TWI662039B - 用於誘發軟骨生成之化合物及組合物 - Google Patents

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漢克 麥克 詹姆士 佩特拉席
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Abstract

本發明提供式I化合物， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中變量係如本文所定義。本發明進一步提供包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療哺乳動物之關節損害或關節損傷及誘發間葉幹細胞分化成軟骨細胞之方法。

Description

用於誘發軟骨生成之化合物及組合物 相關申請案交叉參考
本申請案主張於2014年5月13日提出申請之美國臨時專利申請案第61/992,815號之優先權；其全部揭示內容之全文出於所有目的以引用方式併入本文中。
本發明係關於一類化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療哺乳動物中由關節損傷及關節炎引起之關節損害的方法之鑑別。
骨關節炎(OA)代表最常見肌肉骨骼病症。約4000萬美國人目前受侵襲且由於老化群體及預期壽命增加，預測此數目在接下來二十年內將增加至6000萬，使得其成為失能之第四主要病因。OA之特徵在於關節(包括關節軟骨(含有對關節產生潤滑及緩衝作用之細胞及基質)及下伏關節軟骨之軟骨下骨二者)之緩慢變性故障。可將OA視為各種病原學因子之結果。舉例而言，其可由異常生物力學應力或關節軟骨或骨之遺傳或獲得性異常引起。當前OA療法包括利用經口NSAID或選擇性環氧合酶2(COX-2)抑制劑、關節內(IA)注射諸如皮質類固醇及透明質酸等藥劑及手術方法進行疼痛緩解。
關節損害(例如急性關節損傷(例如半月板或韌帶撕裂)或關節內 破裂)亦可導致關節炎，例如創傷後關節炎。由於關節軟骨具有受限之修復能力，故即使小的不可檢測之損害通常亦可隨時間變差且導致OA。關節損傷之當前治療可包括手術及聚焦於受損關節之再生之其他侵入性程序以及用藥劑治療以減輕疼痛及發炎。
間葉幹細胞(MSC)存於成人關節軟骨中且在分離後可在活體外程式化以經歷分化成軟骨細胞及其他間葉細胞譜系，且可用於軟骨再生。該過程部分由生長因子(TGFβ、BMP)、血清條件及細胞-細胞接觸調控。WO2011/008773闡述肽組合物及彼等組合物之用途，其用於治療或預防關節炎及關節損傷且用於誘發間葉細胞分化成軟骨細胞。另外，WO2012/129562闡述小分子化合物、組合物及彼等組合物之用途，其用於改善關節炎及關節損傷並用於誘發間葉細胞分化成軟骨細胞。
儘管手術技術及再生技術已在軟骨之恢復、減緩變性及關節損害之改良修復方面取得一些進展，但持續需要用於有效軟骨再生、關節損害之治療及OA之改善或預防之組合物及方法的改良。
因此，本發明係關於式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物；其中「-----」代表單鍵或雙鍵；A係CR8aR8b、NR9或O；其中R8a、R8b及R9各自獨立地係氫或C1-6烷基；L係*-C(O)NR10-或*-C(O)O-，其中「*」代表L與含有A之二環之附接點，且R10係氫或C1-6烷基； R0係選自氫及C1-6烷基；R1係選自鹵基、氰基、-C(O)R11、-C(O)NR12aR12b、-C(O)ONR12aR12b、5-及6員雜環烷基、5-及6員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中R11係氫或C1-6烷基；R12a及R12b各自獨立地係氫或C1-6烷基；R1之雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基；其中R13係選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15及-S(O)2R15，其中R15係氫或C1-6烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及羥基；R3係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3-至6員環烷基、(159)、4-至7員雜環烷基、5-至10員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中R3之環烷基、雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5及6員雜環烷基及苯基；其中R16係氫或C1-6烷基；R3之苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；且R2及R4各自係氫或C1-6烷基；或R2及R4一起形成稠合至含有A之二環之環丙基環；或R2及R4一起形成在附接R2及R4之兩個碳之間產生 雙鍵之鍵；且R5係氫或C1-6烷基，或R5及R10與其連接之原子一起形成稠合至含有A之二環之5-或6員環；且R6及R7各自係氫或C1-6烷基；或R6及R7一起形成在附接R6及R7之兩個碳之間產生雙鍵之鍵。
在第二態樣中，本發明提供醫藥組合物，其含有式I或其子式之化合物，其中該化合物存於單一立體異構物或其立體異構物之混合物中；或其醫藥上可接受之鹽與一或多種適宜賦形劑之混合物。
在第三態樣中，本發明係關於經調配用於關節內遞送之醫藥組合物，該組合物包括醫藥有效量之式I或其子式之化合物，其中該化合物係以單一立體異構物或其立體異構物之混合物形式存在；或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
在第四態樣中，本發明提供治療個體之方法，其包含投與治療有效量之式I或其子式之化合物、其醫藥鹽或其醫藥組合物。所提供方法包括治療具有關節損害及/或關節炎或處於具有其之風險之個體，其包含向個體投與治療有效量之一或多種本發明化合物或其醫藥組合物。
在第五態樣中，本發明進一步提供治療、改善或預防有需要之哺乳動物之關節炎或關節損害的方法，其中該方法包含向患者之關節投與治療有效量之式I或其子式之化合物、其醫藥鹽或其醫藥組合物。可受益於該等方法之病況之實例包括(但不限於)關節炎(例如，骨關節炎、創傷性關節炎)及關節損害(例如，急性關節損傷)。
在第六態樣中，本發明係關於誘發間葉幹細胞分化成軟骨細胞之方法，該方法包括使間葉幹細胞與足夠量之式I或其子式之化合物、其醫藥鹽或其醫藥組合物接觸。
在第七態樣中，本發明係關於增加纖維母細胞中膠原之產生的 方法，該方法包括使纖維母細胞與足夠量之式I或其子式之化合物、其醫藥鹽或其醫藥組合物接觸。
在第八態樣中，本發明係關於式I或其子式之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療關節損傷之藥劑。
在第九態樣中，本發明提供製備式I或其子式之化合物、其鹽及前藥衍生物或其醫藥組合物之方法。
除非另有指示，否則術語「本發明化合物」係指式(I)及其子式之化合物、該化合物之鹽、該等化合物之水合物或溶劑合物、以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物及鏡像異構物)、互變異構物及同位素標記之化合物(包括氘取代)。本發明化合物進一步包含式I(或其子式)之化合物及其鹽之多形體。
本發明至少部分係基於刺激間葉幹細胞之軟骨細胞分化的一類新穎化合物之鑑別。WO2012/129562闡述化合物及組合物及其用途，其用於治療或預防關節炎及關節損傷且用於誘發間葉細胞分化成軟骨細胞。因此，本發明提供不同類別之用於修復軟骨之化合物及組合物。亦提供組合物及藉由向關節、軟骨組織或軟骨近端組織中或全身性投與本發明化合物或組合物來治療、預防或改善關節炎或關節損傷之方法。此外，本發明提供組合物及方法，其用於誘發間葉幹細胞分化成軟骨細胞。
定義
出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義且若適當，以單數使用之術語亦將包括複數且反之亦然。
如本文所用「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基係如本文所定義。如本文所用之CX烷氧基及CX-Y烷氧基闡述烷氧基，其中X及Y指示烷基鏈中之碳原子之數目。C1-10烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基及癸基氧基。烷氧基之烷基部分可視情況經取代，且取代基包括彼等針對下文烷基闡述者。
如本文所用「烷基」係指具有最多10個碳原子之完全飽和具支鏈或無支鏈烴鏈。如本文所用之CX烷基及CX-Y烷基闡述烷基，其中X及Y指示烷基鏈中之碳原子之數目。舉例而言，C1-10烷基係指如上文所定義含義1至10個碳原子之烷基。C1-6烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及諸如此類。烷基與另一基團，如芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基一起表示，其中烷基部分應具有如針對烷基所述之相同含義且鍵結至另一基團。舉例而言，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括苄基、苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基及諸如此類。
除非在本說明書中另外特別指明，否則烷基可未經取代或由一或多個取代基取代至該取代使得具有化學意義之程度。典型取代基包括(但不限於)鹵基、羥基、烷氧基、氰基、胺基、醯基、芳基、芳基烷基及環烷基或該等基團中之一者之雜化形式，且其每一者皆可由適於特定基團之取代基取代。
如本文所用「胺基」係指基團-NH2。在胺基闡述為「經取代」或「視情況經取代」時，該術語包括NR’R”，其中每一R’及R”」獨立地係H，或係烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基、環烷基、芳基烷基環烷基烷基或該等基團中之一者的雜化形式，且烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基烷基或該等基團中之一者的雜化形式之每一者 視情況經本文闡述為適合於相應基團之取代基取代。
除非另有指示，否則含有胺基部分之本發明化合物可包括其經保護衍生物。適於胺基部分之保護基團包括乙醯基、第三丁氧基羰基、苄基氧基羰基及諸如此類。
如本文所用「烷基胺基」係指基團-NRaRb，其中Ra及Rb中之至少一者或二者係如本文闡述之烷基。C1-4烷基胺基包括-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)2；例如，-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2及諸如此類。
如本文所用「芳香族」係指其中成份原子構成不飽和環系統之部分，其中環系統中之所有原子皆係sp 2雜交且pi電子之總數等於4n+2。芳香族環可使得環原子僅係碳原子或可包括碳及非碳原子(參見雜芳基)。
如本文所用「芳基」係指含有6至14個環原子之單環或多環芳香族環總成，其中所有環原子皆係碳原子。通常，芳基係6員(環原子)單環、10-至12員二環或14員稠合三環芳香族環系統。6至14員芳基包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、薁基及蒽基。
芳基可未經取代或由1至5個(例如1個或2個或3個)獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、硫醇、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫代C1-4烷基、C1-4烯基氧基、C1-4炔基氧基、鹵素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二-C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二-C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷基胺基磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中上文所提及取代基中之每一者皆可進一步由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、羥基或C1-4烷氧基。
在「芳基」與另一基團，如「芳基烷基」、「芳基氧基烷 基」、「芳基氧基羰基」、「芳基氧基-羰基烷基」一起表示時，芳基部分應具有如「芳基」之上文所提及定義中闡述之相同含義。
如本文所用「芳基氧基」係指基團-O-芳基，其中芳基係如本文所定義。
如本文所用「二環」或「二環基」係指兩個環之環總成，其中兩個環稠合在一起，由單鍵連接或由兩個橋接原子連接。環可為碳環基、雜環基或其混合物。
如本文所用「橋接環」係指多環環系統，其中兩個環共用之兩個環原子並不直接彼此鍵結。環系統之一或多個環亦可包含雜原子作為環原子。橋接環之非排他性實例包括降莰烷基、氧雜二環[2.2.1]庚基、氮雜二環[2.2.1]庚基、金剛烷基及諸如此類。
如本文所用「環烷基」意指包含3-至14個環成員之非芳香族、飽和單環、二環、三環、稠合、橋接或螺多環烴環系統之基團，其中所有環成員皆係碳原子、實例性單環環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及諸如此類。實例性二環環烷基包括二環[2.2.1]庚烷、二環[3.2.1]辛烷基、莰基、降莰烷基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基。實例性三環環烷基包括(例如)金剛烷基。
環烷基可未經取代或由1個或2個或3個或更多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、硫醇、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、C1-4烯基氧基、C1-4炔基氧基、鹵素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二-C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二-C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷基胺基磺醯基，其中上文所提及烴基團(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基)中之每一者皆 可進一步由一或多個在每次出現時皆獨立地選自以下之殘基取代：鹵素、經基或C1-4烷氧基。
如本文所用「氰基」係指基團-CN。
「EC50」係指抑制劑或調節劑產生50%效能之莫耳濃度。
「IC50」係指抑制劑或調節劑產生50%抑制之莫耳濃度。
如本文所用「稠合環」係指多環總成，其中包含環總成之環經連接以使兩個環共用之環原子直接彼此鍵結。稠合環總成可為飽和、部分飽和、芳香族、碳環、雜環及諸如此類。常見稠合環之非排他性實例包括十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉及諸如此類。
如本文所用「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用「鹵烷基」或「鹵基取代之烷基」係指如本文所定義烷基，其由一或多個本文定義之鹵原子取代。鹵烷基可為單-鹵烷基、二鹵烷基或包括全鹵烷基在內之多鹵烷基。單鹵烷基在烷基內可具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基在烷基內可具有兩個或更多個相同的鹵原子或不同鹵基之組合。通常使用CX鹵烷基及CX-Y鹵烷基，其中X及Y指示烷基鏈中之碳原子之數目。C1-4鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。C1-4全鹵烷基係指所有氫原子皆經鹵原子置換之C1-4烷基。
如本文所用「雜芳基」係指5至14員芳香族環總成(例如，5至7員單環、8至10員二環或13至14員三環環系統)，其具有1至8個選自N、O及S之雜原子作為環原子且剩餘環原子係碳原子。該等雜芳基環之氮原子可視情況經四級化且該等雜芳基環之硫原子可視情況經氧化。典型5-至7員雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯 基、吡咯啉基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑、異噁唑基、***基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基及諸如此類。二環或三環8-至14員雜芳基包括(但不限於)彼等衍生自以下者：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、喹唑啉基、蝶啶基、吲嗪、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、喹啉基、異喹啉、酞嗪、喹喏啉、萘啶、萘啶基、喹嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]嗒嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、***并[1,5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1,2-二氫吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1,2-a]吲哚及2(1H)-吡啶酮。
雜芳基可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、硫醇、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫代C1-4烷基、C1-4烯基氧基、C1-4炔基氧基、鹵素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二-C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二-C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷基胺基磺醯基，其中上文所提及烴基團(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)中之每一者可進一步由一或多個在每次出現時皆獨立地選自以下之殘基取代：鹵素、羥基或C1-4烷氧基。
在雜芳基與另一基團，如「雜芳基氧基」、「雜芳基氧基烷 基」、「雜芳基氧基羰基」一起表示時，雜芳基部分應具有如「雜芳基」之上文所提及定義中闡述之相同含義。
如本文所用「雜原子」係指並非碳原子之原子。雜原子之特定實例包括(但不限於)氮、氧及硫。
