CN110041316B - Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种通式(I)所示的新型的抑制剂化合物，该化合物具有良好的激酶抑制活性。本发明的化合物可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，本发明的化合物还可以靶向CSF1R激酶，可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶受体/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。

Description

TAM家族激酶/和CSF1R激酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及通式(I)所表示的TAM家族激酶/和CSF1R激酶抑制剂化合物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体及其包含它们的药物组合物、药物制剂及它们的用途。本发明化合物可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族/和CSF1R激酶，可用于TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的治疗。
背景技术
TAM家族包括Axl、Mer、Tyro-3这3个成员，该家族包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。其中胞外域由两个免疫球蛋白样的结构域连接两个III型纤维连接蛋白重复单元组成。其胞内激酶域的保守氨基酸序列KW(I/L)A(I/L)ES是TAM家族所独有的结构特征。该家族有1个共同的配体-生长抑制特异性蛋白6(Gas6)，该配体能够与所有TAM受体结合，但结合强弱有所差异。除此外TAM家族还有维生素K依赖蛋白S(vitamin K dependentprotein S，ProS)、短粗样蛋白Tubby、重组人短粗样蛋白1(Tulp1)、半乳糖凝集素-3(galectin-3)等相关受体(吴彦君，中国新药杂志，2016；卢萍，中华实用诊断与治疗杂志，2016)。
其中Axl(别称UFO、Ark、Tyro-7、JTK1)、Mer(别称c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12)、Tyro-3(别称Sky、Byk、Rse、Dtk等)、galectin-3、Gas6、ProS在肺癌、胃癌、肝癌等多种实体瘤及AML、ALL、CML等多种血液瘤中均存在异常表达，并与疾病的不良预后、疾病进展、肿瘤转移及肿瘤耐药等有着较强的相关性(Douglas K，Nature reviews，2014)。尤其是Axl作为一种酪氨酸激酶，已被证实是造成NSCLC中EGFR抑制剂耐药的原因之一，并与多种实体瘤的转移关系密切。而以此为靶点开发的药物也证实了抑制Axl可延缓EGFR抑制剂的耐药性及肿瘤转移的效果(T.Jimbo，Annals of Oncology，2017；Sacha J.Holland，AmericanAssociation for Cancer Research，2010)。与此同时，Axl、Mer、Tryo-3及TAM配体在免疫肿瘤方向也有着重大的作用。抑制TAM家族及其配体可通过促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化、增加效应T细胞的激活及功能、增强NK细胞抗肿瘤活性等手段逆转肿瘤的免疫抑制环境、增强免疫***杀伤肿瘤细胞能力(Yemsratch T.Akalu，Immunological Reviews，2017；Greg Lemke,Nature Reviews Immunology,2008)。因此开发此类抑制剂可对该家族所诱导的多种实体及血液肿瘤有着较强的抑制及治疗作用，如肺癌、肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、AML、ALL、CML等。
除了上述肿瘤疾病领域外，TAM家族受体及配体可调节血管平滑肌稳态、血小板聚集、血栓稳定化、红细胞生成、少突胶质细胞存活、破骨细胞功能、凋亡细胞的吞噬、炎症、先天免疫等多项生理功能。因此TAM家族抑制剂也可用于因TAM家族信号通路紊乱所引发的子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病的治疗。
集落刺激因子1受体(CSF1R，Colony Stimulating Factor 1Receptor)，别称c-FMS、FMS、FIM2、MCSF和CD115，是由972个氨基酸残基组成的单链跨膜糖蛋白，其与FLT-3、PDGFR以及KIT同属于III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。CSF-1R仅在单核细胞系，如巨噬细胞表面表达。目前已报导的CSF1R配体包括集落刺激因子1(CSF-1，macrophage colony-stimulating factor，别称M-CSF)和白介素-34(IL-34，Interleukin-34)。CSF-1通过与CSF1R结合影响单核细胞系的各种细胞功能，IL-34能够牢固绑定CSF-1R进而促进单核细胞系的存活、增殖与分化。它们构成了CSF-1/IL-34/CSF-1R通路。
在CSF-1/CSF-1R通路中，CSF-1与CSF1R形成信号轴可促进机体中巨噬细胞的生长，同时调节组织器官的正常发育和内稳态，而机体稳态失衡则会引发多种疾病如炎症、免疫***疾病、肿瘤等。虽然巨噬细胞具备杀伤肿瘤细胞的潜能，但是肿瘤组织浸润区的巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)，更多是发挥免疫抑制作用。尤其是骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs，myeloid-derived suppressor cells)，可以通过高表达CSF1R来促使巨噬细胞选择性忽视肿瘤细胞的存在，进一步促进了肿瘤的发展和转移。目前已在乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、肺癌以及霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中发现CSF-1/CSF1R表达升高(O’Brien J，Am J Pathol，2010)。过量表达的CSF-1/CSF-1R与肿瘤恶性侵袭性和不良预后相关。在CSF-1诱导的成纤维细胞和上皮细胞中可检测到CSF1R高表达，并最终在裸鼠体内形成肿瘤，这说明CSF-1/CSF1R轴促进了肿瘤细胞的增殖和存活，在肿瘤的发生和发展中扮演着重要角色。此外，在骨转移中，CSF1R在溶骨性骨质破坏中起作用(Ohno，Mol.Cancer Ther，2006)。因此抑制CSF-1/IL-34/CSF-1R信号通路，可缓解肿瘤的免疫抑制作用，提高免疫***活性，从而抑制肿瘤的发展与转移；同时已有报导CSF-1R抑制剂可显著减小肿瘤，如胶质母细胞瘤等肿瘤体积，减少肿瘤的侵袭性和增殖(Pyonteck StephanieM，Nature Medicine，2013)。综上所述，抑制CFS1R途径已成为癌症的主要治疗目标之一。
TAM和CSF1R抑制剂都可改善肿瘤的免疫抑制环境、增强免疫***杀伤肿瘤细胞能力，但基于肿瘤发病机制的复杂性，如果能同时靶向这两个靶点，可以发挥它们对肿瘤免疫治疗的双重作用。目前临床上CSF1R抑制剂更多的是与PD-1联合用药，尚未有靶向TAM/和CSF1R的抑制剂上市。
发明内容
本发明提供一种新型的抑制剂化合物及其它们的药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体(以下，有时也称为本发明化合物)。本发明的化合物对于TAM家族激酶具有抑制作用。另外，本发明的化合物还可以靶向CSF1R激酶，对于CSF1R激酶具有抑制作用。通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。本发明化合物通过抑制TAM家族激酶/和CSF1R激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。
具体而言，本发明提供以下的技术方案。
提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDF0000015540040000041
其中，W选自氢或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R代表如下通式(a)、(b)或(c)所示的基团，
Figure BDF0000015540040000051
式(a)中，环A部分表示6-10元芳环、具有选自NRb、O和S中的1-3个杂原子的5-6元杂芳环或具有选自NRb、O和S中的1-4个杂原子的5-6元杂环；
Q各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
q为0-4的整数；
式(a)中，
Figure BDF0000015540040000052
部分通过连接基团与Cy1基团连接；
式(a)中，X6、X7各自独立地选自CRaRa、C＝O和NRb；
式(b)中，
Figure BDF0000015540040000053
部分通过连接基团与Cy1基团连接；
式(c)中，
Figure BDF0000015540040000054
部分通过连接基团与Cy1基团连接；
X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb和O，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5各自独立地选自CRa或N；
Cy1选自任选被一个以上R1取代的3-12元杂环基和任选被一个以上R1取代的3-12元环烷基，R1各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的6-14元芳基和任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基，R2各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-12元环烷基团、任选被一个以上R3取代的3-14元杂环基团、任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团和任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团，R3各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R4取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-14元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-14元芳基，R4各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子一起形成5-14元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-、任选被取代基取代的3-12元环烷基团、任选被取代基取代的3-14元杂环基团、任选被取代基取代的5-14元杂芳基团和任选被取代基取代的6-14元芳族基团，m选自0-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rb、Rc、Rd或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
R’选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基；
式(a)、式(b)和式(c)中的
Figure BDF0000015540040000071
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，当式(b)所示的环携带两个羰基时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，且Cy3-L部分不形成芳基氧基部分；
当式(c)所示的基团中X1和X3中的至少一者表示NRb时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基；
当式(b)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O，X4和X5为C时，L不表示杂芳基团；
当式(c)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O，X5为C时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，Cy2表示任选被一个以上R2取代的6-14元芳基；
且在环结构中不存在两个羰基直接键合的情况；
n为0-4的整数。
在另一实施方式中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDF0000015540040000081
其中，W选自氢或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R代表如下通式(a)所示的基团，
Figure BDF0000015540040000082
式(a)中，环A部分表示6-10元芳环、具有选自NRb、O和S中的1-3个杂原子的5-6元杂芳环或具有选自NRb、O和S中的1-4个杂原子的5-6元杂环；
Q各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
q为0-4的整数；
式(a)中，
Figure BDF0000015540040000083
部分通过连接基团与Cy1基团连接；
式(a)中，X6、X7各自独立地选自CRaRa、C＝O和NRb，且其中至少一个为C＝O；
Cy1选自任选被一个以上R1取代的3-12元杂环基和任选被一个以上R1取代的3-12元环烷基，R1各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-12元环烷基团、任选被一个以上R3取代的3-14元杂环基团、任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团和任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团，R3各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R4取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-14元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-14元芳基，R4各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子一起形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-、任选被取代基取代的3-12元环烷基团、任选被取代基取代的3-14元杂环基团、任选被取代基取代的5-14元杂芳基团和任选被取代基取代的6-14元芳族基团，m选自0-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rb、Rc、Rd或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
R’选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基；
式(a)中的
Figure BDF0000015540040000101
表示在环结构中任选存在的双键部分；
n为0-4的整数。
在本发明的一个实施方式中，Cy1表示任选被一个以上R1取代的3-12元杂环基，环A部分表示6-10元芳环或具有选自NRb、O和S中的1-4个杂原子的5-6元杂芳环。
在本发明的一个实施方式中，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、NRb、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，环A部分表示6-10元芳环。
在本发明的一个实施方式中，上述环A部分表示苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡唑环、噻唑环、咪唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡喃环、噻喃环、吡咯烷环、吡咯啉环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、哌啶环或四氢吡喃环。
在本发明的一个实施方式中，Q各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-10元环烷基、任选被取代基取代的3-10元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，上述式(a)中，X6表示C＝O，X7表示CRaRa。
在本发明的一个实施方式中，上述式(a)中，X6表示C＝O，X7表示CRaRa，且X7与相邻C原子间存在双键。
在本发明的一个实施方式中，上述式(a)中，X6表示CRaRa，X7表示C＝O。
在本发明的一个实施方式中，q为0、1、2或3。
在本发明的一个实施方式中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
Figure BDF0000015540040000111
其中，W选自氢或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R代表如下式(b)或式(c)所示的基团，
Figure BDF0000015540040000112
式(b)中，
Figure BDF0000015540040000113
部分通过连接基团与Cy1基团连接；
式(c)中，
Figure BDF0000015540040000114
部分通过连接基团与Cy1基团连接；
q表示0、1、2或3；
X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb、O，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5各自独立地选自CRa或N；
Cy1选自任选被一个以上R1取代的3-12元杂环基和任选被一个以上R1取代的3-12元环烷基，R1各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的6-14元芳基和任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基，R2各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-12元环烷基团、任选被一个以上R3取代的3-14元杂环基团、任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团和任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团，R3各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R4取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-14元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-14元芳基，R4各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-、任选被取代基取代的3-12元环烷基团、任选被取代基取代的3-14元杂环基团、任选被取代基取代的5-14元杂芳基团和任选被取代基取代的6-14元芳族基团，m为选自0-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rb、Rc、Rd或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
R’选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基；
式(b)和(c)中的
Figure BDF0000015540040000131
表示在环结构中任选存在的双键部分；
条件是，当式(b)所示的环携带两个羰基时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，且Cy3-L部分不形成芳基氧基部分；
当式(c)所示的基团中X1和X3中的至少一者表示NRb时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基；
当式(b)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O，X4和X5为C时，L不表示杂芳基团；
当式(c)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O，X5为C时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，Cy2表示任选被一个以上R2取代的6-14元芳基；
且在环结构中不存在两个羰基直接键合的情况；
n为0-4的整数。
在本发明的一个实施方式中，X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X3表示C＝O。
在本发明的一个实施方式中，在式(b)的环中至少存在一个双键。
在本发明的一个实施方式中，在式(c)的环中至少存在一个双键。
在本发明的一个实施方式中，X1、X2、X3中的2个表示C＝O，且不为C＝O的基团与相邻基团以双键连接。
在本发明的一个实施方式中，当式(b)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O，X4和X5为C时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，Cy2表示任选被一个以上R2取代的6-14元芳基，且L不表示杂芳基团。
在本发明的一个实施方式中，当式(b)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O，X4和X5为C时，L不表示杂芳基团、杂环基团。
在本发明的一个实施方式中，当式(b)所示的基团中X3为C，X1和X2中的至少一者为C＝O时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，Cy2表示任选被一个以上R2取代的6-14元芳基。
在本发明的一个实施方式中，在式(c)所示的基团中，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基。
在本发明的一个实施方式中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其具有通式(II)所示结构，
Figure BDF0000015540040000151
其中，
Figure BDF0000015540040000152
表示单键或双键；
q表示0、1、2或3；
X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5各自独立地选自CRa或N。
在本发明的一个实施方式中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其具有通式(III)所示结构，
Figure BDF0000015540040000153
其中，
Figure BDF0000015540040000154
表示单键或双键；
q表示0、1、2或3；
X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其具有通式(IV)所示结构，
Figure BDF0000015540040000155
其中，
Figure BDF0000015540040000156
表示单键或双键；
q表示0、1、2或3；
X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，Cy1选自任选被一个以上R1取代的4-10元杂环基。
在本发明的一个实施方式中，Cy1选自任选被一个以上R1取代的3-10元环烷基。
在本发明的一个实施方式中，R1各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy1选自任选被一个以上R1取代的4-8元杂环基。
在本发明的一个实施方式中，Cy1的杂环基含有选自O、NRb、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的6-10元芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，R2各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2的杂芳基含有选自O、NRb、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的苯基或萘基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-8元环烷基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的3-6元环烷基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的5-6元杂芳基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的6-10元芳族基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的苯基或萘基。
在本发明的一个实施方式中，R3各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3的杂芳基团含有选自O、NRb、S中的1-3个原子。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的9-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的6-10元芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的苯基或萘基。
在本发明的一个实施方式中，R4各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-12元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，两个R4可以与所连接的原子形成5-14元环状基团。
在本发明的一个实施方式中，两个R4可以与所连接的原子形成5-10元环状基团。
在本发明的一个实施方式中，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团。
在本发明的一个实施方式中，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy4的杂芳基含有选自O、NRb、S中的1-4个原子。
在本发明的一个实施方式中，L选自-NRb-、-O-、-S-和任选被取代基取代的5-10元杂芳基团。
在本发明的一个实施方式中，L的杂芳基团含有选自O、NRb、S中的1-4个原子。
在本发明的一个实施方式中，L选自杂芳基团或杂环基团时，式(b)中的X1和X2中的至少一者为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，L选自杂芳基团或杂环基团时，式(c)中的X1和X3中的至少一者为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-10元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc、Rd或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-10元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，R’选自任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-10元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，R’选自任选被取代基取代的4-6元环烷基、任选被取代基取代的4-6元环烯基、任选被取代基取代的4-10元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、6-10元芳基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基和氧代基。
在本发明的一个实施方式中，“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基酯基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和氧代基。
