KR20240022938A - Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NLRP3 저해제로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]

Description

NLRP3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {NOVEL COMPOUNDS AS NLRP3 INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 NLRP3 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물, 그리고 상기 화합물을 이용한 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
NOD-유사 수용체 단백질 3(NOD-like receptor 3, NLRP3)은 단백질-코딩 유전자로서, 이 단백질은 뉴클레오티드-결합 및 올리고머화 도메인-유사 수용체(nucleotide-binding and oligomerization domain(NOD)-like receptor; NLR)의 패밀리에 속한다. NLRP3는 피린 도메인, 뉴클레오티드-결합 부위 도메인(nucleotide-binding site domain; NBD) 및 류신-풍부 반복(leucine-rich repeat; LRR) 모티프를 함유하는 단백질을 코딩한다. NLRP3는 무균 염증 위험 신호에 반응하여, 어댑터 단백질, 아포토시스-관련 스펙크-유사 단백질(apoptosis-associated speck-like protein; ASC) 및 pro-카스파아제-1(pro-caspase-1)과 상호작용하여 NLRP3 인플라마좀(NLRP3 inflasmasome)을 형성한다. 그 후 NLRP3 인플라마좀 활성화는 염증성 사이토카인인 IL-1β 및 IL-18의 방출을 초래함으로써 관련된 다수의 질환을 유발할 수 있다.
NLRP3 인플라마좀 활성화로부터 유래된 활성 사이토카인은 염증의 중요한 구동자이며 다른 사이토카인 경로와 상호작용하여 감염 및 손상에 대한 면역 반응을 정형화시킨다. 예를 들어, IL-1β 신호전달은 전염증성 사이토 카인인 IL-6 및 TNF의 분비를 유도한다. IL-1β와 IL-18은 IL-23과 상승작용하여 T 세포 수용체 관여의 부재 하에 γδ T 세포 및 기억 CD4 Th17 세포에 의해 IL-17 생산을 유도한다. IL-18과 IL-12는 또한 상승작용하여, Th1 반응을 촉진시키는 기억 T 세포 및 NK 세포로부터의 IFN-γ 생산을 유도한다.
NLRP3 인플라마좀 활성화는 다양한 인플라마좀-관련 질환/장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가 면역 질환 및 자가 염증성 질환, 예를 들어, 자가 염증성 발열 증후군, 예컨대 크리오피린-관련된 주기적 증후군(cryopyrin associated periodic syndrome; CAPS)(Mortimer et al., Nature Immunol. 2016, 17(10), 1176-1188); 겸상 적혈구병; 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus; SLE); 간 관련 질환/장애, 예컨대 만성 간질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH, Hugh Thomas Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2017:14, 197), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간질환(Petrasek et al., J. Clin. Invest.2012, 122, 3476-89; Petrasek et al.,Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.2015, 12, 387-400; Mridha et al., J. Hepatol. 2017, 66, 1037-46); 염증성 관절염 관련 장애, 예컨대 통풍, 가성통풍(연골석회화증), 골관절염(Ridker et al., N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1119-31) 및 류마티스 관절염(Mathews et al., Ann. Rheum. Dis.2014, 73, 1202-10), 급성 또는 만성 관절병증; 신장 관련 질환, 예컨대 고옥살산뇨증(Knauf et al., Kidney Int. 2013, 84, 895-901), 루푸스 신염, 고혈압성 신장병증(Krishnan et al., Br. J. Pharmacol.2016, 173, 752-65), 혈액투석 관련 염증 및 당뇨병성 신장 질환으로도 칭해지는 당뇨병성 신장병증(이는 당뇨병(제1형, 제2형 및 진성 당뇨병)의 신장-관련 합병증임)(Shahzad et al., Kidney Int. 2015, 87, 74-84])의 발명 및 진행에 기여할 수 있음이 알려져 있다.
또한, NLRP3 인플라마좀에 의한 IL-1β 및 IL-18의 증가된 생성의 관여가 다양한 질환, 예컨대 신경염증-관련 장애, 예를 들어 뇌 감염, 급성 손상, 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 신경퇴행성 질환(hao et al.,Front. Pharmacol.2015, 6, 262); 심혈관계/대사성 장애/질환, 예를 들어 심혈관계 위험 감소 (cardiovascular risk reduction; CvRR), 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병증), 말초 동맥 질환(peripheral artery disease; PAD), 급성 심부전 및 고혈압(Ridker et al., N. Engl. J. Med.2017, 377, 1119-31); 창상 치유 및 반흔 형성; 염증성 피부 질환, 예를 들어 좌창, 화농성 한선염(Sweeney et al.,Br. J. Dermatol.2015, 173, 1361), 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성; 암 관련 질환/장애, 예를 들어 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS), 골수섬유증, 폐암, 결장암(Ridker et al., Lancet 2017, 390, 1833-42)의 발병 및 진행에 기여할 수 있음이 나타났다. 본질적으로 면역 또는 염증성 질환/장애는 일반적으로 효율적 진단 또는 치료가 어렵다. 대부분의 치료는 증상의 치료, 질환/장애의 진행의 둔화, 생활 방식의 변화 및 최후의 수단으로서의 수술(예를 들어, 진행 형태의 아테롬성 동맥경화증에 대한 개심술)을 포함한다. 최근 연구에 따르면 파킨슨병과 같은 신경염증 관련 질환에서 미토콘드리아 기능 장애와 NLRP3 활성화가 관련이 있었다(Sarkar et al.,npj Parkinson's disease 2017, 3:30; Zhou et al.,Nature, 2011, 469, 221). 미토콘드리아 조절제와 연관된 주요 문제 중 하나는 대사 안정성이 불량하다는 것이며; 따라서 이러한 성질의 신경염증 있어서 선택적이고 안정한 억제제가 필요하다(Lee et al.,Eur J. Org. Chem.2017, 141, 240).
이러한 인플라마좀-관련 질환/장애 및 기타의 것, 예컨대 자가염증성 발열 증후군 크리오피린-관련된 주기적 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구병, 만성 간질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 고옥살산뇨증, 가성통풍(연골석회화증), 제I형/제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신장병증, 망막병 증), 신경염증-관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관계 위험(예를 들어 심혈관계 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS), 골수섬유증)에 대한 새로운 및/또는 대안적인 치료법을 제공하기 위한 NLRP3 인플라마좀 경로의 억제제가 필요하다.
국제공개특허 WO 2016131098 국제공개특허 WO 2020021447 국제공개특허 WO 2020234715
A critical role for the NLRP3 inflammasome in NASH, Hugh Thomas Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2017:14, 197 NLRP3 inflammasome blockade reduces liver inflammation and fibrosis in experimental NASH in mice, Mridha, A. R. et al. J. Hepatol. 2017:66, 1037 Mortimer et al., Nature Immunol. 2016, 17(10), 1176-1188 Petrasek et al., J. Clin. Invest.2012, 122, 3476-89 Petrasek et al.,Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.2015, 12, 387-400 Ridker et al., N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1119-31 Mathews et al., Ann. Rheum. Dis.2014, 73, 1202-10 Knauf et al., Kidney Int. 2013, 84, 895-901 Krishnan et al., Br. J. Pharmacol.2016, 173, 752-65 Shahzad et al., Kidney Int. 2015, 87, 74-84 hao et al.,Front. Pharmacol.2015, 6, 262 Ridker et al., N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1119-31 Ridker et al., Lancet 2017, 390, 1833-42 Sarkar et al., npj Parkinson's disease 2017, 3:30 Zhou et al., Nature, 2011, 469, 221 Lee et al., Eur J. Org. Chem.2017, 141, 240)
본 발명은 NLRP3 저해제로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은, NLRP3 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, NLRP3 저해제로서의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한, 또는 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한, 또는 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기의 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
화학식 1로 표시되는 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
화학식 1에서,
R1은 H, O, S, C1-6알킬, 사이클로알킬, 또는 -NR7R8이고, 여기서 상기 C1-6알킬 또는 사이클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 OH로 치환될 수 있고,
A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는이고, 여기서 상기 A의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 R2로 치환될 수 있고,
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH, N, O, S 또는 S(=O)2이고,
W1은 CR3 또는 N이고,
W2는 O 또는 S이고,
W3는 N 또는 NH이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH로 치환될 수 있고,
R4는 H, O, S, 또는 C1-6알킬이고,
L은 CR9, -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
R5 및 R6 각각에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, -C1-6알킬-C(=O)-NH2, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, , , , 또는 이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 N과 함께 고리를 형성하고,
여기서 상기 R5 및 R6의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6알콕시, CH2F, CHF2, CF3, 할로겐, -(C=O)-(C1-6알킬) 또는 OH로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 C3-8사이클로알킬로 치환될 수 있고,
여기서 R5 및 R6가 서로 연결되어 N과 함께 형성되는 상기 고리는 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 더 포함할 수 있고, 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 NH2로 치환될 수 있고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 C3-8사이클로알킬이고,
R9는 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH로 치환될 수 있고,
는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1에서, R1이 H, C1-6알킬, 사이클로알킬, 또는 -NR7R8인 경우, 에서 은 단일 결합이고, W3는 N이며, 에서 은 이중 결합이다.
