JP2021515583A - 抗クローディン18.2抗体 - Google Patents
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Abstract
抗クローディン18.2(CLDN18.2)抗体およびその断片が、提供される。抗CLDN18.2抗体をコードする単離された核酸分子、そのような核酸を含むベクター、およびそのようなベクターまたは核酸を含む宿主細胞もまた、提供される。抗CLDN18.2を作製する方法が、提供される。関連する医薬組成物、およびそのような医薬組成物を、異常なCLDN18.2発現と関連する障害、たとえば、がんの処置において使用する方法もまた、提供される。
Description
関連出願の相互参照
本特許出願は、2018年3月14日に出願された米国仮出願第62/643,035号および2019年2月8日に出願された米国仮出願第62/803,297号の優先権を主張し、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの配列表の提出
本特許出願は、2018年3月14日に出願された米国仮出願第62/643,035号および2019年2月8日に出願された米国仮出願第62/803,297号の優先権を主張し、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの配列表の提出
以下のASCIIテキストファイルでの提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名称:776172000140SEQLIST、記録日:2019年3月14日、サイズ:80.6KB)。
クローディンは、上皮または内皮において発現され、傍細胞バリアおよび細孔を形成し、それによってタイトジャンクションの透過性が決定される、タイトジャンクション膜タンパク質ファミリーである。クローディン18アイソタイプ2(CLDN18.2)は、クローディン18タンパク質のスプライスバリアントであり、寿命の短い分化胃上皮細胞に発現される胃系統抗原である。CLDN18.2の発現は、典型的には、他の健常なヒト組織においては検出可能でない。しかしながら、CLDN18.2は、胃食道がんおよび膵臓がんを含む、様々なヒトがんにおいて、有意なレベルで異所的に発現される(Sahin et al. (2008) Clin Cancer Res, 14(23): 7624-34)。CLDN18.2はまた、胃がんの転移においても、頻繁に検出される。
胃がんは、世界で最も多いがんの1つであり、先進国におけるがん関連死の4番目(男性)および5番目(女性)に多い原因である。951,600件の新しい胃がん症例および723,100件の死亡が、2012年に生じたと推測される(Torre et al. (2015) CA Cancer J. Clin. 65(2): 87-108)。胃がんを有する患者の大半は、進行した疾患ステージで診断されることが多く、処置は、典型的に、一時緩和の化学療法を伴い、8〜10カ月の生存期間中央値をもたらす。したがって、CLDN18.2を発現するがん細胞を対象とする抗体療法の必要性が存在する。本発明は、この必要性および他の必要性を満たす。
胃がんは、世界で最も多いがんの1つであり、先進国におけるがん関連死の4番目(男性)および5番目(女性)に多い原因である。951,600件の新しい胃がん症例および723,100件の死亡が、2012年に生じたと推測される(Torre et al. (2015) CA Cancer J. Clin. 65(2): 87-108)。胃がんを有する患者の大半は、進行した疾患ステージで診断されることが多く、処置は、典型的に、一時緩和の化学療法を伴い、8〜10カ月の生存期間中央値をもたらす。したがって、CLDN18.2を発現するがん細胞を対象とする抗体療法の必要性が存在する。本発明は、この必要性および他の必要性を満たす。
Sahin et al. (2008) Clin Cancer Res, 14(23): 7624-34
Torre et al. (2015) CA Cancer J. Clin. 65(2): 87-108
抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片であって、(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1と、(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14KG(配列番号30)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、またはNであり、X2が、S、N、D、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、N、K、R、またはYであり、X5が、S、N、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、V、Y、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、YまたはSであり、X11が、A、N、P、T、またはVであり、X12が、D、Q、またはEであり、X13が、T、K、S、またはRであり、X14が、V、F、M、またはLである、CDR−H2と、(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、P、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、V、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3と、(d)X1SX2QX3LX4NX5X6NX7X8NYLX9(配列番号54)を含む、CDR−L1であって、X1が、KまたはRであり、X2が、SまたはRであり、X3が、SまたはIであり、X4が、LまたはFであり、X5が、SまたはTであり、X6が、GまたはEであり、X7が、QまたはLであり、X8が、KまたはRであり、X9が、T、A、またはSである、CDR−L1と、(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2と、(f)QX1X2X3X4X5PX6X7(配列番号71)を含む、CDR−L3であって、X1が、NまたはDであり、X2が、D、G、N、またはAであり、X3が、YまたはFであり、X4が、F、S、I、またはYであり、X5が、YまたはFであり、X6が、LまたはFであり、X7が、TまたはPである、CDR−L3とを含む、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片が、提供される。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)配列番号1〜6および8〜10のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号12〜16および18〜28のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31〜42のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44〜47および49〜52のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55〜57のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59〜63および65〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、CLDN18.1に特異的に結合しない。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMF(配列番号1)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSNIYYADTVKG(配列番号12)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YINSGSSTIYYADTVKG(配列番号13)を含むCDR−H2と、(c)FARGNVLDY(配列番号32)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)RSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号45)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GYSFTGYNIH(配列番号3)を含むCDR−H1と、(b)YIDPNNGVTYSNQKFKG(配列番号14)を含むCDR−H2と、(c)PYYGNSFDY(配列番号33)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNLRNYLT(配列番号46)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QDGYFYPFP(配列番号61)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GYTFTVWSMS(配列番号4)を含むCDR−H1と、(b)EIYPKSGNTHYNEKFKG(配列番号15)を含むCDR−H2と、(c)AYYGNSFAY(配列番号34)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号47)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDFIYPFT(配列番号62)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSNNAMS(配列番号5)を含むCDR−H1と、(b)TIIIGGTYTYYPDSVKG(配列番号16)を含むCDR−H2と、(c)QVYGNSFAY(配列番号35)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNNYFYPFT(配列番号63)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FVRGNSMDY(配列番号36)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)HISSGSNIIHYADTLKG(配列番号19)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSFPLT(配列番号66)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号47)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSNTFYYTDTVKG(配列番号20)を含むCDR−H2と、(c)FTRGNALDY(配列番号38)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSNTIYYADTVKG(配列番号21)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYIYPLT(配列番号67)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)HISSGSSTIYYADTMKG(配列番号22)を含むCDR−H2と、(c)FVRGNALDY(配列番号39)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIHYVDTMKG(配列番号23)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTLDY(配列番号40)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLFNTGNQKNYLT(配列番号49)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)NGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTVKG(配列番号24)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLFNSGNQRNYLA(配列番号50)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSPIYYADTVKG(配列番号25)を含むCDR−H2と、(c)FARGNAMDY(配列番号41)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRDS(配列番号56)を含むCDR−L2と、(f)QNNYYYPLT(配列番号68)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FVRGNSMDY(配列番号36)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSNYAMS(配列番号8)を含むCDR−H1と、(b)TIIIGGTYTYYPDSVKG(配列番号16)を含むCDR−H2と、(c)QVYGNSFAY(配列番号35)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNNYIYPFT(配列番号69)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSNNIYYADTVKG(配列番号26)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYIYPLT(配列番号67)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GYTFTSWSIS(配列番号9)を含むCDR−H1と、(b)EIYPRSDNIHYNEKFKG(配列番号27)
を含むCDR−H2と、(c)AYYGNSFAY(配列番号34)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQILLNSGNQKNYLT(配列番号51)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYYYPFT(配列番号70)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GYSFTGYNMN(配列番号10)を含むCDR−H1と、(b)NINPYYSNTNYNQRFKG(配列番号28)を含むCDR−H2と、(c)CDRGNSFDY(配列番号42)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSRQSLFNSENQKNYLS(配列番号52)を含むCDR−L1と、(e)WTSTRES(配列番号57)を含むCDR−L2と、(f)QNNYIYPFT(配列番号69)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、CLDN18.1に特異的に結合しない。
を含むCDR−H2と、(c)AYYGNSFAY(配列番号34)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQILLNSGNQKNYLT(配列番号51)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYYYPFT(配列番号70)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、(a)GYSFTGYNMN(配列番号10)を含むCDR−H1と、(b)NINPYYSNTNYNQRFKG(配列番号28)を含むCDR−H2と、(c)CDRGNSFDY(配列番号42)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSRQSLFNSENQKNYLS(配列番号52)を含むCDR−L1と、(e)WTSTRES(配列番号57)を含むCDR−L2と、(f)QNNYIYPFT(配列番号69)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、CLDN18.1に特異的に結合しない。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号72〜76、78〜85、および87〜92のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、ならびに/または配列番号94〜98、100〜107、および109〜114のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号72を含むVHドメイン、および/または配列番号94を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号73を含むVHドメイン、および/または配列番号95を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号74を含むVHドメイン、および/または配列番号96を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号75を含むVHドメイン、および/または配列番号97を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号76を含むVHドメイン、および/または配列番号98を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号78を含むVHドメイン、および/または配列番号100を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号79を含むVHドメイン、および/または配列番号101を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号80を含むVHドメイン、および/または配列番号102を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号81を含むVHドメイン、および/または配列番号103を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号82を含むVHドメイン、および/または配列番号104を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号83を含むVHドメイン、および/または配列番号105を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号84を含むVHドメイン、および/または配列番号106を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号85を含むVHドメイン、および/または配列番号107を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号87を含むVHドメイン、および/または配列番号109を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号88を含むVHドメイン、および/または配列番号110を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号89を含むVHドメイン、および/または配列番号111を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号90を含むVHドメイン、および/または配列番号112を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号91を含むVHドメイン、および/または配列番号113を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片は、配列番号92を含むVHドメイン、および/または配列番号114を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、CLDN18.1に特異的に結合しない。
抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片であって、(a)GFX1FSDYGMX2(配列番号121)を含む、CDR−H1であって、X1が、TまたはSであり、X2が、HまたはYである、CDR−H1と、(b)X1ISSGSSX2IYX3ADTX4KG(配列番号122)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、H、またはFであり、X2が、SまたはTであり、X3が、YまたはCであり、X4が、VまたはMである、CDR−H2と、(c)X1ARGNX4MDY(配列番号123)を含む、CDR−H3であって、X1が、IまたはFであり、X4が、TまたはAである、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNX1X2NYLX3(配列番号124)を含む、CDR−L1であって、X1が、QまたはLであり、X2が、RまたはKであり、X3が、TまたはAである、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含む、CDR−L2と、(f)QNX1YX2YPLT(配列番号125)を含む、CDR−L3であって、X1が、GまたはDであり、X2が、SまたはFである、CDR−L3とを含む、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片が、提供される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、クローディン18.1(CLDN18.1)に結合する。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、(a)配列番号2、6、および7のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号17、22、および29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31もしくは配列番号37に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3とを含む、VHドメイン、ならびに/または(d)配列番号44、48、および53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59、60、および64のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、クローディン18.1(CLDN18.1)に結合する。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSSIYYADTVKG(配列番号17)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQRNYLA(配列番号48)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYSYPLT(配列番号64)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、(a)GFSFSDYGMH(配列番号7)を含むCDR−H1と、(b)HISSGSSTIYYADTMKG(配列番号22)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)FISSGSSTIYCADTVKG(配列番号29)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNLKNYLT(配列番号53)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、クローディン18.1(CLDN18.1)に結合する。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号77、86、および93のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、ならびに/または配列番号99、108、および115のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号77を含むVHドメイン、および/または配列番号99を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号86を含むVHドメイン、および/または配列番号108を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号93を含むVHドメイン、および/または配列番号115を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、クローディン18.1(CLDN18.1)に結合する。
4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸からなるCDR−H3を含む、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片が、提供される。また、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片であって、(a)GYTFX1X2YX3X4H(配列番号139)を含むCDR−H1を含む、CDR−H1であって、X1が、TまたはIであり、X2が、SまたはNであり、X3が、LまたはVであり、X4が、IまたはMである、CDR−H1と、(b)YINPX1X2DGTKYNEKFKG(配列番号140)を含むCDR−H2を含む、CDR−H2であって、X1が、YまたはFであり、X2が、NまたはDである、CDR−H2と、(c)GDX1を含む、CDR−H3であって、X1が、FまたはYである、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含む、CDR−L1と、(e)WASX1RX2S(配列番号141)を含む、CDR−L2であって、X1が、TまたはIであり、X2が、AまたはDである、CDR−L2と、(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含む、CDR−L3とを含む、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片も、提供される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、クローディン18.1(CLDN18.1)に特異的に結合する。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、(a)配列番号128または132に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号129または133に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)GDFまたはGDYを含む、CDR−H3と、(d)配列番号44に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号130または134に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号131に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、(i)(a)GYTFISYLIH(配列番号128)を含むCDR−H1、(b)YINPYNDGTKYNEKFKG(配列番号129)を含むCDR−H2、(c)GDFを含むCDR−H3を含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASIRAS(配列番号130)を含むCDR−L2と、(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、(a)GYTFTNYVMH(配列番号132)を含むCDR−H1、(b)YINPFDDGTKYNEKFKG(配列番号133)を含むCDR−H2、(c)GDYを含むCDR−H3を含む、VHドメイン、および/または(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRDS(配列番号134)を含むCDR−L2と、(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含むCDR−L3とを含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、クローディン18.1(CLDN18.1)に特異的に結合する。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号135および136のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、ならびに/または配列番号137および138のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号135を含むVHドメイン、および/または配列番号137を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号136を含むVHドメイン、および/または配列番号138を含むVLドメインを含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、クローディン18.1(CLDN18.1)に特異的に結合する。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトIgGのFc配列を含む。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、ヒトIgGは、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗原結合性断片は、Fab、Fab’、F(ab)’2、一本鎖Fv(scFv)、Fv断片、ダイアボディ、および線形抗体からなる群から選択される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗体は、多重特異性抗体である。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、CLDN18.2は、ヒトCLDN18.2である。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、CLDN18.1は、ヒトCLDN18.1である。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、治療剤にコンジュゲートされている。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、標識にコンジュゲートされている。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、標識は、放射性同位体、蛍光色素、および酵素からなる群から選択される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、抗CLDN18.2構築物、たとえば、キメラ抗原受容体(抗CLDN18.2 CAR)の一部である。一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARは、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζ細胞内シグナル伝達配列および共刺激シグナル伝達配列または共刺激シグナル伝達配列の組合せを含む。一部の実施形態では、共刺激シグナル伝達配列は、CD28細胞内シグナル伝達配列である。一部の実施形態では、共刺激シグナル伝達配列は、4−1−BB細胞内シグナル伝達配列である。一部の実施形態では、共刺激シグナル伝達配列は、CD28および4−1−BBまたは他の共刺激シグナル伝達配列の組合せである。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζ細胞内シグナル伝達配列を含み、共刺激シグナル伝達配列または共刺激シグナル伝達配列の組合せは、サイトカイン導入遺伝子、たとえば、CAR誘導性インターロイキン−12(iIL−12)カセットとともにトランスフェクトされる。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片(またはCLDN18.2構築物)をコードする単離された核酸分子が、提供される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)核酸分子をコードする発現ベクターもまた、提供される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)核酸分子または発現ベクターを含む、宿主細胞が、提供される。上述の抗CLDN18.2 CAR(たとえば、抗CLDN18.2 CART)のうちのいずれかを含む、免疫細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、またはマクロファージ)、およびそのような免疫細胞を作製する方法もまた、提供される。
抗CLDN18.2抗体を産生する方法であって、上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)宿主細胞を培養するステップを含む、方法もまた、提供される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、方法は、細胞培養物から抗体を回収するステップをさらに含む。
患者から得られた試料中のCLDN18.2タンパク質を検出する方法であって、上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片を、試料と接触させるステップと、CLDN18.2タンパク質に結合した抗CLDN18.2抗体を検出するステップとを含む、方法が、提供される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片は、免疫組織化学アッセイ(IHC)またはELISAアッセイにおいて使用される。
上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物もまた、提供される。対象におけるがんを処置する方法であって、有効量の上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法が、提供される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんから選択される。上述の実施形態のうちのいずれかによる(またはそれに適用される)一部の実施形態では、対象に、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、および細胞毒性剤からなる群から選択される治療剤が、さらに投与される。
特許または出願書類は、少なくとも1つのカラー図面を含む。カラー図面(複数可)を有するこの特許または特許出願公開のコピーは、必要に応じて、かつ必要な費用の支払いに応じて、当局により提供される。
定義
開示される実施形態を詳細に説明する前に、本開示は、特定の組成物または生物学的系に制限されるものではなく、当然ながら、変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のものにすぎず、制限することを意図するものではないこともまた、理解されたい。
開示される実施形態を詳細に説明する前に、本開示は、特定の組成物または生物学的系に制限されるものではなく、当然ながら、変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のものにすぎず、制限することを意図するものではないこともまた、理解されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈により別途明確に指示されない限り、複数形の参照物を含む。したがって、たとえば、「1つの分子」への言及は、必要に応じて、2つまたはそれを上回るそのような分子の組合せなども含む。
「約」という用語は、本明細書において使用されるとき、当該技術分野の当業者に容易に理解される、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書において、「約」ある値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む(また、それについて記載する)。
本開示の態様および実施形態は、態様および実施形態を「含むこと」、それら「からなること」、およびそれら「から本質的になること」を含むことが理解される。
「クローディン18」または「CLDN18」という用語は、好ましくは、ヒトCLDN18を指し、CLDN 18の任意のスプライスバリアント、たとえば、CLDN18.1およびCLDN18.2を含む。CLDN18.1およびCLDN18.2は、第1の膜貫通(TM)領域およびループ1を含むN末端部分が異なるが、C末端の主要なタンパク質配列は、同一である。
「CLDN」、「CLDN18」、「CLDN18.1」、および「CLDN18.2」という用語は、任意の翻訳後修飾されたバリアントおよび立体配置バリアントを指す。
本明細書において使用されるとき、「抗体」という用語は、インタクトな(完全長)抗体;抗体断片(限定することなく、Fab、F(ab’)2、Fab’−SH、Fv、ダイアボディ、scFv、scFv−Fc、単一ドメイン抗体、単一重鎖抗体、および単一軽鎖抗体を含む)、ただし、所望される生物学的活性(たとえば、エピトープ結合)を示すことを条件とする;モノクローナル抗体;ポリクローナル抗体;単一特異性抗体;多重特異性抗体(たとえば、二重特異性抗体);ならびにたとえば、融合タンパク質、システイン操作抗体、共有結合により修飾された抗体、および抗体コンジュゲート(たとえば、抗体−薬物コンジュゲートまたは検出可能な標識にコンジュゲートされた抗体)を含むがこれらに限定されない、抗体様タンパク質を指し得る。
「単離された」抗体とは、その天然の環境、たとえば、宿主細胞または生物の成分から、分離および/または回収されている、抗体を指し得る。一部の実施形態では、抗体は、SDS−PAGEによって、たとえば、銀、クーマシーなどによる染色を使用して、重量を基準とした所望される純度(たとえば、少なくとも95%)および/または均一性まで精製される。一部の実施形態では、単離された抗体は、1つまたは複数の精製ステップに従って得られる。
当該技術分野において公知のように、「ネイティブな」抗体とは、典型的には、2つの同一な軽鎖(L)および2つの同一な重鎖(H)を含む、ヘテロ四量体複合体を指す。鎖内ジスルフィド架橋に加えて、様々な数のジスルフィド結合が、2つの重鎖を接続し、1つのジスルフィド結合が、それぞれの軽鎖を重鎖に結合させる。重鎖には、可変ドメイン(VH)に続いて、(N末端からC末端に)3つまたは4つの定常ドメインが含まれる。軽鎖には、可変ドメイン(VL)に続いて、1つの定常ドメイン(CL)が含まれる。典型的に、哺乳動物軽鎖は、アミノ酸配列に基づいて、カッパおよびラムダの2つのカテゴリーのうちの1つに入る。
「定常ドメイン」は、たとえば、可変ドメインの外側の、抗体または断片の保存性の高い部分を指し得る。この用語は、CLドメイン、ならびに重鎖定常ドメインCH1、CH2、CH3、および必要に応じてCH4を含み得る。
重鎖の定常ドメインは、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMの5つの主要な型のうちの1つに割り当てられ得る。これらの主要な型の多くには、いくつかのサブタイプが存在している。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニットの構造および三次元立体配置は、周知であり、概して、たとえば、Abbas et al. Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (W.B. Saunders, Co., 2000)に記載されている。
本明細書において使用されるとき、「抗体可変ドメイン」という用語は、相補性決定領域(CDR、たとえば、CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2、およびCDR H3)ならびにフレームワーク領域(FR)を含む、抗体の軽鎖および重鎖の部分を指す。
「可変」という用語は、可変ドメインの部分配列が、抗体間での配列が実質的に異なり、特定の抗体のその抗原に対する結合特異性に重要であるという事実を指す。可変性は、VHドメインおよびVLドメインのいずれにおいても、3つの「超可変領域」(HVR)または「相補性決定領域」(CDR)に集中している。(「HVR」および「CDR」という用語は、本明細書において互換可能に使用される)。可変ドメインの保存性の高い部分は、フレームワーク領域(FR)と称され、そこに、CDRが、散在している。ネイティブな重鎖および軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、ループを形成する3つのCDRによって接続された4つのFR領域を含む(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)を参照されたい)。
「超可変領域(HVR)」または「相補性決定領域(CDR)」という用語は、増強された配列可変性および/または定義されるループの形成によって特徴付けられる、VHドメインおよびVLドメインの部分領域を指し得る。これらには、VHドメインにおける3つのCDR(H1、H2、およびH3)ならびにVLドメインにおける3つのCDR(L1、L2、およびL3)が含まれる。H3は、優れた結合特異性を付与するのに重要であると考えられており、L3およびH3は、最も高いレベルの多様性を示す。Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, N.J., 2003)を参照されたい。