如本文所用「雜環烷基」係指4至15員飽和單環或多環環系統，且包含1至8個雜原子作為環原子且剩餘環原子係碳原子。雜原子係選自N、O及S，較佳為O及N。雜環烷基之氮原子可視情況經四級化且雜環烷基之硫原子可視情況經氧化。雜環烷基可包括稠合或橋接環以及螺環狀環。通常，雜環烷基係含有1至3個雜原子之4-至8員單環環、含有1至5個雜原子之7-至12員二環環系統或含有1至7個雜原子之10-至15員三環環系統。4-至6員雜環烷基之實例包括彼等衍生自以下者：氮雜環丁烷、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、六氫吡嗪、六氫吡啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、吡唑啶基、吡咯啶、四氫吡喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫嗎啉。二環雜環烷基之實例包括(但不限於)氧雜二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[2.2.1]庚烷及諸如此類。
雜環烷基可未經取代或經1至5個(例如1個或2個或3個)各自獨立地選自以下之取代基取代：羥基、硫醇、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、C1-4烯基氧基、C1-4炔基氧基、鹵素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二-C1-4烷基胺基、C1-4烷基胺基羰基、二-C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷基胺基磺醯基，其中上文所提及烴基團(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)中之每一者皆可進一步由一或多個在每次出現時皆獨立地選自以下之殘基取代：鹵素、羥基或C1-4烷氧基。在雜環烷基形成如「雜環烷基-烷 基」、「雜環烷氧基」、「雜環烷基-芳基」等其他基團之一部分時，雜芳基部分應具有如「雜芳基」之上文所提及定義中闡述之相同含義。
如本文所用「雜環基」或「雜環」係指部分飽和或部分不飽和3至14員單環或多環環系統，其含有至少一個選自由以下組成之群之雜原子部分：N、O、SO、SO2、(C=O)及S，且較佳為N、O、S，視情況在每一環內含有1至4個額外雜原子。如本文所定義雜環基亦包括含有稠合至完全不飽和環之完全飽和環之多環環系統。單環雜環基之實例包括彼等衍生自以下者：吡咯啉、咪唑啉、1,2,3,6-四氫吡啶、2H-吡喃、4H-吡喃、3,6-二氫-2H-吡喃及諸如此類。多環雜環基之實例包括彼等衍生自以下者：吲哚啉、3H-吲哚、咔唑、茚、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯茀、吩噁嗪及諸如此類。
如本文所用羥基係指基團-OH。
「經保護衍生物」意指抑制劑之衍生物，其中一或多個反應位點經保護基團封阻。經保護衍生物可用於製備抑制劑或其自身可具有作為抑制劑之活性。經保護基團之實例包括(但不限於)乙醯基、四氫吡喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、ρ-甲氧基苄基、甲硫基甲基醚、特戊醯基、矽基醚、苄氧羰基、苄基、第三丁氧基羰基、ρ-甲氧基苯基、9-茀基甲基氧基羰基、縮醛、縮酮、乙醯縮醛、二噻烷、甲基酯、苄基酯、第三丁基酯及矽基酯。適宜保護基團之全面清單可參見T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons公司，1999。
如本文所用「未經取代或經取代」或「視情況經取代」指示鍵結至命名基團(group或radical)之可用價上之取代基。如本文所用「未經取代」指示命名基團(group或radical)將無其他非氫取代基。如本文所用「經取代」或「視情況經取代」指示命名基團(group或radical)之 至少一個可用氫原子已(或可)由非氫取代基置換。
除非另外規定，否則取代基之實例可包括(但不限於)鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、羰基氧基、C1-6烷氧基、6-至10員芳基氧基、5-至10員雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、C1-6烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、羰基C1-6烷基、硫代羰基C1-10烷基、磺醯基C1-6烷基、亞磺醯基C1-6烷基、C1-10氮雜烷基、亞胺基C1-6烷基、3-至12員環烷基C1-6烷基、4-至15員雜環烷基C1-6烷基、6-至10員芳基C1-6烷基、5-至10員雜芳基C1-6烷基、10-至12員二環芳基C1-6烷基、9-至12員雜二環芳基C1-6烷基、3-至12員環烷基、4-至12員雜環烷基、9-至12員二環烷基、3-至12員雜二環烷基、6-至12員芳基及5-至12員雜芳基。
如本文所用「磺醯基」意指基團-S(O)2-。應注意，術語「磺醯基」在指單價取代基時可或者指經取代之磺醯基、-S(=O)2R，其中R係形成不同磺醯基(包括磺酸、磺醯胺、磺酸酯及碸)之硫原子上之氫或非氫取代基。
「」及「」係表示基團X與分子之另一部分之附接點的符號。
本文中之任何定義可與任一其他定義組合使用以闡述複合結構基團。藉由慣例，任一該定義之後隨元素係附接至母體部分者。舉例而言，複合基團烷氧基烷基可代表經由烷基附接至母體分子之烷氧基。
關於所提供之所有定義應注意，在可包括超出彼等指定者之其他取代基意義上，該等定義應解釋為具有開放端。因此，C1烷基指示存在一個碳原子，但不指示碳原子上之取代基係什麼。因此，C1烷基包含甲基(即，-CH3)以及-CRaRbRc，其中Ra、Rb及Rc可各自獨立地為 氫或任一其他取代基，其中附接至碳之原子並非氫原子。因此，-CF3、-CH2OH及-CH2CN皆係(例如)C1烷基。
「軟骨細胞」係指軟骨的細胞。軟骨細胞產生並維持由膠原及蛋白多糖構成之軟骨基質。軟骨細胞衍生自間葉幹細胞(MSC)之分化。MSC係可分化成若干不同類型之細胞(包括但不限於成骨細胞、軟骨細胞及脂肪細胞)之多潛能幹細胞。分化係自較不特化細胞類型形成特化細胞類型(例如自MSC之軟骨細胞)之過程。
「玻尿酸」係指玻尿酸之衍生物，其包括玻尿酸之酯、玻尿酸之鹽且亦包括術語透明質酸。該命名亦包括低及高分子量形式之透明質酸及交聯透明質酸或海蘭(hylan)。該等透明質酸之實例係SynviscTM(Genzyme公司，Cambridge,Mass.),ORTHOVISCTM(Anika Therapeutics,Woburn,Mass.)及HYALGANTM(Sanofi-Synthelabo公司，Malvern,Pa.)。
較佳實施例之說明
本發明提供一類新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物以治療或預防由關節損傷及關節炎引起之關節損害的方法。具體而言，該等化合物可用於治療急性關節損害、骨關節炎、創傷性關節炎、視乳頭變性疾病及全身性類風濕性關節炎。
I.本發明化合物
在第一實施例中，本發明化合物具有式I
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物；其中「-----」代表單鍵或雙鍵；A係CR8aR8b、NR9或O；其中R8a、R8b及R9各自獨立地係氫或C1-6 烷基；L係*-C(O)NR10-或*-C(O)O-，其中「*」代表L與含有A之二環之附接點，且R10係氫或C1-6烷基；R0係選自氫及C1-6烷基；R1係選自鹵基、氰基、-C(O)R11、-C(O)NR12aR12b、-C(O)ONR12aR12b、5-及6員雜環烷基、5-及6員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中R11係氫或C1-6烷基；R12a及R12b各自獨立地係氫或C1-6烷基；R1之雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基；其中R13係選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15及-S(O)2R15，其中R15係氫或C1-6烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及羥基；R3係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3-至6員環烷基、(159)、4-至7員雜環烷基、5-至10員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中R3之環烷基、雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5及6員雜環烷基及苯基；其中R16係氫或C1-6烷基；R3之苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選 自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；且R2及R4各自係氫或C1-6烷基；或R2及R4一起形成稠合至含有A之二環之環丙基環；或R2及R4一起形成在附接R2及R4之兩個碳之間產生雙鍵之鍵；且R5係氫或C1-6烷基，或R5及R10與其連接之原子一起形成稠合至含有A之二環之5-或6員環；且R6及R7各自係氫或C1-6烷基；或R6及R7一起形成在附接R6及R7之兩個碳之間產生雙鍵之鍵。
在另一實施例中，化合物具有式IA：
「-----」代表單鍵或雙鍵；R0係氫或C1-6烷基；R1係選自氰基、-C(O)NR12aR12b、6員雜環烷基、6員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中R12a及R12b各自獨立地係氫或C1-6烷基；R1之雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基；其中R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15及-S(O)2R15，其中R15係氫或C1-6烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C1-6烷基及C1-6鹵烷 基，R3係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、5-及6員環烷基、(159)、5-及6員雜環烷基、6-及10員雜環基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R3之環烷基、雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5-及6員雜環烷基及苯基；其中R16係氫或C1-6烷基；R3之苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基及氰基；且R2及R4獨立地係氫或C1-6烷基；或R2及R4一起形成稠合至二環之環丙基環；或R2及R4一起形成在附接R2及R4之兩個碳之間產生雙鍵之鍵；且R5係氫或C1-6烷基，或R5及R10與其連接之原子一起形成稠合至二環之5-或6員環，且R6及R7獨立地係氫或C1-6烷基；或R6及R7一起形成在附接R6及R7之兩個碳之間產生雙鍵之鍵。
在本發明化合物之另一實施例中，根據上述實施例，R6係氫。
在本發明化合物之另一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R7係氫。
在另一實施例中，根據上述實施例中之任一者，本發明化合物具有選自下式中之一者之式：
在另一實施例中，根據第一或第二實施例，本發明化合物具有 式IA1：。在另一實施例中，根據第一或第二實施例，本發 明化合物具有式IA2：。在又一實施例中，根據第一或第二 實施例，本發明化合物具有式IA3：。在另一實施例中，根 據第一或第二實施例，本發明化合物具有式IA4：。
在本發明化合物之又一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R0係氫。
在本發明化合物之又一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R5係氫。
在本發明化合物之又一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R1係選自6員雜環烷基、6員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-至6員雜芳基；其中R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15及-S(O)2R15，其中R15係C1-6烷基；且 R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
在本發明化合物之另一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R1係苯基、5-或6員雜芳基，其中苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15及-C(O)OR15，其中R15係C1-6烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
在本發明化合物之另一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R1係選自氰基、-C(O)NH2、六氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫吡喃基、苯基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及吲唑基，其中六氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫吡喃基、苯基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15及-S(O)2R15，其中R15係C1-6烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或進一步由1至2個 獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
在本發明化合物之另一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R1係選自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基，其中吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基及苯基，其中R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15及-C(O)OR15，其中R15係C1-6烷基；且R1之雜環烷基或苯基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R1係選自吡唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基，其各自未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、NR14aR14b、四氫吡喃基、羥基取代之吡咯啶基，其中R13係C1-6烷基、胺基或C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15及-C(O)OR15，其中R15係C1-6烷基。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述實施例中之任一 者，R1係選自、、、、 、及，其中「*」代表R1與二環核心環之附接點。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述第一至第十一實施 例中之任一者，R1係選自、、、 、、、及；其中「*」代表R1與二環核心環之附接點。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述實施例中之任一 者，R1係。在本發明化合物之再一實施例中，根據上述 實施例中之任一者，R1係。在本發明化合物之再一實施例中， 根據上述實施例中之任一者，R1係。在本發明化合物之再 一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R1係。在本發明化合物之另一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R1係
在本發明化合物之另一實施例中，根據上述實施例中之任一 者，R1係。在本發明化合物之另一實施例中，根據上述實 施例中之任一者，R1係。在本發明化合物之再一實施例 中，根據上述實施例中之任一者，R1係。在本發明化合物 之再一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R1係。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R3係苯基、5-或6員雜芳基，其中R3之苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5-及6員雜環烷基及苯基；其中R16係C1-6烷基；且R3之苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基或氰基。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述實施例中之任一者，R3係選自環己基、六氫吡啶基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基，其中環己基、六氫吡啶基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5-及6員雜環烷基及苯基；其中R16係C1-6烷基；且R3之苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自鹵基或氰基之取代基取代。
在本發明化合物之再一實施例中，根據實施例中之任一者，R3係選自： ；其中「*」代表R3與二環之附接點。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述實施例中之任一 者，R3係選自：、、、、 、、及；其中「*」代表R1與二環核心環之附接點。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述實施例中之任一 者，R3係。在另一實施例中，R3係。在另一實施 例中，R3係。在另一實施例中，R3係。在另 一實施例中，R3係。在另一實施例中，R3係 。在另一實施例中，R3係。在另一實施例 中，R3係。在另一實施例中，R3係。在另一 實施例中，R3係。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述第一至第四十一實施例中之任一者，R10係氫。
在特別實施例中，本發明化合物具有式IB：