다른 일 실시예에서, 상기 화학식 1에서, R1이 O 또는 S인 경우, 에서 은 이중 결합이고, W3는 NH이며, 에서 은 단일 결합이다.
본 발명에서, 하나 이상의 H가 치환될 수 있다는 것은, H가 치환되지 않을 수 있고, 하나 이상의 H가 치환될 수도 있음을 의미하는 것이다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시될 수 있다.
[화학식 1a]
[화학식 1b]
상기 화학식 1a에서, R1은 H, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 -NR7R8이고, 여기서 상기 C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 OH로 치환될 수 있고,
상기 화학식 1b에서, R1은 O 또는 S이고,
상기 화학식 1a 및 1b 각각에서, A, X1, X2, X3, W1, W2, R2, R3, R4, L, R5, R6, R7, R8, R9, 및 각각은 상기 화학식 1에서 정의한 것과 동일하다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1b에서, R1은 O일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1, 상기 화학식 1a 또는 상기 화학식 1b에서, 각각
A는 C3-8의 사이클로알킬, C3-8의 사이클로알케닐, C8-10의 사이클로알키닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원의 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 이고, 여기서 상기 A의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 R2로 치환될 수 있고,
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH, N, O, S 또는 S(=O)2이고,
W1은 CR3 또는 N이고,
W2는 O이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고,
R4는 H, O, 또는 C1-6알킬이고,
L은 CR9, -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
R5 및 R6 각각에서, R5는 H이고, R6는 H, C1-6알킬, -C1-6알킬-C(=O)-NH2, C3-8사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴, , , , 또는 이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 N과 함께 고리를 형성하고,
여기서 상기 R6의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6알콕시, CH2F, CHF2, CF3, 할로겐, -(C=O)-(C1-6알킬) 또는 OH로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 C3-8사이클로알킬로 치환될 수 있고,
여기서 R5 및 R6가 서로 연결되어 N과 함께 형성되는 상기 고리는 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 더 포함할 수 있고, 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 NH2로 치환될 수 있고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며,
R9는 H, 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 OH로 치환될 수 있고,
는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1, 상기 화학식 1a, 또는 상기 화학식 1b에서, 각각
A는 , , , , 또는 이고, 상기 A의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 R2로 치환될 수 있으며,
X1은 O, S 또는 S(=O)2이고,
X2 및 X3는 각각 독립적으로 CR10 또는 N이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR11 또는 N이고,
W1은 CR3 또는 N이고,
W2는 O이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고,
R4는 H, O, 또는 C1-6알킬이고,
L은 CR9, -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
R5 및 R6 각각에서, R5는 H이고, R6는 H, C1-6알킬, -C1-6알킬-C(=O)-NH2, C3-8사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴, , , , 또는 이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 N과 함께 고리를 형성하고,
상기 R6의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6알콕시, CH2F, CHF2, CF3, 할로겐, -(C=O)-(C1-6알킬) 또는 OH로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 C3-8사이클로알킬로 치환될 수 있고,
R5 및 R6가 서로 연결되어 N과 함께 형성되는 상기 고리는 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 이때 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 NH2로 치환될 수 있고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고,
R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 OH로 치환될 수 있고,
는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다.
본 발명에서, A에서 정의한 와 같은 공명(resonance) 구조는 라 표현되는 구조와 동일한 것으로 볼 수 있다. 상기에서는 A에서 정의한 공명 구조를 예시적으로 설명하였을 뿐, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 1a 각각에서,
R1은 H, C1-6알킬, 또는 -NR7R8이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 OH로 치환될 수 있고,
A는 , , , , 또는 이고, 상기 A의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 R2로 치환될 수 있으며,
X1은 O, S 또는 S(=O)2이고,
X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
W1은 CR3 또는 N이고,
W2는 O이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고,
R4는 H 또는 C1-6알킬이고,
L은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
R5 및 R6 각각에서, R5는 H이고, R6는 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 피페리딘일, 피롤리딘일, 및 아제판일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬, 피리미딘일, 피리딘일, 피롤로피리딘일, 피라졸로피리딘일, 퓨린일, 티아졸일, 티아다이아졸로피리딘일, 트리아진일, 트리아졸로피리미딘일, 트리아졸로피리딘일, 트리아졸로피리다진일, 인다졸일, 이소옥사졸로피리딘일, 이미다조피리딘일, 이미다조피리다진일, 옥사다이아졸로피리딘일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트리아졸일 및 벤조옥사다이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴, , , , 또는 이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 N과 함께 고리를 형성하고,
상기 R6의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6알콕시, CH2F, CHF2, CF3, 할로겐, -(C=O)-(C1-6알킬) 또는 OH로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 OH, 또는 C3-8사이클로알킬로 치환될 수 있고,
R5 및 R6가 서로 연결되어 N과 함께 형성되는 상기 고리는 피라졸로피리딘이고, 상기 고리의 하나 이상의 H는 NH2로 치환될 수 있고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬일 수 있다.
이때, 상기 화학식 1에서 는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, 상기 화학식 1a에서 는 단일 결합일 수 있다.
본 발명에서 "Cm-Cn"(여기서 m, n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수)는 탄소의 개수를 의미하며, 예를 들면, 'C1-C5알킬'은 탄소수가 1 내지 5 인 알킬을 나타낸다.
본 발명에서 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형인 포화탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서 알킬은 1 내지 5의 탄소수를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 알킬은 1 내지 3의 탄소수를 가질 수 있다. 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소뷰틸, n-펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 아이소펜틸, sec-아이소펜틸, neo-펜틸 등을 들 수 있다. 본 발명에서 알킬은 비치환된 것을 의미할 수 있고, 또는 알킬의 하나 이상의 H가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 알킬의 하나 이상의 H가 치환될 수 있는 치환기는 상기 알킬의 하나 이상의 H를 치환 가능한 작용기이면 제한 없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1, 1a, 및/또는 1b로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "사이클로알킬"은 3 이상의 탄소원자를 갖는 포화탄화수소 고리를 의미하고, 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환 고리 구조를 모두 포함한다. 사이클로알킬은 3 내지 12의 탄소수를 갖는 포화탄화수소 고리일 수 있다. 사이클로알킬의 예로서는, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 등으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 사이클로알킬은 비치환된 것을 의미할 수 있고, 또는 사이클로알킬의 하나 이상의 H가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 사이클로알킬의 하나 이상의 H가 치환될 수 있는 치환기는 상기 사이클로알킬의 하나 이상의 H를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1, 1a, 및/또는 1b로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 “사이클로알케닐(cycloalkenyl)"은 하나 이상의 이중결합을 포함하는 3 이상의 탄소원자를 갖는 불포화탄화수소 고리를 의미하고, 탄화수소 고리는 일환 및 다환 고리 구조를 모두 포함한다. 즉, 본 발명에서 사이클로알케닐은 사이클로알킬 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 고리 구조를 의미할 수 있다. 본 발명에서, 사이클로알케닐은 3 내지 12의 탄소수를 갖는 불포화 탄화수소 고리일 수 있다. 사이클로알케닐의 예로서는, 사이클로프로페닐(cyclopropenyl), 사이클로부테닐(cyclobutenyl), 사이클로펜테닐(cyclopentenyl), 사이클로헥세닐(cyclohexenyl) 등으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 사이클로알케닐은 비치환된 것을 의미할 수 있고, 또는 사이클로알케닐의 하나 이상의 H가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 사이클로알케닐의 하나 이상의 H가 치환될 수 있는 치환기는 상기 사이클로알케닐의 하나 이상의 H를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1, 1a, 및/또는 1b로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "사이클로알키닐(cycloalkynyl)"은 삼중결합을 포함하는 불포화탄화수소 고리를 의미하고, 단화수소 고리는 일환 및 다환 고리 구조를 모두 포함한다. 즉, 본 발명에서 사이클로알키닐은 사이클로알킬 고리 내에 삼중 결합을 포함하는 고리 구조를 의미할 수 있다. 사이클로알키닐의 예로서는 사이클로옥티닐(cyclooctynyl) 등이 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 사이클로알키닐은 비치환된 것을 의미할 수 있고, 또는 사이클로알키닐의 하나 이상의 H가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 사이클로알키닐의 하나 이상의 H가 치환될 수 있는 치환기는 상기 사이클로알키닐의 하나 이상의 H를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1, 1a, 및/또는 1b로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "헤테로사이클로알킬"은 고리를 이루는 적어도 1개 이상의 탄소원자가 이종원자로 치환된 고리형 작용기를 의미한다. 