在本发明的一个实施方式中，n为0、1、2或3。
在本发明的一个实施方式中，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1、X2、X3中不为C＝O的基团与相邻基团组成的组以双键连接。
在本发明的一个实施方式中，式(b)所示的基团中的环以下述任一者表示，式中
Figure BDF0000015540040000191
表示单键或双键，
Figure BDF0000015540040000192
在本发明的一个实施方式中，式(c)所示的基团中的环以下述任一者表示，式中
Figure BDF0000015540040000193
表示单键或双键，
Figure BDF0000015540040000201
在本发明的一个实施方式中，式(b)中，X1、X2、X3各自独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4选自C或N，X5选自C。
在本发明的一个实施方式中，X1、X3各自独立地选自CRa、C＝O、NRb，且二者不同时为C＝O；X2为CRa或NRb。
在本发明的一个实施方式中，Cy1选自任选被一个以上R1取代的4-6元杂环基。
在本发明的一个实施方式中，Cy1选自任选被一个以上R1取代的含有选自O、NRb、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的4-6元杂环基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的苯基或萘基、任选被一个以上R2取代的吡啶基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3为任选被一个以上R3取代的
Figure BDF0000015540040000202
所示的基团，式中，
Figure BDF0000015540040000205
表示单键或双键，Y2、Y3、Y6、Y7各自独立的选自CRaRa或NRb。
在本发明的一个实施方式中，Y2、Y3、Y6、Y7中至少有一个为NRb。
在本发明的一个实施方式中，Cy3为任选被一个以上R3取代的
Figure BDF0000015540040000203
所示的基团，Y2、Y3、Y6、Y7各自独立的选自CH或N，并且至少有一个为N。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的环己基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的噻吩基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4为任选被一个以上R4取代的
Figure BDF0000015540040000204
所示的基团，式中，
Figure BDF0000015540040000206
表示单键或双键，Y4和Y5各自独立地选自CRaRa或NRb，且至少一个为NRb，环B为苯环、萘环或5-10元杂芳环。
在本发明的一个实施方式中，Cy4为任选被一个以上R4取代的
Figure BDF0000015540040000211
所示的基团，Y4和Y5各自独立地选自C或N，且至少一个为N。
在本发明的一个实施方式中，环B为苯环或含有选自NRb、O、S中的1-3个原子的5-6元杂芳环。
在本发明的一个实施方式中，Cy1选自任选被一个以上R1取代的以下基团：
Figure BDF0000015540040000212
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的以下基团：
Figure BDF0000015540040000213
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的以下基团：
Figure BDF0000015540040000214
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的以下基团：
Figure BDF0000015540040000215
在本发明的一个实施方式中，Cy1选自任选被一个以上R1取代的以下基团：
Figure BDF0000015540040000216
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的以下基团：
Figure BDF0000015540040000217
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的以下基团：
Figure BDF0000015540040000218
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的以下基团：
Figure BDF0000015540040000221
*端与N相连，·端与L相连。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的以下基团：
Figure BDF0000015540040000222
在本发明的一个实施方式中，Cy1表示任选被一个以上R1取代的3-12元杂环基，Cy2表示任选被一个以上R2取代的6-14元芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy1中的R1各自独立地选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基和任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R1各自独立地选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R1各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2中的R2各自独立地选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基和任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R2各自独立地选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R2各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3中的R3各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基和任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R3各自独立地选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4中的R4各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基和任选被取代基取代的C1-6烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团。
在本发明的一个实施方式中，R4各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团。
在本发明的一个实施方式中，R4选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团。
在本发明的一个实施方式中，L选自-NRb-、-O-、-S-和任选被取代基取代的5-10元杂芳基团。
在本发明的一个实施方式中，L选自-O-、-S-和任选被取代基取代的含有选自NRb、O、S中的1-3个原子的5-6元杂芳基团。
在本发明的一个实施方式中，L为-O-。
在本发明的一个实施方式中，L表示任选被取代的吡啶基团。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc、Rd或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc、Rd或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构，其具有通式(V)所示结构，
Figure BDF0000015540040000231
其中，
Figure BDF0000015540040000241
表示单键或双键，X1、X2、X3各自独立地选自CRaRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
Y1选自O、S、S(O)、S(O)2；
Cy2选自苯基、5-6元杂芳基；
Y2和Y3独立地选自C或N，且至少一个为N；
Cy4为
Figure BDF0000015540040000242
所示的基团，Y4和Y5独立地选自C或N，且至少一个为N，环B为苯环或5-6元杂芳环；
R1选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R2选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R3选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4选自：氢原子、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc、Rd或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
n为0-2的整数；q表示0-2的整数；
t1、t2、t3、t4各自独立地选自0-5的整数；
p1、p2各自独立地选自0-2的整数。
在本发明的一个实施方式中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其具有通式(VI)所示结构，
Figure BDF0000015540040000251
其中，各基团的定义与上述式(V)中的定义相同。
优选地，在上述式(V)中，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O。
优选地，在上述式(V)中，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O。
优选地，在上述式(V)中，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O。
优选地，在上述式(V)中，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
优选地，在上述式(VI)中，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O。
优选地，在上述式(VI)中，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O。
优选地，在上述式(VI)中，X1为C＝O，X2为CRa，X3为C＝O。
优选地，在上述式(VI)中，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，当式(b)所示的环携带两个羰基时，Cy2表示任选被一个以上R2取代的6-14元芳基，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，且Cy3-L部分不形成芳基氧基部分。
在本发明的一个实施方式中，当式(b)所示的基团中X1和X2中的至少一者表示NRb时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基。
在本发明的一个实施方式中，当式(c)所示的基团中X1和X3中的至少一者表示NRb时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基。
在本发明的一个实施方式中，当式(b)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，Cy2表示任选被一个以上R2取代的6-14元芳基，且L不表示杂芳基团。
在本发明的一个实施方式中，当式(c)所示的基团中X1和X2为CH，X3为C＝O时，Cy1表示任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的3-12元杂环基，Cy2表示任选被一个以上R2取代的6-14元芳基。
在本发明的一个实施方式中，本发明的化合物结构中不存在两个羰基直接连接的情况。
在本发明的一个实施方式中，环A选自苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基。
在本发明的一个实施方式中，Q选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；q为0-4的整数。
在本发明的一个实施方式中，Cy1选自任选被一至多个R1取代的3-12元杂环基，R1选自：氢、氰基、羟基、卤素、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一至多个R2取代的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2选自：氢、氰基、羟基、卤素、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-12元环烷基、3-14元杂环基、5-10元杂芳基、6-14元芳基，R3选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一至多个R4取代的3-14元杂环基、5-14元杂芳基，R4选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，独立地选自氢、氰基、羟基、卤素、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，独立地选自氢、羟基、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Rd不存在，或者在每次出现时，独立地选自氢、-NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基。
以下，示例性地列举本发明的部分化合物，但是本发明的化合物不限于此。
Figure BDF0000015540040000281
Figure BDF0000015540040000291
Figure BDF0000015540040000301
Figure BDF0000015540040000311
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)任一项所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物中的至少一种。
本发明还提供包含上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其可以任选含有一种或多种药用载体。
本发明还提供包含上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药学上可接受的剂型，其任选含有一种或多种药用载体。
在本发明的一种实施方式中，前述的药物组合物或剂型可以进一步包含一种或多种第二治疗活性剂。
在本发明的一种实施方式中，提供包含上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其可以任选地含有至少一种第二治疗活性剂。
在本发明的一种实施方式中，所述的第二治疗活性剂为选自以下的至少一种：抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分类抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类制剂、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体、小分子药物和细胞疗法药剂。
本发明的一个实施方式中，所述的药物组合物或剂型可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，经肺，局部(包括口腔和舌下)，***，腹膜内，肺内和鼻内等给药等方式，施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。
本发明的一个实施方式中，所述药物组合物或剂型可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于制备治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物中的用途，所述的TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病，所述的TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于制备治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物中的用途，所述的TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病，所述的TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，所述的肿瘤，包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具体可以为肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、***癌、甲状腺癌、女性生殖***癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤。
发明效果
本发明的化合物对于TAM家族激酶具有抑制作用。另外，本发明的化合物还可以靶向CSF1R激酶，对于CSF1R激酶具有抑制作用。通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。本发明化合物通过同时抑制TAM家族激酶和CSF1R激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。
另外，本发明的化合物在体内的半衰期长，具有优异的体内代谢稳定性，因此本发明化合物可以提高药物疗效，减轻患者的服药负担，提高患者的顺从性。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的实施方案进行更为详细的说明，但是本领域的技术人员将会理解，下列描述的具体实施方式仅用于说明本发明，而不应视为对本发明的保护范围的限定。相反，本发明意图涵盖可被包括在由权利要求所限定的本发明范围之内的所有替代、修改和等同的方式。在没有特别说明的情况下，本发明的各实施方案可以以任意地方式进行组合，由此而得的技术方案的转换、变形、改变也包括在本发明的范围之中，并且并未超出本发明的范围。
在本发明的上下文中，除非另有明确定义，或者该含义超出了本领域技术人员的理解范围，3个碳原子以上的烃或烃衍生物基团(比如丙基、丙氧基、丁基、丁烷、丁烯、丁烯基、己烷等)在未冠以词头“正”时均具有与冠以词头“正”时相同的含义。比如，丙基一般理解为正丙基，而丁基一般理解为正丁基，除非另有明确。
本说明书提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全都引于此供参考。除非另有定义，本说明书所用的所有技术和科学术语都具有本领域技术人员常规理解的含义。在有冲突的情况下，以本说明书的定义为准。
在本说明书的上下文中，除了明确说明的内容之外，未提到的任何事宜或事项均直接适用本领域已知的那些而无需进行任何改变。而且，本文描述的任何实施方式均可以与本文描述的一种或多种其他实施方式自由结合，由此而形成的技术方案或技术思想均视为本发明原始公开或原始记载的一部分，而不应被视为是本文未曾披露或预期过的新内容，除非本领域技术人员认为该结合是明显不合理的。
本发明中，“Ca-b基团”(a和b表示1以上的整数，a＜b)的表述表示“基团”存在a-b个碳原子，例如，C1-4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷基，C1-4烷氧基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基，C3-10环烷基，即表示碳原子数为3-10的环烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基与碳原子数为1-4的烷基键合而成的基团。
本发明中，“基”和“基团”表示一价基团或者根据需要的符合化合价的二价以上的基团，例如“环烷基(也表述为环烷基团)”包括从其中去除一个氢原子而得到的一价基团，也包括从其中的相同的碳原子或不同的两个以上碳原子上去除一个氢原子而得到的二价以上的基团。当“环烷基”作为末端基团时，其自然为一价基团，当环烷基在结构中作为连接基团时，其为二价以上的基团。本领域技术人员可以毫无疑义地的确定“基”和“基团”所表示价态数。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选为氟原子、氯原子、溴原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任意碳原子上的一个或多个氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”是指从含有1-6个碳原子的烷烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的烷基，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基酯基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基羰基氧基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基”等包含“C1-6烷基”的基团是指C1-6烷基各自与-NH2、-CO-NH2-、-CO-O-、-CO-、-SO2NH2-、-SO2-、-S-等相应的基团连接形成的基团。例如，可以列举上述“C1-6烷基”中所列举的基团各自与-NH2、-CO-NH2-、-CO-O-、-CO-、-SO2NH2-、-SO2-、-S-等相应的基团连接形成的基团。
本发明所述的“C2-8烯基”是指从含有至少一个碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的烯烃基，例如，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯-1-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基。优选的是，“C2-8烯基”中含有一个碳碳双键。
本发明所述的“C2-8炔基”是指从含有至少一个碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的炔烃基，例如，可以列举乙炔基、丙炔基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、2-己炔-2-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基等。优选的是，“C2-8炔基”中含有一个碳碳叁键。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，例如，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”、“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”、“C1-6烷基C1-6烷氧基”等包含“C1-6烷氧基”的基团是指至少一个卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基等相应的基团各自独立地取代C1-6烷氧基上的至少一个氢原子所形成的基团。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“环烷基”或“环烷基团”(以下通称为“环烷基”)，是指从环烷烃衍生得到的一价基团或者(根据需要的)二价以上的基团。所述环烷烃包括单环环烷烃或者稠环环烷烃，可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烷基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烷基可以是3-12元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，可以是3-10元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-8元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、4-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团。
(一价或二价以上的)单环环烷基可以为3-12元环烷基、3-10元环烷基、3-8元环烷基、3-6元环烷基、4-6元环烷基。其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基等。
(一价或二价以上的)稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。
(一价或二价以上的)并环环烷基可以为6-11元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的代表性例子包括但不限于由双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷衍生得到的一价基团或二价以上的基团。
本发明所述的“环烯基”，是指在上述环烷基的基团中具有至少一个双键而得的基团。其可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烯基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烯基可以是3-12元环烯基、3-8元环烯基、4-6元环烯基、7-11元螺环烯基、7-11元并环烯基、6-11元桥环烯基等。环烯基的实例可以列举环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯-1-基、环庚烯基、1,4-环庚二烯-1-基、环辛烯基、1,5-环辛二烯-1-基等，但不限于此。
“环烷基”和“环烯基”还可以是从7-12元螺环、7-11元螺环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。螺环实例包括但不限于：
Figure BDF0000015540040000361
“环烷基”和“环烯基”还可以是从6-12元桥环、7-11元桥环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。所述的桥环的实例包括但不限于：
Figure BDF0000015540040000371
本发明所述的“杂环”包括在环内含有选自O、S、N中的至少一个(可以为1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或者1个)杂原子作为成环原子的非芳香性的环状烃。其可以是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的杂环。在环中可以任选地具有至少一个双键。本发明的杂环可以是单环***，也可以是稠环***(以并、螺、桥的形式稠合)。作为杂环的实例，可以列举吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二噁烷、噁噻戊环、硫化环戊烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢异噻唑等的单环杂环；二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并吡喃、苯并二噁烷、四氢喹啉、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、四氢苯并噻吩等的稠合杂环。进而，可以列举将上述7-12元螺环、7-11元螺环、6-12元桥环、7-11元桥环中的至少一个环碳原子替换为选自O、S、N中的杂原子而得到的杂环。进而，还可以列举本发明下述的6-12元螺杂环、7-11元螺杂环、6-12元饱和螺环、7元饱和螺杂环、6-12元桥杂环、7-11元桥杂环、6-12元饱和桥环，7-8元饱和桥环。
本发明所述的“杂环基”或“杂环基团”(以下通称为“杂环基”)是指从上述“杂环”衍生得到的一价或二价以上的基团。另外，本发明所述的“杂环基”还可以是，上述环烷基或环烯基的至少一个环碳原子被选自O、S、S(O)、S(O)2、N中的至少一个杂原子替代的非芳香性的一价或二价以上的环状基团，优选被1-4个杂原子代替。更具体而言，“杂环基”，可以为具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的基团。其可以是3-14元杂环基、3-12元杂环基、3-10元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、4-8元杂环基、4-6元杂环基。
