JP2022549678A - 複素環誘導体及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（I）で示されるTAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ阻害剤化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及びそれらを含む薬物組成物、薬物製剤と使用を提供する。本発明に係る化合物は、チロシンキナーゼTAMファミリー/及びRonキナーゼを選択的に阻害することができ、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼの受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。本発明に係る化合物は、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼを標的にして阻害することにより、腫瘍微小環境中の免疫阻害環境を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を阻害し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を果たす。JPEG2022549678000186.jpg3066【選択図】なし

Description

本発明は医薬分野に属し、具体的に一般式（I）で示されるTAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ阻害剤化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体及びそれらを含む薬物組成物、薬物製剤と使用に関する。本発明に係る化合物は、チロシンキナーゼTAMファミリー/及びRonキナーゼを選択的に阻害することができ、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼの受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。
TAMファミリーは、Axl、Mer、Tyro-3という3つのメンバーを含み、当該ファミリーは細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び保存的な細胞内キナーゼドメインを含む。そのうち、細胞外ドメインは、2つの免疫グロブリン様の構造ドメインにより2つのIII型フィブロネクチン繰り返し単位を接続することで構成される。その細胞内キナーゼドメインの保存的なアミノ酸配列KW（I/L）A（I/L）ESは、TAMファミリーならではの構造特徴である。当該ファミリーは、1つの共通のリガンドである成長阻害特異的タンパク質6（Gas6）を有し、当該リガンドは、あらゆるTAM受容体と結合することができるが、結合の強さにばらつきがある。そのほかに、TAMファミリーは、さらにビタミンK依存性タンパク質S（vitamin K dependent protein S, ProS）、タビー様タンパク質Tubby、組換えヒトタビー様タンパク質1（Tulp1）、ガレクチン-3（galectin-3）などの関係受容体（呉彦君, 中国新薬雑誌, 2016；盧萍, 中華実用診断及び治療雑誌, 2016）がある。
そのうち、Axl（別名UFO、Ark、Tyro-7、JTK1）、Mer（別名c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12）、Tyro-3（別名Sky、Byk、Rse、Dtkなど）、galectin-3、Gas6、ProSは、肺癌、胃癌、肝癌などの複数種の実体腫瘍及びAML、ALL、CMLなどの複数種の血液腫瘍においていずれも異常発現があり、しかも疾患の不良予後、疾患進行、腫瘍転移及び腫瘍の耐薬性などと比較的強い関連性がある（Douglas K, Nature reviews, 2014）。特に、Axlはチロシンキナーゼとして、NSCLCにおけるEGFR阻害剤の耐薬になる原因の1つであると証明され、多種の実体腫瘍の転移と深く関わっている。これを標的として開発された薬物も、Axlを阻害することにより、EGFR阻害剤の耐薬及び腫瘍転移を遅延させる効果があることが証明された（T. Jimbo, Annals of Oncology, 2017;Sacha J. Holland, American Association for Cancer Research, 2010）。同時に、Axl、Mer、Tryo-3及びTAMファミリーリガンドは、免疫腫瘍においても重要な作用がある。TAMファミリー及びそのリガンドの阻害は、マクロファージのM1型マクロファージへの分極を促進し、エフェクターT細胞の活性化及び機能を増加し、NK細胞の抗腫瘍活性を強化するなどの手段で、腫瘍の免疫阻害環境を逆転させ、腫瘍細胞を攻撃する免疫系の能力を強化することができる（Yemsratch T. Akalu, Immunological Reviews, 2017；Greg Lemke, Nature Reviews Immunology, 2008）。従って、このような阻害剤を開発することで、例えば肺癌、肝癌、乳癌、脳膠腫、メラノーマ、AML、ALL、CMLなど、当該ファミリーに誘導された多種の実体及び血液腫瘍に対して強い阻害及び治療作用がある。
上記腫瘍疾患分野の他に、TAMファミリー受容体及びリガンドは、血管平滑筋の恒常性、血小板の凝集、血栓の安定化、赤血球の生成、希突起膠細胞の生存、破骨細胞の機能、アポトーシス細胞の貪食、炎症、先天性免疫などの複数の生理学的機能を調整することができる。従って、TAMファミリー阻害剤は、TAMファミリーシグナル経路の紊乱による異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるもの）、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症などの関連疾患にも適用可能である。
ヒト細胞膜貫通受容体タンパク質Ron（macrophage stimulating 1 receptor, MST1R）は、マクロファージ刺激タンパク質受容体（macrophage stimulating protein receptor, MSP-receptor）、肝細胞成長因子様（hepatocyte growth factor like, HGFL）受容体とも呼ばれる。Ron遺伝子は、ヒト上皮組織、顆粒球、単球、巨核球、扁桃腺胚層、小腸、結腸、腎臓、肺、骨髄、破骨細胞で発現されている。
多くの一般的なヒト上皮性腫瘍の発生と進行におけるRonの役割は、広く証明されている。Ronは、膵臓癌の臨床検体の33%～96%で検出されたが、Ronの発現は、腫瘍の病理学的プロセスと正の相関がある（Thomas RM, et al. CancerRes, 2007, 67（13）：6075-6082.）。乳癌患者の約50%はRonを過剰発現し、閉経後の女性の乳癌におけるRonの発現レベルは、正常な***組織及び閉経前の乳癌よりも、顕著に高くなっている。遺伝子組換えマウスの研究では、Ronの過剰発現が乳腺の形質転換を誘発するのに十分であり、転移性が高く、86%を超えた遺伝子組換えマウスの肝臓と肺に転移性病変があることが示されている（Glendon M. Zinser, American Association for Cancer Research, 2006）。さらに、Ronは、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌などのさまざまな悪性腫瘍において異常発現され、腫瘍浸潤の進行と予後に関連する。
本発明は、新規な複素環誘導体阻害剤化合物及びその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、及び互変異性体（以下、本発明に係る化合物とも呼ばれる）を提供する。本発明に係る化合物は、TAMファミリーキナーゼに対して阻害活性を有し、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。また、本発明に係る化合物は、さらにRonキナーゼを標的とすることができ、Ronキナーゼに対して阻害活性を有する。本発明に係る化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。本発明に係る化合物は、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼを阻害することで、腫瘍微小環境中の免疫阻害環境を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬性表現を阻害し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を果たす。
具体的に、本発明の技術案は以下の通りである。
一般式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
Figure 2022549678000002
ただし、Wは水素原子又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは、次の一般式（b）で示される基を示す：
Figure 2022549678000003
Figure 2022549678000004
は、環構造において任意選択で存在する二重結合部を示し、
Figure 2022549678000005
部は、連結基を介してM3基に連結され、
X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
X4、X5は、それぞれ独立してCから選ばれ、
M3は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換される3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される5～9員複素環基、5～9員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、或いは、2つのR4は、連結された原子と5～6員環状基が形成されてもよく、
Lは、-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1～3の整数から選ばれ、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NReRf、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-OC（O）NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NReC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-NReC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rgは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基であり、
nは、0～4の整数であり、
前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3～12員シクロアルキル基、6～14員アリール基、3～12員複素環基、5～10員ヘテロアリール基、及びオキソ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、一般式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を提供する。
ただし、Wは水素原子又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは、次の一般式（b）で示される基を示す：
Figure 2022549678000006
Figure 2022549678000007
部は連結基を介してM3基に連結され、
X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
X4、X5は、それぞれCから選ばれ、
M3は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、3～8員シクロアルキル基、3～14員複素環基から選ばれ、
Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換される6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される5～9員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、或いは、2つのR4は、連結された原子と5～6員環状基が形成されてもよく、
Lは、-NRb-、-O-、-S-から選ばれ、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NReRf、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-OC（O）NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NReC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-NReC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、独立して水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rgは存在せず、又は出現する度に、独立して水素原子、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基であり、
nは、0～3の整数であり、
前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3～8員シクロアルキル基、6～14員アリール基、3～8員複素環基、5～10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
本発明の一実施形態において、一般式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を提供する。
ただし、X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
X4はCから選ばれ、X5はCから選ばれ、
M3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、3～8員シクロアルキル基、3～8員複素環基から選ばれ、
Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換されるフェニル基、5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される5～6員ヘテロアリール基又は9員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、或いは、2つのR4は、連結された原子と5～6員含酸素環状基が形成されてもよく、
Lは-O-から選ばれ、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
nは、0～2の整数であり、
前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、Cy3は
Figure 2022549678000008
であり、Y2、Y3、Y6、Y7は、それぞれ独立してCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つがNである。
本発明の一実施形態において、一般式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を提供する。
ただし、X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
X4はCから選ばれ、X5はCから選ばれ、
M3は、水素原子、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、3～8員シクロアルキル基、5～6員複素環基から選ばれ、
Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換されるフェニル基、5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される
Figure 2022549678000009
を示し、
Y2、Y3、Y6及びY7は、それぞれ独立してCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つがNであり、
Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される6員ヘテロアリール基又は9員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、5～10員ヘテロアリール基、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Lは-O-から選ばれ、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは、0～2の整数であり、
前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される6員含Nヘテロアリール基又は9員含N縮合ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、一般式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を提供する。
ただし、X1、X2は、それぞれ独立してCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oであり、
M3は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、3～6員シクロアルキル基、5～6員複素環基から選ばれ、
Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換されるフェニル基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される
Figure 2022549678000010
を示し、
Y2、Y3、Y6及びY7は、独立してCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つがNであり、
Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される
Figure 2022549678000011
から選ばれ、
R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Lは-O-から選ばれ、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは、0～1の整数であり、
前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子から選ばれる。
本発明の一実施形態において、一般式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を提供する。
ただし、Wは、水素原子から選ばれ、
Rは、次の一般式（b）で示される基を示す：
Figure 2022549678000012
Figure 2022549678000013
部は連結基を介してM3基に連結され、
X1、X2は、それぞれ独立してCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oであり、
X4はCから選ばれ、X5はCから選ばれ、
M3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、C1-4アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3～6員シクロアルキル基、5～6員複素環基から選ばれ、
Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換される
Figure 2022549678000014
から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される
Figure 2022549678000015
から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される
Figure 2022549678000016
から選ばれ、
R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、（C1-4アルキル）1-2アミノ-、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、3～14員複素環基から選ばれ、
Lは、-O-であり、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
Rbは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
nは、0～1の整数であり、
好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである。
さらに具体的に、本発明は以下の技術案を提供する。
態様1. 一般式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
Figure 2022549678000017
ただし、Wは水素原子又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは、次の一般式（b’）で示される基を示す：
Figure 2022549678000018
Figure 2022549678000019
部は連結基を介してM3基に連結され、
X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
X4、X5は、それぞれ独立してCRa又はNから選ばれ、
M3は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Figure 2022549678000020
部のNが式（b’）において二重結合に連結されている場合に、M3は存在せず、
Cy2は、任意選択で1つ以上のR2により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で1つ以上のR2により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で1つ以上のR2により置換される3～14員複素環基、任意選択で1つ以上のR2により置換される6～14員アリール基及び任意選択で1つ以上のR2により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-NRbC（O）ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-NRbC（O）ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で1つ以上のR4により置換される3～14員複素環基、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～14員ヘテロアリール基、及び任意選択で1つ以上のR4により置換される6～14員アリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-NRbC（O）ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、或いは、2つのR4は、連結された原子と5～14員環状基が形成されてもよく、
Lは、-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1～3の整数から選ばれ、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-NRbC（O）ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立してヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、-アミノ（任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基）1-2、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は、それぞれ独立して任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基及び任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは、0～4の整数であり、
nは、0～4の整数であり、
前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3～12員シクロアルキル基、6～14員アリール基、3～12員複素環基、5～10員ヘテロアリール基、及びオキソ基から選ばれる。
態様2. 態様1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、だだし、
M3で示される基にアリール基が含まれる場合、Cy2は複素環基を示せず、
M3が任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基を示す場合、X4はCRaを示し、
M3で示される基にアリール基が含まれる場合、X4はCRaを示し、
M3で示される基にシクロアルキル基が含まれる場合、X4はCRaを示し、
M3が任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基を示し、X1がCRaRaを示す場合、X1でのRa基にカルボニル基がなく、
M3で示される基にアリール基が含まれる場合、X2は、C=Oを示さない。
態様3. 上記の何れか1つの態様に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
M3は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-NRbC（O）ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、任意選択で置換基により置換される3～8員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基から選ばれ、
Cy2は、任意選択で1つ以上のR2により置換される6～14員アリール基、任意選択で1つ以上のR2により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシルC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシルC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～10員複素環基、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～10員ヘテロアリール基、及び任意選択で1つ以上のR4により置換される6～10員アリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、（C1-6アルキル）1-2アミノ-、C1-6アルキル基、ヒドロキシルC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R4は、水素原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、アミノ基、（C1-4アルキル）1-2アミノ-、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基から選ばれ、
Lは、-NRb-、-O-及び-S-から選ばれ、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、好ましくは、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、好ましくは、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、好ましくは、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立してヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、-アミノ基（任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基）1-2、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立してヒドロキシル基、アミノ基、-アミノ基（C1-6アルキル）1-2、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立してヒドロキシル基、アミノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、
R’は、任意選択で置換基により置換される3～8員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～8員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～10員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～10員アリール基及び任意選択で置換基により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R’は、任意選択で置換基により置換される3～6員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される4～7員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～10員アリール基及び任意選択で置換基により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R’は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、オキシヘテロシクロプロピル基、オキシヘテロシクロブチル基、オキシヘテロシクロペンチル基、オキシヘテロシクロヘキシル基、オキシヘテロシクロヘプチル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基から選ばれ、
「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3～8員シクロアルキル基、6～10員アリール基、3～8員複素環基、5～6員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、好ましくは、「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、（C1-4アルキル）2アミノ基、C1-4アルキルアミノカルボニル基、（C1-4アルキル）2アミノカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルカルボニルアミノ基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルチオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、オキシヘテロシクロプロピル基、オキシヘテロシクロブチル基、オキシヘテロシクロペンチル基、オキシヘテロシクロヘキシル基、オキシヘテロシクロヘプチル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基及びオキソ基から選ばれ、
nは、0、1、2、3又は4であり、
qは、0、1、2、3又は4である。
態様4. 上記の何れか1つの態様に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
X1はNRbであり、X2はCRaRaであり、X3はC=Oであり、又は
X1はCRaRaであり、X2はNRbであり、X3はC=Oであり、又は