상기 이종원자의 예로서는, 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)일 수 있다. 이때, 헤테로사이클로알킬의 고리에 포함되는 이종원자는 1종 또는 2종 이상일 수 있고, 1종의 이종원자가 1개 또는 1개 이상 포함될 수 있으며, 2종 이상의 이종원자들이 각각 적어도 1개 이상 포함될 수도 있다. 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 12원 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예로서는, 옥시란일, 옥세탄일, 모포린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 아제판일 등을 들 수 있고, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 헤테로사이클로알킬은 비치환된 것을 의미할 수 있고, 또는 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H가 치환될 수 있는 치환기는 상기 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1, 1a, 및/또는 1b로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "아릴"은 일환 방향족 또는 다환 방향족을 포함하는 것으로, 탄소수 6 이상의 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴은 탄소수 6 내지 20을 가질 수 있다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프탈렌일 등일 수 있다. 본 발명에서 아릴은 비치환된 것을 의미할 수 있고, 또는 아릴의 하나 이상의 H가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 아릴의 하나 이상의 H가 치환될 수 있는 치환기는 상기 아릴의 하나 이상의 H를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1, 1a, 및/또는 1b로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "헤테로아릴"은 상기 아릴에서 적어도 1 개 이상의 탄소원자가 헤테로원자인 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)으로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미한다. 일례로, 본 발명에서 헤테로아릴은 5원 내지 12원일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴에 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 경우, 헤테로원자의 종류는 서로 동일하거나 다를 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자를 2 이상 포함하는 경우는, 2개의 질소를 포함하는 경우, 1개의 질소와 1개의 산소를 포함하는 경우, 2개의 산소와 1개의 질소를 포함하는 경우 등의 다양한 조합을 의미하는 것이다. 예를 들어, 헤테로아릴은, 피리딘일, 티오펜일, 트리아졸일, 테트라졸일, 벤조티아졸일, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 인돌일, 아이소인돌일, 벤조퓨란일, 벤조피롤일, 퓨란일, 피롤일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 아이소퀴놀린일, 벤조옥사졸일, 벤조이미다졸일, 디하이드로벤조티오펜일, 퓨린일, 인돌리진일, 크로멘일, 피롤로피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아다이아졸로피리딘일, 트리아진일, 트리아졸로피리미딘일, 트리아졸로피리딘일, 트리아졸로피리다진일, 인다졸일, 이미다조피리딘일, 이미다조피리다진일, 옥사다이아졸로피리딘일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트리아졸일, 벤조옥사다이아졸 및 이들의 이성질체(isomer) 등을 포함할 수 있다. 본 발명에서 헤테로아릴은 비치환된 것을 의미할 수 있고, 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H가 임의로 치환된 것을 의미할 수도 있다. 헤테로아릴의 하나 이상의 H가 치환될 수 있는 치환기는 상기 헤테로아릴의 하나 이상의 H를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1, 1a, 및/또는 1b로 나타내는 화합물에서 정의된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로사이클로알킬은 각각의 정의에 따른 화학 구조의 1가 치환기 또는 2가 이상의 다가 치환기를 모두 의미하는 것이다. 예를 들어, "알킬"은 1가 알킬 또는 2가 알킬(알킬렌)을 포함할 수 있고, "아릴"은 1가 아릴 또는 2가 아릴(아릴렌)을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로사이클로알킬 각각의 정의에서, "치환될 수 있"음은 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로사이클로알킬 각각이 비치환 또는 치환된 것일 수 있음을 모두 의미한다. 구체적으로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로사이클로알킬이 치환될 수 있음은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로사이클로알킬이 비치환되거나 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H가 각각 독립적으로 치환기로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 하나 이상의 H를 치환 가능한 작용기이면 제한없이 가능할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로사이클로알킬 각각에서 상기 치환기는 본 발명의 화학식 1, 1a, 및/또는 1b로 나타내는 화합물의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 헤테로사이클로알킬의 정의에서 정의된 치환기일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 표 1에 기재된 화합물일 수 있다.
[표 1]
또한, 본 발명에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 표 2에 기재된 화합물일 수 있다.
[표 2]
본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 당업계 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 염은 염산염일 수 있다.
본 발명에서 "입체 이성질체(stereoisomer)"는 부분 입체 이성질체(diastereomer) 및 광학 이성질체(enantiomer)를 포함하는 것으로, 광학 이성질체는 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함한다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 1로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에서 "예방"은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 질환의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "치료"는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "NLRP3"는 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보성 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 이종상동성 NLRP3 분자, 이소형, 전구체, 돌연변이체, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립형질, 다른 종, 및 이들의 활성 단편을 포함함을 의미한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NLRP3의 억제 또는 NLRP3 인플라마좀 경로를 억제할 수 있으며, 이는 IL-1β의 생성을 유도하는 NLRP3 또는 NLRP3 인플라마좀 경로의 능력 감소를 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 종래에 알려져 있는 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물과 유사하거나 실질적으로 동일한 수준 또는 보다 우수한 수준으로 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 NLRP3 활성 관련 질환은, 염증, 자가면역 질환, 암, 감염, 중추신경계 질환, 대사 질환, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 간 질환, 신장 질환, 안구 질환, 피부 질환, 림프 병태, 심리 장애, 이식편대숙주 질환, 이질통, 창상, 반흔 등을 포함할 수 있다.
염증은, 염증성 장애의 결과로서 일어나는 염증, 예컨대, 자가염증성 질환, 비-염증성 장애의 증상으로서 일어나는 염증, 감염의 결과로서 일어나는 염증, 또는 손상 또는 자가면역에 부차적인 감염 또는 염증의 결과로서 일어나는 염증 등을 포함할 수 있다.
자가면역 질환은, 급성 파종성 뇌염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome: APS), 항합성효소항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 부신염, 자가면역 감염, 자가면역 난소염, 자가면역 뭇샘성 기능상실, 자가면역 갑상선염, 셀리악병, 크론병, 제1형 당뇨병(type 1 diabetes: T1D), 굿파스처 증후군, 그레이브병, 갈랑바레 중후군(GBS), 하시모토병, 특발성 혈소판, 감소성 자색반증, 가와사키병, 전신 홍반 루푸스(SLE)를 포함하는 홍반성 낭창, 1차 진행성 다발성 경화증(primary progressive multiple sclerosis: PPMS), 2차 진행성 다발성 경화증(secondary progressive multiple sclerosis: SPMS) 및 재발 완화형 다발성 경화증(relapsing remitting multiple sclerosis: RRMS)을 포함하는 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 안구간대경련 근간대경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome: OMS), 시신경염, 오드 갑상선염, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 관절염, 원발성 담즙성 경변증, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis: RA), 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염 또는 스틸병, 난치성 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 전신 결합조직 장애, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신성 탈모증, 베체트병, 샤가스병, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa: HS), 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 건선, 사르코이드증, 피부경화증, 울혈성 결장염, 슈니츨러 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 블라우 증후군(Blau syndrome), 백반증 또는 외음부 통증 등을 포함할 수 있다.
암은, 폐암, 췌장암, 위암, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukaemia: ALL) 및 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia: AML)을 포함하는 백혈병, 부신암, 항문암, 기저 편평세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌척수종양, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 계열 종양, 눈암, 담낭암, 위장 유암종, 위장관 기질 종양(가스trointestinal stromal tumour: GIST), 임신융모질환, 신경교종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장 암, 하인두암, 간암, 폐유암종, 피부 T 세포 림프종을 포함하는 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 머켈 세포 피부 암, 다발성 골수종, 비강 및 부비강암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부 암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선암, 미분화 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 자궁육종, 질 암, 외음부 암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양 등을 포함할 수 있다.
