KR102464274B1 - 진단 및 치료를 위한 바이사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 예컨대, 파킨슨병과 같은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인(α-시누클레인, A-시누클레인, a시누클레인, A-syn, α-syn, aSyn) 응집체와 관련된 장애 및 이상 그룹의 진단, 질환 진행의 모니터링 또는 약물 활성 모니터링에 이용될 수 있는 하기 식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 이 인스턴트 화합물은 그러한 장애에 대한 소인을 측정하거나, 잔류 장애를 모니터링하거나, 또는 그러한 장애를 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하여 특정 약제로 치료하는 것에 특히 유용하다. 본 화합물은 또한 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 치료, 완화 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

Description

진단 및 치료를 위한 바이사이클릭 화합물
본 발명은 예컨대, 파킨슨병과 같은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인(alpha-synuclein)(α-시누클레인, A-시누클레인, a시누클레인, A-syn, α-syn, aSyn) 응집체와 관련된 장애 및 이상 그룹의 진단, 질환 진행의 모니터링 또는 약물 활성 모니터링에 이용될 수 있는 신규한 화합물에 관한 것이다. 이 인스턴트 화합물(instant compounds)은 그러한 장애에 대한 소인을 측정하거나, 잔류 장애를 모니터링하거나, 또는 그러한 장애를 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하여 특정 약제로 치료하는 것에 특히 유용하다. 본 화합물은 또한 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 치료, 완화 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
많은 노화 질환들은 질환의 발병 기전뿐만 아니라 진행에 기여하는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질의 세포 외 또는 세포 내 축적에 기반하거나 이와 관련된다. 세포 외 응집체를 형성하는 가장 특징적인 아밀로이드 단백질은 아밀로이드 베타 (amyloid beta: Aβ)이다.
주로 세포 내 응집체를 형성하는 아밀로이드-유사 단백질은 타우(tau), 알파-시누클레인 및 헌팅틴(htt)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환은 일반적으로 시누클레인병증 (또는 α-시누클레인병증)으로 나열되며, 파킨슨병 (PD)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 시누클레인병증은 파킨슨병 (알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성, 가족성, 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전 또는 루이 소체 연하곤란), 루이 소체 치매 ("순수" 루이 소체 치매), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이형 및 정상 노화 (다운증후군)을 포함한다. 알파 시누클레인의 뉴런 및 교세포성 응집체가 있는 시누클레인병증은 다계통위축 (샤이-드래거증후군, 줄무늬체흑질 변성 및 올리브다리소뇌위축증)을 포함한다. 알파-시누클레인-면역반응성 병변을 가질 수 있는 기타 질환들은 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증, 타우증 (피크병, 전측두엽 치매, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성 및 니만-피크 C1형 질환), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 및 ALS-괌 치매 복합증 포함), 신경축삭 퇴행위축, 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형 (할러포르덴-스파츠 증후군), 프리온병, 모세혈관확장성 운동실조, 메이그 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 고셰병, 뿐만 아니라 기타 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군 및 산필리포 증후군 포함) 및 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애를 포함한다 (Jellinger, Mov Disord 2003, 18 Suppl. 6, S2-12; Galvin et al. JAMA Neurology 2001, 58 (2), 186-190; Kovari et al., Acta Neuropathol. 2007, 114(3), 295-8; Saito et al., J Neuropathol Exp Neurol. 2004, 63(4), 323-328; McKee et al., Brain, 2013, 136(Pt 1), 43-64; Puschmann et al., Parkinsonism Relat Disord 2012, 18S1, S24-S27; Usenovic et al., J Neurosci. 2012, 32(12), 4240-4246; Winder-Rhodes et al., Mov Disord. 2012, 27(2), 312-315; Ferman et al., J Int Neuropsychol Soc. 2002, 8(7), 907-914).
알파-시누클레인은 140개 아미노산으로 고유한 언폴딩된 단백질(natively unfolded protein)이다 (Iwai et al., Biochemistry 1995, 34(32), 10139-10145). 알파-시누클레인의 서열은 3개의 주요 도메인(main domains)으로 나눌 수 있다: 1) 고도로 보존된 헥사머(KTKEGV)를 갖는 11-mer 양친매성 불완전 반복 잔기를 함유하는 잔기 1-60을 포함하는 N-말단 부위. 이 영역은 알파-시누클레인의 막 결합 및 그의 세포 내 함입(internalization) 조절에 관여한다; 2) 잔기 61-95에 걸쳐진 소수성 비-아밀로이드 베타 성분(NAC) 도메인으로서; 이것은 알파-시누클레인 피브릴화에 필수적이다; 3) 고도로 산성이고 프롤린이 풍부한, 잔기 96-140에 걸쳐진 C-말단 부위는 특유의 구조적 성향을 갖지 않는다. 알파-시누클레인은 절단(truncations), 인산화, 유비퀴틴화, 산화 및/또는 트랜스글루타미나아제의 공유성 가교 결합을 포함하는 몇몇의 번역 후 변형(post translational modifications)을 겪는 것으로 나타났다 (Fujiwara et al., Nat Cell Biol 2002, 4(2); 160-164; Hasegawa et al., J Biol Chem 2002, 277(50), 49071-49076; Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102(6), 2162-2167; Oueslati et al, Prog Brain Res 2010, 183, 115-145; Schmid et al., J Biol Chem 2009, 284(19), 13128-13142). 흥미롭게도, 이들 변형의 대부분은 C-말단 부위 내의 잔기를 포함한다.
몇몇의 인산화 부위가 Tyr-125, -133, 및 -136 및 Ser-129 상의 카복실-말단 부위에서 검출된다(Negro et al., FASEB J 2002, 16(2), 210-212). Tyr-125 잔기는 2개의 Src 패밀리 단백질 티로신 키나아제, c-Src 및 Fyn에 의해 인산화될 수 있다 (Ellis et al., J Biol Chem 2001, 276(6), 3879-3884; Nakamura et al., Biochem Biophys Res Commun 2001, 280(4), 1085-1092). Src 패밀리 키나아제에 의한 인산화는 알파-시누클레인의 중합하는 경향을 억제하거나 향상시키지 않는다. 알파-시누클레인은 시험관 내(in vitro)에서 단백질 티로신 키나아제 p72syk (Syk)에 대한 탁월한 기질인 것으로 입증되었으며; 일단 유사한 특이성을 갖는 Syk 또는 티로신 키나아제에 의해 광범위하게 Tyr-인산화되면, 올리고머를 형성하는 능력을 상실하여, 이러한 티로신 키나아제에 대한 추정적인 항-신경변성 역할을 암시한다 (Negro et al., FASEB J 2002, 16(2), 210-212). 알파-시누클레인은 단백질 키나아제 CKI 및 CKII에 의해 Ser-인산화될 수 있다 (Okochi et al., J Biol Chem 2000, 275(1), 390-397). 잔기 Ser-129는 또한 G-단백질-결합 수용체 단백질 키나아제에 의해 인산화된다(Pronin et al., J Biol Chem 2000, 275(34), 26515-26522). Ser-129에서 알파-시누클레인의 광범위하고 선택적인 인산화는 루이 소체를 포함하는 시누클레인병증성 병변에서 명백하다 (Fujiwara et al., Nat Cell Biol 2002, 4(2); 160-164). Ser-129 상의 글리코실화(McLean et al., Neurosci Lett 2002, 323(3), 219-223) 및 Tyr-125, -133, 및 -136 상의 니트로화(Takahashi et al., Brain Res 2002, 938(1-2), 73-80)를 포함하는, 카복실-말단의 기타 번역 후 변형은 알파-시누클레인의 응집에 영향을 미칠 수 있다. 단백질 가수분해에 의한 카복실-말단 부위의 절단은 다양한 신경변성 질환들에서 알파-시누클레인의 원섬유형성(fibrillogenesis)에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다 (Rochet et al., Biochemistry 2000, 39(35), 10619-10626). 알파-시누클레인의 전체 길이(Full-length)뿐만 아니라 부분적으로 절단되고 불용성인 응집체가 고도로 정제된 루이 소체에서 검출되었다 (Crowther et al., FEBS Lett 1998, 436(3), 309-312).
비정상적인 단백질 응집은 노화된 두뇌와 몇몇 신경변성 질환에서 공통적인 특징으로 나타났으나, 질병 진행에서의 명확한 역할은 아직 정의되지 않았다. 시험관 내 모델에서, 알파-시누클레인(또는 일부의 그의 절단된 형태)은 LB 치매 및 가족성 PD를 갖는 환자의 뇌로부터 분리된 것과 유사한 필라멘트(filaments)로 쉽게 어셈블된다(Crowther et al., FEBS Lett 1998, 436(3), 309-312). 알파-시누클레인 및 그의 돌연변이 형태 (A53T 및 A30P)는 무작위 코일 구조를 가지며 저농도의 수용액에서는 유의한 2차 구조를 형성하지 않지만; 그러나, 고농도에서는 자기-집합체가 되어 아밀로이드 피브릴이 생성되기 쉬운 경향이 있다 (Wood et al., J Biol Chem 1999, 274(28), 19509-19512). PD-결합된 돌연변이체와 야생형 단백질의 응집 행동의 몇몇의 차이점이 기록되어있다. 시험관 내의 모노머릭 알파-시누클레인 응집체는 준안정성(metastable) 올리고머성 (즉, 프로토피브릴(protofibril)) 상태를 통해 안정한 피브릴을 형성한다 (Volles et al., Biochemistry 2002, 41(14), 4595-4602).
파킨슨병 (PD)은 가장 흔한 신경변성 운동 장애이다. PD는 주로 특발성 질환이지만, PD 환자의 적어도 5%에서 병리(pathology)는 하나 또는 여러 특정 유전자의 돌연변이와 관련이 있다 (Lesage et al., Hum. Mol. Genet., 2009, 18, R48-59). PD의 발병 기전은 아직 밝혀지지 않았지만, 그러나, 점차 증가하는 증거는 아밀로이드-유사 피브릴의 형성을 유도하는 알파-시누클레인 단백질의 병원성 폴딩(pathogenic folding)에 대한 역할을 암시한다. 실제로, PD의 특징은 흑질 뉴런에서 루이 소체로 불리는 세포 내 알파-시누클레인 응집체 구조의 존재 뿐만 아니라 흑질 및 다른 곳에서의 도파민성 뉴런의 사멸이다. 알파-시누클레인은 고유한 언폴딩된 시냅스전 단백질(natively unfolded presynaptic protein)로, PD의 병인과 관련된 보다 큰 올리고머성 및 피브릴 형태로 미스폴딩되고 응집될 수 있다. 최근의 연구들은 대부분의 신경 독성 종으로서 알파-시누클레인의 소량의 용해성 올리고머 및 프로토피브릴성 형태를 시사하고 있지만(Lashuel et al., J. Mol. Biol., 2002, 322, 1089-102), 그러나 뉴런 세포 독성에서 알파-시누클레인의 정확한 역할이 명확하게 남아있다(review: Cookson, Annu. Rev. Biochem., 2005, 74, 29-52).
파킨슨병의 진단은 주로 임상적이며 증상 및 징후의 특정 세트(초기의 핵심적인 특징은 운동완서(bradykinesia), 경직성, 휴식 진전 및 자세 불안정성), 비전형적인 특징의 부재, 서서히 진행하는 경과 및 약물 치료에 대한 반응의 존재에 달려있다. 진단에는 임상 기술이 요구되지만, 몇몇의 다른 퇴행성 및 비-퇴행성 질환이 PD를 모방할 수 있으므로 (MSA, 진행성 핵상마비 (PSP), AD, 수전증, 근육 긴장 이상성 떨림), 어느 정도 주관적이며 오류가 있을 여지가 있다. (Guideline No. 113: Diagnosis and pharmacological management of Parkinson's disease, January 2010. SIGN). 진단의 최종 확인은 사후 신경병리학적 분석(post-mortem neuropathological analysis)에 의해 이루어진다.
PD를 가진 사람들의 컴퓨터 단층촬영(CT) 및 기존의 자기 공명 영상 (MRI) 뇌 스캔은 일반적으로 정상적으로 보인다. 이러한 기술은 그럼에도 불구하고 예컨대 기저핵 종양, 혈관성 병리 및 뇌수종과 같은 파킨슨증(parkinsonism)의 2차 원인이 될 수 있는 다른 질병을 배제하기 위해 유용하다. MRI의 특정 기술, 즉 확산(diffusion) MRI는 그의 정확한 진단적 가치가 아직 조사 중이지만 전형적인 파킨슨증과 비전형적인 파킨슨증을 구별하는데 유용하다고 보고되었다. 기저핵에서 도파민작용성 기능은 상이한 PET 및 SPECT 방사성 트레이서로 측정될 수 있다. 예들은 SPECT의 경우, 이오플루판(ioflupane)(123I)(상표명 DaTSCAN) 및 이오메토판(iometopane)(Dopascan)이거나 또는, PET의 경우, 플루오로데옥시글루코스(18F) 및 DTBZ이다. 기저핵에서 감소된 도파민 활성의 패턴은 PD를 진단하는데 도움을 줄 수 있다 (Brooks, J. Nucl. Med., 2010, 51, 596-609; Redmond, Neuroscientist, 2002, 8, 457-88; Wood, Nat. Rev. Neurol., 2014, 10, 305).
최근 파킨슨병의 원인을 생화학적 바이오마커의 개발에 적용하기 위한 전략이 개발되고 있다 (Schapira Curr Opin Neurol 2013; 26(4):395-400). 상이한 체액 (뇌척수액 (CSF), 혈장, 타액)에서 연구된 이러한 바이오마커는 알파-시누클레인 수준 뿐만 아니라 DJ-1, Tau 및 Abeta 뿐만 아니라 신경필라멘트 단백질, 인터류킨, 오스테오폰틴 및 하이포크레틴(hypocrontin)을 포함하지만 (Schapira Curr Opin Neurol 2013; 26(4):395-400), 그러나 아직 이들 바이오마커를 단독으로 또는 조합하여 결정 인자 진단 검사로서 사용할 수는 없다. 우리의 지식으로는 파킨슨병 연구 및 약물 개발에 대한 중대한 요구에도 불구하고 임상 시험용으로 시중에 판매되고 있거나 이용 가능한 알파-시누클레인 제제가 현재 승인된 바 없다(Eberling et al., J Parkinsons Dis. 2013; 3(4):565-7).
뇌에서 알파-시누클레인 침착을 이미징하는 능력은 파킨슨병 연구 및 약물 개발에 거대한 성과가 될 것이다. 뇌에서 응집된 알파-시누클레인의 축적은 PD의 병리학적 특징이며, 신경변성에 대한 그의 가정된 기여를 감안할 때 약물 개발의 우선적인 목표이다. 알파-시누클레인 병리학의 생체 내(In vivo) 이미징은 질병 의 존재 및 질병 진행의 존재의 바이오마커로서 그리고 약물 개발을 위한 약역학적 도구로서 유용할 수 있다. 알파-시누클레인 PET 이미징제의 개발은 알파-시누클레인을 표적화하는 치료제의 효과를 진단하고 모니터링하는데 매우 중요한 것으로서 여겨진다(Eberling, Dave and Frasier, J. Parkinson's Disease, 3, 565-567 (2013)). 알파-시누클레인 PET 리간드를 확인하기 위한 많은 노력에도 불구하고 인공 알파-시누클레인 피브릴에 상당히 높은 친화도로 결합하는 화합물이 확인되었지만, 하기와 같은 다수의 이유들로 아직 최적화되지 않았다: 질환을 갖는 뇌에 존재하는 알파-시누클레인의 병리학적 응집체에 대한 친화도가 낮거나 없음, 다른 응집된 단백질에 대해 알파-시누클레인에 대한 선택성이 낮거나 없음, 그리고 부적합한 물리화학적 성질(Eberling et al., J Parkinsons Dis. 2013; 3(4):565-7; Neal et al., Mol Imaging Biol. 2013; 15:585-595; Bagchi et al., PLoS One 2013;8(2):e55031; Yu et al., Bioorganic and Medicinal chemistry 2012;20:4625-4634; Zhang et al., Appl Sci (Basel) 2014;4(1):66-78; Chu et al., J Med Chem, 2015, 58 (15):6002-17).
높은 알파-시누클레인 선택성을 달성하기 위해, 병리학적 알파-시누클레인을 인식하고 이에 결합되는 분자 프로브(molecular probes)가 사용되었다. 비특이적인 오프-타겟(off-target) 결합으로 인한 백그라운드 신호 간섭을 줄이고 투약 필요량을 줄이기 위하여, 알파-시누클레인 이미징 화합물은 그들의 표적에 대한 높은 친화성 및 선택성을 가지고 결합해야만 한다. 예컨대 파킨슨병과 같은 신경성 장애와 관련된 알파-시누클레인 응집체의 이미징을 위한, 이미징 화합물은 혈액 뇌 장벽을 침투하여 뇌의 관련 부위로 통과할 필요가 있다. 예컨대 알파-시누클레인과 같은 세포 내 아밀로이드 유사 포함물을 표적화하기 위해, 세포 투과성은 이미징 화합물의 추가 요건이다. 원하지 않는 부작용의 증가된 위험을 초래할 수 있는 화합물의 불필요한 축적을 피하기 위한 또 다른 전제 조건은 뇌(또는 다른 표적 장기)로부터의 신속한 화합물의 워시-아웃(wash-out)이다.