或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物或其各別鏡像異構物之混合物，其中「-----」代表單鍵或雙鍵；R1係苯基、5-或6員雜芳基，其中R1之苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R13係C1-6烷基或胺基；R14a及R14b係獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15及-C(O)OR15，其中R15係C1-4烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基及C1-6烷基；R3係苯基、5-或6員雜芳基，其中苯基或雜芳基未經取代或由1至 2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、5-及6員雜環烷基及苯基，其中R16係C1-6烷基；且雜環烷基或苯基未經取代或由1至2個選自鹵基及氰基之取代基取代；R2及R4獨立地係氫或C1-6烷基，或R2及R4一起形成稠合至二環之環丙基，或R2及R4一起形成在附接R2及R4之兩個碳之間產生雙鍵之鍵。
在根據上述特別實施例之一些實施例中，本發明化合物具有選 自下式之式：、及。
應注意，本發明化合物可具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；鏡像異構物、非鏡像異構物、幾何異構物及個別立體異構物及立體異構物之混合物皆意欲涵蓋在本發明之範疇內。具體而言，本發明涵蓋，本發明化合物可以個別非鏡像異構物形式獲得並使用，該等個別非鏡像異構物可以兩種鏡像異構物之鏡像異構物富集混合物形式或有時以單一鏡像異構物形式獲得並使用。在本發明之一些實施例中，除非另外規定，否則本文中示為單一立體異構物之式包括所繪示化合物之鏡像異構物及鏡像異構物之混合物。若化合物闡述為單一非鏡像異構物或單一鏡像異構物，則應理解，化合物之試樣可仍含有少量其他非鏡像異構物或相對鏡像異構物。通常，若化合物闡述為單一異構物、非鏡像異構物或鏡像異構物，則指定結構佔所繪示化合物加上其異構物之總重量之至少90重量%；較佳地，指定異構物、非鏡像異構物或鏡像異構物佔包括其他異構物之總重量之至少95重量%。
本申請案中，立體異構物係藉由其結構式鑑別，即非鏡像異構物標識符及鏡像異構物標識符。舉例而言，式IB1a’鑑別化合物具有式IB1(參見上文文獻)，「a」表示特定非鏡像異構物，且「’」或「”」表示特定鏡像異構物。此外，為易於呈現，化合物係由鏡像異構物中之一者之結構或名稱表示，但除非另外指示，否則結構或名稱命名鏡像異構混合物。
在根據上述特別實施例之一些實施例中，本發明化合物係選自式IB1之立體異構物，其包括：
在根據上述特別實施例之一些其他實施例中，本發明化合物係選自式IB2之立體異構物，其包括：
在根據上述特別實施例之一些其他實施例中，本發明化合物係選自式IB3之立體異構物，其包括：
在一些其他實施例中，本發明化合物係選自式IB之單一立體異構物，其包括：
在一些其他實施例中，本發明化合物係選自式IB之單一立體異構物，其包括：
在根據上述特別實施例之實施例中，本發明化合物係式IB1a” 之單一立體異構物。在另一實施例中，本發明化合物係式 IB1b’之單一立體異構物。在另一實施例中，本發明化合物 係式IB1b”之單一立體異構物。在另一實施例中，本發明 化合物係式IB1c’之單一立體異構物。在另一實施例中，本 發明化合物係式IB1d’之單一立體異構物。在另一實施例 中，本發明化合物係式IB1d”之單一立體異構物。在另一 實施例中，本發明化合物係式IB2’之單一立體異構物。在 另一實施例中，本發明化合物係式IB2”之單一立體異構 物。在另一實施例中，本發明化合物具有式IB3b’。在另一 實施例中，本發明化合物係式IB3b”之單一立體異構物。
在本發明化合物之一個實施例中，根據上述特別實施例及其他實施例中之任一者，R1係5或6員雜芳基，其未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及NHR14b，其中R14b係氫或C1-4烷基。
在本發明化合物之另一實施例中，根據上述特別實施例及其他實施例中之任一者，R1係選自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基，其中吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基未經取代或由-NH2、-NHC(O)OCH3或三氟甲基取代。
在本發明化合物之另一實施例中，根據上述特別實施例及其他實施例中之任一者，R1係選自 、及，其中「*」代表R1與二環核心環之附接點。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述特別實施例及其他實施例中之任一者，R3係由1至2個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基及苯基；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；C1-6烷氧基；C1-6鹵代烷氧基；-C(O)R16；-C(O)OR16，其中R16係C1-6烷基，且R3之苯基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基及氰基。
在本發明化合物之再一實施例中，根據上述一或多個實施例中 之任一者，R3係選自、、、 ；其中「*」代表R1與二環核心環之附接點。
根據本發明，該等化合物或其醫藥上可接受之鹽或其相應鏡像異構物之特定實例包括(但不限於)：(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(乙基磺醯胺基)吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；2-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲 醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2R,3R,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲基酯；(1S,2S,3R,4R)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(N-丙醯基丙醯胺基)吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(4-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲基酯；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3R,4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(嘧啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶- 5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；5-氯-2-((1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸甲基酯；(1R,2S,3S,4S)-3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(5-胺基吡啶-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(3aR,6R,7S,7aS)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-7-(吡啶-4-基)-2,3,7,7a-四氫-3a,6-環氧異吲哚-1(6H)-酮；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4R)-N-(2-苯基嘧啶-5-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； (1R,2R,3S,4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；2-氟-4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1S,4S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；5-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)菸酸乙基酯；(1S,4S)-3-氰基-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；5-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)菸酸乙基酯；(1S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(嘧啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；5-氯-2-((1S,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸甲基酯；(1R,2S,3S,4S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；2-嗎啉基-4-((1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2S,3S,4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-氰基-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環 [2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4R)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；2-氟-4-((1S,4R)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3S,4S)-3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2,2',4'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯；(1R,2R,3R,4S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(4'-氯-2'-氰基-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-氰基-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯 苯]-4-基)-3-(吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,4-二甲基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三 環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-3-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2R,3R,4R)-3-氰基-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2,2',4'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；1R,2S,3S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2R,3S,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2,2',4'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2R,3S,4R)-N2-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2'-氯-2-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環 [2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2S,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3S,4R)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((2R)-6-(三氟甲基)六氫吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1S,2S,3R,4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；3-((1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2S,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1S,4S)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1S,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,2S,3R,4S)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；5-氯-2-((1S,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸甲基酯；(1S,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；4-氟-3-((1S,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸甲基酯；(1S,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；4-((1R,4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(5-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氯-2-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；4-((1R,2S,3R,4S)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基- 3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；4-((1R,2R,3R,4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2S,3R,4S)-N-環己基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-5-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺、(1R,2S,3R,4S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2- 甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2R,3R,4S)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；及(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。
應注意，本發明化合物可呈醫藥上可接受之鹽形式。應進一步注意，本發明化合物可包含單一鏡像異構物或相應鏡像異構物之混合物。
本發明之其他化合物闡述於下文實例中。
如本文所用術語「光學異構物」或「立體異構物」係指本發明給定化合物中可存在之各種立體異構物構形中之任一者且包括幾何異構物。應瞭解，取代基可附接至碳原子之對掌性中心。術語「對掌性」係指具有與其鏡像配偶體不重疊之性質的分子，而術語「非對掌性」係指與其鏡像配偶體可重疊之分子。因此，本發明包括化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物或相應鏡像異構物之混合物及外消旋物。「鏡像異構物」係彼此為不可疊合鏡像之立體異構物對。鏡像異構物對之1：1混合物通常為「外消旋」混合物。若適當，該術語可用於命名外消旋混合物。「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構物。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統來詳細說明絕對立體化學。當化合物係純淨鏡像異構物時，每一對掌性碳之立體化學可指定為R或S。絕對構形未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而命名為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式，該等形式可根據絕對立 體化學定義為(R)-或(S)-。
端視起始材料及程序之選擇而定，化合物可以一種可能異構物或其混合物之形式存在，例如純光學異構物或異構物混合物，例如外消旋物及非鏡像異構物混合物(端視不對稱碳原子之數目而定)。本發明意欲包括所有該等可能之異構物，包括非鏡像異構物混合物、鏡像異構物混合物及光學純形式。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-異構物或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構形。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構形。本發明亦欲包括所有互變異構物形式。
本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋物或鏡像異構物富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構形。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構形中皆具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量或至少99%鏡像異構物過量。原子上具有不飽和雙鍵之取代基若可能則可以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所使用，本發明化合物可以可能的異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物中的一種形式存在，例如呈實質上純之幾何(順式或反式)異構物、非鏡像異構物、光學異構物(對映體)、外消旋物或其混合物形式。
