JP2021512055A - Ｔａｍファミリーキナーゼ／及びｃｓｆ１ｒキナーゼ阻害剤及びその用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は式（I）に示される新規な阻害剤化合物を提供し、当該化合物は優秀なキナーゼ抑制活性を有する。本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とし、TAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。【選択図】なし
Description
技術分野
本発明は医薬分野に属し、具体的には式（I）に示されるTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ阻害剤化合物、薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及びそれらを含む薬物組成物、薬物製剤及びそれらの用途に関するものである。本発明に係わる化合物は選択的にチロシンキナーゼTAMファミリー/及びCSF1Rキナーゼを抑制でき、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介した疾患の治療に用いられる。
本発明は医薬分野に属し、具体的には式（I）に示されるTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ阻害剤化合物、薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及びそれらを含む薬物組成物、薬物製剤及びそれらの用途に関するものである。本発明に係わる化合物は選択的にチロシンキナーゼTAMファミリー/及びCSF1Rキナーゼを抑制でき、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現を介した疾患の治療に用いられる。
背景技術
TAMファミリーはAxl、Mer、Tyro-3の3つのメンバーを含み、当該ファミリーは細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び保存された細胞内キナーゼドメインを含む。そのうち、細胞外ドメインは2つの免疫グロブリン様ドメインにより2つのIII型フィブロネクチン繰り返し単位を接続することで構成される。その細胞内キナーゼドメインの保存されたアミノ酸配列KW（I/L）A（I/L）ESはTAMファミリーならではの構造特徴である。当該ファミリーは1つの共同のリガンドである成長停止特異的タンパク質6（Gas6）を有し、当該リガンドはあらゆるTAM受容体と結合できるが、結合の強さにばらつきがある。そのほかに、TAMファミリーはさらにビタミンK依存性タンパク質S（vitamin K dependent protein S, ProS）、タビー様タンパク質Tubby、組換えヒトタビー様タンパク質1（Tulp1）、ガレクチン-3（galectin-3）などの関係受容体（呉彦君, 中国新薬雑誌, 2016, 盧萍, 中華実用診断及び治療雑誌, 2016）がある。
TAMファミリーはAxl、Mer、Tyro-3の3つのメンバーを含み、当該ファミリーは細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び保存された細胞内キナーゼドメインを含む。そのうち、細胞外ドメインは2つの免疫グロブリン様ドメインにより2つのIII型フィブロネクチン繰り返し単位を接続することで構成される。その細胞内キナーゼドメインの保存されたアミノ酸配列KW（I/L）A（I/L）ESはTAMファミリーならではの構造特徴である。当該ファミリーは1つの共同のリガンドである成長停止特異的タンパク質6（Gas6）を有し、当該リガンドはあらゆるTAM受容体と結合できるが、結合の強さにばらつきがある。そのほかに、TAMファミリーはさらにビタミンK依存性タンパク質S（vitamin K dependent protein S, ProS）、タビー様タンパク質Tubby、組換えヒトタビー様タンパク質1（Tulp1）、ガレクチン-3（galectin-3）などの関係受容体（呉彦君, 中国新薬雑誌, 2016, 盧萍, 中華実用診断及び治療雑誌, 2016）がある。
そのうち、Axl（別名：UFO、Ark、Tyro-7、JTK1）、Mer（別名：c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12）、Tyro-3（別名Sky、Byk、Rse、Dtkなど）、galectin-3、Gas6、ProSはいずれも肺癌、胃癌、肝癌など多種の実体腫瘍及びAML、ALL、CMLなど多種の血液腫瘍において異常発現があり、疾患の不良予後、疾患進展、腫瘍転移及び腫瘍の耐薬性と強い相関性がある（Douglas K, Nature reviews, 2014）。特にAxlはチロシンキナーゼとして、NSCLCにおけるEGFR阻害剤の耐薬性の1つの原因であると証明され、多種の実体腫瘍の転移と深く係わっている。これを標的として開発された薬物もAxlを抑制することでEGFR阻害剤の耐薬性及び腫瘍転移を遅延させる効果があることが証明された（T. Jimbo, Annals of Oncology, 2017, Sacha J. Holland, American Association for Cancer Research, 2010）。同時に、Axl、Mer、Tryo-3及びTAMリガンドは免疫腫瘍においても重大な作用がある。TAMファミリー及びそのリガンドの抑制はマクロファージのM1型マクロファージへの分極を促進、効果T細胞の活性化及び効果を増加、NK細胞の抗腫瘍活性を強化するなどの手段で、腫瘍の免疫抑制環境を逆転させ、免疫システムが腫瘍細胞を攻撃する能力を強化できる（Yemsratch T. Akalu, Immunological Reviews, 2017, Greg Lemke, Nature Reviews Immunology, 2008）。従い、このような阻害剤を開発することで例えば肺癌、肝癌、乳癌、脳グリオーマ、メラノーマ、AML、ALL、CMLなど、当該ファミリーが誘導した多種の実体及び血液腫瘍に対して強い抑制及び治療作用がある。
上記腫瘍疾患分野のほか、TAMファミリー受容体及びリガンドは血管平滑筋の恒常性、血小板の凝集、血栓の安定化、赤血球の生成、希突起膠細胞の生存、破骨細胞の機能、アポトーシス細胞の飲み込み、炎症、先天的免疫などの複数の生理機能を調整できる。従いTAMファミリー阻害剤はTAMファミリーシグナル経路紊乱による異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の治療にも用いられる。
コロニー刺激因子1受容体（CSF1R, Colony Stimulating Factor 1 Receptor）、別名がc-FMS、FMS、FIM2、MCSF及びCD115で、972のアミノ酸残基からなる単鎖膜貫通糖タンパク質であり、FLT-3、PDGFR及びKITとともにIII型受容体チロシンキナーゼ（RTK）ファミリーに属する。CSF-1Rは例えばマクロファージのような単球系のみの表面に発現する。現在レポートされたCSF1Rリガンドはコロニー刺激因子1（CSF-1、macrophage colony-stimulating factor、別名M-CSF）及びインターロイキン-34（IL-34、Interleukin-34）を含む。CSF-1はCSF1Rと結合することで単球系の各種細胞の機能を影響し、IL-34は強固にCSF-1Rに結合でき、単球系の生存、増殖及び分化を促進できる。これらによりCSF-1/IL-34/CSF-1R経路が構成される。
CSF-1/CSF-1R経路において、CSF-1とCSF1Rがシグナル軸を形成し、生体中のマクロファージの成長を促進できるとともに、組織器官の正常発育と内部恒常性を調整できる。生体の恒常性が崩れると、例えば炎症、免疫システム疾患、腫瘍など多種の疾患を起こしてしまう。マクロファージが腫瘍細胞を攻撃する潜在能力を持っているが、腫瘍組織浸潤領域のマクロファージ（tumor-associated macrophages, TAMs）はより免疫抑制作用を発揮するものである。特に骨髄由来免疫抑制細胞（MDSCs, myeloid-derived suppressor cells）はCSF1R高発現によりマクロファージに選択的に腫瘍細胞の存在を無視させ、さらに腫瘍の進展と転移を促進する。現在、すでに乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、肺癌及びホジキンリンパ腫など多種の腫瘍にCSF-1/CSF1Rの発現が高まることがわかっている（O’Brien J, Am J Pathol, 2010）。過剰発現のCSF-1/CSF-1Rは腫瘍の悪性侵攻性及び不良予後と相関がある。CSF-1が誘導した線維芽細胞及び上皮細胞にCSF1Rの高発現が検出でき、結果的にヌードマウスの体内に腫瘍が形成され、これによりCSF-1/CSF1R軸が腫瘍細胞の増殖と生存を促進し、腫瘍の発生及び発展において重要な役目を果たしていることがわかる。また、骨転移において、CSF1Rが溶骨性骨破壊に役割を果たしている（Ohno, Mol .Cancer Ther, 2006）。従い、CSF-1/IL-34/CSF-1Rシグナル経路を抑制することで、腫瘍の免疫抑制作用を緩和し、免疫システムの活性を高め、腫瘍の進展及び転移を抑制でき、また、CSF-1R阻害剤が腫瘍、例えば膠芽細胞腫などの腫瘍体積を著しく減少させ、腫瘍の侵攻性及び増殖を減少させることも報告されている（Pyonteck Stephanie M, Nature Medicine, 2013）。以上のように、CFS1R経路を抑制することはすでに癌の主要治療目標の1つになっている。
TAMとCSF1R阻害剤はいずれも腫瘍の免疫抑制環境を改善でき、免疫システムが腫瘍細胞を攻撃する能力を強化できるが、腫瘍発症機序の複雑性に基づき、同時に2つの標的を狙えれば、腫瘍免疫治療に対する二重作用を発揮することができる。現在臨床的にCSF1R阻害剤といえば、主としてPD-1との併用であり、TAM/及びCSF1Rを標的とする阻害剤がまだ市販されていない。
発明の概要
本発明の目的は新規な阻害剤化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体（以下、本発明に係わる化合物とも呼ぶ）を提供することである。本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼに対して抑制作用を有する。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とすることができ、CSF1Rキナーゼに対して抑制作用を有する。本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。また、本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼとCSF1Rキナーゼを抑制することで、腫瘍微小環境中の免疫抑制を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を抑制し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を発揮する。
本発明の目的は新規な阻害剤化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体（以下、本発明に係わる化合物とも呼ぶ）を提供することである。本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼに対して抑制作用を有する。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とすることができ、CSF1Rキナーゼに対して抑制作用を有する。本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。また、本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼとCSF1Rキナーゼを抑制することで、腫瘍微小環境中の免疫抑制を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を抑制し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を発揮する。
具体的に、本発明は以下の技術思想を提供する。
式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記式（a）、（b）又は（c）に示される基であり、
Rは下記式（a）、（b）又は（c）に示される基であり、
式（a）において、環A部は6-10員アリール環、NRb、O及びSから選ばれる1-3のヘテロ原子を有する5-6員複素アリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4のヘテロ原子を有する5-6員複素環であり、
Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは0-4の整数であり、
式（a）において、
Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは0-4の整数であり、
式（a）において、
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（a）において、X6、X7はそれぞれ独立にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、
式（b）において、
式（a）において、X6、X7はそれぞれ独立にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、
式（b）において、
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（c）において、
式（c）において、
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb及びOから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれ、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-14員環状基を形成することができ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、mは0-3から選ばれる整数であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（a）、式（b）及び式（c）にある
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb及びOから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれ、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-14員環状基を形成することができ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、mは0-3から選ばれる整数であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（a）、式（b）及び式（c）にある
は環構造において任意に存在する二重結合を意味し、
条件は、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない、
式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、
式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基を表さない、
式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、
且つ、環構造において、2つのカルボニル基が直接結合することはない、
nは0-4の整数である。
条件は、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない、
式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、
式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基を表さない、
式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、
且つ、環構造において、2つのカルボニル基が直接結合することはない、
nは0-4の整数である。
もう1つの実施形態は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記式（a）に示される基であり、
Rは下記式（a）に示される基であり、
式（a）において、環A部は6-10員アリール環、NRb、O及びSから選ばれる1-3のヘテロ原子を有する5-6員複素アリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4のヘテロ原子を有する5-6員複素環であり、
Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは0-4の整数であり、
式（a）において、
Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは0-4の整数であり、
式（a）において、
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（a）において、X6、X7はそれぞれ独立にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成することができ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、mは0-3から選ばれる整数であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（a）にある
式（a）において、X6、X7はそれぞれ独立にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成することができ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、mは0-3から選ばれる整数であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（a）にある
は環構造において任意に存在する二重結合を意味し、
nは0-4の整数である。
nは0-4の整数である。
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基であり、環A部は6-10員アリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4のヘテロ原子を有する5-6員複素アリール環である。
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、環A部は6-10員アリール環である。
本発明の一の実施態様において、上記環A部はベンゼン環、フラン環、チエニル環、ピロリル環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラン環、チオピラン環、ピロリジン環、ピロリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチエニル環、ピペリジン環又はテトラヒドロピラン環である。
本発明の一の実施態様において、Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-10員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、上記式（a）において、X6はC=Oであり、X7はCRaRaである。
本発明の一の実施態様において、上記式（a）において、X6はC=Oであり、X7はCRaRaであり、X7と隣接のC原子の間に二重結合が存在している。
本発明の一の実施態様において、上記式（a）において、X6はCRaRaであり、X7はC=Oである。
本発明の一の実施態様において、qは0、1、2又は3である。
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記式（b）又は（c）に示される基であり、
Rは下記式（b）又は（c）に示される基であり、
式（b）において、
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（c）において、
式（c）において、
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれ、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、mは0-3から選ばれる整数であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（b）と（c）にある
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれ、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、mは0-3から選ばれる整数であり、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（b）と（c）にある
は環構造において任意に存在する二重結合を意味し、
条件は、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない、
式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、
式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基を表さない、
式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、
且つ、環構造において、2つのカルボニル基が直接結合することはない、
nは0-4の整数である。
条件は、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない、
式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、
式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基を表さない、
式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、
且つ、環構造において、2つのカルボニル基が直接結合することはない、
nは0-4の整数である。
本発明の一の実施態様において、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oである。
本発明の一の実施態様において、X3はC=Oである。
本発明の一の実施態様において、式（b）の環には少なくとも1つの二重結合が存在している。
本発明の一の実施態様において、式（c）の環には少なくとも1つの二重結合が存在している。
本発明の一の実施態様において、X1、X2、X3のうちの2つはC=Oであり、且つC=Oでない基は二重結合により隣接の基と結合する。
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基で且つLはヘテロアリール基を表さない。
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基、複素環基を表さない。
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X3がCであり、X1とX2の少なくとも1つがC=Oである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基である。
本発明の一の実施態様において、式（c）に示される基において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基である。
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（II）に示される構造を有し、
ただし、
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれる。
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれる。
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（III）に示される構造を有し、
ただし、
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（IV）に示される構造を有し、
ただし、
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-10員複素環基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-10員シクロアルキル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-8員複素環基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy1の複素環基はO、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する。
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-10員アリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy2のヘテロアリール基はO、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する。
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換されたフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-8員シクロアルキル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-6員シクロアルキル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された6-10員芳香族基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換されたフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy3のヘテロアリール基はO、NRb、Sから選ばれる1-3の基を有する。
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された9-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された6-10員アリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換されたフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-14員環状基を形成できる。
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-10員環状基を形成できる。
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
本発明の一の実施態様において、Cy4のヘテロアリール基はO、NRb、Sから選ばれる1-4の原子を有する。
本発明の一の実施態様において、Lは-NRb-、-O-、-S-及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Lのヘテロアリール基はO、NRb、Sから選ばれる1-4の原子を有する。
本発明の一の実施態様において、Lがヘテロアリール基又は複素環基から選ばれる場合、式（b）のX1とX2の少なくとも1つはC=Oである。
本発明の一の実施態様において、Lがヘテロアリール基又は複素環基から選ばれる場合、式（c）のX1とX3の少なくとも1つはC=Oである。
本発明の一の実施態様において、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R’は任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R’は任意に置換基で置換された4-6員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された4-6員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された4-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-8員シクロアルキル基、6-10員アリール基、3-8員複素環基、5-6員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、（C1-4アルキル）2アミノ基、C1-4アルキルエステル基、C1-4アルキルアミノカルボニル基、（C1-4アルキル）2アミノカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルカルボニルアミノ基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルチオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、オキサシクロプロピル基、オキセタニル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、ピロリル基、フラン基、チエニル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ピラゾール基、チアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基及びオキソ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、nは0、1、2又は3である。
本発明の一の実施態様において、X1がNであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
本発明の一の実施態様において、X1がCRaであり、X2がNであり、X3がC=Oである。
本発明の一の実施態様において、X1がC=Oであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
本発明の一の実施態様において、X1がCRaであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
本発明の一の実施態様において、X1、X2、X3の中のC=Oでない基と隣接の基と形成されたグループは二重結合により結合する。
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基における環は下記いずれかにより表され、式中の
は単結合又は二重結合を表す
本発明の一の実施態様において、式（c）に示される基における環は下記いずれかにより表され、式中の
は単結合又は二重結合を表す
本発明の一の実施態様において、式（b）において、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれる。
X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれる。
本発明の一の実施態様において、X1、X3はそれぞれ独立にCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ両者は同時にC=Oではなく、X2はCRa又はNRbである。
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-6員複素環基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する4-6員複素環基である。
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換されたフェニル基又はナフチル基、任意に1つ以上のR2で置換されたピリジン基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
で示された基であり、式中、
は単結合又は二重結合を表し、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Y2、Y3、Y6、Y7の少なくとも1つはNRbである。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
で示された基であり、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換されたシクロヘキシル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換されたチエニル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
で示された基であり、式中、
は単結合又は二重結合を表し、Y4とY5はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれ、且つ少なくとも1つはNRbであり、環Bはベンゼン環、ナフタレン環又は5-10員複素アリール環である。
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
で示された基であり、Y4とY5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNである。
本発明の一の実施態様において、環Bはベンゼン環又はNRb、O、Sから選ばれる1-3の原子を有する5-6員複素アリール環である。
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれる：
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれる：
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれる：
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれる：
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれる：
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれる：
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれる：
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
＊端はNと結合し、・端はLと結合する。
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれる：
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基である。
本発明の一の実施態様において、Cy1におけるR1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy2におけるR2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy3におけるR3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Cy4におけるR4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
本発明の一の実施態様において、R4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
本発明の一の実施態様において、R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成できる。
本発明の一の実施態様において、Lは-NRb-、-O-、-S-及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Lは-O-、-S-及び任意に置換基で置換され、NRb、O、Sから選ばれる1-3の原子を有する5-6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Lは-O-である。
本発明の一の実施態様において、Lは任意に置換されたピリジン基である。
本発明の一の実施態様において、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（Ｖ）に示される構造を有し、
ただし、
は単結合又は二重結合を表し、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
Y1はO、S、S（O）、S（O）2から選ばれ、
Cy2はフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、
Y2とY3は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
Cy4は
Y1はO、S、S（O）、S（O）2から選ばれ、
Cy2はフェニル基、5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、
Y2とY3は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
Cy4は
で示された基であり、Y4とY5は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはベンゼン環又は5-6員複素アリール環であり、
R1は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R2は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R3は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは0-2の整数であり、qは0-2の整数であり、
t1、t2、t3、t4はそれぞれ独立に0-5の整数から選ばれ、
p1、p2はそれぞれ独立に0-2の整数から選ばれる。
R1は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R2は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R3は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは0-2の整数であり、qは0-2の整数であり、
t1、t2、t3、t4はそれぞれ独立に0-5の整数から選ばれ、
p1、p2はそれぞれ独立に0-2の整数から選ばれる。
本発明の一の実施態様は、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、式（VI）に示される構造を有し、
ただし、各基の定義は上記式（V）における定義と同じである。
好ましくは、上記式（V）において、X1がNであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
好ましくは、上記式（V）において、X1がCRaであり、X2がNであり、X3がC=Oである。
好ましくは、上記式（V）において、X1がC=Oであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
好ましくは、上記式（V）において、X1がCRaであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
好ましくは、上記式（VI）において、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
好ましくは、上記式（VI）において、X1がCRaであり、X2がNであり、X3がC=Oである。
好ましくは、上記式（VI）において、X1がC=Oであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
好ましくは、上記式（VI）において、X1がCRaであり、X2がCRaであり、X3がC=Oである。
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない。
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X1とX2の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基である。
本発明の一の実施態様において、式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基である。
本発明の一の実施態様において、式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基で且つLはヘテロアリール基を表さない。
本発明の一の実施態様において、式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3の基を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基である。
本発明の一の実施態様において、本発明に係わる化合物の構造には2つのカルボニル基が直接結合することはない。