WO 2011/128455호는 아밀로이드 단백질 또는 아밀로이드 유사 단백질과 관련된 장애를 치료하기에 적합한 특정 화합물을 나타낸다. US 2012/0302755호는 신경 기능부전을 검출하기 위한 특정 이미징제에 관한 것이다. 후각 상피에 대한 신경변성 장애의 진단을 위한 추가의 화합물은 WO 2012/037928호에서 논의되었다.
WO 2010/063701호는 파킨슨병의 존재 또는 이에 대한 감수성을 측정하는 방법에 사용하기 위한 특정 생체 내 이미징제를 나타내며, 여기서 생체 내 이미징제는 생체 내 이미징 모이어티로 표지된 α-시누클레인 결합제를 포함하고, 여기서 생체 내 이미징제가 결합 친화력을 가지고 α-시누클레인에 결합한다.
US 2014/0142089호는 퇴행성 뇌 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 특정 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매 화합물, 수화물, 및 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
WO 2009/155017호는 알츠하이머병을 진단을 하기 위해 생체 내의 뇌에서 아밀로이드 침전물을 연구하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미징에서 트레이서로서 유용한 것으로 언급된, 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 아자벤즈옥사졸 유도체를 기재한다.
WO 2016/033445호는 헌팅틴 단백질을 이미징하기 위한 특정 화합물을 나타낸다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 예컨대 파킨슨병과 같은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 진단, 질환 진행의 모니터링, 약물 활성의 모니터링에 이용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 상기 화합물은 그러한 장애에 대한 소인을 측정하거나, 잔류 장애를 모니터링하거나, 또는 특정 약제로 치료된 그러한 장애를 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하기 위해 적합해야만 한다.
또한, 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 대한 이미징제로서 사용될 수 있는 화합물이 당업계에 필요하다. 특히, 본 발명의 목적은 시누클레인병증의 양전자 방출 단층촬영 이미징을 위한 진단 조성물을 제공하는 것으로서, 예를 들어, 여기서 화합물은 18F로 검출 가능하다. 본 발명자들은 놀랍게도 이들 목적이 이후에 기술되는 바와 같이 식 (I) 및 식 (II)의 화합물에 의해 달성될 수 있음을 발견하였다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 예컨대, 파킨슨병과 같은, 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 치료, 완화 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물을 제공한다.
식 (I) 및 식 (II)의 화합물은 인간 조직에서 상이한 알파-시누클레인 응집체에 대해 높은 결합 친화력을 나타낸다. 더욱이, 식 (I) 및 식 (II)의 화합물은 일반적인 임상적 그리고 병리학적 특징을 공유하는 기타 단백질병증으로부터 PD의 분화를 가능하게 하는 Aβ 및 타우의 병리학적 침착물에 대하여 aSyn에 대해 높은 선택성을 나타낸다. 그들의 독특한 디자인 특성으로 인해, 이들 화합물들이 적절한 친유성 및 분자량, 뇌 흡수 및 약물 동력학, 세포 투과성, 용해도 및 자가 형광과 같은 특성을 나타내므로, 생체 내(in vivo ), 생체 외(ex vivo ) 및 시험관 내(in vitro)에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기 로드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 검출 및 정량화하기 위한 성공적인 이미징 프로브가 된다.
본 발명은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 개선된 결합 특성을 갖는 식 (I) 및 식 (II)의 신규한 화합물을 개시한다. 본 발명의 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 검출하기 위한 생체 외 및 생체 내 이미징에 사용될 수 있도록, 표지(예를 들면, 방사성표지) 될 수 있다. 본 발명은 식 (I) 및 식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 사용하여 생체 외에서, 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 검출하는 방법을 제공한다. 본 발명은 특히 예를 들면 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 사용하여, 파킨슨병 및/또는 기타 α-시누클레인병증의 사전징후적 검출을 위한 진단 이미징제로서 사용하기 위한 식 (I) 및 식 (II)의 화합물을 제공한다. 본 발명은 병리학의 국소해부적 진행을 모니터링 하기위한 바이오마커로서 작용할 수 있어 임상 진단 및 임상 연구 디자인의 개선을 유도한다. 본 발명은 또한 식 (I) 및 식 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기의 아이템들로 요약된다:
1. 하기 식 (I)의 화합물:
Figure 112018100136385-pct00001
및 그의 모든 검출 가능하게 표지된 유도체, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화합물, 프로드럭 및 다형체로서;
여기서,
Figure 112018100136385-pct00002
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00003
Figure 112018100136385-pct00004
및 -CN, 여기서
Figure 112018100136385-pct00005
Figure 112018100136385-pct00006
Figure 112018100136385-pct00007
는 임의의 가능한 위치(any available position)에서 모이어티 U에 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00008
는 1개 이상의 치환기 RA로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서
Figure 112018100136385-pct00009
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00010
Figure 112018100136385-pct00011
여기서
Figure 112018100136385-pct00012
, 및
Figure 112018100136385-pct00013
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00014
는 1개 이상의 치환기 RB로 선택적으로 치환될 수 있고;
V는 S, NRa 및 CRbRb로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Z는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되고,
W는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 W가 U에 부착된 경우 W는 C이고;
W 1 은 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 W1이 U에 부착된 경우 W1은 C이고;
X는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 X가 U에 부착된 경우 X는 C이고;
Y는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 Y가 U에 부착된 경우 Y는 C이고;
U는 -NRa-, -CH=CH-,
Figure 112018100136385-pct00015
및 결합(bond)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 경우에(for each occurrence), R a 는 수소, 알킬, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 경우에, R b 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 경우에, R c 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 경우에, R d 는 할로겐, -OH, -O-알킬 및 수소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 경우에, R e 는 수소, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수 있고,
각각의 경우에, R f 는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R A 는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나 보다 많은(more than one) 그룹 RA가 존재하고 그룹들 RA 중 2개가 인접한 경우, 이들은 선택적으로 합쳐져서, 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 내지 8-원 고리는 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R B 는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나 보다 많은 그룹 RB가 존재하고 그룹들 RB 중 2개가 인접한 경우, 이들은 선택적으로 합쳐져서, 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 내지 8-원 고리는 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R 10 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R 11 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R 14 는 수소, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에, n은 독립적으로 1 내지 4이고;
각각의 경우에, m은 독립적으로 1 내지 4인 것인, 화합물.
2. 아이템 1에 있어서, 하기 식 (Ia)의 화합물로서,
Figure 112018100136385-pct00016
여기서 A, U, B, X, Y, W, W1 및 Z는 아이템 1에서 정의된 것인, 화합물.
3. 아이템 1에 있어서, 하기 식 (Ib) 또는 식 (Ic)의 화합물로서,
Figure 112018100136385-pct00017
여기서 A, U, B, X, Y, W, W1 및 Z는 아이템 1에서 정의된 것인, 화합물.
4. 아이템 1에 있어서, 하기 식 (Id), 식 (Ie), 식 (If), 식 (Ig), 식 (Ih) 또는 식 (Ii)의 화합물로서,
Figure 112018100136385-pct00018
Figure 112018100136385-pct00019
Figure 112018100136385-pct00020
여기서 A 및 B는 아이템 1에서 정의된 것인, 화합물.
5. 아이템 1 내지 아이템 4 중 어느 하나에 있어서, 여기서
Figure 112018100136385-pct00021
는
Figure 112018100136385-pct00022
이고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00023
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00024
는 1개 이상의 치환기 RB로 선택적으로 치환될 수 있는 것인, 화합물.
6. 하기 식 (II)의 화합물:
Figure 112018100136385-pct00025
및 그의 모든 검출 가능하게 표지된 유도체, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화합물, 프로드럭 및 다형체로서;
여기서,
Figure 112018100136385-pct00026
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00027
수소 및 알킬, 여기서
Figure 112018100136385-pct00028
Figure 112018100136385-pct00029
및 알킬은 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00030
는 1개 이상의 치환기 RD로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서
Figure 112018100136385-pct00031
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00032
Figure 112018100136385-pct00033
여기서
Figure 112018100136385-pct00034
및
Figure 112018100136385-pct00035
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00036
는 1개 이상의 치환기 RE로 선택적으로 치환될 수 있고;
V 2 는 S, NRa 및 CRbRb로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Z 2 는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되고,
각각의 경우에, R a 는 수소, 알킬, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 경우에, R b 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 경우에, R c 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 경우에, R d 는 할로겐, -OH, -O-알킬 및 수소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 경우에, R e 는 수소, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수 있고,
각각의 경우에, R f 는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R D 는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나 보다 많은 그룹 RD가 존재하고 그룹들 RD 중 2개가 인접한 경우, 이들은 선택적으로 합쳐져서, 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 내지 8-원 고리는 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R E 는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나 보다 많은 그룹 RE가 존재하고 그룹들 RE 중 2개가 인접한 경우, 이들은 선택적으로 합쳐져서, 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 내지 8-원 고리는 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R 10 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R 11 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에, R 14 는 수소, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에, n은 독립적으로 1 내지 4이고;
각각의 경우에, m은 독립적으로 1 내지 4인 것인, 화합물.
7. 아이템 6에 있어서, 하기 식 (IIa)의 화합물로서,
Figure 112018100136385-pct00037
여기서 D 및 E는 아이템 6에서 정의된 것인, 화합물.
8. 아이템 1 내지 아이템 7 중 어느 하나에 있어서, 여기서 화합물은 바람직하게는 2H, 3H, 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 11C, 13N, 15O, 및 77Br로, 보다 바람직하게는 18F로 검출 가능하게 표지된 것인, 화합물.
9. 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 진단 조성물.
10. 진단에 사용하기 위한 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물.
11. 루이 소체(Lewy bodies) 및/또는 루이 신경돌기(Lewy neurites)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체(alpha-synuclein aggregates)의 이미징에 사용하기 위한 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물.
12. 아이템 11에 있어서, 여기서 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징(positron emission tomography imaging)에 사용하기 위한 것인, 화합물.
13. 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애(disorder) 또는 이상(abnormality) 또는 그에 대한 소인(predisposition)의 진단에 사용하기 위한 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물.
14. 아이템 13에 있어서, 여기서 장애는 파킨슨병(알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성(sporadic), 가족성(familial), 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전(pure autonomic failure) 또는 루이 소체 연하곤란(Lewy body dysphagia)을 포함), 루이 소체 치매 ("순수(pure)" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매(familial British dementia), 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군(Shy-Drager syndrome), 줄무늬체흑질변성 (striatonigral degeneration) 또는 올리브다리소뇌위축증 (olivopontocerebellar atrophy) 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 타우증(tauopathies) (피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵변성(corticobasal degeneration) 또는 니만-피크 C1형 질환(Niemann-Pick type C1 disease) 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증(ALS-dementia complex of Guam) 포함), 신경축삭 퇴행위축(neuroaxonal dystrophy), 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형(neurodegeneration with brain iron accumulation type 1) (할러포르덴-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome) 포함), 프리온병(prion diseases), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectatica), 메이그 증후군(Meige's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 고셰병(Gaucher disease), 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군(Kufor-Rakeb syndrome) 및 산필리포 증후군(Sanfilippo syndrome) 포함) 및 급속 안구 운동 (rapid eye movement: REM) 수면 행동 장애로부터 선택되고, 바람직하게는 파킨슨병인 것인, 화합물.
15. 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 이미징 방법으로서, 여기서 이를 필요로 하는 환자에게 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 것인, 방법.
16. 아이템 15에 있어서, 여기서 상기 방법은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징인 것인, 방법.
17. 대상에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상 또는 그에 대한 소인의 진단 방법으로서, 여기서 이를 필요로 하는 환자에게 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물의 진단적 유효량을 투여하는 것인, 방법.
18. 아이템 17에 있어서, 여기서 장애는 파킨슨병 (알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성, 가족성, 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전 또는 루이 소체 연하곤란을 포함), 루이 소체 치매 ("순수" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군, 줄무늬체흑질변성 또는 올리브다리소뇌위축증 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증, 타우증 (피크병, 전측두엽 치매, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성 또는 니만-피크 C1형 질환 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증 포함), 신경축삭 퇴행위축, 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형 (할러포르덴-스파츠 증후군 포함), 프리온병, 모세혈관확장성 운동실조, 메이그 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 고셰병, 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군 및 산필리포 증후군 포함) 및 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애로부터 선택되고, 바람직하게는 파킨슨병인 것인, 방법.
19. 하기 단계:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 환자의 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화합물을 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 상기 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하는 단계;
(c) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 상기 알파-시누클레인 응집체에 결합된 화합물을 검출하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 상기 알파-시누클레인 응집체와 결합한 화합물의 존재 또는 부존재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계
를 포함하는, 환자에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 진단을 위한 데이터를 수집하는 방법.
20. 하기 단계:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(b) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
를 포함하는, 환자의 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 대한 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하고, 환자에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상에 대한 소인을 측정하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
21. 하기 단계:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(b) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
를 포함하는, 약제(medicament)로 치료된 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자에서 잔류 장애(residual disorder)를 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
22. 아이템 21에 있어서, 여기서 단계 (d)가 존재하고, 여기서 상기 방법은 단계 (a) 이전에 하기 단계 (i) 내지 단계 (vi):
(i) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(ii) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(iii) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(iv) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
(v) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계; 및
(vi) 약제로 환자를 치료하는 단계;
를 더 포함하고,
여기서 상기 방법은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
(A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
를 더 포함하는 것인, 방법.
23. 아이템 21 또는 아이템 22에 있어서, 여기서 단계 (a) 내지 단계 (c) 및 선택적으로 단계 (d) 및 단계 (e)가 1회 또는 수회(one or more times) 반복되는 것인, 방법.
24. 하기 단계:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(b) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
를 포함하는, 약제로 치료되고 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
25. 아이템 24에 있어서, 여기서 단계 (d)가 존재하고, 여기서 상기 방법은 단계 (a) 이전에 하기 단계 (i) 내지 단계 (vi):
(i) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(ii) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(iii) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(iv) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
(v) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계; 및
(vi) 약제로 환자를 치료하는 단계;
를 더 포함하고,
여기서 상기 방법은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
(A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
를 더 포함하는 것인, 방법.
26. 아이템 24 또는 아이템 25에 있어서, 여기서 단계 (a) 내지 단계 (c) 및 선택적으로 단계 (d) 및 단계 (e)가 1회 또는 수회 반복되는 것인, 방법.
27. 하기 단계:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 환자의 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화합물을 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 상기 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하는 단계;
(c) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 상기 알파-시누클레인 응집체에 결합된 화합물을 검출하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 상기 알파-시누클레인 응집체와 결합한 화합물의 존재 또는 부존재를, 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계
를 포함하는, 환자에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 진단하는 방법.
28. 하기 단계:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(b) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
를 포함하는, 환자의 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 대한 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하고, 환자에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상에 대한 소인을 측정하는 방법.
29. 하기 단계:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(b) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
를 포함하는, 약제로 치료된 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자에서 잔류 장애를 모니터링하는 방법.
30. 아이템 29에 있어서, 여기서 단계 (d)가 존재하고, 여기서 상기 방법은 단계 (a) 이전에 하기 단계 (i) 내지 단계 (vi):
(i) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(ii) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(iii) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(iv) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
(v) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계; 및
(vi) 약제로 환자를 치료하는 단계;
를 더 포함하고,
여기서 상기 방법은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
(A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
를 더 포함하는 것인, 방법.
31. 아이템 29 또는 아이템 30에 있어서, 여기서 단계 (a) 내지 단계 (c) 및 선택적으로 단계 (d) 및 단계 (e)가 1회 또는 수회 반복되는 것인, 방법.
32. 하기 단계:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(b) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
를 포함하는, 약제로 치료되고 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하는 방법.
33. 아이템 32에 있어서, 여기서 단계 (d)가 존재하고, 여기서 상기 방법은 단계 (a) 이전에 하기 단계 (i) 내지 단계 (vi):
(i) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(ii) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(iii) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(iv) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
(v) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계; 및
(vi) 약제로 환자를 치료하는 단계;
를 더 포함하고,
여기서 상기 방법은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
(A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
를 더 포함하는 것인, 방법.
34. 아이템 32 또는 아이템 33에 있어서, 여기서 단계 (a) 내지 단계 (c) 및 선택적으로 단계 (d) 및 단계 (e)가 1회 또는 수회 반복되는 것인, 방법.
35. 아이템 19 내지 아이템 34 중 어느 하나에 있어서, 여기서 장애는 파킨슨병 (알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성, 가족성, 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전 또는 루이 소체 연하곤란을 포함), 루이 소체 치매 ("순수" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군, 줄무늬체흑질변성 또는 올리브다리소뇌위축증 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증, 타우증 (피크병, 전측두엽 치매, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성 또는 니만-피크 C1형 질환 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증 포함), 신경축삭 퇴행위축, 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형 (할러포르덴-스파츠 증후군 포함), 프리온병, 모세혈관확장성 운동실조, 메이그 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 고셰병, 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군 및 산필리포 증후군 포함) 및 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애로부터 선택되고, 바람직하게는 파킨슨병인 것인, 방법.
36. 하기 단계:
(a) 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 제공하는 단계;
(b) 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물로 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재에 대해 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 테스트하는 단계;
(c) 상기 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합된 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 양을 계산하는 단계
를 포함하는, 환자의 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 양을 측정하는 방법.
