JP2021167310A - 診断及び療法のための二環式化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常、例えばパーキンソン病等の、診断、疾患進行のモニタリング、薬物活性のモニタリングにおいて採用することができる化合物を提供することが、本発明の目的であった。
【解決手段】本発明は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン(a-シヌクレイン、A-シヌクレイン、aシヌクレイン、A-syn、a-syn、aSyn)凝集体と関連する一群の障害及び異常、例えばパーキンソン病等の、診断、疾患進行のモニタリング又は薬物活性のモニタリングにおいて採用することができる、式(I)の化合物に関する。本化合物は、そのような障害に対する素因の決定、残存障害のモニタリング、又はある特定の医薬による治療に対する、そのような障害を患っている患者の応答性の予測において特に有用である。また、本化合物は、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を治療、緩和又は予防するために使用することもできる。
【選択図】なし

Description

本発明は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン(α-シヌクレイン、A-シヌクレイン、aシヌクレイン、A-syn、α-syn、aSyn)凝集体と関連する一群の障害及び異常、例えばパーキンソン病等の、診断、疾患進行のモニタリング又は薬物活性のモニタリングにおいて採用することができる、新規化合物に関する。本化合物は、そのような障害に対する素因の決定、残存障害のモニタリング、又はある特定の医薬による治療に対する、そのような障害を患っている患者の応答性の予測において特に有用である。また、本化合物は、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を治療、緩和又は予防するために使用することもできる。
多くの老化の疾患は、細胞外又は細胞内における、発病機序及び疾患の進行に寄与する、アミロイド又はアミロイド様タンパク質の沈着に基づくか、又はそれと関連する。細胞外凝集体を形成する、最もよく特徴付けられたアミロイドタンパク質は、アミロイドベータ(Aβ)である。
細胞内凝集体を主に形成するアミロイド様タンパク質としては、限定されるものではないが、タウ、アルファ-シヌクレイン及びハンチンチン(htt)が挙げられる。アルファ-シヌクレイン凝集体に関与する疾患は、概して、シヌクレイン症(又はα-シヌクレイン症)として列挙され、これには、限定されるものではないが、パーキンソン病(PD)が含まれる。シヌクレイン症としては、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症及びレビー小体嚥下障害)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、及び正常老化(ダウン症候群)が挙げられる。アルファシヌクレインのニューロン凝集体及びグリア凝集体によるシヌクレイン症としては、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮症)が挙げられる。アルファ-シヌクレイン免疫反応性障害を有し得る他の疾患としては、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症及びニーマン・ピック病C1型)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性及びグアムのALS認知症複合)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、並びに他のリソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害が挙げられる(Jellinger、Mov Disord 2003年、18 Suppl. 6、S2〜12;Galvinら、JAMA Neurology 2001年、58 (2)、186〜190頁;Kovariら、Acta Neuropathol. 2007年、114(3)、295〜8頁;Saitoら、J Neuropathol Exp Neurol. 2004年、63(4)、323〜328頁;McKeeら、Brain、2013年、136(Pt 1)、43〜64頁;Puschmannら、Parkinsonism Relat Disord 2012年、18S1、S24〜S27;Usenovicら、J Neurosci. 2012年、32(12)、4240〜4246頁;Winder-Rhodesら、Mov Disord. 2012年、27(2)、312〜315頁;Fermanら、J Int Neuropsychol Soc. 2002年、8(7)、907〜914頁)。
アルファ-シヌクレインは、140個のアミノ酸の、元来フォールディングされていないタンパク質である(Iwaiら、Biochemistry 1995年、34(32)、10139〜10145頁)。アルファ-シヌクレインの配列は、3つの主なドメインへと分けることができる: 1)高度に保存されたヘキサマー(KTKEGV)を有する、11マーの両親媒性不完全反復残基を含有する、1〜60残基で構成されるN末端領域。この領域は、アルファ-シヌクレインの膜に対する結合及びその細胞内移行の調節に関与している;2)アルファ-シヌクレインの線維化にとって必須である、61〜95残基にまたがる、疎水性の非アミロイドベータ成分(NAC)ドメイン;並びに3)高度に酸性且つプロリンリッチであり、別個の構造的性質を有しない、96〜140残基にまたがるC末端領域。アルファ-シヌクレインは、トランケーション、リン酸化、ユビキチン化、酸化及び/又はトランスグルタミナーゼ共有結合架橋を含む、いくつかの翻訳後修飾を受けることが示されている(Fujiwaraら、Nat Cell Biol 2002年、4(2)、160〜164頁;Hasegawaら、J Biol Chem 2002年、277(50)、49071〜49076頁;Liら、Proc Natl Acad Sci U S A 2005年、102(6)、2162〜2167頁;Oueslatiら、Prog Brain Res 2010年、183、115〜145頁;Schmidら、J Biol Chem 2009年、284(19)、13128〜13142頁)。興味深いことに、これらの修飾の大半は、C末端領域内の残基に関与するものである。
いくつかのリン酸化部位は、カルボキシル末端領域内で、Tyr-125、-133及び-136、並びにSer-129において検出されている(Negroら、FASEB J 2002年、16(2)、210〜212頁)。Tyr-125残基は、2つのSrcファミリータンパク質チロシンキナーゼである、c-Src及びFynによってリン酸化され得る(Ellisら、J Biol Chem 2001年、276(6)、3879〜3884頁;Nakamuraら、Biochem Biophys Res Commun 2001年、280(4)、1085〜1092頁)。Srcファミリーキナーゼによるリン酸化は、アルファ-シヌクレインの重合傾向を抑制又は増進しない。アルファ-シヌクレインは、タンパク質チロシンキナーゼp72syk(Syk)にとって顕著な基質であることが証明されている。アルファ-シヌクレインがSyk又は同様の特異性を有するチロシンキナーゼによって広範にTyr-リン酸化されると、それはオリゴマーを形成する能力を失い、このことは、これらのチロシンキナーゼの抗神経変性の仮想的役割を示唆している(Negroら、FASEB J 2002年、16(2)、210〜212頁)。アルファ-シヌクレインは、タンパク質キナーゼCKI及びCKIIによってSer-リン酸化され得る(Okochiら、J Biol Chem 2000年、275(1)、390〜397頁)。また、Ser-129残基は、G-タンパク質共役受容体タンパク質キナーゼによってもリン酸化される(Proninら、J Biol Chem 2000年、275(34)、26515〜26522頁)。アルファ-シヌクレインの広範なリン酸化及びSer-129における選択的リン酸化は、レビー小体を含むシヌクレイン症障害において明白である(Fujiwaraら、Nat Cell Biol 2002年、4(2)、160〜164頁)。Ser-129におけるグリコシル化(McLeanら、Neurosci Lett 2002年、323(3)、219〜223頁)、並びにTyr-125、-133及び-136におけるニトロ化(Takahashiら、Brain Res 2002年、938(1-2)、73〜80頁)を含む、カルボキシル末端における他の翻訳後修飾は、アルファ-シヌクレインの凝集に影響を及ぼす場合がある。タンパク質分解によるカルボキシル末端領域のトランケーションは、様々な神経変性疾患において、アルファ-シヌクレインの原線維形成の役割を果たすことが報告されている(Rochetら、Biochemistry 2000年、39(35)、10619〜10626頁)。アルファ-シヌクレインの、全長及び部分的にトランケートされ、不溶性である凝集体が、高度に精製されたレビー小体において検出されている(Crowtherら、FEBS Lett 1998年、436(3)、309〜312頁)。
異常なタンパク質凝集は、老化する脳及びいくつかの神経変性疾患における共通の特色であるように映るが、疾患のプロセスにおける明確な役割は未だ画定されていない。インビトロモデルにおいては、アルファ-シヌクレイン(又はその切断型の一部)は、容易にフィラメントへと集合し、これはLB型認知症及び家族性PDを有する患者の脳から単離されたものと類似している(Crowtherら、FEBS Lett 1998年、436(3)、309〜312頁)。アルファ-シヌクレイン及びその突然変異型(A53T及びA30P)は、不規則なコイル立体配座を有し、水溶液中において低濃度では有意な二次構造を形成しない。しかしながら、より高い濃度においては、それらは自己凝集し、アミロイドフィブリルを生成する傾向にある(Woodら、J Biol Chem 1999年、274(28)、19509〜19512頁)。PDに関連する突然変異体と、野生型タンパク質との凝集行動におけるいくつかの差異については、考証されている。単量体のアルファ-シヌクレイン凝集体は、インビトロでは、準安定性のオリゴマー(すなわち、プロトフィブリル)状態により、安定なフィブリルを形成する(Vollesら、Biochemistry 2002年、41(14)、4595〜4602頁)。
パーキンソン病(PD)は、最も一般的な神経変性運動障害である。PDは、主として特発性疾患であるものの、PD患者のうち少なくとも5%においては、病理は、1つ又はいくつかの特定の遺伝子における突然変異と関連している(Lesageら、Hum. Mol. Genet.、2009年、18、R48〜59)。PDの発病機序は未だ把握されていないが、アミロイド様フィブリルの形成につながる、アルファ-シヌクレインタンパク質の病原性フォールディングの役割を示唆する証拠が増えてきている。実際、PDの特徴は、黒質ニューロンにおける、レビー小体と呼ばれる、細胞内のアルファ-シヌクレイン凝集体構造の存在、及び黒質及びその他の場所におけるドーパミン作動性ニューロンの死である。アルファ-シヌクレインは、元来フォールディングされていないシナプス前タンパク質であり、このタンパク質は、ミスフォールド、並びにより大きなオリゴマー及びフィブリル状の形態へと凝集する可能性があり、このことは、PDの発病機序と関連している。最近の研究では、アルファ-シヌクレインの小さな可溶性のオリゴマー形態及びプロトフィブリル状形態を、最も神経毒性のある種として関連付けている(Lashuelら、J. Mol. Biol.、2002年、322、1089〜102頁)が、神経細胞での毒性におけるアルファ-シヌクレインの正確な役割は、未だ確認されていない(総説: Cookson、Annu. Rev. Biochem.、2005年、74、29〜52頁)。
パーキンソン病の診断は、概ね臨床的であり、特定の一連の症状及び徴候(最初の中心的特色は、運動緩慢、強直、静止時振戦及び姿勢動揺)の存在、非定型的特色の不在、緩徐に進行性の経過、並びに薬物療法に対する応答に左右される。診断には、臨床上の能力が必要とされるが、いくつかの他の変性及び非変性疾患もPDを模し得るため(MSA、進行性核上性麻痺(PSP)、AD、本態性振戦、ジストニア振戦)、ある程度の主観及び誤差は避けられない(Guideline No. 113: Diagnosis and pharmacological management of Parkinson's disease、2010年1月、SIGN)。診断の最終的な確認は、死後の神経病理学的分析によって行われる。
PDを有する人々の、コンピュータ断層撮影(CT)及び従来の磁気共鳴画像法(MRI)による脳スキャンは、正常に映ることが常である。それでもなお、これらの技法は、パーキンソン症候群の副因となり得る他の疾患、例えば脳幹神経節腫瘍、血管病理及び水頭症を除外するのに有用である。MRIの特定の技法である拡散MRIは、定型パーキンソン症候群と非定型パーキンソン症候群とを区別するのに有用であると報告されているものの、その厳密な診断学的価値については未だ調査中である。脳幹神経節におけるドーパミン作動性機能は、異なるPET及びSPECT放射性トレーサーを用いて測定することができる。例は、SPECTについてはイオフルパン(123I)(商品名、DaTSCAN)及びイオメトパン(Dopascan)、又はPETについてはフルオロデオキシグルコース(18F)及びDTBZである。脳幹神経節におけるドーパミン作動性活性の低減されたパターンは、PDの診断を補助し得る(Brooks、J. Nucl. Med.、2010年、51、596〜609頁;Redmond、Neuroscientist、2002年、8、457〜88頁;Wood、Nat. Rev. Neurol.、2014年、10、305頁)。
パーキンソン病の原因における最近の進化を、生化学的バイオマーカーの開発に適用するという戦略が、発達してきている(Schapira Curr Opin Neurol 2013年、26(4):395〜400頁)。異なる体液(脳脊髄液(CSF)、血漿、唾液)において調査されてきたそのようなバイオマーカーとしては、アルファ-シヌクレインレベルだけでなく、DJ-1、タウ及びアミロイドベータ、並びにニューロフィラメントタンパク質、インターロイキン、オステオポンチン及びハイポクロンチン(Schapira Curr Opin Neurol 2013年、26(4):395〜400頁)も挙げられるが、現在のところ、これらのバイオマーカーのどれもが、単独でも、又は組み合わせても、決定的な診断試験として使用することはできない。我々の知る限り、パーキンソン病研究及び薬物開発に対する極めて重要なニーズにもかかわらず、市場に出回っている、又は臨床用に利用可能な、認可されたアルファ-シヌクレイン薬剤は存在しない(Eberlingら、J Parkinsons Dis. 2013年、3(4):565〜7頁)。
脳におけるアルファ-シヌクレイン沈着をイメージングする能力は、パーキンソン病研究及び薬物開発にとって大きな成果となるであろう。脳における凝集したアルファ-シヌクレインの蓄積は、PDの病理学的特徴であり、神経変性に対するその仮説上の寄与を考慮すると、薬物開発にとっての優先目標である。アルファ-シヌクレイン病理のインビボイメージングは、疾患の存在及び疾患進行のバイオマーカーとして、並びに薬物開発のための薬動力学ツールとして有用であり得る。アルファ-シヌクレインPETイメージング剤の開発は、アルファ-シヌクレインを標的とする治療薬の効果の診断及びモニタリングにとって非常に重要であると考えられている(Eberling、Dave及びFrasier、J. Parkinson's Disease、3、565〜567頁(2013))。アルファ-シヌクレインPETリガンドを特定するための膨大な努力にもかかわらず、現在のところ、人工のアルファ-シヌクレインフィブリルに対して妥当な高い親和性を伴って結合する化合物が特定されているが、これらはいくつかの理由:疾患脳において存在するアルファ-シヌクレインの病理凝集体に対する親和性が低い又はないこと、他の凝集タンパク質を上回る、アルファ-シヌクレインに対する選択性が低い又はないこと、及び不適切な物理化学的特性によって最適ではない(Eberlingら、J Parkinsons Dis. 2013年、3(4):565〜7頁;Nealら、Mol Imaging Biol. 2013年、15:585〜595頁;Bagchiら、PLoS One 2013年、8(2):e55031;Yuら、Bioorganic and Medicinal chemistry 2012年、20:4625〜4634頁;Zhangら、Appl Sci (Basel) 2014年、4(1):66〜78頁;Chuら、J Med Chem、2015年、58 (15):6002〜17頁)。
高いアルファ-シヌクレイン選択性を達成するために、病理アルファ-シヌクレインを認識し、それに対して結合する分子プローブが使用されてきた。非特異的なオフターゲット結合に起因するバックグラウンド信号干渉を低減するため、及び投薬要件を低減するため、アルファ-シヌクレインイメージング化合物は、それらの標的に対して、高い親和性及び選択性を伴って結合すべきである。パーキンソン病等の神経障害と関連するアルファ-シヌクレイン凝集体をイメージングするために、イメージング化合物は、血液脳関門を透過し、脳の関連する領域へと通過する必要がある。アルファ-シヌクレイン等の細胞内アミロイド様封入体を標的とするために、細胞膜透過性が、イメージング化合物の更なる要件となる。望まれない副作用のリスクの増加をもたらし得る、化合物の不必要な蓄積を回避するために、更なる必要条件は、脳(又は他の標的器官)からの化合物の迅速な流出である。
国際公開第2011/128455号は、アミロイドタンパク質又はアミロイド様タンパク質と関連する障害の治療にとって好適である特定の化合物について言及している。米国特許出願第2012/0302755号は、神経機能障害を検出するための、ある特定のイメージング剤について言及している。国際公開第2012/037928号では、嗅上皮における神経変性障害を診断するための更なる化合物について考察されている。
国際公開第2010/063701号は、パーキンソン病の存在又はそれに対する易罹患性を決定するための方法において使用するための、ある特定のインビボイメージング剤であって、インビボイメージング部分で標識されたα-シヌクレイン結合剤を含み、且つある結合親和性を伴ってα-シヌクレインに対して結合する、インビボイメージング剤について言及している。
米国特許出願第2014/0142089号は、変性脳疾患を予防又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量の、特定の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、水和物及び組み合わせを含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
国際公開第2009/155017号は、アリール又はヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体について記載しており、これらは、インビボの脳におけるアミロイド沈着物を研究して、アルツハイマー病の診断を可能にするための、陽電子放出断層撮影(PET)イメージングにおけるトレーサーとして有用であると述べられている。
国際公開第2016/033445号は、ハンチンチンタンパク質をイメージングするための特定の化合物について言及している。
国際公開第2011/128455号 米国特許出願第2012/0302755号 国際公開第2012/037928号 国際公開第2010/063701号 米国特許出願第2014/0142089号 国際公開第2009/155017号 国際公開第2016/033445号
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限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常、例えばパーキンソン病等の、診断、疾患進行のモニタリング、薬物活性のモニタリングにおいて採用することができる化合物を提供することが、本発明の目的であった。具体的には、化合物は、そのような障害に対する素因の決定、残存障害のモニタリング、又はある特定の医薬による治療に対する、そのような障害を患っている患者の応答性の予測にとって好適であるべきである。
更に、当該技術分野においては、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のためのイメージング剤として使用することができる化合物に対する必要性が存在している。具体的には、例えば18Fで検出可能に標識されている、シヌクレイン症の陽電子放出断層撮影イメージングのための診断用組成物として好適である化合物を提供することが、本発明の目的であった。本発明者らは、驚くべきことに、これらの目的が、以下に記載されるような式(I)及び(II)の化合物によって達成可能であることを見出した。
別の態様においては、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常、例えばパーキンソン病等を治療、緩和又は予防するために採用することができる化合物を提供することが、本発明の目的であった。
式(I)及び(II)の化合物は、ヒト組織において、異なるアルファ-シヌクレイン凝集体に対する高い結合親和性を示す。また、式(I)及び(II)の化合物は、Aβ及びタウの病理学的沈着よりも、aSynに対して高い選択性を示し、このことが、共通の臨床的及び病理学的特色を共有する他のタンパク質症からのPDの区別を可能にする。これらの化合物は、それらの独特な設計特色に起因して、インビボ、エクスビボ及びインビトロにおいて、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の沈着量を検出及び定量化するための、効果的なイメージングプローブであるために、適切な親油性及び分子量、脳取り込み及び薬物動態、細胞膜透過性、溶解性、並びに自発蛍光等の特性を示す。
本発明は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する結合特性が向上した、式(I)及び(II)の新規化合物について開示する。本発明の化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を検出するためのエクスビボ及びインビトロイメージングのために使用することができるように、標識(例えば、放射標識)されていてもよい。本発明は、式(I)及び(II)の化合物、又はその医薬組成物を使用して、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体をエクスビボで検出するための方法を提供する。本発明は、例えば陽電子放出断層撮影法(PET)を使用して、特にパーキンソン病及び/又は他のα-シヌクレイン症を発症前検出するために、診断用イメージング剤として使用するための式(I)及び(II)の化合物を提供する。本発明は、位置特異的な病理の進行をモニタリングするためのバイオマーカーとして働き、臨床診断及び臨床研究設計の改善につながり得る。更に、本発明は、式(I)又は(II)の化合物と、薬学的に許容される担体又は添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、以下の項目において要約される。
1.式(I)の化合物、
Figure 2021167310
並びにそのすべての検出可能に標識された誘導体、立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び多形体。
(式中、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
及び-CNからなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、U部分に対して任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RAによって置換されていてもよく、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RBによって置換されていてもよく、
Vは、S、NRa及びCRbRbからなる群から選択され、
Zは、N及びCRcからなる群から選択され、
Wは、N及びCRcからなる群から選択されるか、又はWがUに結合している場合、WはCであり、
W1は、N及びCRcからなる群から選択されるか、又はW1がUに結合している場合、W1はCであり、
Xは、N及びCRcからなる群から選択されるか、又はXがUに結合している場合、XはCであり、
Yは、N及びCRcからなる群から選択されるか、又はYがUに結合している場合、YはCであり、
Uは、-NRa-、-CH=CH-、
Figure 2021167310
及び結合からなる群から選択され、
それぞれについて、Raは、水素、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立して選択され、
それぞれについて、Rbは、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
それぞれについて、Rcは、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
それぞれについて、Rdは、ハロゲン、-OH、-O-アルキル及び水素からなる群から独立して選択され、
それぞれについて、Reは、水素、-(CH2CH2-O)n-Rf、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、Rfは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、RAは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意選択で置換されていてもよく、又は2つ以上のRA基が存在し、RA基のうちの2つが隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、若しくは任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよく、5から8員環は、置換されていてもよく、
それぞれについて、RBは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意選択で置換されていてもよく、又は2つ以上のRB基が存在し、RB基のうちの2つが隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、若しくは任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよく、5から8員環は、置換されていてもよく、