另外，“杂环基”包括一价或(根据需要的)二价以上的单环杂环基***或一价或(根据需要的)二价以上的多环杂环基***(也称为稠环***)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和、部分饱和的情形。
一价或(根据需要的)二价以上的单杂环基可以为3-14元杂环基、3-12元杂环基、3-10元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、4-8元杂环基、4-6元杂环基。进而，还可以是3-14元含氧杂环基、3-14元含氮杂环基、3-12元含氧杂环基、3-12元含硫杂环基、3-12元含砜基(S(O)2)杂环基、3-12元含亚砜基(S(O))杂环基等。“杂环基”的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
一价或(根据需要的)二价以上的稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基可以是上述杂环基稠合到6-14元芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基或3-14元杂芳基而得的杂环基。
所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。
所述的螺杂环基可以为从6-12元螺杂环、7-11元螺杂环、6-12元饱和螺环、7元饱和螺杂环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上基团，螺杂环的实例包括但不限于：
Figure BDF0000015540040000381
Figure BDF0000015540040000382
所述的桥杂环基可以为从6-12元桥杂环、7-11元桥杂环、6-12元饱和桥环，7-8元饱和桥环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团，桥杂环的实例包括但不限于：
Figure BDF0000015540040000383
Figure BDF0000015540040000384
本发明所述“芳环”是指具有芳香性的碳环烃。其可以是6-14元芳环、6-10元芳环。具体而言，6元芳环是苯环，10元芳环是萘环，14元芳环是蒽环、菲环。
本发明所述的“芳基”或“芳族基团”(以下通称为“芳基”)，是指含有从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要的二价以上的基团。其包括6-14元芳基、6-10元芳基。6-14元芳基例如为苯基、萘基、菲基、蒽基。6-10元芳基例如苯基、萘基。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述“杂芳环”是指含有选自O、S、N中的至少一个(可以为1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个)杂原子作为成环原子的具有芳香性的环状烃。其可以是5、6、7、8、9、10、11、12、13、14元杂芳环。另外，本发明的杂芳环可以是单环***，也可以是稠环***(以并、螺、桥的形式稠合)。具体而言，可以列举吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、***、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑等的单环杂芳环；还可以列举异吲哚、吲唑、中氮茚、异二氢吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、2,3-二氮杂萘、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并***、咪唑并吡啶、***并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、苯并咪唑啉等的稠合杂芳环。
本发明所述的“杂芳基”或“杂芳基团”(以下通称为“杂芳基”)是指从上述“杂芳环”衍生的一价以上的基团。另外，本发明所述的“杂芳基”还可以是，含有选自O、S、N中的至少一个杂原子的成环原子数为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的芳香性的环状烃基。即，可以是5-14元杂芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂芳基。杂芳基中可以具有1、2、3、4或5个杂原子作为成环原子。另外，杂芳基还包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。
单杂芳基可以为5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、***基和三嗪基。在某些实施例中，稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、环烯基、杂芳基、环烷基、杂环基所形成的基团，稠杂芳基可以为8-14元并杂芳基、9-10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。所述杂芳基也可以是从上述基团衍生的二价基团。
本发明所述的“5-14元环状基团”是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的基团，其可以是本发明上述的环烷基团、环烯基团、杂环基团、芳环基团、杂芳基团具有5-14个成环原子的情况。其具体可以是5-10元环状基团、5-6元环状基团。其实例包括但不限于由吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二噁烷、噁噻戊环、硫化环戊烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢异噻唑、吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、***、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、苯等衍生得到的基团。优选的是，其是5-6元含氧环状基团，即是具有至少一个O的成环原子数为5或6的环状基团。
本发明所述的“至少一个”是指取代基的数量为1至待取代基团的所有化学上可以被取代的位置的数量，优选1-6个，更优选1-5个，更优选1-4个，更优选1-3个，更优选1-2个或1个。
本发明所述的酯是指，本发明的化合物形成的药学上可接受的酯，更具体而言是本发明化合物的甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯等的酯，但不限于此。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明的中的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子等还包括其各自的放射性同位素或稳定同位素。
本发明所述“肿瘤”，包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具体可以包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、***癌、甲状腺癌、女性生殖***癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤。
本发明中，“A/和B”的表述是指A单独，或者A和B两者。例如“TAM家族激酶/和CSF1R激酶”是指“TAM家族激酶”单独或者“TAM家族激酶”和“CSF1R激酶”两者。
本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物的“立体异构体”是指当式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。特别是包括外消旋形式和具有指定活性的分离的旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如分级结晶、非对映体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。可以由外消旋物通过常规方法(例如与光学活性酸成盐、接着结晶)获得单个的旋光异构体。
本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物的“互变异构体”是指当式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体称为互变异构体；当含有羰基的官能团α位上的氢在α碳上时，产生酮式互变异构体；当含有羰基的官能团α位上的氢在羰基的氧上时，产生醇式互变异构体。
本发明的药物组合物包含式I、II、III、IV、V和VI所示化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中的至少一种。
本发明的药物组合物包含式I、II、III、IV、V和VI所示化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体和任选的一种或多种药用载体。
本发明的药物组合物可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，经肺，局部(包括口腔和舌下)，***，腹膜内，肺内和鼻内等给药等方式，施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。
本发明的药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。本发明中，合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、***胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、甘油酯及其混合物。
制备本发明的药物组合物的方法一般是已知的。以已知的方法制备本发明的药物组合物包括常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冻干方法。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。可以将单位剂量形式包装成含有离散量的制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊剂或在小瓶或安瓿中的粉剂。
药物的施用剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状态以及给药途径。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。用于施用活性化合物的通常剂量可以是例如每天约0.01至大约100mg，大约0.05至大约75mg/天，大约0.1至大约50mg/天，或者大约5至大约10mg/天。期望的剂量还取决于采用的具体化合物、疾病的严重程度、施用途径、患者的体重和健康状况以及治疗医生的判断。
实施例
实施例中未注明具体反应条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，除非另外说明，操作在室温环境下进行；(ii)反应进程用薄层色谱(TLC)或LC-MS跟踪；(iii)终产物具有清晰的质子核磁共振光谱(1H-NMR)数据和质谱(MS)数据。在本发明中所使用的缩写和英文表述具有以下含义：
DAST：二乙胺基三氟化硫
DCM：二氯甲烷
-Boc：叔丁氧羰基
TEA：三乙胺
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TBS-：叔丁基二甲基硅基
DMSO：二甲基亚砜
NaHMDS：六甲基二硅烷重氮钠
TBAF：四丁基氟化铵
MsCl：甲磺酰氯
TFA：三氟乙酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
conc.HCl：浓盐酸
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
AIBN：偶氮二异丁腈
THF：四氢呋喃
TMSCN：三甲基腈硅烷
CPBA：间氯过氧苯甲酸
TMSI：三甲基硅烷咪唑
BHT：二丁基羟基甲苯
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)二氯合钯
EA：乙酸乙酯
MTBE：甲基叔丁醚
PE：石油醚
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
reflux：回流
pyridine:吡啶
toluene:甲苯
PBu3：三丁基膦
1,4-dioxane：1,4-二氧六环
DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DIPEA/DIEA：N,N-二异丙基乙胺DEC：二氯乙烷
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
rt：室温
实施例1：4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDF0000015540040000441
步骤
Figure BDF0000015540040000451
步骤1：2-(对甲苯基)乙酰氯的合成
Figure BDF0000015540040000452
氮气保护下，将2-(对甲苯基)乙酸(25g,0.17mol,1.0eq)加入到二氯甲烷(250mL)中，室温滴加草酰氯(42.25g,0.34mol,2.0eq)，再滴加DMF(0.25mL)，滴毕回流反应1h。浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(100mL)重新溶解，再次浓缩(重复两次)，所得粗品不经纯化直接用于下一步反应。步骤2：2,2-二甲基-5-(2-(对甲苯基)乙酰基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成
Figure BDF0000015540040000453
将2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(36g,0.25mol,1.05eq)、吡啶(31g,0.39mol,2.3eq)加入到二氯甲烷(350mL)中，0℃下滴加上步制备的酰氯，滴毕0℃搅拌30分钟。反应完毕后，10％的盐酸洗(100mL×2)，水洗(100mL×2)，干燥，浓缩得到2,2-二甲基-5-(2-(对甲苯基)乙酰基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(53g粗品)直接用于下一步。
步骤3：3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000454
将2,2-二甲基-5-(2-(对甲苯基)乙酰基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(53g粗品)加入到无水乙醇(500mL)中，油浴加热至回流并搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，浓缩，粗品经硅胶柱层析得黄色油状物3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯(15g,三步收率:60％)。
步骤4：4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000461
将3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯(5g,22.7mmol,1.0eq)加入到甲苯(75mL)中，然后加入DMF-DMA(8.1g,68.1mmol,3.0eq)，加热回流反应2h。TLC检测反应完毕，浓缩，粗品加入到无水乙醇(50mL)中，然后加入乙酸铵(8.75g,113.5mmol,5.0eq)，回流1.5h。TLC检测反应完毕，冷却到室温，抽滤，滤饼用乙醇洗(5mL×3)，烘干得到白色固体(1.5g,收率:26％)。
步骤5：4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000462
将4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.56g,6.1mmol,1.0eq)加入到DMF(45mL)中，然后加入碳酸铯(3.96g,12.2mmol,2.0eq)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(1.2g,6.7mmol,1.1eq)，加热至100℃反应过夜。TLC和LC-MS检测反应完毕后，冷却到室温，加水(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，饱和食盐水洗(50mL×3)，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到黄色固体(1.2g,77％)。
步骤6：4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDF0000015540040000471
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(500mg,1.41mmol,1.0eq)加入到甲醇(2.5mL)和四氢呋喃(2.5mL)的混合溶液中，然后加入氢氧化钠(112mg,2.82mmol,2.0eq)的水溶液(2.5mL)，加毕室温搅拌反应1h。HPLC和LC-MS检测反应完毕后，浓缩掉大部分甲醇和四氢呋喃，加入甲基叔丁基醚萃取(2.5mL×3)，水相保持温度10℃以下，用1mol/L盐酸调pH至2，析出固体，抽滤，滤饼用少量水洗(2mL×3)，烘干得到产物(410mg，收率：89％)白色固体。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:δ8.76(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),4.15(d,J＝7.2Hz,2H),3.86(d,J＝10.8Hz,2H),3.24(m,2H),2.35(s,3H),2.10(m,1H),1.40(m,2H),1.25-1.23(m,2H).
LC-MS(m/z)＝328.0[M+H]+.
实施例2 N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物1)的合成
Figure BDF0000015540040000472
步骤：
Figure BDF0000015540040000481
步骤1：4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉的合成
Figure BDF0000015540040000482
将6-溴吡啶-3-醇(1.74g,10.0mmol,1.0eq)、4-氯-6,7-二甲氧基苯并吡啶(2.24g,10.0mmol,1.0eq)和4-二甲胺基吡啶(3.67g,30.0mmol,3.0eq)溶于甲苯(50mL)中，升至100℃反应16小时。LC-MS检测反应完后，反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～20:1)纯化得白色固体4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(1.70g,收率:47％)
步骤2：5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040000483
将4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(700mg,2mmol,2.0eq)和[1,1'-联苯]-2-基二环己基膦(70mg,0.2mmol,0.1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入六甲基硅基二胺基锂(4mL,4mmol,2.0eq)，氮气保护下升至65℃反应2小时。LC-MS检测反应完后，反应液倒入水中(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～10:1)得淡黄色固体5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(100mg,收率:17％)。
步骤3：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000491
将原料4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(60mg,0.183mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入三乙胺(57mg,0.550mmol,3.0eq)和HATU(104mg,0.274mmol,1.5eq)，室温搅拌1小时，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(100mg,0.336mmol,1.8eq)，室温搅拌反应1小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～10:1)得淡黄色固体N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(19mg,收率:17％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.45(s,1H),8.50-8.73(d,1H),8.44-8.49(d,1H),8.38-8.42(d,1H),8.37(s,1H),8.16-8.17(d,1H),7.83-7.86(m,2H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.25-7.42(m,2H),6.55-6.56(d,1H),4.10-4.12(d,2H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.86-3.88(m,2H),3.24-3.30(m,2H),2.36(s,3H),2.11-2.12(m,1H),1.45-1.48(m,2H),1.34-1.37(m,2H).
分子式:C35H34N4O6 分子量:606.25 LC-MS(Pos,m/z)＝607.25[M+H]+.
实施例3：中间体4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯盐酸盐的合成
Figure BDF0000015540040000492
步骤1：2-(对甲苯基)乙酰氯的合成
Figure BDF0000015540040000501
将2-(对甲苯基)乙酸(9.0g,60mmol,1.0eq)溶于DCM(90mL)中，室温下滴加草酰氯(15.2g,120mmol,2.0eq)，滴加完毕后，滴加DMF(0.1mL)，加热至回流反应2小时。冷却至室温，将反应液浓缩得产品(10g粗品)，直接用于下一步反应。
步骤2：2-重氮-3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000502
将中间体2-(对甲苯基)乙酰氯(10g粗品,60mmol,1.0eq)加入到三口瓶中，降温至0℃，缓慢滴加重氮乙酸乙酯(13.7g,120mmol,2.0eq)。滴加完毕后，恢复至室温搅拌反应过夜。TLC和LC-MS检测反应完全，加入EA稀释，用饱和碳酸钾水溶液洗两次，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(100-200目硅胶,EA/PE＝0～10％)得黄色油状产物(6.0g,两步收率:41％)。
步骤3：2-亚肼基-3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000503
将中间体2-重氮-3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯(6.0g,24.4mmol,1.0eq)溶于异丙醚(60mL)中，降温至0℃，滴加三丁基膦(5.4g,26.8mmol,1.1eq)。滴加完毕，恢复至室温反应2小时。TLC、LC-MS检测反应完全，加入EA(50mL)，水洗两次，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(100-200目硅胶,EA/PE＝0-20％)得白色固体状产品(4.1g,收率:67％)。步骤4：2-(1-乙氧基-1,3-二氧代-4-(对甲苯基)丁-2-烯基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDF0000015540040000511
将中间体2-亚肼基-3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯(5.4g,21.75mmol,1.0eq)溶于THF(60mL)中，依次加入Boc酸酐(5.2g,23.92mmol,1.1eq)、三乙胺(6.6g,65.24mmol,3.0eq)和DMAP(20mg)，加完室温反应过夜。TLC，LC-MS检测反应完全，减压浓缩除去大部分溶剂，残余物加入EA和水，分液，有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(100-200目硅胶,EA/PE＝0-10％)得黄色油状产物(5.1g,收率:67％)。
步骤5：4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯盐酸盐的合成
Figure BDF0000015540040000512
将1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(2.54g,14.6mmol,1.0eq)溶于THF(20mL)中，加热至回流，滴加2-(1-乙氧基-1,3-二氧代-4-(对甲苯基)丁-2-烯基)肼-1-羧酸叔丁酯(5.1g,14.6mmol,1.0eq)的THF(30mL)溶液，滴完反应30分钟。TLC检测反应完全，降温至20℃，滴加4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(30mL)，滴加完毕后继续搅拌30分钟，LC-MS检测反应完全，将体系浓缩，残余物中加入EA，搅拌15分钟，析出固体，抽滤，烘干得淡黄色产品(4.2g,收率：97.7％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):14.14(brs,1H),8.97(brs,2H),8.56(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.28(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例4：中间体4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000521
步骤1：4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000522
将4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯盐酸盐(4.2g,14.3mmol,1.0eq)溶于DMF(30mL)中，加入碳酸钾(7.88g,57.2mmol,4.0eq)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(3.06g,17.1mmol,1.2eq)，加热至50℃搅拌反应5小时。LC-MS检测反应完全，抽滤除去不溶物，滤液浓缩，粗品先经硅胶柱层析纯化(100-200目硅胶，EA/PE＝10～50％)，再用DCM和MTBE混合溶剂(1:10)重结晶得产品(1.6g,收率:32％)。
步骤2：4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000523
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(1.6g,4.5mmol,1.0eq)溶于MeOH、THF和H2O的混合溶液(1:1:1,20mL)中，加入NaOH(899mg,22.4mmol,5.0eq)，室温下搅拌2小时。LC-MS检测反应完全，浓缩，除去MeOH和THF，残余物用1mol/L的HCl水溶液调pH值至3，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用水洗两次，烘干得白色固体状产品(1.35g,收率:91％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):15.98(brs,1H),9.06(s,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H),4.27(d,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.83(m,2H),3.27-3.23(m,2H),2.37(s,3H),2.25-2.15(m,1H),1.52-1.48(m,2H),1.35-1.32(m,2H).