37. 아이템 19 내지 아이템 36 중 어느 하나에 있어서, 샘플은 조사 중인 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 대표하는 조직 및/또는 체액인 것인, 방법.
38. 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물 및
아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 상이한 이미징제로서, 바람직하게는 아밀로이드 베타(abeta) 또는 타우(tau) 이미징제, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 화합물
을 포함하는, 혼합물.
39. 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물 및
아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물과 상이한 치료제, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 화합물
을 포함하는, 혼합물.
40. 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
41. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 치료, 완화 또는 예방에 사용하기 위한 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물.
42. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 치료, 완화 또는 예방 방법으로서, 여기서 이를 필요로 하는 환자에게 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물의 진단적 유효량을 투여하는 것인, 방법.
43. 아이템 41에 기재된 사용을 위한 화합물 또는 아이템 42에 기재된 방법으로서, 여기서 장애는 파킨슨병 (알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성, 가족성, 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전 또는 루이 소체 연하곤란을 포함), 루이 소체 치매 ("순수" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군, 줄무늬체흑질변성 또는 올리브다리소뇌위축증 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증, 타우증 (피크병, 전측두엽 치매, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성 또는 니만-피크 C1형 질환 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증 포함), 신경축삭 퇴행위축, 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형 (할러포르덴-스파츠 증후군 포함), 프리온병, 모세혈관확장성 운동실조, 메이그 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 고셰병, 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군 및 산필리포 증후군 포함) 및 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애로부터 선택되고, 바람직하게는 파킨슨병인 것인, 화합물 또는 방법.
44. 하기 식 (IIIa) 또는 식 (IIIb)의 화합물로서,
Figure 112018100136385-pct00038
여기서 Re, R14, RA, m, B, U, Y, W, W1, X, Z 및 V는 아이템 1에서 정의된 것이고,
Figure 112018100136385-pct00039
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00040
Figure 112018100136385-pct00041
, 여기서
Figure 112018100136385-pct00042
Figure 112018100136385-pct00043
Figure 112018100136385-pct00044
는 임의의 가능한 위치에서 모이어티 U에 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00045
는 1개 이상의 치환기 RA로 선택적으로 치환될 수 있고; LG는 이탈기(leaving group)인 것인, 화합물.
45. 하기 식 (IVa) 또는 식 (IVb)의 화합물로서,
Figure 112018100136385-pct00046
Figure 112018100136385-pct00047
여기서 Re, RD, E, V2 및 Z2는 아이템 6에서 정의된 것이고;
Figure 112018100136385-pct00048
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00049
및 알킬, 여기서
Figure 112018100136385-pct00050
Figure 112018100136385-pct00051
및 알킬은 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00052
는 1개 이상의 치환기 RD로 선택적으로 치환될 수 있고;
LG는 이탈기인 것인, 화합물.
46. 아이템 44 또는 아이템 45에 있어서, 여기서 LG는 니트로, 할로겐, 트리메틸암모늄, C1-4 알킬 술포네이트 또는 C6-10 아릴 술포네이트로부터 선택되는 것인, 화합물.
47. 아이템 8에 기재된 화합물의 제조 방법으로서, 여기서 화합물은 18F로 표지되고, LG가 18F에 의해 대체되도록, 아이템 44 또는 아이템 45에 기재된 화합물을 18F-플루오르화제와 반응시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
48. 아이템 47에 있어서, 여기서 상기 18F-플루오르화제는 K18F, H18F, Cs18F, Na18F 및 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드로부터 선택되는 것인, 방법.
49. 시험관 내(in vitro) 분석 기준 또는 시험관 내 스크리닝 도구로서의 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 화합물의 용도.
50. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 검출 및/또는 진단을 위한 테스트 키트로서, 여기서 테스트 키트는 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 것인, 테스트 키트.
51. 아이템 50에 있어서, 아이템 1 내지 아이템 8 중 어느 하나에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 용기(container), 및 알파-시누클레인 응집체에 결합시켜 화합물/단백질 복합체를 형성하고 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하여, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 것을 목적으로 하는 상기 하나 이상의 화합물의 사용을 위한 사용설명서(instructions)를 포함하는, 테스트 키트.
52. 방사성약제학적 제제(radiopharmaceutical preparation)를 제조하기 위한 키트로서, 여기서 키트는 아이템 44 또는 아이템 45에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 밀봉된 바이알(sealed vial)을 포함하는 것인, 키트.
정의
본 출원의 의미 내에서, 하기 정의가 적용된다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 포화된 선형 또는 분지형 유기 모이어티를 나타낸다. 적절한 알킬기의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 이소부틸을 포함한다.
"카르보사이클릴"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 사이클릭 유기 모이어티를 나타낸다. 적절한 카르보사이클릴기의 예는 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 카르보사이클릴기는 불포화되거나 또는 포화될 수 있다. 용어 "카르보사이클릴"은 또한 탄소 및 수소 원자로 구성된 방향족 사이클릭 유기 모이어티 (아릴기)를 포함한다. 카르보사이클릴기의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 페닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 탄소 원자 중 하나 이상이 예를 들면, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자, 또는 헤테로원자(예를 들면, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 카르보사이클릴기를 나타낸다. 헤테로사이클릴기는 불포화되거나 또는 포화될 수 있다. 그것은 헤테로알킬기 및 헤테로아릴기를 모두 포함한다. 헤테로사이클릴은 또한 아넬레이트(annelated)되거나, 가교형성 방식(bridged manner)으로 연결되거나 또는 스피로 방식 예컨대, 6-원 바이사이클릭 고리, 7-원 바이사이클릭 고리, 8-원 바이사이클릭 고리, 6-원 스피로사이클릭 고리, 7-원 스피로사이클릭 고리 또는 8-원 스피로사이클릭 고리와 같이 연결될 수 있다. 예로는 아제티딘, 피롤리딘, 피롤, 테트라히드로푸란, 푸란, 티올란, 티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아졸, 이소티아졸, 디옥솔란, 디티올란, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 디티아졸, 테트라졸, 피페리딘, 옥산, 티안, 피리딘, 피란, 티오피란, 피페라진, 디아진 (피라진 및 피리미딘 포함), 모르폴린, 옥사진, 티오모르폴린, 티아진, 디옥산, 다이옥신, 디티안, 디티인, 트리아진, 트리옥산, 테트라진, 아제판, 아제핀, 옥세판, 옥세핀, 티에판, 티에핀, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 아자스피로[3.3]헵탄, 디아자스피로[3.3]헵탄, 아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 디아자비시클로[3.2.1]옥탄을 포함한다.
바람직한 헤테로사이클릴기의 예로는 아제티딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 아자스피로[3.3]헵탄, 등을 포함한다. 가능한 헤테로아릴기는 피리딘, 피라졸, 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 모이어티를 나타낸다. 적절한 알케닐기의 예는 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 모이어티를 나타낸다. 적절한 알키닐기의 예는 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
"아릴"은 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자로 구성된 동소환식(homocyclic) 방향족 유기 모이어티를 나타낸다. 예로는 페닐, 비페닐, 및 나프틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예를 들어 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자, 또는 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티에 의해 대체된 전술한 바와 같은 아릴기를 나타낸다. 가능한 헤테로아릴기의 예는 피리딘 등을 포함한다.
"Hal" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I을 나타낸다. 진단 및 약제학적 적용과 관련하여, F (예를 들면, 19F 및 18F)가 특히 바람직하다.
"카르보사이클릴알킬"은 기 카르보사이클릴-알킬-을 나타낸다.
"헤테로사이클릴알킬"은 기 헤테로사이클릴-알킬-을 나타낸다.
"탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 시스템"은 5 내지 8개의 탄소 원자, 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 갖는 고리 시스템을 나타낸다. 상기 용어는 또한 이의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 폴리사이클릭 형태를 포함하는 것을 의미한다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 상기 고리들은 아넬레이트되거나, 가교형성 방식으로 연결되거나 또는 스피로 방식으로 연결될 수 있다. 상기 고리(들)은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있으며, 포화 또는 불포화되거나 방향족일 수 있다. 이들 헤테로사이클릭기의 예로는 아제티딘 (아자시클로부탄), 피롤리딘 (아자시클로펜탄), 피롤, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 디티아졸, 테트라졸, 이미다졸린, 피페리딘 (아자시클로헥산), 피리딘, 피페라진, 피롤리딘, 디아진 (피라진 및 피리미딘 포함), 모르폴린, 티오모르폴린, 티아진, 트리아진, 테트라진, 아제판, 및 아제핀을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 상기 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리는 이미다졸린, 디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 페닐, 피리딘, 티아졸, 디아진 (피라진 및 피리미딘 포함), 및 옥사디아졸, 보다 바람직하게는 이미다졸린, 디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 페닐 및 피리딘으로부터 선택된다. 상기 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리는 임의의 가능한 위치에서 부착될 수 있다. 바람직하게는, 상기 "탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 시스템"은 "탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리"이고, 보다 바람직하게는 그것은 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 (바람직하게는 포화된) 고리이다. 특정 예로는 상기 목록에 제시된 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이다.
하나 보다 많은 그룹 RA, RB, RD 또는 RE가 각각 존재하고, 각각의 그룹들 RA, RB, RD 또는 RE 중 2개가 인접한 경우, 이들은 선택적으로 합쳐져서, 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있다. 이 실시 형태에서, 5- 내지 8-원 고리는 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 임의의 5- 내지 8-원 고리일 수 있다. 그의 예는 "탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리 시스템"에 대한 주어진 예시 목록, 뿐만 아니라 카르보사이클릴, 아릴, 및 헤테로사이클릴기의 예시 목록에서 찾을 수 있다. 각각의 2개의 인접한 그룹들 RA, RB, RD 또는 RE에 의해 형성된 고리는, 바람직하게는 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 또는 6-원, 포화되거나 또는 불포화된 고리이다. 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 또는 6-원, 포화되거나 또는 불포화된 고리의 특정 예는 상기 목록에서 제시된다. 이들 실시 형태 모두에서, 상기 헤테로원자는 바람직하게는 N 및/또는 O이다. 이들 실시 형태 모두에서, 상기 고리는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(들)을 포함한다. 이들 실시 형태 모두에서, 상기 고리는 바람직하게는 0 또는 1개의 헤테로원자 (예를 들면, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 포함한다.
"헤테로원자-함유 모이어티"는 예를 들면, N, O 및/또는 S를 함유하는 모이어티이다. 이러한 모이어티의 예는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R50)- 및 -N(R50)- 를 포함하고, 여기서 R50는 각각의 경우에 H 또는 C1-4 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4 알킬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "이탈기" (LG)는 임의의 이탈기이고 다른 원자 또는 원자의 그룹에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 원자의 그룹을 의미한다. 이의 예로는 예를 들어 하기에서 제시된다『Synthesis (1982), p. 85-125, table 2, Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8; or Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15 and others). (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Figure 7 pp 33)』. 바람직하게는, 상기 "이탈기" (LG)는 니트로, 할로겐, 트리메틸암모늄, C1-4 알킬 술포네이트 및 C6-10 아릴 술포네이트로부터 선택된다.
기가 "선택적으로 치환된" 것으로 정의된 경우 (달리 정의되지 않는 한), 화학적으로 적절한 경우, 이것은 -Hal, -CN, -OH, -(O-CH2CH2)n-R, -(CH2CH2-O)n-R*, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-R (R = H 또는 Hal 및 R* = H, (CH2CH2)nHal, CHal3 또는 CH3), -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -SO2-알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬) 또는 -N(C1-6 알킬)2, 바람직하게는 -Hal, -CN, -OH, -(O-CH2CH2)n-R, -(CH2CH2-O)n-R*, 또는 -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-R, 보다 바람직하게는 -Hal 또는 -OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다. 또한, 아릴기의 전형적인 치환기는 하나 이상의 알킬기, 예를 들면 1 또는 2개의 알킬기, 특히 1 또는 2개의 메틸기이다. 이들 정의에서 n은 1 내지 6이다.
하나 이상의 광학적으로 활성인 탄소를 갖는 본 발명의 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 입체이성질체(부분입체이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성질체, 거울상이성질체 혼합물 및 단일 거울상이성질체, 형태이성질체의 혼합물 및 단일 형태이성질체를 포함함), 호변이성질체, 아트로프이성질체(atropisomers), 및 회전이성질체(rotamers)로서 존재할 수 있다. 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀 이중 결합을 포함하는 본 발명에 기재된 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체(geometric isomers)를 포함한다. 또한 모든 염 형태, 다형체, 수화물 및 용매화합물(solvate)도 본 발명에 포함된다.
용어 "다형체"는 본 발명의 화합물의 다양한 결정질 구조를 나타낸다. 이것은 결정 형태학 (및 비정질 재료) 및 모든 결정 격자 형태를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 염은 결정질일 수 있고, 하나 이상의 다형체로서 존재할 수 있다. 용매 화합물, 수화물 뿐만 아니라 무수 형태의 염 또한 본 발명에 포함된다. 용매 화합물에 포함되는 용매는 특별히 제한되지 않으며, 약제학적으로 허용 가능한 용매일 수 있다. 이의 예로는 물 및 C1-4 알코올 (예컨대 메탄올 또는 에탄올)을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물(parent compound)이 그의 산성 또는 염기성 염을 제조함으로써 개질된, 개시된 화합물의 유도체로서 정의된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 예컨대 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산염; 카르복실 산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염; 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 통상적인 무독성염들은 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 무기산으로부터 유도된 염; 및 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레인산, 하이드로말레인산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이 화합물들의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 이들 두 가지의 혼합물 중의 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유기 용매는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 염의 목록은『Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445』에서 찾을 수 있으며, 이의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한"이란 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 합당한 이익/위험의 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태로서 정의된다.
본 발명의 화합물은 또한 프로드럭(prodrug), 즉 생체 내에서 활성 대사산물로 대사되는 화합물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 환자 또는 대상은 전형적으로 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간이다.
알파-시누클레인 응집체는 가용성 올리고머 또는 가용성/불용성 프로토피브릴 또는 성숙 피브릴을 형성할 수 있는 알파-시누클레인 단량체의 다중체성 베타-시트 풍부 어셈블리(multimeric beta-sheet rich assemblies)이며, 파킨슨병 및 다른 시누클레인병증에서 루이 병리의 범위로서 검출되는 세포 내 침착물과 합쳐진다. 루이 병리(Lewy pathologies)를 구성하는 알파-시누클레인 응집체는 다음의 형태들: 루이 소체, 루이 신경돌기, 미성숙 루이 소체 또는 페일 소체(pale bodies), 확산성(diffuse), 과립상(granular), 점상(punctate) 또는 다형성(pleomorphic) 패턴을 갖는 주핵체성 침착물(perikaryal deposits)을 갖는 것으로서 검출될 수 있다. 또한, 알파-시누클레인 응집체는 올리고덴드로사이트(oligodendrocytes) (신경교세포 세포질포함체(glial cytoplasmic inclusions)로 지칭됨) 및 뉴런 체세포(neuronal somata), 축삭(axons), 및 핵 (신경세포 세포질포함체(neuronal cytoplasmic inclusions)로도 또한 지칭됨)에서 검출되는 세포 내 원섬유성 포함체의 주요 요소이며, 이것은 다계통위축의 조직학적 특징이다. 루이 병리에서 알파-시누클레인 응집체는 종종 인산화, 유비퀴틴화, 니트로화 및 절단과 같은 번역 후 변형의 상당한 증가를 나타낸다.
루이 소체는 파킨슨병 (PD), 루이 소체 치매 및 기타 시누클레인병증에서 신경 세포 내부에서 발생하는 단백질의 비정상적 응집체이다. 루이 소체는 구형 덩어리(spherical masses)로서 나타나고 다른 세포 구성 요소를 대체한다. 형태학적으로, 루이 소체는 뇌간 또는 피질형으로서 분류될 수 있다. 고전적인 뇌간 루이 소체는 5-10 nm 폭의 방사형 피브릴(radiating fibrils)의 헤일로(halo)로 둘러싸인 중핵체(dense core)로 구성되는 호산성 세포질 포함물이며, 그 주요 구성 요소는 알파-시누클레인이고; 피질형 루이 소체는 헤일로가 없어 다르다. 루이 소체의 존재는 파킨슨병의 특징이다.
루이 신경돌기는 루이 소체, 점-유사(dot-like), 정맥류 구조(varicose structures) 및 축삭 스페로이드(axonal spheroids)에서 발견되는 것과 유사한 과립상 물질, 비정상적 α-시누클레인 필라멘트를 함유하는 질병이 있는 뉴런에서의 비정상적 뉴런성 돌기(abnormal neuronal processes)이다. 루이 소체와 마찬가지로, 루이 신경돌기는 루이 소체 치매, 파킨슨병, 및 다계통위축과 같은 α-시누클레인병증의 특징이다.
"정의"-섹션에 주어진 바람직한 정의는 다른 언급이 없는 경우 하기에 기재된 모든 실시 형태에 적용된다.
발명의 상세한 설명
이하, 본 발명의 화합물에 대하여 설명할 것이다. 하기 정의의 모든 가능한 조합이 또한 고려되는 것으로 이해된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물:
Figure 112018100136385-pct00053
및 그의 모든 검출 가능하게 표지된 유도체, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화합물, 프로드럭 및 다형체에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물의 바람직한 실시 형태는
Figure 112018100136385-pct00054
이다.
