-(2-플루오로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
    (1r,4r)-4-(2-(2-클로로-5-시클로프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
    (1r,4r)-4-(2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)시클로헥산-1-카르복실산;
    3-(2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-시클로프로필피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-시클로부틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-시클로프로필피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-시클로프로필피페리딘-3-일)-2-(5-이소프로필-8-옥소티아졸로[5',4':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((R)-1-((R)-2-히드록시프로필)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((R)-1-((S)-2-히드록시프로필)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-((1-히드록시시클로 부틸)메틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-에틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)아세트아미드; 및
    (R)-2-(2-클로로-5-이소프로필-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아세트아미드.
  15. 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 독립적으로 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제; 항지방간제; 항섬유화제; JAK 억제제; 체크포인트 억제제; 화학요법, 방사선 요법 및 외과적 시술; 요산 강하 요법; 동화촉진제 및 연골 재생 요법; IL-17의 차단; 보체 억제제;; 브루톤 티로신 키나아제 억제제(BTK 억제제); Toll 유사 수용체 억제제(TLR7/8 억제제); CAR-T 요법; 항고혈압제; 콜레스테롤 저하제; 류코트리엔 A4 히드롤라아제(LTAH4) 억제제; SGLT2 억제제; β2-작용제; 항염증제; 비스테로이드성 소염제("NSAID"); 아세틸살리실산계 약물(ASA); 재생 치료용 치료제; 낭포성 섬유증 치료제; 및 아테롬성 동맥경화증 치료제로부터 선택되는 조합물.
  18. 구체적으로 NLRP3 활성을 억제하기 위한 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제16항 또는 제17항에 따른 조합물.
  19. NLRP3 신호전달이 질환 또는 장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  20. NLRP3 신호전달이 질환 또는 장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 인플라마좀-관련 질환 / 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 또는 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련된 주기적 증후군), 간 관련 질환 / 장애(예를 들어 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨증, 루푸스 신염, 제I형 / 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관계 / 대사성 질환 / 장애(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 좌창), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질환 / 장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제19항에 따라 사용하기 위한 화합물, 또는 제20 f항에 따른 치료 방법.
  22. NLRP3 인플라마좀활성 억제를 필요로 하는 대상체에서 NLRP3 인플라마좀활성을 억제하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00132

    (여기서, X, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음).
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