实施例5:中间体4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000531
步骤1：4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000532
将4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(1.15g,4.452mmol,1.0eq)和4-溴四氢-2H-吡喃(882.0mg,5.343mmol,1.2eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入碳酸铯(4.352g,13.356mmol,3.0eq)，升温至100℃反应2h，TLC显示反应完全，反应液过滤，减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，水洗四次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝200:1～30:1)得产品(1.0g,收率:87.0％)。
步骤2：4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000541
将4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0g,2.92mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，加入1mol/L氢氧化锂水溶液(5.0mL)，搅拌2h，TLC检测反应完全。减压浓缩除去四氢呋喃，剩余水溶液调pH至4～5，有大量固体析出，抽滤，滤饼干燥，得白色固体状产品(800.0mg,收率:80％)。
实施例6：中间体4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000542
步骤1：2-(对甲苯基)乙酰氯的合成
Figure BDF0000015540040000543
将2-(对甲苯基)乙酸(5.0g,33.293mmol,1.0eq)和二氯亚砜(7.92g,66.587mmol,2.0eq)溶于二氯甲烷(50.0mL)中，N2保护下升温到60℃，回流反应3h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩，加入适量二氯甲烷，浓缩，重复两次得黄色油状产物。
步骤2：2,2-二甲基-5-(2-(对甲苯基)乙酰基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成
Figure BDF0000015540040000544
将2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5.758g,33.952mmol,1.2eq)和三乙胺(8.085g,79.903mmol,2.4eq)溶于二氯甲烷(40.0mL)中，N2保护下降温至0℃，将用二氯甲烷(10.0mL)稀释的2-(对甲苯基)乙酰氯缓慢滴入反应液中，滴完后升至室温，反应3h，TLC检测反应完全。将反应液用1mol/L盐酸洗三次，饱和氯化钠洗两次，干燥，减压浓缩得黄色油状产物(粗品)。
步骤3：3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000551
将2,2-二甲基-5-(2-(对甲苯基)乙酰基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(粗品)溶于乙醇(50.0mL)中，升温至100℃，回流反应3h，TLC显示未反应完全，加入浓盐酸(1.5mL)，反应2h后，TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝75:1～10:1)得黄色油状产物(2.9g,三步收率:58％)。
步骤4：5-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-4-(对甲苯基)戊-4-烯酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000552
将3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯(2.9g,13.166mmol,1.0eq)溶于甲苯(75.0mL)中，加入DMF-DMA(4.706g,39.497mmol,3.0eq)，升温至100℃，回流反应3h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩得黄色油状产物(粗品)。
步骤5：4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000561
将5-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-4-(对甲苯基)戊-4-烯酸乙酯(粗品)溶于乙醇(50.0mL)，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(1.998g,19.749mmol,1.5eq)，升温至100℃回流3h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩得黄色油状产物(粗品)。
步骤6：4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000562
将4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯溶于四氢呋喃(20.0mL)，加入1mol/L氢氧化锂水溶液(10.0mL)，室温搅拌2h，TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，调pH至4～5，有大量固体析出，抽滤，滤饼乙酸乙酯(3.0mL)打浆，抽滤，烘干得白色固体状产品(1.6g,三步收率:55％)。
实施例7:中间体5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040000563
步骤1：(5-羟基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDF0000015540040000564
将2-氨基嘧啶-5-醇(3.0g,27.0mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(25mL)中，冰浴下加入三乙胺(2.7g,27.0mmol,1.0eq)和二碳酸二叔丁酯(7.0g,32.0mmol,1.2eq)，分批加入4-二甲氨基吡啶(0.6g,5.4mmol,0.2eq)，加完逐渐升至室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，体系中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(15mL)打浆2小时，抽滤，干燥得产物(4.4g,收率:77.1％)。步骤2：5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040000571
将(5-羟基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.4g,20.8mmol,1.0eq)溶解在二苯醚(70mL)中，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(5.6g,24.9mmol,1.2eq)和4-二甲氨基吡啶(5.0g,41.6mmol,2.0eq)，加完140℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，体系冷却至室温后倒入石油醚(200mL)中析出固体，抽滤，干燥得产物(2.4g,收率:32.2％)。
实施例8：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物2)
Figure BDF0000015540040000572
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(150.0mg,0.457mmol,1.0eq)和三乙胺(139.5mg,0.457mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，降温至0℃，加入HATU(261.0mg,0.685mmol,1.5eq)，N2保护下搅拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(135.0mg,0.457mmol,1.0eq)。缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC检测反应完全，将N,N-二甲基甲酰胺减压浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)，用水(3.0mL×4)洗，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝150:1～40:1)得产品(120mg,收率:32.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.11(s,1H),8.91(s,1H),8.51-8.50(d,1H),8.44-8.41(m,2H),7.91-7.88(d,1H),7.81-7.79(d,2H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.33-7.31(d,2H),6.59-6.57(d,1H),4.26-4.25(d,1H),3.96-3.95(d,6H),3.88-3.86(d,2H),3.33-3.30(m,2H),2.38(s,3H),2.25-2.22(m,1H),1.58-1.55(m,2H),1.39-1.32(m,2H).
分子式:C34H33N5O6 分子量:607.67 LC-MS(Pos，m/z)＝608.39[M+H]+.
实施例9：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物4)
Figure BDF0000015540040000581
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(770.0mg,2.3mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(701.7mg,2.3mmol,1.0eq)溶解在吡啶(12mL)中，滴加三氯氧磷(36.0mg,0.2mmol,0.1eq)，加毕，室温搅拌2小时，TLC监测反应完全，体系浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到产品(133.0mg,收率:9.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.71(s,1H),8.80(s,2H),8.70-8.71(m,1H),8.51-8.52(m,1H),8.17-8.18(m,1H),7.59-7.61(m,2H),7.56(m,1H),7.43(s,2H),7.25-7.27(m,1H),6.69-6.71(s,1H),4.12-4.13(m,2H),3.95-3.96(s,6H),3.85-3.88(m,2H),3.25-3.28(m,2H),2.36(s,3H),2.08-2.12(s,1H),1.45-1.48(m,2H),1.33-1.37(m,2H).
分子式:C34H33N5O6 分子量:607.67 LC-MS(Pos,m/z)＝608.1[M+H]+.
实施例10：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物16)
Figure BDF0000015540040000591
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(507.4mg,1.5mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(460.9mg,1.5mmol,1.0eq)溶解在吡啶(6mL)中，滴加三氯氧磷(36.0mg,0.2mmol,0.1eq)，加完室温搅拌2小时，TLC监测反应完全，体系浓缩，经制备薄层色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到产品(109.8mg,收率:12.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.97(s,1H),8.86(m,1H),8.79(m,2H),8.49-8.51(m,1H),7.77-7.79(m,2H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.31(m,2H),6.67-6.68(m,1H),4.21-4.22(m,2H),3.95-3.96(m,6H),3.84-3.88(m,2H),3.25-3.28(m,2H),2.37(s,3H),2.18(s,1H),1.50-1.53(m,2H),1.32-1.38(m,2H).
分子式:C33H32N6O6 分子量:608.66 LC-MS(Pos，m/z)＝609.1[M+H]+.
实施例11：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物17)
Figure BDF0000015540040000601
将4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(300.0mg,0.954mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(284.0mg,0.954mmol,1.0eq)溶于吡啶(2.5mL)，滴入三氯氧磷(0.5mL)，室温反应过夜。TLC显示反应完全，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分液，有机相干燥，减压浓缩，粗品先经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝13:1)，再经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1～12:1)纯化得白色固体状产品(130.0mg,收率:43.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.69(s,1H),8.81(s,1H),8.75-8.74(d,1H),8.52-8.51(d,2H),8.24-8.23(d,1H),7.63-7.61(d,2H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.27-7.25(d,2H),6.72-6.70(d,1H),4.61-4.55(d,1H),4.05-4.02(d,2H),3.97-3.96(d,6H),3.48-3.43(m,2H),2.37(s,3H),2.14-2.10(m,4H).
分子式:C33H31N5O6 分子量:593.64 LC-MS(Pos,m/z)＝594.2[M+H]+.
实施例12：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物18)
Figure BDF0000015540040000611
将4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(300.0mg,0.954mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(256.0mg,0.859mmol,0.9eq)溶于吡啶(3.0mL)，滴入三氯氧磷(0.75mL)，室温搅拌过夜，TLC显示未反应完全，补加三氯氧磷(0.75mL)，4h后TLC显示未反应完全，再补加三氯氧磷(0.75mL)，反应0.5h后，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，粗品先经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝15:1)分离，再经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝60:1～20:1)得白色固体状产品(50.0mg,收率:16.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.99(s,1H),8.88(s,1H),8.81(s,2H),8.52-8.50(d,1H),7.82-7.79(d,2H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.29(d,2H),6.70-6.69(d,1H),4.71-4.64(m,1H),4.07-4.03(d,2H),3.96-3.95(d,6H),3.50-3.45(m,2H),2.37(s,3H),2.13-2.03(m,4H).
分子式:C32H30N6O6 分子量:594.63 LC-MS(Pos,m/z)＝595.38[M+H]+.
实施例13：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物19)
Figure BDF0000015540040000612
将4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(160.0mg,0.511mmol,1.0eq)和三乙胺(155.0mg,1.533mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，降温至0℃，N2保护下加入HATU(291.0mg,0.766mmol,1.5eq)，低温搅拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(152.0mg,0.511mmol,1.0eq)，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，水洗四次，干燥，减压浓缩，粗品先经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝20:1)，再经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝80:1～30:1)得黄色固体状产品(113.0mg,收率:70.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.44(s,1H),8.78-8.77(d,1H),8.51-8.38(m,3H),8.24-8.23(d,2H),7.88-7.85(m,1H),7.63-7.61(d,2H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.25(d,2H),6.58-6.56(d,1H),4.57-4.53(m,1H),4.05-4.01(d,2H),3.96-3.95(d,6H),3.47-3.42(m,2H),2.37(s,1H),2.14-2.10(m,2H),2.02-2.00(m,2H).
分子式:C34H32N4O6 分子量:592.65 LC-MS(Pos,m/z)＝593.28[M+H]+.
实施例14：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物20)
Figure BDF0000015540040000621
将4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(300.0mg,0.957mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(285.6mg,0.957mmol,1.0eq)溶于吡啶(2.5mL)中，滴入三氯氧磷(0.5mL)，2h后TLC显示未反应完全，补加三氯氧磷(0.1mL)，室温反应过夜。TLC检测反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用1mol/L盐酸(3.0mL×2)洗，干燥，浓缩，粗品先经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝17:1)，再经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1～15:1)得白色固体状产品(80.0mg,收率:26.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.12(s,1H),8.92(s,1H),8.52-8.50(d,1H),8.45-8.42(m,2H),7.91-7.90(d,1H),7.89-7.81(m,2H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.33-7.31(d,2H),6.59-6.58(d,1H),4.72-4.66(m,1H),4.08-4.04(d,2H),3.96-3.95(d,6H),3.51-3.46(m,2H),2.38(s,1H),2.18-2.16(m,4H).
分子式:C33H31N5O6 分子量:593.64 LC-MS(Pos，m/z)＝594.2[M+H]+.
实施例15:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物21)
Figure BDF0000015540040000631
步骤1:4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000632
将4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(426.07mg,1.65mmol)、4-(溴甲基)四氢-2H-噻喃(320.0mg,1.65mmol)和K2CO3(684.14mg,4.95mmol)加入DMF(5mL)中，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～2:1)纯化，再用甲基叔丁基醚/二氯甲烷(10/1)重结晶得产品(300mg,收率:48.9％)。
步骤2:4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000641
将4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(300.0mg,0.81mmol)加入到烧瓶中，加入四氢呋喃(4mL)和氢氧化锂水溶液(1mol/L,4mL)，室温搅拌3h，TLC监测反应完全。减压浓缩，调节pH值至1～2，水相有固体析出，抽滤得产品(290mg粗品)。
步骤3:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000642
将4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(60mg,0.174mmol)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(51.8mg,0.174mmol)加入到烧瓶中，加入吡啶(2mL)，滴加三氯氧磷(0.5mL)，室温反应5分钟。TLC监测反应完全，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～40:1)纯化得产品(28.0mg,收率:25.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.14(s,1H),8.96(s,1H),8.52-8.51(d,1H),8.44-8.42(t,2H),7.91-7.90(d,1H),7.89-7.79(m,2H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.33-7.31(d,2H),6.60-6.59(d,1H),4.43-4.39(t,2H),3.96-3.95(d,6H),2.97-2.93(m,1H),2.84-2.77(m,2H),2.65-2.61(m,1H),2.38(s,3H),2.18-2.14(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.24(s,1H).
分子式:C34H33N5O5S 分子量:623.22 LC-MS(Pos,m/z)＝624.0[M+H]+.
实施例16:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物22)
Figure BDF0000015540040000651
步骤1:5-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-4-(对甲苯基)戊烷-4-烯酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000652
将3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯(5.0g,22.7mmol)加入到烧瓶中，加入甲苯(75mL)，加入DMF-DMA(8.1g,68.1mmol)加热回流过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩得产品(8.0g粗品)。
步骤2:4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000661
将5-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-4-(对甲苯基)戊烷-4-烯酸乙酯(3.3g粗品)加入到烧瓶中，加入(四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺(2.6g,19.99mmol)和乙醇(6mL)，加热至回流反应3h。TLC监测反应完全，减压浓缩得产品(3.3g粗品)。
步骤3:4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000662
将4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(3.3g粗品)加入到烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)和LiOH水溶液(1mol/L,10mL)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，用HCl(1mol/L)调节pH值至1～2，有固体析出，抽滤，滤液用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品与滤饼合并，用乙酸乙酯浆洗得产品(1.5g,三步产率:46.7％)。
步骤4:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000663
将4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(450mg,1.31mmol)、5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(390.8mg,1.31mmol)加入到烧瓶中，加入吡啶(5mL)，滴加三氯氧磷(0.25mL)室温反应5分钟。TLC监测反应完全，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～40:1)纯化得产品(130.0mg,收率:15.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.71(s,1H),8.80(s,1H),8.69-8.68(d,1H),8.52-8.51(d,1H),8.17-8.16(d,2H),7.61-7.56(t,2H),7.43(s,1H),7.27-7.25(d,2H),6.71-6.70(d,1H),4.12-4.10(d,2H),3.97-3.96(d,6H),2.67-2.61(t,6H),2.36(s,3H),1.94-1.86(t,3H),1.25(s,1H)。
分子式:C34H33N5O5S 分子量:623.22 LC-MS(Pos,m/z)＝624.4[M+H]+.
实施例17:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物23)
Figure BDF0000015540040000671
步骤1:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000672
将4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(78.8mg,0.22mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(68.2mg,0.22mmol,1.0eq)加入吡啶(1.5mL)中，缓慢滴加三氯氧磷(0.1mL)，搅拌3分钟，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化得产品(9.45mg,收率:6.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.92(s,1H),8.79(m,2H),8.51(m,1H),7.29-7.31(m,2H),7.43(s,1H),7.55(s,1H),7.76-7.80(m,2H),6.68-6.69(s,1H),4.36-4.40(m,2H),3.95-3.96(m,6H),2.91-2.95(m,1H),2.72-2.85(m,2H),2.37(s,3H),2.12-2.16(m,2H),1.98-2.06(m,2H),1.56-1.61(m,2H).
分子式:C33H32N6O5S 分子量:624.72 LC-MS(Pos,m/z)＝625.3[M+H]+.