いくつかのCDR/HVRの記述が、公知である。Kabatの相補性決定領域(CDR)は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。Chothiaは、代わりに、構造的ループの位置を指す(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbMのHVRは、KabatのHVRとChothiaの構造的ループとの中間のもの(compromise)を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「contact」HVRは、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づくものである。これらのHVR/CDRのそれぞれにより得られた残基を、以下に示す。「フレームワーク」または「FR」残基は、HVR/CDR残基以外の可変ドメイン残基である。
「拡張型」HVRもまた、公知である:VLにおける24〜36または24〜34(L1)、46〜56または50〜56(L2)、および89〜97または89〜96(L3)、ならびにVHにおける26〜35(H1)、50〜65または49〜65(H2)、および93〜102、94〜102、または95〜102(H3)(Kabatの番号付け)。
「Kabatによる番号付け」は、Kabat et al.(上記)における抗体の編集(compilation)の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指し得る。実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインのFRまたはHVRの短縮に対応するより少ないアミノ酸を含み得るか、またはそれへの挿入に対応する追加のアミノ酸を含み得る。Kabatの残基番号付けは、所与の抗体に関して、その抗体の配列の相同性の領域における、「標準の」Kabatの番号付けを行った配列とのアライメントによって、決定され得る。典型的に、Kabatの番号付けは、可変ドメイン内の残基(おおよそ軽鎖の残基1〜107および重鎖の残基1〜113)に言及する場合に使用されるが、一方で、EU番号付けシステムまたはインデックス(たとえば、KabatにおけるEUインデックス、EU IgG1による番号付け)は、一般に、重鎖定常領域内の残基に言及する場合に使用される。
「完全長」または「インタクトな」抗体は、典型的に、たとえば、抗体断片とは対照的に、Fc領域を有する重鎖を含む。単一の抗原結合性部位を有する抗原結合性「Fab」断片は、パパイン消化によって、残りのFc断片から放出され得る。F(ab’)2断片は、抗体のペプシン処理によって産生される、2つの抗原結合性部位を含む。抗体断片は、しかしながら、1つまたは複数の抗体可変領域を含む。
「Fv」断片は、完全な抗原結合性部位を含む。一本鎖Fv(scFv)は、たとえば、抗体またはFab断片におけるように、VHドメインおよびVLドメインが会合し、それによりHVRが抗原結合性部位を形成するように、ペプチドリンカーによって連結されたVHドメインおよびVLドメインを含み得る。Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York, 1994), pp. 269-315を参照されたい。一部の実施形態では、scFvは、抗体Fcドメインに融合されている(たとえば、scFv−Fc)。典型的には、6つのHVRが、抗原結合性部位を構成するが、3つのHVRを有する単一の可変ドメインであっても、低い親和性ではあるものの、依然として、抗原に結合することができる。Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993)、Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)を参照されたい。単一ドメイン抗体(たとえば、ラクダ抗体)は、典型的に、抗原結合のための単一の単量体可変ドメインを含む。単一重鎖(VHH)抗体および単一軽鎖抗体もまた、公知である。Fab’断片は、典型的に、Fab断片よりもC末端側のいくつかのさらなる残基を含む。Fab’−SHは、遊離チオールを有するシステイン残基を含む。抗体断片の様々な化学カップリングが、当該技術分野において公知である。
「ダイアボディ」は、2つの抗原結合性部位を有する抗体断片を含む。これらは、典型的に同じ鎖内でのドメインの対合を促進するには短すぎるリンカーによって接続された、VHドメインおよびVLドメインを含む。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る。トリボディおよびテトラボディ、または他の数のVH/VLドメインが、公知である。Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照されたい。
本明細書において使用されるとき、「モノクローナル」抗体は、実質的に均質な抗体の集団、たとえば、実質的に同一であるが、わずかなレベルのバックグラウンド変異および/または修飾は許容される抗体集団から得られた抗体を指す。「モノクローナル」とは、抗体の実質的に均質な特徴を指し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものではない。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、そのHVR、VH、および/もしくはVL配列、ならびに/または結合特性によって選択され、たとえば、クローン(たとえば、組換え体、ハイブリドーマ、またはファージに由来する)のプールから選択される。モノクローナル抗体は、たとえば、抗体の結合親和性または他の特性に影響を及ぼす、ヒト化抗体またはキメラ抗体を作製する、抗体産生および/または均質性を改善する、多重特異性抗体を操作するための、1つまたは複数の変異を含むように操作することができ、その結果得られる抗体は、依然として、モノクローナルな性質であると考えられる。モノクローナル抗体の集団は、集団内の個々のモノクローナル抗体が、同じ抗原性部位を認識するため、ポリクローナル抗体とは区別することができる。モノクローナル抗体の産生のための様々な技法が公知であり、たとえば、ハイブリドーマ法(たとえば、Kohler and Milstein, Nature, 256:495-97 (1975)、Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)、Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、組換えDNA法(たとえば、米国特許第4,816,567号を参照されたい)、ファージディスプレイ技術(たとえば、Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991)、Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)、Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)、Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)、Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)、およびLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)を参照されたい)、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部またはすべてを有する動物においてヒト抗体またはヒト様抗体を産生するための技術(たとえば、WO1998/24893、WO1996/34096、WO1996/33735、WO1991/10741、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)、Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993)、Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993)、米国特許第5,545,807号、同第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,126号、同第5,633,425号、および同第5,661,016号、Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992)、Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994)、Morrison, Nature 368: 812-813 (1994)、Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)、Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)、およびLonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)を参照されたい)を参照されたい。
「キメラ」抗体は、重鎖および/または軽鎖の一部分が特定のアイソタイプ、クラス、または生物に由来し、別の部分が別のアイソタイプ、クラス、または生物に由来する、抗体を指し得る。一部の実施形態では、可変領域が、1つのソースまたは生物に由来し、定常領域が別のものに由来する。
「ヒト化抗体」は、主としてヒト配列を有し、最小限の量の非ヒト(たとえば、マウスまたはニワトリ)配列を有する抗体を指し得る。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒトレシピエント抗体フレームワーク(FR)にグラフトされた、非ヒト(たとえば、マウスまたはニワトリ)生物に由来する抗体に由来する1つまたは複数のHVR配列(目的の結合特異性を有する)を有する。一部の実施形態では、たとえば、抗体特性を改善するために、非ヒト残基が、さらに、ヒトフレームワークにグラフトされる(ソース抗体にもレシピエント抗体にも存在しない)。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインうちの実質的にすべてを含み、ここで、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、FRのすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のFRである。ヒト化抗体はまた、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含み得る。Jones et al., Nature 321:522-525 (1986)、Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)、およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照されたい。
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、および/または本明細書において開示されるヒト抗体を作製する技法のうちのいずれかを使用して作製された抗体を指し得る。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含め、当該技術分野において公知の様々な技法を使用して産生することができる。Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991);Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991); Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)に記載されているヒトモノクローナル抗体の調製;Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991);ならびに抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように修飾されているが、内因性遺伝子座が無能となっているトランスジェニック動物、たとえば、免疫したxenomouce(たとえば、XENOMOUSE技術については米国特許第6,075,181号および同第6,150,584号を参照されたい)、またはヒト免疫グロブリン配列(複数可)を有するニワトリ(たとえば、WO2012162422、WO2011019844、およびWO2013059159を参照されたい)に、抗原を投与することによる。
「細胞毒性剤」という用語は、本明細書において使用されるとき、細胞増殖を阻害するか、または細胞死を誘導する、任意の薬剤を指し得る。細胞毒性剤としては、化学療法剤、放射性同位体、成長阻害剤、ならびに毒素、たとえば、小分子毒素または酵素活性毒素(その断片および/またはバリアントを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な細胞毒性剤としては、限定することなく、代謝阻害剤、微小管阻害剤(anti-microtubule agent)、白金含有化合物、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤(non-receptor tyrosine kinase angiogenesis inhibitor)、ホルモンおよびホルモン類似体、アポトーシス促進剤、LDH−Aの阻害剤、細胞周期阻害剤、HDAC阻害剤、ならびに抗生物質剤が挙げられる。
本明細書において使用されるとき、「標識」には、たとえば、本開示の標識抗体と高分子または細胞との間の結合の、検出剤として機能する任意の部分が含まれ得る。例示的な標識としては、限定することなく、蛍光性部分(たとえば、化合物もしくはタンパク質)、放射性部分、または酵素部分、ならびに親和性精製タグが挙げられる。
「検出すること」という用語は、物質の存在もしくは非存在を決定すること、または物質(たとえば、CLDN18.2)の量を定量することを含むことを意図する。この用語は、したがって、定性的および定量的決定のための本発明の材料、組成物、および方法の使用を指す。一般に、検出に使用される具体的な技法は、本発明の実施にとって重要ではない。
たとえば、本発明による「検出すること」には、CLDN18.2ポリペプチドのCLDN18.2遺伝子産物の存在または非存在、CLDN18.2ポリペプチドのレベルまたは標的に結合した量の変化、CLDN18.2ポリペプチドの生物学的機能/活性の変化を観察することが含まれ得る。一部の実施形態では、「検出すること」には、野生型CLDN18.2レベル(たとえば、ポリペプチドレベル)を検出することが含まれ得る。検出することには、対照と比較して、10%〜90%の任意の値の、または30%〜60%の任意の値の、または100%を上回る、変化(増加または減少)を定量することが含まれ得る。検出することには、両端を含め2倍〜10倍、またはそれを上回る、たとえば、100倍の、任意の値の変化を定量することが含まれ得る。
本明細書において使用されるとき、抗体は、抗体が、抗原のin vitroおよび/またはin vivoでの操作に有用となるのに十分な親和性で、抗原に「結合する」と言うことができる。
本明細書において使用されるとき、「親和性」または「結合親和性」という用語は、2つの分子の間の結合相互作用の強度を指す。一般に、結合親和性は、ある分子とその結合パートナーとの間、たとえば、高親和性SIRP−α D1バリアントとCD47との間の非共有結合的相互作用の総計の強度を指す。別途示されない限り、結合親和性は、結合ペアのメンバー間での1:1の相互作用を反映する、本質的な結合親和性を指す。2つの分子の間の結合親和性は、一般に、解離定数(Kd)または結合定数(Ka)で記載される。互いに低い結合親和性を有する2つの分子は、一般に、ゆっくりと結合し、容易に解離する傾向にあり、大きなKdを示す。互いに高い親和性を有する2つの分子は、一般に、容易に結合し、より長く結合したままとなる傾向にあり、小さなKdを示す。一部の実施形態では、2つの相互作用する分子のKdは、公知の方法および技法、たとえば、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して決定される。Kdは、koff/konの比として計算することができる。
本明細書において使用されるとき、「を下回るKd」という用語は、引用されたKd値と比べて、Kd値の数字が小さいことおよび結合親和性が大きいこと指す。本明細書において使用されるとき、「を上回るKd」という用語は、引用されたKd値と比べて、Kd値の数字が大きいことおよび結合親和性が小さいことを指す。
本明細書において使用されるとき、「処置」とは、臨床結果を含む、有益なまたは所望される治療結果を得るための、分子、化合物、製剤、組成物などの治療的投与を指し得る。本発明の目的で、有益なまたは所望される臨床結果としては、以下のうちの1つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない:疾患により生じる1つもしくは複数の症状を軽減すること、疾患の程度を減少させること、疾患を安定させること(たとえば、疾患の悪化を予防もしくは遅延すること)、疾患の拡がり(たとえば、転移)を予防もしくは遅延すること、疾患の再発を予防もしくは遅延すること、疾患の進行を遅延もしくは緩徐化すること、疾患状態を緩和すること、疾患の寛解(部分的もしくは完全)をもたらすこと、疾患を処置するために必要とされる1つもしくは複数の他の医薬の用量を減少させること、病理学的症状もしくは疾患状態を緩和すること、生活の質を向上もしくは改善すること、過剰な体重減少を予防すること、予後を改善すること、疾患寛解を達成すること、および/または生存期間を延長すること。がんの病理学的結果(たとえば、腫瘍体積)の低減もまた、「処置」に包含される。本明細書において提供される方法は、処置のこれらの態様のうちのいずれか1つまたは複数を企図する。
本明細書において使用されるとき、疾患の「進行を遅延する」とは、疾患の病理過程の緩徐化、遅延、延期、その発生の延期、安定化、またはそれ以外では妨害を指し得る。一部の実施形態では、この用語は、たとえば、個体が疾患を発症するのを予防することにおいて、予防を効果的に包含するのに十分な遅延を指す。一部の実施形態、たとえば、進行がんでは、進行を遅延することには、転移を遅延することが含まれ得る。当業者であれば、遅延の正確な長さは、たとえば、具体的な疾患、個体の状態などに依存し得ることを理解する。
「再発」、「再燃」、または「再燃した」という用語は、疾患消失の臨床評価後に生じる、異常なCLDN18.2発現または異常なCLDN18.2活性によって特徴付けられる疾患または障害(たとえば、腫瘍またはがん、たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)の再来を指す。
「不応性」または「耐性」という用語は、特定の薬剤または薬剤の組合せでの処置に応答しなかった、異常なCLDN18.2発現または異常なCLDN18.2活性によって特徴付けられる疾患または障害(たとえば、がん、たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)を指す。
本明細書において使用されるとき、「有効量」という用語は、疾患、たとえば、異常なCLDN18.2発現または活性によって特徴付けられるCLDN18.2発現腫瘍またはがん、たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなどを有する患者の処置または進行の遅延において、所望される治療効果を達成するのに十分であり、それに有効である、本開示の抗体または本開示の抗体を含む医薬組成物の量を指し得る。一部の実施形態では、治療有効量は、有害な副作用を回避する、および/またはそのような副作用よりも有益な効果がまさる。有効量は、処置されている個体、たとえば、年齢、体重、性別、疾患状態、ならびに所望される応答をもたらす薬剤の能力に依存し得る。有効量は、1回または複数回の投与で投与され得る。臨床状況にあるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の治療剤など、別の薬物、化合物、または医薬組成物との併用で達成されてもよく、またはそうでなくてもよい。したがって、「有効量」はまた、1つまたは複数の追加の治療剤を投与する文脈において考慮することができ、単一の薬剤は、1つまたは複数の薬剤との併用で、望ましい結果を得ることができるかまたは得られる場合に、有効量で提供されるとみなされ得る。
「治療有効量」という用語は、哺乳動物(患者または対象としても知られている)における疾患または障害を「処置する」のに有効な、本明細書において開示される抗CLDN18.2抗体(もしくはその断片)または組成物の量を指す。がんの場合には、治療有効量の本明細書に開示される抗CLDN18.2抗体(もしくはその断片)または組成物は、がん細胞の数を低減させ得る、腫瘍のサイズもしくは重量を低減させ得る、がん細胞の周辺器官への浸潤を阻害する(すなわち、ある程度緩徐にし、好ましくは停止させる)、腫瘍転移を阻害する(すなわち、ある程度緩徐にし、好ましくは停止させる)、腫瘍成長をある程度阻害する、および/またはがんと関連する症状のうちの1つもしくは複数をある程度緩和することができる。本明細書において開示されるCLDN18.2抗体(もしくはその断片)または組成物が、既存のがん細胞の成長を予防し、かつ/またはそれらを殺滅し得るという点で、それは、細胞***抑制性および/または細胞毒性であり得る。一実施形態では、治療有効量は、成長阻害量である。別の実施形態では、治療有効量は、患者の生存期間を延長させる量である。別の実施形態では、治療有効量は、患者の無増悪生存期間を改善する量である。
本明細書において使用されるとき、「医薬組成物」という用語は、活性成分、ならびに賦形剤または希釈剤(または賦形剤および希釈剤の両方)を含み、好適な投与方法による活性成分の投与を可能にする、医用製剤または薬学的製剤を指し得る。一部の実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、本開示の1つまたは複数の抗体と適合性のある薬学的に許容される成分を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のための錠剤もしくはカプセルの形態であるか、たとえば、注射による、静脈内投与もしくは皮下投与のための水性形態である。
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性のある」とは、生物学的にもそれ以外にも望ましくないことのない材料を意味し、たとえば、この材料は、いずれの重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすことも、この材料が含有されている組成物中の他の構成成分のいずれとも有害な様式で相互作用することもなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性学試験および製造試験の必要とされる基準を満たしており、かつ/またはU.S.Food and Drug administrationによって作成されたInactive Ingredient Guideに含まれる。
本明細書において使用されるとき、「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、脊椎動物、たとえば、哺乳動物を指して互換可能に使用される。哺乳動物には、マウス、サル、ヒト、家畜、競技動物、および愛玩動物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において特定されるポリペプチドおよび抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント(%)」または「相同性」は、配列をアライメントした後に、比較されているポリペプチドにおけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義され、いずれの保存的置換も、配列同一性の一部と考える。アミノ酸配列同一性パーセントを決定することを目的とするアライメントは、当業者の技能の範囲内である様々な手段で、たとえば、公的に入手可能なコンピュータソフトウェア、たとえば、BLAST、BLAST−2、ALIGN、またはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。本明細書の目的では、しかしながら、アミノ酸配列同一性%値は、配列比較コンピュータプログラムALIGN−2を使用して生成される。ALIGN−2配列比較コンピュータプログラムは、Genentech,Inc.によって作製されたものであり、ソースコードは、U.S.Copyright Office、Washington D.C.、20559において利用者文書とともに保管されており、U.S.Copyright Registration No.TXU510087として登録されている。ALIGN−2プログラムは、Genentech,Inc.、South San Francisco、Californiaを通じて公的に入手可能である。ALIGN−2プログラムは、UNIX(登録商標)オペレーティングシステム、好ましくは、デジタルUNIX(登録商標) V4.0Dにおける使用のためにコンパイルされているはずである。すべての配列比較パラメーターは、ALIGN−2プログラムによって設定され、変動しない。
特許出願および刊行物を含め、本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
抗クローディン18.2(CLDN18.2)抗体
抗クローディン18.2(CLDN18.2)抗体
本開示は、クローディン18.2(CLDN18.2)に結合する抗体の特定に基づく。本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体は、様々な治療方法および診断方法において使用することができる。たとえば、抗CLDN18.2抗体は、固形腫瘍またはがん、たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなどを含むがこれらに限定されない、異常なCLDN18.2発現または異常なCLDN18.2活性によって特徴付けられる疾患または障害の処置において、単独または他の薬剤と組み合わせて使用することができる。本明細書において提供される抗体は、たとえば、抗CLDN18.2抗体を患者に投与し、(たとえば、in vivoもしくはex vivoで)CLDN18.2に結合した抗CLDN18.2抗体を検出することによって、またはたとえば、患者から得られた試料を、抗CLDN18.2抗体と接触させ、CLDN18.2タンパク質に結合した抗CLDN18.2抗体を定性的もしくは定量的に検出することによって、患者または患者試料におけるCLDN18.2を検出するためにも使用することができる。
抗CLDN18.2抗体は、十分な親和性および特異性でCLDN18.2に結合する抗体である。たとえば、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその生物学的に活性な断片)は、異常な/正常でないCLDN18.2の発現および/または活性と関連する疾患または状態の標的化および妨害において、治療剤として使用することができる。一部では、抗CLDN18.2抗体は、キメラモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、本明細書において開示される抗体の少なくとも1つのCDR、重鎖可変ドメイン(VH)、および/また軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1と、(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14KG(配列番号30)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、またはNであり、X2が、S、N、D、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、N、K、R、またはYであり、X5が、S、N、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、V、Y、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、YまたはSであり、X11が、A、N、P、T、またはVであり、X12が、D、Q、またはEであり、X13が、T、K、S、またはRであり、X14が、V、F、M、またはLである、CDR−H2と、(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、P、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、V、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3と、(d)X1SX2QX3LX4NX5X6NX7X8NYLX9(配列番号54)を含む、CDR−L1であって、X1が、KまたはRであり、X2が、SまたはRであり、X3が、SまたはIであり、X4が、LまたはFであり、X5が、SまたはTであり、X6が、GまたはEであり、X7が、QまたはLであり、X8が、KまたはRであり、X9が、T、A、またはSである、CDR−L1と、(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2と、(f)QX1X2X3X4X5PX6X7(配列番号71)を含む、CDR−L3であって、X1が、NまたはDであり、X2が、D、G、N、またはAであり、X3が、YまたはFであり、X4が、F、S、I、またはYであり、X5が、YまたはFであり、X6が、LまたはFであり、X7が、TまたはPである、CDR−L3とからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1と、(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14KG(配列番号30)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、またはNであり、X2が、S、N、D、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、N、K、R、またはYであり、X5が、S、N、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、V、Y、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、YまたはSであり、X11が、A、N、P、T、またはVであり、X12が、D、Q、またはEであり、X13が、T、K、S、またはRであり、X14が、V、F、M、またはLである、CDR−H2と、(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、P、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、V、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3と、(d)X1SX2QX3LX4NX5X6NX7X8NYLX9(配列番号54)を含む、CDR−L1であって、X1が、KまたはRであり、X2が、SまたはRであり、X3が、SまたはIであり、X4が、LまたはFであり、X5が、SまたはTであり、X6が、GまたはEであり、X7が、QまたはLであり、X8が、KまたはRであり、X9が、T、A、またはSである、CDR−L1と、(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2と、(f)QX1X2X3X4X5PX6X7(配列番号71)を含む、CDR−L3であって、X1が、NまたはDであり、X2が、D、G、N、またはAであり、X3が、YまたはFであり、X4が、F、S、I、またはYであり、X5が、YまたはFであり、X6が、LまたはFであり、X7が、TまたはPである、CDR−L3とを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1、(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14KG(配列番号30)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、N、またはFであり、X2が、S、N、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、K、R、またはYであり、X5が、S、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、Y、S、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、YまたはCであり、X11が、A、N、P、T、またはVであり、X12が、D、Q、またはEであり、X13が、T、K、S、またはRであり、X14が、V、F、M、またはLである、CDR−H2、(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、P、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、V、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3、(d)KSX1QX2LX3NX4X5NX6X7NYLX8(配列番号116)を含む、CDR−L1であって、X1が、SまたはRであり、X2が、SまたはIであり、X3が、LまたはFであり、X4が、SまたはTであり、X5が、GまたはEであり、X6が、QまたはLであり、X7が、KまたはRであり、X8が、T、A、またはSである、CDR−L1、(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2、および(f)QNX2X3X4X5PX6T(配列番号117)を含む、CDR−L3であって、X2が、D、G、N、またはAであり、X3が、YまたはFであり、X4が、F、S、I、またはYであり、X5が、YまたはFであり、X6が、LまたはFである、CDR−L3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1、(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14KG(配列番号30)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、N、またはFであり、X2が、S、N、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、K、R、またはYであり、X5が、S、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、Y、S、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、YまたはCであり、X11が、A、N、P、T、またはVであり、X12が、D、Q、またはEであり、X13が、T、K、S、またはRであり、X14が、V、F、M、またはLである、CDR−H2、(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、P、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、V、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3、(d)KSX1QX2LX3NX4X5NX6X7NYLX8(配列番号116)を含む、CDR−L1であって、X1が、SまたはRであり、X2が、SまたはIであり、X3が、LまたはFであり、X4が、SまたはTであり、X5が、GまたはEであり、X6が、QまたはLであり、X7が、KまたはRであり、X8が、T、A、またはSである、CDR−L1、(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2、および(f)QNX2X3X4X5PX6T(配列番号117)を含む、CDR−L3であって、X2が、D、G、N、またはAであり、X3が、YまたはFであり、X4が、F、S、I、またはYであり、X5が、YまたはFであり、X6が、LまたはFである、CDR−L3を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1、(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14KG(配列番号30)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、またはNであり、X2が、S、N、D、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、N、K、R、またはYであり、X5が、S、N、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、V、Y、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、YまたはSであり、X11が、A、N、P、T、またはVであり、X12が、D、Q、またはEであり、X13が、T、K、S、またはRであり、X14が、V、F、M、またはLである、CDR−H2、(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、P、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、V、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3、(d)X1SX2QX3LX4NX5X6NX7X8NYLX9(配列番号54)を含む、CDR−L1であって、X1が、KまたはRであり、X2が、SまたはRであり、X3が、SまたはIであり、X4が、LまたはFであり、X5が、SまたはTであり、X6が、GまたはEであり、X7が、QまたはLであり、X8が、KまたはRであり、X9が、T、A、またはSである、CDR−L1、(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2、(f)QX1X2X3X4X5PX6X7(配列番号71)を含む、CDR−L3であって、X1が、NまたはDであり、X2が、D、G、N、またはAであり、X3が、YまたはFであり、X4が、F、S、I、またはYであり、X5が、YまたはFであり、X6が、LまたはFであり、X7は、TまたはPである、CDR−L3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1、(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14KG(配列番号30)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、またはNであり、X2が、S、N、D、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、N、K、R、またはYであり、X5が、S、N、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、V、Y、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、YまたはSであり、X11が、A、N、P、T、またはVであり、X12が、D、Q、またはEであり、X13が、T、K、S、またはRであり、X14が、V、F、M、またはLである、CDR−H2、(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、P、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、V、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3、(d)X1SX2QX3LX4NX5X6NX7X8NYLX9(配列番号54)を含む、CDR−L1であって、X1が、KまたはRであり、X2が、SまたはRであり、X3が、SまたはIであり、X4が、LまたはFであり、X5が、SまたはTであり、X6が、GまたはEであり、X7が、QまたはLであり、X8が、KまたはRであり、X9が、T、A、またはSである、CDR−L1、(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2、(f)QX1X2X3X4X5PX6X7(配列番号71)を含む、CDR−L3であって、X1が、NまたはDであり、X2が、D、G、N、またはAであり、X3が、YまたはFであり、X4が、F、S、I、またはYであり、X5が、YまたはFであり、X6が、LまたはFであり、X7は、TまたはPである、CDR−L3を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1、(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9YX10X11X12X13KG(配列番号118)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、またはNであり、X2が、S、N、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、K、R、またはYであり、X5が、S、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、Y、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、A、N、P、T、またはVであり、X11が、D、Q、またはEであり、X12が、T、K、S、またはRであり、X13が、V、F、M、またはLである、CDR−H2、(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3、(d)KSX1QX2LX3NX4X5NQX6NYLX7(配列番号119)を含む、CDR−L1であって、X1が、SまたはRであり、X2が、SまたはIであり、X3が、LまたはFであり、X4が、SまたはTであり、X5が、GまたはEであり、X6が、KまたはRであり、X7が、T、A、またはSである、CDR−L1、(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2、および(f)QNX1X2X3X4PX5T(配列番号120)を含む、CDR−L3であって、X1が、D、G、N、またはAであり、X2が、YまたはFであり、X3が、F、S、I、またはYであり、X4が、YまたはFであり、X5が、LまたはFである、CDR−L3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1、(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9YX10X11X12X13KG(配列番号118)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、またはNであり、X2が、S、N、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、K、R、またはYであり、X5が、S、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、Y、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、A、N、P、T、またはVであり、X11が、D、Q、またはEであり、X12が、T、K、S、またはRであり、X13が、V、F、M、またはLである、CDR−H2、(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3、(d)KSX1QX2LX3NX4X5NQX6NYLX7(配列番号119)を含む、CDR−L1であって、X1が、SまたはRであり、X2が、SまたはIであり、X3が、LまたはFであり、X4が、SまたはTであり、X5が、GまたはEであり、X6が、KまたはRであり、X7が、T、A、またはSである、CDR−L1、(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2、および(f)QNX1X2X3X4PX5T(配列番号120)を含む、CDR−L3であって、X1が、D、G、N、またはAであり、X2が、YまたはFであり、X3が、F、S、I、またはYであり、X4が、YまたはFであり、X5が、LまたはFである、CDR−L3を含む。