本発明の一の実施態様において、環Aはフェニル基、5-6員ヘテロアリール基又は5-6員複素環基から選ばれる。
本発明の一の実施態様において、Qは水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、qは0-4の整数である。
本発明の一の実施態様において、Cy1は任意に1乃至複数のR1で置換された3-12員複素環基から選ばれ、R1は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
本発明の一の実施態様において、Cy2は任意に1乃至複数のR2で置換された3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
本発明の一の実施態様において、Cy3は任意に1乃至複数のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基、6-14員アリール基から選ばれ、R3は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
本発明の一の実施態様において、Cy4は任意に1乃至複数のR4で置換された3-14員複素環基、5-14員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成できる。
本発明の一の実施態様において、Raは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、シアノ基、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
本発明の一の実施態様において、Rb、Rcは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、水酸基、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-C1-6アルキル基-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
本発明の一の実施態様において、Rdは存在しない、又は出現する都度、独立に水素、-NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-NRbSO2Rd、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、シアノC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル基-R’、-C1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-NRbC（O）-R’、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R’は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、6-14員アリール基、5-10員ヘテロアリール基である。
以下、例示的に本発明の一部の化合物を列挙するが、本発明に係わる化合物これに限定されるものではない。
本発明はさらに薬物組成物であって、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体の薬物組成物の少なくとも1種を含む。
本発明はさらに上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物であって、任意に1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
本発明はさらに上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬学的に許容可能な剤形であって、任意に1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
本発明の一の実施態様において、前記薬物組成物又は剤形はさらに1種又は多種の第二治療活性剤を含む。
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物であって、任意に少なくとも1種の第二治療活性剤を含む。
本発明の一の実施態様において、前記第二治療活性剤は代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸***阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属系製剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫治療に関連する抗体、小分子薬物、細胞療法薬剤から選ばれる少なくとも1種である。
本発明の一の実施態様において、前記薬物組成物又は剤形は、例えば経口、胃腸外（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内と硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、経肺、局部（口腔と舌下を含む）、膣、腹膜内、肺内と鼻内などの投与など、業界公知のいずれかの適切な投与方式により、予防及び/又は治療が必要な患者又は受験者に投与できる。
本発明の一の実施態様において、前記薬物組成物又は剤形は例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤など通常の固体製剤を作成することもでき、また例えば、内服溶液剤、内服懸濁剤、シロップ剤など口服液体製剤を作成することもできる。口服製剤を作成するとき、適切な充填剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤などを配合できる。胃腸外投与に用いられる場合、前記薬物組成物は注射剤、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液に作成できる。注射剤を作成するとき、現在製薬業界の通常方法で生産でき、注射剤を調製するとき、付加剤を配合せず、又は薬物の性質により適宜な付加剤を配合して作成できる。直腸投与に用いられるとき、前記薬物組成物は坐剤などに作成できる。経肺投与の場合、前記薬物組成物は吸入剤又は噴霧剤などに作成できる。
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防する薬物の製造における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防する薬物の製造における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
本発明の一の実施態様は、上記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）及び式（VI）のいずれかに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
本発明の一の実施態様において、前記腫瘍は肉腫、リンパ腫及び癌を含み、具体的には肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮癌、直腸癌、肝癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞瘤及び肉腫である。
発明の効果
本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼに対して抑制作用を有する。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とすることができ、CSF1Rキナーゼに対して抑制作用を有する。本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。また、本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。本発明に係わる化合物は同時にTAMファミリーキナーゼとCSF1Rキナーゼを抑制することで、腫瘍微小環境中の免疫抑制を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を抑制し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を発揮する。
本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼに対して抑制作用を有する。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とすることができ、CSF1Rキナーゼに対して抑制作用を有する。本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。また、本発明に係わる化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患を治療及び/又は予防することができる。本発明に係わる化合物は同時にTAMファミリーキナーゼとCSF1Rキナーゼを抑制することで、腫瘍微小環境中の免疫抑制を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を抑制し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を発揮する。
また、本発明に係わる化合物の体内での半減期が長く、体内代謝安定性が優れるため、本発明に係わる化合物は薬物の効果を向上させ、患者の負担を軽減し、患者の従順性を高めることができる。
発明を実施するための形態
以下は具体的実施態様を挙げて本発明の実施形態をより詳しく説明するが、当業者は、これから説明する実施態様は単に本発明を説明するものであり、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを理解される。逆に、本発明は請求範囲により限定された本発明範囲内の全ての代替、修正及び等価の形態を含む。特段の断りがない限り、本発明の各実施形態は任意に組み合わせられ、これにより得られた技術思想の転換、変形、変動も本発明範囲に含まれ、本発明範囲から逸脱することはない。
以下は具体的実施態様を挙げて本発明の実施形態をより詳しく説明するが、当業者は、これから説明する実施態様は単に本発明を説明するものであり、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを理解される。逆に、本発明は請求範囲により限定された本発明範囲内の全ての代替、修正及び等価の形態を含む。特段の断りがない限り、本発明の各実施形態は任意に組み合わせられ、これにより得られた技術思想の転換、変形、変動も本発明範囲に含まれ、本発明範囲から逸脱することはない。
本発明の記述において、別途明確な定義がない又は当業者の理解範囲を超えない限り、3つ以上の炭素原子を持つ炭化水素又は炭化水素誘導体基（例えばプロピル基、プロポキシ基、ブチル基、ブタン、ブチレン、ブチレン基、ヘキサンなど）が語頭に「n-」が付いていなくても語頭に「n-」が付いているときと同じ意味を表す。例えば、特段な断りがない限り、プロピル基はn-プロピル基と理解され、ブチル基はn-ブチル基と理解される。
本明細書で言及された全ての出版物、特許出願、特許及びその他の参考文献は本出願で参考として援用される。別途な定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術と科学用語は当業者が通常理解される意味を有する。矛盾がある場合、本明細書の定義に準ずる。
本明細書の記述において、明確な説明がない限り、言及されていないいずれの事情も事項も直接本領域で周知されるものとし、何の変更もする必要はない。しかも、本明細書で説明したいずれの実施態様も本明細書で説明した1種又は多種のほかの実施態様と自由に組み合わせることができ、これにより形成された技術形態又は技術思想は全て本発明の原始公開又は原始記載の一部と見なされ、当業者が当該組み合わせが明らかに不合理だと考えない限り、本明細書で掲示又は予期されていない新内容と見なしてはならない。
本発明において、「Ca-b基」（aとbは1以上の整数であり、a＜b）の記述は「基」にa-bの炭素原子が存在することを意味し、例えば、C1-4アルキル基は炭素原子数が1-4のアルキル基を表し、C1-4アルコキシ基は炭素原子数が1-4のアルコキシ基を表し、C3-10シクロアルキル基は炭素原子数が3-10のシクロアルキル基を表し、C1-4アルコキシC1-4アルキル基は炭素原子数が1-4のアルコキシ基と炭素原子数が1-4のアルキル基と結合してから形成される基を表す。
本発明において、「基」とは1価基又は必要に応じて化学価に適合する2価以上の基を表し、例えば「シクロアルキル基」は1つの水素原子を除去して得られた1価基を含み、その中の同じ炭素原子又は異なる2つ以上の炭素原子から1の水素原子を除去して得られた2価以上の基をも含む。「シクロアルキル基」は末端基とする場合、自然に一価基となり、アルキル基が構造の中で結合基とする場合は2価以上の基となる。当業者は疑義なく「基」が表す価電子数を確定できる。
本発明で言われる「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子である。
本発明で言われる「ハロゲン化」は置換基中の任意の炭素原子上の1つ又は複数の水素が、1つ又は複数の同一又は異なるハロゲンに置換され得ることを意味する。「ハロゲン」は上記のように定義される。
本発明で言われる「C1-6アルキル基」とは1-6の炭素原子を有するパラフィン部から1以上の水素原子を除去して派生した直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基及び1-メチル-2-メチルプロピル基などが挙げられる。前記「C1-4アルキル基」とは1-4の炭素原子を有する上記実例である。
本発明で言われる「C1-6アルキルアミノ基」、「（C1-6アルキル）2アミノ基」、「C1-6アルキルエステル基」、「C1-6アルキルアミノカルボニル基」、「C1-6アルキルカルボニル基」、「C1-6アルキルカルボニルオキシ基」、「C1-6アルキルスルホニルアミノ基」、「C1-6アルキルスルホニル基」、「C1-6アルキルチオ基」など「C1-6アルキル基」を有する基とはC1-6アルキル基がそれぞれ-NH2、-CO-NH2-、-CO-O-、-CO-、-SO2NH2-、-SO2-、-S-など相応の基と結合して形成される基である。例えば、上記「C1-6アルキル基」で挙げられた基がそれぞれ-NH2、-CO-NH2-、-CO-O-、-CO-、-SO2NH2-、-SO2-、-S-など相応の基と結合して形成される基である。
本発明で言われる「C2-8アルケニル基」とは、炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ有する2〜8の炭素原子のアルケン部から1以上の水素原子を除去して得られた直鎖又は分岐鎖のアルケン基であり、例えば、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブチレン基、2-ブチレン基、1,3-ブタジエン-1-イル、1-ペンテニル-3-イル、2-ペンテニル-1-イル、3-ペンテニル-1-イル、3-ペンテニル-2-イル、1,3-ペンタジエニル-1-イル、1,4-ペンタジエニル-3-イル、1-ヘキセニル-3-イル、1,4-ヘキサジエニル-1-イルを挙げられる。好ましくは、「C2-8アルケニル基」に炭素-炭素二重結合を1つ有する。
本発明で言われる「C2-8アルキニル基」とは、炭素-炭素三重結合を少なくとも1つ有する2〜8の炭素原子のアルキン部から1以上の水素原子を除去して得られた直鎖又は分岐鎖のアルキン基であり、例えば、エチニル基、プロピニル基、2-ブチニル-1-イル、2-ペンチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、4-メチル-2-ペンチン-1-イル、2-ヘキシン-1-イル、2-ヘキシン-2-イル、3-ヘキシン-1-イル、3-ヘキシン-2-イルなどが挙げられる。好ましくは、「C2-8アルキニル基」に炭素-炭素三重結合を1つ有する。
本発明で言われる「C1-6アルコキシ基」とは上記のように定義された「C1-6アルキル基」が酸素原子により母体部分と結合する基であり、つまり「C1-6アルキル-O-」基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基及びn-ヘキシルオキシ基などが挙げられる。前記「C1-4アルコキシ基」とは1-4の炭素原子を有する上記実例であり、つまり「C1-4アルキル-O-」基である。
本発明で言われる「ハロゲン化C1-6アルコキシ基」、「C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基」、「C1-6アルキルC1-6アルコキシ基」など「C1-6アルコキシ基」を有する基とは、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基など相応の基がそれぞれ独立にC1-6アルコキシ基における少なくとも1つの水素原子を置換して形成された基である。
本発明で言われる「縮合環」とは2以上の環状構造が結合、スピロ、架橋の結合方式で形成された多環系構造を表す。前記結合環とは、2以上の環状構造が2つの隣接する環原子を互いに共用する（つまり1の結合を共用する）ことで形成された縮合環構造である。前記架橋環とは、2以上の環状構造が2つの隣接しない環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。前記スピロ環とは、2以上の環状構造が1の環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。
本発明で言われる「シクロアルキル基」とは、シクロアルカンから派生された1価基又は（必要に応じて）2価以上の基である。前記シクロアルカンは単環シクロアルカン又は縮合環シクロアルカンを含み、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12の炭素原子を有することができる。特段の断りがない限り、某員シクロアルキル基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）の場合を含む。シクロアルキル基は3-12員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基であり得、3-10員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基、3-8員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基、3-6員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基、4-6員の1価基又は（必要に応じて）2価以上の基であり得る。
（1価又は2価以上の）単環シクロアルキル基は3-12員シクロアルキル基、3-10員シクロアルキル基、3-8員シクロアルキル基、3-6員シクロアルキル基、4-6員シクロアルキル基であり得る。その実例はシクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基、シクロヘプタン基、シクロオクタン基、シクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,4-ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
（1価又は2価以上の）縮合環シクロアルキル基は結合環シクロアルキル基、架橋環アルキル基、スピロ環アルキル基を含む。
（1価又は2価以上の）結合環シクロアルキル基は6-11員結合環シクロアルキル基、7-10員結合環シクロアルキル基であり得、その代表的なものは二環[3.1.1]ヘプタン、二環[2.2.1]ヘプタン、二環[2.2.2]オクタン、二環[3.2.2]ノナン、二環[3.3.1]ノナン及び二環[4.2.1]ノナンから派生された1価基又は2価以上の基を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明で言われる「シクロアルケニル基」とは、上記シクロアルキル基の基に少なくとも1つの二重結合を有することで得られた基である。3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12の環構成炭素原子を有することができる。特段の断りがない限り、某員シクロアルケニル基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）の場合を含む。シクロアルケニル基は3-12員シクロアルケニル基、3-8員シクロアルケニル基、4-6員シクロアルケニル基、7-11員スピロシクロアルケニル基、7-11員結合シクロアルケニル基、6-11員架橋シクロアルケニルなどであり得る。シクロアルケニル基の実例はシクロブチレン基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、1,4-シクロヘキサジエニル-1-イル、シクロヘキセン基、1,4-シクロヘプタジエン-1-イル、シクロオクテン基、1,5-シクロオクタジエン-1-イルなどを挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル基」と「シクロアルケニル基」はさらに7-12員スピロ環、7-11員スピロ環から1の水素原子を除去して得られる1価基、又は必要に応じて同じ炭素原子又は異なる炭素原子から2以上の水素原子を除去して得られた2価以上の基でもあり得る。スピロ環は
を含むが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル基」と「シクロアルケニル基」はさらに6-12員架橋環、7-11員架橋環から1の水素原子を除去して得られる1価基、又は必要に応じて同じ炭素原子又は異なる炭素原子から2以上の水素原子を除去して得られた2価以上の基でもあり得る。前記架橋環の実例は
を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明で言われる「複素環」は環内にO、S、Nから選ばれる少なくとも1つ（1-5つ、1-4つ、1-3つ、1-2つ又は1つであり得る）のヘテロ原子を環構成原子として有する非芳香性の環状炭化水素を含む。3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14の環構成原子を有する複素環であり得る。環に任意に少なくとも1つの二重結合を有することができる。本発明に係わる複素環は単環システムでも縮合環システム（結合、スピロ、架橋の形式で縮合する）でもあり得る。複素環の実例として、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、ペンタメチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾールなどの単環複素環、ジヒドロインドール、イソジヒドロインドール、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール-2（3H）-オン、テトラヒドロベンゾチエニルなどの縮合複素環を挙げられる。さらに、上記7-12員スピロ環、7-11員スピロ環、6-12員架橋環、7-11員架橋環中の少なくとも1つの環構成炭素原子をO、S、N中から選ばれるヘテロ原子で置換されて得られた複素環を挙げられる。さらに、本発明の6-12員スピロ複素環、7-11員スピロ複素環、6-12員飽和スピロ環、7員飽和スピロ複素環、6-12員架橋複素環、7-11員架橋複素環、6-12員飽和架橋環、7-8員飽和架橋環を挙げられる。
本発明で言われる「複素環基」とは上記「複素環」から派生して得られた1価又は2価以上の基である。また、本発明で言われる「複素環基」は上記シクロアルキル基又はシクロアルケニル基の少なくとも1つの環構成炭素原子をO、S、S（O）、S（O）2、Nから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子で置換された非芳香的な1価又は2価以上の環状基でもあり得、好ましくは1-4のヘテロ原子で置換される。より具体的には、「複素環基」は3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14の環構成原子を有する基であり得る。それは3-14員複素環基、3-12員複素環基、3-10員複素環基、4-10員複素環基、3-8員複素環基、4-8員複素環基、4-6員複素環基であり得る。
また、「複素環基」は1価又は（必要に応じて）2価以上の単環複素環基システム又は1価又は（必要に応じて）2価以上の多環複素環基システム（縮合環システムとも呼ぶ）を含み、飽和、一部飽和の複素環基を含むが、アリール環を含まない。特段の断りがない限り、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）、飽和、一部飽和の場合を含む。
1価又は（必要に応じて）2価以上の単複素環基は3-14員複素環基、3-12員複素環基、3-10員複素環基、4-10員複素環基、3-8員複素環基、4-8員複素環基、4-6員複素環基であり得る。さらに3-14員含酸素複素環基、3-14員含窒素複素環基、3-12員含酸素複素環基、3-12員含硫黄複素環基、3-12員含スルホン基（S（O）2）複素環基、3-12員含スルホキシド基（S（O））複素環基などでもあり得る。「複素環基」の実例はアザシクロプロパン基、オキサシクロプロパン、チアシクロプロパン基、アザシクロブタン基、オキサシクロブタン基、チオシクロブタン基、テトラヒドロフラン基、テトラピロリル基、テトラチエニル基、イミダゾールアルキル基、ピラゾールアルキル基、1,2-オキサゾールアルキル基、1,3-オキサゾールアルキル基、1,2-チアゾール基、1,3-チアゾール基、テトラヒドロ-2H-ピラン基、テトラヒドロ-2H-チオピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基、1,4-ジオキサシクロヘキサン基、1,4-オキシラン基、4,5-ジヒドロイソオキサゾール基、4,5-ジヒドロオキサゾール基、2,5-ジヒドロオキサゾール基、2,3-ジヒドロオキサゾール基、3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール基、4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾール基、4,5-ジヒドロチアゾール基、2,5-ジヒドロチアゾール基、2H-ピラン基、4H-ピラン基、2H-チオピラン基、4H-チオピラン基、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン基、1,2-イソオキサジン基、1,4-イソオキサジン基又は6H-1,3-オキサジン基などを含むが、これらに限定されるものではない。
1価又は（必要に応じて）2価以上の縮合複素環は結合複素環基、スピロ複素環基、架橋複素環基を含み、飽和、一部飽和又は不飽和であり得るが、芳香的ではない。縮合複素環基は上記複素環基が6-14員アリール基、3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-14員複素環基又は3-14員ヘテロアリール基に縮合されて得られた複素環基であり得る。
前記結合複素環基は6-12員結合環基、7-10員結合環基、6-10員結合環基、6-12員飽和結合環基であり得、代表的な実例は3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン基、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン基、3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン基、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン基、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル、ジヒドロインドール-1-イル、ジヒドロインドール-2-イル、ジヒドロインドール3-イル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル-2イル、オクタヒドロ-1H-インドール基、オクタヒドロベンゾフラン基を含むが、これらに限定されるものではない。
前記スピロ複素環基は6-12員スピロ複素環、7-11員スピロ複素環、6-12員飽和スピロ環、7員飽和スピロ複素環から1の水素原子を除去して得られた1価基、又は必要に応じて同じ炭素原子又は異なる炭素原子から2以上の水素原子を除去して得られた2価以上の基であり得、スピロ複素環の実例は
を含むが、これらに限定されるものではない。
前記架橋複素環基は6-12員架橋複素環、7-11員架橋複素環、6-12員飽和架橋環、7-8員飽和架橋環から1の水素原子を除去して得られた1価基、又は必要に応じて同じ炭素原子又は異なる炭素原子から2以上の水素原子を除去して得られた2価以上の基であり得、架橋複素環の実例は
を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明で言われる「アリール環」とは芳香性を有する環状炭化水素である。6-14員アリール環、6-10員アリール環であり得る。具体的には、6員アリール環はベンゼン環であり、10員アリール環はナフタレン環であり、14員アリール環はアントラセン環、フェナントレン環である。
本発明で言われる「アリール基」又は「芳香族基」（以下は「アリール基」と通称する）とは、芳香的な環状炭化水素から派生して得られた1価基又は必要に応じて2価以上の基である。6-14員アリール基、6-10員アリール基を含む。6-14員アリール基は例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントレン基、アントラセン基である。6-10員アリール基は例えばフェニル基、ナフチル基である。2価基の場合、フェニレン基、ナフチレン基などを挙げられる。
本発明で言われる「複素アリール環」とはO、S、Nから選ばれる少なくとも1つ（1-5つ、1-4つ、1-3つ、1-2つ又は1つであり得る）のヘテロ原子を環構成原子として有する芳香性の環状炭化水素である。5、6、7、8、9、10、11、12、13、14員複素アリール環であり得る。また、本発明に係わる複素アリール環は単環システムでも縮合環システム（結合、スピロ、架橋の形式で縮合する）でもあり得る。具体的には、ピロリル、ピラジン、ピラゾール、インドール、テトラゾリル、フラン、チエニル、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾリル、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールなどの単環複素アリール環、及びイソインドール、インダゾール、インドリジン、イソジヒドロインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、2,3-フタラジノン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンゾイミダゾリンなどの縮合複素アリール環を挙げられる。
本発明で言われる「ヘテロアリール基」とは上記「複素アリール環」から派生された1価以上の基である。また、本発明で言われる「ヘテロアリール基」はさらに、O、S、N中から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有し、環構成原子数が5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14の芳香性の環状炭化水素基でもあり得る。つまり、5-14員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリール基であり得る。ヘテロアリール基において、1、2、3、4又は5のヘテロ原子を環構成原子として有することができる。また、ヘテロアリール基はさらに炭素原子、硫原子が酸素、窒素で置換される場合も含み、例えば炭素原子がC（O）により置換され、硫黄原子がS（O）、S（O）2により置換される。ヘテロアリール基は単環ヘテロアリール基と縮合環ヘテロアリール基を含み、特段の断りがない限り、某員ヘテロアリール基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環単環、多環、全部芳香、一部芳香の場合を含む。
単環ヘテロアリール基は5-6員ヘテロアリール基を含み、その実例は、フラン基、イミダゾール基、イソオキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、オキサジアゾール基、オキサゾール基、ピリジン基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、ピラゾール基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾール基、チエニル基、トリアゾール基及びトリアジン基を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施例において、縮合環ヘテロアリール基とは単環複素アリール環がフェニル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基に縮合して得られた基であり、縮合環ヘテロアリール基は8-14員結合ヘテロアリール基、9-10員結合ヘテロアリール基であり得、実例はベンゾイミダゾール基、ベンゾフラン基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾチアゾール基、シンノリン基、5,6-ジヒドロキノリン-2-イル、5,6-ジヒドロイソキノリン-1-イル、フロピリジン基、インダゾール基、インドール基、イソインドール基、イソキノリン基、ナフチリジン基、プリン基、キノリン基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、チエノピリジン基、4,5,6,7-テトラヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾール基及び6,7-ジヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4（5H）オン基を含むが、これらに限定されるものではない。前記ヘテロアリール基は上記基から派生された2価基でもあり得る。
本発明で言われる「5-14員環状基」とは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14の環構成原子を有する基であり、本発明の上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール環基、ヘテロアリール基が5-14の環構成原子を有する場合であり得る。具体的には、5-10員環状基、5-6員環状基であり得る。その実例はピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、ペンタメチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ピロリル、ピラジン、ピラゾール、インドール、テトラゾリル、フラン、チエニル、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾリル、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ベンゼンなどから派生して得られた基を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、それは5-6員含酸素環状基であり、つまり少なくとも1つのOを有し、環構成原子数が5又は6の環状基である。
本発明で言われる「少なくとも1つ」とは置換基の数が1乃至置換される基の全ての化学的に置換されることができる位置の数であり、好ましくは1-6で、さらに好ましくは1-5で、さらに好ましくは1-4で、さらに好ましくは1-3で、さらに好ましくは1-2又は1である。
本発明で言われるエステルとは、本発明に係わる化合物により形成される薬学的に許容可能なエステルであり、より具体的には、本発明に係わる化合物のギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルなどのエステルであるが、これらに限定されるものではない。
本発明で言われる「薬学的に許容可能な塩」とは薬用できる酸と塩基の付加塩又はその溶剤化物である。このような薬用できる塩は塩酸、りん酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカノン酸（例えば酢酸、HOOC-（CH2）n-COOH（ただし、nが0〜4である））などの酸の塩を含む。塩基の塩は：ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などを含む。当業者は多種の無毒の薬用できる付加塩を了解される。
本発明における水素原子、フッ素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などはさらにそれぞれの放射性同位元素又は安定同位元素を含む。
本発明で言われる腫瘍は肉腫、リンパ腫及び癌を含み、具体的には肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮癌、直腸癌、肝癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞瘤及び肉腫を含む。
本発明において、「A/及びB」の表現はA単独又はAとB両者を意味する。例えば「TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ」とは「TAMファミリーキナーゼ」単独又は「TAMファミリーキナーゼ」と「CSF1Rキナーゼ」両者を意味する。
本発明式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）化合物の「立体異性体」とは、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）の化合物に不斉炭素が存在する場合、鏡像異性体が発生し、化合物に炭素-炭素二重結合又は環状構造が存在する場合、シス―トランス異性体が発生し、あらゆる式（I）化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ又はラセミ異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物が全て本発明の範囲に含まれる。本発明に係わる化合物の定義はあらゆる可能な立体異性体及びそれらの混合物を含む。特にとラセミ形式で指定活性を有する分離された光学異性体を含む。ラセミ形式は物理手段で分離でき、例えば分級結晶、ジアステレオマー派生物の分離又は結晶又はキラルカラムクロマトグラフィーにより分離する。ラセミ体で通常方法（例えば光学活性酸と塩化、接着結晶させる）により単独な光学異性体を得られる。
本発明の式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）化合物の「互変異性体」とは、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び（VI）化合物中のある原子が2つの位置で迅速に移動することで生じる官能基異性体であり、カルボニル基を有する官能基のα水素がα炭素にあるとき、ケトン互変異性体が生じ、カルボニル基を有する官能基のα水素がカルボニル基の酸素にあるとき、エノール互変異性体が生じる。
本発明に係わる薬物組成物は式I、II、III、IV、V及びVIに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体の少なくとも1種を含む。
本発明の薬物組成物は式I、II、III、IV、V及びVIに示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及び任意に選ばれる1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
本発明の薬物組成物は例えば経口、胃腸外（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内と硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、経肺、局部（口腔と舌下を含む）、膣、腹膜内、肺内と鼻内などの投与など、業界公知のいずれかの適切な投与方式により、予防及び/又は治療が必要な患者又は受験者に投与できる。
本発明の薬物組成物は例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤など通常の固体製剤を作成することもでき、また例えば、内服溶液剤、内服懸濁剤、シロップ剤など口服液体製剤を作成することもできる。口服製剤を作成するとき、適当な賦形剤、希釈剤、甘味剤、溶解補助剤、潤滑剤、接着剤、錠剤崩壊剤、安定剤、防腐剤又は包封材料の1種又は多種の物質を配合できる。胃腸外投与に用いられる場合、前記薬物組成物は注射剤、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液に作成できる。注射剤を作成するとき、現在製薬業界の通常方法で生産でき、注射剤を調製するとき、付加剤を配合せず、又は薬物の性質により適宜な付加剤を配合して作成できる。直腸投与に用いられるとき、前記薬物組成物は坐剤などに作成できる。経肺投与の場合、前記薬物組成物は吸入剤又は噴霧剤などに作成できる。本発明において、適切な固体キャリアは、例えばセルロース、グルコース、乳糖、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、ショ糖、デキストリン、タルク、澱粉、ペクチン、ゼラチン、トラントガム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどを含むが、これらに限定されるものではない。適切な液体キャリアは水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、グリセリド及びその混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の薬物組成物は普通既知の方法で製造する。本発明の薬物組成物を製造する既知の方法は通常の混合、造粒、打錠、コーティング、溶解又は凍結乾燥方法である。