X1はC=Oであり、X2はCRaRaであり、X3はC=Oであり、又は
X1はCRaRaであり、X2はC=Oであり、X3はC=Oであり、又は
X1はCRaRaであり、X2はCRaRaであり、X3はC=Oであり、又は
X1はC=Oであり、X2はCRaRaであり、X3はCRaRaであり、又は
X1はCRaRaであり、X2はC=Oであり、X3はCRaRaである。
態様5. 上記の何れか1つの態様に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
X4はNから選ばれ、X5はCRaから選ばれ、又は
X4はCRaから選ばれ、X5はCRaから選ばれ、又は
X4はNから選ばれ、X5はNから選ばれ、又は
X4はCRaから選ばれ、X5はNから選ばれる。
態様6. 上記の何れか1つの態様に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
M3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、任意選択で置換基により置換される3～8員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～8員複素環基から選ばれ、
Cy2は、任意選択で1つ以上のR2により置換されるフェニル基、任意選択で1つ以上のR2により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれ、
Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～9員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、
Lは-O-から選ばれ、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
nは、0～2の整数であり、
前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
態様7. 上記の何れか1つの態様に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される
Figure 2022549678000021
で示される基を示し、式中、
Figure 2022549678000022
は単結合又は二重結合を示し、Y2、Y3、Y6及びY7は、それぞれ独立してCRaRa又はNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがNRbであり、好ましくは、Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される
Figure 2022549678000023
で示される基を示し、Y2、Y3、Y6、Y7は、それぞれ独立してCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つがNであり、
R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシルC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
態様8. 上記の何れか1つの態様に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される
Figure 2022549678000024
で示される基を示し、式中、
Figure 2022549678000025
は、単結合又は二重結合を示し、Y4、Y5は、それぞれ独立してCRaRa又はNRbから選ばれ、環Bは、5員環が形成され、Y4、Y5がCRaRaである場合、環Bは、NRbを含む5員ヘテロアリール環が形成され、好ましくは、Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される
Figure 2022549678000026
を示し、式中、Y4とY5は、それぞれ独立してCHであり、環Bは、1～2個のNRbを含む5員ヘテロアリール環であり、
R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、（C1-6アルキル）1-2アミノ-、C1-6アルキル基、ヒドロキシルC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基から選ばれ、好ましくは、R4は、水素原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、アミノ基、（C1-4アルキル）1-2アミノ-、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基から選ばれる。
態様9. 上記の何れか1つの態様に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、
M3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3～6員シクロアルキル基、5～6員複素環基から選ばれ、
Cy2は、任意選択で1つ以上のR2により置換される
Figure 2022549678000027
から選ばれ、R2は、それぞれ独立してヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される
Figure 2022549678000028
から選ばれ、好ましくは、任意選択で1つ以上のR3により置換される
Figure 2022549678000029
であり、*末端はNに連結され、・端はLに連結され、R3は、それぞれ独立してヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される
Figure 2022549678000030
から選ばれ、R4は、それぞれ独立してヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、（C1-4アルキル）1-2アミノ-、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基から選ばれる。
態様10. 上記の何れか1つの態様に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～9員複素環基、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～9員ヘテロアリール基から選ばれる。
態様11. 上記の何れか1つの態様に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、ただし、M3は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ビニル基、アリル基又はプロペニル基を示す。
本発明の一実施形態において、式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を提供し、前記化合物は下記から選ばれる。
Figure 2022549678000031
Figure 2022549678000032
Figure 2022549678000033
Figure 2022549678000034
本発明は、上記式（I）の何れか1つで示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体のうちの少なくとも1つを含む薬物組成物をさらに提供する。
本発明は、上記式（I）の何れか1つで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物であって、任意選択で1つ又は複数の薬用担体を含むことができる薬物組成物をさらに提供する。
本発明は、上記式（I）の何れか1つで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬学的に許容可能な剤形であって、任意選択で1つ又は複数の薬用担体を含む剤形をさらに提供する。
本発明の一実施形態において、上記式（I）の何れか1つで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物又は剤形であって、任意選択で少なくとも1つの第2治療活性剤を含むことができる薬物組成物又は剤形を提供する。
本発明の一実施形態において、前記第2治療活性剤は、代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸***阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属プラチナ系、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント阻害剤又は腫瘍免疫治療に関連する抗体、小分子薬物及び細胞療法薬剤から選ばれる少なくとも1つである。
本発明の一実施形態において、前記薬物組成物又は剤形は、この分野で公知の何れかの適当な投与方式、例えば経口、胃腸外（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、経肺、局所（口腔及び舌下を含む）、膣、腹膜内、肺内及び鼻内などの投与方式により、治療及び/又は予防を必要とする患者又は受験者に投与することができる。
本発明の一実施形態において、前記薬物組成物又は剤形は、例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤などの通常の固体製剤に製造されてもよく、経口溶液剤、経口懸濁剤、シロップ剤などの経口液体製剤に製造されてもよい。経口製剤に製造される場合、適当な充填剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤などを添加することができる。胃腸外投与に用いられる場合、前記薬物組成物は、注射剤、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液に製造することができる。注射剤に製造される場合、従来の製薬分野での通常方法により生産することができ、注射剤を調製する場合、添加剤を加えなくてもよく、薬物の性質に応じて適当な添加剤を加えてもよい。直腸投与に用いられる場合、前記薬物組成物は、坐剤などに製造することができる。経肺投与に用いられる場合、前記薬物組成物は、吸入剤又は噴霧剤などに製造することができる。
本発明の一実施形態において、上記式（I）の何れか1つで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患を治療及び/又は予防するための薬物の調製における使用を提供し、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患は、腫瘍、がん免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるものを含む）、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症などの関連疾患のうちの少なくとも1つを含む。
本発明の一実施形態において、上記式（I）の何れか1つで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患を治療及び/又は予防するための方法を提供し、前記TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患は、腫瘍、がん免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるものを含む）、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症などの関連疾患のうちの少なくとも1つを含む。
本発明の一実施形態において、上記式（I）の何れか1つで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患を治療及び/又は予防するための薬物の調製における使用を提供し、前記TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患は、腫瘍、がん免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるものを含む）、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症などの関連疾患のうちの少なくとも1つを含む。
本発明の一実施形態において、上記式（I）の何れか1つで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、上記薬物組成物、上記剤形の、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患を治療及び/又は予防するための方法を提供し、前記TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患は、腫瘍、がん免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変（黄斑変性、糖尿病及び早産などの原因によるものを含む）、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症などの関連疾患のうちの少なくとも1つを含む。
本発明の一実施形態において、前記腫瘍は肉腫、リンパ腫及び癌を含み、具体的には、呼吸器系癌、中皮腫、神経系腫瘍、皮膚悪性腫瘍、骨癌、扁平上皮細胞癌、乳癌、頭頸部癌、泌尿生殖器系癌、胆道癌、肉腫、消化器系癌、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、上皮内癌、細胞腫であってもよい。
本発明の一実施形態において、前記腫瘍は肉腫、リンパ腫及び癌を含み、具体的には、肺癌、甲状腺癌、口腔癌、咽頭癌、腹膜癌、神経膠腫、神経線維腫症、皮膚癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、肺扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、乳管癌、脳癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、腎盂癌、胆管癌、胆嚢癌、骨肉腫、脂肪肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、胃癌、食道癌、大腸癌、膵臓癌、噴門癌、消化管間質腫瘍、大腸絨毛腺腫、急性白血病、慢性白血病、非ホジキン悪性リンパ腫（NHL）、T/NK細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（HL）、骨髄異形成症候群、上皮内癌、細胞腫であってもよい。
本発明に係る化合物は、TAMファミリーキナーゼに対して阻害活性を有し、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。また、本発明に係る化合物は、さらにRonキナーゼを標的とすることができ、Ronキナーゼに対して阻害活性を有する。本発明に係る化合物により、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。本発明に係る化合物は、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼを標的にして阻害することにより、腫瘍微小環境中の免疫阻害環境を逆転させ、腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を阻害し、腫瘍免疫効果と抗腫瘍効果を果たす。また、本発明に係る化合物は、他のキナーゼに対する不必要な阻害活性が回避されるように、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼに選択的に作用することができる。
さらに、本発明に係る化合物は、体内における半減期が長く、優れた体内代謝安定性を有し、創薬可能性に優れるため、薬効を向上させ、患者の服薬に対する負担を軽減させ、患者のコンプライアンスを高めることができる。
以下、具体的な実施形態と合わせて本発明の実施形態をさらに詳しく説明するが、当業者は、以下に説明する具体的な実施形態が単に本発明を説明するためのものであり、本発明の請求範囲を限定するものとすべきではないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により限定された本発明の範囲内に含まれ得る全ての置換、修正及び等価の形態をカバーすることを意図する。特段の断りがない限り、本発明の各実施形態は、任意に組み合わせることができ、これにより得られた技術案の転換、変形、変更も本発明の範囲に含まれ、本発明の範囲から逸脱することはない。
本発明の記載において、別途の明確な定義がなく、又は当該意味が当業者の理解範囲を超えない限り、3個以上の炭素原子を持つ炭化水素又は炭化水素により誘導された基（例えばプロピル基、プロポキシ基、ブチル基、ブタン、ブチレン、ブテニル基、ヘキサンなど）は、語頭「n-」が付いていなくても、何れも語頭「n-」が付いている場合と同様な意味を持つ。例えば、特段な断りがない限り、プロピル基は一般的にn-プロピル基と理解され、ブチル基は一般的にn-ブチル基と理解される。
本明細書で言及された全ての出版物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、全て参考としてここに援用されている。別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術と科学用語は、当業者に通常理解されている意味を有する。矛盾がある場合は、本明細書での定義に準ずる。
本明細書の記載において、明確な説明がない限り、言及されていない事情や事項は何れも、この分野で周知されているものを、何も変更せずにそのまま適用する。しかも、本明細書に記載される何れの実施形態も、本明細書に記載される1つ又は複数のほかの実施形態と自由に組み合わせることができ、これにより形成された技術案又は技術的思想は、当業者により当該組み合わせが明らかに不合理であると考えられない限り、全て本発明の原開示又は原記載の一部と見なされ、本明細書に開示又は予期されていない新しい内容と見なすべきではない。
本発明において、「Ca～b原子団」（aとbは1以上の整数を示し、a＜b）という表現は、「原子団」にa～b個の炭素原子があることを示し、例えば、C1-4アルキル基は炭素数が1～4個であるアルキル基を示し、C1-4アルコキシ基は炭素数が1～4個であるアルコキシ基を示し、C3-10シクロアルキル基は炭素数が3～10個であるシクロアルキル基を示し、C1-4アルコキシC1-4アルキル基は炭素数が1～4個であるアルコキシ基と炭素数が1～4個であるアルキル基と結合して形成される原子団を示す。
本発明において、「基」と「原子団」は、1価原子団又は必要に応じて原子価に適合する2価以上の原子団を示し、例えば、「シクロアルキル基（シクロアルキル原子団とも表現される）」は、その中から1個の水素原子を除去して得られた1価原子団を含み、その中の同一の炭素原子又は異なる2個以上の炭素原子から2個以上の水素原子を除去して得られる2価以上の原子団も含む。「シクロアルキル基」は末端基とする場合に、無論1価原子団となるが、シクロアルキル基は構造において連結基とする場合に、2価以上の原子団となる。本発明において、1価又は2価以上の原子団は、一般的に1価原子団又は2価原子団を指すが、必要に応じて、当該原子団は、さらに高い原子価（例えば3価、4価、5価、6価など）であってもよい。当業者は、疑義なく「基」と「原子団」に示される価電子数を確定することができる。本明細書に記載の「1個以上の水素原子を除去して得られる」原子団は、1個の水素原子を除去して得られる1価原子団、2個の水素原子を除去して得られる2価原子団、3個の水素原子を除去して得られる3価原子団、4個の水素原子を除去して得られる4価原子団などを指し、原子団の原子価（例えば1価、2価、3価、4価など）に基づいて除去すべき水素原子の数を決定することができる。
本発明に記載の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子である。
本発明に記載の「ハロゲン化」とは、置換基中の任意の炭素原子における水素原子が1個又は複数の同一又は異なるハロゲン原子により置換されることである。「ハロゲン原子」は、上記のように定義される。
本発明に記載の「C1-6アルキル基」とは、1～6個の炭素原子を含むパラフィン部から1つ以上の水素原子を除去して得られる直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指し、直鎖C1-6アルキル基及び分岐鎖C1-6アルキル基を含む。実際に、当業者は、C1-6アルキル基が分岐鎖（分岐鎖C1-6アルキル基）を有する場合に、少なくとも3個の炭素原子を有すると公知している。「C1-6アルキル基」の例として、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3, 3-ジメチルブチル基、2, 2-ジメチルブチル基、1, 1-ジメチルブチル基、1, 2-ジメチルブチル基、1, 3-ジメチルブチル基、2, 3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基及び1-メチル-2-メチルプロピル基などが挙げられる。「C1-6アルキル基」は、「C1-4アルキル基」を含むことが好ましく、前記「C1-4アルキル基」は、1～4個の炭素原子を含む上記例を指す。
本発明に記載の「ヒドロキシルC1-6アルキル基」、「シアノC1-6アルキル基」、「アミノC1-6アルキル基」、「C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基」、「ハロゲン化C1-6アルキル基」、「C1-6アルコキシC1-6アルキル基」は、1個以上のヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1-6アルコキシ基がそれぞれ独立してC1-6アルキル基における水素原子を置換して形成される基を指す。
「C1-6アルキルアミノ基」、「（C1-6アルキル）2アミノ基」、「C1-6アルキルアミノカルボニル基」、「C1-6アルキルカルボニル基」、「C1-6アルキルカルボニルオキシ基」、「C1-6アルキルスルホニルアミノ基」、「C1-6アルキルスルホニル基」、「C1-6アルキルチオ基」などの「C1-6アルキル基」を含む基は、C1-6アルキル基のそれぞれが-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S-などの対応する基と連結して形成される基を指す。例えば、上記「C1-6アルキル基」において挙げられた基のそれぞれが-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S-などの対応する基と連結して形成される基が挙げられる。
本発明に記載の「C2-8アルケニル基」とは、炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ有する2～8の炭素数のオレフィン部から1つ以上の水素原子を除去して誘導して得られた直鎖又は分岐鎖のオレフィン基であり、例えば、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、1, 3-ブタジエン-1-イル、1-ペンテン-3-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-2-イル、1, 3-ペンタジエン-1-イル、1, 4-ペンタジエン-3-イル、1-ヘキセン-3-イル、1, 4-ヘキサジエン-1-イルが挙げられる。好ましくは、「C2-8アルケニル基」には、1個の炭素-炭素二重結合が含まれる。
本発明に記載の「C2-8アルキニル基」とは、炭素-炭素三重結合を少なくとも1つ有する2～8の炭素数のアルキン部から1つ以上の水素原子を除去して誘導して得られた直鎖又は分岐鎖のアルキン基であり、例えば、エチニル基、プロピニル基、2-ブチン-1-イル、2-ペンチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、4-メチル-2-ペンチン-1-イル、2-ヘキシン-1-イル、2-ヘキシン-2-イル、3-ヘキシン-1-イル、3-ヘキシン-2-イルなどが挙げられる。好ましくは、「C2-8アルキニル基」には、1個の炭素-炭素三重結合が含まれる。
本発明に記載の「C1-6アルコキシ基」とは、上記に定義された「C1-6アルキル基」が酸素原子を介して母体部に連結される基であり、即ち、「C1-6アルキル-O-」基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基及びn-ヘキシルオキシ基などが挙げられる。前記「C1-4アルコキシ基」とは、1～4個の炭素原子を含む上記実例であり、即ち、「C1-4アルキル-O-」基である。
本発明に記載の「ハロゲン化C1-6アルコキシ基」、「C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基」、「C1-6アルキルC1-6アルコキシ基」などの「C1-6アルコキシ基」を含む基とは、1つ以上のハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基のような対応する基がそれぞれ独立してC1-6アルコキシ基における1つ以上の水素原子を置換して形成された基である。
本発明に記載の「（基）1-2アミノ-」又は「-アミノ（基）1-2」は、アミノ（-NH2）における1つ又は2つの水素が基で置換可能なことを示す。例えば、「-アミノ（任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基）1-2」は、-NH（任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基）、-N（任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基）2を示し、「（任意選択で置換基により置換されるC1-4アルキル基）1-2アミノ-」は、（任意選択で置換基により置換されるC1-4アルキル基）NH-、（任意選択で置換基により置換されるC1-4アルキル基）2N-を示す。
本発明に記載の「融合環」とは、2個以上の環状構造が縮合、スピロ、架橋という連結方式で形成された多環系構造である。前記縮合環とは、2個以上の環状構造同士が2個の隣接する環原子を共有する（即ち、1個の結合を共有する）ことで形成された融合環構造である。前記架橋環とは、2個以上の環状構造同士が2個の隣接しない環原子を共有することで形成された融合環構造である。前記スピロ環とは、2個以上の環状構造同士が1個の環原子を共有することで形成された融合環構造である。
本発明に記載の「シクロアルキル基」又は「シクロアルキル原子団」（以下、「シクロアルキル基」と通称する）とは、シクロアルカンから誘導して得られる1価原子団又は（必要に応じる）2価以上の原子団であり、前記シクロアルカンは、単環シクロアルカン又は融合環シクロアルカンを含む。それは例えば、「3～12員シクロアルキル基」であり、即ち、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の環構成炭素原子を有することができる。特段の断りがない限り、ある員シクロアルキル基は、形成可能なあらゆる単環、融合環（縮合、スピロ、架橋の形式での融合を含む）のことを含む。シクロアルキル基は、3～12員の1価原子団又は（必要に応じる）2価以上の原子団であってもよく、3～10員の1価原子団又は（必要に応じる）2価以上の原子団であってもよく、3～8員の1価原子団又は（必要に応じる）2価以上の原子団、3～6員の1価原子団又は（必要に応じる）2価以上の原子団、4～6員の1価原子団又は（必要に応じる）2価以上の原子団、5～7員の1価原子団又は（必要に応じる）2価以上の原子団であってもよい。
具体的に、（1価又は2価以上の）単環シクロアルキル基は、3～12員シクロアルキル基、3～10員シクロアルキル基、3～8員シクロアルキル基、3～6員シクロアルキル基、4～6員シクロアルキル基、5～6員シクロアルキル基、5～7員シクロアルキル基を含むことができる。その実例は、シクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基、シクロヘプタン基、シクロオクタン基、シクロペンタン-1, 3-ジイル、シクロヘキサン-1, 4-ジイル、シクロヘプタン-1, 4-ジイルなどを含むが、これらに限定されない。
（1価又は2価以上の）融合環シクロアルキル基は、縮合環シクロアルキル基、架橋シクロアルキル基、スピロシクロアルキル基を含む。
（1価又は2価以上の）縮合環シクロアルキル基は、6～11員縮合環シクロアルキル基、7～10員縮合環シクロアルキル基であってもよく、その代表的な例としては、ビシクロ［3. 1. 1］ヘプタン、ビシクロ［2. 2. 1］ヘプタン、ビシクロ［2. 2. 2］オクタン、ビシクロ［3. 2. 2］ノナン、ビシクロ［3. 3. 1］ノナン及びビシクロ［4. 2. 1］ノナンから誘導して得られた1価原子団又は2価以上の原子団を含むが、これらに限定されない。
（1価又は2価以上の）架橋環シクロアルキル基は、また、6～12員架橋環、7～11員架橋環から1個の水素原子を除去して得られる1価原子団、又は必要に応じて同一の炭素原子又は異なる炭素原子から2個以上の水素原子を除去して得られる2価以上の原子団であってもよい。
前記架橋環の実例は、
Figure 2022549678000035
を含むが、これらに限定されない。
（1価又は2価以上の）スピロ環シクロアルキル基は、7～12員スピロ環、7～11員スピロ環から1個の水素原子を除去して得られる1価原子団、又は必要に応じて同一の炭素原子又は異なる炭素原子から2個以上の水素原子を除去して得られる2価以上の原子団であってもよい。スピロ環は
Figure 2022549678000036
を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の「シクロアルケニル基」とは、上記シクロアルキル基の基において少なくとも1個の二重結合を有して得られる基である。それは、例えば、「3～12員シクロアルケニル基」であってもよく、即ち、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の環構成炭素原子を有してもよい。特段の断りがない限り、ある員シクロアルケニル基は、形成可能なあらゆる単環、融合環（縮合、スピロ、架橋の形式での融合を含む）のことを含む。「3～12員シクロアルケニル基」は、3～12員シクロアルケニル基、3～8員シクロアルケニル基、4～6員シクロアルケニル基、7～11員スピロシクロアルケニル基、7～11員縮合シクロアルケニル基、6～11員架橋シクロアルケニル基などを含むことができる。シクロアルケニル基の実例としては、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、1, 4-シクロヘキサジエン-1-イル、シクロヘプテニル基、1, 4-シクロヘプタジエン-1-イル、シクロオクテニル基、1, 5-シクロオクタジエン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に記載の「複素環」は、環内においてO、S、Nから選ばれる少なくとも1個（1～5個、1～4個、1～3個、1～2個又は1個であってもよい）のヘテロ原子を環構成原子として含む非芳香族性の環状炭化水素を含む。それは、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環構成原子を有する複素環であってもよい。環に任意選択で少なくとも1つの二重結合を有することができる。本発明に係る複素環は単環系であっても、融合環系（縮合、スピロ、架橋の形式で融合する）であってもよい。複素環の実例として、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキシチオペン、シクロペンタンスルフィド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾールなどの単環複素環、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ［d］オキサゾール-2（3H）-オン、テトラヒドロベンゾチオフェンなどの融合複素環が挙げられる。さらに、上記7～12員スピロ環、7～11員スピロ環、6～12員架橋環、7～11員架橋環における少なくとも1個の環構成炭素原子を、O、S、Nの中から選ばれるヘテロ原子、好ましくは1～4個のヘテロ原子に置換して得られる複素環が挙げられる。さらに、本発明の下記6～12員縮合環基、7～10員縮合環基、6～10員縮合環基、6～12員飽和縮合環基、6～12員スピロ複素環、7～11員スピロ複素環、6～12員飽和スピロ複素環、7～11員飽和スピロ複素環、6～12員架橋複素環、7～11員架橋複素環、6～12員飽和架橋複素環、7～8員飽和架橋複素環が挙げられる。