ある特定の実施形態では、CLDN18.2に特異的に結合する、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)であって、CLDN18.2への結合に関して、(a)配列番号1〜10のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号12〜29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31〜42のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44〜53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55〜57のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む、第2の抗CLDN18.2抗体と競合する、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が、提供される。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)であって、(a)配列番号1〜10のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号12〜29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31〜42のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44〜53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55〜57のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む、第2の抗CLDN18.2抗体と同じCLDN18.2のエピトープに特異的に結合する、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が、提供される。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号1〜10のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1、(b)配列番号12〜29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2、(c)配列番号31〜42のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3、(d)配列番号44〜53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1、(e)配列番号55〜57のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2、および(f)配列番号59〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号1〜10のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1、(b)配列番号12〜29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2、(c)配列番号31〜42のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3、(d)配列番号44〜53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1、(e)配列番号55〜57のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2、および(f)配列番号59〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3を含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号31〜42のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3、および/または配列番号59〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3を含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号1〜10のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号12〜29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31〜42のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44〜53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55〜57のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号1〜10のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号12〜29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31〜42のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44〜53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55〜57のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFX1FSDYGMX2(配列番号121)を含む、CDR−H1であって、X1が、TまたはSであり、X2が、HまたはYである、CDR−H1、(b)X1ISSGSSX2IYX3ADTX4KG(配列番号122)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、H、またはFであり、X2が、SまたはTであり、X3が、YまたはCであり、X4が、VまたはMである、CDR−H2、(c)X1ARGNX4MDY(配列番号123)を含む、CDR−H3であって、X1が、IまたはFであり、X4が、TまたはAである、CDR−H3、(d)KSSQSLLNSGNX1X2NYLX3(配列番号124)を含む、CDR−L1であって、X1が、QまたはLであり、X2が、RまたはKであり、X3が、TまたはAである、CDR−L1、(e)WASTRES(配列番号55)を含む、CDR−L2、および(f)QNX1YX2YPLT(配列番号125)を含む、CDR−L3であって、X1が、GまたはDであり、X2が、SまたはFである、CDR−L3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFX1FSDYGMX2(配列番号121)を含む、CDR−H1であって、X1が、TまたはSであり、X2が、HまたはYである、CDR−H1、(b)X1ISSGSSX2IYX3ADTX4KG(配列番号122)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、H、またはFであり、X2が、SまたはTであり、X3が、YまたはCであり、X4が、VまたはMである、CDR−H2、(c)X1ARGNX4MDY(配列番号123)を含む、CDR−H3であって、X1が、IまたはFであり、X4が、TまたはAである、CDR−H3、(d)KSSQSLLNSGNX1X2NYLX3(配列番号124)を含む、CDR−L1であって、X1が、QまたはLであり、X2が、RまたはKであり、X3が、TまたはAである、CDR−L1、(e)WASTRES(配列番号55)を含む、CDR−L2、および(f)QNX1YX2YPLT(配列番号125)を含む、CDR−L3であって、X1が、GまたはDであり、X2が、SまたはFである、CDR−L3を含む。
ある特定の実施形態では、CLDN18.2に特異的に結合する、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)であって、CLDN18.2への結合に関して、(a)配列番号2、7、および6のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号17、22、および29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31または37に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44、48、および53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59、60、および64のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む、第2の抗CLDN18.2抗体と競合する、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が、提供される。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)であって、(a)配列番号2、7、および6のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号17、22、および29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31または37に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44、48、および53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59、60、および64のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む、第2の抗CLDN18.2抗体と同じCLDN18.2のエピトープに特異的に結合する、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が、提供される。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号2、7、および6のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1、(b)配列番号17、22、および29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2、(c)配列番号31もしくは37に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3、(d)配列番号44、48、および53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1、(e)配列番号55に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2、ならびに(f)配列番号59、60、および64のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号2、7、および6のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1、(b)配列番号17、22、および29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2、(c)配列番号31もしくは37に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3、(d)配列番号44、48、および53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1、(e)配列番号55に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2、ならびに(f)配列番号59、60、および64のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3を含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号31もしくは37に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3、ならびに/または配列番号59、60、および64のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3を含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号2、7、および6のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号17、22、および29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31または37に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44、48、および53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59、60、および64のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号2、7、および6のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号17、22、および29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31または37に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44、48、および53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59、60、および64のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体は、4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸を含む(たとえば、それからなる)CDR−H3を含む。一部の実施形態では、4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸を含む(たとえば、それからなる)CDR−H3を含む、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1およびCLDN18.2に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFX1X2YX3X4H(配列番号139)を含む、CDR−H1であって、X1が、TまたはIであり、X2が、SまたはNであり、X3が、LまたはVであり、X4が、IまたはMである、CDR−H1、(b)YINPX1X2DGTKYNEKFKG(配列番号140)を含む、CDR−H2であって、X1が、YまたはFであり、X2が、NまたはDである、CDR−H2、(c)4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸を含む(たとえば、それからなる)、CDR−H3、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含む、CDR−L1、(e)WASX1RX2S(配列番号141)を含む、CDR−L2であって、X1が、TまたはIであり、X2が、AまたはDである、CDR−L2、および(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含む、CDR−L3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。一部の実施形態では、CDR−H3は、GDX1を含み(たとえば、それからなり)、ここで、X1は、FまたはYである。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFX1X2YX3X4H(配列番号139)を含む、CDR−H1であって、X1が、TまたはIであり、X2が、SまたはNであり、X3が、LまたはVであり、X4が、IまたはMである、CDR−H1、(b)YINPX1X2DGTKYNEKFKG(配列番号140)を含む、CDR−H2であって、X1が、YまたはFであり、X2が、NまたはDである、CDR−H2、(c)4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸を含む(たとえば、それからなる)、CDR−H3、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含む、CDR−L1、(e)WASX1RX2S(配列番号141)を含む、CDR−L2であって、X1が、TまたはIであり、X2が、AまたはDである、CDR−L2、および(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含む、CDR−L3を含む。一部の実施形態では、CDR−H3は、GDX1を含み(たとえば、それからなり)、ここで、X1は、FまたはYである。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、CLDN18.2に特異的に結合する、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)であって、CLDN18.2への結合に関して、(a)配列番号128または132に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号129または133に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸を含む(たとえば、それからなる)、CDR−H3と、(d)配列番号44に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号130または134に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号131に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む、第2の抗CLDN18.2抗体と競合する、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が、提供される。一部の実施形態では、CDR−H3は、GDX1を含み(たとえば、それからなり)、ここで、X1は、FまたはYである。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)であって、(a)配列番号128または132に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号129または133に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸を含む(たとえば、それからなる)、CDR−H3と、(d)配列番号44に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号130または134に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号131に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む、第2の抗CLDN18.2抗体と同じCLDN18.2のエピトープに特異的に結合する、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が、提供される。一部の実施形態では、CDR−H3は、GDX1を含み(たとえば、それからなり)、ここで、X1は、FまたはYである。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号128もしくは132に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1、(b)配列番号129もしくは133に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1、2、3、4、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2、(c)4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸を含む(たとえば、それからなる)CDR−H3、(d)配列番号44に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1、(e)配列番号130もしくは134に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2、および(f)配列番号131に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。一部の実施形態では、CDR−H3は、GDX1を含み(たとえば、それからなり)、ここで、X1は、FまたはYである。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号128もしくは132に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1、(b)配列番号129もしくは133に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1、2、3、4、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2、(c)4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸を含む(たとえば、それからなる)CDR−H3、(d)配列番号44に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1、(e)配列番号130もしくは134に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2、および(f)配列番号131に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3を含む。一部の実施形態では、CDR−H3は、GDX1を含み(たとえば、それからなり)、ここで、X1は、FまたはYである。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、もしくは3つのアミノ酸を含む(たとえば、それからなる)、CDR−H3、および/または59〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3を含む。一部の実施形態では、CDR−H3は、GDX1を含み(たとえば、それからなり)、ここで、X1は、FまたはYである。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号128または132に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1、(b)配列番号129または133に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2、(c)アミノ酸配列GDFまたはGDYを含む、CDR−H3、(d)配列番号44に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1、(e)配列番号130または134に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2、および(f)配列番号131に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3からなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの相補性決定領域(CDR)配列を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)配列番号128または132に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号129または133に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)アミノ酸配列GDFまたはGDYを含む、CDR−H3と、(d)配列番号44に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号130または134に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号131に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号72〜93および135〜136のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメイン(VH)、および/または配列番号94〜115および137〜138のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号72〜93および135〜136のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメイン(VH)、ならびに配列番号94〜115および137〜138のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。配列番号72〜115のアミノ酸配列を、以下の表2に提供する。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号72〜93および135〜136のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメイン(VH)の1つ、2つ、もしくは3つのCDR、または配列番号94〜115および137〜138のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン(VL)の1つ、2つ、もしくは3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号72〜93および135〜136のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメイン(VH)、ならびに配列番号94〜115および137〜138のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン(VL)の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号72〜93のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメイン(VH)、および配列番号94〜115のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン(VL)の6つのCDRを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMF(配列番号1)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSSNIYYADTVKG(配列番号12)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3、および/またはQNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMF(配列番号1)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSNIYYADTVKG(配列番号12)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号72に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号94に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号72を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号94を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号72を含むVHドメイン、および配列番号94を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YINSGSSTIYYADTVKG(配列番号13)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)FARGNVLDY(配列番号32)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)RSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号45)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、FARGNVLDY(配列番号32)を含むCDR−H3、および/またはQNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YINSGSSTIYYADTVKG(配列番号13)を含むCDR−H2と、(c)FARGNVLDY(配列番号32)を含むCDR−H3と、(d)RSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号45)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号73に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号95に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号73を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号95を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号73を含むVHドメイン、および配列番号95を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYSFTGYNIH(配列番号3)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YIDPNNGVTYSNQKFKG(配列番号14)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)PYYGNSFDY(配列番号33)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNLRNYLT(配列番号46)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QDGYFYPFP(配列番号61)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含むCDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、PYYGNSFDY(配列番号33)を含むCDR−H3、および/またはQDGYFYPFP(配列番号61)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYSFTGYNIH(配列番号3)を含むCDR−H1と、(b)YIDPNNGVTYSNQKFKG(配列番号14)を含むCDR−H2と、PYYGNSFDY(配列番号33)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNLRNYLT(配列番号46)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QDGYFYPFP(配列番号61)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号74に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号96に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号74を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号96を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号74を含むVHドメイン、および配列番号96を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFTVWSMS(配列番号4)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)EIYPKSGNTHYNEKFKG(配列番号15)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)AYYGNSFAY(配列番号34)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号47)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNDFIYPFT(配列番号62)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、AYYGNSFAY(配列番号34)を含むCDR−H3、および/またはQNDFIYPFT(配列番号62)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFTVWSMS(配列番号4)を含むCDR−H1と、(b)EIYPKSGNTHYNEKFKG(配列番号15)を含むCDR−H2と、(c)AYYGNSFAY(配列番号34)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号47)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDFIYPFT(配列番号62)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号75に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号97に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号75を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号97を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号75を含むVHドメイン、および配列番号97を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSNNAMS(配列番号5)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)TIIIGGTYTYYPDSVKG(配列番号16)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)QVYGNSFAY(配列番号35)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNNYFYPFT(配列番号63)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、QVYGNSFAY(配列番号35)を含むCDR−H3、および/またはQNNYFYPFT(配列番号63)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSNNAMS(配列番号5)を含むCDR−H1と、(b)TIIIGGTYTYYPDSVKG(配列番号16)を含むCDR−H2と、(c)QVYGNSFAY(配列番号35)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNNYFYPFT(配列番号63)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号76に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号98に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号76を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号98を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号76を含むVHドメイン、および配列番号98を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)FVRGNSMDY(配列番号36)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(c)FVRGNSMDY(配列番号36)を含むCDR−H3、および/またはQNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FVRGNSMDY(配列番号36)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号78に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号100に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号78を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号100を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号78を含むVHドメイン、および配列番号100を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)HISSGSNIIHYADTLKG(配列番号19)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNAYSFPLT(配列番号66)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3、および/またはQNAYSFPLT(配列番号66)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)HISSGSNIIHYADTLKG(配列番号19)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSFPLT(配列番号66)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号79に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号101に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号79を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号101を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号79を含むVHドメイン、および配列番号101を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号47)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3、および/またはQNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号47)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号80に