薬物製剤好ましくは単位用量形態である。当該形式で、製剤被を適当量の活性成分を含む単位用量に細かく分ける。単位用量形態を、例えば包装された錠剤、カプセル剤又は小瓶もしくはアンプル中の粉剤など、離散量を含む製剤の包装に包装できる。
薬物の投与量は患者の年齢、体重、状態及び投与ルートなど、様々な要因によるものである。投与の正確な用量は治療医師の判断で確定される。活性化合物の通常投与用量は例えば毎日約0.01乃至約100 mgで、約0.05乃至約75 mg/日、約0.1乃至約50 mg/日、又は約5乃至約10 mg/日である。所望の用量はまた採用する具体的な化合物疾患の深刻さ、投与ルート、患者の体重と健康状況及び治療医師の判断にもよる。
実施例
実施例において具体的な反応条件を明記していないものは通常条件又はメーカの薦める条件で行う。メーカを明記していない試薬又は計器は、いずれも市販で得られる通常製品である。
実施例において具体的な反応条件を明記していないものは通常条件又はメーカの薦める条件で行う。メーカを明記していない試薬又は計器は、いずれも市販で得られる通常製品である。
本発明において、特に断らない限り、（i）温度は摂氏度（℃）で表示され、特に断らない限り、操作は室温環境で行い、（ii）反応の進展は薄層クロマトグラフ（TLC）又はLC-MSでフォローアップし、（iii）最終製品は明確なプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）データ及び質量分析（MS）データがある。本発明で使用される略語及び英語記述は以下の意味を有する：
DAST：三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
DCM：ジクロロメタン
-Boc：t-ブトキシカルボニル基
TEA：トリエチルアミン
TBSCl：t-ブチルジメチルクロロシラン
TBS-：t-ブチルジメチルシリル基
DMSO：ジメチルスルホキシド
NaHMDS：ヘキサメチルジシラザンナトリウム
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオライド
MsCl：メタンスルホニルクロリド
TFA：トリフルオロ酢酸
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
Pd2（dba）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
conc.HCl：濃塩酸
NBS：N-ブロモスクシンイミド
AIBN：アゾビスイソブチロニトリル
THF：テトラヒドロフラン
TMSCN：トリメチルシリルシアニド
CPBA：m-クロロ過安息香酸
TMSI：トリメチルシリルイミダゾール
BHT：ジブチルヒドロキシトルエン
Pd（PPh3）2Cl2：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド
EA：酢酸エチル
MTBE：メチルt-ブチルエーテル
PE：石油エーテル
HATU：2-（7-アザベンゾトリアゾール）-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
reflux：還流
pyridine：ピリジン
toluene：トルエン
PBu3：トリブチルホスフィン
1,4-dioxane：1,4-ジオキサン
DMF-DMA：N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DIPEA/DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン DEC：ジクロロエタン
Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2：[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体
rt：室温
DAST：三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
DCM：ジクロロメタン
-Boc：t-ブトキシカルボニル基
TEA：トリエチルアミン
TBSCl：t-ブチルジメチルクロロシラン
TBS-：t-ブチルジメチルシリル基
DMSO：ジメチルスルホキシド
NaHMDS：ヘキサメチルジシラザンナトリウム
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオライド
MsCl：メタンスルホニルクロリド
TFA：トリフルオロ酢酸
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
Pd2（dba）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
conc.HCl：濃塩酸
NBS：N-ブロモスクシンイミド
AIBN：アゾビスイソブチロニトリル
THF：テトラヒドロフラン
TMSCN：トリメチルシリルシアニド
CPBA：m-クロロ過安息香酸
TMSI：トリメチルシリルイミダゾール
BHT：ジブチルヒドロキシトルエン
Pd（PPh3）2Cl2：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド
EA：酢酸エチル
MTBE：メチルt-ブチルエーテル
PE：石油エーテル
HATU：2-（7-アザベンゾトリアゾール）-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
reflux：還流
pyridine：ピリジン
toluene：トルエン
PBu3：トリブチルホスフィン
1,4-dioxane：1,4-ジオキサン
DMF-DMA：N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DIPEA/DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン DEC：ジクロロエタン
Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2：[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体
rt：室温
実施例1：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
工程
工程1：2-（p-トルエン）アセチルクロリドの合成
窒素ガスの保護で、2-（p-トルエン）酢酸（25 g, 0.17 mol, 1.0 eq）をジクロロメタン（250 mL）に加え、室温で塩化オキサリル（42.25 g, 0.34 mol, 2.0 eq）を滴下し、さらにDMF（0.25 mL）を滴下し、終わってから1時間還流させ、反応した。濃縮して溶剤を除去し、ジクロロメタン（100 mL）を加え再び溶解させ（2回繰り返し）、得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に利用した。
工程2：2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンの合成
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（36 g, 0.25 mol, 1.05 eq）、ピリジン（31 g, 0.39 mol, 2.3 eq）をジクロロメタン（350 mL）に加え、0℃で前工程で作成したクロリドを滴下し、終わってから0℃で30分間攪拌した。反応が完成してから、10%の塩酸で洗浄し（100 mL×2）、水洗いして（100 mL×2）、乾燥し濃縮して2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（53 g粗製品）を得、そのまま次の工程に利用した。
工程3：3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルの合成
2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（53 g粗製品）を無水エタノール（500 mL）に加え、油浴で還流するまで加熱し一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより黄色油状物の3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルを得た（15 g, 3ステップ収率：60%）。
工程4：4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（5 g, 22.7 mmol, 1.0 eq）をトルエン（75 mL）に加え、そしてDMF-DMA（8.1 g, 68.1 mmol, 3.0 eq）を加え、還流するまで加熱し2時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品を無水エタノール（50 mL）に加え、そして酢酸アンモニウム（8.75 g, 113.5 mmol, 5.0 eq）を加え、1.5時間還流させた。TLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで冷却し、濃縮乾固し、ケーキをエタノールにより洗浄し（5 mL×3）、オーブンで乾燥して白色固体を得た（1.5 g, 収率：26%）。
工程5：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ギ酸エチルの合成
4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（1.56 g, 6.1 mmol, 1.0 eq）をDMF（45 mL）に加え、そして炭酸セシウム（3.96 g, 12.2 mmol, 2.0 eq）と4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（1.2 g, 6.7 mmol, 1.1 eq）を加え、100℃まで加熱し一晩反応した。TLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、室温まで冷却し、水（100 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチルにより抽出し（50 mL×5）、飽和ブラインにより洗浄し（50 mL×3）、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより黄色固体（1.2 g, 77%）を得た。
工程6：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ギ酸エチル（500 mg, 1.41 mmol, 1.0 eq）をメタノール（2.5 mL）とテトラヒドロフラン（2.5 mL）の混合溶液に加え、そして水酸化ナトリウム（112 mg, 2.82 mmol, 2.0 eq）の水溶液（2.5 mL）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。HPLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮で大部分のメタノールとテトラヒドロフランを除去し、メチルt-ブチルエーテルを加え抽出し（2.5 mL×3）、水相の温度を10℃以下に保ち、1 mol/Lの塩酸によりpHを2に調整し、固体を析出し、濃縮乾固し、ケーキを少量の水で洗い（2 mL×3）、オーブンで乾燥して製品（410 mg, 収率：89%）である白色固体を得た。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：δ 8.76 （s, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 7.60 （d, J = 8.1 Hz, 2H）, 7.28 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 4.15 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.86 （d, J = 10.8 Hz, 2H）, 3.24 （m, 2H）, 2.35 （s, 3H）, 2.10 （m, 1H）, 1.40 （m, 2H）, 1.25-1.23 （m, 2H）.
LC-MS（m/z）= 328.0 [M+H]+.
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：δ 8.76 （s, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 7.60 （d, J = 8.1 Hz, 2H）, 7.28 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 4.15 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.86 （d, J = 10.8 Hz, 2H）, 3.24 （m, 2H）, 2.35 （s, 3H）, 2.10 （m, 1H）, 1.40 （m, 2H）, 1.25-1.23 （m, 2H）.
LC-MS（m/z）= 328.0 [M+H]+.
実施例2：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（化合物1）の合成
工程：
工程1：4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリンの合成
6-ブロモピリジン-3-オール（1.74 g, 10.0 mmol, 1.0eq）、4-クロロ-6,7-ジメトキシベンゾピリジン（2.24 g, 10.0 mmol, 1.0 eq）及び4-ジメチルアミノピリジン（3.67 g, 30.0 mmol, 3.0eq）をトルエン（50 mL）に溶解させ、100℃まで昇温し、16時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、反応液を直接濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=50：1〜20：1）により精製し白色固体の4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリンを得た（1.70 g, 収率：47%）。
工程2：5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミンの合成
4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリン（700 mg, 2 mmol, 2.0 eq）と[1,1'-ビフェニル]-2-イルジシクロヘキシルホスフィノ（70 mg, 0.2 mmol, 0.1eq）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、リチウムヘキサメチルジシラジド（4 mL, 4 mmol, 2.0 eq）を加え、窒素ガスの保護で65℃まで昇温し、2時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、反応液を水（30 mL）に加え、酢酸エチルにより抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=50：1〜10：1）、淡黄色固体の5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミンを得た（100 mg, 収率：17%）。
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
原料4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（60 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解させ、順次トリエチルアミン（57 mg, 0.550 mmol, 3.0eq）とHATU（104 mg, 0.274 mmol, 1.5 eq）を加え、室温で1時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（100 mg, 0.336 mmol, 1.8 eq）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、反応液を水（30 mL）に加え、酢酸エチルにより抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=50：1〜10：1）、淡黄色固体のN-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドを得た（19 mg, 収率：17%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.45 （s, 1H）, 8.50-8.73 （d, 1H）, 8.44-8.49 （d, 1H）, 8.38-8.42 （d, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 8.16-8.17 （d, 1H）, 7.83-7.86 （m, 2H）, 7.61 （s, 1H）, 7.59 （s, 1H）, 7.25-7.42 （m, 2H）, 6.55-6.56 （d, 1H）, 4.10-4.12 （d, 2H）, 3.96 （s, 3H）, 3.95 （s, 3H）, 3.86-3.88 （m, 2H）, 3.24-3.30 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.11-2.12 （m, 1H）, 1.45-1.48 （m, 2H）, 1.34-1.37 （m, 2H）.
分子式：C35H34N4O6分子量：606.25 LC-MS（Pos, m/z）=607.25[M+H]+.
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.45 （s, 1H）, 8.50-8.73 （d, 1H）, 8.44-8.49 （d, 1H）, 8.38-8.42 （d, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 8.16-8.17 （d, 1H）, 7.83-7.86 （m, 2H）, 7.61 （s, 1H）, 7.59 （s, 1H）, 7.25-7.42 （m, 2H）, 6.55-6.56 （d, 1H）, 4.10-4.12 （d, 2H）, 3.96 （s, 3H）, 3.95 （s, 3H）, 3.86-3.88 （m, 2H）, 3.24-3.30 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.11-2.12 （m, 1H）, 1.45-1.48 （m, 2H）, 1.34-1.37 （m, 2H）.
分子式：C35H34N4O6分子量：606.25 LC-MS（Pos, m/z）=607.25[M+H]+.
実施例3：中間体4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩の合成
工程1：2-（p-トルエン）アセチルクロリドの合成
2-（p-トルエン）酢酸（9.0 g, 60 mmol, 1.0 eq）をDCM（90 mL）に溶解させ、室温で塩化オキサリル（15.2 g, 120 mmol, 2.0 eq）を滴下し、それからDMF（0.1 mL）を滴下し、還流するまで加熱し2時間反応した。室温まで冷却し、反応液を濃縮して製品（10 g粗製品）を得、そのまま次の反応に利用した。
工程2：2-ジアゾ-3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルの合成
中間体2-（p-トルエン）アセチルクロリド（10 g粗製品, 60 mmol, 1.0 eq）を三口フラスコに加え、0℃まで降温して、ジアゾ酢酸エチル（13.7 g, 120 mmol, 2.0 eq）をゆっくり滴下した。滴下が終わってから、室温に戻して一晩攪拌し反応した。TLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、EAを加え希釈して、飽和炭酸カリウム水溶液で2回洗浄し、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（100-200メッシュのシリカゲル, EA/PE = 0〜10%）、黄色油状物を得た（6.0 g, 2ステップ収率：41%）。
工程3：2-ヒドラゾノ-3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルの合成
中間体2-ジアゾ-3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（6.0 g, 24.4 mmol, 1.0 eq）をジイソプロピルエーテル（60 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、トリブチルホスフィン（5.4 g, 26.8 mmol, 1.1 eq）を滴下した。滴下が終わってから、室温に戻して2時間反応した。TLC、LC-MSにより反応が完成したと検出してから、EA（50 mL）を加え、2回水洗いして、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（100-200メッシュのシリカゲル, EA/PE = 0-20%）、白色固体状製品を得た（4.1 g, 収率：67%）。
工程4：2-（1-エトキシ-1,3-ジオキソ-4-（p-トルエン）ブタ-2-アルケニル）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
中間体2-ヒドラゾノ-3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（5.4 g, 21.75 mmol, 1.0 eq）をTHF（60 mL）に溶解させ、順次Boc-無水物（5.2 g, 23.92 mmol, 1.1 eq）、トリエチルアミン（6.6 g, 65.24 mmol, 3.0 eq）とDMAP（20 mg）を加え、それから室温で一晩反応した。TLC、LC-MSにより反応が完成したと検出してから、減圧、濃縮して大部分の溶剤を除去し、残留物にEAと水を加え、分液して、有機相を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（100-200メッシュのシリカゲル, EA/PE = 0-10%）、黄色油状物を得た（5.1 g, 収率：67%）。
工程5：4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩の合成
1-t-ブトキシ-N,N,N',N'-テトラメチルメタンジアミン（2.54 g, 14.6 mmol, 1.0 eq）をTHF（20 mL）に溶解させ、還流するまで加熱し、2-（1-エトキシ-1,3-ジオキソ-4-（p-トルエン）ブタ-2-アルケニル）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（5.1 g, 14.6 mmol, 1.0 eq）のTHF（30 mL）溶液を滴下し、滴下が終わってから30分間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、20℃まで降温し、4 mol/Lの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（30 mL）を滴下し、滴下が終わってから引き続き30分間攪拌し、LC-MSにより反応が完成したと検出してから、系を濃縮し、残留物にEAを加え、15分間攪拌し、固体を析出して、濃縮乾固し、オーブンで乾燥して、淡黄色製品を得た（4.2 g, 収率：97.7%）。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 14.14 （brs, 1H）, 8.97 （brs, 2H）, 8.56 （s, 1H）, 7.74 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 7.23 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 4.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.33 （s, 3H）, 1.28 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 14.14 （brs, 1H）, 8.97 （brs, 2H）, 8.56 （s, 1H）, 7.74 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 7.23 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 4.30 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.33 （s, 3H）, 1.28 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
実施例4：中間体4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
工程1：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩（4.2 g, 14.3 mmol, 1.0 eq）をDMF（30 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（7.88 g, 57.2 mmol, 4.0 eq）と4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（3.06 g, 17.1 mmol, 1.2 eq）を加え、50℃まで加熱して5時間攪拌し反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮乾固して不溶物を除去し、濾液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してから（100-200メッシュのシリカゲル, EA/PE = 10〜50%）、DCMとMTBEの混合溶剤（1：10）により再結晶させ、製品を得た（1.6 g, 収率：32%）。
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（1.6 g, 4.5 mmol, 1.0 eq）をMeOH、THFとH2Oの混合溶液（1：1：1, 20 mL）に溶解させ、NaOH（899 mg, 22.4 mmol, 5.0 eq）を加え、室温で2時間攪拌した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、MeOHとTHFを除去し残留物を1 mol/LのHCl水溶液によりpHを3に調整し、大量の白色固体が析出され、濃縮乾固してから、ケーキを水で2回洗浄し、オーブンで乾燥して、白色固体状製品を得た（1.35 g, 収率：91%）。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 15.98 （brs, 1H）, 9.06 （s, 1H）, 7.78 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 7.32 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 4.27 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.87-3.83 （m, 2H）, 3.27-3.23 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.25-2.15 （m, 1H）, 1.52-1.48 （m, 2H）, 1.35-1.32 （m, 2H）.
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 15.98 （brs, 1H）, 9.06 （s, 1H）, 7.78 （d, J = 7.5 Hz, 2H）, 7.32 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 4.27 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.87-3.83 （m, 2H）, 3.27-3.23 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.25-2.15 （m, 1H）, 1.52-1.48 （m, 2H）, 1.35-1.32 （m, 2H）.
実施例5：中間体4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
工程1：4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（1.15 g, 4.452 mmol, 1.0eq）と4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン（882.0 mg, 5.343 mmol, 1.2eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（10.0 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（4.352 g, 13.356 mmol, 3.0 eq）を加え、100℃まで昇温し、2時間反応させ、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液をろ過し、減圧濃縮してN,N-ジメチルホルムアミドを除去し、酢酸エチルを加え、4回水洗いし、乾燥、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=200：1〜30：1）、製品を得た（1.0 g, 収率：87.0%）。
工程2：4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（1.0 g, 2.92 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（10.0 mL）に溶解させ、1 mol/Lの水酸化リチウム水溶液（5.0 mL）を加え、2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出した。減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残りの水溶液をpHが4〜5に調整して、大量の固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキを乾燥して、白色固体状製品を得た（800.0 mg, 収率：80%）。
実施例6：中間体4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
工程1：2-（p-トルエン）アセチルクロリドの合成
2-（p-トルエン）酢酸（5.0 g, 33.293 mmol, 1.0eq）と塩化チオニル（7.92 g, 66.587 mmol, 2.0eq）をジクロロメタン（50.0 mL）に溶解させ、N2の保護で60℃まで昇温し、3時間還流させ、反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧、濃縮し、適量のジクロロメタンを加え、濃縮し、2回繰り返し、黄色油状物を得た。
工程2：2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンの合成
2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（5.758 g, 33.952 mmol, 1.2 eq）とトリエチルアミン（8.085 g, 79.903 mmol, 2.4 eq）をジクロロメタン（40.0 mL）に溶解させ、N2の保護で0℃まで降温して、ジクロロメタン（10.0 mL）により希釈した2-（p-トルエン）アセチルクロリドをゆっくり反応液に滴下し、滴下が終わってから室温まで昇温し、3時間反応して、TLCにより反応が完成したと検出した。反応液を1 mol/Lの塩酸により3回洗浄し、飽和塩化ナトリウムにより2回洗浄し、乾燥、減圧濃縮して、黄色油状物（粗製品）を得た。
工程3：3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチルの合成
2,2-ジメチル-5-（2-（p-トルエン）アセチル）-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（粗製品）をエタノール（50.0 mL）に溶解させ、100℃まで昇温し、3時間還流させ、反応し、TLCにより完全に反応していないと表示し、濃塩酸（1.5 mL）を加え、2時間反応してから、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液を減圧、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=75：1〜10：1）、黄色油状物を得た（2.9 g, 3ステップ収率：58%）。
工程4：5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-3-オキソ-4-（p-トルエン）ペント-4-エン酸エチルの合成
3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（2.9 g, 13.166 mmol, 1.0 eq）をトルエン（75.0 mL）に溶解させ、DMF-DMA（4.706 g, 39.497 mmol, 3.0 eq）を加え、100℃まで昇温し、3時間還流させ、反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧濃縮して、黄色油状物（粗製品）を得た。
工程5：4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-3-オキソ-4-（p-トルエン）ペント-4-エン酸エチル（粗製品）をエタノール（50.0 mL）に溶解させ、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（1.998 g, 19.749 mmol, 1.5 eq）を加え、100℃まで昇温し、3時間還流させ、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧濃縮して、黄色油状物（粗製品）を得た。
工程6：4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルをテトラヒドロフラン（20.0 mL）に溶解させ、1 mol/Lの水酸化リチウム水溶液（10.0 mL）を加え、室温で2時間攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、pHを4〜5に調整し、大量の固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキを酢酸エチル（3.0 mL）によりスラリーし、濃縮乾固し、オーブンで乾燥して、白色固体状製品を得た（1.6 g, 3ステップ収率：55%）。
実施例7：中間体5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミンの合成
工程1：（5-ヒドロキシピリミジン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
2-アミノピリミジン-5-オール（3.0 g, 27.0mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（25 mL）に溶解させ、氷浴下でトリエチルアミン（2.7 g, 27.0 mmol, 1.0 eq）と二炭酸ジ-t-ブチル（7.0 g, 32.0 mmol, 1.2 eq）を加え、数回に分けて4-ジメチルアミノピリジン（0.6 g, 5.4 mmol, 0.2 eq）を加え、そして少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと表示してから、系に飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）と酢酸エチル（30 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗製品をメチルt-ブチルエーテル（15 mL）により2時間スラリーし、濃縮乾固し、乾燥してから製品を得た（4.4 g, 収率：77.1%）。
工程2：5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミンの合成
（5-ヒドロキシピリミジン-2-イル）カルバミン酸tert-ブチル（4.4 g, 20.8 mmol, 1.0 eq）をジフェニルエーテル（70 mL）に溶解させ、4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン（5.6 g, 24.9 mmol, 1.2 eq）と4-ジメチルアミノピリジン（5.0 g, 41.6 mmol, 2.0 eq）を加え、そして140℃で一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、系を室温まで冷却し、石油エーテル（200 mL）に加え、固体を析出して、濃縮乾固し、乾燥して製品を得た（2.4 g, 収率：32.2%）。
実施例8：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物2）
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（150.0 mg, 0.457 mmol, 1.0eq）とトリエチルアミン（139.5 mg, 0.457 mmol, 3.0eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.5 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、HATU（261.0 mg, 0.685 mmol, 1.5eq）を加え、N2の保護で0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（135.0 mg, 0.457 mmol, 1.0 eq）を加えた。ゆっくり室温まで昇温し、一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧濃縮し、酢酸エチル（30 mL）を加え、水洗いし（3.0 mL×4）、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=150：1〜40：1）、製品を得た（120mg, 収率：32.4%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.11 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.51-8.50 （d, 1H）, 8.44-8.41 （m, 2H）, 7.91-7.88 （d, 1H）, 7.81-7.79 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.33-7.31 （d, 2H）, 6.59-6.57 （d, 1H）, 4.26-4.25 （d, 1H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.88-3.86 （d, 2H）, 3.33-3.30 （m, 2H）, 2.38 （s, 3H）, 2.25-2.22 （m, 1H）, 1.58-1.55 （m, 2H）, 1.39-1.32 （m, 2H）.
分子式：C34H33N5O6 分子量：607.67 LC-MS（Pos，m/z）=608.39 [M+H]+.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.11 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.51-8.50 （d, 1H）, 8.44-8.41 （m, 2H）, 7.91-7.88 （d, 1H）, 7.81-7.79 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.33-7.31 （d, 2H）, 6.59-6.57 （d, 1H）, 4.26-4.25 （d, 1H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.88-3.86 （d, 2H）, 3.33-3.30 （m, 2H）, 2.38 （s, 3H）, 2.25-2.22 （m, 1H）, 1.58-1.55 （m, 2H）, 1.39-1.32 （m, 2H）.
分子式：C34H33N5O6 分子量：607.67 LC-MS（Pos，m/z）=608.39 [M+H]+.