바람직한 화합물은 또한 하기 식 (Ib) 또는 식 (Ic)의 화합물이다:
Figure 112018100136385-pct00055
다른 실시 형태에서, 하기 식 (Id), 식 (Ie), 식 (If), 식 (Ig), 식 (Ih) 또는 식 (Ii)의 화합물이 바람직하다:
Figure 112018100136385-pct00056
Figure 112018100136385-pct00057
Figure 112018100136385-pct00058
Figure 112018100136385-pct00059
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00060
Figure 112018100136385-pct00061
및 -CN, 여기서
Figure 112018100136385-pct00062
Figure 112018100136385-pct00063
및
Figure 112018100136385-pct00064
는 임의의 가능한 위치에서 모이어티 U에 부착될 수 있다.
일 실시 형태에서,
Figure 112018100136385-pct00065
는 -CN이다.
다른 실시 형태에서
Figure 112018100136385-pct00066
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00067
Figure 112018100136385-pct00068
여기서
Figure 112018100136385-pct00069
Figure 112018100136385-pct00070
는 임의의 가능한 위치에서 모이어티 U에 부착될 수 있다.
보다 바람직하게는,
Figure 112018100136385-pct00071
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00072
Figure 112018100136385-pct00073
, 여기서
Figure 112018100136385-pct00074
Figure 112018100136385-pct00075
는 임의의 가능한 위치에서 모이어티 U에 부착될 수 있다.
보다 더 바람직하게는,
Figure 112018100136385-pct00076
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00077
및
Figure 112018100136385-pct00078
여기서
Figure 112018100136385-pct00079
는 임의의 가능한 위치에서 모이어티 U에 부착될 수 있다.
바람직한 그룹의 예는 하기를 포함하고,
Figure 112018100136385-pct00080
보다 바람직하게는 하기와 같다:
Figure 112018100136385-pct00081
Figure 112018100136385-pct00082
(그의 바람직한 옵션 중 어느 하나를 포함함)는 1개 이상의 치환기 RA로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기의 그룹의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112018100136385-pct00083
Figure 112018100136385-pct00084
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00085
Figure 112018100136385-pct00086
여기서
Figure 112018100136385-pct00087
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다.
Figure 112018100136385-pct00088
는 바람직하게는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00089
여기서
Figure 112018100136385-pct00090
Figure 112018100136385-pct00091
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다.
Figure 112018100136385-pct00092
는 보다 바람직하게는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00093
여기서
Figure 112018100136385-pct00094
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다.
바람직한 그룹의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112018100136385-pct00095
보다 바람직한 그룹의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112018100136385-pct00096
Figure 112018100136385-pct00097
(그의 바람직한 옵션 중 어느 하나를 포함함)는 1개 이상의 치환기 RB로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시 형태에서,
Figure 112018100136385-pct00098
는
Figure 112018100136385-pct00099
이고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00100
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00101
는 1개 이상의 치환기 RB로 선택적으로 치환될 수 있다.
V는 S, NRa 및 CRbRb로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 V는 S이다.
Z는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서 Z는 N이다. 다른 실시 형태에서, Z는 CRc이다.
W는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 W가 U에 부착된 경우 W는 C이다.
W 1 은 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 W1이 U에 부착된 경우 W1은 C이다.
X는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 X가 U에 부착된 경우 X는 C이다.
Y는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 Y가 U에 부착된 경우 Y는 C이다.
U는 -NRa-, -CH=CH-,
Figure 112018100136385-pct00102
및 결합(bond)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, Z, X, W1, W 및 Y 중 하나 이상은 N이다. 보다 바람직하게는, V는 S이고 Z, X, W1, W 및 Y 중 하나 이상은 N이다.
Figure 112018100136385-pct00103
는 바람직하게는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112018100136385-pct00104
보다 바람직하게는,
Figure 112018100136385-pct00105
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112018100136385-pct00106
보다 더 바람직하게는
Figure 112018100136385-pct00107
는 바람직하게는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112018100136385-pct00108
바람직한 실시 형태에서,
Figure 112018100136385-pct00109
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112018100136385-pct00110
Figure 112018100136385-pct00111
보다 바람직한 실시 형태에서,
Figure 112018100136385-pct00112
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112018100136385-pct00113
Figure 112018100136385-pct00114
및
Figure 112018100136385-pct00115
보다 더 바람직한 실시 형태에서,
Figure 112018100136385-pct00116
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112018100136385-pct00117
Figure 112018100136385-pct00118
각각의 경우에, R a 는 수소, 알킬, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R a 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R b 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R b 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R c 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R c 는 바람직하게는 수소이다.
각각의 경우에, R d 는 -할로겐, -OH, -O-알킬 및 -수소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R e 는 수소, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R e 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R f 는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R f 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R A 는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R A 는 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R A 는 보다 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 실시 형태에서, R A 는 할로겐, -O(CH2)2F, -O(CH2)2OH, 선택적으로 치환된 모르폴리노, 선택적으로 치환된-피롤리딘 (예컨대 F-피롤리딘), 및 선택적으로 치환된-피페리딘 (예컨대 F-피페리딘)으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R A 는 선택적으로 치환된-피롤리딘 (예컨대 F-피롤리딘) 또는 선택적으로 치환된-피페리딘 (예컨대 F-피페리딘)이다. 바람직한 실시 형태에서, R A 는 선택적으로 치환된-피롤리딘 (예컨대 F-피롤리딘)이다.
상기 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 가능한 치환기의 예는 -Hal, -CN, -OH, -O-알킬, -CF3, 및 -OCF3이다. 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐의 가능한 치환기의 예는 -Hal, -CN, -OH, -O-알킬, -CF3, -OCF3, 및 알킬을 포함한다.
하나 보다 많은 그룹 RA가 존재하고 그룹들 RA 중 2개가 인접한 경우, 이들은 선택적으로 합쳐져서, 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 내지 8-원 고리는 치환될 수 있다. 상기 5- 내지 8-원 고리의 예는 -O-CH2-CH2-O- 및 -O-CH2-O-를 포함한다.
각각의 경우에, R B 는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R B 는 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R B 는 보다 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, 알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 실시 형태에서, RB는 할로겐, -O-R10, -O(CH2)2F, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, 선택적으로 치환된 피페리딘, 선택적으로 치환된 피롤리돈, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피란, 및 선택적으로 치환된 아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된다(R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬임). 보다 바람직한 실시 형태에서, RB는 선택적으로 치환된-피롤리딘 및 선택적으로 치환된-피페리딘이다.
상기 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 가능한 치환기의 예는 -Hal, -CN, -OH, -O-알킬, -CF3, 및 -OCF3을 포함한다. 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐의 가능한 치환기의 예는 -Hal, -CN, -OH, -O-알킬, -CF3, -OCF3, 및 알킬을 포함한다.
하나 보다 많은 그룹 RB가 존재하고 그룹들 RB 중 2개가 인접한 경우, 이들은 선택적으로 합쳐져서, 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 내지 8-원 고리는 치환될 수 있다. 상기 5- 내지 8-원 고리의 예는 -O-CH2-CH2-O- 및 -O-CH2-O-를 포함한다.
각각의 경우에, R 10 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R 10 은 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 임의의 치환기의 예는 -OH, -O-알킬 및 Hal을 포함한다.
각각의 경우에, R 11 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R 11 은 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 임의의 치환기의 예는 -OH, -O-알킬 및 Hal을 포함한다.
각각의 경우에, R 14 는 수소, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R 14 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 임의의 치환기의 예는 -OH, -O-알킬 및 Hal을 포함한다.
각각의 경우에, n은 독립적으로 1 내지 4이고; 바람직하게는 각각의 경우에 n은 1 또는 2이다.
각각의 경우에, m은 독립적으로 1 내지 4이고, 바람직하게는 각각의 경우에, m은 2 또는 3이다.
식 (I)의 바람직한 화합물은 본 출원의 실시예 섹션에 제시된 화합물이다. 특히 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
Figure 112018100136385-pct00119
Figure 112018100136385-pct00120
Figure 112018100136385-pct00121
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 하기 식 (II)의 화합물:
Figure 112018100136385-pct00122
및 그의 모든 검출 가능하게 표지된 유도체, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화합물, 프로드럭 및 다형체에 관한 것이다.
식 (II)의 화합물의 다른 바람직한 실시 형태는
Figure 112018100136385-pct00123
로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00124
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00125
수소 및 알킬, 여기서
Figure 112018100136385-pct00126
Figure 112018100136385-pct00127
및 알킬은 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다.
일 실시 형태에서,
Figure 112018100136385-pct00128
는 수소이다.
다른 실시 형태에서,
Figure 112018100136385-pct00129
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00130
및 알킬, 여기서
Figure 112018100136385-pct00131
Figure 112018100136385-pct00132
및 알킬은 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다. 바람직하게는,
Figure 112018100136385-pct00133
는
Figure 112018100136385-pct00134
이다.
Figure 112018100136385-pct00135
는 1개 이상의 치환기 RD로 선택적으로 치환될 수 있다.
Figure 112018100136385-pct00136
는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00137
Figure 112018100136385-pct00138
여기서
Figure 112018100136385-pct00139
및
Figure 112018100136385-pct00140
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다.
Figure 112018100136385-pct00141
는 바람직하게는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Figure 112018100136385-pct00142
여기서
Figure 112018100136385-pct00143
Figure 112018100136385-pct00144
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다.
바람직한 그룹의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112018100136385-pct00145
Figure 112018100136385-pct00146
(그의 바람직한 옵션 중 어느 하나를 포함함)는 1개 이상의 치환기 RE로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기의 예는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 특히 선택적으로 치환된-피롤리딘을 포함한다.
일 실시 형태에서,
Figure 112018100136385-pct00147
는
Figure 112018100136385-pct00148
이고, 여기서,
Figure 112018100136385-pct00149
는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112018100136385-pct00150
는 1개 이상의 치환기 RE로 선택적으로 치환될 수 있다.
V 2 는 S, NRa 및 CRbRb로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 V 2 는 S이다.
Z 2 는 N 및 CRc로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서 Z 2 는 N이다. 다른 실시 형태에서, Z 2 는 CRc이다.
각각의 경우에, R a 는 수소, 알킬, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R a 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R b 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R b 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R c 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R c 는 바람직하게는 수소이다.
각각의 경우에, R d 는 할로겐, -OH, -O-알킬 및 수소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R e 는 수소, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R e 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R f 는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R f 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 경우에, R D 는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
Figure 112018100136385-pct00151
가
Figure 112018100136385-pct00152
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 경우, 각각의 경우에, R D 는 바람직하게는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R D 는 보다 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R D 는 보다 더 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, 알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
Figure 112018100136385-pct00153
가 알킬인 경우, 각각의 경우에, R D 는 바람직하게는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R D 는 보다 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R D 는 보다 더 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 가능한 치환기의 예는 -Hal, -CN, -OH, -O-알킬, -CF3, 및 -OCF3을 포함한다. 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐의 가능한 치환기의 예는 -Hal, -CN, -OH, -O-알킬, -CF3, -OCF3, 및 알킬을 포함한다.
하나 보다 많은 그룹 RD가 존재하고 그룹들 RD 중 2개가 인접한 경우, 이들은 선택적으로 합쳐져서, 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 내지 8-원 고리는 치환될 수 있다.
각각의 경우에, R E 는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R E 는 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 경우에, R E 는 보다 바람직하게는 할로겐, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, 알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 더 바람직하게는, RE는 할로겐 및/또는 F-피롤리딘이다.
상기 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 가능한 치환기의 예는 -Hal, -CN, -OH, -O-알킬, -CF3, 및 -OCF3을 포함한다. 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐의 가능한 치환기의 예는 -Hal, -CN, -OH, -O-알킬, -CF3, -OCF3, 및 알킬을 포함한다.
하나 보다 많은 그룹 RE가 존재하고 그룹들 RE 중 2개가 인접한 경우, 이들은 선택적으로 합쳐져서, 탄소 원자 및 선택적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및/또는 S)-함유 모이어티를 함유하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 내지 8-원 고리는 치환될 수 있다.
각각의 경우에, R 10 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R 10 은 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 임의의 치환기의 예는 -OH, -O-알킬 및 Hal을 포함한다.
각각의 경우에, R 11 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R 11 은 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 임의의 치환기의 예는 -OH, -O-알킬 및 Hal을 포함한다.
각각의 경우에, R 14 는 수소, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 경우에, R 14 는 바람직하게는 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 임의의 치환기의 예는 -OH, -O-알킬 및 Hal을 포함한다.
각각의 경우에, n은 독립적으로 1 내지 4이고; 바람직하게는 각각의 경우에 n은 1 또는 2이다.
각각의 경우에, m은 독립적으로 1 내지 4이고, 바람직하게는 각각의 경우에, m은 2 또는 3이다.
식 (II)의 바람직한 화합물은 본 출원의 실시예 섹션에 제시된 화합물이다. 특히 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
Figure 112018100136385-pct00154
본 발명의 화합물은 검출 가능하게 표지될 수 있다. 표지의 유형은 특별히 제한되지 않으며 선택된 검출 방법에 따라 달라진다. 가능한 표지의 예로는 예컨대방사성 핵종, 양전자 방출체, 감마 방출체 뿐만 아니라 형광성, 발광성 및 발색성 표지과 같은 동위 원소를 포함한다. 방사성 동위원소, 양전자 방출체 또는 감마 방출체를 포함하는 검출 가능하게 표지된 본 발명의 화합물에 관해서는, 각각의 방사성 동위원소, 양전자 방출체 또는 감마 방출체가 자연발생적인 양과 동일하지 않은 양으로 존재하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 사용된 양은 선택된 검출 방법에 의해 검출될 수 있어야만 한다.
예컨대 방사성 핵종, 양전자 방출체 및 감마 방출체와 같은 적절한 동위 원소의 예로는 2H, 3H, 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 11C, 13N, 15O, 및 77Br, 바람직하게는 2H, 3H, 11C, 13N, 15O, 및 18F, 보다 바람직하게는 2H, 3H 및 18F, 보다 더 바람직하게는 18F를 포함한다.
18F-표지 화합물은 예컨대 PET와 같은 이미징 응용에 대하여 특히 적합하다. 천연 19F 동위 원소를 갖는 불소를 포함하는 해당 화합물은 또한 그들의 18F-유사체의 제조, 품질 관리, 방출 및 임상적 사용 동안에 분석 표준 및 참조로서 사용될 수 있으므로 특히 흥미롭다.
또한, 예컨대 듀테륨(deuterium), 즉 2H와 같은 동위 원소로의 치환은 예를 들어 탈플루오르화, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 감소시킴으로써 보다 큰 대사 안정성으로부터 기인한 특정 진단적 및 치료적 장점을 제공할 수 있는 동시에, 원래의 화합물 효능을 유지하거나 또는 개선시킨다.
본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 예컨대 예시적인 방법에 의해 또는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 공지된 합성 기술에 의해 제조된, 적절한 시약의 적합한 동위 원소 변형을 사용하여 실시예 및 제조 실시예에 기재된 제제에 의한 통상적인 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
방사성 핵종, 양전자 방출체 및 감마 방출체는 유기 합성 분야에서 통상적 인 방법에 의해 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 전형적으로, 이들은 본 발명의 원하는 화합물이 제조되는 경우, 상응하는 표지된 출발 물질을 사용하여 도입될 것이다. 검출 가능한 표지를 도입하는 예시적인 방법은 예를 들어 US 2012/0302755호에 기재되어있다.
본 발명의 화합물에 검출 가능한 표지가 부착되는 위치는 특별히 한정되지 않는다.
방사성 핵종, 양전자 방출체 및 감마 방출체는 예를 들어, 대응하는 비-방출 원자가 또한 부착될 수 있는 임의의 위치에 부착될 수 있다. 예를 들어, 18F는 F 부착에 적합한 임의의 위치에 부착될 수 있다. 다른 방사성 핵종, 양전자 방출체 및 감마 방출체에도 동일하게 적용된다. 합성의 용이성으로 인해, RA, RB, RD 및 RE 또는 RA, RB, RD 및 RE의 일부로서 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 및 77Br을 부착하는 것이 바람직하다. 3H가 검출 가능한 표지로서 사용되는 경우, 바람직하게는 메틸기가 부착될 수 있는 임의의 위치에서 -C(3H)3의 형태로 부착된다. 대안적으로, 3H 그 자체(per se)를 임의의 가능한 위치에 부착할 수 있다. 2H가 검출 가능한 표지로서 사용되는 경우, 바람직하게는 메틸기가 부착될 수 있는 임의의 위치에서 -C(2H)3 형태로 부착된다. 용이하게 가능한 위치에는 Re 및 R14가 포함된다. 11C, 13N, 및 15O는 C, N 및 O가 나타나는 임의의 위치에서 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다.
진단 조성물
본 발명의 화합물은 특히 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 이미징에 적합하다. 알파-시누클레인 단백질에 관하여, 본 발명의 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 다양한 유형의 알파-시누클레인 응집체에 결합하기 위해 특히 적합하다.