本発明に記載の「複素環基」又は「複素環原子団」（以下、「複素環基」と通称する）とは、上記「複素環」から誘導して得られる1価又は2価以上の原子団である。さらに、本発明に記載の「複素環基」は、上記シクロアルキル基又はシクロアルケニル基の少なくとも1個の環炭素原子がO、S、Nから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1～4個のヘテロ原子により置換される非芳香族性の1価又は2価以上的環状基であってもよい。また、複素環基は同時に、炭素原子、硫黄原子が酸素、窒素により置換されることをさらに含み、例えば、炭素原子、硫黄原子がC（=O）、S（=O）、S（=O）2、S（=O）（=N）により置換される。
具体的に、「複素環基」は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環構成原子を有する複素環基であってもよい。それは3～14員複素環基、3～10員複素環基、4～10員複素環基、3～8員複素環基、4～8員複素環基、4～6員複素環基、3～12員複素環基、4～12員複素環基、5～9員複素環基を含んでもよく、単複素環基又は融合複素環基を含む。
また、「複素環基」は、1価又は（必要に応じる）2価以上の単環複素環基、1価又は（必要に応じる）2価以上の二環複素環基系、或いは1価又は（必要に応じる）2価以上の多環複素環基系（融合環系とも呼ぶ）を指し、飽和、部分的飽和の複素環基を含むが、アリール環を含まない。特段の断りがない限り、形成可能なあらゆる単環、融合環（縮合、スピロ、架橋の形式での融合を含む）、飽和、部分的飽和のことを含む。それは例えば、「3～14員複素環基」であってもよい。
1価又は（必要に応じる）2価以上の単環複素環基は、3～14員複素環基、3～12員複素環基、3～10員複素環基、4～10員複素環基、3～8員複素環基、3～8員飽和複素環基、4～8員複素環基、3～6員複素環基、4-6員複素環基、4～7員複素環基、5～7員複素環基、5～6員複素環基、5～6員含酸素複素環基、3～8員含窒素複素環基、5～6員含窒素複素環基、5～6員飽和複素環基などを含むことができる。さらに、3～14員含酸素複素環基、3～14員含窒素複素環基、3～12員含酸素複素環基、3～12員含硫黄複素環基、3～12員含スルホン基（S（O）2）複素環基、3～12員含スルホキシド基（S（O））複素環基などを含んでもよい。「複素環基」の実例は、アザシクロプロパン基、オキサシクロプロパン基、チアシクロプロパン基、アザシクロブタン基、オキサシクロブタン基、チオシクロブタン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾールアルキル基、ピラゾールアルキル基、1, 2-オキサゾールアルキル基、1, 3-オキサゾールアルキル基、1, 2-チアゾール基、1, 3-チアゾール基、テトラヒドロ-2H-ピラン基、テトラヒドロ-2H-チオピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基、1, 4-ジオキサシクロヘキサン基、1, 4-オキシラン基、4, 5-ジヒドロイソオキサゾール基、4, 5-ジヒドロオキサゾール基、2, 5-ジヒドロオキサゾール基、2, 3-ジヒドロオキサゾール基、3, 4-ジヒドロ-2H-ピロリル基、2, 3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、2, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、4, 5-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、4, 5-ジヒドロ-3H-ピラゾリル基、4, 5-ジヒドロチアゾール基、2, 5-ジヒドロチアゾール基、2H-ピラン基、4H-ピラン基、2H-チオピラン基、4H-チオピラン基、2, 3, 4, 5-テトラヒドロピリジン基、1, 2-イソオキサジン基、1, 4-イソオキサジン基又は6H-1, 3-オキサジン基などを含むが、これらに限定されない。
1価又は（必要に応じる）2価以上の融合複素環は、縮合複素環基、スピロ複素環基、架橋複素環基を含み、飽和、部分的飽和又は不飽和であってもよいが、芳香族性ではない。融合複素環基は、上記複素環基が6～14員アリール基（例えば、ベンゼン環）、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基又は3～14員ヘテロアリール基、5～6員単環シクロアルキル基、5～6員単環シクロアルケニル基、5～6員単環複素環基又は5～6員単環ヘテロアリール基に融合されて得られる複素環基を含むことができる。
前記縮合複素環基は、6～12員縮合環基、7～10員縮合環基、6～10員縮合環基、6～12員飽和縮合環基を含み、例示的な実例は、3-アザビシクロ［3. 1. 0］ヘキサン基、3, 6-ジアザビシクロ［3. 2. 0］ヘプタン基、3, 8-ジアザビシクロ［4. 2. 0］オクタン、3, 7-ジアザビシクロ［4. 2. 0］オクタン基、オクタヒドロピロロ［3, 4-c］ピロリル基、オクタヒドロピロロ［3, 4-b］ピロリル基、オクタヒドロピロロ［3, 4-b］［1, 4］オキサジン基、オクタヒドロ-1H-ピロロ［3, 4-c］ピリジル基、2, 3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、2, 3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル、ジヒドロインドール-1-イル、ジヒドロインドール-2-イル、ジヒドロインドール3-イル、2, 3-ジヒドロベンゾチエニル-2イル、オクタヒドロ-1H-インドール基、オクタヒドロベンゾフラン基、オクタヒドロシクロペンタジエニル［c］ピロリル、ヘキサヒドロシクロペンタジエニル［c］フラン、2, 2-ジオキソヘキサヒドロシクロペンタジエニル［c］チエニル、2-イミノ-2オキサ-オクタヒドロシクロペンテニル［c］チエニルを含むが、これらに限定されない。
前記スピロ複素環基は、6～12員スピロ複素環、7～11員スピロ複素環、6～12員飽和スピロ複素環、7員飽和スピロ複素環から1個の水素原子を除去して得られる1価原子団、又は必要に応じて同一の炭素原子又は異なる炭素原子からそれぞれ1個の水素原子を除去して得られる2価以上の原子団であってもよく、スピロ複素環の実例としては、
Figure 2022549678000037
を含むが、これらに限定されない。
前記架橋複素環基は、6～12員架橋複素環、7～11員架橋複素環、6～12員飽和架橋複素環、7～8員飽和架橋複素環から1個の水素原子を除去して得られる1価原子団、又は必要に応じて同一の炭素原子又は異なる炭素原子からそれぞれ1個の水素原子を除去して得られる2価以上の原子団であってもよく、架橋複素環の実例としては、
Figure 2022549678000038
を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の「アリール環」とは、芳香族性を有する炭素環状炭化水素である。芳香族性の炭素環状炭化水素から誘導して得られる1価原子団又は必要に応じて得られる2価以上の原子団であって、前記芳香族性の炭素環状炭化水素は、6～14員アリール環、6～10員アリール環、6～8員単環アリール及び8～14員融合環アリールを含む。6～8員単環アリール基は、例えばフェニル基である。8～14員融合環アリール基は、例えば、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基である。2価原子団の場合に、フェニレン基、ナフチレン基などが挙げられる。
本発明に記載の「アリール基」又は「芳香族原子団」（以下、「アリール基」と通称する）とは、芳香族性の炭素環状炭化水素から誘導して得られる1価原子団、又は必要に応じて2価以上の原子団を含むものである。それは、6～14員アリール基、6～10員アリール基を含む。6～14員アリール基は、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントレン基、アントラセン基である。6～10員アリール基は、例えばフェニル基、ナフチル基である。2価原子団の場合に、フェニレン基、ナフチレン基などが挙げられる。
本発明に記載の「ヘテロアリール環」とは、O、S、Nから選ばれる少なくとも1個（1～5個、1～4個、1～3個、1～2個又は1個であってもよい）のヘテロ原子である環構成原子を有する芳香族性の環状炭化水素である。それは、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14員の芳香族性の環状基であってもよく、好ましくは1～3個のヘテロ原子を有する。また、本発明に係るヘテロアリール環は、単環系であっても、融合環系（縮合、スピロ、架橋の形式で融合する）であってもよい。具体的には、ピロリル、ピラジン、ピラゾール、インドール、フラン、チエニル、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾリル、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールなどの単環ヘテロアリール環が挙げられ、また、イソインドール、インダゾール、インドリジン、イソジヒドロインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、2, 3-フタラジノン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンゾイミダゾリンなどの融合ヘテロアリール環が挙げられる。
本発明に記載の「ヘテロアリール基」又は「ヘテロアリール原子団」（以下、「ヘテロアリール基」と通称する）とは、上記「ヘテロアリール環」から誘導される1価以上の原子団である。また、本発明に記載の「ヘテロアリール基」は、O、S、Nから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む環構成原子数が5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14である芳香族性の環状炭化水素基であってもよい。即ち、5～14員ヘテロアリール基、5～10員ヘテロアリール基、5～9員ヘテロアリール基、5～6員ヘテロアリール基、6員ヘテロアリール基、6員含窒素ヘテロアリール基であってもよい。ヘテロアリール基には、1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を環構成原子として有することができる。また、ヘテロアリール基は、炭素原子、硫黄原子が酸素、窒素により置換されることをさらに含み、例えば炭素原子、硫黄原子がC（=O）、S（=O）、S（=O）2、S（=O）（=N）により置換される。ヘテロアリール基は、単ヘテロアリール基と融合ヘテロアリール基を含み、特段の断りがない限り、ある員ヘテロアリール基は、形成可能なあらゆる単環、融合環、全ての芳香族、一部の芳香族のことを含む。単ヘテロアリール基は、5～7員ヘテロアリール基、5～6員ヘテロアリール基、6員ヘテロアリール基、6員含窒素ヘテロアリール基を含むことができ、その実例は、フラニル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基及びトリアジニル基を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施例において、融合ヘテロアリール基とは、単環ヘテロアリール環が、フェニル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基に融合されて形成された基であり、融合ヘテロアリール基は、8～12員縮合ヘテロアリール基、9～10員縮合ヘテロアリール基、9員縮合ヘテロアリール基、9員含窒素ヘテロアリール基（9員含窒素縮合ヘテロアリール基）であってもよく、その例として、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾチアゾリル基、シンノリニル基、5, 6-ジヒドロキノリル-2-イル、5, 6-ジヒドロイソキノリル-1-イル、フラノピリジル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、プリニル基、キノリル基、5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリル基、5, 6, 7, 8-テトラヒドロキノリン-4-イル、5, 6, 7, 8-テトラヒドロイソキノリル-1-イル、チエノピリジル基、4, 5, 6, 7-テトラヒドロ［c］［1, 2, 5］オキサジアゾリル基及び6,7-ジヒドロ［c］［1, 2, 5］オキサジアゾリル-4（5H）ケトン基を含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基は、上記原子団から誘導して得られた2価原子団であってもよい。
本発明に記載の「5～14員環状基」とは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個の環構成原子を有する基であり、それは、本発明の上記シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール環基、ヘテロアリール基が5～14個の環構成原子を有することであってもよい。具体的には、5～10員環状基、5～6員環状基を含むことができる。また、本発明に記載の「5～6員環状基」とは、化学構造的に実現可能な5～6個の環状原子の環状構造であり、環状原子は、任意選択でC、N、O、S、C（=O）、S（=O）、S（=O）2、S（=O）（=N）から選ばれ、形成される環状構造は単環であってもよく、融合の多環であってもよく、飽和であってもよく、部分的飽和であってもよく、芳香族であってもよい。その実例は、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、ペンタメチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ピロリル、ピラジン、ピラゾール、インドール、フラン、チエニル、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾリル、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ベンゼンなどから誘導して得られた基を含むが、これらに限定されない。好ましくは、5～6員含酸素環状基であり、即ち、少なくとも1つのOを有し、環構成原子数が5又は6の環状基である。
本発明に記載の「1つから複数」「1つ以上」とは、置換基の数が置換される基の全ての化学的に置換可能な位置の数であってもよいことを示し、好ましくは1～6個であり、より好ましくは1～5個であり、さらに好ましくは1～3個であり、さらに好ましくは1～2個であり、さらに好ましくは1個である。
本発明に記載の「任意選択で置換基により置換される」において、置換基の数は0個（即ち、置換されていない）、又は1から置換される基における全ての化学的に置換可能な位置の数であってもよく、好ましくは1～6個であり、より好ましくは1～5個であり、さらに好ましくは1～4個であり、さらに好ましくは1～3個であり、さらに好ましくは1～2個又は1個である。
本発明は、一般式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を提供する。
Figure 2022549678000039
ただし、Wは水素原子又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
Rは、次の一般式（b）又は（b’）で示される基を示す：
Figure 2022549678000040
Figure 2022549678000041
部は連結基を介してM3基に連結され、
X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRaRa、C=O及びNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
X4、X5は、それぞれ独立してCRa又はNから選ばれ、
M3は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Figure 2022549678000042
部のNが式（b’）において二重結合に連結されている場合に、M3は存在せず、
Cy2は、任意選択で1つ以上のR2により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で1つ以上のR2により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で1つ以上のR2により置換される3～14員複素環基、任意選択で1つ以上のR2により置換される6～14員アリール基及び任意選択で1つ以上のR2により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-NRbC（O）ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-NRbC（O）ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で1つ以上のR4により置換される3～14員複素環基、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～14員ヘテロアリール基、及び任意選択で1つ以上のR4により置換される6～14員アリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-NRbC（O）ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、或いは、2つのR4は、連結された原子と5～14員環状基が形成されてもよく、
Lは、-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1～3の整数から選ばれ、
Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、-NRbC（O）ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルケニル基、任意選択で置換基により置換されるC2-8アルキニル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立してヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、-アミノ基（任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基）1-2、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル-R’、-任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ-R’、-O-R’、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は、それぞれ独立して任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～12員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～14員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～14員アリール基及び任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
qは、0～4の整数であり、
nは、0～4の整数であり、
前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3～12員シクロアルキル基、6～14員アリール基、3～12員複素環基、5～10員ヘテロアリール基、及びオキソ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、M3で示される基にアリール基が含まれる場合、Cy2は複素環基を示さない。
本発明の一実施形態において、Cy2は複素環基を示さない。
本発明の一実施形態において、M3で示される基にアリール基が含まれる場合、Cy2はヘテロアリール基を示さない。
本発明の一実施形態において、Cy2はヘテロアリール基を示さない。
本発明の一実施形態において、M3が任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基を示す場合、X4はCRaを示す。
本発明の一実施形態において、M3で示される基にアリール基が含まれる場合、X4はCRaを示す。
本発明の一実施形態において、M3で示される基にシクロアルキル基が含まれる場合、X4はCRaを示す。
本発明の一実施形態において、M3が任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基を示し、X1はCRaRaを示す場合、X1でのRa基にはカルボニル基がない。
本発明の一実施形態において、M3で示される基にアリール基が含まれる場合、X2はC=Oを示さない。
本発明の一実施形態において、M3は、任意選択で置換基により置換される分岐鎖C1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換される3～8員シクロアルキル基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、X1はNRbで、X2はCRaRaで、X3はC=Oであり、又は、X1はCRaRaで、X2はNRbで、X3はC=Oであり、又は、X1はC=Oで、X2はCRaRaで、X3はC=Oであり、又は、X1はCRaRaで、X2はC=Oで、X3はC=Oであり、又は、X1はCRaRaで、X2はCRaRaで、X3はC=Oであり、又は、X1はC=Oで、X2はCRaRaで、X3はCRaRaであり、又は、X1はCRaRaで、X2はC=Oで、X3はCRaRaである。
本発明の一実施形態において、X4はNから選ばれ、X5はCRaから選ばれ、又は、X4はCRaから選ばれ、X5はCRaから選ばれ、又は、X4はNから選ばれ、X5はNから選ばれ、又は、X4はCRaから選ばれ、X5はNから選ばれる。
本発明の一実施形態において、X1はC=Oを示さない。
本発明の一実施形態において、X2はC=Oを示さない。
本発明の一実施形態において、X1はNRbである。
本発明の一実施形態において、X2はNRbである。
本発明の一実施形態において、X3はC=Oである。
本発明の一実施形態において、式（b）、式（b’）には1つのカルボニル基のみが含まれる。
本発明の一実施形態において、X1、X2、X3、X4、X5のうち、多くとも2つがNRbである。
本発明の一実施形態において、X4はCRaを示す。
本発明の一実施形態において、X5はCRaを示す。
本発明の一実施形態において、M3は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ビニル基、アリル基又はプロペニル基を示す。
本発明の一実施形態において、Cy2は、任意選択で1つ以上のR2により置換される6～14員アリール基、及び任意選択で1つ以上のR2により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Cy2は、任意選択で1つ以上のR2により置換されるフェニル基、及び任意選択で1つ以上のR2により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Cy2は、任意選択で1つ以上のR2により置換される
Figure 2022549678000043
から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Cy2で示される原子団には、複素環基が含まれない。本発明の一実施形態において、M3がアリール基を含む原子団である場合、Cy2で示される原子団にはカルボニル基がない。
本発明の一実施形態において、Cy3は任意選択で1つ以上のR3により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Cy3は任意選択で1つ以上のR3により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される
Figure 2022549678000044
で示される基を示し、式中、
Figure 2022549678000045
は単結合又は二重結合を示し、Y2、Y3、Y6及びY7は、それぞれ独立してCRaRa又はNRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがNRbであり、好ましくは、Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される
Figure 2022549678000046
で示される基を示し、Y2、Y3、Y6、Y7は、それぞれ独立してCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つがNである。
本発明の一実施形態において、Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される
Figure 2022549678000047
から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Cy3は、任意選択で1つ以上のR3により置換される
Figure 2022549678000048
の基から選ばれ、*末端はNと連結され、・端はLと連結される。
本発明の一実施形態において、Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～9員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～9員複素環基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～10員複素環基、任意選択で1つ以上のR4により置換される5～10員ヘテロアリール基、及び任意選択で1つ以上のR4により置換される6～10員アリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される
Figure 2022549678000049
で示される基を示し、式中、
Figure 2022549678000050
は、単結合又は二重結合を示し、Y4、Y5は、それぞれ独立してCRaRa又はNRbから選ばれ、環Bは、5員環が形成され、Y4、Y5がCRaRaである場合、環Bは、NRbを含む5員ヘテロアリール環が形成され、好ましくは、Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される
Figure 2022549678000051
を示し、式中、Y4とY5は、それぞれ独立してCHであり、環Bは、1～2個のNRbを含む5員ヘテロアリール環である。
本発明の一実施形態において、Cy4は、任意選択で1つ以上のR4により置換される
Figure 2022549678000052
から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシルC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシルC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基、任意選択で置換基により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、好ましくは、R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、（C1-6アルキル）1-2アミノ-、C1-6アルキル基、ヒドロキシルC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R4は、水素原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、アミノ基、（C1-4アルキル）1-2アミノ-、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Rb、Rcはそれぞれ存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立してヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、-アミノ基（任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基）1-2、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立してヒドロキシル基、アミノ基、-アミノ（C1-6アルキル）1-2、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立してヒドロキシル基、アミノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R’は任意選択で置換基により置換される3～8員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される3～8員シクロアルケニル基、任意選択で置換基により置換される3～10員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～10員アリール基、及び任意選択で置換基により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R’は任意選択で置換基により置換される3～6員シクロアルキル基、任意選択で置換基により置換される4～7員複素環基、任意選択で置換基により置換される6～10員アリール基及び任意選択で置換基により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、R’は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、オキシヘテロシクロプロピル基、オキシヘテロシクロブチル基、オキシヘテロシクロペンチル基、オキシヘテロシクロヘキシル基、オキシヘテロシクロヘプチル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3～8員シクロアルキル基、6～10員アリール基、3～8員複素環基、5～6員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルC1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、（C1-4アルキル）2アミノ基、C1-4アルキルアミノカルボニル基、（C1-4アルキル）2アミノカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルカルボニルアミノ基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルチオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基、ナフチル基、オキシヘテロシクロプロピル基、オキシヘテロシクロブチル基、オキシヘテロシクロペンチル基、オキシヘテロシクロヘキシル基、オキシヘテロシクロヘプチル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基及びオキソ基から選ばれる。
本発明の一実施形態において、nは、0、1、2、3又は4である。nが0である場合は、M3が式（b）又は式（b’）のN原子に直接結合されることを示す。
本発明の一実施形態において、qは、0、1、2、3又は4である。qが0である場合は、Cy2がX4に直接結合されることを示す。
本発明の一実施形態において、Lは、-NRb-、-O-及び-S-から選ばれ、好ましくは-O-である。
本発明において、
Figure 2022549678000053
部のNが式（b）又は式（b’）において二重結合に連結されている場合、M3は存在しない。即ち、この場合、
Figure 2022549678000054
部のN原子は式（b）又は式（b’）において、二重結合（又はヘテロアリール環を形成する時に大きなπ結合が形成される）に結合されているため、N原子は、隣接する環構成原子の他に、他の原子に結合しない。本発明に記載の「エステル」とは、本発明に係る化合物により形成される薬学的に許容可能なエステルであり、より具体的に、本発明に係る化合物のギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルなどのエステルであるが、これらに限定されない。