감염은, 바이러스 감염(예컨대, 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 알파바이러스(예컨대, 치쿤구니야 및 로스 리버 바이러스(Chikungunya and Ross River virus)), 플라비바이러스(예컨대, 댕기 바이러스 및 지카 바이러스), 헤르페스 바이러스(예컨대, 엡스타인 바 바이러스, 거대세포바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 및 KSHV), 폭스바이러스(예컨대, 백시니아 바이러스(변형된 백시니아 바이러스 안카라(Ankara)) 및 점액종 바이러스), 아데노바이러스(예컨대, 아데노바이러스 5), 또는 유두종바이러스), 박테리아 감염(예컨대, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헬리오박터 파일로리(Helicobacter pylori), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르다텔라 퍼투시스(Bordatella pertussis), 부르코홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diptheriae), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenzae), 파스퇴렐라 멀티시다(Pasteurella multicida), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 마이코플라즈마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 네이세리아 고노르호애(Neisseria gonorrhoeae), 리케트시아 리케트시이(Rickettsia rickettsii), 레지오네라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 또는 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 진균 감염(예컨대, 캔디다(Candida)종 또는 아스퍼질러스(Aspergillus)종 유래), 원생동물감염(예컨대, 말라리아원충, 바베시아(Babesia), 기아르디아(Giardia), 엔타모에바(Entamoeba), 리슈마니아(Leishmania) 또는 트리파노소마 (Trypanosome) 유래), 연충 감염(예컨대, 주혈흡충, 회충, 촌충 또는 흡충류 유래), 프리온 감염 등을 포함할 수 있다.
중추신경계 질환은, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 운동 뉴런 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균성 수막염으로부터의 뇌 손상, 뇌동맥류, 외상성 뇌손상 및 근위축성 축삭 경화증 등을 포함할 수 있다.
대사 질환은, 제2형 당뇨병(type 2 diabetes: T2D), 죽상경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍 등을 포함할 수 있다.
심혈관 질환은 고혈압, 허혈, MI후 허혈성 재관류 손상을 포함하는 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중을 포함하는 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 재발성 심근경색증을 포함하는 심근경색증, 울혈성 심부전 및 심박출계수 보존 심부전을 포함하는 신부전, 색전증, 복부 대동맥류를 포함하는 동맥류, 또는 드레슬러 증후군을 포함하는 심낭염 등을 포함할 수 있다.
호흡기 질환은, 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD), 천식, 예컨대, 알러지 천식 및 스테로이드-내성 천식, 석면증, 규폐증, 나노입자 유도염증, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증 등을 포함할 수 있다.
간 질환은, 진행성 섬유증 제F3기 및 제F4기를 포함하는 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 알코올성 지방간 질환 (alcoholic fatty liver disease: AFLD), 알코올성 지방간염(alcoholic steatohepatitis: ASH)을 포함할 수 있다.
신장 질환은, 만성 신장 질환, 옥살레이트 신장병증, 신장석회증, 사구체신염, 당뇨성 신장병증 등을 포함할 수 있다.
안구 질환은, 안구 상피, 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD)(건성 및 습성), 포도막염, 각막 감염, 당뇨성 망막병증, 시신경 손상, 안구 건조증, 녹내장 등을 포함할 수 있다.
피부 질환은, 피부염, 예컨대, 접촉성 피부염 및 아토피 피부염, 접촉 과민증, 일광화상, 피부 병변, 화농성 한선염(HS), 기타 낭종-초래 피부 질환, 집족성 여드름 등을 포함할 수 있다.
림프 병태는, 림프관염, 캐슬만병 등을 포함할 수 있다.
심리 장애는, 우울증, 심리적 스트레스 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 이용되는 것으로, 구체적으로 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시벤조네이트, 프로필 히드록시벤조네이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄, 또는 오일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 분산제, 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 이용하여 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 내용액제, 유제, 시럽 등의 경구용 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 제제는 당업계에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(19th ed., 1995)에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며, 각 질환 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "개체"는 NLRP3 활성 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것일 수 있다.
본 발명에서 "치료학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 이는 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적으로 유효한 양은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
약제의 제조를 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수도 있다.
본 발명의 화합물, 약학적 조성물, 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 NLRP3 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 기술된 방법을 통하여 제조될 수 있다. 달리 서술되지 않는 한, 출발 물질은 구매가능하거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예, 또는 예시적인 언어의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 하는 것으로서, 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다.
<실시예>
실시예 1: 화합물 1의 합성, 2-(2-클로로-5-아이소프로필-8-옥소퓨로[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
[단계 1] 화합물 A1의 합성
질소 분위기 하에서, 소듐 메톡사이드 (13.5 ml, 11.49 mmol, 28% in MeOH)에 5-클로로퓨란-2-카브알데히드 (5 g, 38.3 mmol), 에틸-2-아지도아세테이트 (13 ml, 11.49 mmol), 에탄올 (76 ml)을 녹인 용액을 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 이후, 반응물을 상온(15 내지 25℃)에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물과 염화암모늄 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산 마그네슘을 이용하여 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/Hexane)로 정제하여 고동색 액체의 화합물 A1 (4.4 g, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.30 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2Hz, 3H). LC/MS: m/z 242.0 (M+H)+(ES).
[단계 2] 화합물 A2의 합성
화합물 A1 (8.8 g, 36.36 mmol)을 자일렌 (Xylene, 91 ml)에 첨가하였다, 이후 반응물을 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 반응 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/Hexane)로 정제하여 아이보리색 고체의 화합물 A2 (6.42 g, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (br, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2Hz, 3H). LC/MS: m/z 214.0 (M+H)+(ES).
[단계 3] 화합물 A3의 합성
화합물 A2 (6.42 mg, 30.05 mmol)을 에탄올 (44 ml)에 첨가하여 녹인 후, 하이드라진 모노하이드레이트 (15 ml, 29.96 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 상온으로 식히고, 물과 에탄올로 씻어주면서 여과하여 아이보리색 고체의 화합물 A3 (5.27 g, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br, 1H), 9.36 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.35 (br, 2H). LC/MS: m/z 200.0 (M+H)+(ES).
[단계 4] 화합물 A4의 합성
화합물 A3 (5.27 g, 26.43 mmol)을 아세토나이트릴 (MeCN(또는 ACN으로도 지칭), 83 ml)에 첨가하여 녹인 후, 알루미늄 아이소프로폭사이드 (540 mg, 2.64 mmol)와 1,1,1-트리메톡시-2-메틸프로판 (6.5 ml, 39.64 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 반응 농축물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(EA/Hexane)로 정제하여 흰색 고체의 화합물 A4 (6.66 g, 99%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.05 (br, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.21 (sixt, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8Hz, 6H). LC/MS: m/z 251.9 (M+H)+(ES).
[단계 5] 화합물 A5의 합성
화합물 A4 (5.63 mg, 22.37 mmol)을 아세토나이트릴 (MeCN, 112 ml)에 첨가하여 녹인 후, 18-크라운-6 (295.4 mg, 1.12 mmol), 아이오딘화 칼륨 (445.6 mg, 2.68 mmol), 탄산 칼륨 (4.63 g, 33.55 mmol), 메틸-2-클로로아세테이트 (3.7 ml, 33.55 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산 마그네슘을 이용하여 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/Hexane)로 정제하여 흰색 고체의 화합물 A5 (5.93 g, 82%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.19 (hepet, J = 6.8Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8Hz, 3H). LC/MS: m/z 324.0 (M+H)+(ES).
[단계 6] 화합물 A6의 합성
화합물 A5 (5.93 g, 18.30 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (THF, 61 ml)에 첨가하여 녹인 후, 수산화리튬 일수화물 (1.54 g, 36.60 mmol)을 물 (18 ml)에 녹여 첨가하였다. 이후 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 1N HCl(aq.)로 pH를 2-3까지 맞추고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층은 황산 마그네슘을 이용하여 건조한 후, 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/Hexane)로 정제하여 아이보리색 고체의 화합물 A6 (5.65 g, 99%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8Hz, 6H). LC/MS: m/z 310.0 (M+H)+(ES).
[단계 7] 화합물 A7의 합성
화합물 A6 (40 mg, 0.13 mmol)을 다이클로로메탄 (DCM, 1.3 ml)에 첨가하여 녹인 후, 5-플루오로피리미딘-4-아민(26mg, 0.23mmol), HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (73.6mg, 0.19mmol), 트리에틸아민 (TEA, 0.054ml, 0.38mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 A7 (화합물1) (10.7 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.22 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS: m/z 405.1 (M+H)+(ES).