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号102に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号80を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号101を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号80を含むVHドメイン、および配列番号102を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSNTFYYTDTVKG(配列番号20)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)FTRGNALDY(配列番号38)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、FTRGNALDY(配列番号38)を含むCDR−H3、および/またはQNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSNTFYYTDTVKG(配列番号20)を含むCDR−H2と、(c)FTRGNALDY(配列番号38)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号81に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号103に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号81を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号103を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号81を含むVHドメイン、および配列番号103を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、a)GFTFSDYGMY(配列番号6)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSNTIYYADTVKG(配列番号21)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、IARGNAMDY(配列番号31)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNDYIYPLT(配列番号67)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3、および/またはQNDYIYPLT(配列番号67)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSNTIYYADTVKG(配列番号21)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYIYPLT(配列番号67)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号82に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号104に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号82を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号104を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号82を含むVHドメイン、および配列番号104を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)HISSGSSTIYYADTMKG(配列番号22)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)FVRGNALDY(配列番号39)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(c)FVRGNALDY(配列番号39)を含むCDR−H3、および/またはQNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)HISSGSSTIYYADTMKG(配列番号22)を含むCDR−H2と、(c)FVRGNALDY(配列番号39)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号83に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号105に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号83を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号105を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号83を含むVHドメイン、および配列番号105を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSSTIHYVDTMKG(配列番号23)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)FARGNTLDY(配列番号40)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLFNTGNQKNYLT(配列番号49)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)NGYSYPLT(配列番号60)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、FARGNTLDY(配列番号40)を含むCDR−H3、および/またはNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIHYVDTMKG(配列番号23)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTLDY(配列番号40)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLFNTGNQKNYLT(配列番号49)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)NGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号84に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号106に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号84を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号106を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号84を含むVHドメイン、および配列番号106を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTVKG(配列番号24)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLFNSGNQRNYLA(配列番号50)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3、および/またはQNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTVKG(配列番号24)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLFNSGNQRNYLA(配列番号50)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号85に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号107に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号85を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号107を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号85を含むVHドメイン、および配列番号107を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSSPIYYADTVKG(配列番号25)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)FARGNAMDY(配列番号41)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRDS(配列番号56)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNNYYYPLT(配列番号68)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、FARGNAMDY(配列番号41)を含むCDR−H3、および/またはQNNYYYPLT(配列番号68)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSPIYYADTVKG(配列番号25)を含むCDR−H2と、(c)FARGNAMDY(配列番号41)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRDS(配列番号56)を含むCDR−L2と、(f)QNNYYYPLT(配列番号68)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号87に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号109に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号87を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号109を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号87を含むVHドメイン、および配列番号109を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)FVRGNSMDY(配列番号36)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、FVRGNSMDY(配列番号36)を含むCDR−H3、および/またはQNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FVRGNSMDY(配列番号36)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号88に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号110に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号88を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号110を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号88を含むVHドメイン、および配列番号110を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSNYAMS(配列番号8)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)TIIIGGTYTYYPDSVKG(配列番号16)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)QVYGNSFAY(配列番号35)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNNYIYPFT(配列番号69)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、QVYGNSFAY(配列番号35)を含むCDR−H3、および/またはQNNYIYPFT(配列番号69)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSNYAMS(配列番号8)を含むCDR−H1と、(b)TIIIGGTYTYYPDSVKG(配列番号16)を含むCDR−H2と、(c)QVYGNSFAY(配列番号35)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNNYIYPFT(配列番号69)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号89に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号111に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号89を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号111を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号89を含むVHドメイン、および配列番号111を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSNNIYYADTVKG(配列番号26)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNDYIYPLT(配列番号67)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3、および/またはQNDYIYPLT(配列番号67)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSNNIYYADTVKG(配列番号26)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYIYPLT(配列番号67)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号90に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号112に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号90を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号112を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号90を含むVHドメイン、および配列番号112を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFTSWSIS(配列番号9)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)EIYPRSDNIHYNEKFKG(配列番号27)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)AYYGNSFAY(配列番号34)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQILLNSGNQKNYLT(配列番号51)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNDYYYPFT(配列番号70)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、AYYGNSFAY(配列番号34)を含むCDR−H3、および/またはQNDYYYPFT(配列番号70)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFTSWSIS(配列番号9)を含むCDR−H1と、(b)EIYPRSDNIHYNEKFKG(配列番号27)を含むCDR−H2と、(c)AYYGNSFAY(配列番号34)を含むCDR−H3と、(d)KSSQILLNSGNQKNYLT(配列番号51)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYYYPFT(配列番号70)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号91に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号113に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号91を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号113を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号91を含むVHドメイン、および配列番号113を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYSFTGYNMN(配列番号10)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)NINPYYSNTNYNQRFKG(配列番号28)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)CDRGNSFDY(配列番号42)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSRQSLFNSENQKNYLS(配列番号52)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WTSTRES(配列番号57)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNNYIYPFT(配列番号69)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、CDRGNSFDY(配列番号42)を含むCDR−H3、および/またはQNNYIYPFT(配列番号69)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYSFTGYNMN(配列番号10)を含むCDR−H1と、(b)NINPYYSNTNYNQRFKG(配列番号28)を含むCDR−H2と、(c)CDRGNSFDY(配列番号42)を含むCDR−H3と、(d)KSRQSLFNSENQKNYLS(配列番号52)を含むCDR−L1と、(e)WTSTRES(配列番号57)を含むCDR−L2と、(f)QNNYIYPFT(配列番号69)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号92に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号114に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号92を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号114を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号92を含むVHドメイン、および配列番号114を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YISSGSSSIYYADTVKG(配列番号17)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQRNYLA(配列番号48)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNDYSYPLT(配列番号64)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3、および/またはQNDYSYPLT(配列番号64)を含むCDR−L3を含むVLドメインを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSSIYYADTVKG(配列番号17)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQRNYLA(配列番号48)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYSYPLT(配列番号64)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号77に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号99に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号77を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号99を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号77を含むVHドメイン、および配列番号99を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFSFSDYGMH(配列番号7)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)HISSGSSTIYYADTMKG(配列番号22)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3、および/またはQNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFSFSDYGMH(配列番号7)を含むCDR−H1と、(b)HISSGSSTIYYADTMKG(配列番号22)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号86に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号108に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号86を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号108を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号86を含むVHドメイン、および配列番号108を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)FISSGSSTIYCADTVKG(配列番号29)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNLKNYLT(配列番号53)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3、および/またはQNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)FISSGSSTIYCADTVKG(配列番号29)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNLKNYLT(配列番号53)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号93に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号115に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号93を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号115を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号93を含むVHドメイン、および配列番号115を含むVLドメインを含む。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFISYLIH(配列番号128)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)配列番号YINPYNDGTKYNEKFKG(配列番号129)に記載されるアミノ酸配列、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)GDF、または最大で約3つ(たとえば、約1つ、2つ、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む(たとえば、それからなる)、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASIRAS(配列番号130)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)LNDYSFPLT(配列番号131)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、GDFを含む(たとえば、それからなる)CDR−H3、および/またはLNDYSFPLT(配列番号131)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFISYLIH(配列番号128)を含むCDR−H1と、(b)YINPYNDGTKYNEKFKG(配列番号129)を含むCDR−H2と、(c)GDFを含む(たとえば、それからなる)CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASIRAS(配列番号130)を含むCDR−L2と、(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号135に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号137に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号135を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号135を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号135を含むVHドメイン、および配列番号137を含むVLドメインを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFTNYVMH(配列番号132)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H1と、(b)YINPFDDGTKYNEKFKG(配列番号133)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−H2と、(c)GDY、または最大で約3つ(たとえば、約1つ、2つ、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む(たとえば、それからなる)、CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L1と、(e)WASTRDS(配列番号134)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L2と、(f)LNDYSFPLT(配列番号131)、または最大で約5つ(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む、CDR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、GDYを含む(たとえば、それからなる)CDR−H3、および/またはLNDYSFPLT(配列番号131)を含むCDR−L3を含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、(a)GYTFTNYVMH(配列番号132)を含むCDR−H1と、(b)YINPFDDGTKYNEKFKG(配列番号133)を含むCDR−H2と、(c)GDYを含む(たとえば、それからなる)CDR−H3と、(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRDS(配列番号134)を含むCDR−L2と、(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含むCDR−L3とを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号136に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、および/または配列番号138に少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、VLドメインを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号136を含むVHドメインの3つのCDR、および/または配列番号138を含むVLドメインの3つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、配列番号136を含むVHドメイン、および配列番号138を含むVLドメインを含む。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.1に特異的に結合する。
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体のアミノ酸配列バリアント(「抗CLDN18.2抗体バリアント」)が、提供される。たとえば、抗CLDN18.2抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗CLDN18.2抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体剤をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製することができる。そのような修飾としては、たとえば、抗体剤のアミノ酸配列からの残基の欠失、および/または抗体剤のアミノ酸配列への残基の挿入、および/または抗体剤のアミノ酸配列内での残基の置換が挙げられる。最終的な構築物に到達するように、欠失、挿入、および置換の任意の組合せを行うことができるが、ただし、最終的な構築物が、所望される特徴、たとえば、抗原結合性を有することを条件とする。
一部の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗CLDN18.2抗体バリアントが、提供される。置換による変異誘発の目的となる部位には、HVRおよびFRが含まれる。アミノ酸置換が、目的の抗体剤に導入され得、産物は、所望される活性、たとえば、抗原結合性の保持/改善、免疫原性の減少、またはADCCもしくはCDCの改善について、スクリーニングされ得る。
例示的な置換バリアントは、親和性成熟抗体剤であり、これは、たとえば、ファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、便宜的に生成することができる。簡単に述べると、1つまたは複数のCDR残基を変異させ、バリアント抗体部分がファージに提示され、これを、特定の生物学的活性(たとえば、結合親和性)についてスクリーニングする。改変(たとえば、置換)は、たとえば、抗体の親和性を改善するために、HVRに行われ得る。そのような改変は、HVRの「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基(たとえば、Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)を参照されたい)、および/または特異性決定残基(SDR)に行われ得、結果として得られるバリアントのVHまたはVLが、結合親和性に関して試験される。二次ライブラリーを構築しそこから再選択することによる親和性成熟は、たとえば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)において記載されている。
親和性成熟の一部の実施形態では、様々な方法(たとえば、エラープローンPCR、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指定変異誘発)のうちのいずれかによって、多様性が、成熟に選択された可変遺伝子に導入される。次いで、二次ライブラリーが作製される。次に、ライブラリーがスクリーニングされ、所望される親和性を有する任意の抗体剤バリアントが特定される。多様性を導入するための別の方法には、いくつかのHVR残基(たとえば、一度に4〜6つの残基)がランダム化される、HVR指定アプローチが含まれる。抗原結合性に関与するHVR残基は、たとえば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、特異的に同定することができる。特に、CDR−H3およびCDR−L3が、標的とされることが多い。
一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、そのような改変が、抗原に結合する抗体剤の能力を実質的に低減させない限り、1つまたは複数のHVRにおいて生じてもよい。たとえば、結合親和性を実質的に低減させない保存的改変(たとえば、本明細書において提供される保存的置換)が、HVRに行われ得る。そのような改変は、HVRの「ホットスポット」またはSDRの外側にあり得る。上記に提供されるバリアントVHおよびVL配列の一部の実施形態では、それぞれのHVRは、いずれも、未改変であるか、または1つ以下の、2つ以下の、もしくは3つ以下のアミノ酸置換を含む。
変異誘発の標的とされ得る抗体剤の残基または領域の同定に有用な方法は、Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085によって記載されている「アラニンスキャニング変異誘発」と称される。この方法では、残基または標的残基の群(たとえば、荷電残基、たとえば、arg、asp、his、lys、およびglu)を同定し、中性または負に荷電したアミノ酸(たとえば、アラニンまたはポリアラニン)により置き換えて、抗体剤と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定する。さらなる置換を、最初の置換に対して機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入してもよい。代替的に、または追加として、抗体剤と抗原との間の接触点を特定するために、抗原−抗体剤複合体の結晶構造を決定してもよい。そのような接触残基および隣接する残基は、置換の候補として標的化または排除され得る。バリアントが所望される特性を含むかどうかを決定するために、それらをスクリーニングすることができる。
アミノ酸配列の挿入には、長さが1個の残基から、100個もしくはそれを上回る残基を含むポリペプチドまでの範囲に及ぶ、アミノ末端および/またはカルボキシ末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端挿入の例としては、N末端メチオニル残基を有する抗体剤が挙げられる。抗体剤分子の他の挿入バリアントとしては、抗体剤のN末端またはC末端への、酵素(たとえば、ADEPTのための)または抗体剤の血清半減期を増加させるポリペプチドへの融合体が挙げられる。
ある特定の実施形態では、抗CLDN抗体バリアントにおけるアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。ある特定の実施形態では、抗CLDN抗体バリアントにおけるアミノ酸置換は、非保存的アミノ酸置換である。ある特定の実施形態では、アミノ酸置換は、抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減させない。たとえば、CLDN18.2結合親和性を実質的に低減させない保存的改変(たとえば、本明細書において提供される保存的置換)が、行われ得る。抗CLDN18.2抗体のCLDN18.2への結合親和性は、以下の実施例に記載される方法を使用して評価することができる。
保存的置換は、表3において、「保存的置換」の表題で示されている。より実質的な変化は、表3において、「例示的な置換」の表題に提供されており、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載されている。アミノ酸置換が、目的の抗体に導入され得、産物は、所望される活性、たとえば、CLDN18.2結合の保持/改善について、スクリーニングされ得る。
非保存的置換は、これらのクラスのうちのいずれかのメンバーを、別のクラスと交換することを伴う。例示的な置換バリアントは、親和性成熟抗体であり、これは、たとえば、本明細書に記載されるものなどのファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、便宜的に生成することができる。簡単に述べると、1つまたは複数のCDR残基を変異させ、バリアント抗体がファージに提示され、特定の生物学的活性(たとえば、結合親和性)についてスクリーニングされる。改変(たとえば、置換)は、たとえば、抗体の親和性を改善するために、HVRに行われ得る。そのような改変は、HVRの「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基(たとえば、Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)を参照されたい)、および/またはSDR(a−CDR)に行われ得、結果として得られるバリアントのVHまたはVLが、結合親和性に関して試験される。二次ライブラリーを構築しそこから再選択することによる親和性成熟は、たとえば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)において記載されている。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.2タンパク質(またはその断片)の少なくとも1つの対立遺伝子バリアントと交差反応する。一部の実施形態では、対立遺伝子バリアントは、天然に存在するCLDN18.2(またはその断片)と比較して、最大で約30個(たとえば、約1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、15個、20個、25個、または30個のうちのいずれか)のアミノ酸置換(たとえば、保存的置換)を有する。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.2タンパク質(またはその断片)のいずれの対立遺伝子バリアントとも交差反応しない。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(または抗体バリアント)は、少なくとも2つの異なる種に由来するCLDN18.2タンパク質に結合する(たとえば、それと交差反応する)。一部の実施形態では、たとえば、抗CLDN18.2抗体(または抗体バリアント)は、ヒトCLDN18.2タンパク質(またはその断片)、およびマウス、ラット、または非ヒト霊長類(たとえば、カニクイザルもしくはアカゲザル)に由来するCLDN18.2タンパク質(またはその断片)に結合する。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、ヒトCLDN18.2に完全に特異的であり得、種または他の種類の非ヒト交差反応性を呈さない場合がある。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体剤は、がん細胞(たとえば、固形腫瘍)の細胞表面上に発現されるCLDN18.2を特異的に認識する。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体剤は、表面腫瘍細胞またはがん性組織(たとえば、胃がん細胞、食道がん細胞、胃食道接合部がん細胞、胆管がん細胞、膵臓がん細胞、卵巣がん細胞、肝臓がん細胞、頭頸部がん細胞、胆嚢がん細胞、結腸がん細胞、および肺がん細胞)上に発現されるCLDN18.2を特異的に認識する。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体剤は、KATO III(ATCC HTB−103)およびNUGC−4(JCRB0834)を含むがこれらに限定されない、がん細胞株のうちの1つまたは複数の細胞表面上に発現されるCLDN18.2を特異的に認識する。
ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.2に結合するが、CLDN 18.1には結合しない。ある特定の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、CLDN18.2およびCLDN18.1の両方に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、CLDN18.2に対して、CLDN18.1に対するよりも強い結合親和性を有する。一部の実施形態では、抗体は、CLDN18.2およびCLDN18.1に対して同等の親和性を有し、たとえば、CLDN18.2への抗体の結合およびCLDN18.1への抗体の結合のEC50および/またはKd値は、当該技術分野において周知の方法(たとえば、本明細書の他の箇所に記載されるもの)によって測定した場合に、約10倍、9倍、8倍、7倍、6倍、5倍、4倍、3倍、2倍、または1.5倍のうちのいずれかよりも小さい範囲内である。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体(任意の形式)は、約10−7M〜約10−13M(たとえば、約10−7M〜約10−13M、約10−9M〜約10−13M、または約10−10M〜約10−12M)のKdで、CLDN18.2に特異的に結合する。