立體化學之測定方法及立體異構物之分離為業內所熟知(例如，參見「Advanced Organic Chemistry」，第4版，March,Jerry,John Wiley & Sons,New York,1992)。任何所得異構物混合物皆可基於各成份之物理化學差異(例如)藉由層析法及/或分段結晶分離成純或實質上純之幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋物拆分成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非鏡像異構物鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)分段結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、苯乙醇酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽將本發明化合物拆分成其光學對映體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析法(例如高壓液相層析法(HPLC))來拆分外消旋產物。
如本文所使用，術語「鹽」(「salt」或「salts」)係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。具體而言，「鹽」包括「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留本發明化合物之生物有效性及特性但通常在生物上或其他方面期望之鹽。在許多情形下，本發明化合物能夠藉助所存在胺基及/或羧基或其類似基團形成酸性及/或鹼性鹽。
可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基柳酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基柳酸及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。
可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及來自週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可自其衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、包括天然經取代胺之經取代胺、環胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙胺、苄星鹽、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪及胺丁三醇。
本發明之醫藥上可接受之鹽可自鹼性或酸性部分藉由習用化學方法來合成。通常，該等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量的適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應來製備，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學計量量的適當酸反應來製備。該等反應通常係在水或有機溶劑或二者之混合物中實施。通常，若可行，則期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。額外適宜鹽之列表可參見(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得，或包括其他用於其結晶之溶劑。本發明化合物可固有地或經設計與醫藥上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，預計本發明涵蓋溶劑化 及未溶劑化形式二者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子係彼等在醫藥領域中常用且已知對接受者無害者，例如，水、乙醇及諸如此類。術語「水合物」係指溶劑分子係水的複合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或藉由設計形成多形體。
本文所給出任一式亦欲表示該等化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出之式繪示之結構，只是一或多個原子由具有選定原子量或質量數之原子置換。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所述之各種經同位素標記之化合物，例如彼等存在放射性同位素(例如3H及14C)者或彼等存在非放射性同位素(例如2H及13C)者。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(利用14C)、反應動力學研究(例如，利用2H或3H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦化斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈分析)或患者之放射性治療。具體而言，18F或經標記化合物對於PET或SPECT研究可尤其合意。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備中者類似之製程使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用的未標記試劑來製備。
此外，使用較重同位素、尤其氘(即，2H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低或治療指數改良。應理解，在此上下文中氘被視為式(I)化合物之取代基。此一較重同位素(特定而言氘)之濃度可由同位素富集因子定義。如本文所使用，術語「同位素富集因子」意指指定同位素之同 位素豐度與天然豐度之比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則該化合物每一命名氘原子之同位素富集因子為至少3500(在每一命名氘原子處納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)或至少6633.3(納入99.5%氘)。
本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中結晶溶劑可經同位素取代者，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能夠起氫鍵之供體及/或受體作用之基團之本發明化合物(即式(I)化合物)可能夠利用適宜共晶體形成劑形成共晶體。該等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包括在結晶條件下在溶液中將式(I)化合物與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸，並分離由此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括彼等闡述於WO 2004/078163中者。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
II.本發明化合物之製備
本發明亦包括製備本發明化合物之方法。在所述反應中，當期望最終產物具有反應性官能基(例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基)時，可能需要保護此等官能基以避免其不必要參與反應。習用保護基團可根據標準實踐使用，例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,1991。
通常，式(I)化合物可根據下文提供之合成途徑1-6製備，其中R1及R3及式係如[本發明之實施方式]中所定義。以下反應方案係給出以闡釋而非限制本發明化合物之合成之說明。本發明化合物之合成之詳細說明於下文實例中給出。
*產物包括所示式及其相應鏡像異構物之混合物。
反應條件：
a.中間體I-1可自丙炔酸甲基酯藉由溴化、之後與呋喃進行Diels-Alder反應來製備。溴化方法已知在銀觸媒(例如硝酸銀)存在下在極性溶劑(例如丙酮或MEK)中使用N-溴琥珀醯亞胺或類似溴化劑。Diels-Alder環加成在輕度加熱(約80℃)下在過量呋喃中進行。
b.化合物I-2可藉由在低氫壓力下在非質子溶劑(例如乙酸乙酯)中使用鈀觸媒氫化I-1來製備。
c.化合物I-3可自I-2藉由在習用條件下水解甲基酯、之後形成第三丁基酯來製備。水解在輕度條件下使用水性鹼(例如，氫氧化鋰，室溫)於通常含有醇及水混溶性共溶劑(例如THF)之溶劑混合物中進行。第三丁基酯之形成可在已知條件(例如輕度加熱(例如，40℃至80℃))下利用甲苯中之DMF二-第三丁基縮醛來完成。
d.使用溶解金屬還原(例如在輕度酸性水性混合物中與鋅反應)便捷地使化合物I-3去溴化成化合物I-4。使用適宜共溶劑(例如THF)及輕度酸(例如甲酸或乙酸)。反應可在0℃至室溫下執行。
e.化合物I-4之第三丁基酯可在酸性條件下使用強酸(例如鹽酸、硫算或磷酸)於適宜極性非質子溶劑(例如二噁烷)中水解以產生游離羧 酸。可使用習用醯胺形成條件以製備醯胺I-5。舉例而言，可用期望苯胺及去水試劑(例如碳二亞胺(DCC，EDCI))及催化性DMAP於吡啶中處理羧酸。
f.用硼酸芳基酯芳基化化合物I-5可利用銠二聚體觸媒及BINAP與水性鹼在二噁烷中在約100℃下微波加熱下達成。芳基化提供可分離之順式及反式異構物之混合物；反式異構物通常係主要產物，其中芳基向產物之醚橋添加順式性(syn)。
*產物係式IB1a”及相應鏡像異構物之混合物。
反應條件：
a.可在輕度條件(例如0℃至室溫)下用水性乙酸中之鋅去溴化一般合成途徑1中製得之化合物I-2。
b-c或d.用硼酸芳基酯芳基化化合物I-7係利用二聚體銠觸媒加上BINAP及水性鹼在二噁烷中利用約100℃下之微波加熱來執行。芳基化提供可分離之順式及反式異構物之混合物；反式異構物通常係主要產物，其中芳基向產物之醚橋添加順式性。水解成游離羧酸可利用水性鹼及有機共溶劑在與芳基化相同之罐中達成，或可分離酯且隨後在單獨步驟中水解。
e.醯胺產物之形成可使用已知醯胺形成條件、例如利用T3P(丙基膦酸酐)及胺鹼(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機溶劑(例如乙酸乙酯 加上DMF)中於室溫下或於高達約100℃之高溫下處理酸加上期望苯胺或胺來完成。
反應條件：
a.中間體5a可自中間體I-2使用標準鈴木偶合(Suzuki coupling)條件製備。通常，將3：1 1,4-二噁烷：水中之混合物或溴化物、硼酸酯、鹼及tetrakis在微波反應器中升溫(約100℃)30分鐘。
b.化合物5b可自5a藉由在習用條件下水解甲基酯來製備。水解在輕度條件下使用水性鹼(例如，氫氧化鋰，室溫)於通常含有醇及水混溶性共溶劑(例如THF)之溶劑混合物中進行。
c.醯胺產物之形成可使用已知醯胺形成條件、例如利用T3P(丙基膦酸酐)及胺鹼(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機溶劑(例如乙酸乙酯)中於室溫下或於高達約80℃之高溫下處理酸加上期望苯胺或胺來完成。
d.化合物IB1d可藉由在低氫壓力下在溶劑(例如乙酸乙酯)中使用鈀觸媒氫化IB2來製備。
e.化合物IB1b(鏡像異構物IB1b’及IB1b」)可藉由升溫(約80℃)IB1d於嗎啉中之溶液來製備。
一般合成途徑4
反應條件：
a.中間體5a可自中間體I-2使用標準鈴木偶合條件製備。通常，將3：1 1,4-二噁烷：水中之混合物或溴化物、硼酸酯、鹼及tetrakis在微波反應器中升溫(約100℃)30分鐘。
b.化合物5b可自5a藉由在習用條件下水解甲基酯來製備。水解在輕度條件下使用水性鹼(例如，氫氧化鋰，室溫)於通常含有醇及水混溶性共溶劑(例如THF)之溶劑混合物中進行。
c.醯胺產物之形成可使用已知醯胺形成條件、例如利用T3P(丙基膦酸酐)及胺鹼(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機溶劑(例如乙酸乙酯)中於室溫下或於高達約80℃之高溫下處理酸加上期望苯胺或胺來完成。
d.化合物IB1d(鏡像異構物IB1d’及IB1d”)可藉由在低氫壓力下在溶劑(例如乙酸乙酯)中使用鈀觸媒氫化IB2來製備。
反應條件：
a.中間體5a可自中間體I-2使用標準鈴木偶合條件製備。通常， 將3：1 1,4-二噁烷：水中之混合物或溴化物、硼酸酯、鹼及tetrakis在微波反應器中升溫(約100℃)30分鐘。
b.化合物5b可自5a藉由在習用條件下水解甲基酯來製備。水解在輕度條件下使用水性鹼(例如，氫氧化鋰，室溫)於通常含有醇及水混溶性共溶劑(例如THF)之溶劑混合物中進行。
c.醯胺產物之形成可使用已知醯胺形成條件、例如利用T3P(丙基膦酸酐)及胺鹼(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機溶劑(例如乙酸乙酯)中於室溫下或於高達約80℃之高溫下處理酸加上期望苯胺或胺來完成。
本發明進一步包括本發明製程之任何變化形式，其中使用在其任一階段獲得之中間產物作為起始材料且實施剩餘步驟，或其中起始材料係在反應條件下原位形成，或其中反應組份係以其鹽或光學純材料形式使用。
反應條件：
a.中間體6b可自中間體6a使用已知環丙烷化條件來製備。通常，用NaH、之後6a處理三甲基碘化氧鋶於溶劑(例如DMSO)中之混合物並輕柔升溫(約50℃)過夜。
b.化合物6c可自6b藉由習用去保護條件來製備。通常，用TFA處理6b於溶劑(例如DCM)中之溶液並於室溫下攪拌。
c. IB3b之形成可使用已知醯胺形成條件、例如利用HATU(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)及胺鹼(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機溶劑(例如EtOAc)中於室溫 下或於高達約80℃之高溫下處理酸加上期望苯胺或胺來完成。
本發明化合物及中間體亦可根據彼等熟習此項技術者通常已知之方法彼此轉化。
III.本發明化合物及組合物之治療使用之方法及適應症
本發明提供治療、改善或預防有需要之哺乳動物之關節損傷之關節炎的方法，該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物，其中個體具有關節損害或關節炎或處於其風險。本發明亦提供治療、改善或預防人類患者之關節炎或關節損傷的方法，該方法包含：向患者之關節投與包含有效量之本發明化合物之組合物，藉此治療、改善或預防患者之關節炎或關節損傷。在一些實施例中，患者具有關節炎或關節損傷。在一些實施例中，個體不具有關節炎或關節損傷但處於其風險。在一些實施例中，關節炎係骨關節炎、創傷性關節炎或自體免疫性關節炎。在一些實施例中，所投與組合物進一步包含玻尿酸。
本發明化合物亦可用於誘發間葉幹細胞(MSC)分化成軟骨細胞。在一些實施例中，本發明提供誘發間葉幹細胞分化成軟骨細胞之方法，該方法包括使間葉幹細胞與足夠量之本發明化合物接觸，藉此誘發幹細胞分化成軟骨細胞。
MSC係可分化成若干不同類型之細胞(包括但不限於成骨細胞、軟骨細胞及脂肪細胞)之多潛能幹細胞。分化係自較不特化細胞類型形成特化細胞類型(例如自MSC之軟骨細胞)之過程。在一些實施例中，該方法係在活體外實施。在一些實施例中，該方法係在哺乳動物活體內實施且幹細胞存於哺乳動物中。
在一些實施例中，接觸在基質或生物相容性架構中發生。在一些實施例中，接觸化合物係結合一或多種額外軟骨形成因子發生。在另一實施例中，接觸化合物係結合選自以下之藥劑發生：血管生成素 樣3蛋白質(ANGPTL3)、經口鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽鈣化醇)、膠原水解產物、FGF18、BMP7、乙酸蘆沙拉肽(rusalatide acetate)、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、類固醇及非類固醇抗發炎劑(NSAID)及玻尿酸。
誘發MSC分化成軟骨細胞可使用任何適宜量之本發明化合物來完成。在一些實施例中，根據活性組份之特定應用及功效，本發明化合物可以約0.1mg至約10000mg(例如1.0mg至1000mg，例如10mg至500mg)之量存在。在一些實施例中，本發明化合物可以0.1μM至約100μM之濃度存在，關節內注射至膝。
預計本發明化合物、組合物及方法可用於治療、改善或預防任一類型之關節軟骨損害(例如，關節損害或損傷)，包括(例如)自創傷性事件或腱或韌帶撕裂產生之損害。在一些實施例中，投與本發明化合物或組合物以預防或改善關節炎或關節損害，例如其中存在關節炎或關節損害或關節損傷之遺傳或家族史或在關節手術之前或期間。在一些實施例中，化合物、組合物及方法用於治療關節損害。在特定實施例中，關節損害係創傷性關節損傷。在其他實施例中，關節損害係自年齡或不活動產生之損害。在其他實施例中，關節損害係自自體免疫病症產生之損害。在本發明之一些實施例中，本發明化合物、組合物及方法可用於治療、改善或預防骨關節炎。在一些實施例中，化合物、組合物及方法用於改善或預防處於具有或獲得關節炎之風險之個體之關節炎。在一些實施例中，化合物、組合物及方法用於改善或預防處於具有或獲得關節損害之風險之個體之關節損害。
在一些實施例中，本發明化合物、組合物及方法提供刺激由於(例如)創傷性損傷或軟骨病受損之軟骨組織中軟骨細胞增殖及軟骨產生的方法。在特定實施例中，本發明化合物、組合物及方法可用於治療關節(例如關節聯接表面處，例如脊柱、肩、肘、腕、手指關節、 髖部、膝、踝及足關節)中之軟骨損害。可受益於治療之疾病或病症之實例包括骨關節炎、類風濕性關節炎、其他自體免疫疾病或分割性骨軟骨炎。另外，軟骨損害或破壞係由於某些遺傳或代謝失調發生，軟骨畸形在人類中通常係以侏儒形式觀察到，及/或軟骨損害或破壞通常係重構手術之結果；因此，化合物、組合物及方法可用於該等患者中之療法中，不管單獨或結合其他方法使用。
進一步涵蓋，本發明化合物、組合物及方法可用於治療、改善或預防各種軟骨病症及/或該等病況之相關症狀或效應。利用本發明化合物、組合物及方法進行治療、改善及/或預防之實例性病況或病症包括(但不限於)全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、青少年慢性關節炎、骨關節炎、視乳頭變性疾病、脊椎關節病、埃勒斯-當洛二氏症候群(Ehlers Danlos syndrome)、全身性硬化(硬皮症)或腱疾病。可受益於化合物治療以改善相關效應之其他病況或病症包括特發性發炎性肌病(皮肌炎、多肌炎)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、系統性血管炎、類肉瘤病、自體免疫性溶血性貧血(免疫性全部血球減少症、陣發性夜間血紅蛋白尿)、自體免疫性血小板減少症(特發性血小板減少紫斑症、免疫介導之血小板減少症)、甲狀腺炎(葛雷夫斯氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、青少年淋巴球性甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎)、糖尿病、免疫介導之腎病(腎小球性腎炎、腎小管間質性腎炎)、中樞及周圍神經系統之脫髓鞘疾病(例如多發性硬化、特發性脫髓鞘多神經病變或古巴二氏症候群(Guillain-Barr syndrome)及慢性發炎性脫髓鞘多神經病變)、肝膽管疾病(例如感染性肝炎(A、B、C、D、E型及其他非趨肝性病毒之肝炎)、自體免疫慢性活動型肝炎、原發性膽汁性肝硬化、肉芽腫形肝炎及硬化性膽管炎)、發炎性腸病(潰瘍性結腸炎：克羅恩氏病(Crohn's disease))、穀蛋白敏感性腸病、及惠普耳氏病(Whipple's disease)、自 體免疫或免疫介導之皮膚疾病(包括大疱性皮膚疾病、多形性紅斑及接觸性皮膚炎、牛皮癬)、過敏疾病(例如氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、食物過敏性及蕁麻疹)、肺之免疫性疾病(例如嗜酸性球性肺炎、特發性肺纖維化及過敏性肺炎)、移植相關之疾病(包括移植物排斥及移植物抗宿主疾病)。