それぞれについて、R10は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、R11は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、R14は、水素、-(CH2CH2-O)n-Rf、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、nは、独立して1から4であり、
それぞれについて、mは、独立して1から4である)
2.式(Ia)の化合物であり、
Figure 2021167310
式中、A、U、B、X、Y、W、W1及びZは、項目1に規定の通りである、項目1に記載の化合物。
3.式(Ib)又は(Ic)の化合物であり、
Figure 2021167310
式中、A、U、B、X、Y、W、W1及びZは、項目1に規定の通りである、項目1に記載の化合物。
4.式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物であり、
Figure 2021167310
Figure 2021167310
式中、A及びBは、項目1に規定の通りである、項目1に記載の化合物。
5.
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
であり、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RBによって置換されていてもよい、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
6.式(II)の化合物、
Figure 2021167310
並びにそのすべての検出可能に標識された誘導体、立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び多形体。
(式中、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
水素及びアルキルからなる群から選択され、
Figure 2021167310
及びアルキルは、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RDによって置換されていてもよく、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基REによって置換されていてもよく、
V2は、S、NRa及びCRbRbからなる群から選択され、
Z2は、N及びCRcからなる群から選択され、
それぞれについて、Raは、水素、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立して選択され、
それぞれについて、Rbは、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
それぞれについて、Rcは、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
それぞれについて、Rdは、ハロゲン、-OH、-O-アルキル及び水素からなる群から独立して選択され、
それぞれについて、Reは、水素、-(CH2CH2-O)n-Rf、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、Rfは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、RDは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意選択で置換されていてもよく、又は2つ以上のRD基が存在し、RD基のうちの2つが隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、若しくは任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよく、5から8員環は、置換されていてもよく、
それぞれについて、REは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意選択で置換されていてもよく、又は2つ以上のRE基が存在し、RE基のうちの2つが隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、若しくは任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよく、5から8員環は、置換されていてもよく、
それぞれについて、R10は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、R11は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、R14は、水素、-(CH2CH2-O)n-Rf、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択で置換されていてもよく、
それぞれについて、nは、独立して1から4であり、
それぞれについて、mは、独立して1から4である)
7.式(IIa)の化合物であり、
Figure 2021167310
式中、D及びEは、項目6に規定の通りである、項目6に記載の化合物。
8.好ましくは2H、3H、18F、123I、124I、125I、131I、11C、13N、15O及び77Brで、より好ましくは18Fで検出可能に標識されている、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
9.項目1から8のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント及び/又は添加剤を含む、診断用組成物。
10.診断法における使用のための、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
11.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングにおける使用のための、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
12.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の陽電子放出断層撮影イメージングにおける使用のための、項目11に記載の使用のための化合物。
13.限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、又はその素因の診断法における使用のための、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
14.障害が、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、正常老化(ダウン症候群を含む)、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症又はニーマン・ピック病C1型を含む)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性又はグアムのALS認知症複合を含む)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択され、好ましくはパーキンソン病である、項目13に記載の使用のための化合物。
15.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体をイメージングする方法であって、有効量の、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物が、それを必要とする患者に投与される、方法。
16.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の陽電子放出断層撮影イメージングである、項目15に記載の方法。
17.対象における、限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、又はその素因を診断する方法であって、診断有効量の、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物が、それを必要とする患者に投与される、方法。
18.障害が、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、正常老化(ダウン症候群を含む)、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症又はニーマン・ピック病C1型を含む)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性又はグアムのALS認知症複合を含む)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択され、好ましくはパーキンソン病である、項目17に記載の方法。
19.患者における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の診断のためにデータを収集する方法であって、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させる工程と、
(c)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と結合した化合物の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と
を含む、方法。
20.患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物の、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出する工程を含む、患者における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常に対する素因を決定するためにデータを収集する方法であって、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
21.医薬で治療されている、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングするためにデータを収集する方法であって、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
22.工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含む、項目21に記載の方法。
23.工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、項目21又は22に記載の方法。
24.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性を予測するためにデータを収集する方法であって、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
25.工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含む、項目24に記載の方法。
26.工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、項目24又は25に記載の方法。
27.患者における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を診断する方法であって、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させる工程と、
(c)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と結合した化合物の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と
を含む、方法。
28.患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物の、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出する工程を含む、患者における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常に対する素因を決定する方法であって、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
29.医薬で治療されている、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングする方法であって、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
30.工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含む、項目29に記載の方法。
31.工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、項目29又は30に記載の方法。
32.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性を予測する方法であって、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
33.工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含む、項目32に記載の方法。
34.工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、項目32又は33に記載の方法。
35.障害が、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、正常老化(ダウン症候群を含む)、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症又はニーマン・ピック病C1型を含む)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性又はグアムのALS認知症複合を含む)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択され、好ましくはパーキンソン病である、項目19から34のいずれか一項に記載の方法。
36.患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を決定する方法であって、
(a)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を用意する工程と、
(b)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在に関して、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を試験する工程と、
(c)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物の量を決定する工程と、
(d)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を計算する工程と
を含む、方法。
37.サンプルが、調査中である特定の身体部位又は身体領域を代表する、組織及び/又は体液である、項目19から36のいずれか一項に記載の方法。
38.項目1から8のいずれか一項に記載の化合物、並びに項目1から8のいずれか一項に記載の化合物とは異なるイメージング剤、好ましくはアミロイドベータ又はタウイメージング剤、薬学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤から選択される少なくとも1つの化合物を含む、混合物。
39.項目1から8のいずれか一項に記載の化合物、並びに項目1から8のいずれか一項に記載の化合物とは異なる治療剤、薬学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤から選択される少なくとも1つの化合物を含む、混合物。
40.項目1から8のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又は添加剤を含む、医薬組成物。
41.アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の、治療、緩和又は予防における使用のための、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
42.アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を、治療、緩和又は予防する方法であって、治療有効量の、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物が、それを必要とする患者に投与される、方法。
43.障害が、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、正常老化(ダウン症候群を含む)、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症又はニーマン・ピック病C1型を含む)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性又はグアムのALS認知症複合を含む)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択され、好ましくはパーキンソン病である、項目41に記載の使用のための化合物又は項目42に記載の方法。
44.式(IIIa)又は(IIIb)の化合物。
Figure 2021167310
(式中、Re、R14、RA、m、B、U、Y、W、W1、X、Z及びVは、項目1に規定の通りであり、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、U部分に対して任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RAによって置換されていてもよく、
LGは、脱離基である)
45.式(IVa)又は(IVb)の化合物。
Figure 2021167310
(式中、Re、RD、E、V2及びZ2は、項目6に規定の通りであり、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
及びアルキルからなる群から選択され、
Figure 2021167310
及びアルキルは、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RDによって置換されていてもよく、
LGは、脱離基である)
46.LGが、ニトロ、ハロゲン、トリメチルアンモニウム、C1〜4アルキルスルホネート又はC6〜10アリールスルホネートから選択される、項目44又は45に記載の化合物。
47.18Fによって標識されている、項目8に記載の化合物を調製するための方法であって、LGが18Fによって置き換えられるように、項目44又は45に記載の化合物を、18F-フッ素化剤と反応させる工程を含む、方法。
48.18F-フッ素化剤が、K18F、H18F、Cs18F、Na18F及びフッ化[18F]テトラブチルアンモニウムから選択される、項目47に記載の方法。
49.インビトロ分析基準又はインビトロスクリーニングツールとしての、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
50.アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を検出及び/又は診断するための試験キットであって、少なくとも1つの、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物を含む、試験キット。
51.少なくとも1つの、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物を格納する容器と、化合物/タンパク質複合体の存在又は不在が、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関するように、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて化合物/タンパク質複合体を形成し、化合物/タンパク質複合体の形成を検出することを目的として、少なくとも1つの化合物を使用するための説明書とを含む、項目50に記載の試験キット。
52.放射性医薬品調製物を調製するためのキットであって、少なくとも1つの、項目44又は45に記載の化合物を格納する密封バイアルを含む、キット。
定義
本出願の意味においては、以下の定義が当てはまる。
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子からなる、飽和した直鎖状又は分岐状の有機部分を指す。好適なアルキル基の例は、1から6個の炭素原子、好ましくは1から4個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルが挙げられる。
「カルボシクリル」は、炭素原子及び水素原子からなる、環状有機部分を指す。好適なカルボシクリル基の例は、3から10個の炭素原子、好ましくは3、4、5又は6個の炭素原子を有する。カルボシクリル基は、不飽和であっても、又は飽和であってもよい。「カルボシクリル」という用語はまた、炭素原子及び水素原子からなる芳香族環状有機部分(アリール基)も網羅する。カルボシクリル基の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル及びフェニルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子のうちの少なくとも1個が、例えばN、O若しくはSから選択されるヘテロ原子、又はヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分によって置き換えられている、上に定義したようなカルボシクリル基を指す。ヘテロシクリル基は、不飽和であっても、又は飽和であってもよい。これは、ヘテロアルキル基及びヘテロアリール基の両方を網羅する。ヘテロシクリルはまた、例えば6員二環式環、7員二環式環、8員二環式環、6員スピロ環式環、7員スピロ環式環、又は8員スピロ環式環等、縮環であっても、架橋様式で接続されていても、又はスピロ様式で接続されていてもよい。例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、テトラヒドロフラン、フラン、チオラン、チオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ジオキソラン、ジチオラン、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール類、チアジアゾール、ジチアゾール、テトラゾール、ピペリジン、オキサン、チアン、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピペラジン、ジアジン(ピラジン及びピリミジンを含む)、モルホリン、オキサジン、チオモルホリン、チアジン、ジオキサン、ジオキシン、ジチアン、ジチイン、トリアジン、トリオキサン、テトラジン、アゼパン、アゼピン、オキセパン、オキセピン、チエパン、チエピン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザスピロ[3.3]ヘプタン、ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン及びジアザビシクロ[3.2.1]オクタンが挙げられる。
好ましいヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、アザスピロ[3.3]ヘプタン等が挙げられる。可能なヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラゾール等が挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含む、炭素原子及び水素原子からなる有機部分を指す。好適なアルケニル基の例は、2から6個の炭素原子、好ましくは2から4個の炭素原子を有し、プロペニル及びブテニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含む、炭素原子及び水素原子からなる有機部分を指す。好適なアルキニル基の例は、2から6個の炭素原子、好ましくは2から4個の炭素原子を有し、プロピニル及びブチニルが挙げられる。
「アリール」は、好ましくは6から12個の炭素原子、より好ましくは5又は6個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子からなる、1又は2つの環を含有する同素環式芳香族有機部分を指す。例は、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。
「ヘテロアリール」は、炭素原子のうちの少なくとも1個が、例えばN、O若しくはSから選択されるヘテロ原子、又はヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分によって置き換えられている、上に定義したようなアリール基を指す。可能なヘテロアリール基の例としては、ピリジン等が挙げられる。
「Hal」又は「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを指す。診断用途及び医薬用途に関しては、F(例えば、19F及び18F)が特に好ましい。
「カルボシクリルアルキル」は、カルボシクリル-アルキル-基を指す。
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル-アルキル-基を指す。
「炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環系」は、5から8個の炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを有する、環系を指す。この用語はまた、その単環式、二環式及び多環式バージョンを含むことも意図する。2つ以上の環が存在する場合、それらの環は、縮環であっても、架橋様式で接続されていても、又はスピロ様式で接続されていてもよい。それらの環は、炭素環式であっても、又は複素環式であってもよく、飽和であっても、不飽和であっても、又は芳香族であってもよい。これらの複素環式基の例としては、制限されるものではないが、アゼチジン(アザシクロブタン)、ピロリジン(アザシクロペンタン)、ピロール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール類、チアジアゾール、ジチアゾール、テトラゾール、イミダゾリン、ピペリジン(アザシクロヘキサン)、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアジン(ピラジン及びピリミジンを含む)、モルホリン、チオモルホリン、チアジン、トリアジン、テトラジン、アゼパン及びアゼピンが挙げられる。好ましくは、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環は、イミダゾリン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、フェニル、ピリジン、チアゾール、ジアジン類(ピラジン及びピリミジンを含む)及びオキサジアゾール類から選択され、より好ましくは、イミダゾリン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フェニル及びピリジンから選択される。炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子
(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。好ましくは、「炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環系」は、「炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環」であり、より好ましくは、これは、炭素原子と、任意選択で、O、S又はNから選択される1つ又は複数のヘテロ原子とを含有する、4、5又は6員(好ましくは、飽和)環である。具体例は、上のリストに与えられた、炭素原子と、任意選択で、O、S又はNから選択される1つ又は複数のヘテロ原子とを含有する、5又は6員環である。
2つ以上のRA、RB、RD又はRE基がそれぞれ存在し、RA、RB、RD又はRE基のうちの2つがそれぞれ隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよい。この実施形態においては、5から8員環は、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、任意の5から8員環であってよい。その例は、「炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環系」に関して与えられた例のリスト、並びにカルボシクリル基、アリール基及びヘテロシクリル基の例のリストに見出すことができる。2つの隣接するRA、RB、RD又はRE基によってそれぞれ形成される環は、好ましくは、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5又は6員の飽和又は不飽和環である。炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5又は6員の飽和又は不飽和環の具体例は、上のリストに与えられている。これらの実施形態のすべてにおいて、ヘテロ原子は、好ましくはN及び/又はOである。これらの実施形態のすべてにおいて、環は、好ましくは0個、1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する。これらの実施形態のすべてにおいて、環は、好ましくは0又は1つのヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分を含有する。
「ヘテロ原子含有部分」は、例えばN、O、及び/又はSを含有する部分である。そのような部分の例としては、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R50)-及び-N(R50)-であり、ここでR50は、それぞれについて、H又はC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜4アルキルは、任意選択で置換されていてもよい。
本明細書において採用される場合、「脱離基」(LG)という用語は、任意の脱離基のことであり、別の原子又は原子団によって置き換えられ得る原子又は原子団を意味する。例は、例えば、Synthesis (1982)、85〜125頁、表2、Carey及びSundberg、Organische Synthese、(1995)、279〜281頁、表5.8、又はNetscher、Recent Res. Dev. Org. Chem.、2003年、7、71〜83頁、スキーム1、2、10及び15、並びに他のもの、Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions、(2006)、Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.(編)、PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、15〜50頁、明示的には25頁スキーム4、28頁スキーム5、30頁表4、33頁図7に与えられている。好ましくは、「脱離基」(LG)は、ニトロ、ハロゲン、トリメチルアンモニウム、C1〜4アルキルスルホネート及びC6〜10アリールスルホネートから選択される。
ある基が「任意選択で置換されている」と定義されている場合(別途定義されない限り)、化学的に適切であるように、その基は、-Hal、-CN、-OH、-(O-CH2CH2)n-R、-(CH2CH2-O)n-R*、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-R(R=H又はHalであり、R*=H、(CH2CH2)nHal、CHal3又はCH3である)、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-SO2-アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、又は-N(C1-6アルキル)2、好ましくは-Hal、-CN、-OH、-(O-CH2CH2)n-R、-(CH2CH2-O)n-R*、又は-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-R、より好ましくは-Hal又は-OHから選択される、1つ又は複数の置換基を有してもよい。加えて、アリール基の典型的な置換基としては、1つ又は複数のアルキル基、例えば1つ又は2つのアルキル基、特に1つ又は2つのメチル基が挙げられる。これらの定義においては、nは1から6である。
1つ又は複数の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、立体異性体(ジアステレオマーの混合物及び個別のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物及び単一のエナンチオマー、立体配座異性体の混合物及び単一の立体配座異性体を含む)、互変異性体、アトロプ異性体、及び回転異性体として存在してもよい。すべての異性体型が、本発明に包含される。本発明において記載される、オレフィン二重結合を含有する化合物は、E及びZ幾何異性体を包含する。また、すべての塩形態、多形体、水和物及び溶媒和物も、本発明に包含される。
「多形体」という用語は、本発明の化合物の様々な結晶構造を指す。これには、限定されるものではないが、結晶形態(及び非晶質物)及びすべての結晶格子形態が含まれ得る。本発明の塩は、結晶質であってもよく、2つ以上の多形体として存在してもよい。また、塩の溶媒和物、水和物及び無水形態も、本発明によって包括される。溶媒和物中に含まれる溶媒は特に限定されず、任意の薬学的に許容される溶媒であってよい。例としては、水及びC1〜4アルコール(例えばメタノール又はエタノール等)が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作製することによって改変されている、本開示の化合物の誘導体として定義される。薬学的に許容される塩の例としては、限定されるものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩、及び同類のものが挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の無毒性塩としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸及び同類のもの等の無機酸から誘導されるもの、並びに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸及び同類のもの等の有機酸から調製される塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、そのような塩は、水中若しくは有機溶媒中、又はこれら2つの混合物中において、遊離酸形態又は遊離塩基形態のこれらの化合物を、化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。有機溶媒としては、限定されるものではないが、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような無水媒体が挙げられる。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18編、Mack Publishing Company、Easton、PA、1990年、1445頁に見出すことができ、この開示はここに参照により援用される。
「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比率に見合う、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適である、それらの化合物、物質、組成物、及び/又は剤形として定義される。
また、本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわちインビボで代謝されて活性代謝物となる化合物の形態で提供されてもよい。
本発明における患者又は対象とは、典型的には動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトのことである。
アルファ-シヌクレイン凝集体とは、溶解性のオリゴマー、又はパーキンソン病及び他のシヌクレイン症の様々なレビー病理として検出される細胞内沈着物へと癒合する、溶解性/不溶性のプロトフィブリル若しくは成熟フィブリルのいずれかを形成し得るアルファ-シヌクレインモノマーの、多量体ベータシートリッチアセンブリのことである。レビー病理を構成しているアルファ-シヌクレイン凝集体は、拡散、顆粒状、点状又は多形性のパターンを伴う、以下の形態:レビー小体、レビー神経突起、未成熟レビー小体又はペール小体(pale body)、神経細胞体沈着物を有するものとして検出され得る。また、アルファ-シヌクレイン凝集体は、乏突起膠細胞において検出される細胞内の繊維状封入体(グリア細胞質内封入体とも呼ばれる)、並びにニューロン細胞体、軸索及び神経核において検出される細胞内の繊維状封入体(ニューロン細胞質内封入体と呼ばれる)の主な構成成分であり、これらは多系統萎縮症の組織学的特徴である。レビー病理におけるアルファ-シヌクレイン凝集体は、多くの場合、リン酸化、ユビキチン化、ニトロ化及びトランケーション等の翻訳後修飾における実質的な増加を示す。
レビー小体は、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症及び他のシヌクレイン症において、神経細胞内部で発達する、タンパク質の異常な凝集体である。レビー小体は、球形の塊として現れ、他の細胞構成要素を変位させる。形態学的には、レビー小体は、脳幹型又は皮質型として分類することができる。典型的な脳幹型レビー小体は、幅が5〜10nmの放射状のフィブリルである暈輪によって取り囲まれた濃密な芯からなる好酸球性細胞質内封入体であり、その一次構造構成要素は、アルファ-シヌクレインである。皮質型レビー小体は、暈輪を有しない点で異なる。レビー小体の存在は、パーキンソン病の特徴である。
レビー神経突起は、疾患ニューロンにおける異常なニューロンプロセスであり、顆粒状物質、レビー小体において見出されるものと類似した、異常なα-シヌクレインフィラメント、ドット状の静脈瘤構造及び軸索スフェロイドを含有する。レビー小体と同様に、レビー神経突起は、レビー小体型認知症、パーキンソン病及び多系統萎縮症等のα-シヌクレイン症の特色である。
「定義」セクションにおいて与えられた好ましい定義は、別途明言されない限り、下に記載される実施形態のすべてに対して適用される。
本発明の化合物について、以下で説明する。以下の定義のすべての可能な組み合わせもまた想起されることが理解されるべきである。
一実施形態においては、本発明は、式(I)の化合物、
Figure 2021167310
並びにそのすべての検出可能に標識された誘導体、立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び多形体に関する。
式(I)の化合物の好ましい実施形態は、以下である。
Figure 2021167310
好ましい化合物はまた、式(Ib)又は(Ic)の化合物でもある。
Figure 2021167310
別の実施形態においては、式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物:
Figure 2021167310
Figure 2021167310
が好ましい。
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
及び-CNからなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、U部分に対して任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
一実施形態においては、
Figure 2021167310
は-CNである。
別の実施形態においては、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、U部分に対して任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
より好ましくは、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、U部分に対して任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
更により好ましくは、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、U部分に対して任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
好ましい基の例としては、
Figure 2021167310
が挙げられ、より好ましくは、以下である。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
(その好ましい選択肢のいずれかを含む)は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RAによって置換されていてもよい。好ましい置換された基の例としては、以下が挙げられる。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
Figure 2021167310
は、好ましくは、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
Figure 2021167310
は、より好ましくは、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
好ましい基の例としては、以下が挙げられる。
Figure 2021167310
より好ましい基の例としては、以下が挙げられる。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
(その好ましい選択肢のいずれかを含む)は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RBによって置換されていてもよい。
一実施形態においては、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
であり、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RBによって置換されていてもよい。
Vは、S、NRa及びCRbRbからなる群から選択される。好ましくは、VはSである。
Zは、N及びCRcからなる群から選択される。一実施形態においては、ZはNである。別の実施形態においては、ZはCRcである。
Wは、N及びCRcからなる群から選択されるか、又はWがUに結合している場合、WはCである。
W1は、N及びCRcからなる群から選択されるか、又はW1がUに結合している場合、W1はCである。
Xは、N及びCRcからなる群から選択されるか、又はXがUに結合している場合、XはCである。
Yは、N及びCRcからなる群から選択されるか、又はYがUに結合している場合、YはCである。
Uは、-NRa-、-CH=CH-、
Figure 2021167310
及び結合からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態においては、Z、X、W1、W及びYのうちの少なくとも1つはNである。より好ましくは、VはSであり、Z、X、W1、W及びYのうちの少なくとも1つはNである。
Figure 2021167310
は、好ましくは、以下からなる群から選択される。
Figure 2021167310
より好ましくは、
Figure 2021167310
は、以下からなる群から選択される。
Figure 2021167310
更により好ましくは、
Figure 2021167310
は、好ましくは、以下からなる群から選択される。
Figure 2021167310
好ましい実施形態においては、
Figure 2021167310
は、以下からなる群から選択される。
Figure 2021167310
より好ましい実施形態においては、
Figure 2021167310
は、以下からなる群から選択される。
Figure 2021167310
より好ましい実施形態においては、
Figure 2021167310
は、以下からなる群から選択される。
Figure 2021167310
それぞれについて、Raは、水素、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、Raは、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。
それぞれについて、Rbは、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される。それぞれについて、Rbは、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。
それぞれについて、Rcは、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される。それぞれについて、Rcは、好ましくは水素である。
それぞれについて、Rdは、-ハロゲン、-OH、-O-アルキル及び-水素からなる群から独立して選択される。
それぞれについて、Reは、水素、-(CH2CH2-O)n-Rf、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択で置換されていてもよい。それぞれについて、Reは、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。
それぞれについて、Rfは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、任意選択で置換されていてもよい。それぞれについて、Rfは、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。
それぞれについて、RAは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、RAは、好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、RAは、より好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。好ましい実施形態においては、RAは、ハロゲン、-O(CH2)2F、-O(CH2)2OH、任意選択で置換されているモルホリノ、任意選択で置換されているピロリジン(例えばF-ピロリジン等)、及び任意選択で置換されているピペリジン(例えばF-ピペリジン等)から選択され、より好ましくは、RAは、任意選択で置換されているピロリジン(例えばF-ピロリジン等)又は任意選択で置換されているピペリジン(例えばF-ピペリジン等)である。好ましい実施形態においては、RAは、任意選択で置換されているピロリジン(例えばF-ピロリジン等)である。
アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の可能な置換基の例としては、-Hal、-CN、-OH、-O-アルキル、-CF3及び-OCF3が挙げられる。カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルの可能な置換基の例としては、-Hal、-CN、-OH、-O-アルキル、-CF3、-OCF3及びアルキルが挙げられる。
2つ以上のRA基が存在し、RA基のうちの2つが隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよく、5から8員環は、置換されていてもよい。5から8員環の例としては、-O-CH2-CH2-O-及び-O-CH2-O-が挙げられる。
それぞれについて、RBは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、RBは、好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、RBは、より好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、アルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。好ましい実施形態においては、RBは、ハロゲン、-O-R10-O(CH2)2F、-NR10R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、任意選択で置換されているピペリジン、任意選択で置換されているピロリドン、任意選択で置換されているテトラヒドロピラン、及び任意選択で置換されているアザスピロ[3.3]ヘプタンから選択される(R10及びR11は、独立して水素又はアルキルである)。より好ましい実施形態においては、RBは、任意選択で置換されているピロリジン及び任意選択で置換されているピペリジンである。
アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の可能な置換基の例としては、-Hal、-CN、-OH、-O-アルキル、-CF3及び-OCF3が挙げられる。カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルの可能な置換基の例としては、-Hal、-CN、-OH、-O-アルキル、-CF3、-OCF3及びアルキルが挙げられる。
2つ以上のRB基が存在し、RB基のうちの2つが隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよく、5から8員環は、置換されていてもよい。5から8員環の例としては、-O-CH2-CH2-O-及び-O-CH2-O-が挙げられる。
それぞれについて、R10は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよい。それぞれについて、R10は、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。任意の置換基の例としては、-OH、-O-アルキル及びHalが挙げられる。
それぞれについて、R11は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよい。それぞれについて、R11は、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。任意の置換基の例としては、-OH、-O-アルキル及びHalが挙げられる。
それぞれについて、R14は、水素、-(CH2CH2-O)n-Rf、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択で置換されていてもよい。それぞれについて、R14は、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。任意の置換基の例としては、-OH、-O-アルキル及びHalが挙げられる。
それぞれについて、nは独立して1から4であり、好ましくは、それぞれについて、nは1又は2である。
それぞれについて、mは独立して1から4であり、好ましくは、それぞれについて、mは2又は3である。
式(I)の好ましい化合物は、本出願の実施例セクションにおいて与えられる化合物である。特に好ましい化合物は、以下のものである。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
更なる実施形態においては、本発明は、式(II)の化合物、
Figure 2021167310
並びにそのすべての検出可能に標識された誘導体、立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び多形体を指す。
式(II)の化合物の別の好ましい実施形態は、以下から選択される。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
水素及びアルキルからなる群から選択され、
Figure 2021167310
及びアルキルは、任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
一実施形態においては、
Figure 2021167310
は水素である。
別の実施形態においては、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