本発明に記載の「薬学的に許容可能な塩」とは、薬用可能な酸と塩基の付加塩又はその溶媒化物である。このような薬用可能な塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカノン酸（例えば、酢酸、CH3-（CH2）n-COOH（ただし、nが0～4である））などの酸の塩を含む。塩基の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などを含む。当業者は、種々の無毒の薬用可能な付加塩を知っている。
本発明における水素原子、フッ素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などは、それぞれの放射性同位体又は安定同位体をさらに含む。
本発明に記載の腫瘍は肉腫、リンパ腫及び癌を含み、呼吸器系癌、中皮腫、神経系腫瘍、皮膚悪性腫瘍、骨癌、扁平上皮癌、乳癌、頭頸部癌、泌尿生殖器系癌、胆道癌、肉腫、消化器系癌、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、上皮内癌、細胞腫であってもよい。
本発明に記載の腫瘍は具体的に、肺癌、甲状腺癌、口腔癌、咽頭癌、腹膜癌、神経膠腫、神経線維腫症、皮膚癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、肺扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、乳管癌、脳癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、腎臓癌、腎盂癌、胆管癌、胆嚢癌、骨肉腫、脂肪肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、胃癌、食道癌、大腸癌、膵臓癌、噴門癌、消化管間質腫瘍、大腸絨毛腺腫、急性白血病、慢性白血病、非ホジキン悪性リンパ腫（NHL）、T/NK細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（HL）、骨髄異形成症候群、上皮内癌、細胞腫であってもよい。
本発明において、「A/及びB」という表現は、Aだけ、又はAとBの両者を意味する。例えば、「TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ」は、「TAMファミリーキナーゼ」だけ、又は「TAMファミリーキナーゼ」と「Ronキナーゼ」両者を意味する。
本発明の式（I）の化合物における立体異性体は、式（I）の化合物に不斉原子がある場合に、鏡像異性体が生成され、化合物に炭素-炭素二重結合又は環状構造がある場合に、シス-トランス異性体が生成され、全ての式（I）の化合物の鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ異性体、シス-トランス異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物は、何れも本発明の範囲に含まれる。本発明に係る化合物の定義は、あらゆる可能な立体異性体及びそれらの混合物を含む。特に、ラセミ形式で、所定の活性を有する分離された光学異性体を含む。ラセミ形式は、物理的方法で分けることができ、例えば、分級結晶、ジアステレオマー誘導体の分離又は結晶、或いはキラルカラムクロマトグラフィーにより分離される。ラセミ体から通常の方法（例えば、光学活性酸と塩化、接着結晶させる）により、単一の光学異性体が得られる。
本発明の式（I）の化合物の「互変異性体」とは、式（I）の化合物におけるある原子が2カ所で速やかに移動することで発生される官能基異性体であり、カルボニル基を含む官能基のα位の水素がα炭素にある場合に、ケトン互変異性体が発生され、カルボニル基を含む官能基のα位の水素がカルボニル基の酸素にある場合に、エノール互変異性体が発生される。
本発明の薬物組成物は、式（I）で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体のうちの少なくとも1つを含む。
本発明の薬物組成物は、式（I）で示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、及び何れか1つ又は複数の薬用担体を含む。
本発明の薬物組成物は、この分野で公知の何れかの適当な投与方式、例えば経口、胃腸外（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、経肺、局部（口腔及び舌下を含む）、膣、腹膜内、肺内及び鼻内などの投与方式により、治療及び/又は予防を必要とする患者又は受験者に投与することができる。
本発明の薬物組成物は、錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤などの通常の固体製剤に製造されてもよく、経口溶液剤、経口懸濁剤、シロップ剤などの経口液体製剤に製造されてもよい。経口製剤に製造される場合、適当な賦形剤、希釈剤、甘味剤、溶解補助剤、潤滑剤、接着剤、錠剤崩壊剤、安定剤、防腐剤又は包封材料の1つ又は複数の物質を添加することができる。胃腸外投与に用いられる場合、前記薬物組成物は、注射剤、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液に製造することができる。注射剤に製造される場合、従来の製薬分野での通常方法により生産することができ、注射剤を調製する場合、添加剤を加えなくてもよく、薬物の性質に応じて適当な添加剤を加えてもよい。直腸投与に用いられる場合、前記薬物組成物は、坐剤などに製造することができる。経肺投与に用いられる場合、前記薬物組成物は、吸入剤又は噴霧剤などに製造することができる。本発明において、適当な固体担体は、例えば、セルロース、グルコース、乳糖、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、ショ糖、デキストリン、タルク、澱粉、ペクチン、ゼラチン、トラントガム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどを含むが、これらに限定されない。適当な液体担体は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、グリセリド及びその混合物を含むが、これらに限定されない。
本発明の薬物組成物を調製する方法は、一般的に既知の方法である。本発明の薬物組成物を調製するための既知の方法は、通常の混合、造粒、打錠、コーティング、溶解又は凍結乾燥方法を含む。
薬物製剤は、好ましくは、単位用量形式である。当該形式では、製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細かく分けられる。単位用量形式を、例えば、包装された錠剤、カプセル剤、又は小瓶もしくはアンプル中の粉剤など、離散量を含む製剤の包装に包装することができる。
薬物の投与量は、患者の年齢、体重、状態及び投与経路など、様々な要因によって決定される。投与される正確な用量は、治療医師の判断によって決定される。活性化合物を投与するための一般的な用量は、例えば、1日あたり約0.01 mgから約100 mg、1日あたり約0.05 mgから約75 mg、1日あたり約0.1 mgから約50 mg、または1日あたり約5 mgから約10 mgであってもよい。所望の用量は、さらに、採用される具体的な化合物、疾患の重症度、投与経路、患者の体重と体調及び治療医師の判断によって決定される。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法
標準な化学方法を含む種々の方法により、本発明の化合物を調製することができる。特段の断りがない限り、上記に定義された変数は、上記に定義された意味をそのまま有する。例示的な一般的な合成方法は、下記の態様において説明するが、本発明の他の化合物が調製されるように、容易に改善することができる。当業者は、この分野で教示された通常の方法（例えば、Organic Synthesis 2nd, Michael B. Smith etc.）により、以下の反応を実施することができる。実施例部分において、具体的に本発明の化合物を調製する。
一般式（Ｉ）で示される化合物の調製方法は、例えば、以下の方法で調製することができるが、これらに限定されない。
反応式
Figure 2022549678000055
ここで、上記のように、式（I-a）と式（I-b）によって調製して得られた式（I-j）の化合物をさらに脱保護した後、式（I）で示される化合物を得る。
Figure 2022549678000056
ここで、式（I-a）を溶媒に加え、ペプチドカップリング試薬、アルカリ、及び式（I-b）を加え、撹拌して完全に反応させ、分離して式（I-j）を得て、又は、
式（I-a）と式（I-b）をアルカリに加え、カップリング試薬を滴下し、撹拌して完全に反応させ、分離して式（I-j）を得て、
式（I-j）を溶媒に加え、酸を加え、撹拌して完全に反応させ、分離して式（I）を得て、
ただし、M3、W、R、n、Cy3、L及びCy4は、上記定義の通りであり、
Cy5は、Cy4で定義された基から誘導され、
kは、0～2の整数であり、
PGは保護基であり、この分野で公知の保護基を使用してもよく、例えば、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、p-メトキシベンジル基から選ばれてもよく、
LGは脱離基又はホウ酸、ホウ酸塩であり、この分野で公知の脱離基を使用してもよく、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩などの脱離基から選ばれてもよく、
R1は、C1-6アルキル基である。
上記のように、kは、N原子に連結されたPG基の数を示し、当該N原子の原子価が3価を満たすように、当該N原子に任意選択で水素原子が連結されている。
前記溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、水のうちの1つ及びその混合物から選ばれ、
前記アルカリは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、メチルピリジン、キノリンのうちの1つ及びその混合物から選ばれ、
前記酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸から選ばれ、
前記ペプチドカップリング試薬は、2-（7-アゾベンゾトリアゾール）-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル（HATU）、ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル（HBTU）、2-（1H-ベンゾ［d］［1,2,3］トリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル尿素四フッ化ホウ酸エステル（TBTU）のうちの1つ及びその混合物から選ばれ、
前記カップリング試薬は、オキシ塩化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N,N’-カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸イソブチル、1-n-プロピル無水リン酸などのうちの1つ及びその混合物から選ばれる。
当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-j）の化合物から式（I）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-j）の化合物から式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-j）の化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に加え、水を加え、さらに適当な酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸）を加え、室温で適当な時間（例えば、10～30分間）撹拌し、反応完了を監視した後、適量の水を加え、PHを調整し、適当な抽出剤（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、抽出液を濃縮させ、粗生成物を通常の精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I）の化合物を得る。
上記のように、式（I-j）の化合物は、式（I-a）の化合物と式（I-b）の化合物との反応により、調製することができ、
Figure 2022549678000057
ただし、M3、R、n、W、Cy3、L、PG、k及びCy5は、上記定義の通りである。
当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-a）の化合物及び式（I-b）の化合物から式（I-j）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-a）の化合物と式（I-b）の化合物との反応により、式（I-j）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-a）の化合物を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に加え、適当なペプチドカップリング試薬（好ましくは2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル）を加え、さらに適当なアルカリ（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン）を加え、適当な温度（例えば、0℃）まで降温させ、適当な時間（例えば、10～30分間）撹拌し、式（I-b）の化合物を加え、適当な温度（例えば、0℃～環境温度）で適当な時間（例えば、1～16時間）撹拌する。反応液を減圧濃縮させ、適量の水を加え、適当な抽出剤（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、抽出液を濃縮させ、粗生成物を通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I-j）の化合物を得て、
また、例えば、式（I-a）の化合物及び式（I-b）の化合物を適当なアルカリ（例えば、ピリジン）に加え、適当な温度（例えば、0℃）まで降温させ、カップリング試薬（例えば、オキシ塩化リン）を滴下し、滴下後に完全に反応させるまで適当な時間（例えば、0.5～3時間）撹拌し、反応液を減圧濃縮させ、適量の水を加え、適当な抽出剤（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、抽出液を濃縮させ、粗生成物を通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I）の化合物を得る。
上記のように、式（I-a）の化合物は、式（I-c）の化合物により調製することができ、
Figure 2022549678000058
ただし、R1はC1-6アルキル基であり、M3、R及びnは、上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-c）の化合物から式（I-a）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-c）の化合物から式（I-a）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-c）の化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、好ましくはメタノール）に溶解させ、適当なアルカリ（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、好ましくは水酸化リチウム）を加え、適当な温度（例えば室温）で、適当な時間（例えば、0.5～3時間）撹拌し、反応終了後、減圧濃縮させ、適当な酸（例えば塩酸、クエン酸）の水溶液を用いてpH値を適当な範囲（例えば、2～5）まで調整し、ろ過して式（I-a）の化合物を得る。
式（I-c）の化合物は、式（I-d）の化合物と式（I-e）の化合物との反応により調製することができ、
Figure 2022549678000059
ただし、RとR1は上記定義の通りであり、LG、M3及びnは上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-d）の化合物及び式（I-e）の化合物から式（I-c）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-d）の化合物と式（I-e）の化合物との反応により式（I-c）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-d）の化合物及び式（I-e）の化合物（LGは脱離基である）を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に溶解させ、適当なアルカリ（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、適当な温度（例えば、50℃）で適当な時間（例えば、10～16時間）撹拌して反応させ、反応終了後に水及び適当な抽出剤を加え、粗生成物を通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I-c）の化合物を得て、
また、例えば、式（I-d）の化合物及び式（I-e）の化合物（LGは、ホウ酸又はホウ酸エステルである）を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に溶解させ、適当なアルカリ（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）及び適当な触媒（例えば、酢酸銅、塩化銅など）を加え、空気又は酸素の条件で、適当な温度（例えば、室温が50℃まで）で、適当な時間（例えば、14時間）反応させる。反応終了後、通常の後処理（例えば、抽出、濃縮）により粗生成物を得て、通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により生成物を得る。
上記のように、式（I-b）の化合物は、式（I-k）の化合物の反応により調製することができ、
Figure 2022549678000060
ただし、Cy3、L、k、PG及びCy5は、上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-k）の化合物から式（I-b）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-k）の化合物から式（I-b）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-k）の化合物と適当な還元剤（例えば、鉄粉末、亜鉛粉末、塩化第一スズ、ナトリウムジチオナイトなど、好ましくは鉄粉末、硫化アンモニウム、硫酸第一鉄七水和物など）を適当な溶媒（例えば、エタノール、塩化アンモニウム水溶液、酢酸、アンモニア水、エタノールと塩化アンモニウム水溶液の混合など）に加え、適当な温度（例えば80℃）で適当な時間（例えば、2時間）反応させる。完全に反応させた後、ろ過し、減圧濃縮させ、適当な抽出剤（例えば、ジクロロメタン）を用いて抽出し、減圧濃縮させて生成物を得る。
上記のように、式（I-k）の化合物は、式（I-f）の化合物の反応により調製することができ、
Figure 2022549678000061
ただし、L、Cy3、Cy5、LGは上記定義の通りであり、当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-f）の化合物から式（I-k）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-f）の化合物から式（I-k）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-f）の化合物を適当な溶媒（例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に加え、酢酸パラジウムや塩化パラジウムなどの適当な触媒を加え、適当なリガンド（BINAP、XPhos、SPhos、Ruphosなど）を加え、適当なアルカリ（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、NH（PG）k（例えば、ベンゾフェノンイミン、p-メトキシベンジルアミン、tert-ブチルアミン）を加え、適当な温度（例えば、室温から110℃）で適当な時間（例えば、14時間）撹拌する。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出など）により粗生成物を得て、通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して生成物を得る。
上記のように、式（I-f）の化合物は、式（I-g）の化合物と式（I-h）の化合物との反応により調製することができる。
Figure 2022549678000062
ただし、L、Cy5、Cy3及びLGは、上記定義の通りであり、
当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-g）の化合物と式（I-h）の化合物から式（I-f）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-g）の化合物と式（I-h）の化合物から式（I-f）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-g）の化合物と式（I-h）の化合物を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に加え、適当なアルカリ（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、適当な温度（例えば、室温～80℃）で適当な時間（例えば、14時間）撹拌する。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出など）により粗生成物を得て、通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して生成物を得る。
本発明の幾つかの実施形態において、Rが一般式（b）で示される基を示す場合、式（I-c）の化合物は以下の反応により調製することができる。
Figure 2022549678000063
幾つかの実施形態において、式（I-c）の化合物は、以下の反応により調製することができる。
Figure 2022549678000064
ただし、X1、X2、X5、X4は、それぞれ独立してC、CH又はCH2から選ばれ、X3はC=Oであり、R’2は、C1-6アルコキシ基又は二重置換アミノ基であり、Cy2、R1、M3及びnは上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-m）の化合物から式（I-c）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-m）の化合物から式（I-c）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-m）の化合物を適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはトルエン）に加え、適当な試薬（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドジメチラール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドジメチラール）を加え、適当な温度（例えば、100℃）まで加熱して適当な時間（例えば、15時間）撹拌する。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）により、式（I-n）の化合物を得る。
式（I-n）の化合物と式（I-o）の化合物を適当な溶媒（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエンなど）に加え、適当な温度（例えば100℃）まで加熱して適当な時間（例えば3 h）反応させる。反応終了後、通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により、式（I-c）の化合物を得る。
他の幾つかの実施形態において、式（I-c）の化合物は、以下の反応により調製することができる。
Figure 2022549678000065
ただし、X1、X5、X4は、それぞれ独立してC、CH又はCH2から選ばれ、X3はC=Oであり、Cy2、R1、M3は上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-p）の化合物から式（I-c）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-p）の化合物から式（I-c）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-p）の化合物及び式（I-q）の化合物を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロルエタンなど、好ましくはジクロロメタン）に加え、適当な温度（例えば、0℃）まで降温し、適当なアルカリ（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、室温まで徐々に昇温して適当な時間（例えば、3～15時間）反応させ、反応終了後、通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により式（I-r）の化合物を得る。
式（I-r）の化合物を適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはトルエン）に加え、適当な試薬（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドジメチラール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドジメチラール）を加え、適当な温度（例えば、110℃）まで加熱して適当な時間（例えば、15時間）撹拌する。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により、式（I-c）の化合物を得る。
他の幾つかの実施形態において、式（I-c）の化合物は、以下の反応式により調製することができる。
Figure 2022549678000066
ただし、X2、X5、X4は、それぞれ独立してC、CH又はCH2から選ばれ、X3はC=Oであり、Cy2、R1、M3及びnは上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-s）の化合物から式（I-c）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-s）の化合物から式（I-c）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-s）の化合物及び式（I-t）の化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど、好ましくはエタノール）に加え、適当な温度（例えば、80℃）で適当な時間（例えば、15時間）反応させる。反応終了後、通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により、式（I-u）の化合物を得る。
式（I-u）の化合物を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、エタノールなど、好ましくは2-メチルテトラヒドロフラン）に加え、適当な温度（例えば、0℃）まで降温し、適当なアルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシドなど、好ましくはナトリウムtert-ブトキシド）を加え、加入終了後に、適当な温度（例えば、室温）まで昇温して適当な時間（例えば、15時間）撹拌する。反応終了後、反応液を適当なpH値（例えば、5～6）に調整し、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により、式（I-v）の化合物を得る。
式（I-v）の化合物を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）に加え、適当な酸化剤（例えば、塩化銅）を加え、適当な温度（例えば、80℃）まで昇温して適当な時間（例えば、2～4時間）反応させる。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により、式（I-c）の化合物を得る。
ただし、式（I-t）の化合物は、以下の反応式により調製することができる。
Figure 2022549678000067
ただし、X2、X5は、それぞれ独立してCH又はCH2から選ばれ、PGはこの分野で公知の保護基（例えば、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、p-メトキシベンジル基など）であり、R1、M3及びnは上記定義の通りであり、n≧1である。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-w）の化合物から式（I-t）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-w）の化合物から式（I-t）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-w）の化合物及び式（I-x）の化合物を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノール、エタノールなど、好ましくはジクロロメタン）に加え、適当な酸（例えば、酢酸）及び脱水剤（例えば、硫酸マグネシウム）を加え、適当な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）を加え、適当な温度（例えば室温）で適当な時間（例えば、15時間）反応させる。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）により式（I-y）の化合物を得る。
式（I-y）の化合物及び式（I-z）の化合物を適当な溶媒（例えば、エタノール）に加え、適当な温度（例えば、80℃）で適当な時間（例えば15時間）反応させる。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により、式（I-a1）の化合物を得る。
式（I-a1）の化合物を適当な脱保護方法（例えば、酸、アルカリ、水素化、酸化など）により処理し、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により、式（I-t）の化合物を得る。
他の幾つかの実施形態において、式（I-a1）の化合物は、以下の反応式により調製することができる。
Figure 2022549678000068
ただし、X2、X5は、それぞれ独立してCH又はCH2から選ばれ、PGはこの分野で公知の保護基（例えば、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、p-メトキシベンジル基など）であり、LGは、この分野で公知の脱離基（例えばベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など）であり、R1、M3及びnは上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-o）の化合物から式（I-a1）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-o）の化合物から式（I-a1）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-o）の化合物を適当な溶媒（例えば、エタノール）に溶解させ、適当な温度（例えば、0℃～室温）で式（I-z）の化合物を加え、適当な時間（2～15時間）反応させる。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-a2）の化合物を得る。