실시예 2 내지 33, 61, 66, 68 및 69: 화합물 2 내지 33, 61, 66, 68, 및 69의 합성
상기 실시예 1의 5-플루오로피리미딘-4-아민 대신 각각 하기 표 3의 아민을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 하기 표 4의 실시예 2 33 및 61, 66, 68, 69의 화합물 (화합물 2 내지 33 및 61, 66, 68, 69) 각각을 합성하였다.
여기서 실시예 3은 실시예 1의 단계 7에서 사용한 HATU 대신 EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 2.0 eq.)와 HOBt (하이드록시벤조트리아졸, 2.0 eq.)를 사용하였고, 실시예 3을 제외한 실시예들(실시예 2, 4 내지 33 및 61, 66, 68, 69)에서는 실시예 1의 단계 7에서 사용한 HATU 대신 프로필포스포닉 언하이드라이드 (Propanephosphonic acid anhydride(T3P), 0.19 mL, 0.32 mmol)를 사용하였으며, 실시예 27 및 실시예 28은 실시예 1의 단계 7의 다이클로로메탄에서의 상온 조건 대신 테트라하이드로퓨란에서의 80℃ 조건을 사용하였다.
[표 3]
[표 4]
실시예 37: 화합물 37의 합성, N-(1H-인다졸-6-일)-2-(6-아이소프로필-9-옥소피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-8(9H)-일)아세트아마이드
[단계 1] 화합물 B1의 합성
에틸 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 (2 g, 10.51 mmol)을 에탄올 (15 ml)에 첨가하여 녹인 후, 하이드라진 모노하이드레이트 (5.1 ml, 105.1 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 75℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 상온으로 식히고, 물과 에탄올로 씻어주면서 여과하여 연갈색 고체의 화합물 B1 (1.7 g, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 4.4Hz, 1.2Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.7.17 (dd, J = 8Hz, 4.4Hz, 1H), 4.57 (br. 2H). LC/MS: m/z 177.0 (M+H)+(ES).
[단계 2] 화합물 B2의 합성
화합물 B1 (1.2 g, 6.81 mmol)을 아세토나이트릴 (MeCN, 21.3 ml)에 첨가하여 녹인 후, 알루미늄 아이소프로폭사이드 (139 mg, 0.681 mmol)와 1,1,1-트리메톡시-2-메틸프로판 (1.55 ml, 10.22 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 하얀색 고체의 화합물 B2 (1.8 g, 98%)를 수득하였다. 얻어진 화합물 B2는 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
[단계 3] 화합물 B3의 합성
화합물 B2 (1.8 g, 6.81 mmol)을 에탄올 (Ethanol, 68 ml)에 첨가하여 녹인 후, 수산화 칼륨 (458 mg, 8.17 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 환류되는 온도(90℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 반응 농축물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 화합물 B3 (123 mg, 8%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 1.1, 4.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.83 (sixt, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 8.4 Hz, 6H). LC/MS: m/z 229.1 (M+H)+(ES).
[단계 4] 화합물 B4의 합성
화합물 B3 (123 mg, 0.539 mmol)을 아세토나이트릴 (MeCN, 4.2 ml)에 첨가하여 녹인 후, 18-크라운-6 (7 mg, 0.03 mmol), 아이오딘화 칼륨 (11 mg, 0.07 mmol), 탄산 칼륨 (112 mg, 0.809 mmol), 메틸-2-클로로아세테이트 (0.07 mL, 0.808 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 붉은색 고체의 화합물 B4 (150 mg, 93%)를 수득하였다. 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
[단계 5] 화합물 B5의 합성
화합물 B4 (150 mg, 0.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (THF, 1.8 ml)에 첨가하여 녹인 후, 수산화리튬 일수화물 (63mg, 1.5mmol)을 물 (2.5 mL)에 녹여 첨가하였다. 이후 반응물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터를 이용하여 세척하고, 물을 이용하여 무기층을 추출하였다. 무기층은 1N HCl(aq.)로 pH를 2~3까지 맞춰주었고 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 화합물 화합물 B5 (74 mg, 52%)를 수득하였다. 얻어진 화합물 B5는 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (br, 1H), 8.76 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (sixt, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 8.8 Hz, 6H). LC/MS: m/z 287.1 (M+H)+(ES).
[단계 6] 화합물 B6의 합성
화합물 B5 (34 mg, 0.12 mmol)을 다이클로로메탄 (DCM, 1.2 ml)에 첨가하여 녹인 후, 1H-인다졸-6-아민 (28mg, 0.21mmol), 프로필포스포닉 언하이드라이드 (0.14 mL, 0.24 mmol), 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 B6 (화합물 37) (14 mg, 29%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 1.0, 4.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.22 (s, 3H); LC/MS: m/z 402.2 (M+H)+(ES).
실시예 34 내지 36, 38 내지 45, 60, 62, 63, 64, 67 및 405: 화합물 34 내지 36, 39 내지 45, 60, 62, 63, 64, 67 및 405의 합성
상기 실시예 37의 에틸 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 대신 각각 하기 표 5의 카복실레이트 및 아민을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 37의 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 하기 표 6의 실시예 34 내지 36, 38 내지 45, 60, 62, 63, 64, 67 및 405의 화합물 (화합물 34 내지 36, 38 내지 45, 60, 62, 63, 64, 67 및 405) 각각을 합성하였다.
여기서 실시예 41 내지 43는 실시예 37의 단계 6에서 사용한 T3P 대신 HATU (1.5 eq.)를 사용하였으며, 실시예 45는 실시예 37의 단계 6에서 다이클로로메탄에서의 상온 조건 대신 테트라하이드로퓨란에서의 80℃ 조건을 사용하였다.
[표 5]
[표 6]
실시예 46: 화합물 46의 합성, 2-(2-클로로-8-아이소프로필-5-옥소티에노[3',2':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-6(5H)-일)-N-(1,3,5-트리아진-2-일)아세트아마이드
[단계 1] 화합물 C1의 합성
소듐 에톡사이드 (5.6 ml, 20% 에탄올 용액, 16.5 mmol)에, 티오펜-3-카브알데히드 (615 mg, 5.5 mmol), 에틸-2-아지도아세테이트 (1.91 ml, 16.5 mmol)을 에탄올 (11 ml)에 녹인 혼합물을 얼음 배쓰를 사용한 0℃ 조건에서 드롭와이즈로 첨가해 주었다. 이후, 반응물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액을 이용해 ??치하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하였다. 반응 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/Hexane)로 정제하여 연노란색 액체의 화합물 C1 (424 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[단계 2] 화합물 C2의 합성
화합물 C1 (424 mg, 1.90 mmol)을 톨루엔 (26 ml)에 첨가하여 녹인 후, 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/Hexane)로 정제하여 연노란색 고체의 화합물 C1 (335 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[단계 3] 화합물 C3의 합성
화합물 C2 (335 mg, 1.72 mmol)을 에탄올 (3.4 ml)에 첨가하여 녹인 후, 하이드라진 모노하이드레이트 (1.25 ml, 25.8 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 95℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 상온으로 식히고, 물과 에탄올로 씻어주며 여과하여 하얀색 고체의 화합물 C3 (335 mg, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.36 (s, 2H).