一部の実施形態では、CLDN18.2抗体と非標的タンパク質との間の結合のKdは、抗CLDN18.2抗体とCLDN18.2との間の結合のKdよりも大きい。一部の実施形態では、非標的タンパク質は、CLDN18.2ではない。一部の実施形態では、非標的タンパク質は、CLDN18.1である。一部の実施形態では、非標的タンパク質は、CLDN18.1ではない。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体の非標的タンパク質への結合のKdは、抗CLDN18.2抗体と標的CLDN18.2との間の結合のKdよりも、少なくとも約10倍、たとえば、約10〜100倍、約100〜1000倍、約103〜104倍、約104〜105倍、約105〜106倍、約106〜107倍、約107〜108倍、約108〜109倍、約109〜1010倍、約1010〜1011倍、または約1011〜1012倍大きくてもよい。
一部の実施形態では、本明細書において提供されるCLDN18.2に特異的に結合するCLDN18.2抗体は、IMAB362が結合するCLDN18.2のエピトープとは異なる、CLDN18.2(たとえば、ヒトCLDN18.2)のエピトープに結合する。一部の実施形態では、本明細書において提供されるCLDN18.2に特異的に結合するCLDN18.2抗体は、IMAB362が結合するCLDN18.2のエピトープとオーバーラップしない、CLDN18.2(たとえば、ヒトCLDN18.2)のエピトープに結合する。IMAB362(ゾルベツキシマブまたはクローディキシマブ(claudiximab)としても知られている)は、CLDN18.2に結合するキメラモノクローナル抗体である。
CLDN18.2に特異的に結合するCLDN18.2抗体は、上記に定義される様々な種類の抗体のうちのいずれのものであってもよいが、好ましくは、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体である。非ヒト抗CLDN18.2抗体もまた、企図される。一部の実施形態では、非ヒト抗CLDN18.2抗体は、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体に由来するヒトCDR配列、および非ヒトフレームワーク配列を含む。非ヒトフレームワーク配列としては、一部の実施形態では、本明細書に記載される1つまたは複数のヒトCDR配列を使用して、合成の重鎖および/または軽鎖可変領域を生成するために使用することができる、任意の配列が挙げられ、たとえば、哺乳動物、たとえば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ウシ(たとえば、雌牛、雄牛、バッファロー)、シカ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、ネコ、イヌ、フェレット、霊長類(たとえば、マーモセット、アカゲザル)などが挙げられる。一部の実施形態では、非ヒト抗CLDN18.2抗体には、本明細書に記載される1つまたは複数のヒトCDR配列を、非ヒトフレームワーク配列(たとえば、マウスまたはニワトリフレームワーク配列)にグラフトすることによって生成される抗CLDN18.2抗体が含まれる。
ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトIgG、たとえば、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、またはヒトIgG4のFc配列を含む。ある特定の実施形態では、Fc配列は、多くの場合にFc配列とFc受容体(FcR)との結合に関連する(ADCC)エフェクター機能が欠如するように、改変されているか、またはそうでなければ変更されている。エフェクター機能を改変させることができるFc配列への変更または変異の例は多数存在し、本明細書の他の箇所に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。たとえば、WO00/42072およびShields et al. J Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)は、改善または減少されたFcRへの結合を有する抗体バリアントについて記載している。これらの刊行物の内容は、参照により具体的に本明細書に組み込まれる。抗体は、Fab、Fab’、F(ab)’2、一本鎖Fv(scFv)、Fv断片、ダイアボディ、および線形抗体の形態であってもよい。また、抗体は、CLDN18.2に結合するが、1つまたは複数の他の標的にも結合し、それらの機能を阻害する、多重特異性抗体であってもよい。抗体は、治療剤(たとえば、細胞毒性剤、放射性同位体、および化学療法剤)、または患者試料もしくはイメージングによりin vivoでCLDN18.2を検出するための標識(たとえば、放射性同位体、蛍光色素、および酵素)にコンジュゲートすることができる。他の修飾としては、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体への毒素のコンジュゲーションが挙げられる。
抗クローディン18.2抗体をコードする核酸
抗クローディン18.2抗体をコードする核酸
本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体をコードする核酸分子もまた、企図される。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体のうちのいずれかを含む、抗CLDN18.2抗体をコードする核酸(または核酸のセット)が、提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体をコードする核酸(または核酸のセット)は、ペプチドタグ(たとえば、タンパク質精製タグ、たとえば、Hisタグ、HAタグ)をコードする核酸配列をさらに含み得る。
本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体、抗CLDN18.2抗体のポリペプチド成分をコードする単離された核酸、および抗CLDN18.2抗体のポリペプチド成分をコードする核酸を含むベクターを含む、単離された宿主細胞もまた、本明細書において企図される。
本出願はまた、これらの核酸配列に対するバリアントも含む。たとえば、バリアントには、少なくとも中等度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下において、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体をコードする核酸配列にハイブリダイズする、ヌクレオチド配列が含まれる。
本発明はまた、本発明の核酸が挿入されるベクターも提供する。
簡単な概要では、抗CLDN18.2抗体をコードする天然または合成の核酸による抗CLDN18.2抗体の発現は、核酸が、たとえば、プロモーター(たとえば、リンパ球特異的プロモーター)および3’非翻訳領域(UTR)を含む、5’および3’調節エレメントに作動可能に連結されるように、核酸を、適切な発現ベクターに挿入することによって達成することができる。ベクターは、真核生物宿主細胞における複製および組込みに好適であり得る。典型的なクローニングおよび発現ベクターは、所望される核酸配列の発現の調節に有用な、転写および翻訳終結因子、開始配列、ならびにプロモーターを含む。
本発明の核酸はまた、標準的な遺伝子送達プロトコールを使用して、核酸免疫および遺伝子療法にも使用することができる。遺伝子送達のための方法は、当該技術分野において公知である。たとえば、米国特許第5,399,346号、同第5,580,859号、同第5,589,466号を参照されたく、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、本発明は、遺伝子療法ベクターを提供する。
核酸は、いくつかの種類のベクターにクローニングすることができる。たとえば、核酸は、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス、およびコスミドを含むがこれらに限定されない、ベクターにクローニングすることができる。特に関心の高いベクターとしては、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター、およびシーケンシングベクターが挙げられる。
さらに、発現ベクターは、ウイルスベクターの形態で細胞へと提供されてもよい。ウイルスベクター技術は、当該技術分野において周知であり、たとえば、Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)、ならびに他のウイルス学および分子生物学のマニュアルに記載されている。ベクターとして有用なウイルスとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、およびレンチウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、好適なベクターは、少なくとも1つの生物において機能する複製起点、プロモーター配列、便利な制限エンドヌクレアーゼ部位、および1つまたは複数の選択的マーカーを含む(たとえば、WO01/96584、WO01/29058、および米国特許第6,326,193号を参照されたい)。
哺乳動物細胞への遺伝子移入のために、いくつかのウイルスに基づく系が開発されている。たとえば、レトロウイルスは、遺伝子送達系の便利なプラットフォームを提供する。選択された遺伝子は、当該技術分野において公知の技法を使用して、ベクターに挿入し、レトロウイルス粒子にパッケージングすることができる。次いで、組換えウイルスを単離し、in vivoまたはex vivoのいずれかで対象の細胞に送達することができる。いくつかのレトロウイルス系が、当該技術分野において公知である。一部の実施形態では、アデノウイルスベクターが使用される。いくつかのアデノウイルスベクターが、当該技術分野において公知である。一部の実施形態では、レンチウイルスベクターが使用される。レンチウイルスなど、レトロウイルスに由来するベクターは、導入遺伝子の長期間の安定した組込みおよび娘細胞における導入遺伝子の伝播(propagation)を可能するため、長期遺伝子移入を達成するのに好適なツールである。レンチウイルスベクターは、非増殖性細胞、たとえば、肝細胞の形質導入が可能であるという点で、オンコレトロウイルス、たとえば、マウス白血病ウイルスに由来するベクターよりも多くの利点を有する。それらは、免疫原性が低いというさらなる利点も有する。
さらなるプロモーターエレメント、たとえば、エンハンサーは、転写開始の頻度を調節する。典型的に、これらは、開始部位の30〜110bp上流の領域に位置するが、いくつかのプロモーターは、近年、開始部位の下流にも同様に機能的エレメントを含むことが示されている。多くの場合、プロモーターエレメント間の間隔には、柔軟性があり、そのため、プロモーター機能は、エレメントが互いに関して逆転した場合または移動した場合にも、保持される。チミジンキナーゼ(tk)プロモーターの場合、プロモーターエレメント間の間隔は、活性が低下し始める前に、50bp話して拡大し得る。
好適なプロモーターの1つの例は、サイトメガロウイルス(CMV)最初期プロモーター配列である。このプロモーター配列は、そこに作動可能に連結された任意のポリヌクレオチド配列の高レベルの発現を作動させることができる、強力な構成的プロモーター配列である。好適なプロモーターの別の例は、Elongation Growth Factor−1α(EF−1α)である。しかしながら、シミアンウイルス40(SV40)初期プロモーター、マウス乳腺腫瘍ウイルス(MMTV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)長い末端反復配列(LTR)プロモーター、MoMuLVプロモーター、トリ白血病ウイルスプロモーター、エプスタイン・バーウイルス最初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ならびにアクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、およびクレアチンキナーゼプロモーターなどであるがこれらに限定されないヒト遺伝子プロモーターが含まれるがこれらに限定されない、他の構成的プロモーター配列もまた、使用することができる。さらに、本発明は、構成的プロモーターの使用に限定されるものではない。誘導性プロモーターもまた、本発明の一部として企図される。誘導性プロモーターの使用は、それが動作可能なように連結されたポリヌクレオチド配列の発現を、そのような発現が所望されるときにはオンにし、発現が所望されないときには発現をオフにすることができる、分子スイッチを提供する。誘導性プロモーターの例としては、メタロチオニンプロモーター、グルココルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター、およびテトラサイクリンプロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体剤の発現は、誘導性である。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体剤をコードする核酸配列は、本明細書に記載される任意の誘導性プロモーターを含む、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている。
抗体産生の方法
抗体産生の方法
本開示の抗体は、当該技術分野において公知の任意の手段によって産生することができる。抗体産生のための例示的な技法は、以下に記載されているが、これらの例示的な技法は、例示目的のために提供されるにすぎず、制限することを意図するものではない。加えて、本明細書に記載される抗体での使用が企図される例示的な抗体特性が、さらに記載される。
抗原を調製するために、抗原は、天然の供給源から精製もしくはそれ以外の方法で取得することができるか、または組換え技法を使用して発現させることができる。一部の実施形態では、抗原は、可溶性タンパク質として使用され得る。一部の実施形態では、抗原は、たとえば、その免疫原性を増加させるために、別のポリペプチドまたは他の部分にコンジュゲートされ得る。たとえば、本明細書に記載される抗原は、Fc領域と結合され得る。一部の実施形態では、抗原をその細胞表面上に発現する細胞を、抗原として使用することができる。
ポリクローナル抗体は、抗原およびアジュバントの複数回の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって、動物において出現させることができる。たとえば、ニワトリの免疫についての説明が、本明細書に記載される。一部の実施形態では、抗原を、二官能性剤または誘導体化剤を使用して、免疫原性タンパク質、たとえば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、またはダイズトリプシンインヒビターとコンジュゲートさせる。ニワトリの免疫の例示的な方法は、本明細書に提供される。様々な他の生物、たとえば、哺乳動物に好適な関連方法は、当該技術分野において周知である。
上述のように、モノクローナル抗体は、様々な方法によって産生することができる。一部の実施形態では、本開示のモノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)によって最初に説明され、Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)、およびHammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)においてさらに説明されている、ハイブリドーマ法を使用して作製される。ヒトハイブリドーマ技術(トリオーマ技術)は、Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005)およびVollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)において記載されている。ハイブリドーマ細胞を成長させる培養培地は、たとえば、in vitro結合アッセイ、免疫沈降、ELISA、RIAなどによって、目的の抗体の存在についてスクリーニングすることができ、結合親和性は、たとえば、スキャッチャード解析によって決定することができる。所望される結合特性を有する抗体を産生するハイブリドーマを、サブクローニングし、公知の培養技法を使用して成長させ、動物において腹水腫瘍としてin vivoで成長させることなどが可能である。
一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ライブラリー方法、たとえば、ファージディスプレイライブラリーを使用して作製される。たとえば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)を参照されたい。一部の実施形態では、VH遺伝子およびVL遺伝子のレパートリーを、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によってクローニングし、ファージライブラリーにおいてランダムに組み換え、次いで、これを、たとえば、Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)に記載されるように、抗原結合性ファージについてスクリーニングする。ファージは、典型的に、抗体断片を、一本鎖Fv(scFv)断片またはFab断片のいずれかとして提示する。あるいは、Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)によって記載されているように、ナイーブレパートリーを(たとえば、ヒトから)クローニングして、いずれの免疫も伴わずに、広範な非自己抗原およびさらには自己抗原に対する単一の抗体源を得ることができる。最後に、ナイーブライブラリーは、Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)によって記載されているように、幹細胞由来の再配列されていないV遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むPCRプライマーを使用して、高度に可変のCDR3領域をコードしin vitroで再配列を達成することによって、合成により作製することもできる。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ニワトリ抗体である。ニワトリ抗体は、当該技術分野において公知の様々な技法を使用して産生することができ、たとえば、米国特許第6,143,559号、同第8,592,644号、および同第9,380,769号を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、キメラ抗体である。たとえば、米国特許第4,816,567号およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)を参照されたい。一部の実施形態では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(たとえば、ニワトリ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、たとえば、サルに由来する可変領域)、およびヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが、親抗体のものから変更されている、「クラススイッチ型」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合性断片が含まれる。
一部の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。非ヒト抗体は、親非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるように、ヒト化することができる。一般に、ヒト化抗体は、HVR、たとえば、CDR(またはその部分)が、非ヒト抗体(たとえば、ニワトリ抗体)に由来し、FR(またはその部分)が、ヒト抗体配列に由来する、1つまたは複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、必要に応じて、ヒト定常領域の少なくとも一部分も含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのFR残基は、たとえば、抗体の特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体(たとえば、HVRまたはCDR残基が由来する抗体)に由来する対応する残基と置換される。ヒト化抗体およびそれらを作製する方法は、たとえば、Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)において考察されている。ニワトリ抗体をヒト化する方法はまた、たとえば、WO2005014653に記載されている。
ヒト化に有用なヒトフレームワーク領域としては、「最適適合(best-fit)」方法を使用して選択されるフレームワーク領域、特定のサブグループの軽鎖または重鎖可変領域のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域、ヒト体細胞変異型フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域、ならびにFRライブラリーのスクリーニングに由来するフレームワーク領域が挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)、Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)、Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)、Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)、およびBaca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において公知の様々な技法を使用して産生することができる。一部の実施形態では、ヒト抗体は、非ヒト動物、たとえば、遺伝子操作されたニワトリ(たとえば、米国特許第8,592,644号および同第9,380,769号を参照されたい)ならびに/または本明細書に記載されるマウスによって、産生される。ヒト抗体は、一般に、Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、Fab、F(ab’)2、Fab’−SH、Fv、もしくはscFv断片、または単一ドメイン抗体、単一重鎖抗体、もしくは単一軽鎖抗体を含むがこれらに限定されない、抗体断片である。抗体断片は、たとえば、酵素消化によって、または組換え技法によって、生成することができる。一部の実施形態では、たとえば、Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)およびBrennan et al., Science, 229:81 (1985)に記載されるように、インタクトな抗体のタンパク質分解による消化を使用して、抗体断片が生成される。一部の実施形態では、抗体断片は、組換え宿主細胞によって産生される。たとえば、Fab、Fv、およびScFv抗体断片は、E.coliによって発現され、そこから分泌される。抗体断片は、代替として、抗体ファージライブラリーから単離することができる。
Fab’−SH断片は、E.coliから直接的に回収することができ、化学的に結合させて、F(ab’)2断片を形成することができる。Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)を参照されたい。F(ab’)2断片はまた、組換え宿主細胞培養物から直接的に単離することもできる。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含む、増加したin vivo半減期を有するFabおよびF(ab’)2断片は、米国特許第5,869,046号に記載されている。
一部の実施形態では、抗体は、一本鎖Fv断片(scFv)である。WO93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号および同第5,587,458号を参照されたい。scFvのアミノ末端またはカルボキシ末端のいずれかに、エフェクタータンパク質の融合をもたらすように、scFv融合タンパク質を構築することができる。抗体断片はまた、たとえば、例として、米国特許第5,641,870号に記載されるような「線形抗体」であってもよい。そのような線形抗体は、単一特異性であってもよく、または二重特異性であってもよい。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、多重特異性抗体である。多重特異性抗体は、1つを上回る抗原に対する結合特異性(たとえば、2つ、3つ、またはそれを上回る結合特異性)を有する。一部の実施形態では、抗体は、二重特異性抗体である。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、同じ抗原に対して2つの異なる結合特異性を含む(たとえば、同じ抗原の異なる結合親和性および/または特定のエピトープを有する)。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、2つの異なる抗原に対する結合特異性を含む。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、完全長抗体またはインタクトな抗体である。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、本開示の抗体断片である。
二重特異性抗体を生成および精製するための様々な方法が、当該技術分野において公知である。多数のアプローチが、説明されている。1つのアプローチは、「ノブイントゥホール(knob-into-hole)」または「くぼみにはまる突起(protuberance-into-cavity)」アプローチである(たとえば、米国特許第5,731,168号を参照されたい)。一部の実施形態では、Fcドメイン単量体のヘテロ二量体化は、2つのFcドメイン単量体、たとえば、「ノブイントゥホール」残基対および荷電残基対に、異なるが適合性のある置換を導入することによって、促進される。ノブとホールの相互作用は、ヘテロ二量体の形成を好むが、ノブとノブ、およびホールとホールの相互作用は、立体衝突および好ましい相互作用の欠失に起因して、ホモ二量体の形成を妨害する。ホールとは、タンパク質における元のアミノ酸が、より小さな側鎖体積を有する異なるアミノ酸で置き換えられた場合に作製される、間隙(void)を指す。ノブとは、タンパク質における元のアミノ酸が、より大きな側鎖体積を有する異なるアミノ酸で置き換えられた場合に作製される、***を指す。たとえば、一部の実施形態では、置き換えられるアミノ酸は、Fcドメイン単量体のCH3抗体定常ドメインにあり、2つのFcドメイン単量体の二量体化に関与する。一部の実施形態では、一方のCH3抗体定常ドメインにおけるホールは、もう一方のCH3抗体定常ドメインにおけるノブを収容するように作製され、結果として、ノブおよびホールのアミノ酸が、2つのFcドメイン単量体のヘテロ二量体化を促進または支持するように作用する。一部の実施形態では、一方のCH3抗体定常ドメインにおけるホールは、もう一方のCH3抗体定常ドメインにおける元のアミノ酸を良好に収容するように作製される。一部の実施形態では、一方のCH3抗体定常ドメインにおけるノブは、もう一方のCH3抗体定常ドメインにおける元のアミノ酸とさらなる相互作用を形成するように作製される。
一部の実施形態では、ホールは、CH3抗体定常ドメインにおける大きな側鎖を有するアミノ酸、たとえば、チロシンまたはトリプトファンを、小さな側鎖を有するアミノ酸、たとえば、アラニン、バリン、またはスレオニンで置き換えること、たとえば、Y407V変異によって、構築される。同様に、一部の実施形態では、ノブは、CH3抗体定常ドメインにおける小さな側鎖を有するアミノ酸を、大きな側鎖を有するアミノ酸で置き換えること、たとえば、T366W変異によって、構築される。一部の実施形態では、一方のFcドメイン単量体は、ノブの変異T366Wを含み、他方のFcドメイン単量体は、ホールの変異T366S、L358A、およびY407Vを含む。ノブイントゥホールのアミノ酸対の例としては、表4に示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
別のアプローチは、免疫グロブリン定常ドメイン配列、たとえば、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域のうちの少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインに融合された、所望される結合特異性(抗体−抗原結合部位)を有する抗体可変ドメインを使用する。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、一方のアームに第1の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖、および他方のアームにハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対(第2の結合特異性を提供する)を有する。WO94/04690を参照されたい。別のアプローチは、架橋(たとえば、米国特許第4,676,980号を参照されたい)を使用して、ヘテロコンジュゲート抗体を産生する。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、化学的連結を使用して(たとえば、Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)を参照されたい)、タンパク質分解によりインタクトな抗体をF(ab’)2断片に切断し、これをジチオール錯化剤の存在下において還元し、チオニトロベンゾエート(TNB)誘導体に変換し、これらのうちの一方を、還元によってFab’−チオールに再変換し、他方のFab’−TNB誘導体と混合して、二重特異性抗体を形成することにより、調製することができる。一部の実施形態では、Fab’−SH断片は、化学的に結合される。一部の実施形態では、二重特異性抗体断片は、Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)にあるように、ロイシンジッパーを使用して、細胞培養で産生される。他の二重特異性抗体形式については、たとえば、Spiess, C. et al. (2015) Mol. Immunol. 67:95-106を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ダイアボディである。たとえば、Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)を参照されたい。ダイアボディでは、1つの断片のVHおよびVLドメインが、別の断片の相補的なVLおよびVHドメインと対合し、それによって、2つの抗原結合性部位が形成される。一本鎖Fv(sFv)二量体を使用して二重特異性抗体断片を作製するための別の戦略もまた、報告されている。Gruber et al, J. Immunol, 152:5368 (1994)を参照されたい。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分または軽鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分を含む、単一のポリペプチド鎖を指す。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(たとえば、米国特許第6,248,516号B1を参照されたい)。一実施形態では、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてまたは一部分を含む。ラクダ抗体もまた、公知である。
抗体は、組換え方法を使用して産生することができる。抗抗原抗体の組換え産生のために、抗体をコードする核酸を単離し、それを、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のために、複製可能なベクターに挿入する。抗体をコードするDNAは、従来的な手順を使用して(たとえば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)、容易に単離し、シーケンシングすることができる。多数のベクターが、利用可能である。ベクター成分としては、一般に、以下のうちの1つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない:シグナル配列、複製起点、1つまたは複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列。
本開示の抗体は、異種ポリペプチド、たとえば、シグナル配列または成熟タンパク質もしくはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドとの融合ポリペプチドとして、組換えにより産生することができる。選択される異種シグナル配列は、宿主細胞によって認識され、プロセシングされる(たとえば、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものであり得る。ネイティブな抗体シグナル配列を認識およびプロセシングしない原核生物宿主細胞については、シグナル配列は、たとえば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lpp、または熱安定性エンテロトキシンIIリーダーから選択される原核生物シグナル配列によって置換される。酵母分泌のために、ネイティブなシグナル配列は、たとえば、酵母インベルターゼリーダー、因子リーダー(SaccharomycesおよびKluyveromyces α−因子リーダーを含む)、または酸性ホスファターゼリーダー、C.albicansグルコアミラーゼリーダーなどによって、置換され得る。哺乳動物細胞における発現の場合、哺乳動物シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、たとえば、単純ヘルペスgDシグナルが、利用可能である。
発現ベクターおよびクローニングベクターのいずれも、ベクターが1つまたは複数の選択された宿主細胞において複製することを可能にする、たとえば、ベクターが宿主染色体DNAとは独立して複製することを可能にする、核酸配列を含む。この配列には、複製起点または自律的複製配列が含まれ得る。そのような配列は、様々な細菌、酵母、およびウイルスについて、周知である。一般に、複製起点成分は、哺乳動物発現ベクターには必要ない(SV40起点は初期プロモーターを含むため、それを使用することができる)。
発現ベクターおよびクローニングベクターは、選択遺伝子または選択可能なマーカーを含み得る。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、たとえば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、もしくはテトラサイクリンに対する耐性を付与するタンパク質、(b)栄養要求性欠損を補うタンパク質、または(c)複合培地から利用可能ではない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。優性選択の例は、薬物であるネオマイシン、ミコフェノール酸、およびハイグロマイシンを使用する。哺乳動物細胞に好適な選択可能なマーカーの別の例は、抗体をコードする核酸を取り込む能力のある細胞の同定を可能にするもの、たとえば、DHFR、グルタミンシンテターゼ(GS)、チミジンキナーゼ、メタロチオネイン−Iおよび−II、好ましくは霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼなどである。たとえば、内因性DHFR活性が欠損しているDHFR遺伝子が形質転換されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株は、DHFRの競合的アンタゴニストであるメトトレキサート(Mtx)を含有する培養培地において、形質転換体を培養することによって同定される。
あるいは、目的の抗体、野生型DHFR遺伝子、および別の選択可能なマーカー、たとえば、アミノグリコシド3’−ホスホトランスフェラーゼ(APH)をコードするDNA配列が形質転換または共形質転換された宿主細胞(特に、内因性DHFRを含む野生型宿主)は、選択可能なマーカーの選択剤、たとえば、アミノグリコシド抗生物質、たとえば、カナマイシン、ネオマイシン、またはG418を含有する培地における細胞成長によって、選択することができる。
発現ベクターおよびクローニングベクターは、一般に、宿主生物によって認識され、抗体をコードする核酸に作動可能に連結される、プロモーターを含む。原核生物宿主で使用するのに好適なプロモーターとしては、phoAプロモーター、β−ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼプロモーター、トリプトファン(trp)プロモーター系、ならびにハイブリッドプロモーター、たとえば、tacプロモーターが挙げられる。しかしながら、他の公知の細菌プロモーターが、好適である。プロモーター配列は、真核生物については公知である。酵母プロモーターは、当該技術分野において周知であり、成長条件によって調節される誘導性プロモーター/エンハンサーが含まれ得る。実質的にすべての真核生物遺伝子は、転写が開始される部位からおよそ25〜30塩基上流に位置するATリッチ領域を有する。例としては、3−ホスホグリセリン酸キナーゼまたは他の糖分解酵素、たとえば、エノラーゼ、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース−6−リン酸イソメラーゼ、3−ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、およびグルコキナーゼのプロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物宿主細胞におけるベクターからの抗体の転写は、たとえば、ウイルスのゲノムから得られたプロモーターによって、制御され得る。SV40ウイルスの初期および後期プロモーターは、便宜的に、SV40ウイルス複製起点も含む、SV40制限断片として得られる。ヒトサイトメガロウイルスの最初期プロモーターは、便宜的に、HindIII E制限断片として得られる。あるいは、ラウス肉腫ウイルスの長い末端反復配列を、プロモーターとして使用してもよい。
より高次の真核生物による本発明の抗体をコードするDNAの転写は、エンハンサー配列をベクターに挿入することによって増加することが多い。現在では、哺乳動物遺伝子に由来する多くのエンハンサー配列が、公知である(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、およびインスリン)。しかしながら、典型的には、真核生物細胞ウイルスに由来するエンハンサーを使用することになる。
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞生物に由来する有核細胞)において使用される発現ベクターはまた、転写の終結およびmRNA安定化に必要とされる配列も含む。
本明細書においてベクターにおけるDNAのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞は、前述の原核生物細胞、酵母細胞、または高次真核生物細胞である。この目的に好適な原核生物としては、真正細菌、たとえば、グラム陰性生物またはグラム陽性生物、たとえば、Enterobacteriaceae、たとえば、Escherichia、たとえば、E.coli、Enterobacter、Erwinia、Klebsiella、Proteus、Salmonella、たとえば、Salmonella typhimurium、Serratia、たとえば、Serratia marcescans、およびShigellaなどが挙げられる。原核生物に加えて、真核微生物、たとえば、糸状菌または酵母が、抗体をコードするベクターの好適なクローニングまたは発現宿主である。Saccharomyces cerevisiae、または一般的なパン酵母は、低次真核宿主微生物間で最も一般的に使用されている。グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、ある特定の真菌または酵母株が、選択され得る。たとえば、Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)を参照されたい。
綿、トウモロコシ、ジャガイモ、ダイズ、ペチュニア、トマト、アオウキクサ(Leninaceae)、アルファルファ(M.truncatula)、およびタバコの植物細胞培養物もまた、宿主として使用することができる。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、多細胞生物(無脊椎動物および脊椎動物)にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞および昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株およびバリアント、ならびにSpodoptera frugiperda(イモムシ)、Aedes aegypti(蚊)、Aedes albopictus(蚊)、Drosophila melanogaster(ミバエ)、およびBombyx moriなどの宿主に由来する対応する許容昆虫宿主細胞が、特定されている。