及びアルキルからなる群から選択され、
Figure 2021167310
及びアルキルは、任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。好ましくは、
Figure 2021167310
は以下である。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RDによって置換されていてもよい。
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
Figure 2021167310
は、好ましくは、
Figure 2021167310
からなる群から選択され、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよい。
好ましい基の例としては、以下が挙げられる。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
(その好ましい選択肢のいずれかを含む)は、任意選択で、1つ又は複数の置換基REによって置換されていてもよい。好ましい置換された基の例としては、任意選択で置換されているヘテロシクリル、特に任意選択で置換されているピロリジンが挙げられる。
一実施形態においては、
Figure 2021167310
は、
Figure 2021167310
であり、
Figure 2021167310
は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
Figure 2021167310
は、任意選択で、1つ又は複数の置換基REによって置換されていてもよい。
V2は、S、NRa及びCRbRbからなる群から選択される。好ましくは、V2はSである。
Z2は、N及びCRcからなる群から選択される。一実施形態においては、Z2はNである。別の実施形態においては、Z2はCRcである。
それぞれについて、Raは、水素、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、Raは、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。
それぞれについて、Rbは、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される。それぞれについて、Rbは、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。
それぞれについて、Rcは、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される。それぞれについて、Rcは、好ましくは水素である。
それぞれについて、Rdは、ハロゲン、-OH、-O-アルキル及び水素からなる群から独立して選択される。
それぞれについて、Reは、水素、-(CH2CH2-O)n-Rf、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択で置換されていてもよい。それぞれについて、Reは、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。
それぞれについて、Rfは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、任意選択で置換されていてもよい。それぞれについて、Rfは、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。
それぞれについて、RDは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択される。
Figure 2021167310
が、
Figure 2021167310
からなる群から選択される場合、それぞれについて、RDは、好ましくは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、RDは、より好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、RDは、更により好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、アルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。
Figure 2021167310
がアルキルである場合、それぞれについて、RDは、好ましくは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、RDは、より好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、RDは、更により好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。
アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の可能な置換基の例としては、-Hal、-CN、-OH、-O-アルキル、-CF3及び-OCF3が挙げられる。カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルの可能な置換基の例としては、-Hal、-CN、-OH、-O-アルキル、-CF3、-OCF3及びアルキルが挙げられる。
2つ以上のRD基が存在し、RD基のうちの2つが隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよく、5から8員環は、置換されていてもよい。
それぞれについて、REは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、REは、好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される。それぞれについて、REは、より好ましくは、ハロゲン、-CN、-O-R10、-NR10R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、アルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。更により好ましくは、REは、ハロゲン及び/又はF-ピロリジンである。
アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の可能な置換基の例としては、-Hal、-CN、-OH、-O-アルキル、-CF3及び-OCF3が挙げられる。カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルの可能な置換基の例としては、-Hal、-CN、-OH、-O-アルキル、-CF3、-OCF3及びアルキルが挙げられる。
2つ以上のRE基が存在し、RE基のうちの2つが隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、又は任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよく、5から8員環は、置換されていてもよい。
それぞれについて、R10は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよい。それぞれについて、R10は、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。任意の置換基の例としては、-OH、-O-アルキル及びHalが挙げられる。
それぞれについて、R11は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよい。それぞれについて、R11は、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。任意の置換基の例としては、-OH、-O-アルキル及びHalが挙げられる。
それぞれについて、R14は、水素、-(CH2CH2-O)n-Rf、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択で置換されていてもよい。
それぞれについて、R14は、好ましくは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。任意の置換基の例としては、-OH、-O-アルキル及びHalが挙げられる。
それぞれについて、nは独立して1から4であり、好ましくは、それぞれについて、nは1又は2である。
それぞれについて、mは独立して1から4であり、好ましくは、それぞれについて、mは2又は3である。
式(II)の好ましい化合物は、本出願の実施例セクションにおいて与えられる化合物である。特に好ましい化合物は、以下のものである。
Figure 2021167310
本発明の化合物は、検出可能に標識されていてもよい。標識の種類は、具体的に限定されておらず、選択される検出方法に依存することになる。可能な標識の例としては、放射性核種、陽電子放出体、ガンマ放出体等の同位体、並びに蛍光、発光及び発色標識が挙げられる。放射性同位体、陽電子放出体又はガンマ放出体を含む、検出可能に標識された本発明の化合物に関して、放射性同位体、陽電子放出体又はガンマ放出体は、放射性同位体、陽電子放出体又はガンマ放出体それぞれの天然量と同一ではない量で存在すべきであることを理解されたい。更に、採用される量は、選択される検出方法によるその検出を可能とすべきである。
放射性核種、陽電子放出体及びガンマ放出体等の好適な同位体の例としては、2H、3H、18F、123I、124I、125I、131I、11C、13N、15O及び77Br、好ましくは2H、3H、11C、13N、15O及び18F、より好ましくは2H、3H及び18F、更により好ましくは18Fが挙げられる。
18F標識化合物が、PET等のイメージング用途にとって特に好適である。また、天然の19F同位体を有するフッ素を含む、対応する化合物も、それらの18F類似体の製造、品質管理、放出及び臨床利用中の分析的標準及び基準として使用することができるため、特に目的とされる。
更に、重水素、すなわち2H等の同位体による置換は、元来の化合物の効力を維持又は改善すると同時に、例えば脱フッ素を低減することによる、より大きな代謝安定性、インビボ半減期の増加、又は投与量要件の低減に起因する、ある特定の診断上及び治療上の利点を提供し得る。
本発明の化合物の同位体的変種は、概して、従来の手順によって、例えば、市販の又は公知の合成技法によって調製された、好適な試薬の適切な同位体的変種を使用して、後の実施例及び調製例に記載される例証的方法又は調製物等によって調製することができる。
放射性核種、陽電子放出体及びガンマ放出体は、有機合成の分野においては通常である方法によって、本発明の化合物に含ませることができる。典型的には、それらは、所望される本発明の化合物を調製する際に、対応して標識された出発物質を使用することによって導入されることになる。検出可能な標識を導入する例証的方法については、例えば、米国特許出願第2012/0302755号に記載されている。
検出可能な標識が本発明の化合物に結合される位置については、特に限定されない。
放射性核種、陽電子放出体及びガンマ放出体は、例えば、対応する非放出性の原子も結合され得る任意の位置に結合させることができる。例えば、18Fは、Fを結合させるのに好適な任意の位置に結合させることができる。同じことは、他の放射性核種、陽電子放出体及びガンマ放出体にも当てはまる。合成の容易さに起因して、18F、123I、124I、125I、131I及び77Brを、RA、RB、RD及びRE、又はRA、RB、RD及びREの一部として結合させることが好ましい。3Hが検出可能な標識として採用される場合、それは、好ましくは、メチル基が結合され得る任意の位置に-C(3H)3の形態で結合される。他の選択肢として、3H自体は、任意の利用可能な位置において結合されてもよい。2Hが検出可能な標識として採用される場合、それは、好ましくは、メチル基が結合され得る任意の位置に-C(2H)3の形態で結合される。容易に利用可能な位置としては、Re及びR14が挙げられる。11C、13N及び15Oが、C、N及びOが現れる任意の位置において、本発明の化合物に組み込まれてもよい。
診断用組成物
本発明の化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングにとって特に好適である。アルファ-シヌクレインタンパク質に関して、本発明の化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、様々な種類のアルファ-シヌクレイン凝集体に対する結合にとって特に好適である。
本発明の化合物は、それらの設計及び結合特性に起因して、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害及び異常の診断における使用にとって好適である。本発明の化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の陽電子放出断層撮影イメージングにとって特に好適である。アルファ-シヌクレイン凝集体に関与する疾患は、概して、シヌクレイン症(又はα-シヌクレイン症)として列挙される。本発明の化合物は、限定されるものではないが、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症及びレビー小体嚥下障害)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、及び正常老化(ダウン症候群)を含む障害の診断における使用にとって好適である。アルファシヌクレインのニューロン凝集体及びグリア凝集体によるシヌクレイン症としては、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮症)が挙げられる。アルファ-シヌクレイン免疫反応性障害を有し得る他の疾患としては、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症及びニーマン・ピック病C1型)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性及びグアムのALS認知症複合)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、並びに他のリソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害が挙げられる。(Jellinger、Mov Disord 2003年、18 Suppl. 6、S2〜12;Galvinら、JAMA Neurology 2001年、58 (2)、186〜190頁;Kovariら、Acta Neuropathol. 2007年、114(3)、295〜8頁;Saitoら、J Neuropathol Exp Neurol. 2004年、63(4)、323〜328頁;McKeeら、Brain、2013年、136(Pt 1)、43〜64頁;Puschmannら、Parkinsonism Relat Disord 2012年、18S1、S24〜S27;Usenovicら、J Neurosci. 2012年、32(12)、4240〜4246頁;Winder-Rhodesら、Mov Disord. 2012年、27(2)、312〜315頁;Fermanら、J Int Neuropsychol Soc. 2002年、8(7)、907〜914頁)。好ましくは、本発明の化合物は、パーキンソン病(PD)の診断における使用にとって好適である。
対象における、限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、例えばパーキンソン病等、又はそれに対する素因を診断する方法において、方法は、
a)診断有効量の、本発明の化合物を、対象に投与する工程と、
b)本発明の化合物を、目的とする組織(例えば、脳組織、又は脳脊髄液(CSF)等の体液等)に分布させる工程と、
c)目的とする組織をイメージングする工程であって、正常対照の結合レベルと比較した、本発明の化合物の、目的とする組織に対する結合における増加は、対象が、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っているか、又はそれを発症するリスクがあることを示している、工程と
を含む。
本発明の化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者の任意のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングのために使用することができる。本発明の化合物は、血液脳関門を通過することができる。結果として、本発明の化合物は、脳だけでなく、脳脊髄液(CSF)等の体液における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングにとって特に好適である。
診断用途においては、本発明の化合物は、好ましくは、本発明の化合物を含む診断用組成物として投与される。「診断用組成物」は、本発明においては、患者、例えばヒト等の哺乳動物に対する投与にとって好適な形態であり、問題となっている特定の障害又は異常の診断における使用にとって好適である、1つ又は複数の本発明の化合物を含む組成物として定義される。好ましくは、診断用組成物は、生理学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又は添加剤を更に含む。投与は、好ましくは、下に定義されるように実行される。より好ましくは、水溶液としての組成物の注射による。そのような組成物は、任意選択で、更なる成分、例えば緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤(例えば、シクロデキストリン、又はプルロニック、ツイーン若しくはリン脂質等の界面活性剤)、及び薬学的に許容される安定化剤又は抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、ゲンチジン酸又はパラ-アミノ安息香酸等)等を含有してもよい。本発明の化合物の用量は、当該技術分野の熟練の医師には明白であるように、正に投与される化合物、患者の体重、及び他の変項に依存して変化することになる。
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、標準的な医薬実務に従って、それらを診断用組成物へと製剤化することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又は添加剤と混和された診断有効量の本発明の化合物を含む、診断用組成物も提供する。
薬学的に許容される添加剤は、医薬分野においては周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15編、Mack Publishing Co.、New Jersey (1975)に記載されている。薬学的添加剤は、意図される投与経路及び標準的な医薬実務に関して選択することができる。添加剤は、その受容者にとって有害ではないという意味において許容可能でなければならない。
本発明の診断用組成物の製剤化において使用することができる、薬学的に有用な添加剤は、例えば、担体、ビヒクル、賦形剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール等の一価アルコール及びグリコール等の多価アルコール、並びに食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油等、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等、結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、処理剤、薬物送達改変剤、並びに促進剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、並びにイオン交換樹脂を含み得る。
本発明の化合物の投与(送達)経路としては、限定されるものではないが、経口(例えば、錠剤、カプセルとして、又は摂取可能な溶液として)、局所、粘膜(例えば、鼻腔スプレー又は吸入用エアロゾルとして)、鼻噴、非経口(例えば、注射可能な形態によって)、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、真皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、点眼(硝子体内又は前房内を含む)、経皮、直腸、頬側、硬膜外及び舌下のうちの1つ又は複数が挙げられる。
例えば、本化合物は、即時、遅延、調節、持続、パルス又は制御放出用途のための、香味剤又は着色剤を含有してもよい、錠剤、カプセル、腔坐剤、エリキシル剤、溶剤又は懸濁剤の形態で経口投与されてもよい。
錠剤は、添加剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えばデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある特定の複合ケイ酸塩、並びに造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアカシアを含有してもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルク等の滑沢剤が含まれてもよい。同様の種類の固体組成物も、ゼラチンカプセル内の充填剤として採用することができる。この点に関して好ましい添加剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤又は香味剤、着色物質又は染料と、乳化剤及び/又は懸濁剤と、並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン等の賦形剤と、並びにそれらの組み合わせと組み合わせてもよい。
好ましくは、診断用途においては、本発明の化合物は、非経口的に投与される。本発明の化合物が非経口的に投与される場合、そのような投与の例としては、化合物の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、若しくは皮下投与、及び/又は注入技法の使用によるもののうちの1つ又は複数が挙げられる。非経口投与の場合、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含有してもよい、無菌水溶液の形態で最適に使用される。水溶液は、必要な場合に、好適に(好ましくは、3から9のpHに)緩衝されるべきである。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法によって容易に実現される。
示されているように、本発明の化合物は、鼻腔内投与又は吸入によって投与することができ、都合の良いことに、ドライパウダー吸入器の形態で、又は好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134AT)若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA)、二酸化炭素、若しくは他の好適なガスの使用を伴う、加圧容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器からのエアロゾルスプレープレゼンテーションの形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器は、例えば、エタノールと噴射剤との混合物を溶媒として使用して、活性化合物の溶液又は懸濁液を格納してもよく、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に格納してもよい。吸入器又は注入器において使用するためのカプセル及びカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、化合物と、ラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を格納するように製剤化されてもよい。
他の選択肢として、本発明の化合物は、坐薬若しくは膣坐薬の形態で投与されてもよく、又は、それは、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶剤、クリーム、軟膏又は粉剤の形態で局所的に適用されてもよい。本発明の化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用によって、皮膚投与又は経皮投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、肺又は直腸の経路によって投与されてもよい。本発明の化合物はまた、眼球の経路によって投与されてもよい。点眼用途の場合、化合物は、pHが調整された等張無菌生理食塩水中の微細化懸濁液として、又は好ましくは、pHが調整された等張無菌生理食塩水中の溶剤として、任意選択で塩化ベンジルアルコニウム等の防腐剤と組み合わせて製剤化することができる。他の選択肢として、本発明の化合物は、ワセリン等の軟膏として製剤化されてもよい。
皮膚に対して局所適用される場合、本発明の化合物は、例えば以下:鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス及び水のうちの1つ又は複数による混合物中に懸濁又は溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化することができる。他の選択肢として、本発明の化合物は、例えば以下:鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの1つ又は複数の混合物中に懸濁又は溶解された、好適なローション又はクリームとして製剤化することができる。
典型的には、医師が、個別の対象にとって最も好適となる実際の投与量を決定することになる。任意の特定の個体にとっての具体的な用量レベル及び投与頻度は、変化する場合があり、採用された特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与形態及び時間、***率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、並びに個別に受けた診断を含む、様々な因子に左右されることになる。
概して、用量は、好ましくは0.001μg/kgから10μg/kg、好ましくは0.01μg/kgから1.0μg/kgの範囲にあり得る。用量は、投与経路に左右されることになる。患者の年齢及び体重、並びに障害又は異常の重症度に応じて、投与量に対して日常的に変化を加えることが必要である場合があることが理解されるであろう。正確な用量及び投与経路は、究極的には、担当医師又は獣医師の裁量であることになる。