在一些實施例中，本發明化合物及組合物藉由直接注射至關節之滑液中全身投與(經口或靜脈內)來施加或直接注射至軟骨缺陷中單獨或與適宜載劑複合用於延長釋放蛋白質來施加。在一些實施例中，化合物或組合物係於生物相容基質或架構中投與。本發明化合物、組合物及方法亦可在受侵襲關節處與手術程序結合使用。本發明化合物或組合物之投與可在手術程序之前、期間或結合及/或之後發生。舉例而言，本發明化合物、組合物及方法可用於在培養基中擴增軟骨細胞群體用於自體或同種異體軟骨細胞植入(ACI)。軟骨細胞可視情況植入由本發明化合物及組合物之投與組成之並行治療。在該等程序中，例如，軟骨細胞可自受損害關節之未受損傷之最小承載區域利用顯微鏡收穫，且可在移植之前視情況在本發明化合物及組合物及/或其他生長因子存在下在活體外培養以增加細胞之數目。隨後視情況將擴大培養物與本發明化合物及組合物混合及/或將其放置於關節空間中或直接放入缺陷中。在某些實施例中，將擴大培養物(視情況利用本發明化合物)放置於懸浮於基質或膜中之關節空間中。在其他實施例中，本發明化合物及組合物可與一或多種骨膜或軟骨膜移植物組合使用，該等移植物含有軟骨形成細胞及/或有助於將所移植軟骨細胞或軟骨細胞前體細胞保持於適當位置。在一些實施例中，本發明化合物及組合物結合其他程序(包括(但不限於)關節之灌洗、骨髓之刺激、磨損關節成形術、軟骨下鑽孔或近端軟骨下骨之微骨折)用於修復軟骨損害。視情況，在投與本發明化合物及組合物及軟骨生長後，額外 手術處理可有益於適宜地繪製新近形成軟骨表面之輪廓。
膠原係皮膚之主要結構組份。膠原對於皮膚健康至關重要且已廣泛用於皺紋及皮膚老化之皮膚治療，且作為治癒助劑用於燒傷患者。膠原係於纖維母細胞中產生，且人類及牛膠原二者皆廣泛使用。預計本發明化合物及/或組合物可促進人類皮膚纖維母細胞中膠原之表現。因此，本發明提供增加纖維母細胞中膠原產生之方法，其係藉由使纖維母細胞與本發明化合物或組合物接觸、藉此增加纖維母細胞中膠原產生來完成。接觸可在活體內藉由在欲治療區域中直接注射化合物。接觸可在活體外進入纖維母細胞群體。
如本文所用「患者」係指投與本發明之治療性化合物之任一個體。預計本發明化合物、組合物及方法可用於治療哺乳動物。如本文所用「個體」係指任何哺乳動物，包括人類、家畜及農場動物、及動物園、運動或寵物動物，例如牛(例如母牛)、馬、狗、綿羊、豬、兔、山羊、貓等。在本發明之一些實施例中，個體係人類。在某些實施例中，個體係馬。在其他實施例中，個體係狗。
本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物將引發個體之生物或醫學反應(例如降低或抑制酶或蛋白質活性)、或改善症狀、緩和病況、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等之量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與個體時有效(1)至少部分緩和、抑制、預防及/或改善病況、或病症或疾病之量。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與細胞或組織或非細胞生物材料或介質時有效促進軟骨生成之量。
如本文所用術語「治療」(「treat」、「treating」、「treatment」)加上「改善」(「ameliorate」及「ameliorating」)係指在治療或改善損傷、病狀、病況或症狀(例如疼痛)方面(包括任何客觀 或主觀參數)出現任何成功之跡象，例如，症狀減輕、緩解、消除或使患者更能耐受該症狀、損傷、病狀或病況、降低症狀或病況之頻率或持續時間、或在一些情況下預防症狀或病症發作。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括(例如)身體檢查結果。
如本文所用，若個體可在生物學方面、醫學方面或生活品質方面受益於治療，則該個體「需要」該治療。
「處於增加風險」係指患者具有特定疾病或病況之上述平均風險，其中增加風險係現存健康狀況、遺傳或家族史、現存或先前損傷、重複性運動動作或病況的結果。
如本文所用術語「接觸」係指至少兩種不同物種接觸使得其可反應之過程。然而，應瞭解，所得反應產物可直接自所添加試劑之間之反應或自一或多種所添加試劑之反應混合物中可產生之中間體產生。
如本文所用之「投與」係指投與至具體關節。
Ⅳ醫藥組合物、藥劑、套組
包含本發明化合物之治療組合物在本發明範疇內。因此，在一個實施例中，本發明提供包含治療有效量之本發明化合物、其鹽或其立體異構物及醫藥上可接受之賦形劑或載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供經調配用於關節內遞送之醫藥組合物，該組合物包含醫藥有效量之化合物、其鹽或立體異構物及醫藥上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物亦克包括血管生成素樣3蛋白質(ANGPTL3)、經口鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽鈣化醇)、膠原水解產物、FGF18、BMP7、鱷梨大豆不皂化物(ASU)或玻尿酸。ANGPTL3更詳細闡述於WO/2011/008773(其全文併入本文中)中。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含玻尿酸或其衍生物。
如本文所用術語「醫藥上可接受之載劑」包括如彼等熟習此項技術者已知之任一及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料及諸如此類及其組合(例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289-1329頁及其後續版本)。除任何與活性成份不相容之習用載劑之外，本發明涵蓋其於治療或醫藥組合物中之使用。
適於投與之調配物包括賦形劑，其包括但不限於水性及非水性溶液、等滲無菌溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及可使調配物等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物與針對與投與模式、遞送格式及期望劑量之適合性選擇之醫藥上可接受之調配試劑之混合物。參見(例如)Remington’s。醫藥組合物中之主要媒劑或載劑在性質上可為水性或非水性。舉例而言，適於注射之媒劑或載劑可為水、生理鹽水溶液或人工腦脊髓液，其視情況補充有非經腸投與用組合物中常見之其他材料。舉例而言，可使用緩衝液以(例如)將組合物維持於生理pH下或稍微較低pH下，通常在約pH 5至約pH 8之範圍內，且可視情況包括山梨醇、血清白蛋白或其他額外組份。在某些實施例中，可使用適當賦形劑(例如，蔗糖)製備包含本發明化合物之醫藥組合物用於以凍乾形式儲存。
適宜固體賦形劑包括(但不限於)碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石；果膠；糊精；澱粉；黃蓍膠；低熔點蠟；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、來自玉米、小麥、稻穀、 馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素或羧基甲基纖維素鈉；及膠，包括***膠及黃蓍膠；以及蛋白質，包括但不限於明膠及膠原。若期望，可添加崩解劑或增溶劑，例如交聯聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。對於注射，可於聚乙二醇水溶液中之溶液中調配液體製劑。
適於使用之水性溶液可藉由將活性組份溶解於水中並添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑(若期望)來製備。適於經口使用之水性懸浮液可藉由將微細活性組份與以下物質一起分散於水中來製得：黏性材料，例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維鈉素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及***樹膠；及分散或潤濕劑，例如天然磷脂質(phosphatide)(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一或多種染色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑(例如蔗糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精)。調配物可針對滲透性進行調節。
在一個實施例中，本發明化合物可與諸如以下等試劑調配在一起：可注射微球體、生物可蝕性粒子、聚合化合物、珠粒或脂質體，或隨後可經由積存注射來遞送提供本發明化合物之控制或持續釋放之其他生物相容基質。舉例而言，本發明化合物可囊封於脂質體中，或調配為微粒或微膠囊或可納入其他媒劑(例如可生物降解之聚合物、 水凝膠、環糊精)(例如，參見Gonzalez等人，1999,Bioconjugate Chem.,10,1068-1074；Wang等人，國際PCT公開案第WO 03/47518號及第WO 03/46185號)、聚(乳酸-共-羥乙)酸(PLGA)及PLCA微球體(例如，參見美國專利第6,447,796號及美國專利申請公開案第US 2002130430號)、可生物降解之奈米膠囊及生物黏結微球體中或藉由蛋白質性載體(O'Hare及Normand，國際PCT公開案第WO 00/53722號)或藉由使用結合物。再一些適宜遞送機制包括植入遞送裝置。
在本發明之另一態樣中，涵蓋用作用於治療關節損害之藥劑之所提供化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，提供用作用於改善關節炎或關節損害之藥劑的本發明化合物。在一些實施例中，關節炎係骨關節炎、創傷性關節炎或自體免疫性關節炎。在一些實施例中，關節損害係創傷性關節損傷、自體免疫損害、年齡相關之損害或與不活動相關之損害。
除本發明化合物外，藥劑可進一步包括第二藥劑。第二藥劑可為額外軟骨形成性因子中之一或多種(例如，經口鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽鈣化醇)、膠原水解產物、乙酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、闡述於WO2012/129562中之化合物、卡特吉寧(kartogenin))、類固醇、非類固醇抗發炎劑(NSAID)等)。在一些實施例中，藥劑可包括選自以下之藥劑：血管生成素樣3蛋白質(ANGPTL3)、經口鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽鈣化醇)、膠原水解產物、FGF18、BMP7、乙酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、類固醇及非類固醇抗發炎劑(NSAID)及玻尿酸。
亦提供包含本發明化合物之套組。在一個實施例中，提供用於產生單一劑量投與單元之套組。該套組包含包含呈乾燥固體形式之本發明化合物之第一容器及具有水性重構配方之第二容器。在某些實施例中，一個容器包含單室預填充注射器。在其他實施例中，涵蓋呈多 室預填充注射器形式之容器。
V.投與方法及劑量
一般而言，本發明化合物將以治療有效量經由業內已知之常用且可接受之任一模式單獨或與一或多種治療劑組合投與。
本發明化合物及組合物可藉由直接注射至關節之滑液中全身投與(經口或靜脈內)來施加或直接注射至軟骨缺陷中單獨或與適宜載劑複合用於延長釋放蛋白質來施加。在一些實施例中，化合物或組合物係於生物相容基質或架構中投與。本發明化合物、組合物及方法亦可在受侵襲關節處與手術程序結合使用。本發明化合物之投與可在手術程序之前、期間或結合及/或之後發生。舉例而言，本發明化合物、組合物及方法可用於在培養基中擴增軟骨細胞群體用於自體或同種異體軟骨細胞植入(ACI)。軟骨細胞可視情況植入由多肽及本發明組合物之投與組成之並行治療。在該等程序中，例如，軟骨細胞可自受損害關節之未受損傷之最小承載區域利用顯微鏡收穫，且可在移植之前視情況在本發明化合物及組合物及/或其他生長因子存在下在活體外培養以增加細胞之數目。隨後視情況將擴大培養物與本發明化合物及組合物混合及/或將其放置於關節空間中或直接放入缺陷中。在某些實施例中，將擴大培養物(視情況利用本發明化合物)放置於懸浮於基質或膜中之關節空間中。在其他實施例中，本發明化合物及組合物可與一或多種骨膜或軟骨膜移植物組合使用，該等移植物含有軟骨形成細胞及/或有助於將所移植軟骨細胞或軟骨細胞前體細胞保持於適當位置。在一些實施例中，本發明化合物及組合物結合其他程序(包括(但不限於)關節之灌洗、骨髓之刺激、磨損關節成形術、軟骨下鑽孔或近端軟骨下骨之微骨折)用於修復軟骨損害。視情況，在投與本發明化合物及組合物及軟骨生長後，額外手術處理可有益於適宜地繪製新近形成軟骨表面之輪廓。
可使用遞送本發明化合物至受侵襲關節之任何方法。在本發明之實踐中，組合物可非經腸投與，例如注射，例如關節內(即，注射至關節中)、靜脈內、肌內、皮下；輸注或植入，例如於膜、基質、裝置等中。在注射、輸注或植入時，遞送可引導至適宜組織或關節中，且遞送可引導濃注遞送或連續遞送。在一些實施例中，遞送可在緊密靠近受侵襲關節定位之適宜組織中。在一些實施例中，遞送可經由擴散或經由定時釋放濃注。在一些實施例中，控制釋放系統(例如，幫浦)可靠近治療靶標(例如，投與多肽之關節)放置。在其他實施例中，組合物可選擇用於攝取，例如吸入或經口遞送。
本發明之醫藥調配物可以鹽形式提供且可使用許多酸來形成，該等酸包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽往往比更可溶於水性或相應游離鹼形式之其他質子溶劑中。在其他情形下，製劑可為1mM-50mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露醇中在4.5至5.5之pH範圍下之凍乾粉末，該粉末在使用前與緩衝液組合。
化合物之調配物可以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體形式或以脫水或或凍乾粉末形式儲存於無菌小瓶中。調配物可於單位劑量或多劑量密封容器(例如安瓿及小瓶)中呈送。在一些實施例中，調配物可於單室或多室預填充注射器(例如，液體注射器、溶解注射器(lysosyringe))中呈送。溶液及懸浮液可自先前所述種類之無菌粉劑、顆粒劑及錠劑製備。
用於治療上文所提及疾病或病症之本發明化合物之劑量端視投與方式、個體之年齡及/或體重及欲治療個體之病況而變，且最終將由主治醫師或獸醫決定。在本發明上下文中，投與個體之劑量應足以隨時間在個體中實現有益反應。該劑量係「治療有效量」。因此，適當劑量可由所用特定化合物之效能及個體之病況、以及體重或欲治療 區域之表面積決定。劑量大小亦可由伴隨在特定個體中投與特定化合物出現之任何不良副作用的存在、性質及程度決定。投與可經由單一或分開劑量或以連續輸注形式經由植入裝置或導管完成。投藥頻率將端視所用調配物中本發明化合物之藥物動力學參數而定。臨床醫師可滴定劑量及/或修飾投與以達成期望治療效應。
端視上文論述之因子而定，關節內注射至膝之典型劑量可在約0.1μM至約100μM範圍內。
本發明化合物及組合物亦可有效地與一或多種治療劑組合使用。
可與本發明化合物組合使用之化合物之非限制性實例包括玻尿酸或其衍生物或鹽、生長因子(例如，FGF18、BMP7)、軟骨形成劑(例如，經口鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽鈣化醇)、膠原水解產物、乙酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、其他軟骨生成啟動子(例如，闡述於WO2012/129562中之化合物、卡特吉寧)、類固醇、非類固醇抗發炎劑(NSAID)等)。在一些實施例中，組合物亦可包括血管生成素樣3蛋白質(ANGPTL3)。ANGPTL3更詳細闡述於WO/2011/008773(其全文併入本文中)中。第二藥劑之選擇將取決於期望療法或效應以改良或增強任一者之治療效應。
本文所用術語「醫藥組合」意指自混合或組合一種以上活性成份產生且包括活性成份之固定及不固定組合的產品。術語「固定組合」意指將活性成份(例如，式I化合物)及輔助藥劑二者以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「未固定組合」意指將活性成份(例如本發明化合物)及輔助藥劑二者作為分開之實體同時、並行或依序且無具體時間限制地投與患者，其中此投與在患者體內提供兩種化合物之治療有效量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或更多種活性成份。
如本文所利用之術語「共投與」或「組合投與」或諸如此類意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括該等藥劑不必以相同投與途經或在相同時間投與之治療方案。
所列舉實施例
本文闡述本發明之各個列舉實施例。應認識到，在每一實施例中所指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供本發明之其他實施例。
在第一實施例中，本發明提供式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物：
其中「-----」代表單鍵或雙鍵；A係CR8aR8b、NR9或O；其中R8a、R8b及R9各自獨立地係氫或C1-6烷基；L係*-C(O)NR10-或*-C(O)O-，其中「*」代表L與含有A之二環之附接點，且R10係氫或C1-6烷基；R0係選自氫及C1-6烷基；R1係選自鹵基、氰基、-C(O)R11、-C(O)NR12aR12b、-C(O)ONR12aR12b、5-及6員雜環烷基、5-及6員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中R11係氫或C1-6烷基；R12a及R12b各自獨立地係氫或C1-6烷基；R1之雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員 雜芳基；其中R13係選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15及-S(O)2R15，其中R15係氫或C1-6烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及羥基；R3係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3-至6員環烷基、(159)、4-至7員雜環烷基、5-至10員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中R3之環烷基、雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5及6員雜環烷基及苯基；其中R16係氫或C1-6烷基；R3之苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；且R2及R4各自係氫或C1-6烷基；或R2及R4一起形成稠合至含有A之二環之環丙基環；或R2及R4一起形成在附接R2及R4之兩個碳之間產生雙鍵之鍵；且R5係氫或C1-6烷基，或R5及R10與其連接之原子一起形成稠合至含有A之二環之5-或6員環；且R6及R7各自係氫或C1-6烷基；或R6及R7一起形成在附接R6及R7之兩個碳之間產生雙鍵之鍵。