脊椎動物細胞は、宿主として使用することができ、培養(組織培養)における脊椎動物細胞の繁殖は、日常的な手技となっている。有用な哺乳動物宿主細胞株の例には、SV40を形質転換したサル腎臓CV1株(COS−7、ATCC CRL 1651)、ヒト胎児腎臓株(293または懸濁培養における成長のためにサブクローニングした293細胞、Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977))、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL 10)、マウルセルトリ細胞(TM4、Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980))、サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76、ATCC CRL−1587)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL 2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34)、バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75)、ヒト肝臓細胞(Hep G2、HB 8065)、マウス乳腺腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51)、TRI細胞(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982))、MRC 5細胞、FS4細胞、およびヒトヘパトーマ株(Hep G2)がある。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、DHFR− CHO細胞を含む、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))、ならびに骨髄腫細胞株、たとえば、NS0およびSp2/0が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の総説については、たとえば、Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B. K. C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 255-268を参照されたい。
本開示の宿主細胞は、様々な培地において培養され得る。市販の培地、たとえば、Ham’s F10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI−1640(Sigma)、およびダルベッコ変法イーグル培地((DMEM)、Sigma)が、宿主細胞を培養するのに好適である。加えて、Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979)、Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980)、米国特許第4,767,704号、同第4,657,866号、同第4,927,762号、同第4,560,655号、または同第5,122,469号、WO90/03430、WO87/00195、または米国特許再発行出願第30,985号に記載されている培地のうちのいずれかを、宿主細胞の培養培地として使用することができる。これらの培地のいずれも、必要に応じて、ホルモンおよび/または他の成長因子(たとえば、インスリン、トランスフェリン、または上皮成長因子)、塩(たとえば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩)、緩衝物質(たとえば、HEPES)、ヌクレオチド(たとえば、アデノシンおよびチミジン)、抗生物質(たとえば、GENTAMYCIN(商標)薬物)、微量元素(通常マイクロモル濃度範囲の最終濃度で存在する無機化合物として定義される)、ならびにグルコースまたは同等のエネルギー源が、補充され得る。任意の他の必要な補充物質もまた、当業者に公知である適切な濃度で含まれ得る。培養条件、たとえば、温度、pHなどは、発現に選択される宿主細胞でこれまでに使用されているものであり、当業者には明らかである。
組換え技法を使用する場合、抗体は、細胞内、細胞膜周囲腔で産生され得るか、または培地内に直接的に分泌され得る。抗体が、細胞内で産生される場合、第1のステップとして、宿主細胞または溶解した断片のいずれかである微粒子残屑が、たとえば、遠心分離または限外濾過によって、除去される。Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)は、E.coliの細胞膜周囲腔に分泌される抗体を単離するための手順を説明している。
細胞から調製された抗体組成物は、たとえば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、および親和性クロマトグラフィーを使用して、精製することができるが、親和性クロマトグラフィーが、典型的に好まれる精製ステップの1つである。
グリコシル化バリアント
グリコシル化バリアント
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体は、抗CLDN18.2抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように、改変される。抗CLDN18.2抗体へのグリコシル化部位の付加またはその欠失は、便宜的に、1つまたは複数のグリコシル化部位が作製または除去されるように、抗CLDN18.2抗体またはそのポリペプチド部分のアミノ酸配列を改変することによって、達成することができる。
抗CLDN18.2抗体がFc領域を含む場合は、そこに結合した炭水化物を、改変してもよい。哺乳動物細胞によって産生されるネイティブな抗体は、典型的に、分岐鎖二分岐オリゴ糖を含み、これは、Fc領域のCH2ドメインのAsn297へのN結合によって付加されることが一般的である。たとえば、Wright et al., TIBTECH 15:26-32 (1997)を参照されたい。オリゴ糖は、様々な炭水化物、たとえば、マンノース、N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「ステム」においてGlcNAcに付加されるフコースを含み得る。一部の実施形態では、本発明の抗CLDN18.2抗体におけるオリゴ糖の修飾は、ある特定の改善された特性を有する抗CLDN18.2抗体バリアントを作製するために行われ得る。
FcのCH2ドメインに付加されるN−グリカンは、異種である。CHO細胞において生成される抗体またはFc融合タンパク質は、フコシルトランスフェラーゼ活性によってフコシル化される。Shoji-Hosaka et al., J. Biochem. 2006, 140:777- 83を参照されたい。通常、わずかな割合の天然に存在する非フコシル化IgGが、ヒト血清中において検出され得る。FcのN−グリコシル化は、FcγRへの結合にとって重要であり、N−グリカンの非フコシル化は、FcのFcγRIIIaへの結合能力を増加させる。FcγRIIIa結合の増加により、ADCCを増強することができ、これは、細胞毒性が望ましいある特定の抗体剤の治療適用において有利であり得る。
一部の実施形態では、増強されたエフェクター機能は、Fcに媒介される細胞毒性が望ましくない場合、有害であり得る。一部の実施形態では、Fc断片またはCH2ドメインは、グリコシル化されない。一部の実施形態では、CH2ドメインにおけるN−グリコシル化部位を、グリコシル化を防止するために変異させる。
一部の実施形態では、Fc領域を含む抗CLDN18.2抗体バリアントが、提供され、ここで、Fc領域に付加される炭水化物構造は、低減されたフコースを有するか、またはフコースが欠如しており、これによって、ADCC機能が改善され得る。具体的には、野生型CHO細胞において産生される同じ抗CLDN18.2抗体におけるフコースの量と比べて、低減されたフコースを有する抗CLDN18.2抗体が、本明細書において企図される。すなわち、それらは、ネイティブなCHO細胞(たとえば、ネイティブなグリコシル化パターンをもたらすCHO細胞、たとえば、ネイティブなFUT8遺伝子を含むCHO細胞)によって産生された場合に別途有するであろうフコースよりも少ない量のフコースを有することを特徴とする。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、その上のN結合型グリカンのうちの約50%を下回る、40%を下回る、30%を下回る、20%を下回る、10%を下回る、または5%を下回るものが、フコースを含む抗体である。たとえば、そのような抗CLDN18.2抗体におけるフコースの量は、1%〜80%、1%〜65%、5%〜65%、または20%〜40%であり得る。一部の実施形態では、抗CLDN18.2抗体は、その上のN結合型グリカンのうちのいずれも、フコースを含まない抗体であり、すなわち、抗CLDN18.2抗体は、完全にフコースを含まないか、またはフコースを有さないか、または非フコシル化されている。フコースの量は、たとえば、WO2008/077546に記載されるように、MALDI−TOF質量分析法によって測定される、Asn297に結合しているすべての糖構造(たとえば、複合体構造、ハイブリッド構造、または高マンノース構造)の合計に対する、Asn297における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Asn297は、Fc領域のおよそ297位に位置するアスパラギン残基を指すが(Fc領域残基のEU番号付け)、しかしながら、Asn297はまた、抗体におけるわずかな配列の変動に起因して、297位からアミノ酸±約3個分上流または下流に、すなわち、294位から300位の間に、位置してもよい。そのようなフコシル化バリアントは、改善されたADCC機能を有し得る。たとえば、米国特許公開第US2003/0157108号(Presta,L.)、同第US2004/0093621号(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体剤バリアントに関連する刊行物の例としては、US2003/0157108、WO2000/61739、WO2001/29246、US2003/0115614、US2002/0164328、US2004/0093621、US2004/0132140、US2004/0110704、US2004/0110282、US2004/0109865、WO2003/085119、WO2003/084570、WO2005/035586、WO2005/035778、WO2005/053742、WO2002/031140、Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)、Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損しているLec13 CHO細胞(Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)、Presta,Lの米国特許出願第US2003/0157108号A1、およびAdamsらのWO2004/056312A1、特に実施例11)、ならびにノックアウト細胞株、たとえば、α−1,6−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子FUT8ノックアウトCHO細胞(たとえば、Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)、Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)、およびWO2003/085107を参照されたい)が挙げられる。
たとえば、抗CLDN18.2抗体のFc領域に付加された二分岐オリゴ糖が、GlcNAcによって分岐された、分岐オリゴ糖を有する抗CLDN18.2抗体バリアントが、さらに提供される。そのような抗CLDN18.2抗体バリアントは、低減されたフコシル化および/または改善されたADCC機能を有し得る。そのような抗体剤バリアントの例は、たとえば、WO2003/011878(Jean−Mairetら)、米国特許第6,602,684号(Umanaら)、US2005/0123546(Umanaら)、およびFerrara et al., Biotechnology and Bioengineering, 93(5): 851-861 (2006)に記載されている。Fc領域に付加されたオリゴ糖に少なくとも1つのガラクトース残基を有する抗CLDN18.2抗体バリアントもまた、提供される。そのような抗CLDN18.2抗体バリアントは、改善されたCDC機能を有し得る。そのような抗体剤バリアントは、たとえば、WO1997/30087(Patelら)、WO1998/58964(Raju,S.)、およびWO1999/22764(Raju,S.)に記載されている。
一部の実施形態では、Fc領域を含む抗CLDN18.2抗体バリアントは、FcγRIIIに結合することができる。一部の実施形態では、Fc領域を含む抗CLDN18.2抗体バリアントは、ヒトエフェクター細胞(たとえば、T細胞)の存在下において、ADCC活性を有するか、またはヒトエフェクター細胞の存在下において、ヒト野生型IgG1Fc領域を含む以外は同じ抗CLDN18.2抗体と比較して、増加したADCC活性を有する。
システイン操作型バリアント
システイン操作型バリアント
一部の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸残基が、システイン残基で置換された、システイン操作型抗CLDN18.2抗体を作製することが望ましい場合がある。一部の実施形態では、置換残基は、抗CLDN18.2抗体の接触可能な部位に生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基をそれによって抗CLDN18.2抗体の接触可能な部位に位置させ、それを使用して、抗CLDN18.2抗体を他の部分、たとえば、薬物部分、またはリンカー−薬物部分にコンジュゲートして、本明細書にさらに記載されるような抗CLDN18.2イムノコンジュゲートを作製することができる。システイン操作型抗CLDN18.2抗体は、たとえば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成することができる。
エフェクター機能の操作
エフェクター機能の操作
たとえば、がんの処置における抗体の有効性を増強するために、エフェクター機能に関して、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体を修飾することが望ましい場合がある。たとえば、システイン残基を、Fc領域に導入し、それによって、この領域における鎖間ジスルフィド結合の形成を可能にすることができる。このようにして生成されたホモ二量体抗体は、改善された内部移行能力ならびに/または増加した補体媒介性細胞殺滅および抗体依存性細胞毒性(ADCC)を有し得る。Caron et al., J. Exp. Med., 176: 1191-1195 (1992)およびShapes, J. Immunol., 148: 2918-2922 (1992)を参照されたい。増強した抗腫瘍活性を有するホモ二量体抗体は、Wolff et al., Cancer Research, 53: 2560-2565 (1993)に記載されるヘテロ二官能性架橋剤を使用して調製することもできる。あるいは、抗体は、通常のFc領域を含むように操作することができ、それによって、増強された補体溶解およびADCC能力を有し得る。Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design3: 219-230 (1989)を参照されたい。
Fc領域配列における変異または改変は、FcR結合(たとえば、FcγR、FcRnへの結合)を改善するように作製することができる。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体は、ネイティブなIgGまたは親抗体と比較して、少なくとも1つの改変されたエフェクター機能、たとえば、改変されたADCC、CDC、および/またはFcRn結合を含む。一部の実施形態では、変異または改変を含む抗体のエフェクター機能は、親抗体と比べて増加している。一部の実施形態では、変異または改変を含む抗体のエフェクター機能は、親抗体と比べて減少している。いくつかの有用な特定の変異の例は、たとえば、Shields, RL et al. (2001) JBC 276(6)6591-6604、Presta, L.G., (2002) Biochemical Society Transactions 30(4):487-490、およびWO00/42072に記載されている。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体は、Fc受容体変異、たとえば、Fc領域の少なくとも1つの位置における置換変異を含む。そのような置換変異(複数可)は、たとえば、238、239、246、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、332、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438、または439を含むがこれらに限定されない、Fcドメイン内のアミノ酸位に行われ得、ここで、Fc領域における残基の番号付けは、EU番号付けシステムに従う。一部の実施形態では、Fc受容体変異は、D265A置換である。一部の実施形態では、Fc受容体変異は、N297A置換である。追加の好適な変異は、当該技術分野において周知である。例示的な変異は、たとえば、米国特許第7,332,581号に記載されている。
イムノコンジュゲートおよび共有結合による修飾
イムノコンジュゲートおよび共有結合による修飾
本発明はまた、第2の部分にコンジュゲートされた抗体を含む、イムノコンジュゲートにも関する。一部の実施形態では、第2の部分は、細胞毒性剤、たとえば、化学療法剤、毒素(たとえば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体(たとえば、放射性コンジュゲート)である。
使用することができる酵素的に活性な毒素およびその断片としては、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素A鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ−サルシン、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンチンタンパク質、Phytolaca americanaタンパク質(PAPI、PAPII、およびPAP−S)、momordica charantiaインヒビター、クルシン、クロチン、sapaonaria officinalisインヒビター、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、ならびにトリコテセンが挙げられる。様々な放射性核種が、放射性コンジュゲート抗体の産生に利用可能である。例としては、212Bi、131I、131In、90Y、および186Reが挙げられる。そのようなイムノコンジュゲートの生成において有用な例示的な化学療法剤は、本明細書の他の箇所に記載されている。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、メイタンシン、メイタンシノイド、またはカリケアマイシンにコンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、メイタンシノイドDM1にコンジュゲートされる。
抗体および細胞毒性剤のコンジュゲートは、様々な二官能性タンパク質カップリング剤、たとえば、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオール)プロピオネート(SPDP)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(たとえば、ジメチルアジピミデートHCl)、活性エステル(たとえば、スベリン酸ジスクシンイミジル)、アルデヒド(たとえば、グルタルアルデヒド)、ビス−アジド化合物(たとえば、ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビスジアゾニウム誘導体(たとえば、ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミン)、ジイソシアネート(たとえば、トリエン2,6−ジイソシアネート)、およびビス−活性フッ素化合物(たとえば、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン)を使用して作製される。たとえば、リシン免疫毒素は、Vitetta et al., Science, 238: 1098 (1987)に記載されるように調製することができる。炭素−14標識1−イソチオシアナトベンジル−3−メチルジエチレントリアミン五酢酸(MX−DTPA)は、放射性ヌクレオチドを抗体にコンジュゲートするための例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照されたい。
別の実施形態では、抗体は、腫瘍のプレターゲティングに利用するために、「受容体」(たとえば、ストレプトアビジン)にコンジュゲートすることができ、ここで、抗体−受容体コンジュゲートは、患者に投与された後、未結合のコンジュゲートが、洗浄剤を使用して循環から除去され、次に、細胞毒性剤(たとえば、放射性ヌクレオチド)にコンジュゲートされる「リガンド」(たとえば、アビジン)の投与が行われる。
少なくとも1つの他の抗体に共有結合で結合した、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体を含むヘテロコンジュゲート抗体もまた、提供される。たとえば、免疫系細胞を望ましくない細胞へと向けさせるため(米国特許第4,676,980号)およびHIV感染の処置のための、ヘテロコンジュゲート抗体が、提案されている。本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体を含むヘテロコンジュゲート抗体は、架橋剤を含むものを含む、合成タンパク質化学における公知の方法を使用して、in vitroで調製することができる。たとえば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することによって、構築することができる。この目的に好適な試薬の例としては、イミノチオレート(iminothiolate)およびメチル−4−メルカプトブチリミデート、ならびにたとえば米国特許第4,676,980号に開示されているものが挙げられる。
少なくとも1つの共有結合による修飾を含む、抗CLDN18.2抗体もまた、提供される。共有結合による修飾の1つの種類には、抗CLDN18.2の標的とされるアミノ酸残基を、抗体の選択された側鎖またはN末端残基もしくはC末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることが含まれる。広く使用されている架橋剤としては、たとえば、1,1−ビス(ジアゾアセチル)−2−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、たとえば、4−アジドサリチル酸を有するエステル、ジスクシンイミジルエステル、たとえば、3,3’−ジチオビス(スクシンイミジル−プロピオネート)を含む、ホモ二官能性イミドエステル、二官能性マレイミド、たとえば、ビス−N−マレイミド−1,8−オクタン、ならびにメチル−3−[(p−アジドフェニル)−ジチオ]プロピオイミデートなどの剤が挙げられるが、これらに限定されない。
他の修飾としては、グルタミニルおよびアスパラギニル残基の、それぞれ、対応するグルタミルおよびアスパルチル残基への脱アミド化、プロリンおよびリシンのヒドロキシル化、セリルまたはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン、およびヒスチジン側鎖のα−アミノ基のメチル化[T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)]、N末端アミンのアセチル化、ならびに任意のC末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
別の種類の共有結合による修飾は、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)を、米国特許第4,640,835号、同第4,496,689号、同第4,301,144号、同第4,670,417号、同第4,791,192号、または同第4,179,337号に記載されている様式で、様々な非タンパク質性ポリマーのうちのいずれか、たとえば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンに連結することを含む。
キメラ分子
キメラ分子
本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)はまた、別の異種ポリペプチドまたはアミノ酸配列に融合された抗体を含むキメラ分子を形成するように修飾されてもよい。
一実施形態では、そのようなキメラ分子は、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)と、たとえば、ヒト免疫不全ウイルスTATタンパク質のタンパク質形質導入ドメインを使用した、様々な組織への送達、およびより具体的には、血液脳関門を越える送達のための、ポリペプチドを標的とするタンパク質形質導入ドメインとの融合体を含む(Schwarze et al., 1999, Science 285: 1569-72)。
別の実施形態では、そのようなキメラ分子は、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)と、抗タグ抗体が選択的に結合し得るエピトープを提供する、タグポリペプチドとの融合体を含む。エピトープタグは、一般に、ポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシル末端に配置される。本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)のそのようなエピトープタグ化形態の存在は、タグポリペプチドに対する抗体を使用して、検出することができる。様々なタグポリペプチドおよびそれらのそれぞれの抗体が、当該技術分野において公知である。例としては、ポリ−ヒスチジン(ポリ−His)またはポリ−ヒスチジン−グリシン(ポリ−His−gly)タグ、flu HAタグポリペプチドおよびその抗体12CA5[Field et al., Mol. Cell. Biol., 8:2159-2165 (1988)]、c−mycタグおよびそれに対する8F9、3C7、6E10、G4、B7、および9E10抗体[Evan et al., Molecular and Cellular Biology, 5:3610-3616 (1985)]、ならびに単純ヘルペスウイルス糖タンパク質D(gD)タグおよびその抗体[Paborsky et al., Protein Engineering, 3(6):547-553 (1990)]が挙げられる。他のタグポリペプチドとしては、Flag−ペプチド[Hopp et al., BioTechnology, 6:1204-1210 (1988)]、KT3エピトープペプチド[Martin et al., Science, 255:192-194 (1992)]、およびα−チューブリンエピトープペプチド[Skinner et al., J. Biol. Chem., 266:15163-15166 (1991)]、およびT7遺伝子10タンパク質ペプチドタグ[Lutz-Freyermuth et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6393-6397 (1990)]が挙げられる。
キメラ抗原受容体(CAR)およびCARエフェクター細胞
キメラ抗原受容体(CAR)およびCARエフェクター細胞
一部の実施形態における抗CLDN18.2抗体またはその断片(「抗CLDN18.2部分」と称される)は、抗CLDN18.2構築物の一部である。一部の実施形態における抗CLDN18.2構築物は、抗CLDN18.2抗体部分を含むキメラ抗原受容体(CAR)である(本明細書において、「抗CLDN18.2 CAR」とも称される)。抗CLDN18.2抗体部分を含むCARを含む、CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、またはマクロファージ)もまた、提供される。そのような細胞は、本明細書において、「抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞」、たとえば、「抗CLDN18.2 CAR T細胞」、「抗CLDN18.2 CAR NK細胞」、または「抗CLDN18.2 CARマクロファージ」とも称される。
一部の実施形態における抗CLDN18.2 CARは、a)CLDN18.2に特異的に結合する抗CLDN18.2抗体部分を含む細胞外ドメイン、およびb)細胞内シグナル伝達ドメインを含む。膜貫通ドメインが、細胞外ドメインと細胞内ドメインとの間に存在してもよい。
抗CLDN18.2 CARの細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間、または抗CLDN18.2 CARの細胞内ドメインと膜貫通ドメインとの間には、スペーサードメインが存在してもよい。スペーサードメインは、ポリペプチド鎖において、膜貫通ドメインを細胞外ドメインまたは細胞内ドメインに連結させるように機能する、任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドであり得る。スペーサードメインは、たとえば、約10〜約100個、または約25〜約50個のアミノ酸を含む、最大で約300個のアミノ酸を含み得る。
膜貫通ドメインは、天然の供給源または合成の供給源のいずれに由来してもよい。供給源が天然である場合、このドメインは、任意の膜結合型タンパク質または膜貫通タンパク質に由来し得る。本発明において特に有用な膜貫通領域は、T細胞受容体のα鎖、β鎖、δ鎖、もしくはγ鎖、CD28、CD3ε、CD3ζ、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、またはCD154に由来し得る(すなわち、少なくとも、これらの膜貫通領域を含む)。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、合成であってもよく、その場合、膜貫通ドメインは、主として、疎水性残基、たとえば、ロイシンおよびバリンを含み得る。一部の実施形態では、フェニルアラニン、トリプトファン、およびバリンのトリプレットが、合成の膜貫通ドメインのそれぞれの末端に見出されてもよい。一部の実施形態では、たとえば、約2〜約10個(たとえば、約2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10個のうちのいずれか)のアミノ酸長の長さを有する、短いオリゴ−(?)またはポリペプチドリンカーが、抗CLDN18.2 CARの膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間の連結を形成してもよい。一部の実施形態では、リンカーは、グリシン−セリンのダブレットである。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARの細胞内ドメインにおける配列のうちのひとつと天然に会合している膜貫通ドメインが、使用される(たとえば、抗CLDN18.2 CAR細胞内ドメインが、4−1BB共刺激配列を含む場合、この抗CLDN18.2 CARの膜貫通ドメインは、4−1BB膜貫通ドメインに由来する)。
抗CLDN18.2 CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、抗CLDN18.2 CARが配置されている免疫細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも1つの活性化を担う。T細胞、NK細胞、またはマクロファージのエフェクター機能は、たとえば、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。そのため、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを伝達し、特化した機能を行うよう細胞に指示する、タンパク質の部分を指す。通常は細胞内シグナル伝達ドメイン全体が用いられ得るが、多くの場合には、鎖全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインの短縮された部分が使用される範囲では、このような短縮された部分は、エフェクター機能シグナルを伝達する限り、インタクトな鎖の代わりに使用することができる。「細胞内シグナル伝達配列」という用語は、したがって、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な、細胞内シグナル伝達ドメインの任意の短縮された部分を含むことを意味する。
本発明の抗CLDN18.2 CARにおいて使用するための細胞内シグナル伝達ドメインの例としては、抗原受容体の結合後にシグナル伝達を開始するように協調して作用するT細胞受容体(TCR)および共受容体の細胞質配列、ならびにこれらの配列の任意の誘導体またはバリアント、および同じ機能能力を有する任意の合成配列が挙げられる。
T細胞活性化は、以下の2つの異なるクラスの細胞内シグナル伝達配列によって媒介され得る:TCRを通じて抗原依存性の一次活性化を開始するもの(一次シグナル伝達配列)、および抗原非依存性様式で二次的なまたは共刺激性のシグナルを提供するように作用するもの(共刺激シグナル伝達配列)。本明細書に記載される抗CLDN18.2 CARは、シグナル伝達配列のうちの一方または両方を含み得る。
一次シグナル伝達配列は、TCR複合体の一次活性化を、刺激様式または阻害様式のいずれかで調節する。刺激性様式で作用する一次シグナル伝達配列は、免疫受容体活性化チロシンモチーフ(immunoreceptor tyrosine−based activation motif)またはITAMとして公知のシグナル伝達モチーフを含み得る。一部の実施形態における抗CLDN18.2 CAR構築物は、1つまたは複数のITAMを含む。本発明において特に有用なITAMを含む一次シグナル伝達配列の例としては、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b、およびCD66dに由来するものが挙げられる。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARは、CD3ζに由来する一次シグナル伝達配列を含む。たとえば、CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、それ自体がCD3ζ細胞内シグナル伝達配列を含んでもよく、または本発明の抗CLDN18.2 CARの文脈において有用な任意の他の所望される細胞内シグナル伝達配列(複数可)と組み合わされてもよい。
本明細書に記載される(sescribed)共刺激シグナル伝達配列は、たとえば、CD27、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD−1、ICOS、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83に特異的に結合するリガンドなどを含む、共刺激分子の細胞内ドメインの一部分であり得る。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζの細胞内シグナル伝達配列およびCD28の細胞内シグナル伝達配列を含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζの細胞内シグナル伝達配列および4−1BBの細胞内シグナル伝達配列を含む。一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζの細胞内シグナル伝達配列ならびにCD28および4−1BBまたは他の共刺激分子の細胞内シグナル伝達配列を含む。
したがって、たとえば、一部の実施形態では、a)CLDN18.2に特異的に結合する抗CLDN18.2抗体部分(たとえば、抗CLDN18.2抗体またはその断片(たとえば、scFv)のうちのいずれか1つ)を含む細胞外ドメイン、b)膜貫通ドメイン、およびc)細胞内シグナル伝達ドメインを含む、抗CLDN18.2 CARが、提供される。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫細胞を活性化することができる。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達配列および共刺激シグナル伝達配列を含む。一部の実施形態では、一次シグナル伝達配列は、CD3ζ細胞内シグナル伝達配列を含む。一部の実施形態では、共刺激シグナル伝達配列は、CD28および/または4−1BB細胞内シグナル伝達配列を含む。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、CD3ζ細胞内シグナル伝達配列、ならびにCD28および/または−1BB細胞内シグナル伝達配列を含む。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、CD3ζ細胞内シグナル伝達配列、ならびにCD28および/または−1BB細胞内シグナル伝達配列、ならびに別個のサイトカイン導入遺伝子、たとえば、CAR誘導性インターロイキン−12(iIL−12)カセットを含む。
抗CLDN18.2 CARを発現するエフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、および/またはマクロファージ)もまた、本明細書において提供される。
抗CLDN18.2 CARを発現するエフェクター細胞を産生する方法であって、抗CLDN18.2 CARをコードする核酸をエフェクター細胞に導入するステップを含む、方法もまた、提供される。一部の実施形態では、この方法は、抗CLDN18.2 CARをコードする核酸を含むベクターを、たとえば、形質導入、トランスフェクション、またはエレクトロポレーションによって、エフェクター細胞に導入するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、抗CLDN18.2 CARをコードする核酸配列を含むベクターを、ウイルス形質導入によって導入するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、抗CLDN18.2 CARをコードする核酸を含むベクターを、トランスポゾンによって導入するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、抗CLDN18.2 CARをコードする核酸配列を含むベクターを、CRISPR/Cas9によって導入するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、抗CLDN18.2 CARをコードする核酸配列を含むベクターを、非ウイルス移入、たとえば、プラスミドDNAまたはin vitro転写mRNA(IVT−mRNA)のエレクトロポレーションによって導入するステップを含む。ベクターまたはmRNAのエフェクター細胞への形質導入、トランスフェクション、またはエレクトロポレーションは、当該技術分野において公知の任意の方法を使用して実行することができる。
処置の方法
処置の方法
本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、たとえば、固形腫瘍またはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)を含む、異常なCLDN18.2活性または発現が関係する疾患または障害を処置するかまたはその進行を遅延させるために、対象(たとえば、哺乳動物、たとえば、ヒト)に投与することができる。ある特定の実施形態では、対象(たとえば、哺乳動物、たとえば、ヒト)における固形腫瘍またはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)の処置のための医薬の製造において使用するための、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が、提供される。ある特定の実施形態では、対象(たとえば、哺乳動物、たとえば、ヒト)における固形腫瘍またはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)の処置において使用するための、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が、提供される。ある特定の実施形態では、対象(たとえば、哺乳動物、たとえば、ヒト)における固形腫瘍またはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)の処置において使用するための、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)を含む医薬組成物が、提供される。一部の実施形態では、CDLN 18.2を発現する腫瘍が、処置される。
ある特定の実施形態では、処置しようとする対象は、哺乳動物(たとえば、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなど)である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、臨床患者、臨床試験志願者、実験動物などである。ある特定の実施形態では、対象は、CDLN 18.2を発現する腫瘍(たとえば、固形腫瘍)またはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)を有することが疑われるか、または有する危険性がある。ある特定の実施形態では、対象は、CDLN 18.2を発現する腫瘍(たとえば、固形腫瘍)もしくはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)、および/または異常なCLDN18.2発現もしくは活性と関連する疾患を有すると診断されている。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が投与される対象は、クローディキシマブ(IMAB362)またはそのバイオシミラーに対して耐性である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が投与される対象は、クローディキシマブ(IMAB362)またはそのバイオシミラーの投与中に進行している。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)が投与される対象は、クローディキシマブ(IMAB362)またはそのバイオシミラーに対して不応性である。