本発明の診断用組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15編、Mack Publishing Co.、New Jersey (1975)に記載されているように、当業者にはそれ自体公知の様式で生成することができる。
本発明の化合物は、インビトロ分析基準又はインビトロスクリーニングツールとして有用である。それらはまた、インビボ診断方法においても有用である。
また、本発明による化合物は、本発明による化合物、並びに本発明による化合物とは異なるイメージング剤、薬学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤から選択される少なくとも1つの化合物を含む、混合物の形態で提供されてもよい。本発明による化合物とは異なるイメージング剤は、好ましくは、診断有効量で存在する。より好ましくは、本発明による化合物とは異なるイメージング剤は、アミロイドベータ又はタウイメージング剤である。
患者における、限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、又は限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常に対する素因の診断は、サンプル又はインサイチュにおける、本発明による化合物の、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出することによって達成可能であり、これは、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に結合する本発明の化合物と接触させる工程と、
(b)本発明の化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体(以下、「化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体」は、「化合物/タンパク質凝集体複合体」と省略される)を形成する工程と、
(c)化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/タンパク質凝集体複合体の量を比較する工程であって、正常対照の値と比較した化合物/タンパク質凝集体複合体の量における増加は、患者が、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っているか、又はそれを発症するリスクがあることを示し得る、工程と
を含む。
本発明の化合物は、好適な方法によって、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域と接触させることができる。インビトロ方法においては、本発明の化合物及び液体サンプルを、単純に混合することができる。インビボ試験においては、本発明の化合物は、典型的には、任意の好適な手段によって患者に投与される。これらの投与経路としては、限定されるものではないが、経口(例えば、錠剤、カプセルとして、又は摂取可能な溶液として)、局所、粘膜(例えば、鼻腔スプレー又は吸入用エアロゾルとして)、鼻噴、非経口(例えば、注射可能な形態によって)、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、真皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、点眼(硝子体内又は前房内を含む)、経皮、直腸、頬側、硬膜外及び舌下のうちの1つ又は複数が挙げられる。一部の事例においては、非経口投与が好ましくあり得る。
サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域が、本発明の化合物と接触させられた後、化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させられる。結合に必要とされる時間の量は、試験の種類(例えば、インビトロ又はインビボ)に左右されることになり、日常的な実験から、当業者によって決定され得る。
限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物は、任意の適切な方法によって連続的に検出することができる。選択される具体的な方法は、選択された検出可能な標識に依存することになる。可能な方法の例としては、限定されるものではないが、蛍光イメージング技法又は核イメージング技法、例えば陽電子放出断層撮影法(PET)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)、磁気共鳴画像法(MRI)及び造影磁気共鳴画像法(MRI)等が挙げられる。これらについては説明されており、アミロイドバイオマーカーの視覚化を可能にする。蛍光イメージング技法及び/又は核イメージング技法は、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域内における、検出可能に標識された化合物の分布をモニタリング及び/又は視覚化するために採用することができる。
次いで、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在は、任意選択で、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関される。最終的に、化合物/タンパク質凝集体複合体の量は、健常対象のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において決定された正常対照の値に対して比較することができ、正常対照の値と比較した化合物/タンパク質凝集体複合体の量における増加は、患者が、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っているか、又はそれを発症するリスクがあることを示し得る。
本発明はまた、組織及び/又は体液における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を決定する方法にも関する。この方法は、
(a)調査中である組織及び/又は体液を代表するサンプルを用意する工程と、
(b)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在に関して、本発明の化合物でサンプルを試験する工程と、
(c)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物の量を決定する工程と、
(d)組織及び/又は体液における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を計算する工程と
を含む。
サンプルは、上に説明されたように、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在に関して、本発明の化合物を用いて、サンプルを本発明の化合物と接触させて、本発明の化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させ、化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出することによって試験することができる。
医薬で治療されている、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における、本発明による化合物による微小残存障害のモニタリングは、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、本発明の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/タンパク質凝集体複合体を形成する工程と、
(c)化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/タンパク質凝集体複合体の量を比較する工程であって、正常対照の値と比較した凝集体の量における増加は、患者が、微小残存病変を依然として患っている場合があることを示し得る、工程と
によって達成可能である。
(a)から(e)の工程をどのように実行することができるかについては、既に上で説明した。
微小残存障害をモニタリングするための方法においては、方法は、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含んでもよい。
任意選択で、方法は、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含んでもよい。
微小残存障害を経時的にモニタリングするために、微小残存障害をモニタリングする方法の工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)は、1回又は複数回繰り返されてもよい。
微小残存障害をモニタリングするための方法においては、化合物/タンパク質凝集体複合体の量は、任意選択で、治療中の様々な時間点において、例えば治療が開始される前後、又は治療開始後の様々な時間点において比較することができる。化合物/タンパク質凝集体複合体の量における変化、特に減少は、残存障害が減少していることを示し得る。
限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性の予測は、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、本発明の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/タンパク質凝集体複合体を形成する工程と、
(c)化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/タンパク質凝集体複合体の量を比較する工程と
によって達成可能である。
(a)から(e)の工程をどのように実行することができるかについては、既に上で説明した。
応答性を予測するための方法においては、方法は、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含んでもよい。
任意選択で、方法は、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含んでもよい。
応答性を経時的に決定するために、応答性を予測する方法の工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)は、1回又は複数回繰り返されてもよい。
応答性を予測するための方法においては、化合物/タンパク質凝集体複合体の量は、任意選択で、治療中の様々な時間点において、例えば治療が開始される前後、又は治療開始後の様々な時間点において比較することができる。化合物/タンパク質凝集体複合体の量における変化、特に減少は、患者が、それぞれの治療に対して応答性である高い潜在性を有していることを示し得る。
任意選択で、診断用組成物は、外科的処置(例えば、脳深部刺激(DBS))及び非侵襲性脳刺激(例えば、反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)等)の前、その間及びその後に、そのような処置の前、その間及びその後におけるアルファ-シヌクレイン凝集体を視覚化するために使用されてもよい。現在最もよく使用されている医学療法に加えた、DBSを含む外科的技法は、PDの進行した症状を改善させる。過去20年間にわたって、rTMSは、PDに対して可能な治療として、詳しく調べられてきた(Ying-hui Chouら、JAMA Neurol. 2015年4月1日、72(4): 432〜440頁)。
本発明の更なる実施形態においては、診断用組成物は、外科的処置又は非侵襲性脳刺激処置で治療されている、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングするためにデータを収集する方法であって、
(a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する本発明の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法において使用することができる。
本発明による化合物はまた、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレインタンパク質凝集体を検出するための試験キットに組み込むこともできる。試験キットは、典型的には、1つ又は複数の、本発明による化合物を保持する容器と、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在が、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関するように、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて化合物/タンパク質凝集体複合体を形成し、化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出することを目的として、化合物を使用するための説明書とを含む。
「試験キット」という用語は、概して、当該技術分野において公知である任意の診断用キットを指す。より具体的には、任意の診断用キットとは、Zreinら、Clin. Diagn. Lab. Immunol.、1998年、5、45〜49頁に記載されているような診断用キットを指す。
放射性医薬品調製物
本発明の化合物はまた、放射性医薬品調製物を調製するためのキットにおいて採用することもできる。放射性崩壊に起因して、放射性医薬品は通常、使用の直前に調製される。キットは、本発明の化合物の前駆体と、前駆体と反応して、本発明の化合物に放射性標識を導入する薬剤とを含む。本発明の化合物の前駆体は、例えば、式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)又は(IVb)を有する化合物であってもよい。薬剤は、18F等の放射性標識を導入する薬剤であってもよい。
医薬組成物
本発明の化合物は、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の治療、予防又は緩和において採用することができる。
本発明の化合物は、それらの設計及び結合特性に起因して、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の、治療、予防又は緩和にとって好適である。アルファ-シヌクレイン凝集体に関与する疾患は、概して、シヌクレイン症(又はα-シヌクレイン症)として列挙される。本発明の化合物は、限定されるものではないが、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症及びレビー小体嚥下障害)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、及び正常老化(ダウン症候群)を含む障害の治療、予防又は緩和にとって好適である。アルファシヌクレインのニューロン凝集体及びグリア凝集体によるシヌクレイン症としては、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮症)が挙げられる。アルファ-シヌクレイン免疫反応性障害を有し得る他の疾患としては、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症及びニーマン・ピック病C1型)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性及びグアムのALS認知症複合)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、並びに他のリソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害が挙げられる。(Jellinger、Mov Disord 2003年、18 Suppl. 6、S2〜12;Galvinら、JAMA Neurology 2001年、58 (2)、186〜190頁;Kovariら、Acta Neuropathol. 2007年、114(3)、295〜8頁;Saitoら、J Neuropathol Exp Neurol. 2004年、63(4)、323〜328頁;McKeeら、Brain、2013年、136(Pt 1)、43〜64頁;Puschmannら、Parkinsonism Relat Disord 2012年、18S1、S24〜S27;Usenovicら、J Neurosci. 2012年、32(12)、4240〜4246頁;Winder-Rhodesら、Mov Disord. 2012年、27(2)、312〜315頁;Fermanら、J Int Neuropsychol Soc. 2002年、8(7)、907〜914頁)。好ましくは、本発明の化合物は、パーキンソン病(PD)の治療、予防又は緩和にとって好適である。
医薬用途においては、本発明の化合物は、好ましくは、本発明の化合物を含む医薬組成物として投与される。「医薬組成物」は、本発明においては、患者、例えばヒト等の哺乳動物に対する投与にとって好適な形態であり、問題となっている特定の障害又は異常の治療、緩和又は予防にとって好適である、1つ又は複数の本発明の化合物を含む組成物として定義される。好ましくは、医薬組成物は、生理学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又は添加剤を更に含む。本発明の化合物の用量は、当該技術分野の熟練の医師には明白であるように、正に投与される化合物、患者の体重、及び他の変項に依存して変化することになる。
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、標準的な医薬実務に従って、それらを医薬組成物へと製剤化することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又は添加剤と混和された、治療有効量の式(I)又は(II)の化合物を含む、医薬組成物も提供する。
薬学的に許容される添加剤は、医薬分野においては周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15編、Mack Publishing Co.、New Jersey (1975)に記載されている。薬学的添加剤は、意図される投与経路及び標準的な医薬実務に関して選択することができる。添加剤は、その受容者にとって有害ではないという意味において許容可能でなければならない。
本発明の医薬組成物の製剤化において使用することができる、薬学的に有用な添加剤は、例えば、担体、ビヒクル、賦形剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール等の一価アルコール及びグリコール等の多価アルコール、並びに食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油等、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等、結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、処理剤、薬物送達改変剤、並びに促進剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、並びにイオン交換樹脂を含み得る。
本発明の化合物の投与(送達)経路としては、限定されるものではないが、経口(例えば、錠剤、カプセルとして、又は摂取可能な溶液として)、局所、粘膜(例えば、鼻腔スプレー又は吸入用エアロゾルとして)、鼻噴、非経口(例えば、注射可能な形態によって)、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、真皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、点眼(硝子体内又は前房内を含む)、経皮、直腸、頬側、硬膜外及び舌下のうちの1つ又は複数が挙げられる。
例えば、本化合物は、即時、遅延、調節、持続、パルス又は制御放出用途のための、香味剤又は着色剤を含有してもよい、錠剤、カプセル、腔坐剤、エリキシル剤、溶剤又は懸濁剤の形態で経口投与されてもよい。
錠剤は、添加剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えばデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある特定の複合ケイ酸塩、並びに造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアカシアを含有してもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルク等の滑沢剤が含まれてもよい。同様の種類の固体組成物も、ゼラチンカプセル内の充填剤として採用することができる。この点に関して好ましい添加剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤又は香味剤、着色物質又は染料と、乳化剤及び/又は懸濁剤と、並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン等の賦形剤と、並びにそれらの組み合わせと組み合わせてもよい。
本発明の化合物が非経口的に投与される場合、そのような投与の例としては、化合物の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、若しくは皮下投与、及び/又は注入技法の使用によるもののうちの1つ又は複数が挙げられる。非経口投与の場合、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含有してもよい、無菌水溶液の形態で最適に使用される。水溶液は、必要な場合に、好適に(好ましくは、3から9のpHに)緩衝されるべきである。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法によって容易に実現される。
示されているように、本発明の化合物は、鼻腔内投与又は吸入によって投与することができ、都合の良いことに、ドライパウダー吸入器の形態で、又は好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134AT)若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA)、二酸化炭素、若しくは他の好適なガスの使用を伴う、加圧容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器からのエアロゾルスプレープレゼンテーションの形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器は、例えば、エタノールと噴射剤との混合物を溶媒として使用して、活性化合物の溶液又は懸濁液を格納してもよく、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に格納してもよい。吸入器又は注入器において使用するためのカプセル及びカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、化合物と、ラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を格納するように製剤化されてもよい。
他の選択肢として、本発明の化合物は、坐薬若しくは膣坐薬の形態で投与されてもよく、又は、それは、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶剤、クリーム、軟膏又は粉剤の形態で局所的に適用されてもよい。本発明の化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用によって、皮膚投与又は経皮投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、肺又は直腸の経路によって投与されてもよい。本発明の化合物はまた、眼球の経路によって投与されてもよい。点眼用途の場合、化合物は、pHが調整された等張無菌生理食塩水中の微細化懸濁液として、又は好ましくは、pHが調整された等張無菌生理食塩水中の溶剤として、任意選択で塩化ベンジルアルコニウム等の防腐剤と組み合わせて製剤化することができる。他の選択肢として、本発明の化合物は、ワセリン等の軟膏として製剤化されてもよい。
皮膚に対して局所適用される場合、本発明の化合物は、例えば以下:鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス及び水のうちの1つ又は複数による混合物中に懸濁又は溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化することができる。他の選択肢として、本発明の化合物は、例えば以下:鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの1つ又は複数の混合物中に懸濁又は溶解された、好適なローション又はクリームとして製剤化することができる。
典型的には、医師が、個別の対象にとって最も好適となる実際の投与量を決定することになる。任意の特定の個体にとっての具体的な用量レベル及び投与頻度は、変化する場合があり、採用された特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与形態及び時間、***率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、並びに個別に受けた療法を含む、様々な因子に左右されることになる。
(体重がおよそ70kgの)ヒトに投与するための、本発明による化合物の提案される用量は、単位用量当たり0.1mgから1g、好ましくは1mgから500mgの活性成分である。単位用量は、例えば1日当たり1回から4回投与されてもよい。用量は、投与経路に左右されることになる。患者の年齢及び体重、並びに治療される状態の重症度に応じて、投与量に対して日常的に変化を加えることが必要である場合があることが理解されるであろう。正確な用量及び投与経路は、究極的には、担当医師又は獣医師の裁量であることになる。
また、本発明の化合物は、1つ又は複数の治療剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物が、同じ疾患に対する第2の治療剤と組み合わせて使用される場合、各々の化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。