實施例2. 如實施例1之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中該化合物具有式IA：
「-----」代表單鍵或雙鍵；R0係選自氫及C1-6烷基；R1係選自氰基、-C(O)NR12aR12b、6員雜環烷基、6員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中R12a及R12b各自獨立地係氫或C1-6烷基；R1之雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基；其中R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15及-S(O)2R15，其中R15係氫或C1-6烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基，R3係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、5-及6員環烷基、(159)、5-及6員雜環烷基、6-及10員雜環基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R3之環烷基、雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5-及6員雜環烷基及苯基；其中R16係氫或C1-6烷基；R3之苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選 自以下之取代基取代：鹵基及氰基；且R2及R4各自係氫或C1-6烷基；或R2及R4一起形成稠合至二環之環丙基環；或R2及R4一起形成在附接R2及R4之兩個碳之間產生雙鍵之鍵；且R5係氫或C1-6烷基，或R5及R10與其連接之原子一起形成稠合至二環之5-或6員環，且R6及R7各自係氫或C1-6烷基；或R6及R7一起形成在附接R6及R7之兩個碳之間產生雙鍵之鍵。
實施例3. 如實施例1或2之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中該化合物具有選自以下之式：
實施例4. 如實施例1至3中任一實施例之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中R1係苯基、5-或6員雜芳基，其中苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15及-C(O)OR15，其中R15係C1-6烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15及- C(O)OR15，其中R15係C1-6烷基；且R1之雜環烷基或苯基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
實施例5. 如實施例1至3中任一實施例之化合物或其鹽、互變異 構物或立體異構物，其中R1係選自、、 、、、及，其中「*」代表R1與二環核心環之附接點。
實施例6. 如實施例1至5中任一實施例之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中R3係苯基、5-或6員雜芳基，其中R3之苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5-及6員雜環烷基及苯基；其中R16係C1-6烷基；且R3之苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基或氰基。
實施例7. 如實施例1至5中任一實施例之化合物或其鹽、互變異 構物或立體異構物，其中R3係選自： ；其中「*」代表R3與二環之附接點。
實施例8. 如實施例1之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中該化合物具有式1B：
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中「-----」代表單鍵或雙鍵；R1係苯基、5-或6員雜芳基，其中R1之苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R13係C1-6烷基或胺基；R14a及R14b係獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15及-C(O)OR15，其中R15係C1-4烷基；且R1之雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或由1至2個獨立地 選自以下之取代基取代：鹵基、羥基及C1-6烷基；R3係苯基、5-或6員雜芳基，其中苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、5-及6員雜環烷基及苯基，其中R16係C1-6烷基；且雜環烷基或苯基未經取代或由1至2個選自鹵基及氰基之取代基取代；R2及R4獨立地係氫或C1-6烷基，或R2及R4一起形成稠合至二環之環丙基，或R2及R4一起形成在附接R2及R4之兩個碳之間產生雙鍵之鍵。
實施例9. 如實施例8之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中該化合物具有選自以下之式：
實施例10. 如實施例8或9之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中該化合物具有選自下式之式：
實施例11. 如實施例8至10中任一實施例之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中R1係5或6員雜芳基，其未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及NHR14b，其中R14b係氫或C1-4烷基。
實施例12. 如實施例8至10中任一實施例之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中R1係選自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基，其中吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基未經取代或由-NH2、-NHC(O)OCH3或三氟甲基取代。
實施例13. 如實施例8至10中任一實施例之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中R1係選自： 、及，其中「*」代表R1與二環核心環之附接點。
實施例14. 如實施例8至13中任一實施例之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中R3係由1至2個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基及苯基；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；C1-6烷氧基；C1-6鹵代烷氧基；-C(O)R16；-C(O)OR16，其中R16係C1-6烷基，且R3之苯基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基及氰基。
實施例15. 如實施例8至13中任一實施例之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中R3係選自： 、、及；其中「*」代表R1與二環核心環之附接點。
實施例16. 如實施例1之化合物或其鹽、互變異構物或立體異構物，其中該化合物係選自表3中所述及說明書之第31至38頁上列舉之化合物的列表。
實施例17. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至16中任一實施例之化合物或其鹽或立體異構物及醫藥上可接受之賦形劑。
實施例18. 一種醫藥組合物，其經調配用於關節內遞送，該組合物包含醫藥有效量之如實施例1至16中任一實施例之化合物或其鹽或立體異構物及醫藥上可接受之賦形劑。
實施例19. 如實施例17或18之醫藥組合物，該組合物包含選自以下之藥劑：血管生成素樣3蛋白質(ANGPTL3)、經口鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽鈣化醇)、膠原水解產物、FGF18、BMP7、乙酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、類固醇及非類固醇抗發炎劑(NSAID)及玻尿酸。
實施例20. 一種治療、改善或預防有需要之哺乳動物之關節炎或關節損傷之方法，該方法包含向該哺乳動物之關節投與治療有效量之如實施例1至16中任一實施例之化合物或如實施例16至18中任一實施例之醫藥組合物，藉此治療、改善或預防該哺乳動物之關節炎或關節損害。
實施例21. 如實施例20之治療、改善或預防有需要之哺乳動物之關節炎或關節損傷之方法，其中該關節炎係骨關節炎、創傷性關節炎或自體免疫性關節炎。
實施例22. 如實施例20或21之治療、改善或預防關節炎或關節損傷之方法，其中投與該化合物或醫藥組合物發生在基質或生物相容架構中。
實施例23. 一種誘發間葉幹細胞分化成軟骨細胞之方法，其中該方法包含使間葉幹細胞與足夠量之如實施例1至16中任一實施例之化合物或其鹽或立體異構物或如實施例17至19中任一實施例之醫藥組合物接觸，藉此誘發該等幹細胞分化成軟骨細胞。
實施例24. 如實施例23之誘發間葉幹細胞分化成軟骨細胞之方法，其中該接觸係在哺乳動物中活體外或活體內實施，且在活體內時，該等幹細胞存於該哺乳動物中。
實施例25. 如實施例23或24之誘發間葉幹細胞分化成軟骨細胞之方法，其中接觸化合物在基質或生物相容架構中發生。
實施例26. 如實施例23至25中任一實施例之誘發間葉幹細胞分化成軟骨細胞之方法，其中接觸該化合物結合一或多種額外軟骨形成因子發生。
實施例27. 如實施例23至25中任一實施例之誘發間葉幹細胞分化成軟骨細胞之方法，其中接觸該化合物結合選自以下之藥劑發生：血管生成素樣3蛋白質(ANGPTL3)、經口鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽鈣化醇)、膠原水解產物、FGF18、BMP7、乙酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、類固醇及非類固醇抗發炎劑(NSAID)及玻尿酸。
生物學分析
在兩種功能分析中評估本發明化合物以評價其軟骨生成活性(II 型膠原表現)及軟骨細胞保護活性(NO釋放分析)。
II型膠原表現分析
在活體外誘發基於細胞之2D軟骨生成且如評價Johnson,K.，等人，(2012)Science 336,717中先前所述進行評價。該分析量測II型膠原，即軟骨細胞特異性蛋白質。簡言之，將原代人類骨髓衍生之間葉幹細胞(hMSC)平鋪於生長培養基中，隨後更換為具有及沒有構築體之軟骨形成性刺激培養基，並培養7或14天。隨後將細胞用甲醛固定，洗滌且隨後使用標準免疫-細胞化學技術染色以檢測II型膠原，即原代軟骨蛋白質。
細胞培養及分化
原代人類骨髓衍生之間葉幹細胞(hMSC)係購自Lonza(Walkersville,MD)。對該等細胞進行FACS分選且證明>98%對CD29、CD44、CD166及CD105呈陽性且<0.1%對CD45呈陽性。使hMSC在間葉幹細胞生長培養基(MSCGM)(Lonza,Walkersville,MD)中生長且使用2-8傳代用於所有實驗。人類軟骨駐留MSC(hCR-MSC)係衍生自人類原代關節軟骨細胞(Lonza,Walkersville,MD)，其分離成單一細胞，在MSCGM中選殖生長且經由軟骨形成性、骨原性及脂肪形成性分化驗證為MSC。對該等細胞進行FACS分選且證明>98%對CD166及CD105呈陽性。將hCR-MSC培養直至20傳代，且所鑑別細胞特性、生長或分化速率不改變。
為起始原代hMSC或CR-MSC中之軟骨生成，在MSCGM中Griener 384孔板中每孔平鋪5000個細胞。24小時後，移除MSCGM並更換為25μl含有1% FBS之DMEM。隨後以指示劑量向每一孔中添加測試化合物。使培養物於37℃下生長18天。在軟骨形成性誘發後10天給予額外25μl含有1% FBS之DMEM之培養基補充。
免疫細胞化學染色及定量
為檢測軟骨形成性蛋白質之存在，將細胞用10%福馬林(formalin)固定15分鐘，用含有0.1% triton X-100之PBS、0.25g/ml膠原酶2滲透10分鐘，於室溫下用含有5% BSA之PBS封阻1hr，之後於4℃下在含有1% BSA之PBS中與一級抗體(抗II型膠原抗體)一起培育過夜。將細胞用PBS洗滌3次並於室溫下與螢光團結合之二級抗體及DAPI或TO-PRO3一起培育1小時，之後用PBS洗滌3次。
藉由螢光顯微術使染色之總強度成像及/或藉由用ImageXpress Ultra(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)高容量成像來定量。利用定製多波長細胞評分應用實施數據分析。結果於下表2中報告為於測試化合物之40μM濃度下觀察之最大效能。
試劑
牛軟骨細胞中之NO釋放分析
該分析闡述於Johnson,K.等人，(2012)Science 336,717-721中。在OA致病期間，軟骨細胞釋放NO。此分析量測一氧化氮釋放由經處理化合物之抑制(軟骨保護之指示因子)。
在脛骨坪及股骨髁關節軟骨之解剖及膠原酶消解(Worthington Biochemical)後，分離來自正常牛膝之原代關節軟骨細胞(Animal Technologies,Tyler,TX)。在分離後，最初將細胞以80-90%鋪滿平鋪。使原代軟骨細胞在補充有10%胎牛血清(FBS)、1% L-麩醯胺酸、100單位/ml青黴素及50μg/ml鏈黴素(Life Technologies,Carlsbad,CA)之高葡萄糖杜貝克氏改良伊氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium，DMEM)中培養並於37℃下在5% CO2存在維持7天，之後起始每一實驗。在7天培養時段期間，細胞黏附且確立軟骨細胞樣外觀，其維持在整個實驗時段內。除非另外指示，否則在無FBS之高葡萄糖DMEM中實施關於軟骨細胞之功能研究。
在培養一週後，在生長培養基中之Greiner 384孔白色透明底板中每孔平鋪8500個細胞。在培養24小時後，移除培養基並更換為含有20ng/ml TNFα及10ng/ml人類製瘤素M(發炎調節劑)之不含血清之DMEM。將細胞用及不用測試化合物(若指示)處理48小時以評價細胞介素誘發之NO釋放之抑制。將20μl上清液與20μl Greiss試劑(Promega編號G2930)混合並於540nm下定量。在添加至培養上清液之前立即將Greiss試劑部分A(5%磷酸中之1%磺胺)與Greiss試劑部分B(水中之0.1% N-1-萘基乙二胺二鹽酸鹽)以1：1比率混合。IC50下之測試化合物之μM濃度報告於下表2中。
ND意指無數據
實例
藉由闡釋本發明之式I化合物之製備之以下實例及中間體進一步例示但不限制本發明。應理解，若特定化合物之名稱與結構之間似乎存在差異，則認為結構正確，此乃因化合物名稱係自結構生成。
溫度係以攝氏度給出。若無另外提及，則所有蒸發皆係在通常介於約15mm Hg與100mm Hg(=20-133毫巴)之間之減壓下實施。最 終產物、中間體及起始材料之結構皆係藉由標準分析方法來確認，例如微量分析法及光譜特徵分析法(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫係彼等業內習用者。
用於合成本發明化合物之所有起始材料、構造塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及觸媒皆有售或可藉由熟習此項技術者已知之有機合成方法來製造(Houben-Weyl第4版，1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。此外，本發明化合物可藉由如以下實例中所顯示為熟習此項技術者已知之有機合成方法來闡釋。
LC-MS方法
方法A：(2.0min)(C18，10-100% ACN(0.035% TFA)，於水(0.05% TFA)中，經2min)。
實例1：(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(化合物107)及(1R,2S,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(化合物115)之合成 步驟1：3-溴-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲基酯(中間體I-1)之製備
於RT下用硝酸銀(340mg,2.00mmol)處理丙炔酸乙基酯(2.03mL,20.0mmoL)於丙酮(40mL)中之溶液。5分鐘後，添加NBS(3.92g,22.0mmol)並將反應物於RT下攪拌3小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，將該矽藻土墊用丙酮(3×20mL)洗滌。濃縮丙酮溶液，從而提供粗製溴化炔烴，其未經純化即直接用於下一步驟。(注意：炔烴具有揮發性且不應放置於高真空管線上)。
將炔烴(50.8mmol)於呋喃(22mL,305mmol)中之溶液轉移至具有蓋之4-40mL厚小瓶中。將反應小瓶於80℃下升溫20h。將反應物冷卻至RT並在減壓下移除溶劑。將粗製化合物吸收於DCM中並藉由FCC(己烷/乙酸乙酯)純化，以得到期望產物中間體I-1(8.1g,65%)。LCMS m/z(M+1,245,247)。此化合物為業內已知且已闡述於文獻中。
使用丙炔酸甲基酯之溴化之替代程序闡述於2003美國專利公開案US2003/236270 A1中。在氮下將丙炔酸甲基酯(52ml,0.583mol)與重結晶N-溴-琥珀醯亞胺(120g,0.674mol)在1,700ml丙酮中合併。將溶液用單一批次中之純硝酸銀(9.9g,0.0583mol)處理並將反應物於RT下攪拌6h。在減壓(25℃，浴溫)下移除丙酮，以提供灰色漿液。將漿液用2×200ml己烷洗滌，藉由過濾移除灰色固體，並在真空中濃縮濾液，以提供95g淺黃色油狀殘餘物。經粗物質經由短路徑在減壓(65℃，約25mm Hg)下蒸餾至乾冰/丙酮冷卻之接收器中，以產生83.7g(88%)淺黃色油狀甲基-3-溴-丙炔酸酯。
額外文獻：
1. Poulsen, Thomas B.; Bernardi, Luca; Aleman, Jose; Overgaard, Jacob; Joergensen, Karl Anker Journal of the American Chemical Society 2007, 129, 441-449.
2. Andersen, Neil G.; Maddaford, Shawn P.; Keay, Brian A. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 2885-2887.
3. Leroy, Jacques Tetrahedron Letters 1992, 33, 2969-2972.
4. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262-5274.