이들의 디자인 및 결합 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 및 이상의 진단에 사용하기에 적합하다. 본 발명의 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징에 특히 적합하다. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환은 일반적으로 시누클레인병증(또는 α-시누클레인병증)으로 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 파킨슨병 (알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성, 가족성, 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전 및 루이 소체 연하곤란), 루이 소체 치매 ("순수" 루이 소체 치매), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이형 및 정상 노화 (다운증후군)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 장애의 진단에 사용하기 위해 적절하다. 알파 시누클레인의 뉴런 및 교세포성 응집체가 있는 시누클레인병증은 다계통위축 (샤이-드래거증후군, 줄무늬체흑질 변성 및 올리브다리소뇌위축증)을 포함한다. 알파-시누클레인-면역반응성 병변을 가질 수 있는 기타 질환들은 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증, 타우증 (피크병, 전측두엽 치매, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성 및 니만-피크 C1형 질환), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 및 ALS-괌 치매 복합증 포함), 신경축삭 퇴행위축, 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형 (할러포르덴-스파츠 증후군), 프리온병, 모세혈관확장성 운동실조, 메이그 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 고셰병, 뿐만 아니라 기타 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군 및 산필리포 증후군 포함) 및 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애를 포함한다 (Jellinger, Mov Disord 2003, 18 Suppl. 6, S2-12; Galvin et al. JAMA Neurology 2001, 58 (2), 186-190; Kovari et al., Acta Neuropathol. 2007, 114(3), 295-8; Saito et al., J Neuropathol Exp Neurol. 2004, 63(4), 323-328; McKee et al., Brain, 2013, 136(Pt 1), 43-64; Puschmann et al., Parkinsonism Relat Disord 2012, 18S1, S24-S27; Usenovic et al., J Neurosci. 2012, 32(12), 4240-4246; Winder-Rhodes et al., Mov Disord. 2012, 27(2), 312-315; Ferman et al., J Int Neuropsychol Soc. 2002, 8(7), 907-914). 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 파킨슨병 (PD)의 진단에 사용하기에 적합하다.
대상에서 예컨대 파킨슨병과 같은, 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상, 또는 그에 대한 소인을 진단하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 본 발명의 화합물의 진단학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계;
b) 본 발명의 화합물이 관심 조직 (예컨대 뇌 조직 또는 뇌척수액 (CSF)과 같은 체액)에 분배되도록 하는 단계; 및
c) 관심 조직을 이미징하는 단계로서, 여기서 정상적인 대조군 수준의 결합과 비교하여 관심 조직에 대한 본 발명의 화합물의 결합의 증가는, 대상이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있거나 또는 이의 발병 위험이 있음을 나타내는 것인, 단계.
본 발명의 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 환자의 임의의 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 중에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 이미징을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다. 결과적으로, 이들은 예컨대 뇌척수액 (CSF)과 같은 체액뿐만 아니라 뇌의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 이미징을 위해 특히 적합하다.
진단 용도에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 포함하는 진단 조성물로 투여된다. "진단 조성물"은 환자, 예컨대 인간과 같은 포유동물에 투여하기에 적합한 형태로 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물로서 본 발명에서 정의되며, 문제가 되고 있는 특정 장애 또는 이상의 진단을 위하여 사용하기에 적합하다. 바람직하게는, 진단 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 추가로 포함한다. 투여는 하기에서 정의된 바와 같이 수행하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 수용액으로서 조성물을 투여하는 것이다. 이러한 조성물은 선택적으로 추가의 성분, 예컨대 완충제; 약제학적으로 허용가능한 가용화제 (예를 들면, 사이클로덱스트린 또는 계면활성제 예컨대 플루로닉(Pluronic), 트윈(Tween) 또는 포스포리피드(phospholipids)); 및 약제학적으로 허용가능한 안정화제 또는 항산화제 (예컨대 아스코르브산, 겐티스산 또는 파라-아미노벤조산)을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 투여될 정확한 화합물, 환자의 체중, 및 기술분야의 당업자인 내과의사에게 명백한 바와 같은 기타 변수에 따라 상이할 것이다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여되는 것도 가능하지만, 표준의 약제학적 관행에 따라 이를 진단 조성물로 제형화하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제와 혼합하여 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 진단 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제는 약학 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 『Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1975)』에 기재되어 있다. 약제학적 부형제는 표준의 약제학 관행 및 의도된 투여의 경로를 고려하여 선택될 수 있다. 상기 부형제는 그 수용자에 해롭지 않은 관점에서 수용가능 해야만 한다.
본 발명의 진단 조성물의 제형에서 사용될 수 있는 약제학적으로 유용한 부형제는 예를 들어, 담체, 비히클, 희석제, 용매, 예컨대 1가 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 및 다가 알코올, 예컨대 글리콜 및 식용 유지, 예컨대 대두유, 코코넛 오일, 올리브 오일, 홍화유, 면실유, 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 바인더, 애주번트, 용해제, 농후제, 안정화제, 붕괴제(disintegrants), 활택제(glidants), 윤활제, 완충제, 유화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 착색제, 향료, 코팅제, 보존제, 산화방지제, 프로세싱제(processing agents), 약물 전달 조절제(drug delivery modifiers) 및 향상제(enhancers), 예컨대 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테이트, 탈크, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스, 및 이온 교환 수지를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여(전달)을 위한 경로는, 이에 한정되는 것은 아니지만 : 경구(예를 들어, 타블렛, 캡슐로서, 또는 섭취가능한(ingestible) 용액으로서), 국소, 점막(예를 들어, 흡입을 위한 에어로졸 또는 비강 스프레이로), 비강, 비경구(예를 들어, 주사가능한 형태에 의해), 위장, 척수강내, 복막내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내, 진피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내(intracerebroventricular), 뇌내, 피하, 눈(유리체내 또는 전방내 포함), 경피, 직장, 볼점막, 경막외 및 설하의 하나 이상을 포함한다.
예를 들어, 상기 화합물은 타블렛, 캡슐, 소란(ovule), 엘릭시르, 용액 또는 현탁액 형태로 경구로 복용될 수 있고, 이들은 즉시-, 지연된-, 변형된-, 지효성-, 펄스의-, 또는 조절된-방출 적용을 위한 착향 또는 착색제를 포함할 수 있다.
타블렛은 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 제2 인산칼슘 및 글리신(glycine), 붕괴제, 예컨대 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자, 또는 타피오카 전분), 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소듐 및 일부의 복합 규산염, 및 과립화 바인더(granulation binders), 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크가 포함될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐로 충전재로서 또한 사용될 수 있다. 이러한 점에서 바람직한 부형제는 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 유당(milk sugar) 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르로서, 제제는 다양한 감미 또는 착향제, 착색 물질 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁화제와, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과, 및 이들의 조합과 결합될 수 있다.
바람직하게는, 진단적 용도에서, 본 발명의 화합물은 비경구로 투여된다. 본 발명의 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 그러한 투여의 예로는 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 척추강내로, 뇌실내로, 요도관내로, 복장내로, 두개내로, 근육내로 또는 피하로 상기 화합물을 투여하는 것의 하나 이상; 및/또는 주입 기법(infusion techniques)을 사용하는 것을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 상기 화합물은 다른 물질, 예를 들어, 혈액과 등장성인 용액을 만들기 위한 충분한 염 또는 글루코오스를 포함할 수 있는 무균 수용액 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은, 필요에 따라 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 3 내지 9의 pH로). 무균 상태 하에서 적절한 비경구 제형의 제조는 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 표준의 약제학적 기법에 의해 손쉽게 달성된다.
나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134AT) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA), 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같이 적절한 추진체의 사용과 함께 분무기(nebulizer) 또는 스프레이, 펌프, 가압된 용기로부터의 에어로졸 스프레이 제공 또는 건조 분말 흡입기의 형태로 통상적으로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위(dosage unit)는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로서 결정될 수 있다. 가압된 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는, 예를 들어 용매로서 추진체 및 에탄올의 혼합물을 사용하여, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 이는 추가로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate)를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기(insufflator)에서의 사용을 위한 (예를 들어, 젤라틴으로부터 만들어진) 카트리지 및 캡슐은, 상기 화합물 및 적절한 파우더 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 파우더 믹스를 포함하도록 제형화될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder)의 형태로 국소로 도포될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 피부 패치의 사용에 의해, 진피로(dermally) 또는 경피로 투여될 수 있다.
이들은 또한 폐 또는 직장 경로에 의해 투여될 수도 있다. 이들은 또한 안구 경로에 의해 투여될 수도 있다. 안과적 사용을 위해, 상기 화합물은, 선택적으로 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 미소화된 현탁액으로서, 바람직하게는, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 이들은 바세린(petrolatum)과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
피부에 대한 국소 적용을 위해서, 본 발명의 화합물은, 미네랄 오일(mineral oil), 액체 바셀린(liquid petrolatum), 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물: 중의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 대안적으로 이들은 예를들어, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물 : 중의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 적절한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
통상적으로, 내과의사는 개별적인 대상에 대해 최적일 실제 투여량을 결정할 것이다. 임의의 개별 개체에 대한 투여량의 빈도 및 특정 투여 수준은 변할 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 활성의 길이 및 대사 안정성, 연령, 체중, 일반적인 건강(general health), 성별, 식이요법, 투여의 시간 및 모드, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 심각성, 및 진단을 수행하는 개체를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
일반적으로, 투여량은 바람직하게는 0.001 μg/kg 내지 10 μg/kg, 바람직하게는 0.01 μg/kg 내지 1.0 μg/kg의 범위일 수 있다. 상기 투여량은 투여의 경로에 의존할 것이다. 환자의 연령 및 체중 뿐만 아니라, 장애 또는 이상의 심각성에 의존하는 투여량에 대한 일상적인 변형(routine variations)을 행하는 것이 필수인 것으로 이해될 것이다. 정확한 투여량 및 투여의 경로는 궁극적으로, 수행하는 내과의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
본 발명의 진단 조성물은 예를 들어, 『Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1975)』에 기재된 바와 같이 당업자에게 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관 내 분석 참조 또는 시험관 내 스크리닝 도구로서 유용하다. 그들은 또한 생체 내 진단 방법에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 본 발명에 따른 화합물과 상이한 이미징제로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 상이한 이미징제는 바람직하게는 진단적 유효량으로 존재한다. 보다 바람직하게 본 발명에 따른 화합물과 상이한 이미징제는 아밀로이드 베타(abeta) 또는 타우(tau) 이미징제이다.
환자에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상에 대한 소인의 진단 또는 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 진단은 샘플 내 또는 인 시투(in situ)에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 대한 본 발명에 기재된 화합물의 특이적 결합을 검출하는 것에 의해 달성될 수 있으며, 이것은 하기 단계를 포함한다:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하는 것인, 단계;
(b) 상기 본 발명의 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체(이하, "화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체"는 "화합물/단백질 응집체 복합체"로 약기한다)를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계로서, 여기서 정상의 대조군 값과 비교하여 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 양의 증가는 환자에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상이 발병할 위험이 있거나 또는 이를 앓고 있음을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절한 방법에 의해 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역과 접촉시킬 수 있다. 시험관 내 방법에서, 본 발명의 화합물 및 액체 샘플은 단순하게 혼합될 수 있다. 생체 내 테스트에서, 본 발명의 화합물은 전형적으로 임의의 적절한 수단에 의해 환자에게 투여된다. 투여의 이러한 경로는, 이에 한정되는 것은 아니지만 : 경구(예를 들어, 타블렛, 캡슐로서, 또는 섭취가능한 용액으로서), 국소, 점막(예를 들어, 흡입을 위한 에어로졸 또는 비강 스프레이로), 비강, 비경구(예를 들어, 주사가능한 형태에 의해), 위장, 척수강내, 복막내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내, 진피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내, 뇌내, 피하, 눈(유리체내 또는 전방내 포함), 경피, 직장, 볼점막, 경막외 및 설하의 하나 이상을 포함한다. 일부 경우, 비경구 투여가 바람직할 수 있다.
샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명의 화합물과 접촉시킨 후, 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용된다. 결합에 필요한 시간의 양은 테스트 유형(예를 들면, 시험관 내 또는 생체 내)에 좌우되며, 통상적인 실험에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합된 화합물은 임의의 적절한 방법에 의해 연속적으로 검출 될 수 있다. 선택된 특정 방법은 선택된 검출 가능한 표지에 따라 달라진다. 가능한 방법의 예로는 형광 이미징 기술 또는 핵 이미징 기술 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT), 자기 공명 영상 (MRI) 및 조영 증강 자기 공명 영상 (MRI)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 이들은 기술되었으며 아밀로이드 바이오마커의 영상화(visualization)를 가능하게 한다. 형광 이미징 기술 및/또는 핵 이미징 기술은 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 검출 가능하게 표지된 화합물의 분포를 모니터링 및/또는 영상화하기 위해 사용될 수 있다.
상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 존재 또는 부존재는 이후 선택적으로 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련된다. 최종적으로 화합물/단백질 응집체 복합체의 양은 건강한 대상의 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내에서 측정된 정상의 대조군 값과 비교될 수 있는데, 여기서 정상의 대조군 값과 비교하여 화합물/단백질 응집체 복합체의 양의 증가는, 환자가 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있거나 또는 이의 발병 위험이 있음을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 조직 및/또는 체액에서 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 양을 측정하는 방법에 관한 것으로서 하기 단계를 포함한다:
(a) 조사 중인 조직 및/또는 체액을 대표하는 샘플을 제공하는 단계;
(b) 본 발명의 화합물로 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재에 대해 상기 샘플을 테스트하는 단계;
(c) 상기 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합된 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
(d) 상기 조직 및/또는 체액 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 양을 계산하는 단계.
전술한 바와 같이 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉시키고, 상기 본 발명의 화합물을 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 응집체 복합체를 형성하고, 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 형성을 검출함으로써, 본 발명의 화합물로 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재에 대하여 테스트될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물을 갖는 약제로 치료된 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자에서 최소 잔류 장애를 모니터링하는 방법은 하기 단계에 의해 달성될 수 있다:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 응집체 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계로서, 여기서 정상의 대조군 값과 비교하여 상기 응집체의 양의 증가는 환자가 여전히 최소 잔류 질환을 앓고 있음을 나타낼 수 있다.
단계 (a) 내지 단계 (e)를 어떻게 수행할 수 있는지는 이미 전술하였다.
최소 잔류 장애를 모니터링하는 방법에서, 상기 방법은 단계 (a) 이전에 하기 단계 (i) 내지 단계 (vi):
(i) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(ii) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(iii) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(iv) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
(v) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계; 및
(vi) 약제로 환자를 치료하는 단계;
를 더 포함할 수 있다.
선택적으로 상기 방법은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
(A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
를 더 포함할 수 있다.
시간이 지남에 따라 최소 잔류 장애를 모니터링 하기 위해, 최소 잔류 장애를 모니터링하는 방법은 단계 (a) 내지 단계 (c) 및 선택적으로 단계 (d) 및 단계 (e)가 1회 또는 수회 반복될 수 있다.
최소 잔류 장애를 모니터링하는 방법에서, 화합물/단백질 응집체 복합체의 양은 치료 동안의 다양한 시점, 예를 들어 치료 개시 전후, 또는 치료 개시 후 다양한 시점에서 선택적으로 비교될 수 있다. 화합물/단백질 응집체 복합체의 양의 변화, 특히 감소는 잔류 장애가 감소하고 있음을 나타낼 수 있다.
약제로 치료되고 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하는 방법은 하기 단계에 의해 달성될 수 있다:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/단백질 응집체 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/단백질 응집체 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계.
단계 (a) 내지 단계 (e)를 어떻게 수행할 수 있는지는 이미 전술하였다.
반응성을 예측하는 방법에서, 상기 방법은 단계 (a) 이전에 하기 단계 (i) 내지 단계 (vi):
(i) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(ii) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(iii) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(iv) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
(v) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계; 및
(vi) 약제로 환자를 치료하는 단계;
를 더 포함할 수 있다.
선택적으로 상기 방법은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
(A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
를 더 포함할 수 있다.
시간이 지남에 따라 반응성을 측정하기 위해, 반응성을 예측하는 방법의 단계 (a) 내지 단계 (c) 및 선택적으로 단계 (d) 및 단계 (e)가 1회 또는 수회 반복될 수 있다.
반응성을 예측하는 방법에서, 화합물/단백질 응집체 복합체의 양은 치료 동안의 다양한 시점, 예를 들어 치료 개시 전후, 또는 치료 개시 후 다양한 시점에서 선택적으로 비교될 수 있다. 화합물/단백질 응집체 복합체의 양의 변화, 특히 감소는 환자가 각각의 치료에 반응할 가능성이 높음을 나타낼 수 있다.
선택적으로, 진단 조성물은 이러한 과정 이전, 동안 및 그 이후에 알파-시누클레인 응집체의 시각화를 위해, 수술 과정(예를 들면 뇌심부자극 (deep brain stimulation: DBS)) 및 비침습성 뇌 자극 (예컨대 반복적 경두개 자기 자극 (repetitive transcranial magnetic stimulation: rTMS)) 이전, 동안 및 그 이후에 사용될 수 있다. DBS를 포함한 외과적 수술 기술은 현재 사용되는 최고의 의료 요법을 바탕으로 PD의 후기 증상을 개선한다. 지난 20년 동안, rTMS는 PD에 대한 가능한 치료법으로 면밀히 검토되었다(Ying-hui Chou et al. JAMA Neurol. 2015 April 1; 72(4): 432-440).