实施例18:N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对-甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物24)
Figure BDF0000015540040000681
步骤:
Figure BDF0000015540040000682
步骤1:4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉的合成
Figure BDF0000015540040000691
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(2.0g,9.75mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入碳酸钾(4.04g,29.34mmol,3.0eq)和3,6-二氯哒嗪(1.74g,11.70mmol,1.2eq)，氮气保护下120℃反应过夜，TLC显示反应完全。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(4.0mL×4)洗，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝150:1～25:1)得产品(694.0mg,收率:22.4％)。
步骤2:6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺的合成
Figure BDF0000015540040000692
将4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(1.0g,3.147mmol,1.0eq)溶于氨水(15.0mL)中，封管130℃反应过夜，TLC检测反应完全。将反应液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝150:1～30:1)纯化，再经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝18:1)得产品(50.0mg,收率:5.3％)。
步骤3:N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000693
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(66.0mg,0.203mmol,1.1eq)溶于DMF(2.0mL)中，0℃氮气保护下加入三乙胺(55.9mg,0.552mmol,3.0eq)和HATU(105.0mg,0.276mmol,1.5eq)，0℃搅拌1h，加入6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(55.0mg,0.184mmol,1.0eq)，室温反应过夜。TLC显示反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)，水洗(2.0mL×4)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)分离得产品(33.0mg,收率:26.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.86(s,1H),8.77-8.76(m,2H),8.71-8.62(d,1H),8.20(d,1H),7.83-7.80(d,1H),7.60-7.59(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.02-7.00(d,1H),4.13-4.12(m,2H),3.96-3.85(m,6H),3.27-3.25(m,3H),3.36-2.33(m,3H),2.20-2.10(m,2H),1.48-1.24(m,4H).
分子式:C34H33N5O6 分子量:607.67 LC-MS(Pos,m/z)＝608.31[M+H]+.
实施例19:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成(化合物25)
Figure BDF0000015540040000701
步骤:
Figure BDF0000015540040000702
步骤1:4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000703
将4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(1.08g,5.7mmol,1.0eq)溶于乙醇(15mL)中，搅拌下滴加氯化亚砜(6.8g,57mmol,10.0eq.)，85℃反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝60:1～40:1)纯化得产品(901.3mg,收率:72.8％)。
步骤2:4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000711
将4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.7g,3.22mmol,1.0eq)溶于DMF(4.5mL)中，加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(1.73g,9.66mmol,3.0eq)和碳酸钾(1.34g,9.66mmol,3.0eq)，氮气保护下80℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(15mL)和水(20mL)，分液，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～30:1)得产品(550.3mg,收率:54.2％)。
步骤3:4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000712
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(550.3mg,1.74mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5.0mL)中，加入氢氧化锂水溶液(1mol/L,5.0mL)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，用盐酸(1mol/L,2.0mL)调节pH值至4，搅拌20分钟，抽滤，滤饼干燥得到产品(380.1mg,收率:76.0％)。
步骤4:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000721
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(380.3mg,1.32mmol,1.0eq.)溶于四氢呋喃(4mL)、DMF(4mL)和乙腈(4mL)的混合溶液中，冰浴冷却至0℃，加入DIPEA(513.1mg,3.97mmol,3.0eq)和HATU(553.3mg,1.45mmol,1.1eq)，0℃下搅拌反应1小时，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(432.5mg,1.45mmol,1.1eq)，氮气保护下搅拌过夜，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和水(15mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1～50:1)得产品(160.0mg,收率:21.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.92(s,1H),9.02(s,1H),8.39-8.51(m,4H),8.03-8.06(m,1H),7.85-7.93(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),6.56-6.57(s,1H),4.47-4.49(m,2H),3.95(s,6H),3.82-3.85(m,2H),3.18-3.24(m,3H),2.13(s,1H),1.36-1.48(m,4H).
分子式:C32H30N4O6 分子量:566.61 LC-MS(Pos,m/z)＝567.4[M+H]+.
实施例20:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物31)
Figure BDF0000015540040000722
步骤1:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000731
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(300.0mg,0.945mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(282.0mg,0.945mmol,1.0eq)溶于吡啶(2.0mL)中，降温至0℃，氮气保护下，滴入三氯氧磷(0.5mL)，缓慢升至室温，1h后TLC显示反应完全。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用1mol/L盐酸洗(2.0mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品先经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)，再经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝80:1～20:1)得产品(190.0mg,收率:33.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.63(s,1H),8.81(s,2H),8.77-8.76(d,1H),8.52-8.51(d,1H),8.31-8.30(d,1H),7.79-7.75(m,2H),7.50(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.26(m,2H),6.71-6.70(d,1H),4.60-4.55(m,1H),4.05-4.01(m,2H),3.96-3.95(m,6H),3.45-3.42(m,2H),2.16-2.00(m,4H).
分子式:C32H28FN5O6 分子量:597.60 LC-MS(Pos，m/z)＝598.38[M+H]+.
实施例21:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物32)
Figure BDF0000015540040000741
步骤1:1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000742
将2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(350.0mg,1.48mmol,1.0eq)、(4-氟苯基)硼酸(619.3mg,4.43mmol,3.0eq)、吡啶(933.4mg,11.80mmol,8.0eq)和三乙胺(746.3mg,7.38mmol,5.0eq)溶于二氯甲烷(20.0mL)中，加入醋酸铜(589.0mg,2.95mmol,2.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯(20.0mL)溶解，水洗(2.0mL)，饱和氯化铵水溶液洗(2.0mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～15:1)得产品(200.0mg,收率:40.9％)。
步骤2:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000743
将1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(200.0mg,0.604mmol,1.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(234.0mg,1.81mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，降温至0℃，氮气保护下加入HATU(344.0mg,0.906mmol,1.5eq)，搅拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(179.0mg,0.604mmol,1.0eq)，反应4h，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯(30.0mL)，饱和碳酸氢钠水溶液洗(2.0mL)，饱和氯化铵水溶液洗(2.0mL)，水洗(2.0mL×4)，干燥，减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(250.0mg,收率:67.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.54(s,1H),8.51-8.50(m,2H),8.49-8.36(m,2H),7.99-7.98(d,1H),7.87-7.85(m,1H),7.95-7.94(d,1H),7.63-7.62(m,2H),7.61-7.61(m,1H),7.53-7.41(m,3H),6.57-6.55(d,1H),3.96-3.94(d,6H),3.86-3.83(m,2H),3.30-3.27(m,2H),2.49-2.47(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.60-1.56(m,2H),1.24-1.23(m,2H).
分子式:C34H31FN4O6 分子量:610.64 LC-MS(Pos，m/z)＝611.40[M+H]+.
实施例22:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物33)
Figure BDF0000015540040000751
步骤:
Figure BDF0000015540040000761
步骤1:2-(4-氟苯基)乙酰氯的合成
Figure BDF0000015540040000762
将2-(4-氟苯基)乙酸(100.0g,648mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(200mL)，加入氯化亚砜(193.0g,1622mmol,2.5eq)，50℃下搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，减压浓缩得产品(116.0g粗品)。
步骤2:2-重氮基-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000763
将2-(4-氟苯基)乙酰氯(116.0g粗品)溶于乙酸乙酯(50mL)中，冰浴下加入2-重氮基乙酸乙酯(153.3g,1344mmol)，逐渐升至室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，冰浴下滴加饱和碳酸钾水溶液(100mL)，搅拌20分钟，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～60:1)得产物(60.3g,两步收率:35.8％)。
步骤3:4-(4-氟苯基)-2-亚肼基-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000764
将2-重氮基-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(57.1g,228.2mmol)溶于甲基叔丁基醚(270.0mL)中，冰浴下加入三丁基膦(55.4g,273mmol,1.2eq)，逐渐升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(150mL)和水(200mL)，分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(125.3g粗品)。
步骤4:2-(1-乙氧基-4-(4-氟苯基)-1,3-二氧代丁烷-2-亚基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDF0000015540040000771
将4-(4-氟苯基)-2-亚肼基-3-氧代丁酸乙酯(93.0g粗品)溶于四氢呋喃(150mL)中，冰浴冷却至0℃，加入三乙胺(37.2g,368mmol)和二碳酸二叔丁酯(96.5g,442.0mmol)，分批加入DMAP(13.4g,110.0mmol)，逐渐升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)和水(500mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(52.0g粗品)。
步骤5:5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000772
将(1-乙氧基-4-(4-氟苯基)-1,3-二氧代丁烷-2-亚基)肼-1-羧酸叔丁酯(52.0g粗品)溶于甲苯(100mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(35.1g,295.0mmol)，60℃搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，体系冷却至室温，抽滤，滤饼干燥后得到产品(22.1g,3步收率:49.8％)。
步骤6:5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000781
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(500.0mg,1.9mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸铯(1.85g,5.70mmol,3.0eq)、4-溴四氢-2H-吡喃(628.7mg,3.81mmol,2.0eq)，120℃搅拌5小时。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(15mL)和水(20mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～2:1)得到产品(342.0mg,收率:51.9％)。
步骤7:5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000782
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(342.0mg,0.98mmol,1.0eq)溶于甲醇(4.0mL)中，加入一水合氢氧化锂(124.2mg,2.96mmol,3.0eq.)的水溶液(2.0mL)，室温搅拌反应0.5小时。TLC监测反应完全，减压浓缩，用盐酸(1mol/L,2.0mL)调节pH值至4，搅拌20分钟，抽滤，滤饼干燥得产物(235.0mg,收率:74.8％)。
步骤8:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000783
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(235.0mg,0.73mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(220.2mg,0.73mmol,1.0eq)加入吡啶(3mL)中，滴加三氯氧磷(0.2mL)，搅拌30分钟，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和水(15mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1～40:1)得产品(186.3mg,收率:41.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.86(s,1H),8.91(s,1H),8.80(s,2H),8.50-8.51(m,1H),7.94-7.97(m,2H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.35(m,2H),6.68-6.69(d,1H),4.61-4.69(m,1H),4.03-4.06(m,2H),3.95-3.96(m,6H),3.44-3.50(m,2H),2.03-2.16(m,4H).
分子式:C31H27FN6O6 分子量:598.59 LC-MS(Pos,m/z)＝599.33[M+H]+.
实施例23:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物34)
Figure BDF0000015540040000791
步骤1:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000792
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(238.0mg,0.74mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(222.3mg,0.74mmol,1.0eq)加入吡啶(3mL)中，滴加三氯氧磷(0.2mL)，搅拌30分钟，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得产品(184.7mg,收率:41.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.02(s,1H),8.95(s,1H),8.50-8.51(d,1H),8.41-8.44(m,2H),7.95-7.99(m,2H),7.88-7.91(m,1H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.32-7.37(m,2H),6.58-6.59(d,1H),4.67-4.70(m,1H),4.04-4.08(m,2H).3.95-3.96(m,6H),3.45-3.51(m,2H),2.07-2.19(m,4H).
分子式:C32H28FN5O6 分子量:597.60 LC-MS(Pos,m/z)＝598.32[M+H]+.
实施例24 N-(4-(2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物35)
Figure BDF0000015540040000801
步骤1：N-(4-(2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
Figure BDF0000015540040000802
将2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(50.94mg,0.1556mmol,1.0eq)、HOBT(21.03mg,0.1556mmol,1.0eq)、HATU(88.75mg,0.2334mmol,1.5eq)、DMAP(9.5mg,0.0778mmol,0.5eq)和DIPEA(40.2mg,0.3112mmol,2.0eq)溶于DMF(1mL)中，搅拌3h后，加入3-(4-氨基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(50mg,0.1556mmol,1.0eq)。搅拌过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入H2O(10mL)中，加入DCM萃取(10mL×3)，有机相合并，用H2O(10mL×3)洗，浓缩，粗品经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝20:1)得到产品N-(4-(2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(7.0mg,收率:7.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.29(s,1H),8.76(s,1H),8.75(s,1H),8.52(s,1H),7.84-7.86(m,2H),7.54-7.58(m,5H),7.20-7.32(m,2H),7.16-7.19(m,2H),7.14-7.16(m,1H),5.66(s,2H),4.12(m,2H),3.71-3.89(m,8H),3.25-3.27(m,2H),2.36(s,3H),2.22(m,1H),1.43-1.49(m,2H),1.39-1.41(m,2H).
分子式:C38H38N4O5 分子量:630.75 LC-MS(Pos,m/z)＝631.26[M+H]+.
实施例25 N-(4-(2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1–((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物36)
Figure BDF0000015540040000811
步骤1：N-(4-(2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1–((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000821
将6-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(61.22mg,0.187mmol,1.0eq)、HATU(106.66mg,0.2805mmol,1.5eq)和三乙胺(56.77mg,0.561mmol,3.0eq)溶于DMF(1mL)中，搅拌1h后，加入3-(4-氨基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(60mg,0.187mmol,1.0eq)。搅拌2h后，LC-MS显示反应完全，将反应液倒入H2O(10mL)中，加入EA萃取(10mL×3)，有机相合并，用H2O洗(10mL×3)，浓缩，粗品经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝20:1)得到产品N-(4-(2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1–((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20.0mg,收率:16.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.13(s,1H),8.49(s,1H),7.84-8.48(m,2H),7.67-7.69(m,2H),7.53-7.61(m,5H),7.01-7.62(m,4H),6.98-7.00(m,1H),5.67-5.76(s,2H),3.77-4.01(m,10H),3.23-3.33(m,2H),2.35(s,3H),2.10-2.11(m,1H),1.47-1.50(m,2H),1.33-1.39(m,2H).
分子式:C38H38N4O5 分子量:630.75 LC-MS(Pos,m/z)＝631.24[M+H]+.
实施例26 N-(4-(2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-2,4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的合成(化合物37)
Figure BDF0000015540040000831
步骤1：N-(4-(2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-2,4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000832
将2,4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(64.4mg,0.187mmol,1.0eq)、HATU(106.85mg,0.281mmol,1.5eq)和Et3N(57.17mg,0.561mmol,3.0eq)溶于DMF(1mL)中，搅拌2h后，加入3-(4-氨基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(60mg,0.187mmol,1.0eq)。搅拌2h后，LCMS显示反应完全，将反应液倒入H2O(10mL)中，加入EA萃取(10mL×3)，合并有机相，用H2O洗(10mL×3)，浓缩，粗品经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝20:1)得到产品N-(4-(2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-2,4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(9.6mg,收率:7.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.01(s,1H),8.81(s,1H),8.25(s,1H),7.51-7.78(m,2H),7.22-7.32(m,3H),6.97-7.18(m,7H),5.67-5.76(s,2H),3.76-3.88(m,8H),3.24-3.27(m,2H),2.38-2.51(m,2H),1.99(s,1H),1.57-1.61(m,2H),1.26-1.29(m,2H).
分子式:C37H37N5O6分子量:647.73LC-MS(Pos,m/z)＝648.23[M+H]+.
实施例27：中间体2,4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的合成
Figure BDF0000015540040000841
步骤
Figure BDF0000015540040000842
步骤1：2-(氨基亚甲基)丙二酸二乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000843
向乙醇(200mL)中通氨气30分钟。将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(21.6g，0.1mol，1.0eq)溶于氨/乙醇溶液，室温反应1小时。LC-MS和TLC检测反应完全后，浓缩，粗品经硅胶柱层析(100-200目硅胶,PE/EA＝5:1)纯化，得白色固体(18g,收率:96％)。
步骤2：2-((3-(对甲苯基)脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000844
将2-(氨基亚甲基)丙二酸二乙酯(14g,74.86mmol,1.0eq)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)中，加入1-异氰酸基-4-甲基苯(10.95g,82.35mmol,1.1eq)和DIEA(10.62g,82.35mmol,1.1eq)，加热至回流反应6小时。LC-MS和TLC检测反应完全后，降温至0℃，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用***洗，烘干得白色固体(7.8g,收率:33％)。
步骤3：2,4-二氧代-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000851
将2-((3-(对甲苯基)脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯(8.0g,25mmol,1.0eq)溶于乙醇(40mL)中，加入21％的乙醇钠的乙醇溶液(8.93g,27.5mmol,1.1eq)，室温搅拌反应4小时。LC-MS和TLC检测反应完全，浓缩，残余物中加入EA(300mL)和1mol/L的柠檬酸水溶液(150mL)，分液，水相用EA(150mL×2)萃取，合并有机相，食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(100-200目硅胶,PE/EA＝1:1)纯化得白色固体(3.8g,收率:55％)。
步骤4：2,4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000852
将2,4-二氧代-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.76g,13.7mmol,1.0eq)溶于DMF(45mL)中，加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(4.88g,27.4mmol,2.0eq)和碳酸钾(5.67g,41.1mmol,3.0eq)。加热至60℃反应4小时。LC-MS和TLC检测反应完全后，降温至室温，抽滤，滤液倒入水(50mL)中，EA(50mL×3)萃取，合并有机相，食盐水洗三次，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(100-200目硅胶,PE/EA＝0-50％)纯化得类白色固体(1.9g,收率:37％)。
步骤5：2,4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的合成
Figure BDF0000015540040000861
将2,4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.86g,5mmol,1.0eq)溶于THF/水/MeOH(1:1:1)的混合溶液(20mL)中，加入LiOH(0.36g,15mmol,3eq)。室温反应3小时，LCMS检测反应完全后，浓缩出去大部分溶剂，加入水(20mL)，用2mol/L的盐酸调pH至2，析出白色固体，抽滤，固体烘干得白色固体状产品2,4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(1.2g,收率:70％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.70(br,1H),8.76(s,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,2H),7.17(m,2H),3.87-3.83(m,4H),3.25(t,J＝11.4Hz,2H),2.36(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.57-1.54(m,2H),1.30-1.18(m,2H).