実施例9：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物4）
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（770.0 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（701.7 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq）をピリジン（12 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（36.0 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq）を滴下し、そして室温で2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、系を濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=10：1）、製品を得た（133.0 mg, 収率：9.5%）。
1HNMR （400 MHz,DMSO-d6） δ（ppm）： 13.71 （s, 1H）, 8.80 （s, 2H）, 8.70-8.71 （m, 1H）, 8.51-8.52 （m, 1H）, 8.17-8.18 （m, 1H）, 7.59-7.61 （m, 2H）, 7.56 （m, 1H）,7.43 （s, 2H）, 7.25-7.27 （m, 1H）, 6.69-6.71 （s, 1H）, 4.12-4.13 （m, 2H）, 3.95-3.96 （s, 6H）, 3.85-3.88 （m, 2H）, 3.25-3.28 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.08-2.12 （s, 1H）, 1.45-1.48 （m, 2H）, 1.33-1.37 （m, 2H）.
分子式：C34H33N5O6 分子量：607.67 LC-MS（Pos, m/z）=608.1 [M+H]+.
1HNMR （400 MHz,DMSO-d6） δ（ppm）： 13.71 （s, 1H）, 8.80 （s, 2H）, 8.70-8.71 （m, 1H）, 8.51-8.52 （m, 1H）, 8.17-8.18 （m, 1H）, 7.59-7.61 （m, 2H）, 7.56 （m, 1H）,7.43 （s, 2H）, 7.25-7.27 （m, 1H）, 6.69-6.71 （s, 1H）, 4.12-4.13 （m, 2H）, 3.95-3.96 （s, 6H）, 3.85-3.88 （m, 2H）, 3.25-3.28 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.08-2.12 （s, 1H）, 1.45-1.48 （m, 2H）, 1.33-1.37 （m, 2H）.
分子式：C34H33N5O6 分子量：607.67 LC-MS（Pos, m/z）=608.1 [M+H]+.
実施例10：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物16）
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（507.4 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（460.9 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq）をピリジン（6 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（36.0 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq）を滴下し、そして室温で2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、系を濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより分離、精製して（ジクロロメタン：メタノール=10：1）、製品を得た（109.8 mg, 収率：12.0%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.97 （s, 1H）, 8.86 （m, 1H）, 8.79 （m, 2H）, 8.49-8.51 （m, 1H）, 7.77-7.79 （m, 2H）, 7.54 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.29-7.31 （m, 2H）, 6.67-6.68 （m, 1H）, 4.21-4.22 （m, 2H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 3.84-3.88 （m, 2H）, 3.25-3.28 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.18 （s, 1H）, 1.50-1.53 （m, 2H）, 1.32-1.38 （m, 2H）.
分子式：C33H32N6O6 分子量：608.66 LC-MS（Pos，m/z）=609.1[M+H]+.
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.97 （s, 1H）, 8.86 （m, 1H）, 8.79 （m, 2H）, 8.49-8.51 （m, 1H）, 7.77-7.79 （m, 2H）, 7.54 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.29-7.31 （m, 2H）, 6.67-6.68 （m, 1H）, 4.21-4.22 （m, 2H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 3.84-3.88 （m, 2H）, 3.25-3.28 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.18 （s, 1H）, 1.50-1.53 （m, 2H）, 1.32-1.38 （m, 2H）.
分子式：C33H32N6O6 分子量：608.66 LC-MS（Pos，m/z）=609.1[M+H]+.
実施例11：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物17）
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（300.0 mg, 0.954 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（284.0 mg, 0.954 mmol, 1.0 eq）をピリジン（2.5 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（0.5 mL）を滴下し、室温で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機相を乾燥、減圧濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=13：1）、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=40：1〜12：1）により精製し白色固体状製品を得た（130.0 mg, 収率：43.3%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.69 （s, 1H）, 8.81 （s, 1H）, 8.75-8.74 （d, 1H）, 8.52-8.51 （d, 2H）, 8.24-8.23 （d, 1H）, 7.63-7.61 （d, 2H）, 7.56 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.72-6.70 （d, 1H）, 4.61-4.55 （d, 1H）, 4.05-4.02 （d, 2H）, 3.97-3.96 （d, 6H）, 3.48-3.43 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.14-2.10 （m, 4H）.
分子式： C33H31N5O6 分子量：593.64 LC-MS（Pos, m/z）=594.2 [M+H]+.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.69 （s, 1H）, 8.81 （s, 1H）, 8.75-8.74 （d, 1H）, 8.52-8.51 （d, 2H）, 8.24-8.23 （d, 1H）, 7.63-7.61 （d, 2H）, 7.56 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.72-6.70 （d, 1H）, 4.61-4.55 （d, 1H）, 4.05-4.02 （d, 2H）, 3.97-3.96 （d, 6H）, 3.48-3.43 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.14-2.10 （m, 4H）.
分子式： C33H31N5O6 分子量：593.64 LC-MS（Pos, m/z）=594.2 [M+H]+.
実施例12：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物18）
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（300.0 mg, 0.954 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（256.0 mg, 0.859 mmol, 0.9 eq）をピリジン（3.0 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（0.75 mL）を滴下し、室温で一晩攪拌し、TLCにより完全に反応していないと表示し、塩化ホスホリル（0.75 mL）を追加して、4時間後TLCにより完全に反応していないと表示し、さらに塩化ホスホリル（0.75 mL）を追加し、0.5時間反応してから水を加え、酢酸エチルにより抽出し、乾燥、減圧濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により分離し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（DCM：MeOH=60：1〜20：1）、白色固体状製品を得た（50.0 mg, 収率：16.7%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.99 （s, 1H）, 8.88 （s, 1H）, 8.81 （s, 2H）, 8.52-8.50 （d, 1H）, 7.82-7.79 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.31-7.29 （d, 2H）, 6.70-6.69 （d, 1H）, 4.71-4.64 （m, 1H）, 4.07-4.03 （d, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.50-3.45 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.13-2.03 （m, 4H）.
分子式：C32H30N6O6 分子量：594.63 LC-MS（Pos, m/z）=595.38 [M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.99 （s, 1H）, 8.88 （s, 1H）, 8.81 （s, 2H）, 8.52-8.50 （d, 1H）, 7.82-7.79 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.31-7.29 （d, 2H）, 6.70-6.69 （d, 1H）, 4.71-4.64 （m, 1H）, 4.07-4.03 （d, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.50-3.45 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.13-2.03 （m, 4H）.
分子式：C32H30N6O6 分子量：594.63 LC-MS（Pos, m/z）=595.38 [M+H]+.
実施例13：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物19）
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（160.0 mg, 0.511 mmol, 1.0 eq）とトリエチルアミン（155.0 mg, 1.533 mmol, 3.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、N2の保護でHATU（291.0 mg, 0.766 mmol, 1.5 eq）を加え、低温で0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（152.0 mg, 0.511 mmol, 1.0 eq）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩放置して、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液を減圧、濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、4回水洗いし、乾燥、減圧濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=20：1）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（DCM：MeOH=80：1〜30：1）、黄色固体状製品を得た（113.0 mg, 収率：70.6%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.44 （s, 1H）, 8.78-8.77 （d, 1H）, 8.51-8.38 （m, 3H）, 8.24-8.23 （d, 2H）, 7.88-7.85 （m, 1H）, 7.63-7.61 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.58-6.56 （d, 1H）, 4.57-4.53 （m, 1H）, 4.05-4.01 （d, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.47-3.42 （m, 2H）, 2.37 （s, 1H）, 2.14-2.10 （m, 2H）, 2.02-2.00 （m, 2H）.
分子式：C34H32N4O6 分子量：592.65 LC-MS （Pos, m/z）=593.28 [M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.44 （s, 1H）, 8.78-8.77 （d, 1H）, 8.51-8.38 （m, 3H）, 8.24-8.23 （d, 2H）, 7.88-7.85 （m, 1H）, 7.63-7.61 （d, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.58-6.56 （d, 1H）, 4.57-4.53 （m, 1H）, 4.05-4.01 （d, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.47-3.42 （m, 2H）, 2.37 （s, 1H）, 2.14-2.10 （m, 2H）, 2.02-2.00 （m, 2H）.
分子式：C34H32N4O6 分子量：592.65 LC-MS （Pos, m/z）=593.28 [M+H]+.
実施例14：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物20）
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（300.0 mg, 0.957 mmol, 1.0eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（285.6 mg, 0.957 mmol, 1.0eq）をピリジン（2.5 mL）に溶解させ、塩化ホスホリル（0.5 mL）を滴下し、2時間後TLCにより完全に反応していないと表示し、塩化ホスホリル（0.1 mL）を追加して室温で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液に酢酸エチル（30 mL）を加え、1 mol/Lの塩酸（3.0 mL×2）により洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=17：1）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=20：1〜15：1）、白色固体状製品を得た（80.0 mg, 収率：26.7%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.12 （s, 1H）, 8.92 （s, 1H）, 8.52-8.50 （d, 1H）, 8.45-8.42 （m, 2H）, 7.91-7.90 （d, 1H）, 7.89-7.81 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.33-7.31 （d, 2H）, 6.59-6.58 （d, 1H）, 4.72-4.66 （m, 1H）, 4.08-4.04 （d, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.51-3.46 （m, 2H）, 2.38 （s, 1H）, 2.18-2.16 （m, 4H）.
分子式： C33H31N5O6 分子量：593.64 LC-MS（Pos，m/z）=594.2 [M+H]+.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.12 （s, 1H）, 8.92 （s, 1H）, 8.52-8.50 （d, 1H）, 8.45-8.42 （m, 2H）, 7.91-7.90 （d, 1H）, 7.89-7.81 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.33-7.31 （d, 2H）, 6.59-6.58 （d, 1H）, 4.72-4.66 （m, 1H）, 4.08-4.04 （d, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.51-3.46 （m, 2H）, 2.38 （s, 1H）, 2.18-2.16 （m, 4H）.
分子式： C33H31N5O6 分子量：593.64 LC-MS（Pos，m/z）=594.2 [M+H]+.
実施例15：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物21）
工程1：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（426.07 mg, 1.65 mmol）、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-チオピラン（320.0 mg, 1.65 mmol）とK2CO3（684.14 mg, 4.95 mmol）をDMF（5 mL）に加え、室温で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、ろ過してから濾液を減圧濃縮し、粗製品をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=10：1〜2：1）により精製し、さらにメチルt-ブチルエーテル/ジクロロメタン（10/1）により再結晶させ、製品を得た（300 mg, 収率：48.9%）。
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（300.0 mg, 0.81 mmol）をフラスコに加え、テトラヒドロフラン（4 mL）と水酸化リチウム水溶液（1 mol/L, 4mL）を加え、室温で3時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出した。減圧濃縮し、pHを1〜2になるように調整し、水相に固体が析出され、濃縮乾固して製品（290 mg粗製品）を得た。
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（60 mg, 0.174 mmol）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（51.8 mg, 0.174 mmol）をフラスコに加え、ピリジン（2 mL）を加え、塩化ホスホリル（0.5 mL）を滴下し、室温で5分間反応させた。TLCにより反応が完成したと検出してから、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機相を合併し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜40：1）により精製し製品を得た（28.0 mg, 収率：25.8 %）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.14 （s, 1H）, 8.96 （s, 1H）, 8.52-8.51 （d, 1H）, 8.44-8.42 （t, 2H）, 7.91-7.90 （d, 1H）, 7.89-7.79 （m, 2H）, 7.56 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.33-7.31 （d, 2H）, 6.60-6.59 （d, 1H）, 4.43-4.39 （t, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 2.97-2.93 （m, 1H）, 2.84-2.77 （m, 2H）, 2.65-2.61 （m, 1H）, 2.38 （s, 3H）, 2.18-2.14 （m, 2H）, 2.07-2.01 （m, 2H）, 1.24 （s, 1H）.
分子式：C34H33N5O5S 分子量：623.22 LC-MS（Pos, m/z）= 624.0[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.14 （s, 1H）, 8.96 （s, 1H）, 8.52-8.51 （d, 1H）, 8.44-8.42 （t, 2H）, 7.91-7.90 （d, 1H）, 7.89-7.79 （m, 2H）, 7.56 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.33-7.31 （d, 2H）, 6.60-6.59 （d, 1H）, 4.43-4.39 （t, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 2.97-2.93 （m, 1H）, 2.84-2.77 （m, 2H）, 2.65-2.61 （m, 1H）, 2.38 （s, 3H）, 2.18-2.14 （m, 2H）, 2.07-2.01 （m, 2H）, 1.24 （s, 1H）.
分子式：C34H33N5O5S 分子量：623.22 LC-MS（Pos, m/z）= 624.0[M+H]+.
実施例16：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物22）
工程1：5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-3-オキソ-4-（p-トルエン）ペンタン-4-エン酸エチルの合成
3-オキソ-4-（p-トルエン）酪酸エチル（5.0 g, 22.7 mmol）をフラスコに加え、トルエン（75 mL）を加え、DMF-DMA（8.1 g, 68.1 mmol）を加え、一晩加熱・還流させた。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮して製品（8.0 g 粗製品）を得た。
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-3-オキソ-4-（p-トルエン）ペンタン-4-エン酸エチル（3.3 g粗製品）をフラスコに加え、（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチルアミン（2.6 g, 19.99 mmol）とエタノール（6 mL）を加え、還流するまで加熱し3時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧、濃縮して製品（3.3 g粗製品）を得た。
工程3：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（3.3 g粗製品）をフラスコに加え、テトラヒドロフラン（10 mL）とLiOH水溶液（1 mol/L, 10 mL）を加え、室温で一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、HCl（1 mol/L）によりpHを1〜2になるように調整し、固体が析出され、濃縮乾固し、濾液をDCMにより抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品をケーキと合併し、酢酸エチルによりスラリー洗浄して製品を得た（1.5 g, 3ステップ収率：46.7%）。
工程4：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（450 mg, 1.31 mmol）、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（390.8 mg, 1.31 mmol）をフラスコに加え、ピリジン（5 mL）を加え、塩化ホスホリル（0.25 mL）を滴下し、室温で5分間反応させた。TLCにより反応が完成したと検出してから、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機相を合併し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜40：1）により精製し製品を得た（130.0 mg, 収率：15.9%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.71 （s, 1H）, 8.80 （s, 1H）, 8.69-8.68 （d, 1H）, 8.52-8.51 （d, 1H）, 8.17-8.16 （d, 2H）, 7.61-7.56 （t, 2H）, 7.43 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.71-6.70 （d, 1H）, 4.12-4.10 （d, 2H）, 3.97-3.96 （d, 6H）, 2.67-2.61 （t, 6H）, 2.36 （s, 3H）, 1.94-1.86 （t, 3H）, 1.25 （s, 1H）。
分子式：C34H33N5O5S 分子量：623.22 LC-MS（Pos, m/z）= 624.4[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.71 （s, 1H）, 8.80 （s, 1H）, 8.69-8.68 （d, 1H）, 8.52-8.51 （d, 1H）, 8.17-8.16 （d, 2H）, 7.61-7.56 （t, 2H）, 7.43 （s, 1H）, 7.27-7.25 （d, 2H）, 6.71-6.70 （d, 1H）, 4.12-4.10 （d, 2H）, 3.97-3.96 （d, 6H）, 2.67-2.61 （t, 6H）, 2.36 （s, 3H）, 1.94-1.86 （t, 3H）, 1.25 （s, 1H）。
分子式：C34H33N5O5S 分子量：623.22 LC-MS（Pos, m/z）= 624.4[M+H]+.
実施例17：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物23）
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（78.8 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（68.2 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq）をピリジン（1.5 mL）に加え、塩化ホスホリル（0.1 mL）をゆっくり滴下して、3分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、酢酸エチル（10 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=15：1）により精製し製品を得た（9.45 mg, 収率：6.7%）。
1H NMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 8.92 （s, 1H）, 8.79 （m, 2H）, 8.51 （m, 1H）, 7.29-7.31 （m, 2H）, 7.43 （s, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.76-7.80 （m, 2H）, 6.68-6.69 （s, 1H）, 4.36-4.40 （m, 2H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 2.91-2.95 （m, 1H）, 2.72-2.85 （m, 2H）, 2.37（s, 3H）, 2.12-2.16 （m, 2H）, 1.98-2.06 （m, 2H）, 1.56-1.61 （m, 2H）.
分子式：C33H32N6O5S 分子量：624.72 LC-MS（Pos,m/z）=625.3[M+H]+.
1H NMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 8.92 （s, 1H）, 8.79 （m, 2H）, 8.51 （m, 1H）, 7.29-7.31 （m, 2H）, 7.43 （s, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.76-7.80 （m, 2H）, 6.68-6.69 （s, 1H）, 4.36-4.40 （m, 2H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 2.91-2.95 （m, 1H）, 2.72-2.85 （m, 2H）, 2.37（s, 3H）, 2.12-2.16 （m, 2H）, 1.98-2.06 （m, 2H）, 1.56-1.61 （m, 2H）.
分子式：C33H32N6O5S 分子量：624.72 LC-MS（Pos,m/z）=625.3[M+H]+.
実施例18：N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリダジン-3-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物24）
工程：
工程1：4-（（6-クロロピリダジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリンの合成
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（2.0 g, 9.75 mmol, 1.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（10.0 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（4.04 g, 29.34 mmol, 3.0 eq）と3,6-ジクロロピリダジン（1.74 g, 11.70 mmol, 1.2 eq）を加え、窒素ガスの保護で120℃で一晩反応し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液をろ過し、ケーキを酢酸エチルにより洗浄し、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（100.0 mL）を加え、水洗いし（4.0 mL×4）、有機相を乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=150：1〜25：1）、製品を得た（694.0 mg, 収率：22.4%）。
工程2：6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリダジン-3-アミンの合成
4-（（6-クロロピリダジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリン（1.0 g, 3.147 mmol, 1.0 eq）をアンモニア水（15.0 mL）に溶解させ、チューブに入れて130℃で一晩反応し、TLCにより反応が完成したと検出した。反応液を減圧、濃縮し、粗製品をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（DCM：MeOH=150：1〜30：1）、そして薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=18：1）、製品を得た（50.0 mg, 収率：5.3%）。
工程3：N-（6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリダジン-3-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（66.0 mg, 0.203 mmol, 1.1 eq）をDMF（2.0 mL）に溶解させ、0℃窒素ガスの保護でトリエチルアミン（55.9 mg, 0.552 mmol, 3.0 eq）とHATU（105.0 mg, 0.276 mmol, 1.5 eq）を加え、0℃で1時間攪拌し、6-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリダジン-3-アミン（55.0 mg, 0.184 mmol, 1.0 eq）を加え、室温で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（20 mL）を加え、水洗いし（2.0 mL×4）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1）により分離して製品を得た（33.0 mg, 収率：26.7%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.86 （s, 1H）, 8.77-8.76 （m, 2H）, 8.71-8.62 （d, 1H）, 8.20 （d, 1H）, 7.83-7.80 （d, 1H）, 7.60-7.59 （m, 2H）, 7.46-7.42 （m, 2H）, 7.27-7.25 （m, 2H）, 7.02-7.00 （d, 1H）, 4.13-4.12 （m, 2H）, 3.96-3.85 （m, 6H）, 3.27-3.25 （m, 3H）, 3.36-2.33 （m, 3H）, 2.20-2.10 （m, 2H）, 1.48-1.24 （m, 4H）.
分子式： C34H33N5O6 分子量：607.67 LC-MS（Pos, m/z）=608.31 [M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.86 （s, 1H）, 8.77-8.76 （m, 2H）, 8.71-8.62 （d, 1H）, 8.20 （d, 1H）, 7.83-7.80 （d, 1H）, 7.60-7.59 （m, 2H）, 7.46-7.42 （m, 2H）, 7.27-7.25 （m, 2H）, 7.02-7.00 （d, 1H）, 4.13-4.12 （m, 2H）, 3.96-3.85 （m, 6H）, 3.27-3.25 （m, 3H）, 3.36-2.33 （m, 3H）, 2.20-2.10 （m, 2H）, 1.48-1.24 （m, 4H）.
分子式： C34H33N5O6 分子量：607.67 LC-MS（Pos, m/z）=608.31 [M+H]+.
実施例19：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-ホルムアミドの合成（化合物25）
工程：
工程1：4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの合成
4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（1.08 g, 5.7 mmol, 1.0 eq）をエタノール（15 mL）に溶解させ、攪拌しながら塩化チオニル（6.8 g, 57 mmol, 10.0 eq.）を滴下し、85℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=60：1〜40：1）により精製して製品を得た（901.3 mg, 収率：72.8%）。
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの合成
4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル（0.7 g, 3.22 mmol, 1.0 eq）をDMF（4.5 mL）に溶解させ、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（1.73 g, 9.66 mmol, 3.0 eq）と炭酸カリウム（1.34 g, 9.66 mmol, 3.0 eq）を加え、窒素ガスの保護で80℃で一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=50：1〜30：1）、製品を得た（550.3 mg, 収率：54.2%）。
工程3：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸の合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル（550.3 mg, 1.74 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（5.0 mL）に溶解させ、水酸化リチウム水溶液（1mol/L, 5.0 mL）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、塩酸（1mol/L, 2.0 mL）によりpHを4になるように調整し、20分間攪拌し、濃縮乾固し、ケーキを乾燥して製品を得た（380.1 mg, 収率：76.0%）。
工程4：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（380.3 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq.）をテトラヒドロフラン（4 mL）、DMF（4 mL）とアセトニトリル（4 mL）の混合溶液に溶解させ、氷浴で0℃まで冷却し、DIPEA（513.1 mg, 3.97 mmol, 3.0 eq）とHATU（553.3 mg, 1.45 mmol, 1.1 eq）を加え、0℃で1時間攪拌し反応し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（432.5 mg, 1.45 mmol, 1.1 eq）を加え、窒素ガスの保護で一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）と水（15 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=80：1〜50：1）、製品を得た（160.0 mg, 収率：21.4%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.92 （s, 1H）, 9.02 （s, 1H）, 8.39-8.51 （m, 4H）, 8.03-8.06 （m, 1H）, 7.85-7.93 （m, 1H）, 7.60-7.64 （m, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.41 （s, 1H）, 6.56-6.57 （s, 1H）, 4.47-4.49 （m, 2H）, 3.95 （s, 6H）, 3.82-3.85 （m, 2H）, 3.18-3.24 （m, 3H）, 2.13 （s, 1H）, 1.36-1.48 （m, 4H）.
分子式：C32H30N4O6 分子量：566.61 LC-MS（Pos,m/z）=567.4[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.92 （s, 1H）, 9.02 （s, 1H）, 8.39-8.51 （m, 4H）, 8.03-8.06 （m, 1H）, 7.85-7.93 （m, 1H）, 7.60-7.64 （m, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.41 （s, 1H）, 6.56-6.57 （s, 1H）, 4.47-4.49 （m, 2H）, 3.95 （s, 6H）, 3.82-3.85 （m, 2H）, 3.18-3.24 （m, 3H）, 2.13 （s, 1H）, 1.36-1.48 （m, 4H）.
分子式：C32H30N4O6 分子量：566.61 LC-MS（Pos,m/z）=567.4[M+H]+.
実施例20：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物31）
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（300.0 mg, 0.945 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（282.0 mg, 0.945 mmol, 1.0 eq）をピリジン（2.0 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、窒素ガスの保護で、塩化ホスホリル（0.5 mL）を滴下し、ゆっくり室温まで昇温し、1時間後TLCにより完全に反応したと表示した。反応液中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機相を1 mol/L塩酸で洗浄し（2.0 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品先を薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=20：1）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=80：1〜20：1）、製品を得た（190.0 mg, 収率：33.6%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.63（s, 1H）, 8.81（s, 2H）, 8.77-8.76（d, 1H）, 8.52-8.51（d, 1H）, 8.31-8.30（d, 1H）, 7.79-7.75（m, 2H）, 7.50（s, 1H）, 7.43（s, 1H）, 7.31-7.26（m, 2H）, 6.71-6.70（d, 1H）, 4.60-4.55（m, 1H）, 4.05-4.01（m, 2H）, 3.96-3.95（m, 6H）, 3.45-3.42（m, 2H）, 2.16-2.00（m, 4H）.