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 상기 진단 조성물은 수술 과정 또는 비침습성 뇌 자극 과정으로 치료된 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자에서 잔류 장애를 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법에서 사용될 수 있으며, 여기서 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
(b) 상기 화합물이 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
(c) 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
(d) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 샘플 또는 특정 신체 부위 또는 신체 영역 내의 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 상기 화합물/(루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체를 검출하기 위한 테스트 키트에 혼입될 수 있다. 상기 테스트 키트는 전형적으로 본 발명에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 용기(container), 및 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체에 결합시켜 화합물/단백질 복합체를 형성하고, 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하여, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 것을 목적으로 하는 상기 화합물의 사용을 위한 사용설명서(instructions)를 포함한다.
용어 "테스트 키트"는 일반적으로 당업계에 공지된 임의의 진단 키트를 의미한다. 보다 구체적으로, 후자의 용어는 『Zrein et al., Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1998, 5, 45-49』에 기재된 바와 같은 진단 키트를 의미한다.
방사성약제학적 제제
본 발명의 화합물은 또한 방사성약제학적 제제의 제조용 키트로 사용될 수 있다. 방사성 붕괴로 인해 방사성약제학적 제제는 일반적으로 사용 직전에 준비된다. 상기 키트는 본 발명의 화합물의 전구체 및 방사성 표지를 본 발명의 화합물에 도입하기 위해 전구체와 반응하는 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물의 전구체는 예를 들면, 식 (IIIa), 식 (IIIb), 식 (IVa) 또는 식 (IVb)을 갖는 화합물 일 수 있다. 상기 제제는 방사성 표지 예컨대 18F를 도입하는 제제일 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 치료, 예방 또는 완화에 사용할 수 있다.
그들의 디자인 및 결합 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 치료, 예방 또는 완화시키는데 적합하다. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환은 일반적으로 시누클레인병증 (또는 α-시누클레인병증)으로 나열되었다. 본 발명의 화합물은 파킨슨병 (알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성, 가족성, 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전 또는 루이 소체 연하곤란), 루이 소체 치매 ("순수" 루이 소체 치매), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화(다운증후군)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 장애의 치료, 예방 또는 완화시키는데 적합하다. 알파 시누클레인의 뉴런 및 교세포성 응집체가 있는 시누클레인병증은 다계통위축 (샤이-드래거증후군, 줄무늬체흑질 변성 및 올리브다리소뇌위축증)을 포함한다. 알파-시누클레인-면역반응성 병변을 가질 수 있는 기타 질환들은 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증, 타우증 (피크병, 전측두엽 치매, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성 및 니만-피크 C1형 질환), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 및 ALS-괌 치매 복합증 포함), 신경축삭 퇴행위축, 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형 (할러포르덴-스파츠 증후군), 프리온병, 모세혈관확장성 운동실조, 메이그 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 고셰병, 뿐만 아니라 기타 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군 및 산필리포 증후군 포함) 및 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애를 포함할 수 있다. (Jellinger, Mov Disord 2003, 18 Suppl. 6, S2-12; Galvin et al. JAMA Neurology 2001, 58 (2), 186-190; Kovari et al., Acta Neuropathol. 2007, 114(3), 295-8; Saito et al., J Neuropathol Exp Neurol. 2004, 63(4), 323-328; McKee et al., Brain, 2013, 136(Pt 1), 43-64; Puschmann et al., Parkinsonism Relat Disord 2012, 18S1, S24-S27; Usenovic et al., J Neurosci. 2012, 32(12), 4240-4246; Winder-Rhodes et al., Mov Disord. 2012, 27(2), 312-315; Ferman et al., J Int Neuropsychol Soc. 2002, 8(7), 907-914). 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 파킨슨병 (PD)의 치료, 예방 또는 완화에 적합하다.
약제학적 적용에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로 투여된다. "약제학적 조성물"은 환자, 예를 들면 포유동물, 예컨대 인간에 투여하기 적절한 형태로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로서 본 발명에서 정의되고, 이것은 조직에서 특정 장애 또는 이상을 치료, 완화 또는 예방하기 위해 적합하다. 바람직하게는 약제학적 조성물은 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 더 포함한다. 본 발명의 화합물의 투여량은 투여될 정확한 화합물, 환자의 체중, 및 기술분야의 당업자인 내과의사에게 명백한 바와 같은 기타 변수에 따라 상이할 것이다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여되는 것도 가능하지만, 표준의 약제학적 관행에 따라 이를 약제학적 조성물로 제형화하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제와 혼합하여 치료학적 유효량의 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제는 약학 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 『Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1975)』에 기재되어 있다. 약제학적 부형제는 표준의 약제학적 관행 및 의도된 투여의 경로를 고려하여 선택될 수 있다. 부형제는 그의 수용자에 해롭지 않은 관점에서 수용 가능해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제형에서 사용될 수 있는 약제학적으로 유용한 부형제는 예를 들어, 담체, 비히클, 희석제, 용매, 예컨대 1가 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 및 다가 알코올, 예컨대 글리콜 및 식용 유지, 예컨대 대두유, 코코넛 오일, 올리브 오일, 홍화유, 면실유, 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 바인더, 애주번트, 용해제, 농후제, 안정화제, 붕괴제, 활택제, 윤활제, 완충제, 유화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 착색제, 향료, 코팅제, 보존제, 산화방지제, 프로세싱제, 약물 전달 조절제 및 향상제, 예컨대 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테이트, 탈크, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스, 및 이온 교환 수지를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여(전달)을 위한 경로는, 이에 한정되는 것은 아니지만: 경구(예를 들어, 타블렛, 캡슐로서, 또는 섭취가능한 용액으로서), 국소, 점막(예를 들어, 흡입을 위한 에어로졸 또는 비강 스프레이로), 비강, 비경구(예를 들어, 주사가능한 형태에 의해), 위장, 척수강내, 복막내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내, 진피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내, 뇌내, 피하, 눈(유리체내 또는 전방내 포함), 경피, 직장, 볼점막, 경막외 및 설하의 하나 이상을 포함한다.
예를 들어, 상기 화합물은 타블렛, 캡슐, 소란, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액 형태로 경구로 복용될 수 있고, 이들은 즉시-, 지연된-, 변형된-, 지효성-, 펄스의-, 또는 조절된-방출 적용을 위한 착향 또는 착색제를 포함할 수 있다.
타블렛은 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 제2 인산칼슘 및 글리신, 붕괴제, 예컨대 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자, 또는 타피오카 전분), 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소듐 및 일부의 복합 규산염, 및 과립화 바인더, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크가 도입될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐로 충전재로서 또한 이용될 수 있다. 이러한 점에서 바람직한 부형제는 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르로서, 제제는 다양한 감미 또는 착향제, 착색 물질 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁화제와, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과, 및 이들의 조합과 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 그러한 투여의 예로는 정맥내로, 동맥내로, 복막내로, 경막내로, 뇌실내로, 요도관내로, 복장내로, 두개내로, 근육내로 또는 피하로 상기 화합물을 투여하는 것의 하나 이상; 및/또는 주입 기법을 사용하는 것을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 상기 화합물은 다른 물질, 예를 들어, 혈액과 등장성인 용액을 만들기 위한 충분한 염 또는 글루코오스를 포함할 수 있는 무균 수용액 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은, 필요에 따라 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 3 내지 9의 pH로). 무균 상태 하에서 적절한 비경구 제형의 제조는 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 표준의 약제학적 기법에 의해 손쉽게 달성된다.
나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134AT) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA), 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같이 적절한 추진체의 사용과 함께 분무기 또는 스프레이, 펌프, 가압된 용기로부터의 에어로졸 스프레이 제공 또는 건조 분말 흡입기의 형태로 통상적으로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로서 결정될 수 있다. 가압된 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는, 예를 들어 용매로서 추진체 및 에탄올의 혼합물을 사용하여, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 이는 추가로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올리에이트를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 (예를 들어, 젤라틴으로부터 만들어진) 카트리지 및 캡슐은, 상기 화합물 및 적절한 파우더 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 파우더 믹스를 포함하도록 제형화될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제의 형태로 국소로 도포될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 피부 패치의 사용에 의해, 진피로 또는 경피로 투여될 수 있다.
이들은 또한 폐 또는 직장 경로에 의해 투여될 수도 있다. 이들은 또한 안구 경로에 의해 투여될 수도 있다. 안과적 사용을 위해, 상기 화합물은, 선택적으로 예컨대 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 미소화된 현탁액으로서, 바람직하게는, 등장성, pH 조정된, 무균 염수에 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 이들은 예컨대 바세린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
피부에 대한 국소 적용을 위해서, 본 발명의 화합물은, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물: 중의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 대안적으로 이들은 예를 들어, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물 : 중의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 적절한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
통상적으로, 내과의사는 개별적인 대상에 대해 최적일 실제 투여량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개별 개체에 대한 투여량의 빈도 및 특정 투여 수준은 변할 수 있고, 채택된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 활성의 길이 및 대사 안정성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여의 시간 및 모드, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 심각성, 및 치료를 수행하는 개체를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
(대략 70kg 체중의) 인간에게 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 단위 투여량 당 활성 성분의 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg이다. 상기 단위 투여량은 예를 들어, 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 투여의 경로에 의존할 것이다. 환자의 연령 및 체중 뿐 아니라, 치료될 병태의 심각성에 의존하는 투여량에 대한 일상적인 변형을 행하는 것이 필수인 것으로 이해될 것이다. 정확한 투여량 및 투여의 경로는 궁극적으로, 수행하는 내과의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물이 동일한 질환에 대한 제2의 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 화합물의 투여량은 이들 화합물이 단독으로 사용되는 때의 투여량과 상이할 것이다.
전술과 같은 조합은 약제학적 제형의 형태로의 사용을 위해 알맞게 제시될 수 있다. 그러한 조합의 개별적인 성분들은 임의의 편리한 경로에 의해 분리 또는 조합된 약제학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 투여가 순차적일 경우, 본 발명의 화합물 또는 제 2의 치료제 중 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시일 경우, 상기 조합은 동일 또는 상이한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 동일한 제형에 조합된 경우, 두 화합물들이 안정하고, 서로 및 상기 제형의 다른 성분들과 융화가능해야만 하는 것이 이해될 것이다. 분리되어 제형화된 경우, 이들은 기술분야에서 그러한 화합물에 대해 공지된 것과 동일한 방식으로 편리하게, 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어, 『Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1975)』에 기재된 바와 같이 당업자에게 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 본 발명의 화합물과 상이한 치료제, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 화합물과, 혼합물의 형태로도 제공될 수 있다. 상기 화합물 및/또는 본 발명의 화합물과 상이한 치료제는 바람직하게는 치료적으로 유효량으로 존재한다.
본 발명의 화합물과 상이한 치료제의 성질은 상기 혼합물의 의도된 용도에 의존할 것이다. 상기 본 발명의 화합물과 상이한 치료제는 본 발명에 따른 화합물과 동일 또는 유사한 메커니즘에 의해, 또는 관련없는 활성 메커니즘에 의해, 또는 관련된 및/또는 관련없는 활성 메커니즘의 복합에 의해 그 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
일반적으로, 상기 본 발명의 화합물과 상이한 치료제는 중성자-전달 증강제(neutron-transmission enhancers), 정신치료제(psychotherapeutic drugs), 아세틸콜린 에스테라아제 억제제, 칼슘-채널 차단제(blockers), 생원성(biogenic) 아민, 벤조디아제핀 진정제(benzodiazepine tranquillizers), 아세틸콜린 합성, 저장 또는 방출 증강제, 아세틸콜린 시냅스 후부의 수용체 작용제, 모노아민 옥시다아제-A 또는 -B 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체 길항제, 비스테로이드성 항염증제, 항산화제, 및 세로토닌 수용체(serotonergic receptor) 길항제를 포함할 수 있다. 특히, 상기 본 발명의 화합물과 상이한 치료제는 아밀로이드증의 치료에 사용되는 화합물, 산화적 스트레스에 대한 화합물, 항-세포자멸 화합물, 금속 킬레이터(metal chelators), 피렌제핀(pirenzepin) 및 대사물과 같은 DNA 수복 억제제, 3-아미노-1-프로판술폰산(3APS), 1,3-프로판디술포네이트(1,3PDS), α-세크레타아제 활성제(α-secretase activator), β- 및 γ-세크레타아제 억제제, 타우 단백질(tau proteins), 신경전달물질(neurotransmitter), β-시트 파괴제(sheet breakers), 아밀로이드 베타 제거(clearing)/고갈(depleting) 세포 성분에 대한 유인물질(attractants), 피로글루타메이트화(pyroglutamated) 아밀로이드 베타 3-42를 포함하는 N-말단 잘린 아밀로이드 베타의 억제제, 항-염증 분자, 또는 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 및/또는 갈란타민(galantamine)과 같은 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs), M1 작용제, 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물 및 영양 보조제를 포함하는 기타 약물, 기능적으로 동등한 항체 또는 그 기능 부위(functional parts)를 포함하는 항체로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명에 따른 혼합물은 본 발명에 따른 화합물과 함께 니아신(niacin) 또는 메만틴(memantine) 및, 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서 제공되는 혼합물은, 환각(hallucinations), 망상(delusions), (두드러진 사고산란(marked incoherence), 탈선(derailment), 사고이탈(tangentiality)로 표시되는) 사고 장애(thought disorders), 및 기묘한 또는 혼란된 행동, 뿐만 아니라 무쾌감증(anhedonia), 정서둔마(flattened affect), 무감동(apathy), 및 사회적 위축(social withdrawal)을 포함하는 양성 및 음성 정신병 증상의 치료를 위해, 예를 들어, 클로자핀(clozapine), 지프라시돈(ziprasidone), 리스페리돈(risperidone), 아리피프라졸(aripiprazole) 또는 올란자핀(olanzapine)과 같은, 본 발명의 화합물과 상이한 치료제인 "비전형적 항정신병약(atypical antipsychotics)"을, 본 발명에 따른 화합물 및, 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함한다.
바람직한 화합물은 실시예에 요약하였다.
본 발명의 화합물은 하기 스킴들에 나타낸 일반적인 방법 중 하나에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 단지 예시적인 목적으로 제공된 것이며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 빌딩 블록(building blocks)의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴 :
스킴 1
Figure 112018100136385-pct00155
스킴 1a
Figure 112018100136385-pct00156
상업적으로 입수가능한 할로겐화된 아미노피리딘을 예컨대 아세톤과 같은 용매 중에서 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시켜 정제 후에 원하는 벤조일 티오우레아 피리딘 유도체를 수득하였다. 벤조일기의 탈보호(Deprotection)는 염기성 조건을 사용하여 달성되었다. 그 후, 구리 촉매를 사용하여 티오우레아를 고리화하였다. 대안적인 경로는 우선 벤조일 티오우레아 피리딘 유도체를 고리화한 다음 이어서 산성 조건을 사용하여 아미드를 탈보호시킴으로써 채택될 수 있다. 최종적으로, 표준 조건을 사용하여 아미노기를 할로겐으로 전환시켰다.
스킴 2
Figure 112018100136385-pct00157
5-클로로티에노[3,2-b]피리딘을 적절한 용매 중 강염기로 처리한 후, 이어서 브롬을 첨가하여 정제 후에 원하는 빌딩 블록을 얻었다.
스킴 3
Figure 112018100136385-pct00158
3차-부틸 (5-브로모티오펜-3-일)카바메이트를 산성 조건하에서 처리하고, 생성된 산물을 용매 중에서 2-할로말론알데히드를 사용하여 고리화하여, 정제 후에 원하는 빌딩 블록을 얻었다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴 :
스킴 4
Figure 112018100136385-pct00159
바이사이클릭 빌딩 블록 (Hal, Hal' = Br, Cl)을 팔라듐-촉매 교차 결합 (스즈키 반응: Suzuki reaction) 조건을 통해 용매 중에서 보론산(boronic acids) 또는 에스테르로 처리하여 정제 후 원하는 중간체 A를 얻었다. 중간체 A는 팔라듐 촉매 교차 결합 조건, 예컨대 스즈키 반응, 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 반응 또는 소노가시라(Sonogashira) 반응을 사용하여 더 관능화(functionalized)되어, 정제 후에 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 스즈키 반응의 경우, 보론산 또는 에스테르를 순차적으로 첨가하여 원-포트(one pot) 단계를 통해 최종 화합물을 수득할 수도 있다. 최종적으로, 중간체 A 또는 심지어 플루오르 원자와 같은 이탈기 (leaving group)를 갖는 최종 화합물을 SNAr 조건을 겪게하여 정제 후에 원하는 최종 화합물을 수득할 수 있다.
스킴 5
Figure 112018100136385-pct00160
바이사이클릭 빌딩 블록 (Hal = Br, Cl)을 팔라듐-촉매 교차 결합 (스즈키 반응) 조건을 통해 용매 중에서 보론산 또는 에스테르로 처리하여 정제 후 원하는 중간체 B를 얻었다. 중간체 B는 염기 및 친전자체(electrophile)를 사용한 알킬화 또는 할로아릴과의 구리-촉매 교차-커플링 반응에 의해 정제 후에 원하는 최종 화합물을 수득하였다.