LC-MS(m/z)＝345.0[M+H]+.
实施例28：中间体6-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDF0000015540040000871
步骤
Figure BDF0000015540040000872
步骤1：5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的合成
Figure BDF0000015540040000873
将5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(2.18g,10mmol,1.0eq)溶于MeOH(20mL)中，滴加浓硫酸(1mL)，滴毕加热至回流反应24小时。LC-MS和TLC检测反应完全后，降温至0℃，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量冷甲醇洗，烘干得白色固体(1.4g,收率:61％)。
步骤2：5-溴-6-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDF0000015540040000874
将5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(2.3g,10mmol,1.0eq)溶于DMF(30mL)中，加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(2.15g,12mmol,1.2eq)和碳酸钾(4.15g,30mmol,3.0eq)。加热至60℃，搅拌反应4小时。LC-MS和TLC检测反应完全后，降温至室温，抽滤，母液倒入水(50mL)中，EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗3次，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(100-200目硅胶,PE/EA＝0-50％)纯化得类白色固体(1.8g,收率：55％)。
步骤3：6-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDF0000015540040000881
将5-溴-6-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(3.3g,10mmol,1.0eq)、对甲基苯硼酸(1.63g,12mmol,1.2eq)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(816mg,1mmol,0.1eq)和碳酸钾(4.15g,30mmol,3.0eq)溶于1,4-二氧六环/水(5:1,50mL)中，置换氮气3次，加热至85℃反应2小时。LC-MS和TLC检测反应完全后，降温至室温，抽滤，滤液加入EA(100mL)和水(100mL)，分液，有机相用盐水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(100-200目硅胶，PE/EA＝20-100％)纯化得白色固体(1.7g,收率：50％)。
步骤4：6-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDF0000015540040000882
将6-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.7g,5mmol,1eq)溶于THF/水/MeOH(1:1:1)的混合溶液(20mL)中，加入NaOH(2.0g,50mmol,10eq)，室温反应3小时。LC-MS检测反应完全后，浓缩除去大部分溶剂，加入水(20mL)，用2mol/L盐酸调pH至2，析出白色固体，抽滤，固体烘干得白色固体6-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(1.2g,收率＝73％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),3.97(d,J＝6.9Hz,2H),3.85-3.81(m,2H),3.26-3.19(m,2H),2.33(s,3H),2.04(m,1H),1.46-1.24(m,4H).
LC-MS(m/z)＝328.0[M+H]+.
实施例29：中间体2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDF0000015540040000891
步骤
Figure BDF0000015540040000892
步骤1：5-溴-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDF0000015540040000893
将5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(2.3g,10mmol,1.0eq)溶于DMF(30mL)中，加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(2.15g,12mmol,1.2eq)和碳酸钾(4.15g,30mmol,3.0eq)。加热至60℃，搅拌反应4小时。LC-MS和TLC检测反应完全后，降温至室温，抽滤，母液倒入水(50mL)中，EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗3次，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(100-200目硅胶,PE/EA＝0-50％)纯化得类白色固体(1.8g,收率：55％)。
步骤2：2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDF0000015540040000901
将5-溴-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(3.3g,10mmol,1.0eq)、对甲基苯硼酸(1.63g,12mmol,1.2eq)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(816mg,1mmol,0.1eq)和碳酸钾(4.15g,30mmol,3.0eq)溶于1,4-二氧六环/水(5:1,50mL)中，置换氮气3次，加热至85℃反应2小时。LC-MS和TLC检测反应完全后，降温至室温，抽滤，滤液加入EA(100mL)和水(100mL)，分液，有机相用盐水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(100-200目硅胶，PE/EA＝20-100％)纯化得白色固体(1.7g,收率：50％)。
步骤3：2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDF0000015540040000902
将2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.7g,5mmol,1eq)溶于THF/水/MeOH(1:1:1)的混合溶液(20mL)中，加入NaOH(2.0g,50mmol,10eq)，室温反应3小时。LC-MS检测反应完全后，浓缩除去大部分溶剂，加入水(20mL)，用2mol/L盐酸调pH至2，析出白色固体，抽滤，固体烘干得白色固体2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(1.2g,收率＝73％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:14.68(br,1H),8.61(s,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),4.09(d,J＝7.2Hz,2H),3.86-3.83(m,2H),3.24(t,J＝11.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.16(m,1H),1.49-1.32(m,4H).LC-MS(m/z)＝328.0[M+H]+.
实施例30：中间体3-(4-氨基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040000911
步骤
Figure BDF0000015540040000912
步骤1：5-溴-3-碘吡啶-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040000913
将5-溴吡啶-2-胺(3.0g,17.34mmol,1.0eq)溶解在MeCN中，加入NaIO4(1.484g,6.94mmol,0.4eq)和I2(2.86g,11.27mmol,0.65eq)，搅拌下缓慢滴加三氟乙酸(1.285g,11.27mmol,0.65eq)，滴加完毕后搅拌5分钟，升温至80℃反应过夜。TLC监测反应完全，加入H2O(200mL)和EA(300mL)，搅拌，降温至0℃，缓慢加入硫代硫酸钠至体系褪色，分液，水相用EA(200mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1～15:1)得产品(4.442g,收率:85.4％)。
步骤2：3-(4-氨基苯基)-5-溴吡啶-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040000921
将中间体5-溴-3-碘吡啶-2-胺(2.0g,6.691mmol,1.0eq)、Pd(PPh3)4(773.2mg,0.669mmol,0.1eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.466g,6.691mmol,1.0eq)和碳酸钾(2.774g,20.07mmol,3.0eq)溶于二氧六环(30mL)和H2O(7.5mL)中，95℃反应过夜。TLC监测反应完全，加入H2O(200mL)和EA(200mL)，搅拌，抽滤，滤液分液，水相用EA(200mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～1:1)纯化得到产品胺(1.316g,收率:67.8％)。
步骤3：3-(4-氨基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺的合成：
Figure BDF0000015540040000922
将3-(4-氨基苯基)-5-溴吡啶-2-胺(1.3g,4.481mmol,1.0eq)、Pd(PPh3)4(517.8mg,0.448mmol,0.1eq)、2-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.18g,4.481mmol,1.0eq)和碳酸钾(1.86g,13.44mmol,3.0eq)溶于二氧六环(20mL)和H2O(5mL)中，90℃反应过夜。TLC监测反应完全，加入H2O(200mL)和EA(200mL)，搅拌，抽滤，滤液分液，水相用EA(200mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1～0:1)得到产品3-(4-氨基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(840mg,收率:58.3％)。
实施例31:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)噻吩-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物6)
Figure BDF0000015540040000931
步骤1:6,7-二甲氧基喹啉-4-((5-硝基噻吩-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure BDF0000015540040000932
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(800.0mg,3.9mmol)、2-溴-5-硝基噻吩(892.4mg,4.29mmol)和K2CO3(1.62g,11.7mmol)加入DMF(6mL)中，氮气保护下75℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝200:1～80:1)得产品(380.0mg,收率:29.2％)。
步骤2:6,7-二甲氧基喹啉-4-((5-氨基噻吩-2-基)氧基)喹啉的合成
Figure BDF0000015540040000933
将6,7-二甲氧基喹啉-4-((5-硝基噻吩-2-基)氧基)喹啉(360.0mg,1.05mmol)加入饱和氯化铵水溶液(2mL)和乙醇(8mL)中，加入还原铁粉(607.2mg,10.48mmol,6.0eq)，75℃下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝60:1～40:1)纯化得产品(80.0mg,收率:24.2％)。
步骤3:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)噻吩-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000934
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(80.3mg,0.27mmol)溶于DMF(2mL)中，冰浴降温至0℃，加入HATU(156.0mg,0.41mmol)和三乙胺(82.0mg,0.81mmol)，搅拌1h，加入6,7-二甲氧基喹啉-4-((5-氨基噻吩-2-基)氧基)喹啉(81.6mg,0.27mmol)，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～40:1)纯化得产品(41.0mg,收率:24.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.99(s,1H),8.74-8.73(d,1H),8.22-8.21(d,1H),7.94-7.92(d,2H),7.62-7.60(d,1H),7.56(s,1H),7.28-7.24(m,2H),6.98-6.97(d,1H),6.63(s,1H),6.11-6.09(d,1H),4.12-4.10(d,2H),3.87-3.85(d,6H),3.68(s,3H),3.28-3.23(t,2H),2.36(s,3H),2.13-2.08(m,1H),1.50-1.43(m,2H),1.35-1.24(m,2H).
分子式:C34H33N3O6S 分子量:611.71 LC-MS(Pos,m/z)＝612.35[M+H]+.
实施例32:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物7)
Figure BDF0000015540040000941
步骤1：1-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的合成
Figure BDF0000015540040000951
将4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(150.0mg,0.404mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(139.4mg,0.808mmol,2.0eq)，室温搅拌2h，TLC显示反应完全。加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷(10.0mL)萃取，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～40:1)纯化得产品(130.0mg,收率:79.8％)。
步骤2：1-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000952
将1-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(130.0mg,0.322mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(3.0mL)中，加入氢氧化锂水溶液(1mol/L,3.0mL)，室温搅拌1h，TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩，加入水(1.5mL)，用盐酸(1mol/L)调pH值至3～4，抽滤，滤饼40℃烘干得产品(110.0mg,收率:90.9％)。
步骤3：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000953
将1-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(110.0mg,0.293mmol,1.0eq)和三乙胺(89.0mg,0.879mmol,3.0eq)溶于DMF中，N2保护，0℃下加入HATU(167.0mg,0.439mmol,1.5eq)，搅拌1h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(95.8mg,0.322mol,1.1eq)，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全。减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(20.0mL)溶解，饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL×2)洗，水(2.0mL×4)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得产品(100.0mg,收率:52.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.47(s,1H),8.84(s,1H),8.50-8.49(d,1H),8.45-8.43(d,1H),8.39-8.38(d,1H),8.23(s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.25(m,2H),6.57-6.55(d,1H),4.23-4.20(m,2H),3.96-3.95(d,6H),3.22-3.06(m,3H),2.93-2.90(m,1H),2.06(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.82-1.79(m,2H).
分子式:C35H34N4O7S 分子量:654.74 LC-MS(Pos，m/z)＝655.36[M+H]+.
实施例33:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-((1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物8)
Figure BDF0000015540040000961
步骤1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-((1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-4-氧代-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000971
将N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对-甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(65.0mg,0.104mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，0℃下加入间氯过氧苯甲酸(20.6mg,0.0835mmol,0.8eq)，搅拌0.5h，TLC显示反应完全。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，水相用二氯甲烷(10.0mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝80:1～20:1)得产品(40.0mg,收率:60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.48(s,1H),8.84(s,1H),8.50-8.38(m,3H),8.25(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.62-7.60(m,2H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.25(m,2H),6.57-6.55(d,1H),4.27-4.25(m,2H),3.96(s,6H),2.98-2.60(m,4H),2.36(s,3H),2.15-2.13(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.67-1.57(m,1H).
分子式:C35H34N4O6S 分子量:638.74 LC-MS(Pos,m/z)＝639.0[M+H]+.
实施例34:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物9)
Figure BDF0000015540040000972
步骤1:4-(溴甲基)四氢-2H-噻喃的合成
Figure BDF0000015540040000981
将(四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇(1.0g,7.56mmoL)和四溴化碳(3.78g,11.34mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，冰浴降温至0℃，加入三苯基膦(2.99g,11.34mmol)，缓慢升至室温过夜，TLC监测反应完全，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝100:1-20:1)纯化得产品(350.0mg,收率:23.9％)。
步骤2:4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040000982
将4-(溴甲基)四氢-2H-噻喃(300.0mg,1.55mmol)、4-氧代-5-(对-甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(398.5mg,1.55mmol)和碳酸钾(642.7mg,4.65mmol)加入到DMF(25mL)中。室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～20:1)纯化得产品(350.0mg,收率:60.8％)。
步骤3:4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040000983
4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(160.0mg,0.43mmol)加入到烧瓶中，加入氢氧化锂(1mol/L,2mL)和四氢呋喃(2mL)，室温搅拌反应过夜,TLC监测反应完全，减压浓缩，用盐酸(1mol/L)调解pH值至6～7，有固体析出，抽滤得产品(151.0mg,收率:100％)。
步骤4:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040000991
将4-氧代-1-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(140.7mg,0.41mmol)加入到烧瓶中，加入DMF(3mL)，冰浴降温至0℃，加入三乙胺(124.6mg,1.23mmol)和HATU(235.8mg,0.62mmol)，搅拌30min，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(127.8mg,0.43mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1-20:1)纯化得产品(40.0mg,收率:15.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.46(s,1H),8.82(s,1H),8.51-8.50(d,1H),8.45-8.43(d,1H),8.39-8.38(d,1H),8.23(s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.62-7.60(t,2H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.28-7.26(d,2H),6.57-6.56(d,1H),4.28-4.24(t,2H),3.96-3.95(d,6H),2.92-2.89(t,1H),2.83-2.79(m,2H),2.62-2.57(t,2H),2.37(s,3H),2.13-2.11(t,2H),1.96-1.94(d,2H).
分子式:C35H34N4O5S 分子量:622.74 LC-MS(Pos,m/z)＝623.45[M+H]+.