5. Rainier, Jon D.; Xu, Qing Organic Letters 1999, 1, 27-29.
步驟2. 3-溴-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲基酯(中間體I-2)之製備
向I-1(5g,20.40mmol)於EtOAc(50mL)中之攪拌溶液中添加10%碳載鈀(2.5g，濕基)。將反應混合物於1atm下氫化3h。LCMS顯示反應完全。經矽藻土過濾反應物並用EtOAc洗滌。濃縮溶劑並藉由FCC(己烷/EtOAc)純化粗製化合物，以得到期望產物中間體I-2(3.2g,56%)。LCMS m/z(M+1,247,249)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 5.18(d,J=4.0Hz,1H),5.07(d,J=4.0Hz,1H),4.21-4.13(M,2H),1.85-1.75(m,2H),1.38-1.32(m,2H),1.24(t,J=8.0Hz,3H)。此化合物為業內已知且已闡述於文獻中。
文獻：
1. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262-5274.
2. Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 307.
步驟3. 3-溴-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸第三丁基酯(中間體I-3)之製備
將I-2(4.00g,17.2mmol)於2：1：1 THF：McOH：水(100mL)中之溶液用LiOH(1.23g,51.5mmol)處理並於RT下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將所得油狀物(3.33g,15.2mmol) 溶解於甲苯(20mL)中，用DMF二-第三丁基縮醛(18.2mL,76.0mmol)處理並於60℃下攪拌16小時。LCMS顯示形成新產物。在減壓下移除溶劑並藉由FCC(EtOAc/己烷)純化所得油狀物，以得到中間體I-3(2.07g,47%)。LCMS m/z(M+H-tBu,219.0,221.0)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 5.16-5.09(m,1H),5.06-4.99(m,1H),1.85-1.73(m,2H),1.46(s,9H),1.38-1.27(m,2H)。
步驟4. 7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸第三丁基酯(中間體I-4)之製備
於0℃下向I-3(10g,36.3mmol)於THF(24mL)及水(24mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(10.4mL)並逐份添加Zn粉末(7.1g,109mmol)。將反應漿液於室溫下攪拌30分鐘。視需要添加額外Zn粉末(約10g)以使得反應繼續完成。經由矽藻土墊過濾反應物並用EtOAc洗滌固體。將濾液用飽和碳酸氫鈉(pH約8-10)中和，用EtOAc進一步稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。所得黃色油狀物中間體I-4(7.0克，98%)未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS m/z(M+H-tBu,141.1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.90(d,J=1.8Hz,1H),5.19-5.15(m,1H),5.08-5.06(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.49(s,9H),1.33-1.25(m,2H)。
步驟5. N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酯胺(中間體I-5)之製備
向I-4(3.50g,17.8mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之攪拌溶液中添加HCl(37%,6mL)。將反應物於室溫下攪拌2h。LCMS顯示反應完成。在減壓下移除溶劑且將化合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗製羧酸產物(2.4g)與3,4-二氯苯胺(2.30g,14.3mmol)、EDCI(4.00g,21.4mmol)及DMAP(872mg,7.14mmol)一起溶解於無水吡啶(12mL)中。將反應物於室溫下攪拌4h。在減壓下移除溶劑並將所得殘餘物吸收於乙酸乙酯及1M HCl中。將有機層用1M HCl及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由FCC純化所得殘餘物，以得到棕褐色固體(1.5g,30%總體)狀中間體I-5。LCMS m/z(M+H,283.1)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.11(s,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.63(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=1.8Hz,1H),5.22(d,J=4.0Hz,1H),5.18-5.15(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.28-1.20(m,2H)。
步驟6. 化合物107及化合物115之製備
將I-5(500mg,1.76mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-胺(581mg,2.64mmol)、2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(110mg,0.176mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(43mg,0.088mol)及碳酸鉀(121mg,0.88mmol)於二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物於100℃下在微波中加熱1h。LCMS顯示兩個峰，其中質量M+1,378,380；一個次要峰及主要峰。過濾粗製反應物並藉由HPLC(乙腈 中之10%至70% 0.05% TFA)純化粗製化合物。在減壓下濃縮含有欲溶析之第二峰之部分。將所得殘餘物吸收於乙酸乙酯中，用10%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將所得殘餘物吸收於1：1水/乙腈中並凍乾，以得到白色固體狀化合物107(324mg,46%)。藉由HPLC如針對欲溶析出之第一峰所實施來處理該化合物107，以得到化合物115(95mg,14%)。
化合物107：LCMS m/z(M+H,378.1)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.34(s,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.79(d,J=5.2Hz,1H),7.57(d,J=9.0Hz,1H),7.44(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.39(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),6.33(d,J=1.4Hz,1H),5.85(s,2H),4.86(t,J=5.1Hz,1H),4.54(d,J=4.6Hz,1H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),2.99(td,J=5.2,1.5Hz,1H),1.78-1.46(m,4H)。
化合物115LCMS m/z(M+H,378.0)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.51(s,1H),7.50(d,J=5.3Hz,1H),7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.00(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.32(d,J=5.5Hz,2H),5.56(s,2H),4.78(d,J=3.5Hz,1H),4.38(d,J=3.9Hz,1H),3.14(d,J=9.8Hz,1H),3.05(d,J=9.6Hz,1H),1.57(ddq,J=17.7,6.8,4.1,3.1Hz,4H)。
實例2：(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2,2.1]庚烷-2-甲醯胺(化合物118)之合成及鏡像異構物之分離 步驟1. 7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲基酯(中間體I7)之製備
將I-2(1.00g,4.29mmol)於水(10mL)中之溶液冷卻至0℃並用乙酸(1.23mL)處理。經2分鐘之過程添加鋅粉(421mg,6.44mmol)並經 10min使混合物升溫至RT。LCMS指示反應完成。將反應物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將所得殘餘物吸收於DCM中並藉由FCC(80g,0-80% EtOAc,30min)純化，以得到期望I7(1.18g,85%產率)。LCMS m/z(M+1,155.2)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.11(s,1H),5.10(d,J=4.4Hz,2H),3.69(s,3H),1.82-1.69(m,2H),1.24-1.13(m,2H)。
步驟2. (1R,2R,3S,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲基酯(中間體I-8)之製備
將I-7(200mg,1.297mmol)、BINAP(72.7mg,0.117mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(559mg,2.72mmol)、K2CO3(90mg,0.649mmol)及RhCl(cod)2(12mg,1.297mmol)於二噁烷(12mL)/水(4mL)中之溶液抽真空並用氬吹掃兩次且隨後於100℃下在微波反應器中升溫60min。LCMS顯示具有少量I-9之大部分產物在溶劑前沿附近。將反應物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將所得殘餘物吸收於DCM中並藉由FCC(DCM/EtOAc)純化，以得到呈反式：順式之4：1混合物形式之期望產物中間體I-8(261mg,82%)。LCMS m/z(M+1,234.2)。4：1混合物之1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=6.1Hz,2H),8.41(d,J=6.1Hz,0.5H),7.29(d,J=6.1Hz,2H),7.20(d,J=6.1Hz,0.5H),4.89-4.81(m,1.3H),4.53(d,J=4.7Hz,1H),4.50(d,J=4.1Hz,0.3H),3.65(s,3.8H),3.44(d,J=9.8Hz,0.3H),3.30-3.27(m,1.3H),3.12-3.05(m, 1H),1.78-1.52(m,5H)。
步驟3：(1R,2R,3S,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中間體I-9)之製備
將I-8(反式：順式之4：1混合物，168mg,0.720mmol)於THF(3mL)、MeOH(2mL)及水(1mL)中之溶液用LiOH(103mg,4.32mmol)處理並於80℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。利用HCl使溶液達到pH 3並在減壓下濃縮。將所得殘餘物中間體I-9在真空下乾燥過夜並未經純化即直接用於下一步驟，假定定量產率。LCMS m/z(M+1,220.2)。
或者，I-9可自I-7以一罐反應合成：
將I-7(200mg,1.297mmol)、BINAP(72.7mg,0.117mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(559mg,2.72mmol)、K2CO3(90mg,0.649mmol)及RhCl(cod)2(12mg,1.297mmol)於二噁烷(12mL)/水(4mL)中之溶液抽真空並用氬吹掃兩次且隨後於100℃下在微波反應器中升溫60min。LCMS顯示大部分I-8與少量I-9一起存在。以相同規模重複反應7次至相同結果(總共使用1.6克I-7，10.38mmol)。將反應物合併，用MeOH(200mL)及THF(200mL)稀釋，並用LiOH(746mg,31.1mmol)處理。將反應物於RT下攪拌2小時。 LCMS顯示I-9：I-8之比率無變化。添加另一746mg LiOH(31.1mmol)並將反應物於80℃下升溫1h。LCMS顯示約1：2比率之I-9：I-8。添加另一746mg LiOH(31.1mmol)並將反應物於80℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。將所得溶液在減壓下濃縮並在真空下乾燥過夜。將含有產物及無機固體之所得殘餘物吸收於300mL 1：1 DCM：MeOH中，添加矽藻土，並濃縮溶液。將矽藻土混合物裝載至管柱上並溶析產物(80g管柱，0-90% MeOH/DCM，35min)，以得到具有大量矽膠之期望酸產物(7.8克粗物質；2.28克係理論值)。產物混合物用於下一步驟中，此時假定僅25%物質對應於期望酸產物。(注意：I-9在鹼性、中性及酸性處理條件下具有水溶性且因此未實施處理)。LCMS m/z(M+1,220.2)。
步驟4. 化合物118之製備
將I-9(90mg,0.411mmol)(360mg，包括SiO2)、3,4-二氯苯胺(100mg,0.616mmol)及T3P(0.489mL,0.821mmol)於乙酸乙酯(8mL)中之懸浮液用DIEA(0.215mL,1.232mmol)處理。於23℃下攪拌5分鐘後，溶液保持為懸浮液。添加DMF(3mL)且僅保持輕微沈澱。將反應物於RT下攪拌30分鐘，其後LCMS顯示1：1 SM：產物。將反應物於80℃下升溫20分鐘且LCMS顯示相同比率之SM對產物。添加額外T3P(0.489mL,0.821mmol)及DIEA(0.43mL,6當量)並使反應於80℃下繼續額外40分鐘。LCMS顯示反應為約90%轉化率。將反應物於80℃下攪拌另一1小時，隨後冷卻至室溫。對100mL EtOAc及30mL DMF中之1.0克I-9(4.0克，包括SiO2之質量)、10.8mL T3P(4當量)、 7.17mL DIEA(9當量)運行相同反應。將反應物於80℃下升溫45分鐘並藉由LCMS判斷為完全。在冷卻至RT後，合併兩種反應物並用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由層析(80g金管柱，0-70% EtOAc/DCM達20分鐘，隨後0-40% MeOH/DCM達20分鐘)純化殘餘物，以得到白色固體狀期望產物化合物118(1.34g,3.50mmol,74%產率)。
藉由重結晶純化化合物118。將固體溶解於約150mL MeCN中並加熱回流直至固體完全溶解為止。將溶液在-20℃冷凍器中放置過夜。過濾出晶體並用冷MeCN洗滌以獲得1.05克灰白色結晶固體。濃縮母液並以相同方式自MeCN重結晶，以得到0.155g額外化合物118(約93%總體回收率)。藉由1H NMR兩批物質係純的且在高真空下進行乾燥。熔點經測定為228℃至230℃(10℃/min，未校正)。
在自MeCN重結晶兩種鏡像異構物後，155mg化合物118之手性分離得到66.9mg(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(化合物71)(峰1)及62.9mg(1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(化合物103)(峰2)。LCMS m/z(M+1,363.1)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.35(s,1H),8.48(dd,J=4.4,1.6Hz,2H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.27(dd,J=4.5,1.7Hz,2H),4.93(t,J=5.1Hz,1H),4.59(d,J=4.3Hz,1H),3.39(d,J=5.0Hz,1H),3.07(td,J=5.1,1.5Hz,1H),1.80-1.49(m,4H)。
實例3. (1R,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯)-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺(化合物160)之合成
步驟1. 3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲基酯(中間體I-10)之製備
將3-溴-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲基酯I-2(356mg,1.526mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(500mg,1.831mmol)及tetrakis(176mg,0.153mmol)之二噁烷(10mL)懸浮液用碳酸鈉(1.144mL,2.289mmol,2M溶液)處理。將反應混合物用氮吹掃並於120℃下在微波反應器中加熱45min。添加AcOEt並用水洗滌。濃縮有機相並藉由FCC(0%汁40% EtOAc/hex)純化，以產生作為期望產物中間體I-10之黃色糖漿(295mg,61%)。LCMS m/z(M+1,300.0)。
步驟2. 3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸(中間體I-11)之製備
將I-10(290mg,0.969mmol)於MeOH(5mL)中之溶液用氫氧化鋰(1.938mL,1.938mmol,1N溶液)處理並於RT下攪拌6hr。將反應混合物用AcOH酸化至pH 5-6。白色固體沈澱。過濾，之後用水洗滌，從而產生作為期望產物中間體I-11之白色固體(220mg,76%)。LCMS m/z(M+1,286.0)。
步驟3. 化合物160之製備
將I11(40mg,0.140mmol)及2-氯-[1,1'-聯苯]-4-胺(28.6mg,0.140mmol)之EtOAc(3mL)溶液用丙烷膦酸酐(0.427mL,0.701mmol)處理。在添加後，將溶液加熱至80℃過夜。將反應物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由FCC(0%至60% AcOEt/hex)純化所得殘餘物，以產生作為期望產物化合物160之固體(42mg,57%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.70(s,1H),8.09(d,J=8.0,1H),7.89(d,J=2.1,1H),7.82-7.73(m,1H),7.67-7.53(m,2H),7.51-7.39(m,5H),7.35(d,J=8.4,1H),5.76-5.59(m,1H),5.59-5.44(m,1H),2.28-2.11(m,2H),1.76(t,J=8.4,1H),1.65(d,J=8.8,1H)；LCMS m/z(M+1,471.1)。
實例4. (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(化合物155)
將N-(3,4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺(22mg,0.051mmol)及5%碳載鈀(20mg)之溶液於1atm下氫化16h。將反應物經矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。濃縮溶劑並藉由HPLC(10-90% ACN/水)純化粗製化合物，以得到期望產物化合物155(20mg,86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(t,J= 7.8,1H),7.51(t,J=9.7,2H),7.35-7.27(m,3H),7.11(dd,J=2.3,8.7,1H),4.98-4.86(m,2H),3.92(dd,J=4.5,11.3,1H),3.52(dd,J=5.1,11.4,1H),2.39(t,J=8.6,1H),1.99(t,J=8.4,1H),1.78(dd,J=4.6,8.0,2H)；LCMS m/z(M+1,431.1)。
實例5. (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(化合物134)之合成
向(1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺156(5mg,0.012mmol)中添加嗎啉(1mL)並將反應物加熱至80℃過夜。利用HPLC(20%至90% ACN/水)直接純化反應混合物，以得到期望產物化合物134(3.0mg,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.78(t,J=1.3,1H),7.40(d,J=1.4,2H),6.49(s,1H),4.91(dd,J=5.2,10.9,2H),3.93(s,3H),3.78-3.65(m,1H),2.83(d,J=5.2,1H),2.06-1.91(m,1H),1.74-1.61(m,3H)；LCMS m/z(M+1,438.1)。
實例6. (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯1-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺(化合物85)之合成 步驟1. (1R,2R,4S,5S)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(中間體I-13)之製備
將三甲基碘化氧鋶(483mg,2.195mmol)於DMSO(7.3mL)中之溶 液用礦物油中之60%NaH(88mg,2.195mmol)處理並於室溫下攪拌30min(氣體逸出已停止)。逐滴添加7.0mL DMSO中之中間體I-12(200mg,0.732mmol)並將所得混合物於50℃下升溫16hr。將反應物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，以得到期望產物中間體I-13,(200mg,90%)。LCMS m/z(M+1,288.3)。
步驟2 . (1R,2R,4S,5S)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲酸(中間體I-14)之製備
於23℃下將I-13(195mg,0.679mmol)於DCM(體積：5mL)中之溶液用TFA(5mL,64.9mmol)處理並攪拌2h。在氮流下移除揮發物，並將所得殘餘物與甲苯共沸兩次，以得到呈TFA鹽形式之期望產物中間體I-14(234mg,95%)。LCMS m/z(M+1,232.1)。
步驟3. 化合物85之製備
將I-14(15mg,0.065mmol)、胺(21.6mg,0.097mmol)及HATU(49mg,0.130mmol)於EtOAc(1mL)中之溶液用DIEA(0.034ml,0.195mmol)處理並將反應混合物於70℃下攪拌5h。將反應物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由FCC純化殘餘物，以得到期望產物化合物85(9.7mg,31%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.47-8.43(m,2H),7.70-7,17(m,9H),4.79(d,J=4.7Hz, 1H),4.65(d,J=4.8Hz,1H),2.45(ddd,J=11.5,9.1,4.0Hz,1H),2.04-1.96(m,1H),1.88(d,J=4.9Hz,1H),1.83(dt,J=11.3,4.4Hz,1H),1.79-1.69(m,1H),1.26(d,J=4.8Hz,1H)；LCMS m/z(M+1,435.2)。