上で言及した組み合わせは、都合の良いことに、医薬製剤の形態での使用のために提示されてもよい。そのような組み合わせの個別の構成要素は、任意の好都合な経路によって、別個の又は組み合わされた医薬製剤として、順次又は同時に投与され得る。投与が連続的である場合、本発明の化合物又は第2の治療剤のどちらが先に投与されてもよい。投与が同時である場合、組み合わせは、同じ医薬組成物として投与されてもよく、又は異なった医薬組成物として投与されてもよい。同じ製剤に組み合わされる場合、2つの化合物は、互いに対して、及び製剤の他の構成要素に対して安定であり、適合性でなければならないことが理解されるであろう。別個に製剤化される場合、2つの化合物は、都合の良いことに、そのような化合物に関して当該技術分野において公知である様式で、任意の好都合な製剤として提供され得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15編、Mack Publishing Co.、New Jersey (1975)に記載されているように、当業者にはそれ自体公知の様式で生成することができる。
また、本発明による化合物は、本発明の化合物とは異なる治療剤、薬学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤から選択される少なくとも1つの化合物との混合物の形態で提供されてもよい。本化合物及び/又は本発明の化合物とは異なる治療剤は、好ましくは、治療有効量で存在する。
本発明の化合物とは異なる治療剤の性質は、混合物の意図される用途に左右されることになる。本発明の化合物とは異なる治療剤は、本発明による化合物と同じ若しくは同様の機序によってその生物学的効果を発揮してもよく、又は無関係の作用機序によって若しくは多数の関係する及び/若しくは無関係の作用機序によってその生物学的効果を発揮してもよい。
概して、本発明の化合物とは異なる治療剤としては、中性子透過促進剤、精神治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、生体アミン、ベンゾジアゼピン系精神安定剤、アセチルコリンの合成、貯蔵又は放出の促進剤、アセチルコリンシナプス後受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼA又はモノアミンオキシダーゼB阻害剤、N-メチル-D-アスパラギン酸グルタミン酸受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、抗酸化剤、及びセロトニン受容体アンタゴニストを挙げることができる。具体的には、本発明の化合物とは異なる治療剤は、アミロイド症の治療において使用される化合物、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ピレンゼピン等のDNA修復阻害剤及び代謝産物、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化因子、β-及びγ-セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、β-シート破壊剤、アミロイドベータ除去性/破壊性細胞構成要素の誘引剤、ピログルタミン酸化アミロイドベータ3-42を含むN-末端短縮化アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、又はコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、例えばタクリン、リバスチグミン、ドネペジル及び/若しくはガランタミン等、M1アゴニスト、任意のアミロイド若しくはタウ修飾薬物を含む他の薬物、並びに栄養補助剤、任意の機能的に等価である抗体若しくはその機能部分を含む抗体からなる群から選択することができる。
更なる実施形態においては、本発明による混合物は、本発明による化合物と一緒に、ナイアシン又はメマンチンと、任意選択で、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤及び/又は添加剤とを含んでもよい。
本発明の更なる別の実施形態においては、本発明による化合物と一緒に、本発明の化合物とは異なる治療剤「非定型抗精神病薬」、例えば幻覚、妄想、思考障害(顕著な思考散乱、脱線、脱線思考として顕在化する)及び奇矯又は無秩序な行動、並びに快感消失、感情鈍麻、感情の平板化及び引きこもりを含む、陽性及び陰性の精神病症状を治療するための、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール又はオランザピンと、任意選択で、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤及び/又は添加剤とを含む、混合物が提供される。
好ましい化合物は、実施例において例証される。
本発明の化合物は、以下のスキームに示される一般的方法のうちの1つによって合成することができる。これらの方法は、例証のみを目的として与えられるものであり、限定的であると解釈されるべきではない。
本発明の基本単位を調製するための一般的合成スキーム:
Figure 2021167310
市販のハロゲン化アミノピリジンを、アセトン等の溶媒中でベンゾイルイソチオシアネートと反応させて、精製後に、所望されるベンゾイルチオ尿素ピリジン誘導体を得る。ベンゾイル基の脱保護は、塩基性条件を使用して達成した。次いで、チオ尿素を、同触媒を使用して環化させた。最初にベンゾイルチオ尿素ピリジン誘導体を環化させた後、酸性条件を使用してアミドの脱保護を行うことによる、代替的経路を採用してもよい。最終的に、標準的条件を使用して、アミノ基をハロゲンに変換した。
Figure 2021167310
5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジンを、好適な溶媒中において強塩基で処理した後、臭素を添加して、精製後に、所望される基本単位を得た。
Figure 2021167310
(5-ブロモチオフェン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルを、酸性条件下で処理し、結果として得られた生成物を、溶媒中で2-ハロマロンアルデヒドを使用して環化させて、精製後に、所望される基本単位を得た。
本発明の化合物を調製するための一般的合成スキーム:
Figure 2021167310
二環式基本単位(Hal、Hal'=Br、Cl)を、溶媒中において、パラジウム触媒クロスカップリング(鈴木反応)条件により、ボロン酸又はエステルで処理して、精製後に、所望される中間体Aを得た。中間体Aを、鈴木反応、バックワルド・ハートウィッグ反応又は薗頭反応等のパラジウム触媒クロスカップリング条件を使用して更に官能化することで、精製後に、所望される化合物を得ることができる。鈴木反応の場合、最終化合物は、ボロン酸又はエステルの連続的添加によるワンポット手順により得ることもできる。最終的に、中間体A又はフッ素原子等の脱離基を有する最終化合物も、SNAr条件に供することで、精製後に、所望される最終化合物を得ることができる。
Figure 2021167310
二環式基本単位(Hal=Br、Cl)を、溶媒中において、パラジウム触媒クロスカップリング(鈴木反応)条件により、ボロン酸又はエステルで処理して、精製後に、所望される中間体Bを得た。中間体Bを、塩基及び求電子試薬を使用するアルキル化に、又はハロアリールとともに銅触媒クロスカップリング反応に供して、精製後に、所望される最終化合物を得た。
本発明の18F-標識化合物の一般的合成
18Fによって標識されている式(I)又は(II)を有する化合物は、下に記載されるような前駆体化合物を、前駆体化合物中に含まれるLGを18Fによって置き換えるように、18F-フッ素化剤と反応させることによって調製することができる。
任意の好適な18F-フッ素化剤を用いることができる。典型的な例としては、H18F、アルカリ又はアルカリ土類18F-フッ化物(例えば、K18F、Rb18F、Cs18F及びNa18F)が挙げられる。任意選択で、18F-フッ素化剤は、クリプタンド(例えば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン、Kryptofix(登録商標))又はクラウンエーテル(例えば、18-クラウン-6)等のキレート剤と組み合わせて使用することができる。他の選択として、18F-フッ素化剤は、18Fのテトラアルキルアンモニウム塩又は18Fのテトラアルキルホスホニウム塩、例えば18Fのテトラ(C1〜6アルキル)アンモニウム塩又は18Fのテトラ(C1〜6アルキル)ホスホニウム塩であってもよい。好ましくは、18F-フッ素化剤は、K18F、H18F、Cs18F、Na18F又はフッ化[18F]テトラブチルアンモニウムである。
前駆体化合物を調製するための一般的合成スキーム
Figure 2021167310
二環式基本単位(Hal、Hal'=Br、Cl)を、溶媒中において、パラジウム触媒クロスカップリング条件(鈴木反応)により、ボロン酸又はエステルで処理して、精製後に、所望される中間体Aを得た。中間体Aを、鈴木反応、バックワルド・ハートウィッグ反応又は薗頭反応等のパラジウム触媒クロスカップリング条件を使用して更に官能化することで、精製後に、脱離基(LG)を含有する、所望される前駆体化合物を得ることができる。鈴木反応の場合、最終化合物は、ボロン酸又はエステルの連続的添加によるワンポット手順により得ることもできる。最終的に、中間体A又はフッ素原子等の脱離基(最終的な前駆体化合物のLG基とは異なる)を有する最終化合物も、SNAr条件に供することで、精製後に、更なるLGを含有する、所望される前駆体化合物を得ることができる。LGを含有する誘導体は、以下のステップで18F-標識を導入することができる前駆体化合物である。18Fの導入にとって好ましいLGは、C1〜4アルキルスルホネート、C6〜10アリールスルホネート、ニトロ、トリメチルアンモニウム及びハロゲンである。LGの代わりに、ボロン酸エステルを用いることもできる。LGを有する環B、D及びEは、上の環Aに関して与えられた手順と同様の手順に従って調製することができる。
18F-標識化合物を調製するための一般的合成スキーム
Figure 2021167310
反応は、フッ素化剤及び典型的には溶媒の存在下で行われる。
18F標識化合物は、LGを含有する前駆体化合物を、LGを18Fによって置き換えるように、18F-フッ素化剤と反応させることによって調製することができる。18F-フッ素化のために使用することができる試薬、溶媒及び条件は、当業者に周知である(L. Cai、S. Lu、V. Pike、Eur. J. Org. Chem 2008年、2853〜2873頁;J. Fluorine Chem.、27 (1985):177〜191頁;Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions、(2006);Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.(編)、PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、15〜50頁)。好ましくは、18F-フッ素化において使用される溶媒は、DMF、DMSO、アセトニトリル、DMA又はそれらの混合物であり、好ましくは、溶媒はアセトニトリル、DMSOである。
反応は、放射性標識としての18Fに関して上で示されているが、同様の手順に従って、他の放射性標識を導入してもよい。
本発明は、以下の実施例によって例証されるが、これらの実施例は限定的であると解釈されるべきではない。
すべての試薬及び溶媒は、市販の供給源から得られ、更なる精製を行うことなく使用した。プロトン(1H)スペクトルは、重水素化溶媒中において、Bruker DRX-400 MHz NMR分光計又はBruker AV-400 MHz NMR分光計で記録した。質量スペクトル(MS)は、Advion CMS質量分析計で記録した。クロマトグラフィーは、具体的な実施例において示されているように、シリカゲル(Fluka: Silica gel 60、0.063〜0.2mm)及び好適な溶媒を使用して実施した。フラッシュ精製は、HP-Sil又はKP-NH SNAPカートリッジ(Biotage社)、及び具体的な実施例において示されている溶媒勾配を使用して、Biotage Isolera Oneフラッシュ精製システムで実行した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、UV検出を用いて、シリカゲルプレート上で実行した。
本実施例のうちの一部は、それぞれの化合物が検出可能に標識されたことを示していないが、対応する検出可能に標識された化合物が意図されていること、及びそれらが、例えばC(3H)3、(11C)H3又は18Fを含有する出発物質等の、検出可能に標識された出発物質を使用することによって容易に調製できることが理解される。
調製例1
Figure 2021167310
ステップA:
市販の5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(0.600g、3.537mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を、-78℃に冷却した。次いで、n-ブチル-リチウムの2.5Mヘキサン溶液(3.3mL、5.305mmol)を、-78℃で添加した。この温度を、-40℃まで上昇させ、混合物を30分間撹拌した。混合物を-78℃に冷却し、臭素(0.362mL、7.07mmol)を滴下添加した。混合物を1時間、-78℃で撹拌し、反応混合物を、50mLの水でクエンチした。水性混合物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/n-ヘプタンの勾配(0/100→10/90)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(0.774g、88%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 249.91 [M+H]+
調製例2
Figure 2021167310
tert-ブチル(5-ブロモチオフェン-3-イル)カルバメート(1g、3.59mmol)のメタノール(5mL)溶液に、室温で、4N HCl(2mL、65.8mmol)を添加した。室温で4時間経過した後、反応混合物を、減圧下で濃縮乾固した。次いで、氷酢酸(10mL)、その後2-クロロマロンアルデヒド(0.421g、3.95mmol)を添加した後、反応混合物を2時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、1N NaOH(100mL)を添加した。水性相を、ジクロロメタン(DCM)で数回抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル/n-ヘプタン溶離液(10/90)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(320mg、36%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 2H), 7.82 (s, 1H)
MS (ESI); m/z = 249.94 [M+H]+
調製例3
Figure 2021167310
ステップA:
2-ブロモ-5-クロロピリジン-3-アミン(10g、48.2mmol)及びベンゾイルイソチオシアネート(8.87ml、67.5mmol)のアセトン(20mL)溶液を、室温で18時間撹拌した。固体を濾過し、n-ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た(15.9g、89%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 8.60 - 8.49 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.56 (t, 2H)
MS (ESI); m/z = NA
ステップB:
N-((2-ブロモ-5-クロロピリジン-3-イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(15.89g、42.9mmol)の、6N NaOH(214ml)及びメタノール(150mL)中の懸濁液を、1時間還流させた。次いで、反応混合物を0℃に冷却した。0℃で30分間撹拌した後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た(4.4g、55%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 7.89 (m, 3H), 7.72 (s, 1H)
ステップC:
3M H2SO4(20mL)溶液に、0℃で、6-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン(200mg、1.077mmol)を添加した。次いで、亜硝酸ナトリウム(104mg、1.508mmol)の水(2mL)溶液を、非常にゆっくりと添加した。0℃で1時間経過した後、塩化銅(II)(203mg、1.508mmol)を添加し、その後2mLの濃HClを添加した。次いで、反応混合物を放置して室温まで上げ、4時間撹拌した。水を添加し、水性相を、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機物を、NH4Clの飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。水性相を、DCMで数回抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、メタノール/ジクロロメタン溶離液(2/98)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(128mg、58%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1H), 8.67 (d,1H)
調製例4
Figure 2021167310
ステップA:
5-ブロモ-2-クロロピリジン-4-アミン(5g、24.10mmol)及びベンゾイルイソチオシアネート(9.51ml、72.3mmol)のアセトン(25mL)溶液を、室温で18時間撹拌した。固体を約10mLまで濃縮し、濾過し、n-ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た(6g、68%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.56 (t, 2H)
MS (ESI); m/z = NA
ステップB:
N-((2-ブロモ-5-クロロピリジン-3-イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(15.89g、42.9mmol)の、6N NaOH(15mL)及びメタノール(50mL)中の懸濁液を、4時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物が形成されるまで、NH4Clの飽和水溶液を添加した。室温で1時間経過した後、固体を濾過し、水(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ、DCMで洗浄し、更に乾燥させて所望の生成物を得た(2.7g、92%)。
ステップC:
1-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-4-イル)チオ尿素(1.39g、5.21mmol)、L-プロリン(0.120g、1.043mmol)、ヨウ化銅(I)(0.099g、0.521mmol)及びCs2CO3(3.40g、10.43mmol)の、DMSO(3mL)中の懸濁液を、70℃で1日間加熱した。反応混合物を、水(50mL)に注ぎ入れた。固体を濾過し、更なる水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た(435mg、45%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.31 (s, 1H).
MS (ESI); m/z = 185.98 [M+H]+
ステップD:
6-クロロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン(500mg、2.69mmol)及び塩化銅(II)(471mg、3.50mmol)の、アセトニトリル(50mL)中の懸濁液に、0℃で、亜硝酸イソアミル(0.544ml、4.04mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、塩化銅(II)(471mg、3.50mmol)及び亜硝酸イソアミル(0.544ml、4.04mmol)を再度添加し、65℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を濾過した。水(50mL)を添加し、水性相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、メタノール/ジクロロメタン溶離液(2/98)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(430mg、78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
調製例4a
Figure 2021167310
ステップA:
6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(13.87g、54.5mmol)及びベンゾイルイソチオシアネート(9.32ml、70.9mmol)のアセトン(150mL)溶液を、室温で18時間撹拌した。固体を濾過し、n-ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た(22.8g、91%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.31 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 417.82 [M+H]+
ステップB:
N-((6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(20.76g、49.7mmol)の1,4-ジオキサン(250mL)溶液に、炭酸カリウム(13.74g、99mmol)、L-プロリン(1.145g、9.94mmol)及びヨウ化銅(I)(0.947g、4.97mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を、500mLの水及び500mLのNH4Clの飽和水溶液に注ぎ入れた。懸濁液を、室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、NH4Clの飽和水溶液(2×250mL)、水(3×250mL)で洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た(14.8g、100%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.45 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 290.03 [M+H]+
ステップC:
N-(5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンズアミド(14.80g、51.1mmol)の、70% H2SO4(50mL)中の懸濁液を、120℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を、500mLの冷水(0℃)にゆっくりと注ぎ入れた。次いで、固体のNaOHを添加することによって、反応混合物を塩基性のpHに調整した。次いで、固体を濾過し、1 NaOH(2×250mL)、NH4Clの飽和水溶液(250mL)、水(2×250mL)で洗浄し、乾固させた。固体をDCM/MeOH中に溶解させ、シリカのプラグを通して濾過した。次いで、プラグをDCM中40% MeOHで洗浄し、母液を濃縮乾固して、所望の生成物を得た(6.0g、64%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 186.01 [M+H]+
ステップD:
5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン(7.90g、42.6mmol)の、アセトニトリル(100mL)中の懸濁液に、0℃で、シリンジポンプを用いて、30分かけて亜硝酸tert-ブチル(8.44ml、63.8mmol)を添加した。次いで、臭化銅(II)(11.41g、51.1mmol)を少量ずつ添加した。0℃で30分間経過した後、反応混合物を放置して室温まで上げ、6時間撹拌した。水及びEtOAcを添加し、混合物を濾過した。次いで、固体をDCM/MeOHで洗浄した。母液を分離し、水性相を、DCM/MeOHで数回洗浄した。合わせた有機物を、水(2×200mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をDCM/MeOH中に溶解させ、シリカのプラグを通して濾過した。次いで、プラグをDCM中5% MeOHで洗浄し、母液を濃縮乾固した。固体を、高温のEtOAcで磨砕した。冷却した後、固体を濾過し、母液を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタン溶離液(2/98→5/95)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(10.6g、70%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.59 (m, 1H), 7.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
MS (ESI); m/z = 250.86 [M+H]+
調製例4b
Figure 2021167310
ステップA:
5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-アミン(30.0g、100.36mmol)及びベンゾイルイソチオシアネート(16.1ml、120.44mmol、1.2当量)のアセトン(600mL、20体積)溶液を、60℃で12時間撹拌し、反応をTLCによってモニタリングした。溶媒を留去し、固体を濾過し、n-ヘキサン(500mL)で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を灰白色固体として得た(42.0g、91%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.55 (br.s, 1H), 9.31 (br.s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H).