본 발명의 18 F-표지 화합물의 일반적인 합성
18F로 표지된 식 (I) 또는 식 (II)를 갖는 화합물은 하기에 기재된 바와 같은 전구체 화합물을 18F-플루오르화제와 반응시켜 전구체 화합물에 포함된 LG가 18F에 의해 대체되도록 제조할 수 있다.
임의의 적절한 18F-플루오르화제가 사용될 수 있다. 전형적인 예는 H18F, 알칼리 또는 알칼리토류 18F-플루오라이드(예를 들면, K18F, Rb18F, Cs18F, 및 Na18F)를 포함한다. 선택적으로, 상기 18F-플루오르화제는 예컨대 크립탄드(cryptand) (예를 들면: 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 - Kryptofix®) 또는 크라운 에테르 (예를 들면: 18-크라운-6)와 같은 킬레이트제와 조합하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 18F-플루오르화제는 18F의 테트라알킬암모늄염 또는 18F의 테트라알킬포스포늄 염일 수 있고; 예를 들면, 18F의 테트라(C1-6 알킬)암모늄염 또는 18F의 테트라(C1-6 알킬)포스포늄 염일 수 있다. 바람직하게는, 18F-플루오르화제는 K18F, H18F, Cs18F, Na18F 또는 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드이다.
전구체 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴
스킴 6
Figure 112018100136385-pct00161
바이사이클릭 빌딩 블록 (Hal, Hal' = Br, Cl)을 팔라듐-촉매 교차 결합 조건(스즈키 반응)을 통해 용매 중에서 보론산 또는 에스테르로 처리하여 정제 후 원하는 중간체 A를 얻었다. 중간체 A는 팔라듐 촉매 교차 결합 조건, 예컨대 스즈키 반응, 부흐발트-하르트비히 반응 또는 소노가시라 반응을 사용하여 더 관능화되어 정제 후에 이탈기 (LG)를 포함하는 원하는 전구체 화합물을 얻을 수 있다. 스즈키 반응의 경우, 보론산 또는 에스테르를 순차적으로 첨가하여 원-포트 단계를 통해 최종 화합물을 또한 수득할 수 있다. 최종적으로, 중간체 A 또는 심지어 플루오르 원자와 같은 이탈기(최종 전구체 화합물의 LG기와 상이함)를 갖는 최종 화합물을 SNAr 조건을 겪게하여 정제 후에 LG를 더 포함하는 원하는 전구체 화합물을 수득할 수 있다. LG를 포함하는 유도체는 이후 단계에서 18F-표지를 도입할 수 있는 전구체 화합물이다. 18F의 도입을 위한 바람직한 LG는 하기와 같다: C1-4 알킬 술포네이트 C6-10 아릴 술포네이트, 니트로, 트리메틸암모늄 및 할로겐. LG 대신에 보론산 에스테르(boronic ester)를 사용할 수도 있다. LG를 운반하는 고리 B, D 및 E는 상기 고리 A에 제공된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
18 F-표지 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 스킴
스킴 7
Figure 112018100136385-pct00162
상기 반응은 플루오르화제 및 전형적으로 용매의 존재하에서 일어난다.
18F 표지 화합물은 LG를 포함하는 전구체 화합물을 18F-플루오르화제와 반응시켜, LG가 18F에 의해 대체되도록 제조될 수 있다. 18F-플루오르화에 사용될 수 있는 시약, 용매 및 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다(L. Cai, S. Lu, V. Pike, Eur. J. Org. Chem 2008, 2853-2873; J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50). 바람직하게는, 18F-플루오르화에 사용되는 용매는 DMF, DMSO, 아세토니트릴, DMA 또는 이의 혼합물이고, 바람직하게는 용매는 아세토니트릴, DMSO이다.
반응은 방사성 표지로서 18F과 관련하여 상기에서 제시되었지만, 다른 방사성 표지는 유사한 절차에 따라 도입될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이들로만 한정되는 것은 아니다.
실시예
모든 시약 및 용매는 시판중인 것으로부터 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 프로톤 (1H) 스펙트럼은 듀테로화된(deuterated) 용매 중에서 Bruker DRX-400 MHz NMR 분광계 또는 Bruker AV-400 MHz NMR 분광계로 기록하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 Advion CMS 질량 분석기로 기록하였다. 특정 실시예에 나타낸 바와 같은 적절한 용매 및 실리카 겔(Fluka: 실리카 겔 60, 0.063-0.2 mm)을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 특정 실시예에 나타낸 용매 그래디언트 및 HP-Sil 또는 KP-NH SNAP 카트리지(Biotage)를 사용하여 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 플래시 정제를 수행하였다. UV 검출과 함께 실리카 겔 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 행하였다.
본 발명의 일부 실시예는 각각의 화합물이 검출 가능하게 표지되었음을 나타내지는 않지만, 이에 상응하는 검출 가능하게 표지된 화합물은 예를 들면, C(3H)3 , (11C)H3 또는 18F를 함유하는 출발 물질과 같은 검출 가능하게 표지된 출발 물질을 사용함으로써 의도되고 용이하게 제조될 수 있는 것으로 이해된다.
제조 실시예 1
Figure 112018100136385-pct00163
단계 A:
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 상업적으로 입수가능한 5-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (0.600 g, 3.537 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후 헥산(3.3 mL, 5.305 mmol) 중의 n-부틸-리튬의 2.5M 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 온도를 -40℃로 상승시키고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 브롬(0.362 mL, 7.07 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 50 mL의 물로 퀀치하였다(quenched). 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 Х 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (0/100 -> 10/90)를 사용하여 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.774 g, 88 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 249.91 [M+H]+
제조 실시예 2
Figure 112018100136385-pct00164
메탄올 (5 mL) 중의 3차-부틸 (5-브로모티오펜-3-일)카바메이트 (1g, 3.59 mmol)의 용액에 실온에서 4N HCl (2 mL, 65.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 그 후, 빙초산 (10 mL), 이어서 2-클로로말론알데히드 (0.421 g, 3.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 1N NaOH (100 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (DCM)으로 수회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 용리액 (10/90)을 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(320 mg, 36 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 2H), 7.82 (s, 1H)
MS (ESI); m/z = 249.94 [M+H]+
제조 실시예 3
Figure 112018100136385-pct00165
단계 A:
아세톤 (20 mL) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘-3-아민 (10 g, 48.2 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (8.87 ml, 67.5 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, n-헵탄으로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다(15.9 g, 89 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 8.60 - 8.49 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.56 (t, 2H)
MS (ESI); m/z = NA
단계 B:
6N NaOH (214 ml) 및 메탄올 (150 mL) 중의 N-((2-브로모-5-클로로피리딘-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드(15.89 g, 42.9 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하였고, 물로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다(4.4 g, 55%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 7.89 (m, 3H), 7.72 (s, 1H)
단계 C:
0℃에서 3M H2SO4 (20 mL)의 용액에 6-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (200 mg, 1.077 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 물 (2 mL) 중의 아질산나트륨 (104 mg, 1.508 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 염화구리 (II) (203 mg, 1.508 mmol)를 첨가한 후, 이어서 2 mL의 진한 HCl을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수 성상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 건조시켰다. 수성상을 DCM으로 수회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 용리액 (2/98)을 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(128 mg, 58 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1H), 8.67 (d,1H)
제조 실시예 4
Figure 112018100136385-pct00166
단계 A:
아세톤 (25 mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리딘-4-아민 (5 g, 24.10 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (9.51 ml, 72.3 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 ~10 mL로 농축시키고, 여과하고, n-헵탄으로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다(6 g, 68 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.56 (t, 2H)
MS (ESI); m/z = NA
단계 B:
6N NaOH (15 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중의 N-((2-브로모-5-클로로피리딘-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드(15.89 g, 42.9 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl의 포화 수용액을 침전물이 형성 될 때까지 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 고체를 여과하고, 물 (2 X 30 mL)로 세척하고, 건조시키고, DCM으로 세척하고, 추가로 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다 (2.7g, 92 %).
단계 C:
DMSO (3 mL) 중의 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-4-일)티오우레아 (1.39 g, 5.21 mmol), L-프롤린 (0.120 g, 1.043 mmol), 요오드화 구리 (I) (0.099 g, 0.521 mmol) 및 Cs2CO3 (3.40 g, 10.43 mmol)의 현탁액을 70℃에서 1일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 부었다. 고체를 여과하고, 더 많은 물로 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다(435 mg, 45 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.31 (s, 1H).
MS (ESI); m/z = 185.98 [M+H]+
단계 D:
0℃에서 아세토니트릴 (50 mL) 중의 6-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (500 mg, 2.69 mmol) 및 염화구리 (II) (471 mg, 3.50 mmol)의 현탁액에 이소아밀 아질산염 (0.544 ml, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화구리 (II) (471 mg, 3.50 mmol)와 이소아밀 아질산염 (0.544 ml, 4.04 mmol)를 다시 첨가하고, 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 수성상을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 용리액 (2/98)을 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(430 mg, 78 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
제조 실시예 4a
Figure 112018100136385-pct00167
단계 A:
아세톤 (150 mL) 중의 6-클로로-3-요오도피리딘-2-아민 (13.87 g, 54.5 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (9.32 ml, 70.9 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, n-헵탄으로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다(22.8 g, 91 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.31 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 417.82 [M+H]+
단계 B:
1,4-디옥산 (250 mL) 중의 N-((6-클로로-3-요오도피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드(20.76　g, 49.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (13.74 g, 99 mmol), L-프롤린 (1.145 g, 9.94 mmol) 및 요오드화구리 (I) (0.947 g, 4.97 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 mL의 물 및 500 mL의 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반 하였다. 고체를 여과하고, NH4Cl의 포화 수용액 (2 X 250　mL), 물 (3 X 250mL)로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다(14.8 g, 100%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.45 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 290.03 [M+H]+
단계 C:
70% H2SO4 (50 mL) 중의 N-(5-클로로티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)벤즈아미드(14.80 g, 51.1 mmol)의 현탁액을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 500 mL의 냉수 (0℃)에 천천히 부었다. 이어서, 반응 혼합물에 고체 NaOH를 첨가하여 염기성 pH로 조정하였다. 그 다음, 고체를 여과하고, 1 NaOH (2 X 250　mL), NH4Cl의 포화 수용액 (250 mL), 물 (2 X 250 mL)로 세척하고 건조하여 건조상태가 되었다. 고체를 DCM/MeOH 중에 용해시키고 실리카의 플러그를 통해 여과시켰다. 이어서, 상기 플러그를 DCM 중의 40% MeOH로 세척하고 모액(mother liquor)을 농축하여 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다(6.0 g, 64%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 186.01 [M+H]+
단계 D:
0℃에서 아세토니트릴 (100 mL) 중의 5-클로로티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민 (7.90 g, 42.6 mmol)의 현탁액에 3차-부틸 아질산염 (8.44 ml, 63.8 mmol)을 시린지 펌프(syringe pump)를 이용하여 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 브롬화구리 (II) (11.41 g, 51.1 mmol)를 분할하여(portionwise) 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 6시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 혼합물을 여과시켰다. 이어서, 고체를 DCM/MeOH로 세척하였다. 모액을 분리하고, 수성상을 DCM/MeOH로 수회 세척하였다. 합쳐진 유기물을 물 (2 x 200 mL), 염수로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 고체를 DCM/MeOH에 용해시키고 실리카 플러그를 통해 여과시켰다. 이어서, 상기 플러그를 DCM 중의 5% MeOH로 세척하고 모액을 농축 건조시켰다. 고체를 고온의 EtOAc 중에서 분쇄하였다(triturated). 냉각시킨 후, 고체를 여과하고 모액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 용리액 (2/98 -> 5/95)을 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(10.6 g, 70 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.59 (m, 1H), 7.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
MS (ESI); m/z = 250.86 [M+H]+
제조 실시예 4b
Figure 112018100136385-pct00168
단계 A:
아세톤 (600 mL, 20 vol) 중의 5-브로모-3-요오도피리딘-2-아민 (30.0 g, 100.36 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (16.1 ml, 120.44 mmol, 1.2 eq)의 용액을 60 ℃에서 12시간 동안 교반하였고, 상기 반응을 TLC로 모니터링하였다. 용매를 증발시키고 고체를 여과하고, n-헥산 (500 mL)으로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 황백색(off white) 고체로 수득하였다(42.0 g, 91%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.55 (br.s, 1H), 9.31 (br.s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H).
MS (ESI); m/z = 461.5 [M-H]+
단계 B:
1,4-디옥산 (630 mL, 15 vol) 중의 N-((5-브로모-3-요오도피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드(42.0　g, 90.91 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (18.81 g, 136.36 mmol, 1.5 eq), L-프롤린 (2.09 g, 18.18 mmol, 0.2 eq) 및 요오드화구리 (I) (3.45 g, 18.18 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 1.0 L 및 NH4Cl 포화 수용액 1.0L에 부었다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, NH4Cl의 포화 수용액 (2 Х 500　mL), 물 (2 Х 500mL)로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 황백색 고체로 수득하였다(28.6 g, 94%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.68 (t,1H), 7.58 (t, 2H), 7.25 (brs, 1H).
MS (ESI); m/z = 334.51 [M]+
단계 C:
70% H2SO4 (22.5 mL, 3.0 vol) 중의 N-(6-브로모티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)벤즈아미드(7.5 g, 22.45 mmol)의 현탁액을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 500 mL의 냉수 (0℃)에 천천히 부었다. 이어서, 반응 혼합물을 고체 50% 수성(aq.) NaOH의 첨가에 의해 염기성 pH로 조정하였다. 이어서, 화합물을 EtOAc (6 Х 250　mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과시킨 후, 용매를 농축시키고, 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 수득하였다(2.75 g, 53%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1H), 8.27 (br.s, 2H), 8.08 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 230.4 [M]+
단계 D:
0℃에서 아세토니트릴 (163 mL, 12.5 vol) 중의 6-브로모티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민 (13.0 g, 56.52 mmol)의 현탁액에 3차-부틸 아질산염 (10.1 ml, 84.78 mmol, 1.5 eq)을 시린지로 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 염화구리 (II) (9.1 g, 67.82 mmol, 1.2 eq)를 분할하여 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온시키고 65℃로 가열한 다음 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링 하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 5%MeOH/DCM (3 Х 200 mL)으로 희석시켰다. 합쳐진 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 용리액 (1/99)을 사용하여 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(10.6 g, 50%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 249.3 [M]+
제조 실시예 5
Figure 112018100136385-pct00169
단계 A:
테트라히드로푸란 (1.8 ml, 0.9 mmol) 중의 상업적으로 입수가능한 2-브로모-6-클로로티에노[2,3-b]피리딘 (0.15 g, 0.6 mmol), 2-피리딜아연 브로마이드 용액 0.5 M의 혼합물을 실온에서 교반하였고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 10분 동안 탈기하였고 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 취하였고, 염화암모늄 포화 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (100/0 -> 50/50)를 사용하여 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(110 mg, 74%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (dt, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H).
제조 실시예 6
Figure 112018100136385-pct00170
단계 A:
상업적으로 입수가능한 2-브로모-6-클로로티에노[2,3-b]피리딘 (0.30 g, 1.207 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.295 g, 1.44 mmol), 탄산세슘 (0.780 g, 2.414 mmol) 및 디클로로메탄을 포함하는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.05 g, 0.06 mmol)의 혼합물을 건조 압력 튜브에 첨가하였고, 이어서 탈기된 디옥산 (8 ml) 및 탈기된 물 (2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 10분 동안 탈기시키고 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)에 취하였고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (20/80 -> 50/50)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(220 mg, 74%).
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.99 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dt, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 246.74 [M+H]+
제조 실시예 7 내지 28
하기 표에 제시된 브로모-클로로 출발 물질 및 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용하여, 제조 실시예 6에 기술된 바와 같은 Pd-커플링 절차에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다. 디클로로메탄을 포함하는 팔라듐 소스 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 대체될 수 있다. 탄산 세슘은 탄산 칼륨으로 대체될 수 있다.
표 1:
Figure 112018100136385-pct00171
Figure 112018100136385-pct00172
Figure 112018100136385-pct00173
Figure 112018100136385-pct00174
Figure 112018100136385-pct00175
Figure 112018100136385-pct00176
실시예 1
Figure 112018100136385-pct00177
단계 A:
상기 제조 실시예 6의 표제 화합물 (0.05 g, 0.203 mmol), 3차-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카바메이트 (0.078 g, 0.243 mmol), 탄산세슘 (0.13 g, 0.406 mmol) 및 디클로로메탄을 포함하는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) 착물 (0.08 g, 0.01 mmol)을 건조 압력 튜브에 첨가하였고, 이어서 탈기된 디옥산 (4 ml) 및 탈기된 물 (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 10분간 탈기하였고 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)에 취하였고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (50/50 -> 90/10)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(42 mg, 52%).
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.02 (dd, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.11 (dd, 2H), 8.01 (dt, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 1.57 (d, 9H).
MS (ESI); m/z = 348.89 [M+H]+
실시예 2 내지 25, 81 내지 87 및 94 내지 104
하기 표에 제시된 클로로 출발 물질 및 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용하여, 실시예 1에 기술된 바와 같은 Pd-커플링 절차에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다. 디클로로메탄을 포함하는 팔라듐 소스 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 대체될 수 있다. 탄산 세슘은 탄산 칼륨으로 대체될 수 있다.