CDLN 18.2を発現する腫瘍(たとえば、固形腫瘍)もしくはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)、または異常なCLDN18.2活性と関連する他の疾患、およびそれらの疾患の臨床像の多数の診断方法が、当該技術分野において公知である。そのような方法としては、たとえば、免疫組織化学法、PCR、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)が挙げられるが、これらに限定されない。異常なCLDN18.2活性または発現を評価するためのそのような診断方法に関するさらなる詳細は、たとえば、Gupta et al. (2009) Mod Pathol. 22(1): 128-133、Lopez-Rios et al. (2013) J Clin Pathol. 66(5): 381-385、Ellison et al. (2013) J Clin Pathol 66(2): 79-89、およびGuha et al. (2013) PLoS ONE 8(6): e67782に記載されている。
本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下を含む、任意の好適な経路を使用して投与することができる。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、異常なCLDN18.2活性と関連する疾患または障害を処置するために、第2、第3、または第4の薬剤(たとえば、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、もしくは化学療法剤を含む)と組み合わせて投与される。そのような薬剤としては、たとえば、ドセタキセル、ゲフィチニブ、FOLFIRI(イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリン)、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ(抗VEGF抗体)、FOLFOX−4(注入用フルオロウラシル、ロイコボリン、およびオキサリプラチン、アファチニブ、ゲムシタビン、カペシタビン、ペメトレキセド、チバンチニブ、エベロリムス、CpG−ODN、ラパマイシン、レナリドミド、ベムラフェニブ、エンドスタチン、ラパチニブ、PX−866、Imprime PGG、およびイルロチニブ(irlotinibm)が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、または化学療法剤にコンジュゲートされる。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、1つまたは複数の追加の治療、たとえば、放射線療法、外科手術、化学療法、および/または標的化療法と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、化学療法と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、化学療法は、EOX(すなわち、エピルビシン、オキサリプラチン、およびカペシタビン)を含む。ある特定の実施形態では、化学療法は、ゾレドロン酸およびインターロイキン−2を含む。
処置しようとする適応症および当該技術分野における医師が認識しているであろう投与に関する因子に応じて、本明細書において提供される抗体は、その適応症の処置に有効であり、同時に毒性および副作用を最小化する投薬量で投与される。CDLN 18.2を発現する腫瘍(たとえば、固形腫瘍)またはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)の処置に関して、典型的な用量は、たとえば、0.001〜1000μgの範囲であってよいが、しかしながら、この例示的な範囲を下回るかまたは上回る用量は、本明細書に記載される処置の方法の範囲内である。用量は、約0.1μg/kg〜約100mg/総体重kg(たとえば、約5μg/kg、約10μg/kg、約100μg/kg、約500μg/kg、約1mg/kg、約50mg/kg、または前述の値のうちの任意の2つによって定められる範囲、前述の値の間の任意の範囲を含む)であり得る。一部の実施形態では、典型的な用量は、たとえば、10mg/m2〜1500mg/m2であり得るが、しかしながら、この例示的な範囲を下回るかまたは上回る用量は、本明細書に記載される処置の方法の範囲内に含まれる。用量は、約25mg/m2〜約1000mg/m2(たとえば、約25mg/m2、約100mg/m2、約250mg/m2、約500mg/m2、約750mg/m2、または前述の値のうちの任意の2つによって定められる範囲、前述の値の間の任意の範囲を含む)であり得る。一部の実施形態では、用量は、約300mg/m2、600mg/m2、800mg/m2、または1000mg/m2のうちのいずれか1つである。
本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、単一の日用量で投与されてもよく、または合計の日用量が、毎日2回、3回、もしくは4回の分割投薬量で投与されてもよい。あるいは、抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、毎日よりも少ない頻度、たとえば、1週間に6回、1週間に5回、1週間に4回、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、1カ月に1回、2カ月ごとに1回、3カ月ごとに1回、または6カ月ごとに1回、投与されてもよい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、第1のサイクルの間、800mg/m2の用量で1回投与され、続いて、その後、600mg/m2の用量で3週間または21日ごとに1回投与される。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、1000mg/m2の用量で、3週間ごとまたは21日ごとに1回投与される。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその抗原結合性断片)は、1サイクル目の1日目に800mg/m2の用量で投与され、続いて、他のすべての後続のサイクルの1日目に600mg/m2の用量で投与される。
治療的または予防的な有効性は、処置を受ける対象の周期的な評価によってモニタリングすることができる。数日間またはそれよりも長きにわたる反復投与については、状態に応じて、処置は、所望される疾患症状の抑制が生じるまで反復される。しかしながら、他の投薬量レジメンが有用な場合もあり、本発明の範囲内に含まれる。所望される投薬量は、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(もしくはその抗原結合性断片)の単回ボーラス投与によって、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(もしくはその抗原結合性断片)の複数回のボーラス投与によって、または本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(もしくはその抗原結合性断片)の連続的な注入投与によって、送達することができる。
がんの処置は、たとえば、限定されないが、腫瘍退縮、腫瘍の重量もしくはサイズの縮小、進行までの時間、寛解率、生存期間、無増悪生存期間、全体的な応答率、全生存期間、応答期間、疾患制御率、臨床利益率、生活の質、CLDN18.2発現の量もしくはレベル、および/またはCLDN18.2活性のレベルによって評価することができる。たとえば、例として、RECIST(Response Evaluation in Solid Tumors)基準による応答の測定を含む、治療法の有効性を決定するためのアプローチを、利用することができる(たとえば、Eisenhauer et al. (2009) "New response evaluation in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1)." Eur J. Cancer. 45: 228-247を参照されたい。
抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞療法
抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞療法
本発明はまた、個体におけるCLDN18.2提示細胞を含む標的細胞集団または組織に対する、エフェクター細胞に媒介される応答(たとえば、T細胞、NK細胞、またはマクロファージに媒介される免疫応答)を刺激する方法であって、個体に、抗CLDN18.2 CARを発現するエフェクター細胞(たとえば、T細胞)を投与するステップを含む、方法も提供する。一部の実施形態では、個体は、ヒト個体である。
抗CLDN18.2 CARを発現する抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、および/またはマクロファージ)は、それを必要とするレシピエントに注入することができる。一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、および/またはマクロファージ)は、in vivoで複製することができるため、持続的な腫瘍制御に繋がり得る長期存続性をもたらす。一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞は、強固なin vivo T細胞増殖(expansion)を起こし、長い期間存続することができる。一部の実施形態では、本発明の抗CLDN18.2 CAR T細胞は、再活性化されて任意の追加の腫瘍形成または成長を阻害することができる、特異的メモリーT細胞へと発達する。
ex vivo手順は、当該技術分野において周知である。簡単に述べると、細胞が、個体(たとえば、ヒト)から単離され、本明細書において開示される抗CLDN18.2 CARを発現するベクターまたはmRNAで修飾される。抗CLDN18.2 CAR細胞を、哺乳動物レシピエントに投与して、治療的利点を得ることができる。哺乳動物レシピエントは、ヒトであり得、抗CLDN18.2 CAR細胞は、レシピエントに関して自家であり得る。代替として、細胞は、レシピエントに関して同種、同系、または異種であってもよい。
造血幹細胞および造血前駆細胞のex vivo増殖の手順は、米国特許第5,199,942号に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれ、この手順は、本発明の細胞に適用することができる。他の好適な方法は、当該技術分野において公知であり、したがって、本発明は、細胞のex vivo増殖を行う任意の特定の方法に限定されない。簡単に述べると、T細胞のex vivoでの培養および増殖は、(1)哺乳動物由来のCD34+造血幹細胞および造血前駆細胞を末梢血採取または骨髄外植により採取するステップ、ならびに(2)そのような細胞をex vivoで増殖させるステップを含む。米国特許第5,199,942号に記載されている細胞成長因子に加えて、flt3−L、IL−1、IL−3、およびc−kitリガンドなどの他の因子を、細胞の培養および増殖に使用することができる。
本発明の抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞)は、単独でか、または希釈剤および/またはIL−2もしくは他のサイトカインもしくは細胞集団などの他の成分と組み合わせた医薬組成物としてのいずれかで、投与され得る。簡単に述べると、本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的または生理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせた、抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞)を含み得る。そのような組成物は、緩衝液、たとえば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水など;炭水化物;たとえば、グルコース、マンノース、スクロース、またはデキストラン、マンニトール;タンパク質;ポリペプチドまたはアミノ酸、たとえば、グリシン;抗酸化剤;キレート剤、たとえば、EDTAまたはグルタチオン;アジュバント(たとえば、水酸化アルミニウム);ならびに保存剤を含み得る。一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞)組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
投与しようとする本発明の抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞)組成物の正確な量は、年齢、体重、腫瘍サイズ、感染または転移の程度、および患者(対象)の状態における個々の相違を考慮して、医師によって決定され得る。一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞)を含む医薬組成物は、約104〜約109個の細胞/体重kg、たとえば、約104〜約105個、約105〜約106個、約106〜約107個、約107〜約108個、または約108〜約109個の細胞/体重kgの投薬量で投与され、これらの範囲内のすべての整数値が含まれる。抗CLDN18.2 CARエフェクト細胞(たとえば、T細胞)組成物はまた、これらの投薬量で、複数回投与してもよい。細胞は、免疫療法において広く公知の注入技法を使用して投与することができる(たとえば、Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988を参照されたい)。特定の患者の最適な投薬量および処置レジメンは、疾患の徴候に関して患者をモニタリングし、それに応じて処置を調整することによって、医薬の分野の当業者によって容易に決定することができる。
抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞)の投与は、エアロゾル吸入、注射、経口摂取、輸血、埋込み、または移植によるものを含む、任意の便利な様式で実行され得る。本明細書に記載される組成物は、皮下、皮内、腫瘍内、結節内、髄内、筋肉内、静脈内(i.v.)注射により、または腹腔内で、患者に投与され得る。一部の実施形態では、本発明の抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞)組成物は、皮内または皮下注射によって患者に投与される。一部の実施形態では、本発明の抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞)組成物は、静脈内注射によって投与される。抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞)の組成物は、腫瘍、リンパ節、または感染部位に直接的に注射してもよい。
したがって、たとえば、一部の実施形態では、個体における疾患(たとえば、がん)を処置する方法であって、個体に、a)CLDN18.2に特異的に結合する抗CLDN18.2抗体部分を含む細胞外ドメイン、b)膜貫通ドメイン、ならびにc)CD3ζ細胞内シグナル伝達配列および4−1BB細胞内シグナル伝達配列を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、抗CLDN18.2 CARを発現するエフェクター細胞(たとえば、T細胞)を含む、有効量の組成物を投与するステップを含む、方法が、提供される。一部の実施形態では、個体は、CLDN18.2に関して陽性である。一部の実施形態では、個体は、患者集団における中等度のレベルと比較して、高いレベルのCLND18.2を発現する。一部の実施形態では、投与は、静脈内、腹腔内、または腫瘍内の経路を介して行われる。一部の実施形態では、投与は、静脈内経路を介して行われる。一部の実施形態では、投与は、腫瘍内経路を介して行われる。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
一部の実施形態では、個体におけるT細胞をプライミングする方法であって、個体に、上述の抗CLDN18.2 CARのうちのいずれかによる抗CLDN18.2 CARを発現するエフェクター細胞(たとえば、T細胞)を含む、有効量の組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、がんを有する。一部の実施形態では、投与は、静脈内、腹腔内、または腫瘍内の経路を介して行われる。一部の実施形態では、投与は、静脈内経路を介して行われる。一部の実施形態では、投与は、腫瘍内経路を介して行われる。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
医薬製剤
医薬製剤
本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその断片)は、それを必要とする対象(たとえば、哺乳動物、たとえば、ヒト)への投与に好適となるように、薬学的に許容される担体または賦形剤を用いて製剤化され得る。抗体の好適な製剤は、所望される純度を有する抗体(またはその断片)を、凍結乾燥製剤または水性液剤の形態で、必要に応じた薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))と混合することによって得られる。薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投薬量および濃度で、レシピエントにとって非毒性であり、以下のものが挙げられる:緩衝剤、たとえば、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸;アスコルビン酸およびメチオニンを含む、抗酸化剤;保存剤(たとえば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、たとえば、メチルもしくはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基よりも少ない)ポリペプチド;タンパク質、たとえば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン(olyvinylpyrrolidone);アミノ酸、たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン;単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、たとえば、EDTA;糖類、たとえば、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール;塩形成対イオン、たとえば、ナトリウム;金属錯体(たとえば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/または非イオン性界面活性剤、たとえば、TWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)。
本明細書において開示される抗体は、イムノリポソームとして製剤化することもできる。抗体を含むリポソームは、当該技術分野において公知の方法、たとえば、Epstein et al., PNAS USA, 82: 3688 (1985)、Hwang et al., PNAS USA, 77: 4030 (1980)、ならびに米国特許第4,485,045号および同第4,544,545号に記載される方法によって、調製される。循環時間が増強されたリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびPEG誘導体化ホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)を含む脂質組成物を用いて、逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームは、所望される径を有するリポソームが得られるように定義された細孔サイズのフィルターを通して押し出される。本発明の抗体のFab’断片は、Martin et al., J. Biol. Chem., 257: 286-288 (1982)に記載されるように、ジスルフィド交換反応を通じてリポソームにコンジュゲートされ得る。抗新生物剤、成長阻害剤、または化学療法剤(たとえば、ドキソルビシン)もまた、必要に応じて、リポソーム内に含まれる。Gabizon et al., J. National Cancer Inst., 81(19): 1484 (1989)を参照されたい。
本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体を含む医薬製剤はまた、処置されている特定の適応症について必要な場合、1つを上回る活性化合物、好ましくは、互いに有害に作用しない相補的な活性を有する活性化合物を含み得る。たとえば、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体に加えて、抗新生物剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、または化学療法剤を提供することが望ましい場合がある。そのような分子は、意図される目的に有効な量で、組み合わせて存在することが好適である。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、疾患または障害または処置の種類、および上記に考察される他の因子に依存する。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、疾患または障害または処置の種類、および上記に考察される他の因子に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載されるのと同じ投薬量および投与経路で、またはこれまでに利用されている投薬量の約1〜99%で、使用される。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、凍結乾燥される。そのような凍結乾燥製剤は、好適な希釈剤で高いタンパク質濃度に復元することができ、復元された製剤を、哺乳動物(たとえば、ヒト)に投与することができる。
ある特定の実施形態では、in vivoでの投与に使用しようとする医薬製剤は、滅菌である。これは、たとえば、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体を含む溶液を、滅菌濾過膜を通して濾過することによって、容易に達成される。
抗クローディン18.2抗体を使用した診断およびイメージング方法
抗クローディン18.2抗体を使用した診断およびイメージング方法
CLDN18.2ポリペプチドに特異的に結合する、標識抗CLDN18.2抗体、その断片、ならびにその誘導体および類似体は、CLDN18.2の発現、異常な発現、および/または活性と関連する疾患および/または障害を検出、診断、またはモニタリングするために、診断目的で使用することができる。たとえば、本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその断片)は、in situ、in vivo、ex vivo、およびin vitroでの診断アッセイまたはイメージングアッセイにおいて使用することができる。CLDN18.2ポリペプチドの発現を検出するための方法は、(a)本発明の1つまたは複数の抗体を使用して、個体の細胞(たとえば、組織)または体液におけるポリペプチドの発現をアッセイするステップと、(b)遺伝子発現レベルを、標準的な遺伝子発現レベルと比較するステップであって、標準的な発現レベルと比較して、アッセイした遺伝子発現レベルにおける増加または減少が、異常な発現を示す、ステップとを含む。そのようなアッセイは、たとえば、患者から得られた試料を使用して、in vivoまたはex vivoにおいて行うことができる。
動物(たとえば、哺乳動物、たとえば、ヒト)におけるCLDN18.2の発現または異常な発現と関連する疾患または障害を診断する方法もまた、本明細書において提供される。一部の実施形態では、この方法は、哺乳動物におけるCLDN18.2ポリペプチドを検出するステップを含む。ある特定の実施形態では、診断は、(a)哺乳動物に、有効量の標識抗CLDN18.2抗体(またはその断片)を投与するステップと、(b)投与ステップの後に、標識抗CLDN18.2抗体(またはその断片)が、CLDN18.2が発現する対象内の部位に優先的に集中する(および/または未結合の標識分子がバックグラウンドレベルまで排除される)のを可能にするように、ある期間待機するステップと、(d)対象における標識抗CLDN18.2抗体の量またはレベルを検出するステップと、(e)対象における標識抗CLDN18.2抗体の量またはレベルを、健常な対照対象における抗CLDN18.2抗体のレベルまたは量と比較するステップとを含む。対象における標識抗CLDN18.2抗体の量またはレベルが、健常な対照対象における抗CLDN18.2抗体の量またはレベルを上回る場合、これは、対象が、CLDN18.2の発現または異常な発現と関連する疾患または障害を有することを示し得る。
本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその断片)は、当業者に公知の古典的な免疫組織学的方法を使用して、生物学的試料中のCLDN18.2の量またはレベルをアッセイするために使用することができる(たとえば、Jalkanen, et al., J. Cell. Biol. 101:976-985 (1985); Jalkanen, et al., J. Cell. Biol. 105:3087-3096 (1987)を参照されたい)。CLDN18.2発現を検出するのに有用な他の抗体に基づく方法としては、イムノアッセイ、たとえば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)および放射免疫測定法(RIA)が挙げられる。好適な抗体アッセイ標識は、当該技術分野において公知であり、酵素標識、たとえば、グルコースオキシダーゼ;放射性同位体、たとえば、ヨウ素(131I、125I、123I、121I)、炭素(14C)、硫黄35S)、トリチウム(3H)、インジウム(115mIn、113mIn、112In、111In)、およびテクネチウム(99Tc、99mTc)、タリウム201Ti)、ガリウム(68Ga、67Ga)、パラジウム(103Pd)、モリブデン(99Mo)、キセノン(133Xe)、フッ素(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru;ルミノール;ならびに蛍光標識、たとえば、フルオレセインおよびローダミン、ならびにビオチンが挙げられる。
当該技術分野において公知の技法が、本明細書において提供される標識抗体(またはその断片)に適用され得る。そのような技法としては、二官能性コンジュゲート剤の使用が挙げられるが、これに限定されない(たとえば、米国特許第5,756,065号、同第5,714,631号、同第5,696,239号、同第5,652,361号、同第5,505,931号、同第5,489,425号、同第5,435,990号、同第5,428,139号、同第5,342,604号、同第5,274,119号、同第4,994,560号、および同第5,808,003号を参照されたい)。
一部の実施形態では、CLDN18.2の過剰発現は、たとえば、抗体に基づくアッセイを使用して、生体液、たとえば、血清中に流出した抗原の量を決定することによって、測定される(たとえば、1990年6月12日に発行された米国特許第4,933,294号、1991年4月18日に公開されたW091/05264、1995年3月28日に発行された米国特許第5,401,638号、およびSias et al., J. Immunol. Methods 132:73-80 (1990)もまた参照されたい)。上述のアッセイ以外にも、様々なin vivoおよびex vivoアッセイが、当業者に利用可能である。たとえば、哺乳動物の体内の細胞を、検出可能な標識、たとえば、放射性同位体で必要に応じて標識した抗体に曝露し、それへの抗体の結合を、たとえば、放射能を外部スキャニングすること、または事前に抗体に曝露した哺乳動物から採取した試料(たとえば、生検もしくは他の生物学的試料)を分析することによって、評価することができる。
CARエフェクター細胞調製
CARエフェクター細胞調製
本発明は、一態様では、抗CLDN18.2 CARを発現するエフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、および/またはマクロファージ)を提供する。抗CLDN18.2 CARを発現するエフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、および/またはマクロファージ)(抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞、たとえば、抗CLDN18.2 CAR T細胞、抗CLDN18.2 CAR NK細胞、および/または抗CLDN18.2 CARマクロファージ)を調製する例示的な方法が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、またはマクロファージ)は、抗CLDN18.2 CAR(たとえば、抗CLDN18.2抗体部分、4−1BB共刺激配列、およびCD3ζ一次シグナル伝達配列、またはCAR細胞の生存を延長させることができる他の配列、たとえば、IL−2、IL15、もしくはCAR細胞を排除することができる配列を含む、CAR)を含むベクター(たとえば、レンチウイルスベクターを含む)を、エフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、またはマクロファージ)に導入することによって、生成することができる。一部の実施形態では、本発明の抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、および/またはマクロファージ)は、in vivoで複製することができる。一部の実施形態では、抗CLDN18.2 CARエフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、またはマクロファージ)は、抗CLDN18.2 CAR(たとえば、抗CLDN18.2抗体部分、4−1BB共刺激配列、およびCD3ζ一次シグナル伝達配列を含む、CAR)をコードするmRNAを、エフェクター細胞(たとえば、T細胞、NK細胞、および/またはマクロファージ)に導入することによって、生成することができる。
本発明の抗CLDN18.2 CAR T細胞は、強固なin vivo T細胞増殖を起こし得、血液および骨髄において長期間にわたって高いレベルで持続するCLDN18.2特異的メモリー細胞を確立することができる。一部の実施形態では、患者に注入された本発明の抗CLDN18.2 CAR T細胞は、疾患(たとえば、高いCLDN18.2発現によって特徴付けられる疾患)を有する患者において、in vivoで、CLDN18.2を提示する細胞、たとえば、CLDN18.2を提示するがん細胞を排除することができる。
T細胞、NK細胞、またはマクロファージの増殖および遺伝子修飾の前に、T細胞、NK細胞、またはマクロファージの供給源が、対象から得られる。たとえば、T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、および腫瘍を含む、多数の供給源から得ることができる。本発明の一部の実施形態では、当該技術分野において入手可能な任意の数のT細胞、NK細胞、および/またはマクロファージ細胞株が、使用され得る。本発明の一部の実施形態では、T細胞は、当業者に公知の任意の数の技法、たとえば、Ficoll(商標)分離を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。一部の実施形態では、個体の循環血液由来の細胞は、アフェレーシスによって得られる。アフェレーシス産物は、典型的に、リンパ球、たとえば、T細胞、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球、赤血球、および血小板を含有する。一部の実施形態では、アフェレーシスによって採取された細胞を洗浄して、血漿画分を除去し、後続の処理ステップに適した緩衝液または培地に入れてもよい。一部の実施形態では、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄する。一部の実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムを含まず、かつマグネシウム不含であり得るか、またはすべてではないものの多くの二価カチオン不含であり得る。当業者には容易に理解されるように、洗浄ステップは、当業者に公知の方法によって、たとえば、半自動化「フロースルー」遠心分離機(たとえば、Cobe 2991細胞処理装置、Baxter CytoMate、またはHaemonetics Cell Saver 5)を製造業者の指示に従って使用することによって、達成され得る。洗浄した後、細胞を、様々な生体適合性緩衝液、たとえば、Ca2+不含、Mg2+不含PBS、PlasmaLyte A、または緩衝物質ありもしくはなしの他の食塩水中に、再懸濁させてもよい。あるいは、アフェレーシス試料の望ましくない成分を除去し、細胞を培養培地中に直接再懸濁してもよい。
一部の実施形態では、T細胞は、赤血球を溶解させ、たとえば、PERCOLL(商標)密度勾配遠心分離または向流遠心分離溶出により単球を枯渇させることによって、末梢血リンパ球から単離される。T細胞の特定の部分集団、たとえば、CD3+、CD28+、CD4+、CD8+、CD45RA+、およびCD45RO+ T細胞を、陽性選択技法または陰性選択技法によってさらに単離してもよい。複数回の選択を使用してもよい。
陰性選択によるT細胞集団のエンリッチメントは、陰性選択が行われる細胞に固有な表面マーカーに向けられた抗体の組合せを用いて達成することができる。1つの方法は、陰性選択が行われる細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用する、陰性磁気免疫付着またはフローサイトメトリーによる細胞の分取および/または選択である。
製品およびキット
製品およびキット
CDLN 18.2を発現する腫瘍(たとえば、固形腫瘍)またはがん、たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなどの処置に有用な材料を含む、製品が、提供される。
ある特定の実施形態では、製品またはキットは、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体または組成物のうちの1つまたは複数を含む、容器を含む。ある特定の実施形態では、製品またはキットは、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体または組成物のうちの1つ(または複数)をコードする核酸を含む、容器を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体を産生する細胞株の細胞を含む。一部の実施形態では、キットは、1つまたは複数の陽性対照、たとえば、CLDN18.2(もしくはその断片)またはCLDN18.2+細胞を含む。一部の実施形態では、キットは、陰性対照、たとえば、実質的にCLDN18.2を含まない表面または溶液を含む。
ある特定の実施形態では、製品またはキットは、容器、ならびにその容器上または容器に付随するラベルまたは添付文書を含む。好適な容器としては、たとえば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど、様々な材料から形成することができる。容器は、組成物自体、またはCDLN 18.2を発現する腫瘍(たとえば、固形腫瘍)もしくはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)を処置、予防、および/もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わされた組成物を保持し、滅菌のアクセスポートを有し得る(たとえば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの薬剤が、本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、CDLN 18.2を発現する腫瘍(たとえば、固形腫瘍)またはがん(たとえば、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんなど)を処置するために使用されることを示す。
さらに、製品またはキットは、(a)本明細書に記載される抗CLDN18.2抗体を含む組成物が中に含まれる第1の容器、および(b)さらなる細胞毒性剤またはそうでなければ治療剤を含む組成物が中に含まれる第2の容器を含み得る。一部の実施形態では、治療剤は、本明細書に記載される免疫治療剤である。加えて、製品は、薬学的に許容される緩衝液、たとえば、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液を含む、追加の容器をさらに含み得る。これは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、ニードル、およびシリンジを含め、商業上およびユーザの観点から望ましい他の材料を、さらに含んでもよい。
上述の製品またはキットのいずれも、抗CLDN18.2抗体の代わりに(またはそれに加えて)、本明細書に記載されるイムノコンジュゲートを含み得ることが理解される。
必要に応じて製品と組み合わせて、様々な目的、たとえば、患者におけるCLDN18.2の単離または検出に有用なキットもまた、提供される。CLDN18.2の単離および精製のために、キットは、ビーズ(たとえば、セファロースビーズ)に連結された本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体(またはその断片)を含み得る。in vitro、たとえば、ELISAまたはウエスタンブロットにおけるCLDN18.2の検出および定量のための抗体(またはその断片)を含むキットが、提供され得る。製品と同様に、キットは、容器、ならびにその容器上または容器に付随するラベルまたは添付文書を含む。たとえば、容器は、少なくとも1つの本明細書において提供される抗CLDN18.2抗体を含む組成物を保持する。たとえば、希釈剤および緩衝液、対照抗体を含む、さらなる容器が、含まれてもよい。ラベルまたは添付文書は、組成物の説明、ならびに意図されるin vitroまたは診断用途のための指示を提供し得る。
(実施例1)
抗クローディン18.2(CLDN18.2)抗体の生成および特徴付け
2つの耐性破壊T細胞エピトープでタグ付けしたCLDN18.2を過剰発現するUbercell(商標)を使用して、NZB/W F1マウスを免疫した。血漿力価を、HEK293−CLDN18.2安定細胞に対して、FACSにより分析した。最後の力価測定の後に、脾臓を採取し、プールし、骨髄腫細胞に融合して、ハイブリドーマを生成した。融合の10日後に、ハイブリドーマ上清を、HEK293−CLDN18.2、HEK293−CLDN18.1、およびHEK293に対して、FACSによってスクリーニングした。ハイブリドーマは、CLDN18.2に対して多様な結合親和性および選択性を示した。スクリーニングした102個のハイブリドーマ上清のうち、33個が、CLDN18.2に選択的に結合する抗体を含み、46個が、CLDN18.2およびCLDN18.1の両方に対してほぼ同等の親和性で結合する抗体を含み、9個が、CLDN18.2との不良な相互作用を示す抗体を含んでいた。図1を参照されたい(MFI=平均蛍光強度)。図1に示されるデータを、以下の表5にも提供する。
抗クローディン18.2(CLDN18.2)抗体の生成および特徴付け
2つの耐性破壊T細胞エピトープでタグ付けしたCLDN18.2を過剰発現するUbercell(商標)を使用して、NZB/W F1マウスを免疫した。血漿力価を、HEK293−CLDN18.2安定細胞に対して、FACSにより分析した。最後の力価測定の後に、脾臓を採取し、プールし、骨髄腫細胞に融合して、ハイブリドーマを生成した。融合の10日後に、ハイブリドーマ上清を、HEK293−CLDN18.2、HEK293−CLDN18.1、およびHEK293に対して、FACSによってスクリーニングした。ハイブリドーマは、CLDN18.2に対して多様な結合親和性および選択性を示した。スクリーニングした102個のハイブリドーマ上清のうち、33個が、CLDN18.2に選択的に結合する抗体を含み、46個が、CLDN18.2およびCLDN18.1の両方に対してほぼ同等の親和性で結合する抗体を含み、9個が、CLDN18.2との不良な相互作用を示す抗体を含んでいた。図1を参照されたい(MFI=平均蛍光強度)。図1に示されるデータを、以下の表5にも提供する。
次に、CLDN18.2に対する20個のハイブリドーマクローン上清のEC50値を、in−cell ELISAによって決定した。CLDN18.1およびCLDN18.2の両方に結合する抗体を含む(図1を参照されたい)ハイブリドーマ5K4Bの上清を、陽性対照として使用した。in−cell ELISAは、次のように行った:ポリ−L−リシンをコーティングした96ウェルプレートに、1ウェルあたり5×103個のHEK293−CLDN18.2細胞を播種した。プレートを、37℃で5% CO2において、2日間インキュベートした。インキュベーションの後に、培養培地をそれぞれのウェルから除去し、HEK293−CLDN18.2細胞を、室温で1時間、1ウェル当たり200μlのブロッキング緩衝液(3% BSA/PBS(pH 7.4))でブロッキングした。それぞれのハイブリドーマ上清を、細胞とともに、室温で1時間インキュベートした。細胞を、1mM Ca2+および0.5mM Mg2+を含有する200μlのPBS(pH 7.4)で、3回穏やかに洗浄した。次に、細胞を、100μlのHRPコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG(H+L)抗体とともに、室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの後に、細胞を、1mM Ca2+および0.5mM Mg2+を含有する200μlのPBS(pH7.4)で、3回洗浄した。100μlの1−Step(商標)Ultra TMB−ELISA基質を、それぞれのウェルに添加し、反応を、50μlの停止溶液の添加によって停止させた。OD450を、CLARIOStarマイクロプレートリーダーを使用して測定した。in−cell ELISAを、HEK293−CLDN18.1細胞を使用してそれぞれのクローンについて反復した。結果を、以下の表6に示す。