式（I-a2）の化合物を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランなど）に加え、適当なアルカリ（例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリルなど）を加え、適当な温度（例えば-5℃）まで降温し、式（I-a3）の化合物を加え、室温まで昇温して適当な時間（例えば、14時間）反応させる。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-a1）の化合物を得る。
本発明の幾つかの実施形態において、Rは一般式（b）で示される基を示す場合、
Figure 2022549678000069
ただし、X1、X4、X5は、それぞれ独立してC、CH又はCH2から選ばれ、X2はNであり、X3はC=Oであり、Cy2は上記定義の通りである。式（I-d）の化合物は、以下の反応式により調製することができる。
Figure 2022549678000070
ただし、LGはこの分野で公知の脱離基（例えば、塩素）であり、PGはこの分野で公知の保護基（好ましくは、tert-ブトキシカルボニル基）であり、R1は上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-d3）の化合物から式（I-d）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-d3）の化合物から式（I-d）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-d3）の化合物を適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）に溶解させ、適当な温度（例えば、0℃）まで降温し、式（I-d4）の化合物を加え、室温まで昇温して適当な時間（例えば、15時間）反応させる。反応終了後、適当なアルカリ（例えば、炭酸カリウム）を加えてクエンチし、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-d5）の化合物を得る。
式（I-d5）の化合物を適当な溶媒（例えば、メチルtert-ブチルエーテル）に溶解させ、適当な温度（例えば、0℃）まで降温し、適当な還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン、トリn-ブチルホスフィンなど、好ましくはトリn-ブチルホスフィン）を加え、室温まで昇温して適当な時間（例えば、15時間）反応させる。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-d6）の化合物を得る。
式（I-d6）の化合物を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなど）に溶解させ、適当な温度（例えば、0℃）まで降温し、適当なアルカリ（例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど、好ましくはトリエチルアミン）及び適当な保護基試薬（例えば、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル）を加え、室温まで昇温して適当な時間（例えば、15時間）反応させる。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-d7）の化合物を得る。
式（I-d7）の化合物を適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはトルエン）に加え、適当な試薬（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドジメチラール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドジメチラール）を加え、適当な温度（例えば、60℃）まで加熱して適当な時間（例えば、15時間）撹拌する。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出、濃縮など）及び精製方法（例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど）により式（I-d）の化合物を得る。
本発明の幾つかの実施形態において、一般式（I）で示される化合物は、以下の方法により調製することができる。
反応式
Figure 2022549678000071
式（I-a）を溶媒に加え、ペプチドカップリング試薬、アルカリ、及び式（I-f'）を加え、撹拌して完全に反応させ、分離して式（I）を得て、又は、
式（I-a）及び式（I-f'）をアルカリに加え、カップリング試薬を滴下し、撹拌して完全に反応させ、分離して式（I-j'）を得て、
式（I-j’）を溶媒に加え、アルカリ、パラジウム触媒、リガンド、NPGを加え、撹拌して完全に反応させ、分離して式（I-j）を得て、
式（I-j）を溶媒に加え、酸を加え、撹拌して完全に反応させ、分離して式（I）を得て、
ただし、M3、R、n、Cy3、Cy4、L、LG、PG、k及びCy5は、上記定義の通りである。
前記溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、水のうちの1つ及びその混合物から選ばれ、
前記触媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム及びその混合物から選ばれ、
前記リガンドは、1,1’-ビナフチル-2,2’-ビスジフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン及びその混合物から選ばれ、
前記アルカリは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、メチルピリジン、キノリンのうちの1つ及びその混合物から選ばれ、
前記酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸から選ばれ、
前記ペプチドカップリング試薬は、2-（7-アゾベンゾトリアゾール）-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル（HATU）、ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル（HBTU）、2-（1H-ベンゾ［d］［1,2,3］トリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル尿素四フッ化ホウ酸エステル（TBTU）のうちの1つ及びその混合物から選ばれ、
前記カップリング試薬は、オキシ塩化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N,N’-カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸イソブチル、1-n-プロピル無水リン酸などのうちの1つ及びその混合物から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、一般式（I）で示される化合物は、以下の方法により調製することができる。
反応式
Figure 2022549678000072
上記のように、式（I）の化合物は、式（I-j）の化合物を脱保護反応させることにより調製することができる。
ただし、M3、R、n、W、Cy3、L、PG、k、R1及びCy5は、上記定義の通りである。
当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-j）の化合物から式（I）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-j）の化合物から式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-j）の化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に加え、水を加え、さらに適当な酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸）を加え、室温で適当な時間（例えば、10～30分間）撹拌し、反応完了を監視した後、適量の水を加え、PHを調整し、適当な抽出剤（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、抽出液を濃縮させ、粗生成物を通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I-j）の化合物を得る。
上記のように、式（I-j）の化合物は、式（I-j’）の化合物の反応により調製することができる。
Figure 2022549678000073
ただし、M3、R、n、Cy3、L及びCy5は、上記定義の通りである。
当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-j’）の化合物から式（I-j）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-j’）の化合物から式（I-j）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-j’）の化合物を適当な溶媒（例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に加え、酢酸パラジウムや塩化パラジウムなどの適当な触媒を加え、適当なリガンド（BINAP、XPhos、SPhos、Ruphosなど）を加え、適当なアルカリ（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、NPG（例えば、ベンゾフェノンイミン、p-メトキシベンジルアミン、tert-ブチルアミン）を加え、適当な温度（例えば、室温から110℃）で適当な時間（例えば、14時間）撹拌する。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出など）により粗生成物を得て、さらに通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により式（I-j）の化合物を得る。
上記のように、式（I-j’）の化合物は、式（I-a）の化合物と式（I-f’）の化合物との反応により調製することができる。
Figure 2022549678000074
ただし、M3、R、n、Cy3、L及びCy5は、上記定義の通りである。
当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-a）の化合物と式（I-f’）の化合物から式（I-j’）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-a）の化合物と式（I-f’）の化合物との反応により式（I-j’）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-a）の化合物を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に加え、適当なペプチドカップリング試薬（好ましくは2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル）を加え、さらに適当なアルカリ（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン）を加え、適当な温度（例えば、0℃）まで降温させ、適当な時間（例えば、10～30分間）撹拌し、式（I-f’）の化合物を加え、適当な温度（例えば、0℃～環境温度）で適当な時間（例えば、1～16時間）撹拌する。反応液を減圧濃縮させ、適量の水を加え、適当な抽出剤（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、抽出液を濃縮させ、粗生成物を通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I-j’）の化合物を得る。
また、例えば、式（I-a）の化合物と式（I-f’）の化合物を適当なアルカリ（例えば、ピリジン）に加え、適当な温度（例えば、0℃）まで降温させ、カップリング試薬（例えば、オキシ塩化リン）を滴下し、滴下後に反応完了まで適当な時間（例えば、0.5～3時間）撹拌し、反応液を減圧濃縮させ、適量の水を加え、適当な抽出剤（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、抽出液を濃縮させ、粗生成物を通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I-j’）の化合物を得る。
上記のように、式（I-a）の化合物は、式（I-c）の化合物により調製することができる。
Figure 2022549678000075
ただし、R1はC1-6アルキル基であり、M3、R及びnは、上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-c）の化合物から式（I-a）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-c）の化合物から式（I-a）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-c）の化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、好ましくはメタノール）に溶解させ、適当なアルカリ（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、好ましくは水酸化リチウム）を加え、適当な温度（例えば室温）で、適当な時間（例えば、0.5～3時間）撹拌し、反応終了後、減圧濃縮させ、適当な酸（例えば塩酸、クエン酸）の水溶液を用いてpH値を適当な範囲（例えば、2～5）まで調整し、ろ過して式（I-a）の化合物を得る。
上記のように、式（I-c）の化合物は、式（I-d）の化合物と式（I-e）の化合物との反応により調製することができる。
Figure 2022549678000076
ただし、R、R1、M3及びnは上記定義の通りであり、LGは、脱離基（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩など）又はホウ酸、ホウ酸塩であり、M3及びnは上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-d）の化合物及び式（I-e）の化合物から式（I-c）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-d）の化合物と式（I-e）の化合物との反応により式（I-c）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-d）の化合物及び式（I-e）の化合物（LGは、脱離基である）を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に溶解させ、適当なアルカリ（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、適当な温度（例えば、50℃）で適当な時間（例えば、10～16時間）撹拌して反応させ、反応終了後に水及び適当な抽出剤を加え、粗生成物を通常の精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（I-c）の化合物を得る。
また、例えば、式（I-d）の化合物及び式（I-e）の化合物（LGは、ホウ酸又はホウ酸エステルである）を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に溶解させ、適当なアルカリ（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）及び適当な触媒（例えば、酢酸銅、塩化銅など）を加え、空気又は酸素の条件で、適当な温度（例えば、室温から50℃）で、適当な時間（例えば、14時間）反応させる。反応終了後、通常の後処理（例えば、抽出、濃縮）により粗生成物を得て、通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により生成物を得る。
上記のように、式（I-f’）の化合物は、式（I-h’）の化合物と式（I-g）の化合物との反応により調製することができる。
Figure 2022549678000077
ただし、Cy3、L、LG、W及びCy5は、上記定義の通りである。当業者は、この分野の技術の通常方法により、式（I-h’）の化合物と式（I-g）の化合物から式（I-f’）の化合物を調製することができ、以下、例示的に、式（I-h’）の化合物と式（I-g）の化合物から式（I-f’）の化合物を調製する方法を提供する。
例えば、式（I-g）の化合物と式（I-h’）の化合物を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド）に加え、適当なアルカリ（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくは炭酸カリウム）を加え、適当な温度（例えば、室温から80℃）で適当な時間（例えば、14時間）撹拌する。反応終了後、通常の後処理方法（例えば、ろ過、抽出など）により粗生成物を得て、通常の精製方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して生成物を得る。
本発明に係る化合物の合成において、反応溶媒は、この分野でよく使われる溶媒を用いることができ、エーテル系、パラフィン系、ハロゲン化パラフィン系、芳香族系、アルコール系などを含むが、これらに限定されない。具体的に、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族系（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼンなど）、飽和炭化水素系（例えば、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素系（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロルエタンなど）、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど）、エーテル系（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（例えば、アセトニトリルなど）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノールなど）、水及びそれらの混合溶媒などが挙げられる。
本発明に係る化合物の合成において、用いられるアルカリはこの分野でよく使われるアルカリ類であり、有機塩基及び無機塩基を含む。有機塩基として、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、メチルピリジン、キノリンなどが挙げられ、無機塩基として、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム）の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム）の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。
本発明に係る化合物の合成において、用いられる酸はこの分野でよく使われる酸類であり、有機酸及び無機酸を含む。有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸が挙げられ、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸などが挙げられる。
本発明に係る化合物の合成において、用いられる還元剤は、この分野でよく使われる還元剤であってもよく、トリフェニルホスフィン、トリンn-ブチルホスフィン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、鉄粉、亜鉛粉、塩化第一スズ、二亜硫酸ナトリウム、水素などを含むが、これらに限定されない。
本発明に係る化合物の合成において、用いられる酸化剤は、この分野でよく使われる酸化剤であってもよく、塩化銅、二酸化マンガン、過マンガン酸塩、重クロム酸塩、ペルオキシ酢酸、ペルオキシ安息香酸などを含むが、これらに限定されない。
本発明に係る化合物の合成において、用いられる触媒は、この分野でよく使われる触媒であってもよく、例えば、酢酸銅、塩化銅、パラジウム炭素、塩化鉄、酢酸パラジウム、［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムなどを含むが、これらに限定されない。実施例
下記の実施例及び実験例により、本発明をよりよく理解することができる。また、当業者は、実施例に記載される内容が単に本発明を説明するためであり、特許請求の範囲に詳しく記載された本発明を限定すべきではなく、それを限定するものでもないことが容易に理解される。
実施例において具体的な反応条件が明記されていないものは、通常の条件又はメーカに薦められた条件で行われる。メーカが明記されていない試薬又は機器は、いずれも市販で入手可能な通常の製品である。
本発明において、特に断らない限り、その中に、（i）温度は摂氏度（℃）で示され、特に断らない限り、操作は室温環境で行われ、（ii）反応の進展は薄層クロマトグラフィー（TLC）又はLC-MSで追跡し、（iii）最終生成物は、明確なプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）データ及び質量分析（MS）データを持つ。
本発明に使用される略語及び英語表現は、以下の意味を有する。
DCM：ジクロロメタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
EA：酢酸エチル
MeOH：メタノール
PE：石油エーテル
BINAP：（±）-2,2’-ビス-（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチル
（NH4）2S：硫化アンモニウム
Boc-：tert-ブトキシカルボニル基
DMSO：ジメチルスルホキシド
Pd2（dba）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Pd（OAc）2：酢酸パラジウム
EtOH：エタノール
-PMB：（4-メトキシベンジル）-
HATU：2-（7-アゾベンゾトリアゾール）-テトラメチル尿素六フッ化リン酸エステル
XPhos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
SPhos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
Ruphos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル
実施例1 5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-N-（5-（（1-メチル-6-（1H-ピラゾール-4-イル）-1H-インダゾール-5-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（化合物1）の合成
Figure 2022549678000078
工程1：2,4-ジブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
Figure 2022549678000079
m-ヒドロキシベンズアルデヒド（10.0 g、0.0819 mol、1.0 eq）をDCM（100 mL）に加え、臭素（27.5 g、0.172 mol、2.1 eq）を徐々に滴下し、室温で4時間撹拌する。TLCにより反応完了が監視された後、反応液の赤色が消えて灰色の固体が析出するまで、チオ硫酸ナトリウム水溶液（質量百分率10%）を滴下し、減圧下で吸引ろ過し、ろ過ケーキが生成物となる（8.0 g、収率：35.1%）。
工程2：2,4-ジブロモ-5-（（6-ニトロ-ピリジン-3-イル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022549678000080
2,4-ジブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド（5.6 g、20 mmol、1.0 eq）、5-フルオロ-2-ニトロピリジン（2.84 g、20 mmol、1.0 eq）及び炭酸カリウム（4.14 g、30 mmol）をフラスコに加え、さらにアセトニトリル（15 mL）及びN,N-ジメチルアセトアミド（15 mL）を加え、60℃で加熱して16時間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、減圧濃縮させ、酢酸エチル（100 mL）を加え、有機相を水で洗浄し（4×20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=30：1～10：1）により精製して生成物を得る（3.5 g、収率：43.7%）。
工程3：5-（2,4-ジブロモ-5-（（2-メチルヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）-2-ニトロピリジンの合成
Figure 2022549678000081
2,4-ジブロモ-5-（（6-ニトロ-ピリジン-3-イル）オキシ）ベンズアルデヒド（3.12 g、7.8 mmol、1.0 eq）、メチルヒドラジン硫酸塩（2.25 g、15.6 mmol）をフラスコに加え、テトラヒドロフラン（30 mL）及びトリエチルアミン（3.16 g、31.2 mmol）を加え、80℃まで加熱して16時間反応させ、TLCにより反応完了を監視する。酢酸エチル（100 mL）を加え、有機相を水で洗浄し（4×20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて生成物を得る（2 g、収率：59.6%）。
工程4：6-ブロモ-1-メチル-5-（（6-ニトロ-ピリジン-3-イル）オキシ）-1H-インダゾールの合成
Figure 2022549678000082
5-（2,4-ジブロモ-5-（（2-メチルヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）-2-ニトロピリジン（2.0 g、4.67 mmol、1.0 eq）、炭酸カリウム（968.8 mg、7.02 mL）、塩化第一銅（46.28 mg、0.468 mmol）及びDMF（20 mL）を混合し110℃まで加熱して16時間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、減圧濃縮させ、酢酸エチル（50 mL）を加え、有機相を水で洗浄し（4×10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=20：1～5：1）により精製して生成物を得る（500 mg、収率：30.6%）。
工程5：5-（（6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル）オキシ）ピリジン-2-アミンの合成
Figure 2022549678000083
6-ブロモ-1-メチル-5-（（6-ニトロ-ピリジン-3-イル）オキシ）-1H-インダゾール（500.0 mg、1.43 mmol、1.0 eq）、鉄粉末（802 mg、14.3 mmol）及び飽和塩化アンモニウム溶液（2.5 mL）をエタノール（5 mL）に加え、80℃まで加熱して8時間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、減圧濃縮させ、酢酸エチル（50 mL）及び水（10 mL）を加え、液体を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて生成物を得る（348.0 mg、収率：76.2%）。
工程6：N-（5-（（6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000084
5-（（6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（348.0 mg、1.086 mmol、1.0 eq）、5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（300 mg、1.086 mmol）をピリジン（5 mL）に加え、オキシ塩化リン（188.0 mg、1.41 mmol）を滴下する。室温で30分間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、水（30 mL）を加え、固体が析出し、減圧下で吸引ろ過し、ろ過ケーキが生成物となる（400.0 mg、収率：63.9%）。
工程7：4-（5-（（6-（5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド）ピリジン-3-イル）オキシ）-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル）-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2022549678000085
N-（5-（（6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（350.0 mg、0.608 mmol）、4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル（286.2 mg、0.973 mmol）、［1,1’-ビス（ジ-tert-ブチルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（II）（19.8 mg、0.0304 mmol）、リン酸カリウム（516.2 mg、2.432 mmol）、二炭酸ジ-tert-ブチル（106.3 mg、0.486 mmol）を水（0.5 mL）及び1,4-ジオキサン（5 mL）に加え、100℃で11時間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、水（20mL）を加え、固体が析出し、減圧下で吸引ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンに加えて溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1～10：1）により精製して生成物を得る（350 mg、収率：86.7%）。
工程8：5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-N-（5-（（1-メチル-6-（1H-ピラゾール-4-イル）-1H-インダゾール-5-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000086
4-（5-（（6-（5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド）ピリジン-3-イル）オキシ）-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル）-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル（350.0 mg、0.527 mmol）をDCM（5 mL）に加え、トリフルオロ酢酸（2.5 mL）を加え、室温で撹拌して4時間反応させる。TLCにより反応完了を監視し、DCM（20 mL）及び水（10 mL）を加え、反応系に炭酸水素ナトリウムを加えてpH値を7～8に調整し、液体を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=40：1～10：1）により精製して生成物を得る（218.0 mg、収率：73.3%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 13.03 (s, 1H), 8.39-8.36 (d, 1H), 8.15-8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22-7.16 (t, 2H), 4.74-4.69 (t, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.67-1.65 (d, 6H).