分子式：C32H28FN5O6 分子量：597.60 LC-MS（Pos，m/z）=598.38 [M+H] +.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.63（s, 1H）, 8.81（s, 2H）, 8.77-8.76（d, 1H）, 8.52-8.51（d, 1H）, 8.31-8.30（d, 1H）, 7.79-7.75（m, 2H）, 7.50（s, 1H）, 7.43（s, 1H）, 7.31-7.26（m, 2H）, 6.71-6.70（d, 1H）, 4.60-4.55（m, 1H）, 4.05-4.01（m, 2H）, 3.96-3.95（m, 6H）, 3.45-3.42（m, 2H）, 2.16-2.00（m, 4H）.
分子式：C32H28FN5O6 分子量：597.60 LC-MS（Pos，m/z）=598.38 [M+H] +.
実施例21：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物32）
工程1：1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（350.0 mg, 1.48 mmol, 1.0 eq）、（4-フルオロフェニル）ボロン酸（619.3 mg, 4.43 mmol, 3.0 eq）、ピリジン（933.4 mg, 11.80 mmol, 8.0 eq）とトリエチルアミン（746.3 mg, 7.38 mmol, 5.0 eq）をジクロロメタン（20.0 mL）に溶解させ、酢酸銅（589.0 mg, 2.95 mmol, 2.0 eq）を加え、室温で一晩攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（20.0 mL）を加え溶解させ、水洗いし（2.0 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=100：1〜15：1）、製品を得た（200.0 mg, 収率：40.9%）。
工程2：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
1-（4-フルオロフェニル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（200.0 mg, 0.604 mmol, 1.0 eq）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（234.0 mg, 1.81 mmol, 3.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、窒素ガスの保護でHATU（344.0 mg, 0.906 mmol, 1.5 eq）を加え、0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（179.0 mg, 0.604 mmol, 1.0 eq）を加え、4時間反応して、TLCにより完全に反応したと表示した。酢酸エチル（30.0 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、水洗いし（2.0 mL×4）、乾燥、減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=20：1）、製品を得た（250.0 mg, 収率：67.9%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.54 （s, 1H）, 8.51-8.50 （m, 2H）, 8.49-8.36 （m, 2H）, 7.99-7.98 （d, 1H）, 7.87-7.85 （m, 1H）, 7.95-7.94 （d, 1H）, 7.63-7.62 （m, 2H）, 7.61-7.61 （m, 1H）, 7.53-7.41 （m, 3H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 3.96-3.94 （d, 6H）, 3.86-3.83 （m, 2H）, 3.30-3.27 （m, 2H）, 2.49-2.47 （m, 2H）, 1.80-1.70 （m, 1H）, 1.60-1.56 （m, 2H）, 1.24-1.23 （m, 2H）.
分子式： C34H31FN4O6 分子量：610.64 LC-MS（Pos，m/z）=611.40[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.54 （s, 1H）, 8.51-8.50 （m, 2H）, 8.49-8.36 （m, 2H）, 7.99-7.98 （d, 1H）, 7.87-7.85 （m, 1H）, 7.95-7.94 （d, 1H）, 7.63-7.62 （m, 2H）, 7.61-7.61 （m, 1H）, 7.53-7.41 （m, 3H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 3.96-3.94 （d, 6H）, 3.86-3.83 （m, 2H）, 3.30-3.27 （m, 2H）, 2.49-2.47 （m, 2H）, 1.80-1.70 （m, 1H）, 1.60-1.56 （m, 2H）, 1.24-1.23 （m, 2H）.
分子式： C34H31FN4O6 分子量：610.64 LC-MS（Pos，m/z）=611.40[M+H]+.
実施例22：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物33）
工程：
工程1：2-（4-フルオロフェニル）アセチルクロリドの合成
2-（4-フルオロフェニル）酢酸（100.0 g, 648 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（200 mL）に溶解させ、塩化チオニル（193.0 g, 1622 mmol, 2.5 eq）を加え、50℃で2時間攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧、濃縮して製品（116.0 g 粗製品）を得た。
工程2：2-ジアゾ-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチルの合成
2-（4-フルオロフェニル）アセチルクロリド（116.0 g粗製品）を酢酸エチル（50 mL）に溶解させ、氷浴下で2-ジアゾ酢酸エチル（153.3 g, 1344 mmol）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴下で飽和炭酸カリウム水溶液（100 mL）を滴下し、20分間攪拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100：1〜60：1）により分離し、製品を得た（60.3 g, 2ステップ収率：35.8%）。
工程3：4-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドラゾノ-3-オキソ酪酸エチルの合成
2-ジアゾ-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ酪酸エチル（57.1 g, 228.2 mmol）をメチルt-ブチルエーテル（270.0 mL）に溶解させ、氷浴下でトリブチルホスフィン（55.4 g, 273 mmol, 1.2 eq）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、酢酸エチル（150 mL）と水（200 mL）を加え、分液し、有機相を飽和ブライン（100 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧、濃縮して製品（125.3 g粗製品）を得た。
工程4：2-（1-エトキシ-4-（4-フルオロフェニル）-1,3-ジオキソブタン-2-サブユニット）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
4-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドラゾノ-3-オキソ酪酸エチル（93.0 g粗製品）をテトラヒドロフラン（150 mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで冷却し、トリエチルアミン（37.2 g, 368 mmol）と二炭酸ジ-t-ブチル（96.5 g, 442.0 mmol）を加え、数回に分けてDMAP（13.4 g, 110.0 mmol）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（300 mL）と水（500 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧、濃縮して製品（52.0 g 粗製品）を得た。
工程5：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
（1-エトキシ-4-（4-フルオロフェニル）-1,3-ジオキソブタン-2-サブユニット）ヒドラジノ-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（52.0 g粗製品）をトルエン（100 mL）に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（35.1 g, 295.0 mmol）を加え、60℃で一晩攪拌した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、系を室温まで冷却し、濃縮乾固し、ケーキを乾燥してから製品を得た（22.1 g, 3ステップ収率：49.8%）。
工程6：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（500.0 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq）をDMF（5 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（1.85 g, 5.70 mmol, 3.0 eq）、4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン（628.7 mg, 3.81 mmol, 2.0 eq）を加え、120℃で5時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル=8：1〜2：1）、製品を得た（342.0 mg, 収率：51.9%）。
工程7：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（342.0 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq）をメタノール（4.0 mL）に溶解させ、一水合水酸化リチウム（124.2 mg, 2.96 mmol, 3.0 eq.）の水溶液（2.0 mL）を加え、室温で0.5時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、塩酸（1 mol/L, 2.0 mL）によりpHを4になるように調整し、20分間攪拌し、濃縮乾固し、ケーキを乾燥して製品を得た（235.0 mg, 収率：74.8%）。
工程8：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（235.0 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（220.2 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq）をピリジン（3 mL）に加え、塩化ホスホリル（0.2 mL）を滴下し、30分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）と水（15 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=80：1〜40：1）、製品を得た（（186.3 mg, 収率：41.0%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.86 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.80 （s,2H）, 8.50-8.51 （m, 1H）, 7.94-7.97 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43（s, 1H）, 7.31-7.35（m, 2H）, 6.68-6.69 （d, 1H）,4.61-4.69 （m, 1H）, 4.03-4.06 （m, 2H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 3.44-3.50 （m, 2H）, 2.03-2.16 （m, 4H）.
分子式：C31H27FN6O6 分子量：598.59 LC-MS （Pos, m/z）=599.33[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.86 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.80 （s,2H）, 8.50-8.51 （m, 1H）, 7.94-7.97 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.43（s, 1H）, 7.31-7.35（m, 2H）, 6.68-6.69 （d, 1H）,4.61-4.69 （m, 1H）, 4.03-4.06 （m, 2H）, 3.95-3.96 （m, 6H）, 3.44-3.50 （m, 2H）, 2.03-2.16 （m, 4H）.
分子式：C31H27FN6O6 分子量：598.59 LC-MS （Pos, m/z）=599.33[M+H]+.
実施例23：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物34）
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（238.0 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq）と5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（222.3 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq）をピリジン（3 mL）に加え、塩化ホスホリル（0.2 mL）を滴下し、30分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（20 mL）と水（15 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=15：1）、製品を得た（184.7 mg, 収率：41.6%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.02 （s, 1H）, 8.95 （s, 1H）, 8.50-8.51 （d, 1H）, 8.41-8.44 （m, 2H）, 7.95-7.99 （m, 2H）, 7.88-7.91 （m, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.32-7.37 （m, 2H）, 6.58-6.59 （d, 1H）, 4.67-4.70 （m, 1H）, 4.04-4.08 （m, 2H）. 3.95-3.96 （m, 6H）, 3.45-3.51 （m, 2H）, 2.07-2.19 （m, 4H）.
分子式：C32H28FN5O6 分子量：597.60 LC-MS（Pos, m/z）=598.32 [M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.02 （s, 1H）, 8.95 （s, 1H）, 8.50-8.51 （d, 1H）, 8.41-8.44 （m, 2H）, 7.95-7.99 （m, 2H）, 7.88-7.91 （m, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.32-7.37 （m, 2H）, 6.58-6.59 （d, 1H）, 4.67-4.70 （m, 1H）, 4.04-4.08 （m, 2H）. 3.95-3.96 （m, 6H）, 3.45-3.51 （m, 2H）, 2.07-2.19 （m, 4H）.
分子式：C32H28FN5O6 分子量：597.60 LC-MS（Pos, m/z）=598.32 [M+H]+.
実施例24：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物35）
工程1：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成：
2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸（50.94 mg, 0.1556 mmol, 1.0 eq）、HOBT（21.03 mg, 0.1556 mmol, 1.0 eq）、HATU（88.75 mg, 0.2334 mmol, 1.5 eq）、DMAP（9.5 mg, 0.0778 mmol, 0.5 eq）とDIPEA（40.2 mg, 0.3112 mmol, 2.0 eq）をDMF（1 mL）に溶解させ、3時間攪拌してから、3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミン（50 mg, 0.1556 mmol, 1.0 eq）を加えた。一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液をH2O（10 mL）に加え、DCMを加え抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、H2O（10 mL×3）により洗浄し、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=20：1）、製品N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドを得た（7.0 mg, 収率：7.1%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.29 （s, 1H）, 8.76 （s, 1H）, 8.75 （s, 1H）, 8.52 （s, 1H）, 7.84-7.86 （m, 2H）, 7.54-7.58 （m, 5H）, 7.20-7.32 （m, 2H）, 7.16-7.19 （m, 2H）, 7.14-7.16 （m, 1H）, 5.66 （s, 2H）, 4.12 （m, 2H）, 3.71-3.89 （m, 8H）, 3.25-3.27 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.22 （m, 1H）, 1.43-1.49 （m, 2H）, 1.39-1.41 （m, 2H）.
分子式：C38H38N4O5 分子量：630.75 LC-MS（Pos, m/z）=631.26 [M+H]+.
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.29 （s, 1H）, 8.76 （s, 1H）, 8.75 （s, 1H）, 8.52 （s, 1H）, 7.84-7.86 （m, 2H）, 7.54-7.58 （m, 5H）, 7.20-7.32 （m, 2H）, 7.16-7.19 （m, 2H）, 7.14-7.16 （m, 1H）, 5.66 （s, 2H）, 4.12 （m, 2H）, 3.71-3.89 （m, 8H）, 3.25-3.27 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.22 （m, 1H）, 1.43-1.49 （m, 2H）, 1.39-1.41 （m, 2H）.
分子式：C38H38N4O5 分子量：630.75 LC-MS（Pos, m/z）=631.26 [M+H]+.
実施例25：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物36）
工程1：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成：
6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸（61.22 mg, 0.187 mmol, 1.0 eq）、HATU（106.66 mg, 0.2805 mmol, 1.5 eq）とトリエチルアミン（56.77 mg, 0.561 mmol, 3.0 eq）をDMF（1 mL）に溶解させ、1時間攪拌してから、3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミン（60 mg, 0.187 mmol, 1.0 eq）を加えた。2時間攪拌してから、LC-MSにより反応が完成したと表示し、反応液をH2O（10 mL）に加え、EAを加え抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、H2Oにより洗浄し（10 mL×3）、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=20：1）、製品N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドを得た（20.0 mg, 収率：16.9%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）： 10.13 （s, 1H）, 8.49 （s, 1H）, 7.84-8.48 （m, 2H）, 7.67-7.69 （m, 2H）, 7.53-7.61 （m, 5H）, 7.01-7.62 （m, 4H）, 6.98-7.00 （m, 1H）, 5.67-5.76 （s, 2H）, 3.77-4.01 （m, 10H）, 3.23-3.33 （m, 2H）, 2.35 （s, 3H）, 2.10-2.11 （m, 1H）, 1.47-1.50 （m, 2H）, 1.33-1.39 （m, 2H）.
分子式：C38H38N4O5 分子量：630.75 LC-MS（Pos, m/z）=631.24 [M+H]+.
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）： 10.13 （s, 1H）, 8.49 （s, 1H）, 7.84-8.48 （m, 2H）, 7.67-7.69 （m, 2H）, 7.53-7.61 （m, 5H）, 7.01-7.62 （m, 4H）, 6.98-7.00 （m, 1H）, 5.67-5.76 （s, 2H）, 3.77-4.01 （m, 10H）, 3.23-3.33 （m, 2H）, 2.35 （s, 3H）, 2.10-2.11 （m, 1H）, 1.47-1.50 （m, 2H）, 1.33-1.39 （m, 2H）.
分子式：C38H38N4O5 分子量：630.75 LC-MS（Pos, m/z）=631.24 [M+H]+.
実施例26：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ホルムアミドの合成（化合物37）
工程1：N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ホルムアミドの合成
2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸（64.4 mg, 0.187 mmol, 1.0 eq）、HATU（106.85 mg, 0.281 mmol, 1.5 eq）とEt3N（57.17 mg, 0.561 mmol, 3.0 eq）をDMF（1 mL）に溶解させ、2時間攪拌してから、3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミン（60 mg, 0.187 mmol, 1.0 eq）を加えた。2時間攪拌してから、LCMSにより反応が完成したと表示し、反応液をH2O（10 mL）に加え、EAを加え抽出し（10 mL×3）、有機相を合併し、H2Oにより洗浄し（10 mL×3）、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより分離し（DCM：MeOH=20：1）、製品N-（4-（2-アミノ-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-3-イル）フェニル）-2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ホルムアミドを得た（9.6 mg, 収率：7.9%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 11.01 （s, 1H）, 8.81 （s, 1H）, 8.25 （s, 1H）, 7.51-7.78 （m, 2H）, 7.22-7.32 （m, 3H）, 6.97-7.18 （m, 7H）, 5.67-5.76 （s, 2H）, 3.76-3.88 （m, 8H）, 3.24-3.27 （m, 2H）, 2.38-2.51 （m, 2H）, 1.99 （s, 1H）, 1.57-1.61 （m, 2H）, 1.26-1.29 （m, 2H）.
分子式：C37H37N5O6 分子量：647.73 LC-MS（Pos, m/z）=648.23 [M+H]+.
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 11.01 （s, 1H）, 8.81 （s, 1H）, 8.25 （s, 1H）, 7.51-7.78 （m, 2H）, 7.22-7.32 （m, 3H）, 6.97-7.18 （m, 7H）, 5.67-5.76 （s, 2H）, 3.76-3.88 （m, 8H）, 3.24-3.27 （m, 2H）, 2.38-2.51 （m, 2H）, 1.99 （s, 1H）, 1.57-1.61 （m, 2H）, 1.26-1.29 （m, 2H）.
分子式：C37H37N5O6 分子量：647.73 LC-MS（Pos, m/z）=648.23 [M+H]+.
実施例27：中間体2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸の合成
工程
工程1：2-（アミノメチレン）マロン酸ジエチルの合成
エタノール（200 mL）に30分間アンモニアを通した。2-（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（21.6 g, 0.1 mol, 1.0 eq）をアンモニア/エタノール溶液に溶解させ、室温で1時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA = 5：1）により精製し、白色固体を得た（18 g, 収率：96%）。
工程2：2-（（3-（p-トルエン）ウレイド）メチレン）マロン酸ジエチルの合成
2-（アミノメチレン）マロン酸ジエチル（14 g, 74.86 mmol, 1.0 eq）を1,2-ジクロロエタン（200 mL）に溶解させ、1-イソシアネート -4-トルエン（10.95 g, 82.35 mmol, 1.1 eq）とDIEA（10.62 g, 82.35 mmol, 1.1 eq）を加え、還流するまで加熱し6時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、0℃まで降温して、大量な白色固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキをエチルエーテルにより洗浄し、オーブンで乾燥して、白色固体を得た（7.8 g, 収率：33%）。
工程3：2,4-ジオキソ-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸エチルの合成
2-（（3-（p-トルエン）ウレイド）メチレン）マロン酸ジエチル（8.0 g, 25 mmol, 1.0 eq）をエタノール（40 mL）に溶解させ、21%のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（8.93 g, 27.5 mmol, 1.1 eq）を加え、室温で4時間攪拌し反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、残留物にEA（300 mL）と1 mol/Lのクエン酸水溶液（150 mL）を加え、分液し、水相をEA（150 mL×2）により抽出し、有機相を合併し、ブラインにより洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA=1：1）により精製し白色固体を得た（3.8 g, 収率：55%）。
工程4：2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸エチルの合成
2,4-ジオキソ-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸エチル（3.76 g, 13.7 mmol, 1.0 eq）をDMF（45 mL）に溶解させ、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（4.88 g, 27.4 mmol, 2.0 eq）と炭酸カリウム（5.67 g, 41.1 mmol, 3.0 eq）を加えた。60℃まで加熱し、4時間反応させた。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、濾液を水（50 mL）に加え、EA（50 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、ブラインにより3回洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA=0-50%）により精製し類白色の固体を得た（1.9 g, 収率：37%）。
工程5：2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸の合成
2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸エチル（1.86 g, 5 mmol, 1.0 eq）をTHF/水/MeOH（1：1：1）の混合溶液（20 mL）に溶解させ、LiOH（0.36 g, 15 mmol, 3 eq）を加えた。室温で3時間反応させ、LCMSにより反応が完成したと検出してから、濃縮して大部分の溶剤を除去し、水（20 mL）を加え、2 mol/Lの塩酸によりpHを2に調整し、白色固体が析出され、濃縮乾固し、固体をオーブンで乾燥して、白色固体状製品2,4-ジオキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-3-（p-トルエン）-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-ギ酸を得た（1.2 g, 収率：70%）。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：12.70 （br, 1H）, 8.76 （s, 1H）, 7.28 （d, J = 6.9 Hz, 2H）, 7.17 （m, 2H）, 3.87-3.83 （m, 4H）, 3.25 （t, J = 11.4 Hz, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 1.99-1.95 （m, 1H）, 1.57-1.54 （m, 2H）, 1.30-1.18 （m, 2H）.
LC-MS（m/z）= 345.0 [M+H]+.
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：12.70 （br, 1H）, 8.76 （s, 1H）, 7.28 （d, J = 6.9 Hz, 2H）, 7.17 （m, 2H）, 3.87-3.83 （m, 4H）, 3.25 （t, J = 11.4 Hz, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 1.99-1.95 （m, 1H）, 1.57-1.54 （m, 2H）, 1.30-1.18 （m, 2H）.
LC-MS（m/z）= 345.0 [M+H]+.
実施例28：中間体6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
工程
工程1：5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの合成
5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（2.18 g, 10 mmol, 1.0 eq）をMeOH（20 mL）に溶解させ、濃硫酸（1 mL）を滴下し、滴下が終わってから還流するまで加熱し24時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、0℃まで降温して、白色固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキを少量の冷メタノールにより洗浄し、オーブンで乾燥して、白色固体を得た（1.4 g, 収率：61%）。
工程2：5-ブロモ-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチルの合成
5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（2.3 g, 10 mmol, 1.0 eq）をDMF（30 mL）に溶解させ、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（2.15 g, 12 mmol, 1.2 eq）と炭酸カリウム（4.15 g, 30 mmol, 3.0 eq）を加えた。60℃まで加熱して、4時間攪拌し反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、母液を水（50 mL）に加え、EA（50 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し3次、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA = 0-50%）により精製し類白色の固体を得た（1.8 g, 収率：55%）。
工程3：6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチルの合成
5-ブロモ-6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチル（3.3 g, 10 mmol, 1.0 eq）、p-メチルフェニルボロン酸（1.63 g, 12 mmol, 1.2 eq）、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（816 mg, 1 mmol, 0.1 eq）と炭酸カリウム（4.15 g, 30 mmol, 3.0 eq）を1,4-ジオキサン/水（5：1, 50 mL）に溶解させ、窒素ガスで三回置き換え、85℃まで加熱して、2時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、濾液にEA（100 mL）と水（100mL）を加え、分液し、有機相をブラインにより洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA=20-100%）により精製し白色固体を得た（1.7 g, 収率：50%）。
工程4：6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチル（1.7 g, 5 mmol, 1 eq）をTHF/水/MeOH （1：1：1）の混合溶液（20 mL）に溶解させ、NaOH（2.0 g, 50 mmol, 10 eq）を加え、室温で3時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮して大部分の溶剤を除去し、水（20 mL）を加え、2 mol/Lの塩酸によりpHを2に調整し、白色固体が析出され、濃縮乾固し、固体をオーブンで乾燥して、白色固体の6-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,6-ジヒドロピリジン-3-ギ酸を得た（1.2 g, 収率=73%）。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：8.42 （d, J = 2.1 Hz, 1 H）, 7.87 （d, J = 2.1 Hz, 1 H）, 7.57 （d, J = 8.4 Hz, 2 H）, 7.21 （d, J = 8.4 Hz, 2 H）, 3.97 （d, J = 6.9 Hz, 2 H）, 3.85-3.81 （m, 2H）, 3.26-3.19 （m, 2 H）, 2.33 （s, 3 H）, 2.04 （m, 1 H）, 1.46-1.24 （m, 4 H）.
LC-MS（m/z）= 328.0 [M+H]+.
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：8.42 （d, J = 2.1 Hz, 1 H）, 7.87 （d, J = 2.1 Hz, 1 H）, 7.57 （d, J = 8.4 Hz, 2 H）, 7.21 （d, J = 8.4 Hz, 2 H）, 3.97 （d, J = 6.9 Hz, 2 H）, 3.85-3.81 （m, 2H）, 3.26-3.19 （m, 2 H）, 2.33 （s, 3 H）, 2.04 （m, 1 H）, 1.46-1.24 （m, 4 H）.
LC-MS（m/z）= 328.0 [M+H]+.