實例7. (1S,2S,3R,4R)-3-氰基-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(化合物77)之合成 步驟1. (1R,2S,3R,4S)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中間體I-16)之製備
將來自Alfa Aesar之I-15(500mg,2.97mmol)及3,4-二氯苯胺(482mg,2.97mmol)於THF(體積：25mL)中之溶液於23℃下攪拌16hr。形成沈澱。過濾反應物以得到I-16(368mg,35%)。LCMS m/z(M+1,330.0)。
步驟2. (1R,2S,3S,4S)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中間體I-17)之製備
將I-16(300mg,0.909mmol)於THF(6mL)及水(6mL)中之溶液用LiOH(218mg,9.09mmol)處理並將溶液於80℃下升溫16hr。LCMS指示完全產物形成。將反應混合物用1N HCl酸化，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，以得到I-17(300mg,95%)。LCMS m/z(M+1,330.1)。
步驟3. (1R,2S,3S,4S)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中間體I-18)之製備
將I-17(100mg,0.303mmol)於四氫呋喃(1212μl)中之溶液用DIEA(58.2μl,0.333mmol)及氯甲酸異丁基酯(43.6μl,0.333mmol)處理並於RT下攪拌30分鐘。添加氫氧化銨(126μl,0.909mmol)並將反應物攪拌30分鐘。LCMS顯示期望產物對起始材料呈約相等比率。利用200mg I-17重複反應至相同結果。將兩批合併，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。嘗試藉由FCC純化所得殘餘物；然而，不可分離預期產物中間體I-18與未反應之起始材料。將含有產物之部分合併，濃縮並原樣實施至下一反應。
步驟4. 化合物77之製備
將I-18(100mg,0.304mmol)於DCM(體積：2mL)之溶液用TFAA(0.064mL,0.456mmol)及DIEA(0.106mL,0.608mmol)處理並於23℃下攪拌4hr。LCMS顯示產物形成，以及來自前一反應之SM羧酸。在氮流下移除揮發物並藉由FCC純化殘餘物，以得到期望產物腈，化合物77(58mg,58%)。LCMS m/z(M+1,311.1)。
藉由重複一般程序及上述實例中所述之程序，使用適當起始材料，獲得以下式I化合物，如下表3中所鑑別。
應理解，若特定化合物之名稱與結構之間似乎存在差異，則認 為結構正確，此乃因化合物名稱係自結構生成。
應進一步理解，除非具體指出，否則表中所繪示之結構代表鏡像異構物之混合物。
應瞭解，本文所闡述實例及實施例僅為舉例說明之目的，且基於其之各種修改或變化應為熟習此項技術者所瞭解且欲包括在本申請案之精神與範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。出於所有目的，本文所引用之所有出版物、專利及專利申請均以引用方式併入本文中。

Claims (30)

  1. 一種式IA化合物：
    Figure TWI662039B_C0001
    或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物；其中「-----」代表單鍵或雙鍵；R0係選自氫及C1-6烷基；R1係選自氰基、6員雜環烷基、6員雜環基、苯基及5-至9員雜芳基，其中R1之該雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基；其中R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15及-S(O)2R15，其中R15係氫或C1-6烷基；且R1之該雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R3係選自5-及6員環烷基、5-及6員雜環烷基、6-及10員雜環基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R3之該環烷基、雜環烷基、雜環基、苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5-及6員雜環烷基及苯基；其中R16係氫或C1-6烷基；R3之該苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基及氰基；且R2及R4各自係氫或C1-6烷基；或R2及R4一起形成稠合至二環之環丙基環；或R2及R4一起形成在附接R2及R4之兩個碳之間產生雙鍵之鍵；R5係氫或C1-6烷基，或R5及R10與其連接之原子一起形成稠合至二環之5-或6員環；R6及R7各自係氫或C1-6烷基；或R6及R7一起形成在附接R6及R7之兩個碳之間產生雙鍵之鍵；以及R10係氫或C1-6烷基；其中每個雜環基為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的部分飽和或部分不飽和非芳香族環系統；以及每個雜環烷基為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的飽和環系統。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物具有選自以下之式：
    Figure TWI662039B_C0002
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R1係苯基或5-或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R13係選自C1-6烷基、胺基及C1-6烷基胺基；R14a及R14b係各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15及-C(O)OR15，其中R15係C1-6烷基；且R1之該雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R1係選自
    Figure TWI662039B_C0003
    、
    Figure TWI662039B_C0004
    、
    Figure TWI662039B_C0005
    、
    Figure TWI662039B_C0006
    Figure TWI662039B_C0007
    、
    Figure TWI662039B_C0008
    及
    Figure TWI662039B_C0009
    ，其中「*」代表R1與二環核心環之附接點。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係苯基或5-或6員雜芳基，其中R3之該苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5-及6員雜環烷基及苯基；其中R16係C1-6烷基；且R3之該苯基或雜環烷基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基或氰基。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係選自：
    Figure TWI662039B_C0010
    Figure TWI662039B_C0011
    及
    Figure TWI662039B_C0012
    ；其中「*」代表R3與N之附接點。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物具有式IB：
    Figure TWI662039B_C0013
    其中「-----」代表單鍵或雙鍵；R1係苯基或5-或6員雜芳基，其中R1之該苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5-及6員雜環烷基、苯基及5-及6員雜芳基，其中R13係C1-6烷基或胺基；R14a及R14b係獨立地選自氫、C1-6烷基、-C(O)R15及-C(O)OR15，其中R15係C1-4烷基；且R1之該雜環烷基、苯基或雜芳基取代基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基及C1-6烷基；R3係苯基或5-或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、5-及6員雜環烷基及苯基，其中R16係C1-6烷基；且該雜環烷基或苯基未經取代或由1至2個選自鹵基及氰基之取代基取代；R2及R4獨立地係氫或C1-6烷基，或R2及R4一起形成稠合至二環之環丙基，或R2及R4一起形成在附接R2及R4之兩個碳之間產生雙鍵之鍵。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物具有選自以下之式：
    Figure TWI662039B_C0014
  9. 如請求項7或請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物具有選自下式之式：
    Figure TWI662039B_C0015
  10. 如請求項7至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R1係5或6員雜芳基，其未經取代或由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及NHR14b，其中R14b係氫或C1-4烷基。
  11. 如請求項7至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R1係選自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基，其中該吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基未經取代或由-NH2、-NHC(O)OCH3或三氟甲基取代。
  12. 如請求項7至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R1係選自
    Figure TWI662039B_C0016
    Figure TWI662039B_C0017
    、
    Figure TWI662039B_C0018
    及
    Figure TWI662039B_C0019
    ，其中「*」代表R1與該二環核心環之附接點。
  13. 如請求項7至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係由1至2個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基及苯基；-C(O)R16；-C(O)OR16，其中R16係C1-6烷基，且R3之該苯基取代基未經取代或進一步由1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基及氰基。
  14. 如請求項7至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係選自
    Figure TWI662039B_C0020
    、
    Figure TWI662039B_C0021
    、
    Figure TWI662039B_C0022
    、
    Figure TWI662039B_C0023
    Figure TWI662039B_C0024
    ；其中「*」代表R3與N之附接點。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物係選自下列：(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(乙基磺醯胺基)吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；2-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2R,3R,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲基酯；(1S,2S,3R,4R)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(N-丙醯基丙醯胺基)吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(4-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲基酯；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-丙醯胺基吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3R,4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(嘧啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；5-氯-2-((1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸甲基酯；(1R,2S,3S,4S)-3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(5-胺基吡啶-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4R)-N-(2-苯基嘧啶-5-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；2-氟-4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1S,4S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；5-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)菸酸乙基酯；(1S,4S)-3-氰基-N-(2,2-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；5-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)菸酸乙基酯；(1S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(嘧啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；5-氯-2-((1S,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸甲基酯；(1R,2S,3S,4S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；2-嗎啉基-4-((1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2S,3S,4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-氰基-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4R)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；2-氟-4-((1S,4R)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3S,4S)-3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2,2',4'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯；(1R,2R,3R,4S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(4'-氯-2'-氰基-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-氰基-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-二氯苯基)胺甲醯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,4-二甲基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-3-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-3-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2R,3R,4R)-3-氰基-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2,2',4'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2R,3S,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2,2',4'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2R,4S,5S)-N-(2'-氯-2-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2S,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2S,3S,4R)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((2R)-6-(三氟甲基)六氫吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1S,2S,3R,4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；3-((1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2S,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1S,4S)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1S,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,2S,3R,4S)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；5-氯-2-((1S,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸甲基酯；(1S,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1S,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；4-氟-3-((1S,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸甲基酯；(1S,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1S,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；4-((1R,4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(5-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氯-2-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2S,3R,4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；4-((1R,2R,3R,4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；(1R,2S,3R,4S)-N-環己基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-5-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；4-((1R,2R,3R,4S)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)苯甲酸乙基酯；及(1R,2S,3R,4S)-N-(4-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；及(3aR,6R,7S,7aS)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)-7-(吡啶-4-基)-2,3,7,7a-四氫-3a,6-環氧異吲哚-1(6H)-酮。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物為單一鏡像異構物
    Figure TWI662039B_C0025
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物為單一鏡像異構物
    Figure TWI662039B_C0026
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物為單一鏡像異構物
    Figure TWI662039B_C0027
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物為單一鏡像異構物
    Figure TWI662039B_C0028
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物為
    Figure TWI662039B_C0029
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物為
    Figure TWI662039B_C0030
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物為
    Figure TWI662039B_C0031
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物以及醫藥上可接受之賦形劑。
  24. 如請求項23之組合物，其進一步包含選自以下之藥劑：血管生成素樣3蛋白質(ANGPTL3)、經口鮭降鈣素、SD-6010、維生素D3、膠原水解產物、纖維母細胞生長因子18(FGF18)、骨成形性蛋白質7(BMP7)、乙酸蘆沙拉肽(rusalatide acetate)、鱷梨大豆不皂化物、類固醇及非類固醇抗發炎劑(NSAID)以及玻尿酸。
  25. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物、或如請求項23至24中任一項之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於在對其有需要之哺乳動物中治療、改善或預防骨關節炎或關節損傷。
  26. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物、或如請求項23至24中任一項之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於誘發幹細胞分化成軟骨細胞。
  27. 如請求項26之用途，其中該藥物進一步包含第二藥劑。
  28. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物、或如請求項23至24中任一項之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於軟骨修復。
  29. 如請求項28之用途，其中該藥物進一步包含第二藥劑。
  30. 如請求項27或29之用途，其中該第二藥劑選自下列：血管生成素樣3蛋白質(ANGPTL3)、經口鮭降鈣素、SD-6010、維生素D3、膠原水解產物、纖維母細胞生長因子18(FGF18)、骨成形性蛋白質7(BMP7)、乙酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物、類固醇及非類固醇抗發炎劑(NSAID)以及玻尿酸。
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