[단계 4] 화합물 C4 및 C5의 합성
화합물 C3 (517 mg, 2.86 mmol)을 아세토나이트릴 (MeCN, 9.5 ml)에 첨가하여 녹인 후, 알루미늄 아이소프로폭사이드 (58 mg, 0.286 mmol)와 1,1,1-트리메톡시-2-메틸프로판 (0.7 ml, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 하얀색 고체의 화합물 C4를 수득하였다. 얻어진 화합물 C4는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
화합물 C4를 에탄올 (Ethanol, 29 ml)에 첨가하여 녹인 후, 수산화 칼륨 (192 mg, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 반응 농축물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 화합물 C5 (397 mg, 60%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (sixt, J = 6.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[단계 5] 화합물 C6의 합성
화합물 C5 (50 mg, 0.214 mmol)를 아세토나이트릴 (MeCN, 1 ml)에 첨가하여 녹인 후, 18-크라운-6 (3 mg, 0.011 mmol), 아이오딘화 칼륨 (4 mg, 0.0026 mmol), 탄산 칼륨 (44 mg, 0.321 mmol), 메틸 2-클로로아세테이트 (0.028 mL, 0.321 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체의 화합물 C6 (62 mg, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[단계 6] 화합물 C7의 합성
화합물 C6 (30 mg, 0.1 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (THF, 0.5 ml)에 첨가하여 녹인 후, N-클로로숙신이미드 (NCS, 21 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 55℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 이용해 ??치하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하였다. 반응 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/Hexane)로 정제하여 연노란색 액체의 화합물 C7 (18 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.18 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[단계 7] 화합물 C8의 합성
화합물 C7 (18 mg, 0.053 mmol)을 메탄올 (MeOH, 0.8 ml)에 첨가하여 녹인 후, 수산화리튬 일수화물 (7 mg, 0.159 mmol)을 물 (0.2 ml)에 녹여 첨가하였다. 이후 반응물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 2N 염산 수용액으로 pH를 2~3까지 맞춰주었고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 필터한 후 감압 농축하여 아이보리 색의 액체 화합물 C8 (17 mg, 99%)를 수득하였다. 얻어진 화합물 B5는 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.18 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[단계 8] 화합물 C9의 합성
화합물 C8 (50 mg, 0.153 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (THF, 1 ml)에 첨가하여 녹인 후, 1,3,5-트리아진-2-아민 (29 mg, 0.306 mmol), 프로필포스포닉 무수물 (T3P, 0.195 mL, 0.306 mmol), 트리에틸아민 (TEA, 0.064 ml, 0.459 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 이용해 ??치하고, 다이클로로메탄(DCM)을 사용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/hexane)로 정제하여 연한 노란색 고체의 목적 화합물 C9 (화합물 46) (7 mg, 11%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.29-3.12 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS: m/z 403.5 (M+H)+(ES).
실시예 404: 화합물 404의 합성, N-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-클로로-8-아이소프로필-5-옥소티에노[3',2':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-6(5H)-일)-N-(1,3,5-트리아진-2-일)아세트아마이드
상기 실시예 46의 합성 방법에서 1,3,5-트리아진-2-아민 대신 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-아민을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46의 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 실시예 404 (화합물 404) (52.1 mg, 77%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS: m/z 441.3 (M+H)+(ES).
실시예 7: 화합물 7의 합성, N-([1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(2-클로로-5-아이소프로필-8-옥소퓨로[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아마이드
화합물 7은 하기와 같은 합성 방법으로도 합성하였다.
[단계 1] 화합물 D1의 합성
질소 조건 하에 화합물 A5 (50 mg, 0.154 mmol)를 디메틸포름아마이드 (DMF, 0.8 ml)에 첨가하여 녹인 후, 1M LiHMDS (0.34 mL, 0.339 mmol in THF)를 0oC에서 천천히 첨가하였다. 5분 후, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (25 mg, 0.185 mmol)을 디메틸포름아마이드 (DMF, 0.74 ml)에 녹인 후 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화 암모늄 수용액으로 세척하고, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 감압 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체의 목적 화합물 D1 (화합물 7) (47 mg, 70%) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 0.8, 10.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC/MS: m/z 427.1 (M+H)+(ES).
실시예 49 내지 52: 화합물 49 내지 52의 합성
상기 실시예 7의 화합물 A5 (에틸 메틸 2-(2-클로로-5-아이소프로필-8-옥소퓨로[2`,3`:4,5]피롤로[1,2-d]트리아진-7(8H)-일)아세테이트) 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 대신 각각 하기 표 7의 아세테이트 및 아민을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 7의 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 하기 표 8의 실시예 49 내지 52의 화합물 (화합물 49 내지 52) 각각을 합성하였다.
[표 7]
[표 8]
실시예 53: 화합물 53의 합성, (R)-2-(2-클롤로-5-아이소프로필-8-옥소퓨로[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-사이클로뷰틸피롤리딘-3-일)아세트아마이드
[단계 1] 화합물 E1의 합성
화합물 A6 (100 mg, 0.32 mmol)을 다이클로로메탄 (DCM, 3.2 ml)에 첨가하여 녹인 후, 터트-부틸 R-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (0.098 ml, 0.56 mmol), 프로필포스포닉 언하이드라이드 (0.38 ml, 0.64 mmol), 트리에틸아민 (0.09 ml, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 E1 (134 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.39 (brs, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS: m/z 478.1 (M+H)+(ES).
[단계 2] 화합물 E2의 합성
화합물 E1 (134 mg, 0.28 mmol)을 4N HCl (in dioxane, 1.4 ml)에 첨가하여 녹인 후, 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고 노말-헥산으로 씻어주면서 필터하여 흰색 고체의 목적 화합물 E2 (94.3 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD d4) δ 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.37-3.19 (m, 4H), 2.10-2.30 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS: m/z 378.0 (M+H)+(ES).
[단계 3] 화합물 E3의 합성
화합물 E2 (14.6 mg, 0.038 mmol)을 다이클로로메탄 (DCM, 0.19 ml)에 첨가하여 녹인 후, 사이클로부탄온 (0.003 ml, 0.042 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.012 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 탄산나트륨 수용액을 이용해 반응을 종료한 후, 다이클로로메탄을 사용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하였다. 반응물을 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 연한 노란색 고체의 목적 화합물 E3 (화합물 53) (6.2 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.71, (m, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.16-2.93 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS: m/z 432.1 (M+H)+(ES).
실시예 54: 화합물 54의 합성, 2-(2-클로로-5-아이소프로필-8-옥소퓨로[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5일)아세트아마이드
[단계 1] 화합물 F1의 합성
화합물 A6 (50 mg, 0.154 mmol)를 아세토나이트릴 (ACN, 1.3 ml)에 첨가하여 녹인 후, 5-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온 (34 mg, 0.21 mmol), TCFH (클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포르마미디늄 헥사플루오로포스페이트) (54 mg, 0.193 mmol), 1-메틸이미다졸 (NMI, 0.05 mL, 0.564 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 에틸아세이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 감압 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체의 목적 화합물 F1 (화합물 54) (8 mg, 11%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 2H), 10.07 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS: m/z 455.1 (M+H)+(ES).
실시예 47 및 55 내지 58: 화합물 47 및 55 내지 58의 합성
상기 실시예 54의 화합물 A6 (2-(2-클로로-5-아이소프로필-8-옥소퓨로[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산) 및 5-아미노-1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 대신 각각 하기 표 9의 아세트산 및 아민을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 54의 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 하기 표 10의 실시예 47 및 55 내지 58의 화합물 (화합물 47 및 55 내지 58) 각각을 합성하였다.
[표 9]
[표 10]
실시예 65: 화합물 65의 합성, N-((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-2-(8-아이소프로필-1,1-다이옥시도-5-옥소티에노[3',2':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-6(5H)-일)아세트아마이드
[단계 1] 화합물 G1의 합성
화합물 C6 (1 g, 3.28 mmol)을 메탄올 (MeOH, 12 ml)에 첨가하여 녹인 후, 수산화리튬 일수화물 (413 mg, 9.83 mmol)을 물 (4 ml)에 녹여 첨가하였다. 이후 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 2N 염산 수용액으로 pH를 2~3까지 맞춰주었고, 물을 첨가한 다음 필터하고 물로 수차례 씻어주었다. 여과된 고체를 건조하여 흰색의 고체 화합물 G1 (910 mg, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[단계 2] 화합물 G2의 합성
화합물 G1 (100 mg, 0.343 mmol)을 다이클로로메탄 (DCM, 3.4 ml)에 첨가하여 녹인 후, 시스-3-아미노-1-메틸사이클로뷰탄-1-올 하이드로클로라이드 (71 mg, 0.519 mmol), 프로필포스포닉 무수물 (0.436 mL, 0.69 mmol, 50% in ethyl acetate), 트리에틸아민 (0.143 ml, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 G2 (92 mg, 71%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H). 3.49 - 3.32 (m, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.22 (s, 3H); LC/MS: m/z 375.2 (M+H)+(ES).
[단계 3] 화합물 G3의 합성
질소 조건하에 G2 (92 mg, 0.246 mmol)을 다이클로로메탄 (2.1 ml)에 녹여준 뒤, 메타클로로퍼옥시벤조산(mCPBA, 170 mg, 0.983 mmol)를 다이클로로메탄 (2.0 ml)에 녹여 첨가하였다. 반응물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물은 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 다이클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축 하였다. 반응 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/Hexane)로 정제하여 흰색 고체의 화합물 G3 (화합물 65) (9 mg, 17%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.22 (s,3H); LC/MS: m/z 407.1 (M+H)+(ES).