実施例29：中間体2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
工程
工程1：5-ブロモ-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチルの合成
5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（2.3 g, 10 mmol, 1.0 eq）をDMF（30 mL）に溶解させ、4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン（2.15 g, 12 mmol, 1.2 eq）と炭酸カリウム（4.15 g, 30 mmol, 3.0 eq）を加えた。60℃まで加熱して、4時間攪拌し反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、母液を水（50 mL）に加え、EA（50 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し3次、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA = 0-50%）により精製し類白色の固体を得た（1.8 g, 収率：55%）。
工程2：2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチルの合成
5-ブロモ-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチル（3.3 g, 10 mmol, 1.0 eq）、p-メチルフェニルボロン酸（1.63 g, 12 mmol, 1.2 eq）、Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2（816 mg, 1 mmol, 0.1 eq）と炭酸カリウム（4.15 g, 30 mmol, 3.0 eq）を1,4-ジオキサン/水（5：1, 50 mL）に溶解させ、窒素ガスで三回置き換え、85℃まで加熱して、2時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、濃縮乾固し、濾液にEA（100 mL）と水（100mL）を加え、分液し、有機相をブラインにより洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100-200メッシュのシリカゲル, PE/EA=20-100%）により精製し白色固体を得た（1.7 g, 収率：50%）。
工程3：2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸の合成
2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸メチル（1.7 g, 5 mmol, 1 eq）をTHF/水/MeOH（1：1：1）の混合溶液（20 mL）に溶解させ、NaOH（2.0 g, 50 mmol, 10 eq）を加え、室温で3時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮して大部分の溶剤を除去し、水（20 mL）を加え、2 mol/Lの塩酸によりpHを2に調整し、白色固体が析出され、濃縮乾固し、固体をオーブンで乾燥して、白色固体の2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ギ酸を得た（1.2 g, 収率=73%）。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：14.68 （br, 1H）, 8.61 （s, 2H）, 7.57 （d, J = 7.8 Hz, 2 H）, 7.30 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 4.09 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.86-3.83 （m, 2H）, 3.24 （t, J = 11.4 Hz, 2 H）, 2.34 （s, 3 H）, 2.16 （m, 1H）, 1.49-1.32 （m, 4H）.
LC-MS（m/z）= 328.0 [M+H]+.
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ ppm：14.68 （br, 1H）, 8.61 （s, 2H）, 7.57 （d, J = 7.8 Hz, 2 H）, 7.30 （d, J = 7.8 Hz, 2H）, 4.09 （d, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.86-3.83 （m, 2H）, 3.24 （t, J = 11.4 Hz, 2 H）, 2.34 （s, 3 H）, 2.16 （m, 1H）, 1.49-1.32 （m, 4H）.
LC-MS（m/z）= 328.0 [M+H]+.
実施例30：中間体3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミンの合成
工程
工程1：5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-アミンの合成
5-ブロモピリジン-2-アミン（3.0 g, 17.34 mmol, 1.0 eq）をMeCNに溶解させ、NaIO4（1.484 g, 6.94 mmol, 0.4 eq）とI2（2.86 g, 11.27 mmol, 0.65 eq）を加え、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（1.285 g, 11.27 mmol, 0.65 eq）をゆっくり滴下して、滴下が終わってから5分間攪拌し、80℃まで昇温し、一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、H2O（200 mL）とEA（300 mL）を加え、攪拌し、0℃まで降温して、ゆっくり系が退色するまでチオ硫酸ナトリウムを加え、分液し、水相をEA（200 mL）により抽出し、有機相を合併し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=20：1〜15：1）により分離し、製品を得た（4.442 g, 収率：85.4%）。
工程2：3-（4-アミノフェニル）-5-ブロモピリジン-2-アミンの合成
中間体5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-アミン（2.0 g, 6.691 mmol, 1.0 eq）、Pd（PPh3）4（773.2 mg, 0.669 mmol, 0.1 eq）、4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（1.466 g, 6.691 mmol, 1.0 eq）と炭酸カリウム（2.774 g, 20.07 mmol, 3.0 eq）をジオキサン（30 mL）とH2O（7.5 mL）に溶解させ、95℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、H2O（200 mL）とEA（200 mL）を加え、攪拌、濃縮乾固、濾液分液し、水相をEA（200 mL）により抽出し、有機相を合併し、乾燥、濾過、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=10：1〜1：1）により精製し製品であるアミンを得た（1.316 g, 収率：67.8%）。
工程3：3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミンの合成：
3-（4-アミノフェニル）-5-ブロモピリジン-2-アミン（1.3 g, 4.481 mmol, 1.0 eq）、Pd（PPh3）4 （517.8 mg, 0.448 mmol, 0.1 eq）、2-（3,4-ジメトキシフェニル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン（1.18 g, 4.481 mmol, 1.0 eq）と炭酸カリウム（1.86 g, 13.44 mmol, 3.0 eq）をジオキサン（20 mL）とH2O（5 mL）に溶解させ、90℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、H2O（200 mL）とEA（200 mL）を加え、攪拌、濃縮乾固し、濾液分液し、水相をEA（200 mL）により抽出し、有機相を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=3：1〜0：1）、製品3-（4-アミノフェニル）-5-（3,4-ジメトキシフェニル）ピリジン-2-アミンを得た（840 mg, 収率：58.3%）。
実施例31：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）チエニル-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物6）
工程1：6,7-ジメトキシキノリン-4-（（5-ニトロチオフェン-2-イル）オキシ）キノリンの合成
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（800.0 mg, 3.9 mmol）、2-ブロモ-5-ニトロチオフェン（892.4 mg, 4.29 mmol）とK2CO3（1.62 g, 11.7 mmol）をDMF（6 mL）に加え、窒素ガスの保護で75℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=200：1〜80：1）、製品を得た（380.0 mg, 収率：29.2%）。
工程2：6,7-ジメトキシキノリン-4-（（5-アミノチエニル-2-イル）オキシ）キノリンの合成
6,7-ジメトキシキノリン-4-（（5-ニトロチオフェン-2-イル）オキシ）キノリン（360.0 mg, 1.05 mmol）を飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）とエタノール（8 mL）に加え、還元鉄粉（607.2 mg, 10.48 mmol, 6.0 eq）を加え、75℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、セライトにより濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1〜40：1）により精製して製品を得た（80.0 mg, 収率：24.2%）。
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）チエニル-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（80.3 mg, 0.27 mmol）をDMF（2 mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで降温して、HATU（156.0 mg, 0.41 mmol）とトリエチルアミン（82.0 mg, 0.81 mmol）を加え、1時間攪拌し、6,7-ジメトキシキノリン-4-（（5-アミノチエニル-2-イル）オキシ）キノリン（81.6 mg, 0.27 mmol）を加え、室温で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（10 mL）を加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、水（5 mL×4）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：140：1）により精製して製品を得た（41.0 mg, 収率：24.8%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.99 （s, 1H）, 8.74-8.73 （d, 1H）, 8.22-8.21 （d, 1H）, 7.94-7.92 （d, 2H）, 7.62-7.60 （d, 1H）, 7.56 （s, 1H）, 7.28-7.24 （m, 2H）, 6.98-6.97 （d, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 6.11-6.09 （d, 1H）, 4.12-4.10 （d, 2H）, 3.87-3.85 （d, 6H）, 3.68 （s, 3H）, 3.28-3.23 （t, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.13-2.08 （m, 1H）, 1.50-1.43 （m, 2H）, 1.35-1.24 （m, 2H）.
分子式：C34H33N3O6S 分子量：611.71 LC-MS（Pos, m/z）= 612.35[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.99 （s, 1H）, 8.74-8.73 （d, 1H）, 8.22-8.21 （d, 1H）, 7.94-7.92 （d, 2H）, 7.62-7.60 （d, 1H）, 7.56 （s, 1H）, 7.28-7.24 （m, 2H）, 6.98-6.97 （d, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 6.11-6.09 （d, 1H）, 4.12-4.10 （d, 2H）, 3.87-3.85 （d, 6H）, 3.68 （s, 3H）, 3.28-3.23 （t, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.13-2.08 （m, 1H）, 1.50-1.43 （m, 2H）, 1.35-1.24 （m, 2H）.
分子式：C34H33N3O6S 分子量：611.71 LC-MS（Pos, m/z）= 612.35[M+H]+.
実施例32：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物7）
工程1：1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（150.0 mg, 0.404 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（5.0 mL）に溶解させ、m-クロロ過安息香酸（139.4 mg, 0.808 mmol, 2.0 eq）を加え、室温で2時間攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（10.0 mL）により抽出し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜40：1）により精製して製品を得た（130.0 mg, 収率：79.8%）。
工程2：1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル（130.0 mg, 0.322 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（3.0 mL）に溶解させ、水酸化リチウム水溶液（1 mol/L, 3.0 mL）を加え、室温で1時間攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液を減圧、濃縮し、水（1.5 mL）を加え、塩酸（1 mol/L）によりpHを3〜4になるように調整し、濃縮乾固し、ケーキを40℃オーブンで乾燥して、製品を得た（110.0 mg, 収率：90.9%）。
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
1-（（1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（110.0 mg, 0.293 mmol, 1.0 eq）とトリエチルアミン（89.0 mg, 0.879 mmol, 3.0 eq）をDMFに溶解させ、N2の保護で0℃でHATU（167.0 mg, 0.439 mmol, 1.5 eq）を加え、1時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（95.8 mg, 0.322 mol, 1.1 eq）を加え、ゆっくり室温まで昇温し、一晩放置してTLCにより完全に反応したと表示した。減圧濃縮し、粗製品を酢酸エチル（20.0 mL）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2.0 mL×2）により洗浄し、水洗いし（2.0 mL×4）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1）により精製して製品を得た（100.0 mg, 収率：52.1%）。
1HNMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.47 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.50-8.49 （d, 1H）, 8.45-8.43 （d, 1H）, 8.39-8.38 （d, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 7.88-7.85 （m, 1H）, 7.62-7.59 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （m, 2H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 4.23-4.20 （m, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.22-3.06 （m, 3H）, 2.93-2.90 （m, 1H）, 2.06 （s, 3H）, 2.32-2.28 （m, 1H）, 2.05-2.01 （m, 2H）, 1.82-1.79 （m, 2H）.
分子式：C35H34N4O7S 分子量：654.74 LC-MS（Pos，m/z）=655.36[M+H]+.
1HNMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.47 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.50-8.49 （d, 1H）, 8.45-8.43 （d, 1H）, 8.39-8.38 （d, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 7.88-7.85 （m, 1H）, 7.62-7.59 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （m, 2H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 4.23-4.20 （m, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 3.22-3.06 （m, 3H）, 2.93-2.90 （m, 1H）, 2.06 （s, 3H）, 2.32-2.28 （m, 1H）, 2.05-2.01 （m, 2H）, 1.82-1.79 （m, 2H）.
分子式：C35H34N4O7S 分子量：654.74 LC-MS（Pos，m/z）=655.36[M+H]+.
実施例33：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（（1-オキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物8）
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-（（1-オキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（65.0 mg, 0.104 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（2.5 mL）に溶解させ、0℃でm-クロロ過安息香酸（20.6 mg, 0.0835 mmol, 0.8 eq）を加え、0.5時間攪拌し、TLCにより完全に反応したと表示した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクエンチし、水相をジクロロメタン（10.0 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=80：1〜20：1）により製品を得た（40.0 mg, 収率：60%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.48 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.50-8.38 （m, 3H）, 8.25 （s, 1H）, 7.88-7.86 （m, 1H）, 7.62-7.60 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （m, 2H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 4.27-4.25 （m, 2H）, 3.96 （s, 6H）, 2.98-2.60 （m, 4H）, 2.36 （s, 3H）, 2.15-2.13 （m, 2H）, 2.01-1.99 （m, 2H）, 1.67-1.57 （m, 1H）.
分子式： C35H34N4O6S 分子量：638.74 LC-MS（Pos, m/z）=639.0[M+H]+.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.48 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.50-8.38 （m, 3H）, 8.25 （s, 1H）, 7.88-7.86 （m, 1H）, 7.62-7.60 （m, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.27-7.25 （m, 2H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 4.27-4.25 （m, 2H）, 3.96 （s, 6H）, 2.98-2.60 （m, 4H）, 2.36 （s, 3H）, 2.15-2.13 （m, 2H）, 2.01-1.99 （m, 2H）, 1.67-1.57 （m, 1H）.
分子式： C35H34N4O6S 分子量：638.74 LC-MS（Pos, m/z）=639.0[M+H]+.
実施例34：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物9）
工程1：4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-チオピランの合成
（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メタノール（1.0 g, 7.56 mmoL）と四臭化炭素（3.78 g, 11.34 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで降温して、トリフェニルホスフィン（2.99g, 11.34 mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩放置して、TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=100：1-20：1）により精製して製品を得た（350.0 mg, 収率：23.9%）。
工程2：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
4-（ブロモメチル）テトラヒドロ-2H-チオピラン（300.0 mg, 1.55 mmol）、4-オキソ-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（398.5 mg, 1.55 mmol）と炭酸カリウム（642.7 mg, 4.65 mmol）をDMF（25 mL）に加えた。室温で一晩攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜20：1）により精製して製品を得た（350.0 mg, 収率：60.8 %）。
工程3：4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（160.0 mg, 0.43 mmol）をフラスコに溶解させ、水酸化リチウム（1 mol/L, 2 mL）とテトラヒドロフラン（2 mL）を加え、室温で一晩攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、塩酸（1 mol/L）によりpHを6〜7になるように調整し、固体が析出され、濃縮乾固して製品を得た（151.0 mg, 収率：100%）。
工程4：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（140.7 mg, 0.41 mmol）をフラスコに溶解させ、DMF（3 mL）を加え、氷浴で0℃まで降温して、トリエチルアミン（124.6 mg, 1.23 mmol）とHATU（235.8 mg, 0.62 mmol）を加え、30分間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（127.8 mg, 0.43 mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温しで一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（10 mL）を加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、水（5 mL×4）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （DCM：MeOH=100：1-20：1）により精製して製品を得た（40.0 mg, 収率：15.7%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.46 （s, 1H）, 8.82 （s, 1H）, 8.51-8.50 （d, 1H）, 8.45-8.43 （d, 1H）, 8.39-8.38 （d, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 7.88-7.85 （m, 1H）, 7.62-7.60 （t, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.28-7.26 （d, 2H）, 6.57-6.56 （d, 1H）, 4.28-4.24 （t, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 2.92-2.89 （t, 1H）, 2.83-2.79 （m, 2H）, 2.62-2.57 （t, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.13-2.11 （t, 2H）, 1.96-1.94 （d, 2H）.
分子式：C35H34N4O5S 分子量：622.74 LC-MS（Pos, m/z）= 623.45[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.46 （s, 1H）, 8.82 （s, 1H）, 8.51-8.50 （d, 1H）, 8.45-8.43 （d, 1H）, 8.39-8.38 （d, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 7.88-7.85 （m, 1H）, 7.62-7.60 （t, 2H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.28-7.26 （d, 2H）, 6.57-6.56 （d, 1H）, 4.28-4.24 （t, 2H）, 3.96-3.95 （d, 6H）, 2.92-2.89 （t, 1H）, 2.83-2.79 （m, 2H）, 2.62-2.57 （t, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.13-2.11 （t, 2H）, 1.96-1.94 （d, 2H）.
分子式：C35H34N4O5S 分子量：622.74 LC-MS（Pos, m/z）= 623.45[M+H]+.
実施例35：N-（5-（（2-アミノ-6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物10）
工程1：4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン1-酸化物の合成
4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン（10.0 g, 44.71 mmol）をテトラヒドロフラン（200 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、mCPBA（17.29 g, 70.25mmol）を加え、0℃からゆっくり室温まで昇温しで一晩攪拌し反応し、固体が析出され、濃縮乾固し、ケーキを収集して、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルによりスラリーし、濃縮乾固し、ケーキを合併して製品を得た（5.0 g, 収率：46.6%）。
工程2：2-ブロモ-4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリンの合成
4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン1-酸化物（5.0 g, 20.86 mmol）とオキシ臭化リン（17.94g, 62.59mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解させ、60℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=30：1〜15：1）、製品を得た（7.0 g, 収率：93.3%）。
工程3：4-クロロ-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミンの合成
2-ブロモ-4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン（4.4 g, 14.6 mmol）、4-メトキシベンジルアミン（2.0 g, 14.6 mmol）、カリウムt-ブトキシド（1.64 g, 14.6 mmol）、dppf（161.03 mg, 0.292 mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（168.9 mg, 0.146mmol）をテトラヒドロフラン（45 mL）とトルエン（45 mL）に加え、窒素ガスの保護で110℃還流するまで加熱し一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、水と酢酸エチルを加え、分液し、水相を酢酸エチルにより抽出し、有機相を合併し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=15：1〜5：1, DCM：MeOH=200：1〜100：1）により精製して製品を得た（2.5 g粗製品）。
工程4：4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミンの合成
4-クロロ-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミン（2.5 g）、6-ブロモピリジン-3-オール（1.34 g, 7.68 mmol）とDMAP（1.28 g, 10.5 mmol）をジフェニルエーテル（10 mL）に加え、140℃で一晩反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=15：1〜5：1, DCM：MeOH=200：1〜20：1）により精製して製品を得た（650.0 mg, 2ステップ収率：11.2%）。
工程5：4-（（6-アミノピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミンの合成
4-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミン（300.0 mg, 0.605 mmol）、2-（ジシクロヘキシルホスフィノ基）ビフェニル（21.4 mg, 0.061 mmol）、LiHMDS（6 mL, 10.5 mmol）をマイクロ波管に入れ、窒素ガスの保護で100℃に加熱し2時間反応して、TLCにより反応が完成したと表示してから、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、pHを6〜7になるように調整し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を合併し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=150：1〜20：1）により精製して製品を得た（245.0 mg, 収率：93.9%）。
工程6：N-（5-（（6,7-ジメトキシ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）キノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（149.4 mg, 0.457 mmol）をDMF（3 mL）に溶解させ、氷浴で0℃まで降温して、HATU（237.0 mg, 0.623 mmol）とトリエチルアミン（139.8 mg, 1.25 mmol）を加え、0℃で30分間攪拌し、4-（（6-アミノピリジン-3-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシ-N-（4-メトキシベンジル）キノリン-2-アミン（180.0 mg, 0.415 mmol）を加え、室温で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（10 mL）を加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、水（5 mL×4）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=80：1〜40：1）により精製して製品を得た（300.0 mg, 収率：88.6%）。
工程7：N-（5-（（2-アミノ-6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
N-（5-（（6,7-ジメトキシ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）キノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（180.0 mg, 0.243 mmol）をTFA（5 mL）とDCM（1 mL）に加え、室温で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを7〜8になるように調整し、ジクロロメタンにより抽出し、有機相を合併し、順次水（5 mL）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=80：1〜20：1）により精製して製品を得た（80.0 mg, 収率：52.9%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.48 （s, 1H）, 8.75-8.74 （d, 1H）, 8.46-8.44 （d, 1H）, 8.39-8.38 （d, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.89-7.87 （d, 1H）, 7.61-7.59 （d, 2H）, 7.39 （s, 1H）, 7.28-7.26 （d, 2H）, 7.00 （s, 1H）, 6.58 （s, 2H）, 5.85 （s, 1H）, 4.13-4.11 （d, 2H）, 3.88-3.86 （d, 6H）, 3.28-3.25 （d, 2H）, 2.36-3.32 （d, 3H）, 2.11 （s, 1H）, 1.48-1.46 （d, 2H）, 1.36-1.30 （m, 2H）, 1.28-1.11 （m, 2H）.
分子式：C35H35N5O6 分子量：621.69 LC-MS（Pos, m/z）=622.4[M+H]+
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.48 （s, 1H）, 8.75-8.74 （d, 1H）, 8.46-8.44 （d, 1H）, 8.39-8.38 （d, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.89-7.87 （d, 1H）, 7.61-7.59 （d, 2H）, 7.39 （s, 1H）, 7.28-7.26 （d, 2H）, 7.00 （s, 1H）, 6.58 （s, 2H）, 5.85 （s, 1H）, 4.13-4.11 （d, 2H）, 3.88-3.86 （d, 6H）, 3.28-3.25 （d, 2H）, 2.36-3.32 （d, 3H）, 2.11 （s, 1H）, 1.48-1.46 （d, 2H）, 1.36-1.30 （m, 2H）, 1.28-1.11 （m, 2H）.
分子式：C35H35N5O6 分子量：621.69 LC-MS（Pos, m/z）=622.4[M+H]+
実施例36：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物13）
工程1：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
中間体2-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（100 mg, 0.305mmol, 1.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（93 mg, 0.915 mmol, 3.0eq）とHATU（174mg, 0.457 mmol, 1.5eq）を加え、室温で1時間攪拌し、さらに中間体5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（91 mg, 0.305 mmol, 1.0 eq）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、反応液を水（30 mL）に加え、酢酸エチルにより抽出し（30 mL×3）、有機相を合併し、乾燥、濾過し、濾液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=50：1〜10：1）、製品を得た（40 mg, 収率：21%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.72 （s, 1H）, 8.77 （s, 1H）, 8.41-8.55 （m, 4H）, 8.29-8.30 （m, 1H）, 7.86-7.88 （m, 3H）, 7.42 （s, 1H）, 7.31-7.33 （m, 2H）, 6.58 （s, 1H）, 4.12 （s, 2H）, 3.96 （s, 6H）, 3.87 （s, 2H）, 3.24-3.27 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.20 （s, 1H）, 1.36-1.52 （m, 5H）.
分子式：C35H34N4O6 分子量：606.68 LC-MS（Pos, m/z）=607.24[M+H]+
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.72 （s, 1H）, 8.77 （s, 1H）, 8.41-8.55 （m, 4H）, 8.29-8.30 （m, 1H）, 7.86-7.88 （m, 3H）, 7.42 （s, 1H）, 7.31-7.33 （m, 2H）, 6.58 （s, 1H）, 4.12 （s, 2H）, 3.96 （s, 6H）, 3.87 （s, 2H）, 3.24-3.27 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.20 （s, 1H）, 1.36-1.52 （m, 5H）.