MS (ESI); m/z = 461.5 [M-H]+
ステップB:
N-((5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(42.0g、90.91mmol)の1,4-ジオキサン(630mL、15体積)溶液に、炭酸カリウム(18.81g、136.36mmol、1.5当量)、L-プロリン(2.09g、18.18mmol、0.2当量)及びヨウ化銅(I)(3.45g、18.18mmol、0.2当量)を添加した。次いで、反応混合物を、80℃で16時間撹拌し、反応をTLCによってモニタリングした。反応混合物を、1.0Lの水及び1.0LのNH4Clの飽和水溶液に注ぎ入れた。懸濁液を、室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、NH4Clの飽和水溶液(2×500mL)、水(2×500mL)で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を灰白色固体として得た(28.6g、94%)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.68 (t,1H), 7.58 (t, 2H), 7.25 (brs, 1H).
MS (ESI); m/z = 334.51 [M]+
ステップC:
N-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ベンズアミド(7.5g、22.45mmol)の、70% H2SO4(22.5mL、3.0体積)中の懸濁液を、120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を、500mLの冷水(0℃)にゆっくりと注ぎ入れた。次いで、固体のNaOHの50%水溶液を添加することによって、反応混合物を塩基性のpHに調整した。次いで、化合物を、EtOAc(6×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を濃縮し、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(2.75g、53%)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1H), 8.27 (br.s, 2H), 8.08 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 230.4 [M]+
ステップD:
6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン(13.0g、56.52mmol)の、アセトニトリル(163mL、12.5体積)中の懸濁液に、0℃で、シリンジを用いて、10分間かけて亜硝酸tert-ブチル(10.1ml、84.78mmol、1.5当量)を添加した。次いで、塩化銅(II)(9.1g、67.82mmol、1.2当量)を少量ずつ添加した。0℃で30分間経過した後、反応混合物を1時間放置して室温まで上げ、65℃まで加熱し、次いで4時間撹拌した。反応の進行を、TLCによってモニタリングした。反応が完了した後、溶媒を留去した。反応混合物を、水(100mL)及び5%MeOH/DCM(3×200mL)で希釈した。合わせた有機物を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタン溶離液(1/99)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(10.6g、50%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 249.3 [M]+
調製例5(EG 08 70)
Figure 2021167310
ステップA:
市販の2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン(0.15g、0.6mmol)、2-ピリジル亜鉛ブロミドの0.5Mテトラヒドロフラン(1.8ml、0.9mmol)溶液の混合物を室温で撹拌し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加した。反応混合物を、アルゴン流で10分間脱気し、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(20mL)に入れ、塩化アンモニウム飽和溶液(2×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/n-ヘプタンの勾配(100/0→50/50)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(110mg、74%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (dt, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H).
調製例6(ACI-1729)
Figure 2021167310
ステップA:
市販の2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン(0.30g、1.207mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.295g、1.44mmol)、炭酸セシウム(0.780g、2.414mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.05g、0.06mmol)の混合物を、乾燥した圧力管に添加し、その後脱気したジオキサン(8ml)及び脱気した水(2ml)を添加した。反応混合物を、アルゴン流で10分間脱気し、70℃で2時間加熱した。次いで、混合物を室温で冷却し、酢酸エチル(20mL)に入れ、水(2×20ml)及びブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/n-ヘプタンの勾配(20/80→50/50)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(220mg、74%)。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dt, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 246.74 [M+H]+
調製例7から28
調製例6に記載されているようなPdカップリング手順に従い、下の表に示されているブロモ-クロロ出発物質、及び適切なボロン酸又はエステルを使用して、以下の化合物を調製した。パラジウム源である[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)で置き換えてもよい。炭酸セシウムは、炭酸カリウムで置き換えてもよい。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
(実施例1(eg 06 50))
Figure 2021167310
ステップA:
上の調製例6に由来する表題化合物(0.05g、0.203mmol)、tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(0.078g、0.243mmol)、炭酸セシウム(0.13g、0.406mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.08g、0.01mmol)を、乾燥した圧力管に添加し、その後脱気したジオキサン(4ml)及び脱気した水(1ml)を添加した。反応混合物を、アルゴン流で10分間脱気し、100℃で4時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)に入れ、水(2×20ml)及びブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/n-ヘプタンの勾配(50/50→90/10)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(42mg、52%)。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.02 (dd, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.11 (dd, 2H), 8.01 (dt, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 1.57 (d, 9H).
MS (ESI); m/z = 348.89 [M+H]+
(実施例2から25、81から87及び94から104)
実施例1に記載されているようなPdカップリング手順に従い、下の表に示されているクロロ出発物質、及び適切なボロン酸又はエステルを使用して、以下の化合物を調製した。パラジウム源である[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体は、テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)で置き換えてもよい。炭酸セシウムは、炭酸カリウムで置き換えてもよい。
Figure 2021167310
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(実施例26(ACI-2178))
Figure 2021167310
調製例1に由来する2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン(0.08g、0.32mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(72.61mg、0.352mmol)、炭酸セシウム(0.209g、0.64mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.013g、0.016mmol)の混合物を、乾燥した圧力管に添加し、その後脱気したジオキサン(4mL)及び脱気した水(1mL)を添加した。反応混合物を、アルゴン流で10分間脱気し、70℃で2時間加熱し、室温で冷却した。炭酸セシウム(0.209g、0.64mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.013g、0.016mmol)及び(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.059g、0.41mmol)を添加し、その後更に窒素パージを行った。反応混合物を、100℃で3から4時間加熱した。次いで、混合物を室温で冷却し、酢酸エチル(20mL)に入れ、水(2×20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/n-ヘプタンの勾配(50/50→90/10)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(0.09g、91%)。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.94 - 8.84 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.57 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H).
MS (ESI); m/z = 308.37 [M+H]+
(実施例27から43、88及び105から110)
実施例26に記載されているワンポット鈴木カップリング反応に従い、下の表に示されているブロモ-クロロ出発物質、R1ボロン酸又はエステル、及びR2ボロン酸又はエステルを使用して、以下の化合物を調製した。パラジウム源である[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)で置き換えてもよい。炭酸セシウムは、炭酸カリウムで置き換えてもよい。
Figure 2021167310
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Figure 2021167310
(実施例44(ACI-2181))
Figure 2021167310
ステップA:
マイクロ波管に、実施例26に由来する表題化合物(0.03g、0.0976mmol)、(R)-3-フルオロピロリジン(0.061g、0.488mmol)、n-ブタノール(3mL)を添加し、その後N,N'-ジイソプロピルエチルアミン(0.118mL、0.683mmol)を添加した。管を密封し、Biotage Initiatorマイクロウェーブ合成装置を使用して、200℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(20mL)に入れ、塩化アンモニウム飽和溶液(20ml)及び水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタンの勾配(0/100→10/90)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(0.013g、35%)。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.05 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 3H), 2.57 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 1.99 (m, 1H).
MS (ESI); m/z = 377.48 [M+H]+
(実施例45から55、89から93及び111から122)
下の表に示されているフルオロ誘導体及びアミンを使用する点を除き、実施例44に記載されている手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2021167310
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Figure 2021167310
(実施例56(ACI-2062))
Figure 2021167310
ステップA: EG 06 61-2
N,N'-ジメチルホルムアミド(4mL)中の、実施例1に由来する表題化合物(0.070g、0.173mmol)の混合物を0℃で冷却し、水素化ナトリウム(0.005g、0.21mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温まで温め、更に30分間撹拌し、1-ブロモ-2-フルオロエタン(16μL、0.21mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水素化ナトリウム(0.005g、0.21mmol)及び1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.016mL、0.21mmol)を再度添加した。2時間後、水(1mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン(10mL)に入れ、ブライン(10mL)及び水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタンの勾配(0/100→10/90)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(0.04g、51%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (dt, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.64 (dt, 2H), 4.28 (dt, 2H), 1.49 (s, 9H).
MS (ESI); m/z = 395.19 [M+H-tBu], 375.18 [M+H-tBu-HF]
ステップB: EG 06 68
上のステップAに由来する化合物(0.020g、0.044mmol)に、ジクロロメタン(4mL)及びトリフルオロ酢酸(400μL)を添加し、溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(10ml)を添加し、その後1M水酸化ナトリウム水溶液(pH約13)を添加した。粗生成物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、有機画分を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール/ジクロロメタンの勾配(0/100→20/80)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(0.007g、45%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.29 - 8.15 (m, 3H), 8.04 - 7.86 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.59 (dt, 2H), 3.67 (dq, 2H).
MS (ESI); m/z = 351.20 [M+H]+
(実施例57 ACI-2097 EG 06 69)
Figure 2021167310
ステップA:
N,N'-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、実施例47に由来する表題化合物(0.015g、0.036mmol)に、水素化ナトリウム(0.0034g、0.14mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.01mL、0.15mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水(2mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン(10mL)に入れ、ブライン(10mL)及び水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタンの勾配(0/100→10/90)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(0.004g、23%)。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.02 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.70 (dt, 2H), 4.01 (dt, 2H), 3.21 (s, 3H).
MS (ESI); m/z = 365.20 [M+H]+
(実施例58(ACI-1929))
Figure 2021167310
ステップA:
炉内乾燥させたSchlenkフラスコを排気し、アルゴンガスを充填した。この手順を3から4回繰り返し、フラスコを室温まで冷却した。次いで、キサントホス(16.9mg、0.029mmol)及び酢酸パラジウム(II)(2.2mg、9.75μmol)を添加し、脱気した(アルゴン)。シリンジによって1,4-ジオキサン(5mL)を添加し、混合物を110℃で2分間加熱すると、Pd触媒の形成を示す、透明な黄色の溶液になった。次いで、市販の2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(16.2mg、0.107mmol)、調製例14に由来する表題化合物(30mg、0.097mmol)及び炭酸セシウム(95mg、0.292mmol)を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、砂浴中110℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配(90/10)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を白色固体として得た(41.2mg、37%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 6.81 (d, 2H), 4.93 - 4.78 (m, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.24 (dd, 5H)
MS (ESI); m/z = 423.11 [M+H]+
(実施例59から73及び123から127)
下の表に示されているハロゲン誘導体及びアミン/アミドを使用する点を除き、実施例58に記載されている手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
(実施例74(ACI-1975))
Figure 2021167310
ステップA:
実施例60に由来する表題化合物(0.037g、0.075mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液及びメタノール中1.25N HCl(2mL)を、室温で6時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固した。1N NaOHを添加し、水性相を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(0.012g、41%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.98 (q, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 2.71 (d, 3H).
MS (ESI); m/z = 394.10 [M+H]+
(実施例75及び76)
下の表に示されているBoc保護誘導体を使用する点を除き、実施例74に記載されている手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2021167310
(実施例77(ACI-1962))
Figure 2021167310
ステップA:
炉内乾燥させたSchlenkフラスコを排気し、アルゴンガスを充填した。この手順を3から4回繰り返し、フラスコを室温まで冷却した。次いで、シリンジによって1,4-ジオキサン(8mL)を添加し、脱気した(アルゴン)。調製例6に由来する表題化合物(200mg、0.811mmol)、エチニルトリメチルシラン(0.458mL、3.240mmol)、ヨウ化銅(I)(7.72mg、0.041mmol)、Pd(Ph3P)4(94mg、0.081mmol)及びトリエチルアミン(0.451mL、3.24mmol)を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、砂浴中100℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、反応混合物を水(50mL)で希釈した。次いで、水性相を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配(90/10→70/30)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(200mg、80%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.71 - 8.55 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 0.28 (s, 9H)
MS (ESI); m/z = 308.76 [M+H]+
ステップB:
炉内乾燥させたSchlenkフラスコを排気し、アルゴンガスを充填した。この手順を3から4回繰り返し、フラスコを室温まで冷却した。次いで、シリンジによってメタノール(10mL)を添加し、脱気した(アルゴン)。上のステップAに由来する表題化合物(200mg、0.648mmol)、その後炭酸カリウム(358mg、2.590mmol)を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮乾固した。水(50mL)を添加し、水性相を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(153mg、74%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (dt, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.50 (s, 1H).