实施例35:N-(5-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物10)
Figure BDF0000015540040001001
步骤1:4-氯-6,7-二甲氧基喹啉1-氧化物的合成
Figure BDF0000015540040001002
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(10.0g,44.71mmol)加入到四氢呋喃(200mL)中，降温至0℃，加入mCPBA(17.29g,70.25mmol)，0℃缓慢升至室温搅拌反应过夜，有固体析出，抽滤，收集滤饼，滤液减压浓缩，经乙酸乙酯打浆，抽滤，滤饼合并得产品(5.0g,收率:46.6％)。
步骤2:2-溴-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的合成
Figure BDF0000015540040001003
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉1-氧化物(5.0g,20.86mmol)和三溴氧磷(17.94g,62.59mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，60℃下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝30:1～15:1)得产品(7.0g,收率:93.3％)。
步骤3:4-氯-6,7-二甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040001011
将2-溴-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(4.4g,14.6mmol)、对甲氧基苄胺(2.0g,14.6mmol)、叔丁醇钾(1.64g,14.6mmol)、dppf(161.03mg,0.292mmol)和四(三苯基膦)钯(168.9mg,0.146mmol)加入到四氢呋喃(45mL)和甲苯(45mL)中，氮气保护下110℃加热至回流反应过夜。TLC显示反应完全，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯，分液，水相乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝15:1～5:1,DCM:MeOH＝200:1～100:1)纯化得产品(2.5g粗品)。
步骤4:4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040001012
将4-氯-6,7-二甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(2.5g)、6-溴吡啶-3-醇(1.34g,7.68mmol)和DMAP(1.28g,10.5mmol)加入二苯醚(10mL)中，140℃反应过夜，TLC显示反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝15:1～5:1,DCM:MeOH＝200:1～20:1)纯化得产品(650.0mg,l两步收率:11.2％)。
步骤5:4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040001013
将4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(300.0mg,0.605mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(21.4mg,0.061mmol)、LiHMDS(6mL,10.5mmol)加入到微波管中、氮气保护下微波100℃反应2小时，TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵水溶液调节pH值至6～7，乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝150:1～20:1)纯化得产品(245.0mg,收率:93.9％)。
步骤6:N-(5-((6,7-二甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040001021
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(149.4mg,0.457mmol)溶于DMF(3mL)中，冰浴降温至0℃，加入HATU(237.0mg,0.623mmol)和三乙胺(139.8mg,1.25mmol)，0℃下搅拌30min，加入4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(180.0mg,0.415mmol)，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝80:1～40:1)纯化得产品(300.0mg,收率:88.6％)。
步骤7:N-(5-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040001031
将N-(5-((6,7-二甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(180.0mg,0.243mmol)加入TFA(5mL)和DCM(1mL)中，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至7～8，用二氯甲烷萃取，有机相合并，依次用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝80:1～20:1)纯化得产品(80.0mg,收率:52.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.48(s,1H),8.75-8.74(d,1H),8.46-8.44(d,1H),8.39-8.38(d,1H),8.18(s,1H),7.89-7.87(d,1H),7.61-7.59(d,2H),7.39(s,1H),7.28-7.26(d,2H),7.00(s,1H),6.58(s,2H),5.85(s,1H),4.13-4.11(d,2H),3.88-3.86(d,6H),3.28-3.25(d,2H),2.36-3.32(d,3H),2.11(s,1H),1.48-1.46(d,2H),1.36-1.30(m,2H),1.28-1.11(m,2H).
分子式:C35H35N5O6 分子量:621.69 LC-MS(Pos,m/z)＝622.4[M+H]+
实施例36:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物13)
Figure BDF0000015540040001041
步骤1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040001042
将中间体2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(100mg,0.305mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入三乙胺(93mg,0.915mmol,3.0eq)和HATU(174mg,0.457mmol,1.5eq)，室温搅拌1小时，再加入中间体5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(91mg,0.305mmol,1.0eq)，室温搅拌反应1小时。LC-MS检测反应完全,反应液倒入水中(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～10:1)得产品(40mg,收率:21％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.72(s,1H),8.77(s,1H),8.41-8.55(m,4H),8.29-8.30(m,1H),7.86-7.88(m,3H),7.42(s,1H),7.31-7.33(m,2H),6.58(s,1H),4.12(s,2H),3.96(s,6H),3.87(s,2H),3.24-3.27(m,2H),2.36(s,3H),2.20(s,1H),1.36-1.52(m,5H).
分子式:C35H34N4O6 分子量:606.68 LC-MS(Pos,m/z)＝607.24[M+H]+
实施例37 N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物26)
Figure BDF0000015540040001051
步骤:
Figure BDF0000015540040001052
步骤1:5-溴-2-氯烟酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040001053
将5-溴-2-氯烟酸(140g,0.592mol)加入到烧瓶中，加入乙醇(1.4L)，冰浴至0℃，加入二氯亚砜(70.91g,5.9mol)，加热至回流反应6h。TLC显示反应完全，将反应液倒入冰水中，用EA(1000mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(200.0g粗品)。
步骤2:5-溴-2-乙氧基烟酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040001054
将乙醇(193mL)加入到烧瓶中，冰浴冷却至0℃，加入钠(20.27g,0.888mol)，升至室温，反应完全后，冰浴冷却至0℃，再加入5-溴-2-氯烟酸乙酯(193.0g粗品)，缓慢升至室温过夜。TLC显示反应完全，抽滤，滤饼用乙醇洗，滤液减压浓缩，加入甲基叔丁基醚浆洗，抽滤，滤液浓缩得产品(68.0g,产率:43.4％)。
步骤3:2-乙氧基-5-甲基烟酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040001061
将5-溴-2-乙氧基烟酸乙酯(64.8g,0.236mmol)、三甲基环三硼氧烷(237.5g,0.946mol,质量分数50％)、Pd(dppf)Cl2(8.78g,0.012mol)、碳酸氢钠(118.96g,1.42mol)、1,4-二氧六环(70mL)和水(25mL)加入到烧瓶中，氮气保护下110℃反应4h。TLC显示反应完全，降至室温，加入水，乙酸乙酯(300mL)萃取，合并有机相，水洗(100mL)，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝120:1～40:1)纯化得产品(31.0g,产率:63％)。
步骤4:5-(溴甲基)-2-乙氧基烟酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040001062
将2-乙氧基-5-甲基烟酸乙酯(29.3g,0.139mol)、NBS(24.96g,0.139mol)、偶氮二异丁腈(23.0g,0.139mol)和四氯化碳(108.5mL)加入烧瓶中，80℃反应过夜，TLC监测反应完全，反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝120:1～40:1)得产品(35.1g,产率:87.4％)。
步骤5:((6-乙氧基-5-(乙氧基羰基)吡啶-3-基)甲基)三苯基溴化鏻的合成
Figure BDF0000015540040001071
将5-(溴甲基)-2-乙氧基烟酸乙酯(28.48g,99.25mmol)、三苯基膦(52.12,198.5mmol)和甲苯(99.68mL)加入到烧瓶中，110℃反应4h，TLC监测反应完全，抽滤得产品(38.5g,产率:70.6％)。
步骤6:2-乙氧基-5-((四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基)烟酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040001072
将((6-乙氧基-5-(乙氧基羰基)吡啶-3-基)甲基)三苯基溴化鏻(34.9g,0.063mol)加入到烧瓶中，加入四氢呋喃(110mL)，干冰乙醇降温至-65℃，加入LiHMDS(95mL,1mol/L)，-65℃搅拌1h，再加入四氢-4H-吡喃-4-酮(9.5g,0.095mol)，-65℃缓慢升至室温过夜。TLC监测反应完全，将反应液滴加到饱和氯化铵水溶液(200mL)中，分液，水相用乙酸乙酯(400mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1～10:1)得产品(7.0g,产率:38.2％)。
步骤7:2-乙氧基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)烟酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040001073
将2-乙氧基-5-((四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基)烟酸乙酯(2.0g,6.86mmol,1.0eq)溶于甲醇(6.0mL)中，加入Pd/C(150.0mg)，置换氢气，室温反应过夜。TLC显示反应完全，过滤，滤液减压浓缩得产品(2.0g,收率:99.5％)。
步骤8:2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040001081
将2-乙氧基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)烟酸乙酯(2.0g,6.82mmol.)溶于甲苯(15.0mL)，加入对甲苯磺酸(5.835g,30.68mmol)，升温至110℃反应过夜。TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～20:1)得产品(1.5g,收率:82.9％)。
步骤9:2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040001082
将2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.5g,5.65mmol)溶于四氢呋喃(6.0mL)中，加入1mol/L氢氧化锂水溶液(3.0mL)，升温至70℃反应3h，TLC显示反应完全，将溶剂减压浓缩，加入水(10.0mL)，调pH值至3～4，抽滤，滤饼50℃烘干得产品(980.0mg,收率:73.1％)。
步骤10:2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040001083
将2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(350.0mg,1.48mmol)、对甲苯基硼酸(602.0mg,4.43mmol)、吡啶(933.4mg,11.80mmol)和三乙胺(746.3mg,7.38mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)中，加入醋酸铜(589.0mg,2.95mmol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝200:1～40:1)得产品(325.0mg,收率:67.3％)。
步骤11:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040001091
将2-氧代-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(对甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(325.0mg,0.993mmol)和N,N-二异丙基乙胺(385.0mg,2.98mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，降温至0℃，氮气保护下，加入HATU(566.2mg,1.49mmol,1.5eq)，0℃搅拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(295.0mg,0.993mmol,1.0eq)，4h后TLC显示反应完全，加入乙酸乙酯(30.0mL)，饱和碳酸氢钠水溶液洗(2.0mL)，饱和氯化铵溶液洗(2.0mL)，水洗(2.0mL×4)，干燥，减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(320.0mg,收率:53.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.58(s,1H),8.50-8.49(m,2H),8.44-8.42(d,1H),8.37-8.36(m,1H),7.95-7.94(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.53(s,1H),7.42-7.36(m,5H),6.57-6.55(d,1H),3.96-3.94(d,6H),3.86-3.82(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.41(m,3H),1.85-1.70(m,1H),1.59-1.55(m,2H),1.24-1.20(m,2H).
分子式:C35H34N4O6 分子量:606.68 LC-MS(Pos,m/z)＝607.44[M+H]+.
实施例38:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物27)
Figure BDF0000015540040001101
步骤1:5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDF0000015540040001102
将5-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊烷-4-烯酸乙酯(5.96g,17.84mmol,1.0eq)溶于乙醇(40.0mL)，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(2.71g,26.76mmol,1.5eq)，升温至10℃，回流3h。TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝50:1～1:1)得产品(2.0g,收率:32.5％)。
步骤2:5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成
Figure BDF0000015540040001103
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(2.0g,5.79mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10.0mL)，加入1mol/L氢氧化锂水溶液(10.0mL)，室温搅拌0.5h，TLC显示反应完全，减压浓缩，调pH值至5～6，有大量固体析出，抽滤，烘干得产品(1.6g,收率:87.1％)。
步骤3:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040001111
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(150.0mg,0.47mmol,1.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(183.0mg,1.42mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，降温至0℃，N2保护下加入HATU(270.0mg,0.709mmol,1.5eq)，0℃搅拌0.5h，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(140.0mg,0.473mmol,1.0eq)，缓慢升至室温，1h后TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(20.0mL)，饱和碳酸氢钠水溶液洗(2.0mL)，水洗(2.0mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品先经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝18:1)，再经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～50:1)得产品(160.0mg,收率:56.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.37(s,1H),8.80-8.79(m,1H),8.51-8.49(d,1H),8.45-8.37(m,2H),8.30-8.29(d,1H),7.87-7.76(m,3H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.30-7.26(m,2H),6.57-6.56(d,1H),4.66-4.56(m,1H),4.05-4.02(m,2H),3.96-3.95(m,6H),3.44-3.42(m,2H),2.13-2.00(m,4H).
分子式:C33H29FN4O6 分子量:596.62 LC-MS(Pos,m/z)＝597.42[M+H]+.
实施例39:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-对甲苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物28)
Figure BDF0000015540040001121
步骤1:4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉的合成
Figure BDF0000015540040001122
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(25.00g,121.83mmol,1.0eq)、1,2-二氟-4-硝基苯(29.10g,182.74mmol,1.5eq)和K2CO3(33.70g,243.65mmol,2.0eq.)加入DMF(250mL)中，氮气保护下80℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)，用水(40mL×4)和饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:4～1:9)得产品(9.00g,收率:21.4％)。
步骤2:4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺的合成
Figure BDF0000015540040001123
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(5.00g,14.52mmol,1.0eq)、还原铁粉(4.70g,84.21mmol,5.8eq)和NH4Cl(9.32g,174.24mmol,12.0eq)加入乙醇(100mL)和水(40mL)的混合溶剂中，80℃下搅拌反应2h。TLC监测反应完全，趁热过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得产品(4.50g,收率:98.6％)。
步骤3:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-对甲苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040001131
将4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-对甲苯基-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(138.2mg,0.44mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)中，加入HATU(250.8mg,0.66mmol,1.5eq)和DIPEA(170.5mg,1.32mmol,3.0eq)，搅拌10min后加入4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(165.7mg,0.53mmol,1.2eq)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品加入乙酸乙酯(20mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、饱和氯化铵水溶液(10mL)、蒸馏水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得产品(122mg,收率:45.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.40(s,1H),8.89(s,1H),8.50-8.49(d,1H),8.07-8.03(q,1H),7.83-7.81(d,2H),7.58-7.57(d,2H),7.55-7.47(q,1H),7.42(s,1H),7.32-7.30(d,2H),6.52-6.51(d,1H),4.71-4.63(m,1H),4.07-4.04(q,2H),3.96(s,6H),3.50-3.45(q,2H),2.37(s,3H),2.14-2.06(m,4H).
分子式:C34H31FN4O6 分子量:610.64 LC-MS(Pos,m/z)＝611.42[M+H]+.
实施例40:N-(5-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物29)
Figure BDF0000015540040001141
步骤:
Figure BDF0000015540040001142
步骤1:8-氯-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉的合成
Figure BDF0000015540040001143
将4-氯喹啉-6,7-二醇(2.67g,13.0mmol,1.0eq)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸铯(6.67g,20.0mmol,1.5eq)和氯碘甲烷(3.61g,20.0mmol,1.5eq)，110℃反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得产品(746.6mg,收率:28.6％)。
步骤2:8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉的合成
Figure BDF0000015540040001144
将8-氯-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉(746.6mg,3.59mmol,1.0eq)溶于甲苯(7mL)中，加入6-溴吡啶-3-醇(750.8mg,4.31mmol,1.2eq)和4-二甲氨基吡啶(878.6mg,7.19mmol,2.0eq)，氮气保护下，120℃反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(15mL)和水(20mL)，分液，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1)纯化得产品(577.3mg,收率:48.1％)。
步骤3:5-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040001151
将8-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-G]喹啉(577.3mg,1.67mmol,1.0eq.)溶于Li-HMDS(4.0mL)中，加入[1,1'-联苯]-2-二环己基膦(58.5mg,0.16mmol,0.1eq.)、Pd2(dba)3(76.5mg,0.08mmol,0.05eq.)，微波100℃搅拌反应2h。TLC监测反应完全后，体系用乙酸乙酯(15mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)分液，有机相无水硫酸钠干燥后柱层析分离，二氯甲烷:甲醇＝100:1～80:1～60:1～50:1纯化得到5-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-G]喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺(184.5mg,收率:39.3％)。
步骤4:N-(5-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040001152
将4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(206.1mg,0.65mmol,1.0eq.)，加入DMF(2.5mL)，HATU(373.5mg,0.98mmol,1.5eq.)，DIPEA(253.7mg,1.96mmol,3.0eq.)，冰浴搅拌1.5小时后加入5-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-G]喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺(184.5mg,0.65mmol,1.0eq.)，逐渐升至室温搅拌过夜，TLC显示有大量原料剩余，体系浓缩干，用乙酸乙酯(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)分层，饱和氯化铵水溶液(20mL)洗涤，饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤分液，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩干，加入吡啶(2.0mL)中，冰浴冷却至0℃后加入三氯氧磷(0.2mL)，0℃下搅拌反应0.5小时，TLC监测反应完全后，减压浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～80:1～60:1～50:1)分离纯化得N-(5-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-G]喹啉-8-基氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对-甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(114.0mg,收率:30.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.11(s,1H),8.91(s,1H),8.39-8.50(m,3H),7.80-7.87(m,3H),7.58(s,1H),7.40(s,1H),7.30-7.32(m,2H),6.63-6.64(m,1H),6.25(s,2H),4.65-4.73(m,1H),4.04-4.07(m,2H),3.45-3.50(m,2H),2.37(s,3H),2.04-2.15(m,4H).
分子式:C32H27N5O6 分子量:577.60 LC-MS(Pos,m/z)＝578.34[M+H]+.