分子式：C35H34N4O6 分子量：606.68 LC-MS（Pos, m/z）=607.24[M+H]+
実施例37：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物26）
工程：
工程1：5-ブロモ-2-クロロニコチン酸エチルの合成
5-ブロモ-2-クロロニコチン酸（140 g, 0.592 mol）をフラスコに加え、エタノール（1.4 L）を加え、氷浴により0℃まで降温し、塩化チオニル（70.91 g, 5.9 mol）を加え、還流するまで加熱し6時間反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を氷水に加え、EA（1000 mL）により抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧、濃縮して製品（200.0 g 粗製品）を得た。
工程2：5-ブロモ-2-エトキシニコチン酸エチルの合成
エタノール（193 mL）をフラスコに加え、氷浴で0℃まで冷却し、ナトリウム（20.27 g, 0.888 mol）を加え、室温まで昇温し、反応が完成してから、氷浴で0℃まで冷却し、さらに5-ブロモ-2-クロロニコチン酸エチル（193.0 g粗製品）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩放置した。TLCにより反応が完成したと表示してから、濃縮乾固し、ケーキをエタノールにより洗浄し、濾液を減圧濃縮し、メチルt-ブチルエーテルを加え、スラリー洗浄し、濃縮乾固し、濾液を濃縮して製品を得た（68.0 g, 収率：43.4%）。
工程3：2-エトキシ-5-メチルニコチン酸エチルの合成
5-ブロモ-2-エトキシニコチン酸エチル（64.8 g, 0.236 mmol）、トリメチルボロキシン（237.5 g, 0.946 mol, 質量百分率50%）、Pd（dppf）Cl2（8.78 g, 0.012 mol）、炭酸水素ナトリウム（118.96 g, 1.42 mol）、1,4-ジオキサン（70 mL）と水（25 mL）をフラスコに加え、窒素ガスの保護で110℃で4時間反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、室温まで降温し、水を加え、酢酸エチル（300 mL）により抽出し、有機相を合併し、水洗いし（100 mL）、飽和ブラインにより洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=120：1〜40：1）により精製して製品を得た（31.0 g, 収率：63%）。
工程4：5-（ブロモメチル）-2-エトキシニコチン酸エチルの合成
2-エトキシ-5-メチルニコチン酸エチル（29.3 g, 0.139mol）、NBS（24.96 g, 0.139 mol）、アゾビスイソブチロニトリル（23.0 g, 0.139 mol）と四塩化炭素（108.5 mL）をフラスコに加え、80℃で一晩反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=120：1〜40：1）、製品を得た（35.1 g, 収率：87.4%）。
工程5：（（6-エトキシ-5-（エトキシカルボニル）ピリジン-3-イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミドの合成
5-（ブロモメチル）-2-エトキシニコチン酸エチル（28.48 g, 99.25 mmol）、トリフェニルホスフィン（52.12, 198.5 mmol）とトルエン（99.68 mL）をフラスコに加え、110℃で4時間反応して、TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮乾固して製品を得た（38.5 g, 収率：70.6%）。
工程6：2-エトキシ-5-（（テトラヒドロ-4H-ピラン-4-サブユニット）メチル）ニコチン酸エチルの合成
（（6-エトキシ-5-（エトキシカルボニル）ピリジン-3-イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（34.9 g, 0.063 mol）をフラスコに加え、テトラヒドロフラン（110 mL）を加え、ドライアイス＋エタノールにより-65℃まで降温し、LiHMDS（95 mL, 1 mol/L）を加え、-65℃で1時間攪拌し、さらにテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（9.5 g, 0.095 mol）を加え、-65℃でゆっくり室温まで昇温し一晩放置した。TLCにより反応が完成したと検出してから、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（200 mL）に加え、分液し、水相を酢酸エチル（400 mL）により抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=60：1〜10：1）、製品を得た（7.0 g, 収率：38.2%）。
工程7：2-エトキシ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）ニコチン酸エチルの合成
2-エトキシ-5-（（テトラヒドロ-4H-ピラン-4-サブユニット）メチル）ニコチン酸エチル（2.0 g, 6.86 mmol, 1.0 eq）をメタノール（6.0 mL）に溶解させ、Pd/C（150.0 mg）を加え、窒素ガスで置き換え、室温で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、ろ過し、濾液を減圧、濃縮して製品を得た（2.0 g, 収率：99.5%）。
工程8：2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
2-エトキシ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）ニコチン酸エチル（2.0 g, 6.82 mmol.）をトルエン（15.0 mL）、p-トルエンスルホン酸（5.835 g, 30.68 mmol）を加え、110℃まで昇温し、一晩反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=100：1〜20：1）、製品を得た（1.5 g, 収率：82.9%）。
工程9：2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（1.5 g, 5.65 mmol）をテトラヒドロフラン（6.0 mL）に溶解させ、1 mol/Lの水酸化リチウム水溶液（3.0 mL）を加え、70℃まで昇温し、3時間反応して、TLCにより反応が完成したと表示してから、溶剤を減圧濃縮し、水（10.0 mL）を加え、pHを3〜4になるように調整し、濃縮乾固し、ケーキを50℃オーブンで乾燥して製品を得た（980.0 mg, 収率：73.1%）。
工程10：2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（350.0 mg, 1.48 mmol）、p-トルエンボロン酸（602.0 mg, 4.43 mmol）、ピリジン（933.4 mg, 11.80 mmol）とトリエチルアミン（746.3 mg, 7.38 mmol）をジクロロメタン（20.0 mL）に溶解させ、酢酸銅（589.0 mg, 2.95 mmol）を加え、室温で一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=200：1〜40：1）、製品を得た（325.0 mg, 収率：67.3%）。
工程11：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
2-オキソ-5-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1-（p-トルエン）-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（325.0 mg, 0.993 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（385.0 mg, 2.98 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、窒素ガスの保護で、HATU（566.2 mg, 1.49 mmol, 1.5 eq）を加え、0℃で0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（295.0 mg, 0.993 mmol, 1.0 eq）を加え、4時間後TLCにより反応が完成したと表示してから、酢酸エチル（30.0 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し（2.0 mL）、水洗いし（2.0 mL×4）、乾燥、減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=20：1）、製品を得た（320.0 mg, 収率：53.1%）。
1HNMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.58 （s, 1H）, 8.50-8.49 （m, 2H）, 8.44-8.42 （d, 1H）, 8.37-8.36 （m, 1H）, 7.95-7.94 （m, 1H）, 7.87-7.84 （m, 1H）, 7.53 （s, 1H）, 7.42-7.36 （m, 5H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 3.96-3.94 （d, 6H）, 3.86-3.82 （m, 2H）, 3.30-3.24 （m, 2H）, 2.52-2.47 （m, 2H）, 2.41 （m, 3H）, 1.85-1.70 （m, 1H）, 1.59-1.55 （m, 2H）, 1.24-1.20 （m, 2H）.
分子式：C35H34N4O6 分子量：606.68 LC-MS（Pos, m/z）=607.44[M+H]+.
1HNMR（400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.58 （s, 1H）, 8.50-8.49 （m, 2H）, 8.44-8.42 （d, 1H）, 8.37-8.36 （m, 1H）, 7.95-7.94 （m, 1H）, 7.87-7.84 （m, 1H）, 7.53 （s, 1H）, 7.42-7.36 （m, 5H）, 6.57-6.55 （d, 1H）, 3.96-3.94 （d, 6H）, 3.86-3.82 （m, 2H）, 3.30-3.24 （m, 2H）, 2.52-2.47 （m, 2H）, 2.41 （m, 3H）, 1.85-1.70 （m, 1H）, 1.59-1.55 （m, 2H）, 1.24-1.20 （m, 2H）.
分子式：C35H34N4O6 分子量：606.68 LC-MS（Pos, m/z）=607.44[M+H]+.
実施例38：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成（化合物27）
工程1：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
5-（ジメチルアミノ）-2-（（ジメチルアミノ）メチレン）-4-（4-フルオロフェニル）-3-オキソペンタン-4-エン酸エチル（5.96 g, 17.84 mmol, 1.0 eq）をエタノール（40.0 mL）に溶解させ、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（2.71 g, 26.76 mmol, 1.5 eq）を加え、10℃まで昇温し、3時間還流させた。TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=50：1〜1：1）製品を得た（2.0 g, 収率：32.5%）。
工程2：5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（2.0 g, 5.79 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（10.0 mL）に溶解させ、1 mol/Lの水酸化リチウム水溶液（10.0 mL）を加え、室温で0.5時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、pHを5〜6になるように調整し、大量の固体が析出され、濃縮乾固し、オーブンで乾燥して製品を得た（1.6 g, 収率：87.1%）。
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（150.0 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（183.0 mg, 1.42 mmol, 3.0 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 mL）に溶解させ、0℃まで降温して、N2の保護でHATU（270.0 mg, 0.709 mmol, 1.5 eq）を加え、0℃で0.5時間攪拌し、5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（140.0 mg, 0.473 mmol, 1.0 eq）を加え、ゆっくり室温まで昇温し、1時間後TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を減圧、濃縮し、酢酸エチル（20.0 mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し（2.0 mL）、水洗いし（2.0 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製品をまず薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=18：1）分離し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=100：1〜50：1）、製品を得た（160.0 mg, 収率：56.7%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.37 （s, 1H）, 8.80-8.79 （m, 1H）, 8.51-8.49 （d, 1H）, 8.45-8.37 （m, 2H）, 8.30-8.29 （d, 1H）, 7.87-7.76 （m, 3H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.30-7.26 （m, 2H）, 6.57-6.56 （d, 1H）, 4.66-4.56 （m, 1H）, 4.05-4.02 （m, 2H）, 3.96-3.95 （m, 6H）, 3.44-3.42 （m, 2H）, 2.13-2.00 （m, 4H）.
分子式C33H29FN4O6 分子量：596.62 LC-MS（Pos, m/z）=597.42[M+H]+.
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.37 （s, 1H）, 8.80-8.79 （m, 1H）, 8.51-8.49 （d, 1H）, 8.45-8.37 （m, 2H）, 8.30-8.29 （d, 1H）, 7.87-7.76 （m, 3H）, 7.55 （s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.30-7.26 （m, 2H）, 6.57-6.56 （d, 1H）, 4.66-4.56 （m, 1H）, 4.05-4.02 （m, 2H）, 3.96-3.95 （m, 6H）, 3.44-3.42 （m, 2H）, 2.13-2.00 （m, 4H）.
分子式C33H29FN4O6 分子量：596.62 LC-MS（Pos, m/z）=597.42[M+H]+.
実施例39：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）-3-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-p-トルエン-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物28）
工程1：4-（2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ）-6,7-ジメトキシキノリンの合成
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（25.00 g, 121.83 mmol, 1.0 eq）、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン（29.10 g, 182.74 mmol, 1.5 eq）とK2CO3（33.70 g, 243.65 mmol, 2.0 eq.）をDMF（250 mL）に加え、窒素ガスの保護で80℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、ろ過し、ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（100 mL）を加え、水（40 mL×4）と飽和ブライン（40 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=1：4〜1：9）、製品を得た（9.00 g, 収率：21.4 %）。
工程2：4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）-3-フルオロアニリンの合成
4-（2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ）-6,7-ジメトキシキノリン（5.00 g, 14.52 mmol, 1.0 eq）、還元鉄粉（4.70 g, 84.21 mmol, 5.8 eq）とNH4Cl（9.32 g, 174.24 mmol, 12.0 eq）をエタノール（100 mL）と水（40 mL）の混合溶剤に加え、80℃で2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、熱いうちにろ過し、ケーキをジクロロメタンにより洗浄し、濾液を減圧濃縮し、水相をジクロロメタン（20 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、飽和ブライン（20 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、減圧、濃縮して製品を得た（4.50 g, 収率：98.6 %）。
工程3：N-（5-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）-3-フルオロフェニル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-p-トルエン-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-p-トルエン-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（138.2 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq）をDMF（2 mL）に溶解させ、HATU（250.8 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq）とDIPEA（170.5 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq）を加え、10分間攪拌してから4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）-3-フルオロアニリン（165.7 mg, 0.53 mmol, 1.2 eq）を加え、室温で1時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品を酢酸エチル（20 mL）に加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）、蒸留水（10 mL×3）と飽和ブライン（10 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=2：1）、製品を得た（122 mg, 収率：45.5 %）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.40 （s, 1H）, 8.89 （s, 1H）, 8.50-8.49 （d, 1H）, 8.07-8.03 （q, 1H）, 7.83-7.81 （d, 2H）, 7.58-7.57 （d, 2H）, 7.55-7.47 （q, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.32-7.30 （d, 2H）, 6.52-6.51 （d, 1H）, 4.71-4.63 （m, 1H）, 4.07-4.04 （q, 2H）, 3.96 （s, 6H）, 3.50-3.45 （q, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.14-2.06 （m, 4H）.
分子式：C34H31FN4O6 分子量：610.64 LC-MS（Pos, m/z）= 611.42[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 12.40 （s, 1H）, 8.89 （s, 1H）, 8.50-8.49 （d, 1H）, 8.07-8.03 （q, 1H）, 7.83-7.81 （d, 2H）, 7.58-7.57 （d, 2H）, 7.55-7.47 （q, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 7.32-7.30 （d, 2H）, 6.52-6.51 （d, 1H）, 4.71-4.63 （m, 1H）, 4.07-4.04 （q, 2H）, 3.96 （s, 6H）, 3.50-3.45 （q, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.14-2.06 （m, 4H）.
分子式：C34H31FN4O6 分子量：610.64 LC-MS（Pos, m/z）= 611.42[M+H]+.
実施例40：N-（5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物29）
工程：
工程1：8-クロロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリンの合成
4-クロロキノリン-6,7-ジオール（2.67 g, 13.0 mmol, 1.0 eq）をDMF（10 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（6.67 g, 20.0 mmol, 1.5 eq）とクロロヨードメタン（3.61 g, 20.0 mmol, 1.5 eq）を加え、110℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=100：1）、製品を得た（746.6 mg, 収率：28.6%）。
工程2：8-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリンの合成
8-クロロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン（746.6 mg, 3.59 mmol, 1.0 eq）をトルエン（7 mL）に溶解させ、6-ブロモピリジン-3-オール（750.8 mg, 4.31 mmol, 1.2 eq）と4-ジメチルアミノピリジン（878.6 mg, 7.19 mmol, 2.0 eq）を加え、窒素ガスの保護で、120℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=200：1）により精製して製品を得た（577.3 mg, 収率：48.1%）。
工程3：5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-アミンの合成
8-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-[1,3]ジオキソロ[4,5-G]キノリン（577.3 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq.）をLi-HMDS（4.0 mL）に溶解させ、[1,1'-ビフェニル]-2-ジシクロヘキシルホスフィノ（58.5 mg, 0.16 mmol, 0.1 eq.）、Pd2（dba）3（76.5 mg, 0.08 mmol, 0.05 eq.）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、系を酢酸エチル（15 mL）と飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）により分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：メタノール=100：1〜80：1〜60：1〜50：1 により精製し5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-G]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-アミンを得た（184.5 mg, 収率：39.3%）。
工程4：N-（5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（206.1 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq.）をDMF（2.5 mL）に溶解させ、HATU（373.5 mg, 0.98 mmol, 1.5 eq.）、DIPEA（253.7 mg, 1.96 mmol, 3.0 eq.）を加え、氷浴で1.5時間攪拌してから、5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-G]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-アミン（184.5 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq.）を加え、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより大量の原料が残されたと表示し、系を濃縮乾固し、酢酸エチル（15 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）により分層し、飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）により洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（20 mL）により洗浄し分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥してから濃縮乾固し、ピリジン（2.0 mL）を加え、氷浴で0℃まで冷却してから、塩化ホスホリル（0.2 mL）を加え、0℃で0.5時間攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（20 mL）と水（15 mL）を加え抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=100：1〜80：1〜60：1〜50：1）により分離、精製してN-（5-（[1,3]ジオキソロ[4,5-G]キノリン-8-イルオキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドを得た（114.0 mg,収率：30.1%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.11 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.39-8.50 （m, 3H）, 7.80-7.87 （m, 3H）, 7.58 （s, 1H）, 7.40 （s, 1H）, 7.30-7.32 （m, 2H）, 6.63-6.64 （m, 1H）, 6.25 （s, 2H）, 4.65-4.73 （m, 1H）, 4.04-4.07 （m, 2H）, 3.45-3.50 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.04-2.15 （m, 4H）.
分子式：C32H27N5O6 分子量：577.60 LC-MS（Pos, m/z）=578.34[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.11 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.39-8.50 （m, 3H）, 7.80-7.87 （m, 3H）, 7.58 （s, 1H）, 7.40 （s, 1H）, 7.30-7.32 （m, 2H）, 6.63-6.64 （m, 1H）, 6.25 （s, 2H）, 4.65-4.73 （m, 1H）, 4.04-4.07 （m, 2H）, 3.45-3.50 （m, 2H）, 2.37 （s, 3H）, 2.04-2.15 （m, 4H）.
分子式：C32H27N5O6 分子量：577.60 LC-MS（Pos, m/z）=578.34[M+H]+.
実施例41：N-（5-（（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン-9-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物30）
工程1：4-クロロキノリン-6,7-ジオールの合成
4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン（5.0 g, 22.0 mmol, 1.0 eq.）をジクロロメタン（20 mL）に溶解させ、-40℃で三臭化ホウ素（56.0 g, 220 mmol, 10.0 eq）を滴下し、少しずつ室温まで昇温し一晩放置し、TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを8になるように調整し、分液し、水相をn-ブタノール（40 mL）により抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧、濃縮して製品を得た（4.01 g, 収率：95.3%）。
工程2：9-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリンの合成
4-クロロキノリン-6,7-ジオール（2.5 g, 12.7 mmol, 1.0 eq）をDMA（15 mL）に溶解させ、炭酸セシウム（12.6 g, 38.3 mmol, 3 eq）と1,2-ジブロモエタン（7.2 g, 38.3 mmol, 3.0 eq.）を加え、窒素ガスの保護で100℃で一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（100 mL）と水（60 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=200：1）、製品を得た（670.3 mg, 収率：23.9%）。
工程3：9-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリンの合成
9-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン（638.0 mg, 2.87 mmol, 1.0 eq）をトルエン（8.0 mL）に溶解させ、DMAP（703.4 mg, 5.75 mmol, 2.0 eq）と6-ブロモピリジン-3-オール（601.0 mg, 3.45 mmol, 1.2 eq）を加え、110℃で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（12 mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=200：1〜150：1）、製品を得た（460.3 mg, 収率：46.0%）。
工程4：5-（（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン-9-イル）オキシ）ピリジン-2-アミンの合成
9-（（6-ブロモピリジン-3-イル）オキシ）-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン（390.0 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq）をLiHMDSテトラヒドロフラン溶液（3.0 mL）に溶解させ、2-（ジシクロヘキシルホスフィノ基）ビフェニル（38.0 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq）とPd2（dba）3（49.0 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、酢酸エチル（15 mL）と飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=200：1〜100：1）、製品を得た（234.6 mg, 収率：73.1%）。
工程5：N-（5-（（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン-9-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（128.1 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）をDMF（3.0 mL）に加え、HATU（232.1 mg, 0.61 mmol, 1.5 eq.）とDIPEA（157.6 mg, 1.22 mmol, 3.0 eq.）を加え、氷浴で1.5時間攪拌し反応し、5-（（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキソロ[2,3-g]キノリン-9-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（120.4 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）を加え、室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と水（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=100：1〜60：1）、製品を得た（82.0 mg, 収率：34.1%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.11 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.50-8.52 （m, 1H）, 8.39-8.43 （m, 2H）, 7.81-7.88 （m, 3H）, 7.62 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.30-7.32 （m, 2H）, 6.56-6.57 （m, 1H）, 4.67-4.72 （m, 1H）, 4.42 （s, 4H）, 4.05-4.07 （m, 2H）, 3.45-3.50 （m, 2H）, 2.12-2.15 （s, 3H）, 2.04-2.07 （m, 4H）.
分子式：C33H29N5O6 分子量：591.62 LC-MS （Pos, m/z）=592.35[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 13.11 （s, 1H）, 8.91 （s, 1H）, 8.50-8.52 （m, 1H）, 8.39-8.43 （m, 2H）, 7.81-7.88 （m, 3H）, 7.62 （s, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 7.30-7.32 （m, 2H）, 6.56-6.57 （m, 1H）, 4.67-4.72 （m, 1H）, 4.42 （s, 4H）, 4.05-4.07 （m, 2H）, 3.45-3.50 （m, 2H）, 2.12-2.15 （s, 3H）, 2.04-2.07 （m, 4H）.
分子式：C33H29N5O6 分子量：591.62 LC-MS （Pos, m/z）=592.35[M+H]+.
実施例42：N-（（シス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（化合物38）
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 10.65-10.63 （d, 1H）, 8.54-8.50 （m, 2H）, 8.08-8.07 （d, 1H）, 7.55-7.53 （d, 2H）, 7.36 （s, 1H）, 7.31 （s, 1H）, 7.24-7.22 （d, 2H）, 6.98-6.97 （d, 1H）, 4.75 （s, 1H）, 4.06-4.04 （d, 2H）, 3.91-3.90 （d, 6H）, 3.86-3.83 （t, 2H）, 3.28-3.23（t, 2H）, 2.36 （s, 3H） 2.16-2.04 （m, 5H）, 1.75-1.72 （d, 2H）, 1.55-1.50 （t, 2H）, 1.45-1.42 （d, 2H）, 1.33-1.24 （m, 3H）.
分子式：C36H41N3O6 分子量：611.74 LC-MS（Pos, m/z）=612.0 [M+H]+.
分子式：C36H41N3O6 分子量：611.74 LC-MS（Pos, m/z）=612.0 [M+H]+.
実施例43：N-（（トランス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（化合物39）
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）： 10.76-10.74 （d, 1H）, 8.54-8.50 （m, 2H）, 8.07-8.06 （d, 1H）, 7.54-7.52 （d, 2H）, 7.41 （s, 1H）, 7.31 （s, 1H）, 7.25-7.23 （d, 2H）, 6.98-6.97 （d, 1H）, 4.75 （s, 1H）, 4.06-4.04 （d, 2H）, 3.91-3.90 （d, 6H）, 3.88-3.83 （m, 2H）, 3.33-3.22（m, 2H）, 2.36-2.34 （d, 3H）, 1.96-1.74 （m, 9H）, 1.44-1.41 （d, 2H）, 1.30-1.24 （m, 3H）.
分子式：C36H41N3O6 分子量：611.74 LC-MS（Pos, m/z）=612.0 [M+H]+.
分子式：C36H41N3O6 分子量：611.74 LC-MS（Pos, m/z）=612.0 [M+H]+.