MS (ESI); m/z = 236.60 [M+H]+
ステップC:
炉内乾燥させたSchlenkフラスコを排気し、アルゴンガスを充填した。この手順を3から4回繰り返し、フラスコを室温まで冷却した。次いで、シリンジによって1,4-ジオキサン(8mL)を添加し、脱気した(アルゴン)。上のステップBに由来する表題化合物(20mg、0.085mmol)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン(24mg、0.102mmol)、ヨウ化銅(I)(0.8mg、0.004mmol)、Pd(Ph3P)4(9.8mg、0.008mmol)及びトリエチルアミン(23μL、0.169mmol)を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、砂浴中100℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、反応混合物を水(50mL)で希釈した。次いで、水性相を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配(95/5→85/25)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(5mg、15%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 5H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 3.82 (s, 3H)
MS (ESI); m/z = 342.79 [M+H]+
(実施例78(ACI-2234))
Figure 2021167310
ステップA:
炉内乾燥させたSchlenkフラスコを排気し、アルゴンガスを充填した。この手順を3から4回繰り返し、フラスコを室温まで冷却した。次いで、シリンジによってDMF(2mL)を添加し、脱気した(アルゴン)。調製例20に由来する表題化合物(15mg、0.050mmol)をアルゴン雰囲気下で添加し、その後水素化ナトリウム(1.5mg、0.060mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、1-ブロモ-2-フルオロエタン(9.5mg、0.075mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、60℃で18時間加熱した。粗生成物を、室温に冷めるまで放置し、EtOAC(40mL)を添加した。有機層を、ブラインで数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(98/2→92/8)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(5mg、25%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.61 (dt, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.55 - 3.40 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 4H)
MS (ESI); m/z = 347.27 [M+H]+
(実施例79及び128)
実施例78に記載されている手順に従い、以下の化合物を調製した。
Figure 2021167310
(実施例80(ACI-2253))
Figure 2021167310
ステップA:
炉内乾燥させたSchlenkフラスコを排気し、アルゴンガスを充填した。この手順を3から4回繰り返し、フラスコを室温まで冷却した。次いで、シリンジによって1,4-ジオキサン(2mL)を添加し、脱気した(アルゴン)。調製例20に由来する表題化合物(20mg、0.067mmol)、3-ヨードピリジン(16.4mg、0.080mmol)、ヨウ化銅(I)(1.2mg、0.007mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.8mg、0.020mmol)及びリン酸カリウム(35.3mg、0.166mmol)を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、砂浴中100℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配(98/2→95/5)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(11mg、43%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.23 (t, 2H), 1.97 (s, 4H)
MS (ESI); m/z = 378.46 [M+H]+
(実施例129及び130)
実施例80に記載されている手順に従い、以下の化合物を調製した。
Figure 2021167310
(実施例131(ACI-3052))
Figure 2021167310
ステップA:
炉内乾燥させたSchlenkフラスコを排気し、アルゴンガスを充填した。この手順を3から4回繰り返し、フラスコを室温まで冷却した。次いで、シリンジによってDMA(5mL)を添加し、脱気した(アルゴン)。調製例25に由来する表題化合物(50mg、0.067mmol)、ジシアノ亜鉛(52.6mg、0.448mmol)、亜鉛(29.3mg、0.448mmol)、及びPd(Ph3P)4(8.6mg、7.47μmol)を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、砂浴中120℃で18時間加熱した。粗生成物を、室温に冷めるまで放置し、ジクロロメタン(50mL)を添加した。有機層を、1N NaOHで数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン/メタノール溶離液(98/2)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製した。次いで、固体をDCM(20mL)で洗浄し、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(6mg、12%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 - 8.56 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.80 - 3.34 (m, 4H), 2.07 (s, 4H)
MS (ESI); m/z = 326.11 [M+H]+
(実施例132(ACI-3092))
Figure 2021167310
2mLのマイクロ波管に、(S)-5-クロロ-2-(6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(26mg、0.075mmol)実施例93、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(16.73mg、0.149mmol)、及びDMSO(1242μl)中の1H-イミダゾール(6.09mg、0.089mmol)を添加して、赤色/褐色の懸濁液を得て、これを120℃で90分間加熱した。反応後、10mLの氷水を添加し、次いで15mLのDCMで3回抽出し、抽出物を適切な量の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、Biotage Isolera One(100:0から95:5のDCM/MeOH、10g HP-Silカラム)によって精製して、所望の生成物を得た(22mg、78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.60 (s, 1H)
MS (ESI); m/z = 381.11 [M+H]+
生物学的アッセイの説明
アッセイ1(蛍光ベースのアッセイ):
ヒトパーキンソン病脳切片に対する本発明の化合物の直接染色
扁桃体由来の20μm凍結切片を、外部供給業者(Tissue Solutions Ltd.社)から購入した。ドナーは、PD、BraakステージV〜VI(Braakら、Neurobiol. Aging、2003年、24、197〜211頁)と診断されており、したがってaSyn病理が確認されていた。また、aSyn凝集体だけでなく、Aβプラークを含有する混合型の病理を有する、PDドナー、BraakステージV〜VIも、本アッセイにおいて使用した。切片は、実験の開始まで、-80℃で保持した。
脳切片を、パップペンリキッドブロッカーで囲んで、異なる培養のために、溶液の体積を低減した。切片を、4%パラホルムアルデヒドを用いて、4℃で15分間固定し、室温で5分間、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)を用いて3回洗浄した。試験化合物を、水中50%エタノール中100μMで、切片上において室温で30分間インキュベートし、その後PBSを用いて3回、5分間洗浄した。次いで、切片をブロッキング緩衝液(PBS、10% NGS、0.25% トリトン)中において、室温で1時間、飽和及び透過処理し、次いで室温で2時間、aSynに対する一次抗体:aSyn-211(SantaCruz Biotechnology社、sc-12767)又はaSyn-pS129(Abcam社、AB51253)及びAβに対する一次抗体、4G8(Covance社、SIG-39220)とともにインキュベートした。すべての一次抗体は、PBS、5% NGS、0.25% トリトンで1/250に希釈した。PBSで3回洗浄した後、切片を、室温で30分間、AlexaFluor555で標識した二次抗マウス抗体(Invitrogen社、A21422)又はAlexaFluor555で標識した抗ウサギ抗体(Invitrogen社、A21428)とともにインキュベートし、PBSで更に3回洗浄した。組織の自己蛍光を低減するために、切片を、室温で15分間、70%エタノール中のSudan Black(Sigma社、199664)の0.1%溶液においてインキュベートし、その後PBSで4回洗浄し、ProLong Gold Antifade試薬(Invitrogen社、P36930)を使用して、カバーガラスの下に載せた。
切片を、Nikon Eclipse Ti顕微鏡で分析して、染色を検出し、Nikon DS-Fi2カメラ及びNIS-Element AR4.13.1ソフトウェアを使用してイメージングした。本アッセイからの結果は、Table 9(表9)に示す。
ヒトアルツハイマー病脳切片に対する本発明の化合物の直接染色
扁桃体由来の20μm凍結切片を、外部供給業者(Tissue Solutions Ltd.社)から購入した。ドナーは、AD、BraakステージV〜VI(Braakら、Neurobiol. Aging、1995年、16、271〜284頁)と診断されており、したがってAβ病理が確認されていた。切片は、実験の開始まで、-80℃で保持した。
脳切片を、パップペンリキッドブロッカーで囲んで、異なる培養のために、溶液の体積を低減した。切片を、4%パラホルムアルデヒドを用いて、4℃で15分間固定し、室温で5分間、PBSを用いて3回洗浄した。試験化合物を、水中50%エタノール中100μMで、切片上において室温で30分間インキュベートし、その後PBSを用いて3回、5分間洗浄した。次いで、切片をブロッキング緩衝液(PBS、10% NGS、0.25% トリトン)中において、室温で1時間、飽和及び透過処理し、次いで室温で2時間、PBS、5% NGS、0.25% トリトンで1/250に希釈した、Aβに対する一次抗体、4G8(Covance社、SIG-39220)とともにインキュベートした。PBSで3回洗浄した後、切片を、室温で30分間、AlexaFluor555で標識した二次抗マウス抗体(Invitrogen社、A21422)とともにインキュベートし、PBSで更に3回洗浄した。組織の自己蛍光を低減するために、切片を、室温で15分間、70%エタノール中のSudan Black(Sigma社、199664)の0.1%溶液においてインキュベートし、その後PBSで4回洗浄し、ProLong Gold Antifade試薬(Invitrogen社、P36930)を使用して、カバーガラスの下に載せた。
切片を、Nikon Eclipse Ti顕微鏡で分析して、染色を検出し、Nikon DS-Fi2カメラ及びNIS-Element AR4.13.1ソフトウェアを使用してイメージングした。本アッセイからの結果は、Table 9(表9)に示す。
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
Figure 2021167310
アッセイ2(後方散乱干渉法):
対照及びPD脳サンプル由来の総脳ホモジェネートの調製
およそ300mgの、対照及びPDドナー(Tissue Solutions Ltd.社から購入、PD BraakステージV〜VIと診断されたか、又は健康な同年齢のドナー)由来の皮質を秤量し、9倍体積/重量のホモジェナイズ緩衝液:25mM トリス-HCl pH7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM ホスファターゼ阻害剤含有EGTA(30mM NaF、0.2mM Na3VO4、1nM オカダ酸、1mM フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、5mM Na4P2O7)、及びプロテアーゼ阻害剤カクテル(Complete(商標)、Roche社)中において、ガラスポッターを使用して氷上でホモジェナイズした。サンプルを等分し、-80℃で保管した。
後方散乱干渉法による本発明の化合物の解離定数(Kd)の決定
後方散乱干渉法(BSI)による測定を、Molecular Sensing GmbH社(Idstein、Germany)によって実施した。DMSO中10mMの本発明の実施例を、PBSで1:100に希釈し、次いでPBSで再度希釈して、0.02%のDMSOを伴う、PBS中濃度2μMの化合物を得た。アッセイ緩衝液(0.02%のDMSOを含有するPBS pH7.4)及び化合物の屈折率を整合し、次いで、化合物の2倍段階希釈を、ポリプロピレン希釈リザーバにおいて行った。対照、AD及びPD脳ホモジェネートの解凍したアリコートを、PBS、pH 7.4で1/150に希釈し、直ぐに使用した。
本発明の実施例及び脳ホモジェネートを、96ウェルPCRマイクロプレートにおいて1:1で混合して、最終体積を60μLにし、ホイルで熱密封した。アッセイは、室温で45分間インキュベートさせた後、BSI計器で行った。ウェルは、サンプルの注射及びBSIシグナルの測定の前に、個別に穿刺した(各ウェルは、三連で分析した)。
各アッセイに関して、基準曲線(対照脳ホモジェネート)を、逐一、アッセイ曲線から減算した。差異曲線に関する最終データを、Graphpad Prism(登録商標)ソフトウェア(GraphPad Software社、La Jolla California USA、www.graphpad.com)にエクスポートし、1部位結合方程式とフィッティングして、実施例化合物のKdを決定した。本発明の実施例は、再現性が良好である成功裡な実験が少なくとも2回となるように行った。成功は、R2>0.7である結合シグナルを有するものと定義した。本アッセイの結果を、Table 10(表10)に示す。
Figure 2021167310

Claims (31)

  1. 式(IIa)の化合物、
    Figure 2021167310
     並びにそのすべての検出可能に標識された誘導体、立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び多形体。
    (式中、
    Figure 2021167310
     は、
    Figure 2021167310
     水素及びアルキルからなる群から選択され、
    Figure 2021167310
     及びアルキルは、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
    Figure 2021167310
     は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RDによって置換されていてもよく、
    Figure 2021167310
     は、
    Figure 2021167310
     からなる群から選択され、
    Figure 2021167310
     は、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
    Figure 2021167310
     は、任意選択で、1つ又は複数の置換基REによって置換されていてもよく、
    それぞれについて、Rdは、ハロゲン、-OH、-O-アルキル及び水素からなる群から独立して選択され、
    それぞれについて、Reは、水素、-(CH2CH2-O)n-Rf、-(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意選択で置換されていてもよく、
    それぞれについて、Rfは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、任意選択で置換されていてもよく、
    それぞれについて、RDは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され、
    それぞれについて、REは、ハロゲン、CN、-O-R10、-NR10R11、-CONR10R11、-N(R10)-C(O)-R11、-N(R10)-C(O)-O-R11、-(O-CH2CH2)n-Rd、=O、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意選択で置換されていてもよく、又は2つ以上のRE基が存在し、RE基のうちの2つが隣接している場合、それらは任意選択で一緒になっていてもよく、炭素原子と、任意選択で、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子、若しくは任意選択で1つ若しくは複数のヘテロ原子(例えば、N、O及び/又はS)含有部分とを含有する、5から8員環を形成していてもよく、5から8員環は、置換されていてもよく、
    それぞれについて、R10は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよく、
    それぞれについて、R11は、水素、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、任意選択で置換されていてもよく、
    それぞれについて、nは、独立して1から4である)
  2. 好ましくは2H、3H、18F、123I、124I、125I、131I、11C、13N、15O及び77Brで、より好ましくは18Fで検出可能に標識されている、請求項1に記載の化合物。
  3. 請求項1又は2に記載の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント及び/又は添加剤を含む、診断用組成物。
  4. 診断法における使用のための、請求項1又は2に記載の化合物。
  5. 限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングにおける使用のための、請求項1又は2に記載の化合物。
  6. 限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の陽電子放出断層撮影イメージングにおける使用のための、請求項5に記載の使用のための化合物。
  7. 限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、又はその素因の診断法における使用のための、請求項1又は2に記載の化合物。
  8. 障害が、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、正常老化(ダウン症候群を含む)、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症又はニーマン・ピック病C1型を含む)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性又はグアムのALS認知症複合を含む)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択され、好ましくはパーキンソン病である、請求項7に記載の使用のための化合物。
  9. 患者における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の診断のためにデータを収集する方法であって、
    (a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、請求項1又は2に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させる工程と、
    (c)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と結合した化合物の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と
    を含む、方法。
  10. 患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、請求項1又は2に記載の化合物の、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出する工程を含む、患者における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常に対する素因を決定するためにデータを収集する方法であって、
    (a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1又は2に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  11. 医薬で治療されている、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングするためにデータを収集する方法であって、
    (a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1又は2に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  12. 限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性を予測するためにデータを収集する方法であって、
    (a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1又は2に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  13. 患者における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を診断する方法であって、
    (a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、請求項1又は2に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させる工程と、
    (c)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と結合した化合物の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と
    を含む、方法。
  14. 患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、請求項1又は2に記載の化合物の、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出する工程を含む、患者における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常に対する素因を決定する方法であって、
    (a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1又は2に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  15. 医薬で治療されている、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングする方法であって、
    (a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1又は2に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  16. 限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性を予測する方法であって、
    (a)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1又は2に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  17. 工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、請求項11、12、15及び16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 障害が、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、正常老化(ダウン症候群を含む)、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症又はニーマン・ピック病C1型を含む)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性又はグアムのALS認知症複合を含む)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択され、好ましくはパーキンソン病である、請求項9から17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を決定する方法であって、
    (a)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を用意する工程と、
    (b)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在に関して、請求項1又は2に記載の化合物で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を試験する工程と、
    (c)限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物の量を決定する工程と、
    (d)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を計算する工程と
    を含む、方法。
  20. サンプルが、調査中である特定の身体部位又は身体領域を代表する、組織及び/又は体液である、請求項9から19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 請求項1又は2に記載の化合物、並びに請求項1又は2に記載の化合物とは異なるイメージング剤、好ましくはアミロイドベータ又はタウイメージング剤、薬学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤から選択される少なくとも1つの化合物を含む、混合物。
  22. 請求項1又は2に記載の化合物、並びに請求項1又は2に記載の化合物とは異なる治療剤、薬学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤から選択される少なくとも1つの化合物を含む、混合物。
  23. 請求項1又は2に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又は添加剤を含む、医薬組成物。
  24. アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常であって、障害は、任意選択で、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、正常老化(ダウン症候群を含む)、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、タウオパチー(ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症又はニーマン・ピック病C1型を含む)、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(孤発性、家族性又はグアムのALS認知症複合を含む)、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択され、好ましくはパーキンソン病である、障害又は異常の、治療、緩和又は予防における使用のための、請求項1又は2に記載の化合物。
  25. 式(IVa)又は(IVb)の化合物。
    Figure 2021167310
     (式中、Re、RD及びEは、請求項1に規定の通りであり、
    V2はSであり、Z2はNであり、
    Figure 2021167310
     は、
    Figure 2021167310
     及びアルキルからなる群から選択され、
    Figure 2021167310
     及びアルキルは、任意の利用可能な位置において結合されていてもよく、
    Figure 2021167310
     は、任意選択で、1つ又は複数の置換基RDによって置換されていてもよく、
    LGは、ニトロ、ハロゲン、トリメチルアンモニウム、C1〜4アルキルスルホネート又はC6〜10アリールスルホネートから選択される脱離基である)
  26. 18Fによって標識されている、請求項2に記載の化合物を調製するための方法であって、LGが18Fによって置き換えられるように、請求項25に記載の化合物を、18F-フッ素化剤と反応させる工程を含む、方法。
  27. 18F-フッ素化剤が、K18F、H18F、Cs18F、Na18F及びフッ化[18F]テトラブチルアンモニウムから選択される、請求項26に記載の方法。
  28. インビトロ分析基準又はインビトロスクリーニングツールとしての、請求項1又は2に記載の化合物の使用。
  29. アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を検出及び/又は診断するための試験キットであって、少なくとも1つの、請求項1又は2に記載の化合物を含む、試験キット。
  30. 少なくとも1つの、請求項1又は2に記載の化合物を格納する容器と、化合物/タンパク質複合体の存在又は不在が、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関するように、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて化合物/タンパク質複合体を形成し、化合物/タンパク質複合体の形成を検出することを目的として、少なくとも1つの化合物を使用するための説明書とを含む、請求項29に記載の試験キット。
  31. 放射性医薬品調製物を調製するためのキットであって、少なくとも1つの、請求項25に記載の化合物を格納する密封バイアルを含む、キット。
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