分子式：C30H25FN8O3；分子量：564.58; LC-MS (Pos, m/z)=565.23[M+H]+.
実施例2 N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物11）
Figure 2022549678000087
工程1：2,3-ジクロロピリジン-4-オールの合成
Figure 2022549678000088
ジイソプロピルアミン（16.1 g、0.16 mol）をテトラヒドロフラン（80 mL）に加え、氷塩浴で-10℃まで冷却し、n-ブチルリチウム（62.6 mL、0.157 mmol）を徐々に滴下し、0.5 時間反応させ、上記反応液を2,3-ジクロロピリジン（15.0 g、0.101mol、1.0 eq）及びホウ酸トリイソプロピル（38.18 g、0.203 mol）のテトラヒドロフラン（150 mL）溶液に徐々に滴下し、25℃で3時間反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液に水（150 mL）を加え、2回に分けて過炭酸ナトリウム（35.7 g）を加え、25℃で1時間撹拌し、クエン酸水溶液でpH値を2～3に調整し、さらに亜硫酸水素ナトリウム（12.75 g）を加え、反応液をトルエン（100 mL）で抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し（2×10 mL）、減圧濃縮させ、固体が析出し、減圧下で吸引ろ過し、ろ過ケーキが生成物となる（10.0 g、収率：60.5%）。
工程2：2,3-ジクロロ-4-（（6-ニトロ-ピリジン-3-イル）オキシ）ピリジンの合成
Figure 2022549678000089
2,3-ジクロロピリジン-4-オール（4.68 g、0.0285 mol、1.0 eq）、5-フルオロ-2-ニトロピリジン（4.06 g、0.0285 mol、1.0 eq）及び炭酸カリウム（3.17 g、0.0428 mol）をDMSO（40 mL）に加え、120℃で加熱して16時間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、酢酸エチル（200 mL）を加え、有機相を水で洗浄し（4×20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮させ、粗生成物を酢酸エチル（20 mL）でパルプ化して生成物を得る（7 g、収率：86.2%）。
工程3：N-（3-クロロ-4-（（6-ニトロ-ピリジン-3-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1,1-ジフェニルメチルイミンの合成
Figure 2022549678000090
2,3-ジクロロ-4-（（6-ニトロ-ピリジン-3-イル）オキシ）ピリジン（7.0 g、0.0246 mol、1.0 eq）、ジフェニルメチルイミン（4.46 g、0.0246 mol）、酢酸パラジウム（139.2 mg、0.62 mmol）、BINAP（582.0 mg、0.93 mmol）及び炭酸セシウム（16.0 g、0.0492 mol）を1,4-ジオキサン（50 mL）に加え、100℃まで加熱して16時間反応させ、TLCにより反応完了を監視する。酢酸エチル（200 mL）を加え、有機相を水で洗浄し（4×15 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1～ 10：1）により精製して生成物を得る（9 g、収率：84.9%）。
工程4：5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2アミンの合成
Figure 2022549678000091
N-（3-クロロ-4-（（6-ニトロ-ピリジン-3-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1,1-ジフェニルメチルイミン（2.0 g、4.64 mmol、1.0 eq）を20%の（NH4）2S水溶液（15 mL、10.0 eq）に加え、イソプロピルアルコール（100 mL）を加え、室温で1時間反応させ、70℃まで加熱して2時間反応させる。反応終了後、室温まで降温し、水（50 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（3×50 mL）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=50：1～20：1）により精製して生成物を得る（300.0 mg、収率：16.1%）。
工程5：N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000092
5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2アミン（275.0 mg、0.686 mmol、1.0 eq）、5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（189.5 mg、0.686 mmol、1.0 eq）をピリジン（5 mL）に溶解し、オキシ塩化リン（157.8 mg、1.029 mmol、1.5 eq）を滴下し、室温で30分間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（50 mL）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて生成物を得る（400 mg、収率：88.5%）。
工程6：N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000093
N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（400.0 mg、0.607 mmol、1.0 eq）をイソメタノール（4 mL）に加え、水（0.7 mL）及び濃塩酸（0.2 mL）を加え、室温で30分間撹拌し、TLCにより反応完了を監視し、室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加え、pH値を7～8に調整し、DCMで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=30：1～10：1）により精製して生成物を得る（201.0 mg、収率：59.2%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 13.19 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.51 (t, 1H),7.18 (t, 2H), 6.12 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.79-4.66 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s,3H).
分子式：C24H20ClFN6O3；分子量：494.91; LC-MS (Pos, m/z)=494.05[M+H]+.
実施例3 N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物12）
Figure 2022549678000094
工程1：N-（5-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000095
5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（1.0 g、3.61 mmol、1.0 eq）をピリジン（10 mL）に加え、5-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（930.5 mg、3.61 mmol、1.0 eq）及びオキシ塩化リン（0.5 mL）を加え、室温で15分間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、酢酸エチル（200 mL）及び水（150 mL）を加え、液体を分離し、さらに水相を酢酸エチル（100 mL）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=100：1～50：1）により精製して生成物を得る（1.56 g、収率：83.8%）。
工程2：N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000096
N-（5-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（1.54 g、2.98 mmol、1.0 eq）を1,4-ジオキサン（16 mL）に加え、ベンゾフェノンイミン（812.4 mg、4.48 mmol、1.5 eq）、炭酸セシウム（1.94 g、5.97 mmol、2.0 eq）、Pd2（dba）3（273.6 mg、0.29 mmol、0.1 eq）、1,1’-ビナフチル-2,2’-ビスジフェニルホスフィン（278.9 mg、0.44 mmol、0.15 eq）を加え、110℃で12時間還流させる。TLCにより反応完了が監視された後、室温まで冷却し、濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=100：1～50：1）により精製して生成物を得る（565.0 mg、収率：28.6%）。
工程3：N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000097
N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（565.0 mg、0.85 mmol、1.0 eq）をメタノール（10 mL）に溶解し、濃塩酸（0.2 mL）を加え、室温で1時間反応させ、TLCにより反応完了を検出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH値を8に調整し、酢酸エチル（100 mL）を加え、液体を分離し、さらに水相をジクロロメタン（100 mL）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュのシリカゲル，ジクロロメタン：メタノール=80：1～40：1）により精製して生成物を得る（257.0 mg、収率：60.6%）。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.85 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.77-7.78 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.28-7.34 (t, J=9 Hz, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.11-6.13 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.69-4.73 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.47-1.49 (d, J=6.6 Hz, 6H).
分子式：C23H19 ClFN7O3；分子量：495.90; LC-MS(Pos, m/z)=496.02[M+H]+.
実施例4 N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物17）
Figure 2022549678000098
工程1：N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000099
1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（62.9 mg、0.22 mmol、1.0 eq）をピリジン（3 mL）に加え、5-（（3-クロロ-2-（（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（92.0 mg、0.22 mmol、1.0 eq）及びオキシ塩化リン（0.2 mL）を加え、室温で0.5時間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、酢酸エチル（50 mL）及び水（100 mL）を加え、液体を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮させて粗生成物（201.3 mg）を得て、次の工程にそのまま使用する。
工程2：N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000100
N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（201.3 mg粗生成物、0.22 mmol、1.0 eq）をメタノール（15 mL）に加え、水（5.0 mL）及び濃塩酸（0.5 mL）を加え、室温で1時間撹拌し、TLCにより反応完了を監視し、減圧濃縮させ、EA（50 mL）及び水（50 mL）を加え、液体を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して生成物を得る（50.0 mg、2工程収率：44.2%）。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.94 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.33-8.35 (d, J=9 Hz, 1H), 8.28-8.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.79-7.80 (d, J=5.64 Hz, 1H), 7.73-7.76 (dd, J=2.92, 2.96 Hz, 1H), 7.31-7.36 (t, J=8.92 Hz, 2H), 6.44 (s, 2H), 6.05-6.06 (d, J=5.64 Hz, 1H), 4.11-4.14 (q, J=3.72 Hz, 1H), 1.31-1.33 (t, J=3.04 Hz, 2H), 1.11-1.13 (q, J=1.84 Hz, 2H).
分子式：C24H18ClFN6O3；分子量：492.90; LC-MS(Pos, m/z)=493.07[M+H]+.
実施例5 N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物18）
Figure 2022549678000101
工程1：N-（5-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000102
5-（4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（1.5 g、5.46 mmol、1.0 eq）をピリジン（15 mL）に加え、5-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（1.4 g、5.46 mmol、1.0 eq）及びオキシ塩化リン（0.5 mL）を加え、室温で15分間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、酢酸エチル（200 mL）及び水（150 mL）を加え、液体を分離し、さらに水相を酢酸エチル（150 mL）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=100：1～50：1）により精製して生成物を得る（2.38 g、収率：85.0%）。
工程2：N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000103
N-（5-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（960.0 mg、1.87 mmol、1.0 eq）を1,4-ジオキサン（10 mL）に加え、ベンゾフェノンイミン（508.4 mg、2.80 mmol、1.5 eq）、炭酸セシウム（1.22 g、3.74 mmol、2.0 eq）、Pd2（dba）3（171.2 mg、0.18 mmol、0.1 eq）及び1,1’-ビナフチル-2,2’-ビスジフェニルホスフィン（174.5 mg、0.28 mmol、0.15 eq）を加え、110℃で還流して12時間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、室温まで冷却し、濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=100：1～40：1）により精製して生成物を得る（365.0 mg、収率：29.7%）。
工程3：N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000104
N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（360.0 mg、0.54 mmol、1.0 eq）をメタノール（6 mL）に溶解し、濃塩酸（0.15 mL）を加え、室温で1時間反応させ、TLCにより反応完了を検出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH値を8に調整し、酢酸エチル（100 mL）を加え、液体を分離し、さらに水相をジクロロメタン（100 mL）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=20：1）により精製して生成物を得る（158.0 mg、収率：58.5%）。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.79 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.88-8.19 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.28-7.34 (t, J=9 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.10-6.12 (d, J=2 Hz, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H).
分子式：C23H17 ClFN7O3；分子量：493.88; LC-MS(Pos, m/z)=494.17[M+H]+.
実施例6 N-（6-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物19）
Figure 2022549678000105
工程1：2,3-ジクロロ-4-（（5-ニトロピリジン-2-イル）オキシ）ピリジンの合成
Figure 2022549678000106
2-フルオロ-5-ニトロピリジン（11.0 g、77.38 mmol、1.0 eq）、2,3-ジクロロ-4-ヒドロキシピリジン（12.69 g、77.38 mmol、1.0 eq）及び炭酸カリウム（8.58 g、116.07 mmol、1.5 eq）をDMSO（110 mL）に加え、120℃で撹拌して16 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、酢酸エチル（300 mL）を加え、飽和食塩水で洗浄し（50 mL×4）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を酢酸エチル（50 mL）でパルプ化し、吸引ろ過し、生成物を得る（20.55 g、収率：92.8%）。
工程2：N-（3-クロロ-4-（（5-ニトロピリジン-2-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1,1-ジフェニルメチルアミンの合成
Figure 2022549678000107
2,3-ジクロロ-4-（（5-ニトロピリジン-2-イル）オキシ）ピリジン（20.80 g、72.71 mmol、1.0 eq）、ベンゾフェノンイミン（13.174 g、72.69 mmol、1.0 eq）、酢酸パラジウム（0.408 g、1.82 mmol、0.025 eq）、BINAP（1.721 g、2.76 mmol、0.038 eq）及び炭酸セシウム（47.38 g、145.42 mmol、2.0 eq）を1,4-ジオキサン（160 mL）に加え、窒素ガスの保護下で100℃で撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応完了を監視し、減圧濃縮させ、酢酸エチル（200 mL）を加え、順に水（50 mL×3）及び飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1）により精製して生成物を得る（11.3 g、収率：36.1%）。
工程3：6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミンの合成
Figure 2022549678000108
N-（3-クロロ-4-（（5-ニトロピリジン-2-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1,1-ジフェニルメチルイミン（7.00 g、16.25 mmol、1.0 eq）をイソプロピルアルコール（70 mL）に溶解し、20%の硫化アンモニウム水溶液（55.37 g、162.52 mmol、10.0 eq）を加え、窒素ガスの保護下で20℃で撹拌して1.0 h反応させ、70℃まで昇温して撹拌し続けて2.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、減圧濃縮させ、酢酸エチル（80 mL）を加え、飽和食塩水（40 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=50：1）により精製して生成物を得る（2.73 g、収率：41.9%）。
工程4：N-（6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000109
6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミン（200.0 mg、0.50 mmol、1.0 eq）及び1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸（137.0 mg、0.50 mmol、1.0 eq）をピリジン（5 mL）に溶解し、POCl3（115.0 mg、0.75 mmol、1.5 eq）を加え、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を水（15 mL）に注ぎ、酢酸エチル（15 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して生成物を得る（152.0 mg、収率：46.4%）。
工程5：N-（6-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000110
N-（6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（152.0 mg、0.23 mmol、1.0 eq）をメタノール（5 mL）に溶解し、撹拌しながら濃塩酸（0.1 mL）を滴下し、室温で0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を飽和NaHCO3水溶液（10 mL）に注ぎ、ジクロロメタン（15 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して生成物を得る（91.0 mg、収率：79.8%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.21 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31-8.28 (dd, J = 2.7, 6.1 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.87-7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.22-7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.36-6.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 1.31-1.30 (m, 2H), 1.12-1.10 (m, 2H).
分子式：C24H18ClFN6O3；分子量：492.90; LC-MS(Pos, m/z)=493.10[M+H]+.
実施例7 N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物33）
Figure 2022549678000111
工程1：N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000112
5-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（124.03 mg、0.5 mmol、1.0 eq）及び5-（（3-クロロ-2-（（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（200.0 mg、0.5 mmol、1.0 eq）をピリジン（5 mL）に溶解し、オキシ塩化リン（329.0 mg、2.15 mmol、4.3 eq）を滴下し、室温で1 h撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、水（20 mL）を加えてクエンチし、DCM（3×50 mL）で抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて生成物を得る（210.0 mg、収率：66.6%）。
工程2：N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000113
N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（210.0 mg、0.33 mmol、1.0 eq）をメタノール（2 mL）に加え、塩酸（1 mol/L、1 mL）を加え、室温で5時間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、飽和NaHCO3水溶液を加え、pH値を7～8に調整し、EAで抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1）により分離して生成物を得る（53.0 mg、収率：34.14%）。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 13.10 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37-8.34 (d, 1H), 8.30-8.29 (d, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.80-7.79 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.38-7.32 (t, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.07-6.05 (d, 1H), 4.14 (s, 3H).
分子式：C22H16ClFN6O3；分子量：466.86; LC-MS(Pos, m/z)=467.04[M+H]+.
実施例8 N-（5-（（2-アミノピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物34）
Figure 2022549678000114
工程1：2-クロロ-4-（（6-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）ピリジンの合成
Figure 2022549678000115
2-クロロ-4-ヒドロキシルピリジン（500 mg、3.86 mmol、1.0 eq）、5-フルオロ-2-ニトロピリジン（550 mg、3.86 mmol、1.0 eq）及びK2CO3（1.07 g、7.72 mmol、2.0 eq）をDMF（5 mL）に加え、88℃まで昇温して16 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、H2O（30 mL）を加えてクエンチし、EAで抽出し（20 mL×2）、有機相を濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により分離して生成物を得る（800 mg、収率：82.4%）。
工程2：N-（4-（（6-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1,1-ジフェニルメチルイミンの合成
Figure 2022549678000116
2-クロロ-4-（（6-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）ピリジン（720 mg、2.86 mmol、1.0 eq）、ベンゾフェノンイミン（519 mg、2.86 mmol、1.0 eq）、Pd（OAc）2（16.1 mg、0.072 mmol、0.025 eq）、BINAP（67.7 mg、0.11 mmol）及びCs2CO3（1.86 g、5.72 mmol）を1,4-ジオキサン（8 mL）に加え、窒素ガスの保護下で、100℃まで加熱して24 h反応させる。H2O（30 mL）を加えてクエンチし、EAで抽出し（20 mL×2）、有機相を濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=5：1～2：1）により分離して生成物を得る（476 mg、収率：42.0%）。
工程3：5（（2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミンの合成
Figure 2022549678000117
N-（4-（（6-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-1,1-ジフェニルメチルイミン（470 mg、1.19 mmol、1.0 eq）、FeSO4・7H2O（6.59 g、23.7 mmol、20.0 eq）及びNH3・H2O（2.49 g、71.1 mmol、60.0 eq）をEtOH（10 mL）に溶解し、80℃まで加熱して2 h反応させる。TLCにより原料の反応完了を監視し、吸引ろ過し、ろ液にH2O（20 mL）を加え、NH3・H2O（1 mL）を加え、EAで抽出し（2×20 mL）、有機相を濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=50：1～30：1）により分離して生成物を得る（290 mg、収率：66.8%）。
工程4：N-（5-（（2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000118
5（（2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（290 mg、0.79 mmol、1.0 eq）及び5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（219 mg、0.79 mmol、1.0 eq）をピリジン（5 mL）に溶解し、オキシ塩化リン（182 mg、1.19 mmol、1.5 eq）を滴下し、室温で20分間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、水（30 mL）を加えてクエンチし、EA（50 mL）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1～50：1）により分離して生成物を得る（350 mg、収率：70.8%）。
工程5：N-（5-（（2-アミノピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000119
N-（5-（（2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（350 mg、0.560 mmol、1.0 eq）をメタノール（4 mL）に加え、水（0.7 mL）及び濃塩酸（0.2 mL）を加え、室温で30分間撹拌し、TLCにより反応完了を監視する。飽和NaHCO3水溶液を加え、pH値を7～8に調整し、EA（20 mL）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1～30：1）により分離して生成物を得る（170 mg、収率：65.9%）。
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm): 13.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.39-8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28-8.27 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.85-7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78-7.74 (dd,J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37-7.31 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.24-6.21 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.88-5.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
分子式：C24H21FN6O3；分子量：460.47; LC-MS(Pos, m/z)=461.18[M+H]+.