工程1：4-（（1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリンの合成
6,7-ジメトキシキノリン-4-オール（1.0 g, 4.8 mmol）と1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール（760.0 mg, 4.8 mmol）をフラスコに加え、氷浴で0℃まで降温して、トリフェニルホスフィン（1.89g, 7.2 mmol）を加え、さらにDEAD（1.25 g, 7.2mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩放置し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水洗いし、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=150：1〜80：1）により精製して製品を得た（1.2 g, 収率：72.3%）。
工程2：4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキサン-1-オンの合成
4-（（1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル）オキシ）-6,7-ジメトキシキノリン（700.0 mg, 2.02 mmol）をフラスコに加え、メタノール（5 mL）と塩酸（1 mol/L, 2.5 mL）を加え、室温で5時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、炭酸ナトリウム水溶液を加え、pHを7〜8になるように調整し、酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（3×10 mL）により抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧、濃縮して製品を得た（400.0 mg, 収率：65.39%）。
工程3：4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキサン-1-アミンの合成
4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキサン-1-オン（400.0 mg, 1.33 mmol）をメタノール（16 mL）に加え、氷浴で0℃まで降温して、ギ酸アンモニウム（826.56 mg, 13.12 mmol）を加え、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（166.88 mg, 2.66 mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温し4時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）と水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L, 5 mL）を加え、分液し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L）により洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、水洗いし、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧、濃縮して製品を得た（300 mg, 収率：74.6%）。
工程4：N-（（シス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドとN-（（トランス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドの合成
4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（137.4 mg, 0.42 mmol）をDMF（3 mL）に加え、氷浴で0℃まで降温して、トリエチルアミン（127.5 mg, 1.26 mmol）を加え、さらにHATU（226.6 mg, 0.596 mmol）を加え、30分間攪拌し、4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキサン-1-アミン（120.0 mg, 0.397 mmol）を加え、ゆっくり室温まで昇温し一晩攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品を酢酸エチル（10 mL）を加え溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）、水（5 mL×4）と飽和ブライン（5 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1-20：1）により精製してN-（（シス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミド（21.0 mg, 収率：8.7%）とN-（（トランス）-4-（（6,7-ジメトキシキノリン-4-イル）オキシ）シクロヘキシル）-4-オキソ-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5-（p-トルエン）-1,4-ジヒドロピリジン-3-ホルムアミドを得た（38.0 mg, 収率：15.66%）。
下記実験例により、本発明をよりよく理解できる。当業者は、実施態様により説明した内容は本発明のみに適用され、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを理解される。
実験例1 本発明に係わる化合物的酵素活性試験
試験物：本発明に係わる化合物の構造及び製造は上記の通りである。
試験方法：
(1)化合物原液の製造
化合物を100% DMSOに溶解させ、最高濃度が500μMである原液を製造した。
(2)化合物使用液の製造
化合物原液を化合物の最終濃度が500, 150, 50, 15, 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05μMになるように希釈し、化合物使用液（50×）となった。
(3)異なる酵素反応液の製造
a) Axl（h）
Axl（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIGに溶解させ、最終濃度が1.7nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
b) Mer（h）
Mer（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、30mM NaCl、250μM GGMEDIYFEFMGGKKKに溶解させ、最終濃度が3.1nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
c) Tyro-3（h）
Tyro3（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、1 mM MnCl2、250μM KVEKIGEGTYGVVYKに溶解させ、最終濃度が38nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
d) CSF1R（h）
CSF1R酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIGに溶解させ、最終濃度が64 nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
(4)酵素反応
384ウェルプレートにおいて、化合物使用液を入れて、最終濃度がそれぞれ10000、3000、1000、300、100、30、10、3、1nMにし、さらに上記条件で製造した異なる酵素反応液をいれ、室温で40分間インキュベートしてから、0.5%のりん酸溶液を入れて試験を停止させた。10μL反応液を取りP30濾紙に滴下し、0.425%のリン酸溶液により4回洗浄してから、メタノールで1回洗浄し、シンチレーション検出器に入れてテストした。Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算した。
試験結果は表1に示す：
試験物：本発明に係わる化合物の構造及び製造は上記の通りである。
試験方法：
(1)化合物原液の製造
化合物を100% DMSOに溶解させ、最高濃度が500μMである原液を製造した。
(2)化合物使用液の製造
化合物原液を化合物の最終濃度が500, 150, 50, 15, 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05μMになるように希釈し、化合物使用液（50×）となった。
(3)異なる酵素反応液の製造
a) Axl（h）
Axl（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIGに溶解させ、最終濃度が1.7nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
b) Mer（h）
Mer（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、30mM NaCl、250μM GGMEDIYFEFMGGKKKに溶解させ、最終濃度が3.1nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
c) Tyro-3（h）
Tyro3（h）酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、1 mM MnCl2、250μM KVEKIGEGTYGVVYKに溶解させ、最終濃度が38nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
d) CSF1R（h）
CSF1R酵素を8mM MOPS（pH 7.0）、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIGに溶解させ、最終濃度が64 nMである酵素液を製造した。10mMの酢酸マグネシウム、10μM [γ-33P]-ATPを使用しMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
(4)酵素反応
384ウェルプレートにおいて、化合物使用液を入れて、最終濃度がそれぞれ10000、3000、1000、300、100、30、10、3、1nMにし、さらに上記条件で製造した異なる酵素反応液をいれ、室温で40分間インキュベートしてから、0.5%のりん酸溶液を入れて試験を停止させた。10μL反応液を取りP30濾紙に滴下し、0.425%のリン酸溶液により4回洗浄してから、メタノールで1回洗浄し、シンチレーション検出器に入れてテストした。Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算した。
試験結果は表1に示す：
表1の実験結果により、本発明に係わる化合物がAxl（h）、Mer（h）、Tyro3（h）及びCSF1R（h）に対して優秀な抑制活性を有することがわかり、従い、本発明に係わる化合物はAxl（h）、Mer（h）、Tyro-3（h）及びCSF1R（h）により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。
実験例2 本発明に係わる化合物の細胞Axlに対する抑制活性試験
MDA-MB-231は乳癌細胞である。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
MDA-MB-231細胞を6ウェルプレート（10%FBS DMEM培地を含有、ウェル毎に5基、5の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物1、2の最終濃度が1.1, 3.3, 10nMであり、残りの化合物の最終濃度が1.1, 3.3, 10, 30 nMで、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃で5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にhGAS6を入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pAxlに対する抑制活性を検出した。
試験結果は表2に示す：
MDA-MB-231は乳癌細胞である。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
MDA-MB-231細胞を6ウェルプレート（10%FBS DMEM培地を含有、ウェル毎に5基、5の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物1、2の最終濃度が1.1, 3.3, 10nMであり、残りの化合物の最終濃度が1.1, 3.3, 10, 30 nMで、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃で5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にhGAS6を入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pAxlに対する抑制活性を検出した。
試験結果は表2に示す：
表2の実験結果から、本発明に係わる化合物がMDA-MB-231細胞pAxlに対して顕著な抑制作用が見られた。これにより、本発明に係わる化合物が細胞レベルでAxl活性を効果的に抑制でき、優秀なAxl阻害剤であることがわかる。
実験例3 本発明に係わる化合物の細胞pMerに対する抑制活性試験
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート中（10%FBS 1640培地を含有、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37℃で5%のCO2の条件で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物の最終濃度が0.35, 1.1, 3.3, 10 nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃で5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にHuman Mer Mabを入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pMerに対する抑制活性を検出した。
試験結果は表3に示す：
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート中（10%FBS 1640培地を含有、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37℃で5%のCO2の条件で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物の最終濃度が0.35, 1.1, 3.3, 10 nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃で5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にHuman Mer Mabを入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pMerに対する抑制活性を検出した。
試験結果は表3に示す：
表3の実験結果から、本発明に係わる化合物がH1299細胞pMerに対して顕著な抑制作用が見られ、本発明に係わる化合物が細胞レベルでMer活性を効果的に抑制でき、優秀なMer阻害剤であることがわかる。
実験例4 本発明に係わる化合物の細胞Axlに対する抑制活性試験
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート（10%FBS 1640培地を含有、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物最終濃度が1.1, 3.3, 10, 30nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃で5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にhGAS6を入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、GraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pAxlに対する抑制活性を検出した。
試験結果は表4に示す：
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート（10%FBS 1640培地を含有、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で18時間接着培養してから、一晩細胞を飢餓させてから、異なる濃度の化合物を入れ、化合物最終濃度が1.1, 3.3, 10, 30nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃で5%のCO2の条件で60分間インキュベートしてから、ウェル毎にhGAS6を入れ（R&D, 最終濃度200ng/mL）、引き続き60分間インキュベートし、細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、GraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pAxlに対する抑制活性を検出した。
試験結果は表4に示す：
表4の実験結果から、本発明に係わる化合物がH1299細胞pAxlに対して顕著な抑制作用が見られ、本発明に係わる化合物が細胞レベルでAxl活性を効果的に抑制でき、優秀なAxl阻害剤であることがわかる。
実験例5 本発明に係わる化合物のラットPK評価
動物に対する投与及びサンプルの収集：
実験用化合物を5% DMSO+20%（30%solutol）+75%salineに溶解させ溶液剤を製造し、化合物の溶液剤を5.0 mg/kgの用量でSDラットに対して胃内に投与し、採血時間点は15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 hであった。
実験用化合物を5% DMSO+20%（30%solutol）+75%salineに溶解させ溶液剤を製造し、化合物の溶液剤を1 mg/kgの用量でSDラットに対して静脈注射により投与し、採血時間点は5min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 hであった。
動物を固定して、各時間点の10分間前に水浴鍋で尾部を加熱し、尾静脈からおよそ100 μLの血液を採集して、EDTA-K2が入った抗凝固チューブに入れた。血液サンプルを4℃の条件で8000 rpmで6分間遠心させて血漿サンプルを得、血漿は血液を採集してからの30分間内に製造した。テスト前に血漿を-80℃の冷蔵庫に保存した。
動物に対する投与及びサンプルの収集：
実験用化合物を5% DMSO+20%（30%solutol）+75%salineに溶解させ溶液剤を製造し、化合物の溶液剤を5.0 mg/kgの用量でSDラットに対して胃内に投与し、採血時間点は15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 hであった。
実験用化合物を5% DMSO+20%（30%solutol）+75%salineに溶解させ溶液剤を製造し、化合物の溶液剤を1 mg/kgの用量でSDラットに対して静脈注射により投与し、採血時間点は5min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 hであった。
動物を固定して、各時間点の10分間前に水浴鍋で尾部を加熱し、尾静脈からおよそ100 μLの血液を採集して、EDTA-K2が入った抗凝固チューブに入れた。血液サンプルを4℃の条件で8000 rpmで6分間遠心させて血漿サンプルを得、血漿は血液を採集してからの30分間内に製造した。テスト前に血漿を-80℃の冷蔵庫に保存した。
サンプルの分析方法：
-80℃の冷蔵庫からテストするサンプルを取り出し、室温で自然に溶かしてから5分間旋回し、血漿サンプルを1.5 mL遠心チューブに20 μL精確に吸い取り、濃度が100 ng/mLの内部標準使用溶液（トルブタミドのメタノール溶液）を200 μL加え、均一に混合させ、5分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させ、上澄液をあらかじめウェル毎に150 μLの水を入れた96-ウェルプレートに50 μL精確に吸い取り、5分間旋回し均一に混合させ、LC-MS/MS測定分析を実施した。
試験結果を表5に示す：
-80℃の冷蔵庫からテストするサンプルを取り出し、室温で自然に溶かしてから5分間旋回し、血漿サンプルを1.5 mL遠心チューブに20 μL精確に吸い取り、濃度が100 ng/mLの内部標準使用溶液（トルブタミドのメタノール溶液）を200 μL加え、均一に混合させ、5分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させ、上澄液をあらかじめウェル毎に150 μLの水を入れた96-ウェルプレートに50 μL精確に吸い取り、5分間旋回し均一に混合させ、LC-MS/MS測定分析を実施した。
試験結果を表5に示す：
表5からわかるように、本発明に係わる化合物がSDラット体内で低クリアランスを見られ、化合物の絶対的バイオアベイラビリティがいずれも30%超であった。
実験例6 本発明に係わる化合物の肝ミクロソーム安定性評価
試験物の製造：
適量の化合物を精確に秤取し、DMSOにより溶解させ5.0 mMの原液を調製した。5.0 mMの原液をDMSOにより1.0 mMまで希釈し、最後に水で10 μMの試験物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるDMSOの含有量が0.1%であった）。
適量の化合物を精確に秤取し、DMSOにより溶解させ5.0 mMの原液を調製した。5.0 mMの原液をDMSOにより1.0 mMまで希釈し、最後に水で10 μMの試験物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるDMSOの含有量が0.1%であった）。
試験工程：
（1）. -80℃の冷蔵庫から肝ミクロソーム（20 mgタンパク/mL）を取り出し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き3分間プレインキュベートし、溶かして待機させた。
（2）. 上記「実験のインキュベート系の構成」による割合でインキュベート系の混合溶液（化合物やβ-NADPHを含まない）を調製し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き2分間プレインキュベートした。
（3）. 対照群（β-NADPHを含まない）：それぞれ30 μLの水と30 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、240 μLの工程（2）の前記インキュベート系の混合液に加え、30秒間旋回し、均一に混合させ、反応総体積が300 μLであり、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバスサーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は0 minと60 minであった。
（4）. サンプル群：それぞれ70 μLのβ-NADPH溶液（10 mM）と70 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、560 μLの工程（2）の混合溶液に加え、反応総体積が700 μLであり、30秒間旋回し、均一に混合させ、重複ウェルを作った。37℃のウォーターバス サーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は計時後の0 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 60 minであった。
（5）. 3分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させた。
（6）. 上澄液50 μLを取り150 μLの水に入れて、旋回し均一に混合させ、LC/MS/MSにより分析した。
結果を表6に示す：
（1）. -80℃の冷蔵庫から肝ミクロソーム（20 mgタンパク/mL）を取り出し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き3分間プレインキュベートし、溶かして待機させた。
（2）. 上記「実験のインキュベート系の構成」による割合でインキュベート系の混合溶液（化合物やβ-NADPHを含まない）を調製し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き2分間プレインキュベートした。
（3）. 対照群（β-NADPHを含まない）：それぞれ30 μLの水と30 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、240 μLの工程（2）の前記インキュベート系の混合液に加え、30秒間旋回し、均一に混合させ、反応総体積が300 μLであり、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバスサーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は0 minと60 minであった。
（4）. サンプル群：それぞれ70 μLのβ-NADPH溶液（10 mM）と70 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、560 μLの工程（2）の混合溶液に加え、反応総体積が700 μLであり、30秒間旋回し、均一に混合させ、重複ウェルを作った。37℃のウォーターバス サーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は計時後の0 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 60 minであった。
（5）. 3分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させた。
（6）. 上澄液50 μLを取り150 μLの水に入れて、旋回し均一に混合させ、LC/MS/MSにより分析した。
結果を表6に示す：
表6からわかるように、本発明に係わる化合物は割りに低いクリアランスと高い半減期を有し、創薬フィージビリティが優秀であった。これにより、本発明に係わる化合物が優秀な体内代謝安定性を有することがわかる。
実験例7：本発明に係わる化合物の細胞pCSF1Rに対する抑制活性試験
HEK293Tはヒト腎上皮細胞である。
CSF1Rプラスミド。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
HEK293Tはヒト腎上皮細胞である。
CSF1Rプラスミド。
試験物：本発明に係わる化合物の構造は上記の通りである。
試験計器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
HEK293T細胞を6ウェルプレート（10%FBS DMEM培地を含有、ウェル毎に4×105の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で6時間接着培養してから、ウェル毎に2μg のCSF1Rプラスミドをトランスフェクションし、37℃、5%のCO2で一晩インキュベートした。24時間トランスフェクションしてから投与群に異なる濃度の化合物を入れ、化合物の最終濃度が30, 100, 300, 1000 nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃、5%のCO2で120分間インキュベートしてから細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pCSF1Rに対する抑制活性を検出した。
HEK293T細胞を6ウェルプレート（10%FBS DMEM培地を含有、ウェル毎に4×105の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で6時間接着培養してから、ウェル毎に2μg のCSF1Rプラスミドをトランスフェクションし、37℃、5%のCO2で一晩インキュベートした。24時間トランスフェクションしてから投与群に異なる濃度の化合物を入れ、化合物の最終濃度が30, 100, 300, 1000 nMであり、そのうちDMSOの最終含有量はいずれも1‰であった。陰性対照ウェルは1‰のDMSOを含む培地である。37℃、5%のCO2で120分間インキュベートしてから細胞の総タンパクを抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を実施し、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を計算し、化合物が細胞pCSF1Rに対する抑制活性を検出した。
試験結果：本発明に係わる化合物が細胞pCSF1Rに対する抑制活性測定において、検出されたIC50の範囲は0-1000 nMであった。
結果からわかるように、本発明に係わる化合物はHEK293TがCSF1R細胞にトランスフェクションするpCSF1Rに対して顕著な抑制作用を持ち、抑制効果は用量の増加により向上した。これにより、本発明に係わる化合物が細胞レベルでCSF1R活性を効果的に抑制でき、優秀なCSF1R阻害剤であることがわかる。
結果からわかるように、本発明に係わる化合物はHEK293TがCSF1R細胞にトランスフェクションするpCSF1Rに対して顕著な抑制作用を持ち、抑制効果は用量の増加により向上した。これにより、本発明に係わる化合物が細胞レベルでCSF1R活性を効果的に抑制でき、優秀なCSF1R阻害剤であることがわかる。
産業上の利用性
本発明は新規なTAMファミリーキナーゼ阻害剤化合物を提供し、当該化合物は優秀なキナーゼ抑制活性を有し、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とし、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。さらに、本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼにより起こした腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を抑制できる。また、本発明に係わる化合物の体内での半減期が長く、体内代謝安定性が優れるため、本発明に係わる化合物は薬物の効果を向上させ、患者の負担を軽減し、患者の従順性を高めることができる。
本発明は新規なTAMファミリーキナーゼ阻害剤化合物を提供し、当該化合物は優秀なキナーゼ抑制活性を有し、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。また、本発明に係わる化合物はさらにCSF1Rキナーゼを標的とし、TAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の予防及び/又は治療に用いられる。さらに、本発明に係わる化合物はTAMファミリーキナーゼ/及びCSF1Rキナーゼにより起こした腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を抑制できる。また、本発明に係わる化合物の体内での半減期が長く、体内代謝安定性が優れるため、本発明に係わる化合物は薬物の効果を向上させ、患者の負担を軽減し、患者の従順性を高めることができる。
Claims (19)
- 式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、Wは水素又は任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは下記式（a）、（b）又は（c）に示される基であり、
式（a）において、環A部は6-10員アリール環、NRb、O及びSから選ばれる1-3のヘテロ原子を有する5-6員複素アリール環又はNRb、O及びSから選ばれる1-4のヘテロ原子を有する5-6員複素環であり、好ましくは、環A部はベンゼン環、フラン環、チエニル環、ピロリル環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラン環、チオピラン環、ピロリジン環、ピロリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチエニル環、ピペリジン環又はテトラヒドロピラン環であり、
Qはそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは0-4の整数であり、nは0-4の整数であり、
式（a）において、
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（a）において、X6、X7はそれぞれ独立にCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、好ましくはX6、X7の中の少なくとも1つはC=Oであり、
式（b）において、
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
式（c）において、
部分は接続基を通じてCy1基と結合し、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb及びOから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれ、好ましくは、X4はC又はNから選ばれ、X5はCから選ばれ、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された3-12員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-12員シクロアルキル基から選ばれ、R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR3で置換された5-10員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-14員芳香族基から選ばれ、R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR4で置換された3-14員複素環基、任意に1つ以上のR4で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR4で置換された6-14員アリール基から選ばれ、R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-14員環状基を形成することができ、
Lは-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-14員複素環基、任意に置換基で置換された5-14員ヘテロアリール基及び任意に置換基で置換された6-14員アリール基から選ばれ、mは1-3の整数から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-12員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-12員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-14員アリール基及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-12員シクロアルキル基、6-14員アリール基、3-12員複素環基、5-10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
式（a）、式（b）及び式（c）にある
は環構造において任意に存在する二重結合を意味し、
条件は、式（b）に示される環が2つのカルボニル基を持つ場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する3-12員複素環基であり、且つCy3-Lにアリールオキシ基を形成しない、
式（c）に示される基において、X1とX3の少なくとも1つがNRbである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する3-12員複素環基であり、
式（b）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X4とX5がCである場合、Lはヘテロアリール基を表さない、
式（c）に示される基において、X1とX2がCHであり、X3がC=Oであり、X5がCである場合、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する3-12員複素環基であり、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-14員アリール基であり、
且つ、環構造において、2つのカルボニル基が直接結合することはない。 - 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
Rは式（b）又は式（c）に示される基であり、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれる。 - 請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（II）に示される構造を有し、
ただし、
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
X4、X5はそれぞれ独立にCRa又はNから選ばれる。 - 請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（III）又は式（IV）に示される構造を有し、
ただし、
は単結合又は二重結合を表し、
qは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つはC=Oである。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-10員複素環基及び任意に1つ以上のR1で置換された3-10員シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された4-8員複素環基から選ばれ、さらに好ましくは、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換され、O、NRb、S、S（O）、S（O）2から選ばれる1-3のヘテロ原子を有する4-6員複素環基から選ばれ、
R1はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R1はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された6-10員アリール基及び任意に1つ以上のR2で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換されたフェニル基又はナフチル基、任意に1つ以上のR2で置換されたピリジン基から選ばれ、
R2はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R2はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換された5-6員ヘテロアリール基及び任意に1つ以上のR3で置換された6-10員アリール基から選ばれ、好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された5-6員ヘテロアリール基、任意に1つ以上のR3で置換された3-6員シクロアルキル基、任意に1つ以上のR3で置換されたフェニル基又はナフチル基、任意に1つ以上のR3で置換されたチエニル基、任意に1つ以上のR3で置換されたシクロヘキシルから選ばれ、さらに好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
で示された基であり、式中、
は単結合又は二重結合を表し、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれ、さらに好ましくは、Y2、Y3、Y6、Y7の中の少なくとも1つはNRbであり、さらに好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された
で示された基であり、Y2、Y3、Y6、Y7はそれぞれ独立にCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
R3はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、さらに好ましくは、R3はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された5-10員ヘテロアリール基、任意に1つ以上のR4で置換された6-10員アリール基から選ばれ、好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された9-10員ヘテロアリール基、任意に1以上の以上R4で置換されたフェニル基又はナフチル基から選ばれ、好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
で示された基であり、式中、
は単結合又は二重結合を表し、Y4とY5はそれぞれ独立にCRaRa又はNRbから選ばれ、且つ少なくとも1つはNRbであり、環Bはベンゼン環、ナフタレン環又は5-10員複素アリール環であり、さらに好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された
で示された基であり、Y4とY5はそれぞれ独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、さらに好ましくは、環Bはベンゼン環又はNRb、O、Sから選ばれる1-3の原子を有する5-6員複素アリール環であり、
R4はそれぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-12員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-10員環状基を形成でき、好ましくは、R4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基及び任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員環状基を形成でき、さらに好ましくは、R4はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、さらに好ましくは、R4は水素原子、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、又は、2つのR4は結合する原子と5-6員含酸素環状基を形成でき、
Lは-NRb-、-O-、-S-及び任意に置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Lは-O-、任意に置換されたピリジン基から選ばれ、
Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）ORd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、任意に置換基で置換されたC2-8アルケニル基、任意に置換基で置換されたC2-8アルキニル基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Raは存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、水酸基、メルカプト基、任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基、任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基、-任意に置換基で置換されたC1-6アルキル基-R’、-任意に置換基で置換されたC1-6アルコキシ基-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基、任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、シアノ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Rb、Rc、Rdはそれぞれ存在しない、又は出現する都度、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R’は任意に置換基で置換された3-8員シクロアルキル基、任意に置換基で置換された3-8員シクロアルケニル基、任意に置換基で置換された3-10員複素環基、任意に置換基で置換された6-10員アリール基及び任意に置換基で置換された5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルエステル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3-8員シクロアルキル基、6-10員アリール基、3-8員複素環基、5-6員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、又はX1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。 - 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（b）に示される基の環は下記いずれかにより表され、式中の
は単結合又は二重結合を表し、
式（c）に示される基の環は下記いずれかにより表され、式中の
は単結合又は二重結合を表し、
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、
Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれ：
好ましくは、Cy1は任意に1つ以上のR1で置換された以下の基から選ばれ：
Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれ：
好ましくは、Cy2は任意に1つ以上のR2で置換された以下の基から選ばれ：
Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
さらに好ましくは、Cy3は任意に1つ以上のR3で置換された以下の基から選ばれ：
＊端はNと結合し、・端はLと結合し、
Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれ：
好ましくは、Cy4は任意に1つ以上のR4で置換された以下の基から選ばれ：
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、式（V）又は式（VI）に示される構造を有し、
は単結合又は二重結合を表し、X1、X2、X3はそれぞれ独立にCRaRa、C=O、NRbから選ばれ、且つ、その中の少なくとも1つはC=Oであり、
Y1はO、S、S（O）、S（O）2から選ばれ、
Y2とY3は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、
Cy4は
で示された基であり、Y4とY5は独立にC又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つはNであり、環Bはベンゼン環又は5-6員複素アリール環であり、
nは0-2の整数であり、qは0-2の整数であり、
t1、t2、t3、t4はそれぞれ独立に1-5の整数から選ばれ、
p1、p2はそれぞれ独立に0-2の整数から選ばれる。 - 請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、又はX1はC=Oであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、又はX1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、「任意に置換基で置換された」で言われた置換基はそれぞれ独立に水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、（C1-4アルキル）2アミノ基、C1-4アルキルエステル、C1-4アルキルアミノカルボニル基、（C1-4アルキル）2アミノカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルカルボニルアミノ基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルチオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、オキサシクロプロピル基、オキセタニル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、ピロリル基、フラン基、チエニル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ピラゾール基、チアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基及びオキソ基から選ばれる。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体において、以下の構造を有する：
- 薬物組成物であって、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体の少なくとも1種を含む。
- 請求項13に記載の薬物組成物において、任意に1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
- 請求項13に記載の薬物組成物において、任意に少なくとも1種の第二治療活性剤を含む。
- 請求項15に記載の薬物組成物において、前記第二治療活性剤は代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸***阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属系製剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫治療に関連する抗体、小分子薬物、細胞療法薬剤から選ばれる少なくとも1種である。
- 薬物剤形であって、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、及び任意に選ばれる1種又は多種の薬物用キャリアを含む。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、請求項13〜16のいずれかに記載の薬物組成物、請求項17に記載の薬物剤形の、TAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体/及びCSF1Rキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症など関係疾患の少なくとも1種を含む。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、請求項13〜16のいずれかに記載の薬物組成物、請求項17に記載の薬物剤形の、ＴAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患の治療及び/又は予防における用途であって、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により介した疾患は腫瘍、腫瘍免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症関係疾患の少なくとも1種を含む。
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