实施例41:N-(5-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]喹啉-9-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物30)
Figure BDF0000015540040001161
步骤1:4-氯喹啉-6,7-二醇的合成
Figure BDF0000015540040001162
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(5.0g,22.0mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(20mL)中，-40℃下滴加三溴化硼(56.0g,220mmol,10.0eq)，逐渐升至室温过夜，TLC监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至8，分液，水相用正丁醇(40mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(4.01g,收率:95.3％)。
步骤2:9-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]喹啉的合成
Figure BDF0000015540040001171
将4-氯喹啉-6,7-二醇(2.5g,12.7mmol,1.0eq)溶于DMA(15mL)中，加入碳酸铯(12.6g,38.3mmol,3eq)和1,2-二溴乙烷(7.2g,38.3mmol,3.0eq.)，氮气保护下100℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(60mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1)得产品(670.3mg,收率:23.9％)。
步骤3:9-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]喹啉的合成
Figure BDF0000015540040001172
将9-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]喹啉(638.0mg,2.87mmol,1.0eq)溶于甲苯(8.0mL)中，加入DMAP(70.3.4mg,5.75mmol,2.0eq)和6-溴吡啶-3-醇(601.0mg,3.45mmol,1.2eq)，110℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(12mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1～150:1)得产品(460.3mg,收率:46.0％)。
步骤4:5-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]喹啉-9-基)氧基)吡啶-2-胺的合成
Figure BDF0000015540040001181
将9-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]喹啉(390.0mg,1.08mmol,1.0eq)溶于LiHMDS四氢呋喃溶液(3.0mL)中，加入2-(二环己基膦基)联苯(38.0mg,0.10mmol,0.1eq)和Pd2(dba)3(49.0mg,0.05mmol,0.05eq)，微波100℃搅拌反应2h。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(15mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1～100:1)得产品(234.6mg,收率:73.1％)。
步骤5:N-(5-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]喹啉-9-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040001182
将4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(128.1mg,0.40mmol,1.0eq)加入DMF(3.0mL)中，加入HATU(232.1mg,0.61mmol,1.5eq.)和DIPEA(157.6mg,1.22mmol,3.0eq.)，冰浴搅拌反应1.5小时，加入5-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]喹啉-9-基)氧基)吡啶-2-胺(120.4mg,0.40mmol,1.0eq)，升至室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(15mL)和水(20mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～60:1)得产品(82.0mg,收率:34.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.11(s,1H),8.91(s,1H),8.50-8.52(m,1H),8.39-8.43(m,2H),7.81-7.88(m,3H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.30-7.32(m,2H),6.56-6.57(m,1H),4.67-4.72(m,1H),4.42(s,4H),4.05-4.07(m,2H),3.45-3.50(m,2H),2.12-2.15(s,3H),2.04-2.07(m,4H).
分子式:C33H29N5O6 分子量:591.62 LC-MS(Pos,m/z)＝592.35[M+H]+.
实施例42:N-((顺式)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物38)
Figure BDF0000015540040001191
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.65-10.63(d,1H),8.54-8.50(m,2H),8.08-8.07(d,1H),7.55-7.53(d,2H),7.36(s,1H),7.31(s,1H),7.24-7.22(d,2H),6.98-6.97(d,1H),4.75(s,1H),4.06-4.04(d,2H),3.91-3.90(d,6H),3.86-3.83(t,2H),3.28-3.23(t,2H),2.36(s,3H)2.16-2.04(m,5H),1.75-1.72(d,2H),1.55-1.50(t,2H),1.45-1.42(d,2H),1.33-1.24(m,3H).
分子式:C36H41N3O6 分子量:611.74 LC-MS(Pos,m/z)＝612.0[M+H]+.
实施例43:N-((反式)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物39)
Figure BDF0000015540040001192
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.76-10.74(d,1H),8.54-8.50(m,2H),8.07-8.06(d,1H),7.54-7.52(d,2H),7.41(s,1H),7.31(s,1H),7.25-7.23(d,2H),6.98-6.97(d,1H),4.75(s,1H),4.06-4.04(d,2H),3.91-3.90(d,6H),3.88-3.83(m,2H),3.33-3.22(m,2H),2.36-2.34(d,3H),1.96-1.74(m,9H),1.44-1.41(d,2H),1.30-1.24(m,3H).
分子式:C36H41N3O6 分子量:611.74 LC-MS(Pos,m/z)＝612.0[M+H]+.
步骤1:4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉的合成
Figure BDF0000015540040001201
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(1.0g,4.8mmol)和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(760.0mg,4.8mmol)加入到烧瓶中，冰浴降温至0℃，加入三苯基膦(1.89g,7.2mmol)，再加入DEAD(1.25g,7.2mmol)，缓慢升至室温过夜，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝150:1～80:1)纯化得产品(1.2g,收率:72.3％)。
步骤2:4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-酮的合成
Figure BDF0000015540040001202
将4-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(700.0mg,2.02mmol)加入到烧瓶中，加入甲醇(5mL)和盐酸(1mol/L,2.5mL)，室温搅拌5小时。TLC监测反应完全，加入碳酸钠水溶液调节pH值至7～8，加入乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(400.0mg,收率:65.39％)。步骤3:4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-胺的合成
Figure BDF0000015540040001211
将4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-酮(400.0mg,1.33mmol)加入甲醇(16mL)中，冰浴降温至0℃，加入甲酸铵(826.56mg,13.12mmol)，再加入氰基硼氢化钠(166.88mg,2.66mmol)，缓慢升至室温搅拌反应4小时。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和氢氧化钠水溶液(1mol/L,5mL)，分液，有机相用氢氧化钠水溶液(1mol/L)洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(300mg,收率:74.6％)。
步骤4:N-((顺式)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺和N-((反式)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDF0000015540040001212
将4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(137.4mg,0.42mmol)加入DMF(3mL)中，冰浴降温至0℃，加入三乙胺(127.5mg,1.26mmol)，再加入HATU(226.6mg,0.596mmol)，搅拌30min，加入4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-胺(120.0mg,0.397mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1-20:1)纯化得N-((顺式)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(21.0mg,收率:8.7％)和N-((反式)-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)环己基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(对甲苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(38.0mg,收率:15.66％)。
根据下述实验例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实验例1本发明化合物的酶学活性测试
测试物：本发明中的化合物其结构及制备见前文所示。
试验方法：
(1)制备化合物储备液
将化合物溶解于100％DMSO制备成最高浓度为500μM的储备液。
(2)制备化合物工作液
稀释化合物储备液至化合物终浓度为500，150，50，15，5，1.5，0.5，0.15，0.05μM，成为化合物工作液(50×)。
(3)制备不同酶反应液
a)Axl(h)
Axl(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，250μM KKSRGDYMTMQIG中，制备成为终浓度为1.7nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
b)Mer(h)
Mer(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，30mM NaCl，250μMGGMEDIYFEFMGGKKK中，制备成为终浓度为3.1nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
c)Tyro-3(h)
Tyro3(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，1mM MnCl2，250μMKVEKIGEGTYGVVYK中，制备成为终浓度为38nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
d)CSF1R(h)
CSF1R酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，250μM KKSRGDYMTMQIG中，制备成为终浓度为64nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
(4)酶促反应
在384孔板中，加入化合物工作液，使终浓度分别为10000，3000，1000，300，100，30，10，3，1nM，再加入按照上述条件制备的不同酶反应液，室温孵育40min后，加入0.5％磷酸溶液终止试验。取10μL反应液滴至P30滤纸，以0.425％磷酸溶液清洗4次后，甲醇清洗一次，置于闪烁计数仪检测。使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值。
测试结果如下表1所示：
表1 本发明的化合物对不同激酶的抑制活性-IC50(nM)
Figure BDF0000015540040001231
Figure BDF0000015540040001241
-表示未测定
由表1实验结果可见，本发明的化合物对Axl(h)，Mer(h)，Tyro3(h)及CSF1R(h)具有良好的抑制活性，因此本发明化合物在可用于预防和/或治疗由Axl(h)，Mer(h)，Tyro-3(h)及CSF1R(h)介导的疾病。
实验例2本发明化合物的细胞Axl抑制活性测试
MDA-MB-231为乳腺癌细胞。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)，CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将MDA-MB-231细胞接种于6孔板中(含10％FBS DMEM培养基，每孔5养基5细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物1、2终浓度为1.1，3.3，10nM，其余化合物终浓度为1.1，3.3，10，30nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入hGAS6(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞pAxl的抑制活性。
测试结果如下表2所示：
表2 本发明化合物对细胞pAxl的抑制活性
Figure BDF0000015540040001242
Figure BDF0000015540040001251
由表2实验结果可见，本发明的化合物对MDA-MB-231细胞pAxl具有显著的抑制作用。说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制Axl活性，是良好的Axl抑制剂。
实验例3本发明化合物的细胞pMer抑制活性测试
H1299为非小细胞肺癌细胞。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)，CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将H1299细胞接种于6孔板中(含10％FBS 1640培养基，每孔5×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为0.35，1.1，3.3，10nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入Human Mer Mab(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞pMer的抑制活性。
测试结果如下表3所示：
表3 本发明化合物对细胞pMer的抑制活性
Figure BDF0000015540040001252
Figure BDF0000015540040001261
由表3实验结果可见，本发明的化合物对H1299细胞pMer具有显著的抑制作用，说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制Mer活性，是良好的Mer抑制剂。
实验例4本发明化合物的细胞Axl抑制活性测试
H1299为非小细胞肺癌细胞。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)，CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将H1299细胞接种于6孔板中(含10％FBS 1640培养基，每孔5×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为1.1，3.3，10，30nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入hGAS6(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用GraphPad 5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞pAxl的抑制活性。
测试结果如下表4所示：
表4 本发明化合物对细胞pAxl的抑制活性
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
27 <1.1
28 1.1
29 30
30 >10
31 <3.3
32 <1.1
33 3.3
34 <1.1
由表4实验结果可见，本发明的化合物对H1299细胞pAxl具有显著的抑制作用，说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制Axl活性，是良好的Axl抑制剂。
实验例5本发明化合物的大鼠PK评价
动物给药及样品采集：
实验用化合物用5％DMSO+20％(30％solutol)+75％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
实验用化合物用5％DMSO+20％(30％solutol)+75％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以1mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,24h。
固定动物，每个时间点前10min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集100μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
从-80℃冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min，精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；涡旋5min后，12000rpm离心5min；精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定分析。
测试结果如表5所示：
表5化合物在SD大鼠体内的PK参数(IV：1mg/kg，PO：5mg/kg，n＝3)
Figure BDF0000015540040001271
注：tz1/2：末端消除半衰期，Cl_obs：清除率，Vz_obs：表观分布容积，Tmax：血药浓度达峰时间，AUClast：药-时曲线下面积0～24h，F％：绝对生物利用度
由表5可知，本发明的化合物在SD大鼠体内表现出低等清除率，化合物的绝对生物利用度均大于30％。
实验例6本发明化合物的肝微粒体稳定性评价
温孵体系的构成：
Figure BDF0000015540040001281
受试物配制：
精确称取适量化合物，用DMSO溶解配成5.0mM储备液。将5.0mM的储备液，用DMSO稀释成1.0mM，最后用水稀释成10μM的受试物工作溶液，待用(反应体系中DMSO含量为0.1％)。
试验步骤：
(1).从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用。
(2).按照上面“实验温孵体系的构成”比例，制备温孵体系混合溶液(不含化合物和β-NADPH)，置于37℃水浴恒温振荡器上预孵育2min。
(3).对照组(不含β-NADPH)：分别取30μL水和30μL化合物工作溶液(10μM)加入到240μL步骤(2)所述温孵体系混合液中，涡旋30s，混匀，反应总体积300μL，复样。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为0min和60min。
(4).样品组：分别取70μLβ-NADPH溶液(10mM)和70μL化合物工作溶液(10μM)加入560μL步骤(2)所述混合溶液中，反应总体积700μL，涡旋30s，混匀，复孔。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为计时后0min,5min,10min,20min,30min,60min。
(5).涡旋3min后，12000rpm离心5min。
(6).取上清液50μL加入150μL水，涡旋混匀，LC/MS/MS进样分析。
结果如下表6所示：
表6：本发明化合物的小鼠肝微粒体稳定性实验
Figure BDF0000015540040001282
Figure BDF0000015540040001291
由表6可知，本发明化合物具有较低的清除率和较高的半衰期，成药性良好。这表明本发明化合物具有优异的体内代谢稳定性。
实验例7：本发明化合物的细胞pCSF1R抑制活性测试
HEK293T为人肾上皮细胞。
CSF1R质粒。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)，CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将HEK293T细胞接种于6孔板中(含10％FBS DMEM培养基，每孔4×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养6h后，每孔转染2μg CSF1R质粒，37℃，5％CO2孵育过夜。转染24h后，给药组加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为30，100，300，1000nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育120min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞pCSF1R的抑制活性。
测试结果：本发明化合物对细胞pCSF1R的抑制活性测定中，测得的IC50范围是0-1000nM。
结果表明，本发明的化合物对HEK293T转染CSF1R细胞的pCSF1R具有显著的抑制作用，抑制效果随剂量升高而增加。说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制CSF1R活性，是良好的CSF1R抑制剂。
产业实用性
本发明提供一种新型的TAM家族激酶抑制剂化合物，该化合物具有良好的激酶抑制活性，可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。并且，本发明的化合物还可以靶向CSF1R激酶，可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。进而，本发明的化合物可抑制由TAM家族激酶/和CSF1R激酶引起的肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现。并且，本发明的化合物在体内的半衰期长，具有优异的体内代谢稳定性，因此本发明化合物可以提高药物疗效，减轻患者的服药负担，提高患者的顺从性。

Claims (11)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其具有通式(III)所示结构，
Figure FDA0003550696300000011
其中，
Figure FDA0003550696300000012
表示单键或双键；
q表示0；n为0-1的整数；
X1、X2各自独立地选自CRaRa、NRb，且X3为C＝O；
Cy1选自任选被一个以上R1取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)2中的1-3个基团的4-6元杂环基；R1各自独立地选自：氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的苯基；
R2各自独立地选自：氢原子、羟基、卤素原子、C 1-6烷基；
Cy3为任选被一个以上R3取代的
Figure FDA0003550696300000013
所示的基团，Y2、Y3、Y6、Y7各自独立的选自CH或N，并且至少有一个为N；
R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Cy4为任选被一个以上R4取代的
Figure FDA0003550696300000014
所示的基团，Y4和Y5各自独立地选自C或N，且至少一个为N，环B为苯环；
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Rb、Rc或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Cy1选自任选被一个以上R1取代的以下基团：
Figure FDA0003550696300000021
Cy2选自任选被一个以上R2取代的以下基团：
Figure FDA0003550696300000022
Cy3选自任选被一个以上R3取代的以下基团：
Figure FDA0003550696300000023
Cy4选自任选被一个以上R4取代的以下基团：
Figure FDA0003550696300000024
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有通式(V)所示结构，
Figure FDA0003550696300000025
Figure FDA0003550696300000026
表示单键或双键，X1、X2各自独立地选自CRaRa、NRb，且X3为C＝O；
Y1选自O、S、S(O)、S(O)2；
Y2和Y3独立地选自C或N，且至少一个为N；
Cy4为
Figure FDA0003550696300000027
所示的基团，Y4和Y5独立地选自C或N，且至少一个为N，环B为苯环或5-6元杂芳环；
n为0-1的整数；q表示0；
t1、t2、t3、t4各自独立地选自1-2的整数；
p1、p2各自独立地选自1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；或者X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；或者X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure FDA0003550696300000031
Figure FDA0003550696300000041
Figure FDA0003550696300000051
6.药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中任选地含有一种或多种药用载体。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中任选地含有至少一种第二治疗活性剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分类抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类制剂、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体、小分子药物和细胞疗法药剂。
10.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6-9任一项所述的药物组合物用于制备治疗和/或预防由TAM家族激酶受体/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物的用途，所述的TAM家族激酶受体/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变、肾脏疾病、类风湿性关节炎或骨质疏松症相关疾病。
11.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6-9任一项所述的药物组合物用于制备治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物的用途，所述的TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变、肾脏疾病、类风湿性关节炎或骨质疏松症相关疾病。
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