実施例9 1-アリル-N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物35）
Figure 2022549678000120
工程1：1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸エチルの合成
Figure 2022549678000121
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸エチル（475.0 mg、1.81 mmol、1.0 eq）、ブロモプロペン（442.0 mg、3.65 mmol、2.0 eq）及び炭酸カリウム（1.38 g、9.96 mmol、5.5 eq）をDMF（15 mL）に加え、50℃で撹拌して3 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を水（15 mL）に注ぎ、酢酸エチル（2×15 mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して生成物を得る（463.0 mg、収率：84.6%）。
工程2：1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸の合成
Figure 2022549678000122
1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸エチル（463.0 mg、1.53 mmol、1.0 eq）及び水酸化リチウム一水和物（531.0 mg、12.67 mmol、8.25 eq）をメタノール（30 mL）と水（10 mL）の混合液に加え、室温で撹拌して2 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、減圧濃縮させ、水（20 mL）を加え、酢酸エチル（10mL）で抽出し、水相に濃塩酸を滴下し、pH値を3に調整し、大量の沈殿物が析出する。吸引ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（30 mL）で溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて生成物を得る（418.0 mg、収率：99.5%）。
工程3：1-アリル-N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000123
1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸（274.0 mg、1.00 mmol、1.0 eq）及び5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（400.0 mg、1.00 mmol、1.0 eq）をピリジン（5 mL）に溶解し、POCl3（230.0 mg、1.50 mmol、1.5 eq）を加え、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を水（15 mL）に注ぎ、酢酸エチル（2×15 mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して生成物を得る（417.0 mg、収率：63.5%）。
工程4：1-アリル-N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000124
1-アリル-N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（417.0 mg、0.63 mmol、1.0 eq）をメタノール（5 mL）に溶解し、撹拌しながら濃塩酸（0.1 mL）を滴下し、室温で0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液をNaHCO3飽和水溶液（10 mL）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し（2×15 mL）、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して生成物を得る（230.0 mg、収率：73.5%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95-7.91 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 2H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.37-7.33 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.20-6.11(m, 1H), 6.06-6.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.39-5.35 (m, 2H), 5.00-4.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
分子式：C24H18ClFN6O3；分子量：492.90; LC-MS(Pos, m/z)=493.12[M+H]+.
実施例10 N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド（化合物36）塩酸塩の合成
Figure 2022549678000125
工程1：N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000126
2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸（109.1 mg、0.39 mmol、1.05 eq）をピリジン（5 mL）に加え、5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-アミン（152.0 mg、0.37 mmol、1.0 eq）及びオキシ塩化リン（0.1 mL）を加え、室温で10分間撹拌する。TLCにより反応完了が監視された後、酢酸エチル（50 mL）及び水（50 mL）を加えて液体を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィーにより分離し精製してN-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドを得る（175.0 mg、収率：66.8%）。
工程2：N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド塩酸塩の合成
Figure 2022549678000127
N-（5-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド（175.0 mg、0.26 mmol、1.0 eq）をメタノール（6 mL）に加え、濃塩酸（0.5 mL）を加え、室温で0.5時間撹拌し、TLCにより反応完了が監視された後、系をろ過し、ろ過ケーキを乾燥し、生成物N-（5-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-2-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド塩酸塩を得る（100.0 mg、収率：70.9%）。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.66 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.36-8.41 (m, 2H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.32-7.36 (t, J=6.84 Hz, 2H), 6.34-6.36 (m, 1H), 4.25-4.27 (m, 1H), 1.30-1.33 (m, 2H), 1.09-1.11 (m, 2H).
分子式：C24H19 Cl2FN6O3；分子量：529.35; LC-MS(Pos, m/z)=493.00[M+H]+.
実施例11 1-アリル-N-（5-（（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物37）
Figure 2022549678000128
工程1：1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
Figure 2022549678000129
5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（320.0 mg、1.22 mmol、1.0 eq）をDMF（10 mL）に溶解し、炭酸カリウム（506.0 mg、3.66 mmol、3.0 eq）及び臭化アリル（162.0 mg、1.34 mmol、1.1 eq）を加え、50℃で2時間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、室温まで冷却し、酢酸エチル（30 mL）を加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄し（30 mL×4）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=20：1）により精製して生成物を得る（343.0 mg、収率：93.2%）。
工程2：1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2022549678000130
1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸エチル（343.0 mg、1.13 mmol、1.0 eq）をメタノール（6 mL）に加え、水酸化リチウム一水和物（142.7 mg、3.40 mmol、3.0 eq）の水溶液（3 mL）を加え、室温で1時間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、濃縮させ、6 mol/Lの塩酸で系のpH値を3～4に調整し、固体が析出し、1時間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを乾燥し、生成物を得る（310.0 mg、収率：100%）。
工程3：5-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミンの合成
Figure 2022549678000131
5-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（1.0 g、3.88 mmol、1.0 eq）を（4-メトキシフェニル）メチルアミン（4.8 g、34.92 mmol、9.0 eq）に加え、マイクロ波において150℃で2時間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、酢酸エチル（200 mL）及び水（150 mL）を加え、液体を分離し、さらに水相をDCM（200 mL）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=100：1～80：1）により精製して生成物を得る（480.0 mg、収率：34.5%）。
工程4：1-アリル-N-（5-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000132
1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（276.4 mg、1.00 mmol、1.0 eq）をピリジン（6 mL）に加え、5-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-アミン（360.6 mg、1.00 mmol、1.0 eq）及びオキシ塩化リン（0.1 mL）を加え、室温で15分間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、酢酸エチル（200 mL）及び水（150 mL）を加え、液体を分離し、さらに水相を酢酸エチル（100 mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100～200メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール=100：1～60：1）により精製して生成物を得る（300.0 mg、収率：48.4%）。
工程5：1-アリル-N-（5-（（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000133
1-アリル-N-（5-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-2-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（263.0 mg、0.42 mmol、1.0 eq）をDCM（2 mL）に加え、トリフルオロ酢酸（4 mL）を加え、60℃で3時間反応させ、TLCにより反応完了を監視し、室温まで冷却し、系を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH値を8に調整し、DCM（200 mL）を加え、液体を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=20：1）により精製して生成物を得る（187.0 mg、収率：88.6%）。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.79-12.81 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.88-7.92 (t, J=12 Hz, 2H), 7.77-7.79 (d, J=6 Hz, 1H), 7.30-7.36 (t, J=9 Hz, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.08-6.13 (t, J=6 Hz, 2H), 5.30-5.35 (t, J=9 Hz, 2H), 4.94-4.95 (d, J=3 Hz, 2H).
分子式：C23H17 ClFN7O3；分子量：493.88; LC-MS(Pos, m/z)=494.11M+H]+.
実施例12 N-（6-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物13）
Figure 2022549678000134
工程1：N-（6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000135
6-（（3-クロロ-2-（ジフェニルメチレン）アミノピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミン（435 mg、1.09 mmol、1.0 eq）及び5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（300 mg、1.09 mmol、1.0 eq）をピリジン（5 mL）に加え、撹拌して溶解させ、そしてオキシ塩化リン（251 mg、1.64 mmol、1.5 eq）を滴下し、室温で30分間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、水（20 mL）を加えてクエンチし、EA（50 mL）で抽出し、有機相を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1～50：1）により精製して生成物を得る（230 mg、収率：32.0%）。
工程2：N-（6-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000136
N-（6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（230 mg、0.349 mmol、1.0 eq）をメタノール（4 mL）及び水（0.8 mL）に加え、そして濃塩酸（0.2 mL）を加え、室温で30分間撹拌し、TLCにより反応完了を監視する。系を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加え、pH値を7～8に調整し、EAで抽出し（20 mL×2）、有機相を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1～30：1）により精製して生成物を得る（92 mg、収率：53.3%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 12.87 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.23-7.17 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45-6.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H).
分子式：C24H20ClFN6O3；分子量：494.91; LC-MS(Pos, m/z)=495.15[M+H]+.
実施例13 N-（2-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物16）
Figure 2022549678000137
工程1：N-（2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000138
5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸（309.5 mg、1.12 mmol、1.0 eq）及び2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミン（380.7 mg、1.06 mmol、0.95 eq）をピリジン（6 mL）に加え、撹拌して溶解させ、そして5滴のオキシ塩化リンを滴下し、室温で30分間撹拌する。TLCにより反応完了を監視し、水（10 mL）を加えてクエンチし、EA（20 mL）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1～90：1）により精製して生成物を得る（155.0 mg、収率：22.4%）。
工程2：N-（2-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000139
N-（2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（155.0 mg、0.25 mmol、1.0 eq）をトリフルオロ酢酸（4 mL）とジクロロメタン（1 mL）の混合液に溶解し、60℃で撹拌して4 h反応させ、TLCにより反応完了を監視する。系を室温まで冷却し、飽和Na2CO3水溶液を加え、pH値を7～8に調整し、DCM（10 mL）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して生成物を得る（100.0 mg、収率：80.1%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.48 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.37-7.31 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 6.59-6.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 1.52-1.50 (s, 6H).
分子式：C23H19ClFN7O3；分子量：495.90; LC-MS(Pos, m/z)=496.15[M+H]+.
実施例14 N-（2-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物20）
Figure 2022549678000140
工程1：2-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）-5-ニトロピリミジンの合成
Figure 2022549678000141
2-クロロ-5-ニトロピリミジン（11.000 g、67.08 mmol、1.0 eq）、2,3-ジクロロ-4-ヒドロキシピリジン（10.703 g、67.09 mmol、1.0 eq）及びトリエチルアミン（8.140 g、80.44 mmol、1.2 eq）を氷浴でDMSO（60 mL）に加え、室温まで自然に昇温させ、撹拌して一晩反応させる。TLCにより反応完了を監視し、酢酸エチル（300 mL）を加え、飽和食塩水で洗浄し（50 mL×4）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を酢酸エチル（50 mL）でパルプ化し、吸引ろ過して生成物を得る（17.85 g、収率：92.7%）。
工程2：2-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミンの合成
Figure 2022549678000142
2-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）-5-ニトロピリミジン（11.050 g、38.49 mmol、1.0 eq）、還元鉄粉末（12.930 g、230.96 mmol、6.0 eq）及び塩化アンモニウム（24.750 g、461.92 mmol、12.0 eq）をエタノール（100 mL）と水（50 mL）の混合液に加え、80℃で撹拌して2 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、珪藻土により吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、気泡が形成されなくなるまで濃縮液に飽和NaHCO3水溶液を加える。酢酸エチル（80 mL）を加え、有機相を飽和食塩水（40 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=50：1）により精製して生成物を得る（5.068 g、収率：51.2%）。
工程3：2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミンの合成
Figure 2022549678000143
2-（（2,3-ジクロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミン（2.800 g、10.89 mmol、1.0 eq）をp-メトキシベンジルアミン（15 mL）に溶解し、マイクロ波において150℃で1.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、酢酸エチル（50 mL）を加え、順に0.1 mol/Lの希塩酸（50 mL×4）及び飽和食塩水（50 mL×2）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=1：4）により精製して生成物を得る（1.8 g、収率：46.2%）。
工程4：N-（2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000144
2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミン（357.8 mg、1.00 mmol、1.0 eq）及び1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸（274.3 mg、1.00 mmol、1.0 eq）をピリジン（10 mL）に溶解し、POCl3（230.0 mg、1.50 mmol、1.5 eq）を加え、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を水（30 mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（30 mL×2）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（15 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して生成物を得る（223.0 mg、収率：36.3%）。
工程5：N-（2-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000145
N-（2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-1-シクロプロピル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（223.0 mg、0.36 mmol、1.0 eq）をトリフルオロ酢酸（20 mL）とジクロロメタン（5 mL）の混合液に溶解し、60℃で撹拌して4.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を飽和NaHCO3水溶液（30 mL）に注ぎ、ジクロロメタン（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して生成物を得る（94.0 mg、収率：52.4%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.36 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.36-7.31 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.58-6.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H).
分子式：C23H17ClFN7O3；分子量：493.88； LC-MS(Pos, m/z)=494.13[M+H]+.
実施例15 N-（6-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成（化合物23）
Figure 2022549678000146
工程1：N-（6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000147
6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミン（200.0 mg、0.50 mmol、1.0 eq）及び6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ギ酸（138.0 mg、0.50 mmol、1.0 eq）をピリジン（5 mL）に溶解し、POCl3（115.0 mg、0.75 mmol、1.5 eq）を加え、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を水（15 mL）に注ぎ、酢酸エチル（15 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して生成物を得る（148.0 mg、収率：45.0%）。
工程2：N-（6-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000148
N-（6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-6-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド（148.0 mg、0.22 mmol、1.0 eq）をメタノール（5 mL）に溶解し、撹拌しながら濃塩酸（0.1 mL）を滴下し、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を飽和NaHCO3水溶液（10 mL）に注ぎ、ジクロロメタン（15 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1）により精製して生成物を得る（89.0 mg、収率：80.0%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.26 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.87-7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.22-7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.37-6.35 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 1.51-1.50 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
分子式：C24H20ClFN6O3；分子量：494.91; LC-MS(Pos, m/z)=495.15[M+H]+.
実施例16 N-（6-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成（化合物38）
Figure 2022549678000149
工程1：N-（6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000150
6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミン（200.0 mg、0.50 mmol、1.0 eq）及び2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ギ酸（137.0 mg、0.50 mmol、1.0 eq）をピリジン（5 mL）に溶解し、POCl3（115.0 mg、0.75 mmol、1.5 eq）を加え、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を水（15 mL）に注ぎ、酢酸エチル（15 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して生成物を得る（80.0 mg、収率：24.4%）。
工程2：N-（6-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000151
N-（6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド（80.0 mg、0.12 mmol、1.0 eq）をメタノール（5 mL）に溶解し、撹拌しながら濃塩酸（0.1 mL）を滴下し、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を飽和NaHCO3水溶液（10 mL）に注ぎ、ジクロロメタン（15 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1）により精製して生成物を得る（48.0 mg、収率：80.0%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.87-7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22-7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.37-6.35 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.27-4.21(m, 1H), 1.32-1.30 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 2H).
分子式：C24H18ClFN6O3；分子量：492.90; LC-MS(Pos, m/z)=493.15[M+H]+.
実施例17 1-アリル-N-（6-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物39）
Figure 2022549678000152
工程1：1-アリル-N-（6-（（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-3-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000153
6-（（3-クロロ-2-（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリジン-3-アミン（400.8 mg、1.00 mmol、1.0 eq）及び1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸（274.3 mg、1.00 mmol、1.0 eq）をピリジン（10 mL）に溶解し、POCl3（230.0 mg、1.50 mmol、1.5 eq）を加え、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を0.1 mol/Lの希塩酸（30 mL）に注ぎ、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して生成物を得る（132.0 mg、収率：26.8%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.21 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31-8.28 (dd, J = 2.7, 6.1 Hz, 1H), 7.94-7.91 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 2H), 7.87-7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36-7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22-7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.37-6.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 5.34-5.33 (t, 1H), 4.97-4.95 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
分子式：C24H18ClFN6O3；分子量：492.90; LC-MS(Pos, m/z)=493.32[M+H]+.
実施例18 1-アリル-N-（2-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成（化合物40）
Figure 2022549678000154
工程1：1-アリル-N-（2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000155
2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミン（357.8 mg、1.00 mmol、1.0 eq）及び1-アリル-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ギ酸（274.3 mg、1.00 mmol、1.0 eq）をピリジン（10 mL）に溶解し、POCl3（230.0 mg、1.50 mmol、1.5 eq）を加え、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を水（30 mL）に注ぎ、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して生成物を得る（208.0 mg、収率：33.9%）。
工程2：1-アリル-N-（2-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000156
1-アリル-N-（2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-5-（4-フルオロフェニル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミド（208.0 mg、0.34 mmol、1.0 eq）をトリフルオロ酢酸（20 mL）とジクロロメタン（5 mL）の混合液に溶解し、60℃で撹拌して4.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を飽和NaHCO3水溶液（30 mL）に注ぎ、気泡が形成されなくなるまで飽和NaHCO3水溶液を滴下し、ジクロロメタン（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=15：1）により精製して生成物を得る（110.0 mg、収率：65.8%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.35 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 3H), 7.37-7.32 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.59-6.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.19-6.10 (m, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 5.35-5.34 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.98-4.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
分子式：C23H17ClFN7O3；分子量：493.88; LC-MS(Pos, m/z)=494.28[M+H]+.
実施例19 N-（2-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成（化合物57）
Figure 2022549678000157
工程1：N-（2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000158
2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-アミン（267.5 mg、0.75 mmol、1.0 eq）及び2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ギ酸（205.0 mg、0.75 mmol、1.0 eq）をピリジン（10 mL）に溶解し、POCl3（171.9 mg、1.12 mmol、1.5 eq）を加え、室温で撹拌して0.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を水（30 mL）に注ぎ、酢酸エチル（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=20：1）により精製して生成物を得る（119.0 mg、収率：25.9%）。
工程2：N-（2-（（2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-3-ホルムアミドの合成
Figure 2022549678000159
N-（2-（（3-クロロ-2-（（4-メトキシベンジル）アミノ）ピリジン-4-イル）オキシ）ピリミジン-5-イル）-2-シクロプロピル-6-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-2,5-ジヒドロピリダジン-4-ホルムアミド（119.0 mg、0.19 mmol、1.0 eq）をトリフルオロ酢酸（20 mL）とジクロロメタン（5 mL）の混合液に溶解し、60℃で撹拌して4.5 h反応させる。TLCにより反応完了を監視し、反応液を飽和NaHCO3水溶液（30 mL）に注ぎ、気泡が形成されなくなるまで飽和NaHCO3水溶液を滴下し、ジクロロメタン（30 mL×2）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1）により精製して生成物を得る（63.0 mg、収率：65.8%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.16 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.15-8.12 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 7.94-7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.58-6.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 2H).
分子式：C23H17ClFN7O3；分子量：493.88; LC-MS(Pos, m/z)=494.24[M+H]+.