CLDN18.2に結合するがCLDN18.1には結合しない抗体、またはCLDN18.1よりもCLDN18.2に優先的に結合する抗体を産生するハイブリドーマを、クローニングに選択した。CLDN18.2およびCLD18.1の両方に対して強力な結合を示したハイブリドーマ5K4Bおよび2F13Aもまた、クローニングに選択した。簡単に述べると、表6において試験したそれぞれのハイブリドーマから1個の細胞、およびハイブリドーマ1B13Aを、384ウェルプレートにおいて、1ウェルあたり播種した。増殖したクローンから得られた上清を、FACSによってスクリーニングして、CLDN18.2への結合を再確認した。CLDN18.2に対する高い親和性を示すクローンハイブリドーマに由来する重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)をコードするDNA断片を、5’ RACEによって増幅させ、TOPOクローニングし、シーケンシングした。クローンのVHドメインのアミノ酸配列を、表7に示し、クローンのVLドメインのアミノ酸配列を、表8に示す(CDRを太字と下線で示す)。
表7および8に示されるそれぞれのクローンのVHドメインおよびVLドメインをコードするDNA断片を、合成した。VHドメインをコードするDNA断片を、それぞれ、ヒトIgG1定常領域とインフレームでpcDNA3.4にクローニングし、VLドメインをコードするDNA断片を、それぞれ、ヒトIgカッパ定常領域とインフレームでpcDNA3.4にクローニングした。表7および8に示される抗体クローンのそれぞれの重鎖および軽鎖を発現するプラスミドを、次いで、無血清FreeStyle(商標)293発現培地において成長させた293−6E細胞にコトランスフェクトした。細胞培養上清を、6日目に回収し、Eshmuno(登録商標)Aクロマトグラフィーを使用して精製した。溶出したタンパク質画分をプールし、PBS、pH7.2に緩衝液交換した。それぞれの溶出画分のタンパク質濃度を、A280によって決定し、それぞれの画分の純度は、SDS−PAGEにより、95%を上回ることが決定された。
20個の精製したキメラ抗体と、CLDN18.2との相互作用を、HEK293−CLDN18.2細胞を使用して、in−cell ELISAおよびFACSによって評価した。in−cell ELISAは、上述のように行った。FACSアッセイは、次のように行った:表7および8に示されるそれぞれの抗体クローンの連続希釈物を調製し、氷上で30分間、10μg/ml、3μg/ml、1μg/ml、0.3μg/ml、0.1μg/ml、0.03μg/ml、0.01μg/ml、および0μg/mlの最終抗体濃度で、HEK293−CLDN18.2細胞で染色した。細胞を、染色緩衝液(PBS+2%ウシ胎児血清)で洗浄して、遊離抗体を除去し、氷上で30分間、AlexFluor 488コンジュゲート抗ヒトIgG抗体でさらに染色した。細胞を洗浄し、FACSによって分析した。キメラ抗体のEC50を、以下の表9に要約する。
第2のセットのin−cell ELISAアッセイを行って、精製したキメラ抗体の、CLDNタンパク質の異なるスプライスバリアントであるCLDN18.1への結合を評価した。アッセイは、1μg/mlのそれぞれの抗体クローンおよびHEK293−CLDN18.1細胞を使用して、上述のように行った。1μg/mlのヒトIgG1を、陰性対照として使用した。CLDN18.1およびCLDN18.2の両方に結合する抗体を含む(図1を参照されたい)ハイブリドーマ5K4Bの上清を、陽性対照として使用した。図2に示されるように、2−D22−A、9−A13−B、および1H16−Aは、ある程度のCLDN18.1との相互作用を示したが、その他のものは、CLDN18.2だけに結合し、CLDN18.1には結合しなかった。
(実施例2)
胃がん細胞株に結合するCLDN18.2特異的抗体
(実施例2)
胃がん細胞株に結合するCLDN18.2特異的抗体
ヒト胃癌細胞株KATO−III(ATCC HTB−103)およびNUGC−4(JCRB0834)は、CLDN 18の強固な内因性発現を示すことが見出されている。実施例1に記載される精製したキメラ抗体の、KATO−IIIおよびNUGC−4生細胞上に構成的に発現されるCLDN18.2への細胞表面結合を、FACSによって分析し、それぞれの抗体の結合EC50値を、決定した。実施例1に記載される20個の抗体のうちの18個、すなわち、10−K12−A、1−B13−A、1−M5−A、2−D22−A、4−N1−A、5−J22−A、6−C5−A、6−M11−A、7−A21−A、7−B15−A、7−E20−A、7−G17−A、9−B11−A、9−C6−A、9−M7−A、9−N14−A、10−J10−B、および10−P12−AのEC50は、抗CLDN18.2参照抗体IMAB362のEC50値よりも低いEC50値を有する。これらの18個の抗体はまた、IMAB362よりも高い最大結合値を有し、抗体10−K12−A、1−B13−A、1−M5−A、2−D22−A、4−N1−A、5−J22−A、6−C5−A、6−M11−A、7−A21−A、7−B15−A、7−E20−A、7−G17−A、9−B11−A、9−C6−A、9−M7−A、9−N14−A、10−J10−B、10−P12−Aが、CLDN18.2に対して、参照抗体IMAB362よりも高い親和性を有することを示す。図3A、3B、および3Cを参照されたい。
(実施例3)
IMAB362特異的ペプチドへの抗CLDN18.2抗体の結合の評価
(実施例3)
IMAB362特異的ペプチドへの抗CLDN18.2抗体の結合の評価
IMAB362(ゾルベツキシマブまたはクローディキシマブとしても知られている)は、CLDN18.2に特異的なキメラIgG1抗体である。2つの小さな環状ペプチド(すなわち、ペプチド2Cおよびペプチド3C)が、ファージディスプレイによってこれまでに開発されており、次いで、ペプチドマイクロアレイ技術によって、臨床組織試料におけるELISAによる血清IMAB362の検出のために、IMAB362に結合するように最適化されている(Daneschdar et al. (2014) JPT Peptide Technologies, Volmerstrasse 5, 12489を参照されたい)。Daneschdarおよび同僚らは、ELISAによって、IMAB362が、ペプチド2Cおよびペプチド3Cに、ナノモル濃度以下の親和性で結合することを示した。実施例1に記載される抗体および参照抗体IMAB362を、ELISAによって、ペプチド2Cおよびペプチド3Cに結合する能力について評価した。抗体10−K12A、1−B13−A、6−C5−A、7−G17−A、9−B11−A、9−N14−A、10−J10−B、7−A21−A、および9−M7−Aを、高いものから低いものまで代表的な親和性範囲で選択した。参照抗体IMAB362のみが、ペプチド2Cおよび3Cに結合することが見出され、一方で抗体10−K12A、1−B13−A、6−C5−A、7−A21−A、7−G17−A、9−B11−A、9−M7−A、9−N14−A、および10−J10−Bは、いずれのペプチドにも結合しなかった。このような結果により、抗体10−K12A、1−B13−A、6−C5−A、7−A21−A、7−G17−A、9−B11−A、9−M7−A、9−N14−A、および10−J10−Bが、IMAB362が結合するエピトープとは異なるCLDN18.2のエピトープに結合することが示される。
ペプチド2Cおよび3Cを使用して、さらなる競合的実験を行って、これらのペプチドが、HEK293−CLDN18.2細胞の表面に結合する抗体10−K12−A、1−B13−A、1−M5−A、2−D22−A、4−N1−A、5−J22−A、6−C5−A、6−M11−A、7−A21−A、7−B15−A、7−E20−A、7−G17−A、9−B11−A、9−C6−A、9−M7−A、9−N14−A、10−J10−B、10−P12−Aの能力(実施例1に示されている)を妨害するかどうかを評価した。図5に示されるように、ペプチド2Cおよびペプチド3Cの両方が、HEK293細胞の表面上に発現されるCLDN18.2への結合について、参照抗体(以下の図におけるIMAB362)と効率的に競合した。いずれのペプチドも、HEK293−CLDN18.2細胞に結合する抗体10−K12−A、1−B13−A、1−M5−A、2−D22−A、4−N1−A、5−J22−A、6−C5−A、6−M11−A、7−A21−A、7−B15−A、7−E20−A、7−G17−A、9−B11−A、9−C6−A、9−M7−A、9−N14−A、10−J10−B、10−P12−Aの能力に影響を及ぼさなかった。
(実施例4)
マウスPDXモデルにおける選択した抗体のin vivo有効性研究
(実施例4)
マウスPDXモデルにおける選択した抗体のin vivo有効性研究
3つの抗体クローン1−B13−A、7−G17−A、および9−M7−A、ならびに参照抗体IMAB362を、マウスIgG2aに再フォーマットし、それらのin vivo抗腫瘍有効性を、患者由来胃腫瘍異種移植片(すなわち、患者由来異種移植片またはPDX)を使用して試験した。1−B13−A、7−G17−A、および9−M7−Aは、高いものから低いものまで、胃がん細胞株に対する結合親和性によって選択した。140匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6〜10週齢、CrownBio:www(dot)crownbio(dot)com/oncology/in−vivo−services/patient−derived−xenograft−pdx−tumor−modelsから入手)に、患者由来胃腫瘍(約2〜3mm3)を埋め込んだ。腫瘍サイズが、50〜100mm3に達したときに、マウスを6つの群(1群当たり8匹のマウス)にランダムに分類し、以下の表10に列挙される投与スケジュールに従って投与した。
*IV=静脈内
**BIW=週2回(1週間に2回)
**BIW=週2回(1週間に2回)
図6Aに示されるように、9−M7−Aで処置したマウスは、1−B13−A、7−G17−A、または参照抗体IMAB362で処置したマウスと比べて、有意に低減された腫瘍量を示した。これに対応して、図6Bは、9−M7−Aでの処置により、マウスにおける腫瘍成長が55%阻害され、一方で、参照抗体IMAB362での処置は、同じ研究において腫瘍成長を40%のみ阻害したことを示す。
前述の実施例は、例示目的で提供されるものにすぎず、決して本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な修正形が、前述の説明から当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲内に含まれる。
Claims (38)
- 抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片であって、
(a)GX1X2FX3X4X5X6X7X8(配列番号11)を含む、CDR−H1であって、X1が、FまたはYであり、X2が、TまたはSであり、X3が、TまたはSであり、X4が、D、G、V、N、またはSであり、X5が、Y、W、またはNであり、X6が、G、N、S、またはAであり、X7が、MまたはIであり、X8が、F、H、S、Y、またはNである、CDR−H1と、
(b)X1IX2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14KG(配列番号30)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、E、T、H、またはNであり、X2が、S、N、D、Y、またはIであり、X3が、S、P、またはIであり、X4が、G、N、K、R、またはYであり、X5が、S、N、G、またはYであり、X6が、S、G、T、N、またはDであり、X7が、N、T、V、Y、I、またはPであり、X8が、I、T、またはFであり、X9が、Y、H、またはNであり、X10が、YまたはSであり、X11が、A、N、P、T、またはVであり、X12が、D、Q、またはEであり、X13が、T、K、S、またはRであり、X14が、V、F、M、またはLである、CDR−H2と、
(c)X1X2X3GNX4X5X6Y(配列番号43)を含む、CDR−H3であって、X1が、I、F、P、A、Q、またはHであり、X2が、A、Y、V、Tであり、X3が、RまたはYであり、X4が、A、V、S、またはTであり、X5が、M、L、またはFであり、X6が、DまたはAである、CDR−H3と、
(d)X1SX2QX3LX4NX5X6NX7X8NYLX9(配列番号54)を含む、CDR−L1であって、X1が、KまたはRであり、X2が、SまたはRであり、X3が、SまたはIであり、X4が、LまたはFであり、X5が、SまたはTであり、X6が、GまたはEであり、X7が、QまたはLであり、X8が、KまたはRであり、X9が、T、A、またはSである、CDR−L1と、
(e)WX1STRX2S(配列番号58)を含む、CDR−L2であって、X1が、AまたはTであり、X2が、EまたはDである、CDR−L2と、
(f)QX1X2X3X4X5PX6X7(配列番号71)を含む、CDR−L3であって、X1が、NまたはDであり、X2が、D、G、N、またはAであり、X3が、YまたはFであり、X4が、F、S、I、またはYであり、X5が、YまたはFであり、X6が、LまたはFであり、X7が、TまたはPである、CDR−L3と
を含む、抗CLDN18.2抗体または抗原結合性断片。 - (a)配列番号1〜6および8〜10のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号12〜16および18〜28のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31〜42のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3と、(d)配列番号44〜47および49〜52のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55〜57のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59〜63および65〜70のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む、請求項1に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- (i)(a)GFTFSDYGMF(配列番号1)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSNIYYADTVKG(配列番号12)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(ii)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YINSGSSTIYYADTVKG(配列番号13)を含むCDR−H2と、(c)FARGNVLDY(配列番号32)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)RSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号45)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(iii)(a)GYSFTGYNIH(配列番号3)を含むCDR−H1と、(b)YIDPNNGVTYSNQKFKG(配列番号14)を含むCDR−H2と、(c)PYYGNSFDY(配列番号33)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNLRNYLT(配列番号46)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QDGYFYPFP(配列番号61)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(iv)(a)GYTFTVWSMS(配列番号4)を含むCDR−H1と、(b)EIYPKSGNTHYNEKFKG(配列番号15)を含むCDR−H2と、(c)AYYGNSFAY(配列番号34)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号47)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDFIYPFT(配列番号62)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(v)(a)GFTFSNNAMS(配列番号5)を含むCDR−H1と、(b)TIIIGGTYTYYPDSVKG(配列番号16)を含むCDR−H2と、(c)QVYGNSFAY(配列番号35)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、および(f)QNNYFYPFT(配列番号63)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(vi)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FVRGNSMDY(配列番号36)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(vii)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)HISSGSNIIHYADTLKG(配列番号19)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSFPLT(配列番号66)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(viii)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQRNYLT(配列番号47)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(ix)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSNTFYYTDTVKG(配列番号20)を含むCDR−H2と、(c)FTRGNALDY(配列番号38)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(x)(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSNTIYYADTVKG(配列番号21)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYIYPLT(配列番号67)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(xi)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)HISSGSSTIYYADTMKG(配列番号22)を含むCDR−H2と、(c)FVRGNALDY(配列番号39)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(xii)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIHYVDTMKG(配列番号23)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTLDY(配列番号40)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLFNTGNQKNYLT(配列番号49)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)NGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(xiii)(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTVKG(配列番号24)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLFNSGNQRNYLA(配列番号50)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(xiv)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSPIYYADTVKG(配列番号25)を含むCDR−H2と、(c)FARGNAMDY(配列番号41)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRDS(配列番号56)を含むCDR−L2と、(f)QNNYYYPLT(配列番号68)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(xv)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSTIYYADTMKG(配列番号18)を含むCDR−H2と、(c)FVRGNSMDY(配列番号36)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNAYSYPLT(配列番号65)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(xvi)(a)GFTFSNYAMS(配列番号8)を含むCDR−H1と、(b)TIIIGGTYTYYPDSVKG(配列番号16)を含むCDR−H2と、(c)QVYGNSFAY(配列番号35)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNNYIYPFT(配列番号69)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(xvii)(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSNNIYYADTVKG(配列番号26)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYIYPLT(配列番号67)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(xviii)(a)GYTFTSWSIS(配列番号9)を含むCDR−H1と、(b)EIYPRSDNIHYNEKFKG(配列番号27)を含むCDR−H2と、(c)AYYGNSFAY(配列番号34)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQILLNSGNQKNYLT(配列番号51)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYYYPFT(配列番号70)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、または
(xix)(a)GYSFTGYNMN(配列番号10)を含むCDR−H1と、(b)NINPYYSNTNYNQRFKG(配列番号28)を含むCDR−H2と、(c)CDRGNSFDY(配列番号42)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSRQSLFNSENQKNYLS(配列番号52)を含むCDR−L1と、(e)WTSTRES(配列番号57)を含むCDR−L2と、(f)QNNYIYPFT(配列番号69)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン
を含む、請求項1または2に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - 配列番号72〜76、78〜85、および87〜92のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、ならびに/または
配列番号94〜98、100〜107、および109〜114のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VLドメイン
を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号72を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号94を含むVLドメイン、
(ii)配列番号73を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号95を含むVLドメイン、
(iii)配列番号74を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号96を含むVLドメイン、
(iv)配列番号75を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号97を含むVLドメイン、
(v)配列番号76を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号98を含むVLドメイン、
(vi)配列番号78を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号100を含むVLドメイン、
(vii)配列番号79を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号101を含むVLドメイン、
(viii)配列番号80を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号102を含むVLドメイン、
(ix)配列番号81を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号103を含むVLドメイン、
(x)配列番号82を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号104を含むVLドメイン、
(xi)配列番号83を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号105を含むVLドメイン、
(xii)配列番号84を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号106を含むVLドメイン、
(xiii)配列番号85を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号107を含むVLドメイン、
(xiv)配列番号87を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号109を含むVLドメイン、
(xv)配列番号88を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号110を含むVLドメイン、
(xvi)配列番号89を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号111を含むVLドメイン、
(xvii)配列番号90を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号112を含むVLドメイン、
(xviii)配列番号91を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号113を含むVLドメイン、または
(xix)配列番号92を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号114を含むVLドメイン
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - CLDN18.1に特異的に結合しない、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- 抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片であって、
(a)GFX1FSDYGMX2(配列番号121)を含む、CDR−H1であって、X1が、TまたはSであり、X2が、HまたはYである、CDR−H1と、
(b)X1ISSGSSX2IYX3ADTX4KG(配列番号122)を含む、CDR−H2であって、X1が、Y、H、またはFであり、X2が、SまたはTであり、X3が、YまたはCであり、X4が、VまたはMである、CDR−H2と、
(c)X1ARGNX4MDY(配列番号123)を含む、CDR−H3であって、X1が、IまたはFであり、X4が、TまたはAである、CDR−H3と、
(d)KSSQSLLNSGNX1X2NYLX3(配列番号124)を含む、CDR−L1であって、X1が、QまたはLであり、X2が、RまたはKであり、X3が、TまたはAである、CDR−L1と、
(e)WASTRES(配列番号55)を含む、CDR−L2と、
(f)QNX1YX2YPLT(配列番号125)を含む、CDR−L3であって、X1が、GまたはDであり、X2が、SまたはFである、CDR−L3と
を含む、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - (a)配列番号2、6、および7のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、(b)配列番号17、22、および29のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、(c)配列番号31または配列番号37に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H3とを含む、VHドメイン、ならびに/または
(d)配列番号44、48、および53のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、(e)配列番号55に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、(f)配列番号59、60、および64のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3とを含む、VLドメイン
を含む、請求項7に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)(a)GFTFSDYGMH(配列番号2)を含むCDR−H1と、(b)YISSGSSSIYYADTVKG(配列番号17)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQRNYLA(配列番号48)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYSYPLT(配列番号64)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、
(ii)(a)GFSFSDYGMH(配列番号7)を含むCDR−H1と、(b)HISSGSSTIYYADTMKG(配列番号22)を含むCDR−H2と、(c)FARGNTMDY(配列番号37)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNGYSYPLT(配列番号60)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、または
(iii)(a)GFTFSDYGMY(配列番号6)を含むCDR−H1と、(b)FISSGSSTIYCADTVKG(配列番号29)を含むCDR−H2と、(c)IARGNAMDY(配列番号31)を含むCDR−H3とを含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNLKNYLT(配列番号53)を含むCDR−L1と、(e)WASTRES(配列番号55)を含むCDR−L2と、(f)QNDYFYPLT(配列番号59)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン
を含む、請求項7または8に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - 配列番号77、86、および93のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、ならびに/または
配列番号99、108、および115のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VLドメイン
を含む、請求項7から9のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号77を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号99を含むVLドメイン、
(ii)配列番号86を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号108を含むVLドメイン、または
(iii)配列番号93を含むVHドメイン、および/もしくは配列番号115を含むVLドメイン
を含む、請求項7から10のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - 4つのアミノ酸、4つを下回るアミノ酸、または3つのアミノ酸からなるCDR−H3を含む、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- 抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片であって、
(a)GYTFX1X2YX3X4H(配列番号139)を含むCDR−H1を含む、CDR−H1であって、X1が、TまたはIであり、X2が、SまたはNであり、X3が、LまたはVであり、X4が、IまたはMである、CDR−H1と、
(b)YINPX1X2DGTKYNEKFKG(配列番号140)を含むCDR−H2を含む、CDR−H2であって、X1が、YまたはFであり、X2が、NまたはDである、CDR−H2と、
(c)GDX1を含む、CDR−H3であって、X1が、FまたはYである、CDR−H3と、
(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含む、CDR−L1と、
(e)WASX1RX2S(配列番号141)を含む、CDR−L2であって、X1が、TまたはIであり、X2が、AまたはDである、CDR−L2と、
(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含む、CDR−L3と
を含む、抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - (a)配列番号128または132に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H1と、
(b)配列番号129または133に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−H2と、
(c)GDFまたはGDYを含む、CDR−H3と、
(d)配列番号44に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L1と、
(e)配列番号130または134に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L2と、
(f)配列番号131に記載されるアミノ酸配列を含む、CDR−L3と
を含む、請求項12または13に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)(a)GYTFISYLIH(配列番号128)を含むCDR−H1、(b)YINPYNDGTKYNEKFKG(配列番号129)を含むCDR−H2、(c)GDFを含むCDR−H3を含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASIRAS(配列番号130)を含むCDR−L2と、(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン、または
(ii)(a)GYTFTNYVMH(配列番号132)を含むCDR−H1、(b)YINPFDDGTKYNEKFKG(配列番号133)を含むCDR−H2、(c)GDYを含むCDR−H3を含む、VHドメイン、および/もしくは(d)KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号44)を含むCDR−L1と、(e)WASTRDS(配列番号134)を含むCDR−L2と、(f)LNDYSFPLT(配列番号131)を含むCDR−L3とを含む、VLドメイン
を含む、請求項12から14のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - 配列番号135および136のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VHドメイン、ならびに/または
配列番号137および138のうちのいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含む、VLドメイン
を含む、請求項12から15のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号135を含むVHドメイン、および/または配列番号137を含むVLドメイン、
(ii)配列番号136を含むVHドメイン、および/または配列番号138を含むVLドメイン
を含む、請求項12から16のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。 - クローディン18.1(CLDN18.1)に結合する、請求項7から11のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- クローディン18.1(CLDN18.1)に特異的に結合する、請求項12から17のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- ヒトIgGのFc配列を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記ヒトIgGが、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である、請求項20に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項1から21のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- Fab、Fab’、F(ab)’2、一本鎖Fv(scFv)、Fv断片、ダイアボディ、および線形抗体からなる群から選択される、請求項1から122のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体の抗原結合性断片。
- 多重特異性抗体である、請求項1から22のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体。
- 前記CLDN18.2が、ヒトCLDN18.2である、請求項1から24のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体。
- 治療剤にコンジュゲートされている、請求項1から25のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- 標識にコンジュゲートされている、請求項1から25のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記標識が、放射性同位体、蛍光色素、および酵素からなる群から選択される、請求項27に記載の抗体。
- 請求項1から25のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項29に記載の核酸分子をコードする、発現ベクター。
- 請求項29に記載の核酸分子または請求項30に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 抗CLDN18.2抗体を産生する方法であって、請求項31に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記抗体を前記細胞培養物から回収するステップとを含む、方法。
- 請求項1から26のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- 患者からの試料中のCLDN18.2タンパク質を検出する方法であって、請求項1から25および27から28のいずれか一項に記載の抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片を、前記試料と接触させるステップと、前記CLDN18.2タンパク質に結合した前記抗CLDN18.2抗体を検出するステップとによる、方法。
- 前記抗CLDN18.2抗体またはその抗原結合性断片が、免疫組織化学アッセイ(IHC)またはELISAアッセイにおいて使用される、請求項34に記載の方法。
- 対象におけるがんを処置する方法であって、有効量の請求項33に記載の組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記がんが、固形腫瘍、胃がん、食道がん、胃食道接合部のがん、膵臓がん、胆管のがん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、頭頸部がん、胆嚢がんから選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記対象に、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、および細胞毒性剤からなる群から選択される治療剤が、さらに投与される、請求項36または37に記載の方法。
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