<중간체>
하기에서는 상기 실시예 1 내지 69, 404, 405의 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물의 합성 방법을 설명한다. 하기에서 생략된 중간체는 구매가능하거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
(1) 카복실레이트 중간체 합성
Inter-1 내지 4의 합성
상기 실시예 1의 A2 합성방법의 5-클로로퓨란-2-카브알데히드 대신 각각 하기 표 11의 알데히드를 이용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 A2 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 하기 표 11의 카복실레이트 중간체 (Inter-1 내지 4의 화합물) 각각을 합성하였다.
[표 11]
(2) 아민 중간체 합성
Inter-6: (R)-1-사이클로부틸피페리딘-3-아민 염산염
[단계 1] 화합물 Inter-5의 합성
터트-부틸 (R)-피페리딘-3-일-카바메이트 (700 mg, 3.5 mmol)을 다이클로로메테인(DCM, 17 ml)에 녹여준 후, 여기에 사이클로부타논 (283 μL, 3.85 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.11 g, 5.25 mmol)을 첨가하여 녹여주었다. 이후, 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하고, 다이클로로메테인(DCM)으로 유기층을 추출하였다. 추출된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 필터 후 감압 농축하였다. 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계를 진행하였다 (893 mg, quantitative).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.95 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.72-1.47 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
[단계 2] 화합물 Inter-6의 합성
Inter-5 (893 mg, 3.5 mmol)에 4 N 염산 (1,4-다이옥세인 용액, 15 ml)을 첨가하여 녹여주었다. 이후, 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 아세토나이트릴로 3번 공증발(co-evaporation)시켜 흰색 고체의 화합물 Inter-6 (692 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.39 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.69- 2.59 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.94 -1.81 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 1H).
Inter-8: (R)-1-사이클로프로필피페리딘-3-아민 염산염
[단계 1] 화합물 Inter-7의 합성
터트-부틸 (R)-피페리딘-3-일-카바메이트 (200 mg, 1 mmol)를 메탄올 (8 mL)에 녹여준 후, 1-(에틸사이클로프로필)트라이메틸실레인 (302 μL, 1.5 mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드 (251 mg, 4 mmol), 아세트산(acetic acid, 570 μL, 10 mmol)을 첨가하여 녹여주었다. 이후, 반응물을 상온에서 16시간 동안 끓여주었다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (EA)로 유기층을 추출하였다. 추출된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 필터 후 감압 농축하였다. 반응 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 Inter-7(211 mg, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.63 (brs, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 10H), 1.20-1.09 (m, 1H), 0.41-0.32 (m, 2H), 0.28-0.21 (m, 2H).
[단계 2] 화합물 Inter-8의 합성
Inter 7에 4N 염산 (1,4-다이옥세인 용액, 15 ml)을 첨가하여 녹여주었다. 이후, 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 아세토나이트릴로 3번 공증발(co-evaporation)시켜 흰색 고체의 화합물 Inter-8 (189 mg, quantitative)를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.50 (s, 3H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.99-2.78 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 1H), 1.27-1.02 (m, 2H), 0.92-0.75 (m, 2H).
Inter-10: (R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-아민 염산염
[단계 1] 화합물 Inter-9의 합성
터트-부틸 (R)-피페리딘-3-일-카바메이트 (200 mg, 1 mmol)를 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹여준 후, 2-브로모에탄-1-올 (92 μL, 1.3 mmol), 탄산나트륨 (159 mg, 1.5 mmol)을 첨가하여 녹여주었다. 이후, 반응물을 90℃ 에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트(EA)로 유기층을 추출하였다. 추출된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 필터 후 감압 농축하였다. 반응 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 Inter-9 (178 mg, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.67 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 10H), 1.19-1.11 (m, 1H).
[단계 2] 화합물 Inter-10의 합성
Inter-7 대신 Inter-9를 사용한 것을 제외하고는 상기 Inter-8 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 흰색 고체의 화합물 Inter-10 (160 mg, quantitative)를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.45 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.14-2.82 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 1H).
Inter-11: (R)-1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-3-아민 염산염
상기 Inter-6 중간체 합성방법의 [단계 1]에서 사이클로부타논 대신 사이클로프로페인카르복살데하이드를 이용한 것을 제외하고는, Inter-6 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 흰색 고체의 화합물 Inter-11 (162 mg, 95%)를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.54 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.69-0.55 (m, 2H), 0.49-0.38 (m, 2H).
Inter-12: (R)-1-아이소부틸피페리딘-3-아민 염산염
상기 Inter-6 중간체 합성방법의 [단계 1]에서 사이클로부타논 대신 아이소부틸알데히드를 이용한 것을 제외하고는, Inter-6 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 흰색 고체의 화합물 Inter-12 (144 mg, quantitative)를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.53 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.91- 2.77 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 1H), 1.05 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 0.92-0.84 (m, 1H).
Inter-13: (R)-1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-3-아민 염산염
상기 Inter-6 중간체 합성방법의 [단계 1]에서 사이클로부타논 대신 아세톤을 이용한 것을 제외하고는, Inter-6 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 흰색 고체의 화합물 Inter-13 (259 mg, 96%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.60 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 2H), 2.13- 2.03 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Inter-14: (R)-1-(사이클로부틸메틸)피페리딘-3-아민 염산염
상기 Inter-10 중간체 합성방법의 [단계 1]에서 2-브로모에탄-1-올 대신 (브로모메틸)사이클로부탄을 이용한 것을 제외하고는, Inter-10 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 흰색 고체의 화합물 Inter-14 (437 mg, 92%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.34 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 3H), 2.17-2.01 (m, 3H), 1.94-1.73 (m, 7H), 1.51-1.40 (m, 1H).
Inter-16: (R)-1-아세틸피페리딘-3-아민 염산염
[단계 1] 화합물 Inter-15의 합성
터트-부틸 (R)-피페리딘-3-일-카바메이트 (400 mg, 2 mmol)를 다이클로로메테인 (DCM, 10 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민 (502 μL, 3.6 mmol), 아세틱 언하이드라이드 (acetic anhydride, 265 μL, 2.8 mmol)을 첨가하여 녹여주었다. 이후, 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 0.5 N HCl로 수용액을 산성화시킨 후, 다이클로로메테인(DCM)으로 유기층을 추출하였다. 추출된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 필터 후 감압 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 Inter-15 (475 mg, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.56 (s, 1H), 4.80-3.54 (m, 3H), 3.52-3.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.77-1.52 (m, 8H), 1.49-1.38 (m, 10H).
[단계 2] 화합물 Inter-16의 합성
Inter-15 (73 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로메탄 (1 ml)에 녹인 후, 트라이플로로아세트산 (trifluoroacetic acid, 0.5 ml)을 첨가하였다. 이후, 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 톨루엔으로 3번 공증발(co-evaporation)시켜 흰색 검 형태의(gummy) 화합물 Inter-16 (71 mg, 99%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.20-7.70 (m, 3H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.32-3.14 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.59-1.38 (m, 2H).
Inter-19: (S)-1-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)프로판-2-올 염산염
[단계 1] 화합물 Inter-17의 합성
(R)-에틸 2-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (330 μL, 1.0 mmol)를 다이클로로메테인 (DCM, 5 ml)에 녹인 후, -78℃까지 온도를 낮춰주었다. -78℃에서 DIBAL (디이소부틸알루미늄 수소화물) (1.2 ml, 1 M in toluene, 1.2 mmol)을 천천히 적가하였다. 이후, 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, Rochelle's salt를 첨가한 후, 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 헥산(hexane)으로 유기층을 추출하였다. 추출된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 필터 후 감압 농축하였다. 얻은 Inter-17은 추가 정제 없이 다음 과정에 사용되었다.
[단계 2] 화합물 Inter-18의 합성
상기 Inter-5 중간체 합성방법의 사이클로부타논 대신 Inter-17을 이용한 것을 제외하고는, Inter-5 중간체 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 흰색 고체의 화합물 Inter-18 (65 mg, 76%)를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.02 (brs, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.715 (brs, 1H), 2.50 (brs, 2H), 2.49-2.22 (m, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (m, 6H).
[단계 3] 화합물 Inter-19의 합성
Inter-18 (70 mg, 0.19 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (THF, 0.8 ml)에 녹인 다음, 1 M n-테트라부틸암모늄 플로라이드 (n-tetrabtutylammonium fluoride, TBAF, 290 μL, 0.29 mmol)를 첨가해 주었다. 16시간 교반한 후, 물을 첨가하고 다이클로로메탄 (DCM)으로 유기층을 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후 필터하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)를 통해 실리콘 부산물을 제거하였다. 정제한 화합물을 농축한 이후, 4 N 염산 (1,4-다이옥세인 용액, 1.6 ml)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 이후, 농축하고, 톨루엔 (toluene)으로 3번 공증발시켜 Inter-19 (43 mg, quantitative)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 4.29-4.11 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.06-2.73 (m, 4H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.57-1.40 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).