実験例1 本発明に係る化合物のpAxl細胞に対する阻害活性試験
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造は上記の通りである。
試験機器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート（10%FBS 1640培地を含有し、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で18 h容器に接着して培養してから、細胞を一晩飢餓させてから、異なる濃度の化合物を加え、化合物の最終濃度が1.1 nM、3.3 nM、10 nM、30 nMになり、そのうち、DMSOの最終含有量はいずれも1‰になる。陰性対照ウェルは、1‰のDMSOを含む培地である。37℃、5%のCO2で60 minインキュベートしてから、ウェル毎にhGAS6（R&D、最終濃度200 ng/mL）を加え、引き続き60 minインキュベートした後、細胞の総タンパク質を抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を行い、GraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を算出し、化合物の細胞pAxlに対する阻害活性を検出した。
試験結果は、表1に示す通りである。
Figure 2022549678000160
表1の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物は、H1299細胞pAxlに対して顕著な阻害活性を有するため、本発明に係る化合物は、細胞レベルでAxl活性を効果的に阻害することができ、良好なAxl阻害剤であることが示された。
実験例2 本発明に係る化合物のpMer細胞に対する阻害活性試験
H1299は非小細胞肺癌細胞である。
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造は上記の通りである。
試験機器：タンパク質電気泳動装置（Bio Rad製）、転写装置（Bio Rad製）、露光装置（Tanon製）、CO2細胞インキュベーター（Thermo製）。
試験方法：
H1299細胞を6ウェルプレート（10%FBS 1640培地を含有、ウェル毎に5×105の細胞を有する）に接種し、37℃、5%のCO2で18 h容器に接着して培養してから、細胞を一晩飢餓させてから、異なる濃度の化合物を加え、化合物の最終濃度が0.37 nM、1.1 nM、3.3 nM、10 nMになり、そのうち、DMSOの最終含有量はいずれも1‰になる。陰性対照ウェルは、1‰のDMSOを含む培地である。37℃、5%のCO2で60 minインキュベートしてから、ウェル毎にHuman MerMab（R&D、最終濃度200 ng/mL）を加え、引き続き60 minインキュベートし、細胞の総タンパク質を抽出してウェスタンブロット（Western Blot）実験を行い、Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を実施し、さらにGraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を算出し、化合物の細胞pMerに対する阻害活性を検出した。
試験結果は、表2に示す通りである。
Figure 2022549678000161
表2の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物は、H1299細胞pMerに対して顕著な阻害活性有するため、本発明に係る化合物は、細胞レベルでMer活性を効果的に阻害することができ、良好なMer阻害剤であることが示された。
実験例3 本発明に係る化合物の酵素活性試験
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造及び調製は上記の通りである。
試験方法：
（1）化合物原液の調製
化合物を100%のDMSOに溶解し、最高濃度が500 μMの原液を調製した。
（2）化合物作業液の調製
化合物の最終濃度が500 μM、150 μM、50 μM、15 μM、5 μM、1.5 μM、0.5 μM、0.15 μM、0.05 μMになるように、化合物原液を希釈し、化合物作業液（50×）とした。
（3）異なる酵素反応液の調製
Ron（h）
Ron（h）酵素を8 mMのMOPS（pH 7.0）、0.2 mMのEDTA及び250 μMのGGMEDIYFEFMGGKKKに溶解し、最終濃度が40.4 nMである酵素液を調製した。10 mMの酢酸マグネシウム、及び10 μMの［γ-33P］-ATPを使用してMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
（4）酵素反応
最終濃度がそれぞれ10000 nM、3000 nM、1000 nM、300 nM、100 nM、30 nM、10 nM、3 nM、1 nMになるように、384ウェルプレートに化合物作業液を加え、さらに、上記条件に従って調製された異なる酵素反応液を加え、室温で40 minインキュベートした後、0.5%のリン酸溶液を加えて試験を終了させた。10 μLの反応液を取り、P30ろ紙に滴下し、0.425%のリン酸溶液で4回洗浄した後、メタノールで1回洗浄し、シンチレーションカウンターに入れて検出した。Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を行い、GraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を算出した。
試験結果は、表3に示す通りである。
Figure 2022549678000162
表3の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物は、Ron（h）に対して良好な阻害活性を有するので、本発明に係る化合物は、Ron（h）により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。
実験例4 本発明に係る化合物の酵素活性試験
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造及び調製は上記の通りである。
試験方法：
（1）化合物原液の調製
化合物を100%のDMSOに溶解し、最高濃度が500 μMの原液を調製した。
（2）化合物作業液の調製
化合物の最終濃度が500 μM、150 μM、50 μM、15 μM、5 μM、1.5 μM、0.5 μM、0.15 μM、0.05 μMになるように、化合物原液を希釈し、化合物作業液（50×）とした。
（3）異なる酵素反応液の調製
a）aAxl（h）
Axl（h）酵素を8 mMのMOPS（pH 7.0）、0.2 mMのEDTA及び250 μMのKKSRGDYMTMQIGに溶解し、最終濃度が1.7 nMである酵素液を調製した。10 mMの酢酸マグネシウム、及び10 μMの［γ-33P］-ATPを使用してMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
b）Mer（h）
Mer（h）酵素を8 mMのMOPS（pH 7.0）、0.2 mMのEDTA、30 mMのNaCl及び250 μMのGGMEDIYFEFMGGKKKに溶解し、最終濃度が3.1 nMである酵素液を調製した。10 mMの酢酸マグネシウム、及び10 μMの［γ-33P］-ATPを使用してMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
c）Tyro-3（h）
Tyro3（h）酵素を8 mMのMOPS（pH 7.0）、0.2 mMのEDTA、1 mMのMnCl2及び250 μMのKVEKIGEGTYGVVYKに溶解し、最終濃度が38 nMである酵素液を調製した。10 mMの酢酸マグネシウム、及び10 μMの［γ-33P］-ATPを使用してMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
（4）酵素反応
最終濃度がそれぞれ10000 nM、3000 nM、1000 nM、300 nM、100 nM、30 nM、10 nM、3 nM、1 nMになるように、384ウェルプレートに化合物作業液を加え、さらに、上記条件に従って調製された異なる酵素反応液を加え、室温で40 minインキュベートした後、0.5%のリン酸溶液を加えて試験を終了させた。10 μLの反応液を取り、P30ろ紙に滴下し、0.425%のリン酸溶液で4回洗浄した後、メタノールで1回洗浄し、シンチレーションカウンターに入れて検出した。Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を行い、GraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を算出した。
試験結果は、表4に示す通りである。
Figure 2022549678000163
表4の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物は、Axl（h）、Mer（h）及びTyro3（h）に対して良好な阻害活性を有するため、本発明に係る化合物は、Axl（h）、Mer（h）及びTyro-3（h）により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。
実験例5 本発明に係る化合物の酵素活性試験
試験物：本発明に係る化合物であって、その構造及び調製は上記の通りである。
試験方法：
化合物原液の調製：
化合物を100%のDMSOに溶解し、最高濃度が500 μMの原液を調製した。
化合物作業液の調製：
化合物の最終濃度が500 μM、150 μM、50 μM、15 μM、5 μM、1.5 μM、0.5 μM、0.15 μM、0.05 μMになるように、化合物原液を希釈し、化合物作業液（50×）とした。
異なる酵素反応液の調製：
LCK（h）
LCK（h）酵素を50 mMのTris pH 7.5、0.1 mMのEGTA、0.1 mMのNa3VO4及び250 μMのKVEKIGEGTYGVVYKに溶解し、最終濃度が45 nMである酵素液を調製した。10 mMの酢酸マグネシウム、及び10 μMの［γ-33P］-ATPを使用してMg/ATP混合液を作り、酵素学反応を活性化した。
酵素反応：
最終濃度をそれぞれ10000 nM、3000 nM、1000 nM、300 nM、100 nM、30 nM、10 nM、3 nM、1 nMになるように、384ウェルプレートに化合物作業液を加え、さらに、上記条件に従って調製された異なる酵素反応液を加え、室温で40 minインキュベートした後、0.5%のリン酸溶液を加えて試験を終了させた。10 μLの反応液を取り、P30ろ紙に滴下し、0.425%のリン酸溶液で4回洗浄した後、メタノールで1回洗浄し、シンチレーションカウンターに入れて検出した。Image Jソフトウェアにより結果についてグレースケール解析を行い、GraphPad 5.0ソフトウェアによりIC50値を算出した。
試験結果は、表5に示す通りである。
Figure 2022549678000164
表5の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物のLCK（h）に対する阻害活性が低いため、本発明に係る化合物によるLCK（h）への免疫阻害を生じるリスクが低いことを示すことができる。
実験例6 本発明に係る化合物のビーグル犬PK評価実験
試験物：本発明に係る化合物であって、実施例の方法で調製された
動物への投与及びサンプルの収集：
実験用化合物11、12、35：5% DMSO+20%（30% solutol）+75% salineの配合で溶解して溶液剤を調製し、化合物の溶液剤をそれぞれ1.0 mg/kgの用量でビーグル犬へ胃内投与し、採血時点は、0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 hである。
実験用化合物11、12、35：5% DMSO+20%（30% solutol）+75% salineの配合で溶解して溶液剤を調製し、化合物の溶液剤を1.0 mg/kgの用量でビーグル犬へ静脈内注射により投与し、採血時点は、0 min、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 hである。
実験用化合物17、化合物37：5% DMSO+20% PEG400+75%（20% Captisol in Saline）の配合で溶解して溶液剤を調製し、化合物の溶液剤を5.0 mg/kgの用量でビーグル犬へ胃内投与し、採血時点は、0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 hである。
実験用化合物17、化合物37：5% DMSO+20% PEG400+75%（20% Captisol in Water）の配合で溶解して溶液剤を調製し、化合物の溶液剤を1.0 mg/kgの用量でビーグル犬へ静脈内注射により投与し、採血時点は、0 min、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 hである。
実験用化合物18：5% DMA+30% PEG400+65%（20% captisol in saline）の配合で溶解して溶液剤を調製し、化合物の溶液剤を5.0 mg/kgの用量でビーグル犬へ胃内投与し、採血時点は、0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 hである。
実験用化合物18：5% DMA+30% PEG400+65%（20% captisol in saline）の配合で溶解して溶液剤を調製し、化合物の溶液剤を1.0 mg/kgの用量でビーグル犬へ静脈内注射により投与し、採血時点は、0 min、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 hである。
上肢の静脈から約1 mLの血液を採取し、採血後、EDTA-K2を含む抗凝固チューブに入れた。血液サンプルを4℃の条件下で、1800 gで5 min遠心分離して血漿サンプルを取得し、採血してから30 min以内に血漿を調製した。血漿は、試験前に、-80℃の冷蔵庫に保存した。
サンプルの分析方法：
-80℃の冷蔵庫から測定すべきサンプルを取り出し、室温で自然に溶かしてから5分間旋回し、血漿サンプル20 μLを正確に吸い取って1.5 mLの遠心分離チューブに入れ、濃度が100 ng/mLの内部標準作業溶液（トルブタミドのメタノール溶液）を200 μL加え、均一に混合させ、5 min旋回し、12000 rpmで5 min遠心分離し、上澄液50 μLを正確に吸い取ってウェル毎に150 μLの水を加えておいた96ウェルプレートに入れ、5 min旋回して均一に混合させ、LC-MS/MS測定分析を行った。
データ処理方法：
試験物の濃度は、AB社のAnalyst 1.6.3により出力された結果を使用した。Microsoft Excelにより、平均値、標準偏差、変異係数などのパラメータ（Analyst 1.6.3により直接出力されたものは計算する必要がなかった）が算出され、PKパラメータは、Pharsight Phoenix 6.1ソフトウェアNCAにより算出された（Tmaxは中央値である）。
実験結果は、表6に示す通りである。
表6における化合物のビーグル犬体内でのPKパラメータ（IV：1 mg/kg、PO：1 mg/kg、n=3）
Figure 2022549678000165
表6の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物は、良好な薬物動態特性を有し、創薬可能性に優れる。
本発明は、新規のTAMファミリーキナーゼ阻害剤化合物を提供し、当該化合物は、良好なキナーゼ阻害活性を有し、TAMファミリーキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。また、本発明に係る化合物は、Ronキナーゼを標的とすることもでき、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患の治療及び/又は予防に適用可能である。さらに、本発明に係る化合物は、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼによる腫瘍の成長、転移及び/又は耐薬表現を阻害することができる。

Claims (11)

  1. 一般式（I）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体であって、
    Figure 2022549678000166
    ただし、Wは水素原子又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
    Rは、次の一般式（b）で示される基を示す：
    Figure 2022549678000167
    Figure 2022549678000168
    は、環構造において任意選択で存在する二重結合部を示し、
    Figure 2022549678000169
    部は、連結基を介してM3基に連結され、
    X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRa、C=O、NRb、Oから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
    X4、X5は、それぞれ独立してCから選ばれ、
    M3は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換される3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される5～9員複素環基、5～9員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、或いは、2つのR4は、連結された原子と5～6員環状基が形成されてもよく、
    Lは、-NRb-、-O-、-S-、-（CRaRa）m-から選ばれ、mは1～3の整数から選ばれ、
    Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NReRf、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-OC（O）NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NReC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-NReC（O）-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Rgは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R’は、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基であり、
    nは、0～4の整数であり、
    前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3～12員シクロアルキル基、6～14員アリール基、3～12員複素環基、5～10員ヘテロアリール基、及びオキソ基から選ばれる、
    化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体。
  2. Wは、水素原子又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
    Rは、次の一般式（b）で示される基を示す：
    Figure 2022549678000170
    Figure 2022549678000171
    部は連結基を介してM3基に連結され、
    X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
    X4、X5は、それぞれCから選ばれ、
    M3は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、3～8員シクロアルキル基、3～14員複素環基から選ばれ、
    Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換される6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される5～9員ヘテロアリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-OC（O）NRbRc、-NRbC（O）ORd、-NRbC（O）Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NRbC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、或いは、2つのR4は、連結された原子と5～6員環状基が形成されてもよく、
    Lは、-NRb-、-O-、-S-から選ばれ、
    Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NReRf、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-OC（O）NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、-NReC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、-C（O）Rg、-C（O）NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、-NReRf、-NReC（O）ORg、-NReC（O）Rg、-NReSO2Rg、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル-R’、-C1-6アルコキシ-R’、-O-R’、-NReC（O）-R’、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Re、Rfは存在せず、又は出現する度に、独立して水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Rgは存在せず、又は出現する度に、独立して水素原子、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-C1-6アルキル-R’、-C（O）-R’、-SO2-R’、3～12員シクロアルキル基、3～12員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
    R’は、3～8員シクロアルキル基、3～8員シクロアルケニル基、3～14員複素環基、6～14員アリール基、5～10員ヘテロアリール基であり、
    nは、0～3の整数であり、
    前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルC1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、（C1-6アルキル）2アミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、3～8員シクロアルキル基、6～14員アリール基、3～8員複素環基、5～10員ヘテロアリール基及びオキソ基から選ばれ、
    好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである、
    請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体。
  3. X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
    X4はCから選ばれ、X5はCから選ばれ、
    M3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、3～8員シクロアルキル基、3～8員複素環基から選ばれ、
    Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換されるフェニル基、5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
    Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
    Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される5～6員ヘテロアリール基又は9員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、或いは、2つのR4は、連結された原子と5～6員含酸素環状基が形成されてもよく、
    Lは-O-から選ばれ、
    Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
    Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
    Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、又は任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基から選ばれ、
    nは、0～2の整数であり、
    前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
    好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、Cy3は
    Figure 2022549678000172
    であり、Y2、Y3、Y6、Y7は、それぞれ独立してCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つがNである、
    請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体。
  4. X1、X2、X3は、それぞれ独立してCRa、C=O、NRbから選ばれ、且つそのうちの少なくとも1つがC=Oであり、
    X4はCから選ばれ、X5はCから選ばれ、
    M3は、水素、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、3～8員シクロアルキル基、5～6員複素環基から選ばれ、
    Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換されるフェニル基、5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される
    Figure 2022549678000173
    を示し、
    Y2、Y3、Y6及びY7は、それぞれ独立してCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つがNであり、
    Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される6員ヘテロアリール基又は9員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
    R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
    R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
    R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、5～10員ヘテロアリール基、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
    Lは-O-から選ばれ、
    Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
    Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
    Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
    nは、0～2の整数であり、
    前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
    好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される6員含Nヘテロアリール基又は9員含N縮合ヘテロアリール基から選ばれる、
    請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体。
  5. X1、X2は、それぞれ独立してCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oであり、
    M3は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、3～6員シクロアルキル基、5～6員複素環基から選ばれ、
    Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換されるフェニル基から選ばれ、
    Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される
    Figure 2022549678000174
    を示し、
    Y2、Y3、Y6及びY7は、独立してCH又はNから選ばれ、且つ少なくとも1つがNであり、
    Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される
    Figure 2022549678000175
    から選ばれ、
    R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキルC1-6アルコキシ基から選ばれ、
    R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ、
    R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、-NRbRc、-C（O）Rd、-C（O）NRbRc、-NRbC（O）Rd、又は、任意選択で置換基により置換されるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Lは-O-から選ばれ、
    Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
    Rb、Rcは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
    Rdは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
    nは、0～1の整数であり、
    前記「任意選択で置換基により置換される」における置換基は、それぞれ独立してヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子から選ばれる、
    請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体。
  6. Wは、水素原子から選ばれ、
    Rは、次の一般式（b）で示される基を示す：
    Figure 2022549678000176
    Figure 2022549678000177
    部は連結基を介してM3基に連結され、
    X1、X2は、それぞれ独立してCRa又はNRbから選ばれ、X3はC=Oであり、
    X4はCから選ばれ、X5はCから選ばれ、
    M3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、C1-4アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3～6員シクロアルキル基、5～6員複素環基から選ばれ、
    Cy2は、任意選択で1つから複数のR2により置換される
    Figure 2022549678000178
    から選ばれ、R2は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
    Cy3は、任意選択で1つから複数のR3により置換される
    Figure 2022549678000179
    から選ばれ、R3は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル基から選ばれ、
    Cy4は、任意選択で1つから複数のR4により置換される
    Figure 2022549678000180
    から選ばれ、
    R4は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、（C1-4アルキル）1-2アミノ-、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、3～14員複素環基、5～6員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Lは、-O-であり、
    Raは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基から選ばれ、
    Rbは存在せず、又は出現する度に、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基から選ばれ、
    nは、0～1の整数であり、
    好ましくは、X1はNであり、X2はCRaであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、X1はCRaであり、X2はNであり、X3はC=Oであり、
    好ましくは、X1はCRaであり、X2はCRaであり、X3はC=Oである、
    請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体。
  7. 下記構造から選ばれる化合物である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、
    Figure 2022549678000181
    Figure 2022549678000182

    Figure 2022549678000183

    Figure 2022549678000184

    Figure 2022549678000185
  8. 請求項1～7の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物であって、任意選択で1つ又は複数の薬用担体を含む、薬物組成物。
  9. 代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸***阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属プラチナ系、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント阻害剤、腫瘍免疫治療に関連する抗体又は腫瘍免疫治療に関連する小分子薬物である、1つ又は複数の第2治療活性剤をさらに含むことができる、請求項8に記載の薬物組成物。
  10. 請求項1～7の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、及び請求項8に記載の薬物組成物の、TAMファミリー受容体及び/又はそのリガンドの異常発現によるシグナル経路の異常による関連疾患を治療及び/又は予防するための薬物の調製における使用であって、前記TAMファミリー受容体及び/又はそのリガンドの異常発現によるシグナル経路の異常による関連疾患は、腫瘍、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症のうちの少なくとも1つを含む、使用。
  11. 請求項1～7の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、互変異性体、及び請求項8に記載の薬物組成物の、TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患を治療及び/又は予防するための薬物の調製における使用であって、前記TAMファミリーキナーゼ/及びRonキナーゼ受容体及び/又はそのリガンドの異常発現により誘導された疾患は、腫瘍、がん免疫、異所性子宮内膜症、血管疾患/損傷、乾癬、視覚障害/病変、腎臓疾患、リューマチ性関節炎、骨粗鬆症のうちの少なくとも1つを含む、使用。
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