Inter-20: (R)-1-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)프로판-2-올 염산염
상기 Inter-19 중간체 합성방법의 에틸 (S)-2-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)프로파노에이트 대신 (R)-2-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)프로파노에이트를 이용한 것을 제외하고는, Inter-19 화합물 합성 방법과 실질적으로 동일한 합성 방법을 통해 흰색 고체의 화합물 Inter-20 (70 mg, Quantitative)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 5.48 (s, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.23-3.09 (m, 1H), 3.07-2.82 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.62-1.41 (m, 1H), 1.13 (s, 3H).
<실험예>
실험예 1: 인터루킨-1β (IL-1β)에 대한 ELISA
마우스 세포주 J774A.1 (ATCC)는 DMEM배지 [DMEM (Hyclone) + 10% 소 태아 혈청 (Fetal Bovine Serum, Hyclone) + 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Penicillin-Streptomycin, Hyclone)]에서 배양하였다. 96웰 플레이트 (Tissue culture plate, 96 well, Falcon) 에 J774A.1 세포는 100,000 세포/웰의 농도로 각각 분주 후 LPS (sigma), 화합물, ATP (sigma) 를 처리하여 인플라마좀을 유도하였다. IL-1β의 측정은 제조사의 지시에 따라 ELISA 키트 (invitrogen) 를 사용하여 측정하였고 분광 광도계 마이크로 플레이트 판독기를 사용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
[표 12] IC50: 10nM 미만 (A), 10nM 이상~100nM 미만 (B), 100nM 이상~500nM 미만 (C), 500nM 이상~1μM 미만 (D), 1μM 이상 (E)
상기 표 12에서 확인할 수 있는 바와 같이 본원 실시예 화합물 또는 그 염은 NLRP3 인플라마좀 활성에 의해 유도된 IL-1β의 방출을 억제할 수 있음을 확인하였다. 즉, 본 발명의 화합물은 인플라마좀 관련 메커니즘을 제공하며 이에 따라 NLRP3 인플라마좀의 과활성에 의한 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이상, 본 발명을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, O, S, C1-6알킬, 사이클로알킬, 또는 -NR7R8이고, 여기서 상기 C1-6알킬 또는 사이클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 OH로 치환될 수 있고,
    A는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 이고, 여기서 상기 A의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 R2로 치환될 수 있고,
    X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH, N, O, S 또는 S(=O)2이고,
    W1은 CR3 또는 N이고,
    W2는 O 또는 S이고,
    W3는 N 또는 NH이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH로 치환될 수 있고,
    R4는 H, O, S, 또는 C1-6알킬이고,
    L은 CR9, -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
    R5 및 R6 각각에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, -C1-6알킬-C(=O)-NH2, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, , , , 또는 이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 N과 함께 고리를 형성하고,
    여기서 상기 R5 및 R6의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6알콕시, CH2F, CHF2, CF3, 할로겐, -(C=O)-(C1-6알킬) 또는 OH로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 C3-8사이클로알킬로 치환될 수 있고,
    여기서 R5 및 R6가 서로 연결되어 N과 함께 형성되는 상기 고리는 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 더 포함할 수 있고, 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 NH2로 치환될 수 있고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 C3-8사이클로알킬이고,
    R9는 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH로 치환될 수 있고,
    는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 화합물인 것인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1a]

    [화학식 1b]

    상기 화학식 1a에서, R1은 H, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 -NR7R8이고, 여기서 상기 C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 OH로 치환될 수 있고,
    상기 화학식 1b에서, R1은 O 또는 S이고,
    상기 화학식 1a 및 상기 화학식 1b 각각에서, A, X1, X2, X3, W1, W2, R2, R3, R4, L, R5, R6, R7, R8, R9, 및 각각은 상기 화학식 1에서 정의한 것과 동일하다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1, 상기 화학식 1a, 또는 상기 화학식 1b 각각에서,
    A는 C3-8의 사이클로알킬, C3-8의 사이클로알케닐, C8-10의 사이클로알키닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원의 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 이고, 여기서 상기 A의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 R2로 치환될 수 있고,
    X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH, N, O, S 또는 S(=O)2이고,
    W1은 CR3 또는 N이고,
    W2는 O이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고,
    R4는 H, O, 또는 C1-6알킬이고,
    L은 CR9, -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
    R5 및 R6 각각에서, R5는 H이고, R6는 H, C1-6알킬, -C1-6알킬-C(=O)-NH2, C3-8사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴, , , , 또는 이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 N과 함께 고리를 형성하고,
    여기서 상기 R6의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6알콕시, CH2F, CHF2, CF3, 할로겐, -(C=O)-(C1-6알킬) 또는 OH로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 C3-8사이클로알킬로 치환될 수 있고,
    여기서 R5 및 R6가 서로 연결되어 N과 함께 형성되는 상기 고리는 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 더 포함할 수 있고, 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 NH2로 치환될 수 있고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며,
    R9는 H, 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 OH로 치환될 수 있고,
    는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1, 상기 화학식 1a, 또는 상기 화학식 1b 각각에서,
    A는 , , , , 또는 이고, 상기 A의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 R2로 치환될 수 있으며,
    X1은 O, S 또는 S(=O)2이고,
    X2 및 X3는 각각 독립적으로 CR10 또는 N이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR11 또는 N이고,
    W1은 CR3 또는 N이고,
    W2는 O이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고,
    R4는 H, O, 또는 C1-6알킬이고,
    L은 CR9, -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
    R5 및 R6 각각에서, R5는 H이고, R6는 H, C1-6알킬, -C1-6알킬-C(=O)-NH2, C3-8사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴, , , , 또는 이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 N과 함께 고리를 형성하고,
    여기서 상기 R6의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6알콕시, CH2F, CHF2, CF3, 할로겐, -(C=O)-(C1-6알킬) 또는 OH로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 C3-8사이클로알킬로 치환될 수 있고,
    여기서 R5 및 R6가 서로 연결되어 N과 함께 형성되는 상기 고리는 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 이때 상기 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 할로겐, OH, 또는 NH2로 치환될 수 있고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고,
    R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 OH로 치환될 수 있고,
    는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1 또는 상기 화학식 1a 각각에서,
    R1은 H, C1-6알킬, 또는 -NR7R8이고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 OH로 치환될 수 있고,
    A는 , , , , 또는 이고, 상기 A의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 R2로 치환될 수 있으며,
    X1은 O, S 또는 S(=O)2이고,
    X2 및 X3는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
    W1은 CR3 또는 N이고,
    W2는 O이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 할로겐이고,
    R4는 H 또는 C1-6알킬이고,
    L은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
    R5 및 R6 각각에서, R5는 H이고, R6는 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 피페리딘일, 피롤리딘일, 및 아제판일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬, 피리미딘일, 피리딘일, 피롤로피리딘일, 피라졸로피리딘일, 퓨린일, 티아졸일, 티아다이아졸로피리딘일, 트리아진일, 트리아졸로피리미딘일, 트리아졸로피리딘일, 트리아졸로피리다진일, 인다졸일, 이소옥사졸로피리딘일, 이미다조피리딘일, 이미다조피리다진일, 옥사다이아졸로피리딘일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트리아졸일 및 벤조옥사다이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴, , , , 또는 이거나, R5 및 R6는 서로 연결되어 N과 함께 고리를 형성하고,
    여기서 상기 R6의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C1-6알콕시, CH2F, CHF2, CF3, 할로겐, -(C=O)-(C1-6알킬) 또는 OH로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C1-6알킬의 하나 이상의 H는 OH, 또는 C3-8사이클로알킬로 치환될 수 있고,
    여기서 R5 및 R6가 서로 연결되어 N과 함께 형성되는 상기 고리는 피라졸로피리딘이고, 상기 고리의 하나 이상의 H는 NH2로 치환될 수 있고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고,
    는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 하기 표에 기재된 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는,
    NLRP3 활성 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 NLRP3 활성 관련 질환은
    염증, 자가면역 질환, 암, 감염, 중추신경계 질환, 대사 질환, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 간 질환, 신장 질환, 안구 질환, 피부 질환, 림프 병태, 심리 장애, 이식편대숙주 질환, 이질통, 창상 및 반흔 중 선택된 1 이상의 질환을 포함하는,
    약학적 조성물.
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