표 2:
Figure 112018100136385-pct00178
Figure 112018100136385-pct00179
Figure 112018100136385-pct00180
Figure 112018100136385-pct00181
Figure 112018100136385-pct00182
Figure 112018100136385-pct00183
Figure 112018100136385-pct00184
Figure 112018100136385-pct00185
Figure 112018100136385-pct00186
Figure 112018100136385-pct00187
Figure 112018100136385-pct00188
Figure 112018100136385-pct00189
Figure 112018100136385-pct00190
실시예 2 6
Figure 112018100136385-pct00191
제조 실시예 1로부터의 2-브로모-6-클로로티에노[2,3-b]피리딘 (0.08 g, 0.32 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (72.61 mg, 0.352 mmol), 탄산세슘 (0.209 g, 0.64 mmol) 및 디클로로메탄을 포함하는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.013 g, 0.016 mmol)의 혼합물을 건조 압력 튜브에 첨가한 후, 이어서 탈기된 디옥산 (4 mL) 및 탈기된 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 스트림으로 10 분간 탈기시킨 후 70 ℃에서 2시간 동안 가열하고 실온에서 냉각시켰다. 탄산세슘 (0.209 g, 0.64 mmol), 디클로로메탄을 포함하는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (0.013 g, 0.016 mmol) 및 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (0.059 g, 0.41 mmol)를 첨가하였고, 이어서 추가의 질소 퍼지(nitrogen purges)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 내지 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)에 취하였고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 그래디언트 (50/50 -> 90/10)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.09g, 91 %).
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.94 - 8.84 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.57 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H).
MS (ESI); m/z = 308.37 [M+H]+
실시예 27 내지 43, 88 및 105 내지 110
하기 표에 제시된 브로모-클로로 출발 물질 및 R1 보론산 또는 에스테르 및 R2 보론산 또는 에스테르를 사용하여, 실시예 26에 기술된 원-포트 스즈키 커플링 반응에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다. 디클로로메탄을 포함하는 팔라듐 소스 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 대체될 수 있다. 탄산 세슘은 탄산 칼륨으로 대체될 수 있다.
표 3:
Figure 112018100136385-pct00192
Figure 112018100136385-pct00193
Figure 112018100136385-pct00194
Figure 112018100136385-pct00195
Figure 112018100136385-pct00196
Figure 112018100136385-pct00197
Figure 112018100136385-pct00198
Figure 112018100136385-pct00199
실시예 44
Figure 112018100136385-pct00200
단계 A:
마이크로파 튜브(microwave tube)에 실시예 26의 표제 화합물 (0.03g, 0.0976mmol), (R)-3-플루오로피롤리딘 (0.061 g, 0.488 mmol), n-부탄올 (3 mL), 이어서 N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.118 mL, 0.683 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 Biotage Initiator 마이크로파를 사용하여 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 취하였고, 염화암모늄 포화 용액 (20 ml) 및 물 (20 ml)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 그래디언트 (0/100 -> 10/90)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.013 g, 35 %).
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.05 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 3H), 2.57 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 1.99 (m, 1H).
MS (ESI); m/z = 377.48 [M+H]+
실시예 45 내지 55, 89 내지 93 및 111 내지 122
하기 표에 나타낸 플루오로 유도체 및 아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 44에 기재된 절차에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
표 4:
Figure 112018100136385-pct00201
Figure 112018100136385-pct00202
Figure 112018100136385-pct00203
Figure 112018100136385-pct00204
Figure 112018100136385-pct00205
Figure 112018100136385-pct00206
Figure 112018100136385-pct00207
Figure 112018100136385-pct00208
실시예 56
Figure 112018100136385-pct00209
단계 A:
N,N'-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 실시예 1로부터의 표제 화합물 (0.070 g, 0.173 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨 (0.005 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 실온으로 가온하였고 추가로 30분 동안 교반하였고 1-브로모-2-플루오로에탄 (16 μL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 수소화 나트륨 (0.005 g, 0.21 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.016 mL, 0.21 mmol)을 다시 첨가하였다. 2시간 후, 물 (1 mL)을 첨가하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물(crude product)을 디클로로메탄 (10 mL)에 취하였고, 염수 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 그래디언트 (0/100 -> 10/90)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.04 g, 51 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (d, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (dt, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.64 (dt, 2H), 4.28 (dt, 2H), 1.49 (s, 9H).
MS (ESI); m/z = 395.19 [M+H-tBu], 375.18 [M+H-tBu-HF]
단계 B:
상기 단계 A로부터의 화합물 (0.020 g, 0.044 mmol)에 디클로로메탄 (4 mL) 및 트리플루오로아세트산 (400 μL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 물(10 ml)을 첨가한 후, 이어서 1M 수산화나트륨 수용액(pH~13)을 첨가하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 (2 X 10 mL)으로 추출하였고, 유기 분획을 수집하였고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 그래디언트 (0/100 -> 20/80)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.007 g, 45 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.29 - 8.15 (m, 3H), 8.04 - 7.86 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.59 (dt, 2H), 3.67 (dq, 2H).
MS (ESI); m/z = 351.20 [M+H]+
실시예 57
Figure 112018100136385-pct00210
단계 A:
N,N'-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 실시예 47로부터의 표제 화합물(0.015 g, 0.036 mmol)에 수소화나트륨 (0.0034 g, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.01 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하였고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)에 취하였고, 염수 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 그래디언트 (0/100 -> 10/90)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.004 g, 23 %).
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.02 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.70 (dt, 2H), 4.01 (dt, 2H), 3.21 (s, 3H).
MS (ESI); m/z = 365.20 [M+H]+
실시예 58
Figure 112018100136385-pct00211
단계 A:
오븐 건조된 슈렝크(Schlenk) 플라스크를 비우고(evacuated) 다시 아르곤 가스로 채웠다. 상기 절차를 3회 내지 4회 반복하였고 상기 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 이어서 XANTPHOS (16.9 mg, 0.029 mmol)와 팔라듐(II)-아세테이트(2.2 mg, 9.75 μmol)를 첨가하였고 탈기하였다(아르곤). 1,4-디옥산 (5 mL)을 시린지로 첨가하였고 혼합물을 110℃에서 2분 동안 가열하여 맑은 황색 용액이 되면 Pd-촉매의 형성을 나타낸다. 그 후, 상업적으로 입수가능한 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민 (16.2 mg, 0.107 mmol), 제조 실시예 14로부터의 표제 화합물 (30 mg, 0.097 mmol) 및 탄산세슘 (95 mg, 0.292 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 샌드 배스(sand bath)에서 110℃에서 2시간 동안 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 그래디언트 (90/10)를 사용하여 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(41.2 mg, 37 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 6.81 (d, 2H), 4.93 - 4.78 (m, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.24 (dd, 5H)
MS (ESI); m/z = 423.11 [M+H]+
실시예 59 내지 73 및 123 내지 127
하기 표에 나타낸 할로겐 유도체 및 아민/아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 58에 기재된 절차에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
표 5:
Figure 112018100136385-pct00212
Figure 112018100136385-pct00213
Figure 112018100136385-pct00214
Figure 112018100136385-pct00215
Figure 112018100136385-pct00216
Figure 112018100136385-pct00217
Figure 112018100136385-pct00218
실시예 74
Figure 112018100136385-pct00219
단계 A:
디클로로메탄 (2 mL) 중의 실시예 60으로부터의 표제 화합물(0.037 g, 0.075 mmol) 및 메탄올 중의 1.25 N HCl (2 mL)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 1N NaOH를 첨가하였고 수성상을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.012 g, 41 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.98 (q, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 2.71 (d, 3H).
MS (ESI); m/z = 394.10 [M+H]+
실시예 75 및 76
하기 표에 나타낸 Boc-보호 유도체를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 74에 기재된 절차에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다.
표 6:
Figure 112018100136385-pct00220
실시예 77
Figure 112018100136385-pct00221
단계 A:
오븐 건조된 슈렝크 플라스크를 비우고 다시 아르곤 가스로 채웠다. 상기 절차를 3회 내지 4회 반복하였고 상기 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 이어서 1,4-디옥산 (8 mL)을 시린지로 첨가하였고 탈기하였다(아르곤). 제조 실시예 6으로부터의 표제 화합물 (200 mg, 0.811 mmol), 에티닐트리메틸실란 (0.458 mL, 3.240 mmol), 요오드화구리(I) (7.72 mg, 0.041 mmol), Pd(Ph3P)4 (94 mg, 0.081 mmol) 및 트리에틸아민 (0.451 mL, 3.24 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 샌드 배스에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하였다. 그 후, 수성상을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 그래디언트 (90/10 -> 70/30)를 사용하여 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(200 mg, 80 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.71 - 8.55 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 0.28 (s, 9H)
MS (ESI); m/z = 308.76 [M+H]+
단계 B:
오븐 건조된 슈렝크 플라스크를 비우고 다시 아르곤 가스로 채웠다. 상기 절차를 3회 내지 4회 반복하였고 상기 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 (10 mL)을 시린지로 첨가하였고 탈기하였다(아르곤). 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (200 mg, 0.648 mmol), 이어서 탄산칼륨 (358 mg, 2.590 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 수성상을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(153 mg, 74 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (dt, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.50 (s, 1H).
MS (ESI); m/z = 236.60 [M+H]+
단계 C:
오븐 건조된 슈렝크 플라스크를 비우고 다시 아르곤 가스로 채웠다. 상기 절차를 3회 내지 4회 반복하였고 상기 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 이어서 1,4-디옥산 (8 mL)을 시린지로 첨가하였고 탈기하였다(아르곤). 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (20 mg, 0.085 mmol), 1-요오도-4-메톡시벤젠 (24 mg, 0.102 mmol), 요오드화구리(I) (0.8 mg, 0.004 mmol), Pd(Ph3P)4 (9.8 mg, 0.008 mmol) 및 트리에틸아민 (23 μL, 0.169 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 샌드 배스에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시켰다. 이어서, 수성상을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 그래디언트 (95/5 -> 85/25)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5 mg, 15 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 5H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 3.82 (s, 3H)
MS (ESI); m/z = 342.79 [M+H]+
실시예 78
Figure 112018100136385-pct00222
단계 A:
오븐 건조된 슈렝크 플라스크를 비우고 다시 아르곤 가스로 채웠다. 상기 절차를 3회 내지 4회 반복하였고 상기 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 이어서, DMF (2 mL)을 시린지로 첨가하였고 탈기하였다(아르곤). 아르곤 분위기 하에서 제조 실시예 20으로부터의 표제 화합물 (15 mg, 0.050 mmol)을 첨가한 후, 이어서 수소화 나트륨 (1.5 mg, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1-브로모-2-플루오로에탄 (9.5 mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열 하였다. 조 생성물을 실온으로 냉각시키고, EtOAC (40 mL)를 첨가하였다. 유기층을 염수로 수회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 그래디언트 (98/2 -> 92/8)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5 mg, 25 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.61 (dt, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.55 - 3.40 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 4H)
MS (ESI); m/z = 347.27 [M+H]+
실시예 79 및 128
실시예 78에 기재된 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
표 7:
Figure 112018100136385-pct00223
실시예 80
Figure 112018100136385-pct00224
단계 A:
오븐 건조된 슈렝크 플라스크를 비우고 다시 아르곤 가스로 채웠다. 상기 절차를 3회 내지 4회 반복하였고 상기 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 1,4-디옥산 (2 mL)을 시린지로 첨가하였고 탈기하였다(아르곤). 제조 실시예 20으로부터의 표제 화합물 (20 mg, 0.067 mmol), 3-요오도피리딘 (16.4 mg, 0.080 mmol), 요오드화구리(I) (1.2 mg, 0.007 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (2.8 mg, 0.020 mmol) 및 인산칼륨 (35.3 mg, 0.166 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 샌드 배스에서 100℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 그래디언트 (98/2 -> 95/5)를 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(11 mg, 43 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.23 (t, 2H), 1.97 (s, 4H)
MS (ESI); m/z = 378.46 [M+H]+
실시예 129 및 130
실시예 80에 기재된 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
표 8:
Figure 112018100136385-pct00225
실시예 13 1
Figure 112018100136385-pct00226
단계 A:
오븐 건조된 슈렝크 플라스크를 비우고 다시 아르곤 가스로 채웠다. 상기 절차를 3회 내지 4회 반복하였고 상기 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 이어서, DMA (5 mL)를 시린지로 첨가하였고 탈기하였다(아르곤). 제조 실시예 25로부터의 표제 화합물 (50 mg, 0.067 mmol), 디시아노아연 (52.6 mg, 0.448 mmol), 아연 (29.3 mg, 0.448 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (8.6 mg, 7.47 μmol)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 샌드 배스에서 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하였다. 유기층을 1N NaOH로 수회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 용리액 (98/2)을 사용하는 Biotage Isolera One 정제 시스템을 사용하여 HP-Sil SNAP 카트리지 상에서 정제하였다. 이어서, 고체를 DCM (20 mL)으로 세척하였고 모액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(6 mg, 12 %).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 - 8.56 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.80 - 3.34 (m, 4H), 2.07 (s, 4H)
MS (ESI); m/z = 326.11 [M+H]+
실시예 132
Figure 112018100136385-pct00227
2 mL 마이크로파 튜브에 DMSO (1242 μl) 중의 (S)-5-클로로-2-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸로[4,5-b]피리딘 (26 mg, 0.075 mmol) 실시예 93, 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (16.73 mg, 0.149 mmol) 및 1H-이미다졸 (6.09 mg, 0.089 mmol)을 첨가하여 적/갈색 현탁액을 수득하였고, 이를 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 후, 얼음물 10 mL를 첨가하였고, 이 후 15 mL의 DCM으로 3회 추출하고, 추출물을 적당량의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 내에서(in vacuo) 농축시켰다. 잔류물을 Biotage Isolera One (100:0 내지 95:5 DCM/MeOH; 10g HP-Sil 컬럼)을 통해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(22 mg, 78%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.60 (s, 1H)
MS (ESI); m/z = 381.11 [M+H]+
생물학적 분석 설명
분석 1 (형광 기반 분석):
인간 파킨슨병 뇌 절편(brain sections)에 대한 본 발명의 화합물의 직접적 염색(Direct staining)
편도체(amygdala)의 20μm 동결 절편(frozen sections)은 외부 공급자 (Tissue Solutions Ltd.)로부터 구입하였다. 공여자(Donors)는 PD, 브라크 단계(Braak stage) V-VI (Braak et al., Neurobiol. Aging, 2003, 24,197-211)로 진단되었으며, 따라서 aSyn의 병리학적 증상을 갖는 것을 확인하였다. PD 공여자, aSyn 응집체 뿐만 아니라 Aβ 플라크를 포함하는, 혼합 병리학적 브라크 단계 V-VI도 또한 이 분석에 사용되었다. 절편은 실험 시작까지 -80℃에서 보관하였다.
뇌 절편은 다른 배양(incubations)에 대한 용액의 부피를 줄이기 위해 팝 펜 리퀴드 차단제(pap pen liquid blocker)로 둥글게 둘러쌌다(encircled). 절편을 4% 파라포름알데히드로 4℃에서 15분간 고정시키고, 상온에서 PBS(인산완충생리식염수)로 5분 동안 3회 세척하였다. 테스트 화합물을 실온에서 30분 동안 물 중의 50% 에탄올 중 100μM에서 절편 상에서 배양한 후, 이어서 PBS로 5분간 3회 세척하였다. 그 후, 절편을 실온에서 1시간 동안 블로킹 완충액(blocking buffer) (PBS, 10% NGS, 0.25% Triton)에서 포화시키고 침투시킨 후, aSyn: aSyn-211 (SantaCruz Biotechnology sc-12767) 또는 aSyn-pS129 (Abcam AB51253)에 대한 1차 항체 및 Aβ, 4G8, (Covance, SIG-39220)에 대한 1차 항체로 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 모든 1차 항체들은 PBS, 5% NGS, 0.25% Triton에서 1/250으로 희석하였다. PBS 중에서 3회 세척한 후, 상기 절편을 AlexaFluor555 (Invitrogen A21422)로 표지한 2차 항-마우스 항체 또는 AlexaFluor555 (Invitrogen A21428)로 표지한 항-토끼 항체로 실온에서 30분 동안 배양한 후, PBS에서 3회 추가로 세척하였다. 조직의 자가-형광(auto-fluorescence)을 감소시키기 위하여, 상기 절편을 실온에서 15분 동안 70% 에탄올 중의 0.1% 수단 블랙(Sudan Black) (Sigma 199664) 용액 중에서 배양한 후, 이어서 PBS로 4회 세척하였고, ProLong Gold Antifade 시약 (Invitrogen P36930)을 사용하여 커버 슬립(cover slips) 아래에 표본고정 하였다(mounted).
절편은 염색을 검출하기 위해 Nikon Eclipse Ti 현미경 상에서 분석하였고, Nikon DS-Fi2 카메라 및 NIS-Element AR4.13.1 소프트웨어를 사용하여 이미징하였다. 이러한 분석의 결과를 표 9에 나타내었다.
인간 알츠하이머병 뇌 절편에 대한 본 발명의 화합물의 직접적 염색
편도체의 20μm 동결 절편은 외부 공급자 (Tissue Solutions Ltd.)로부터 구입하였다. 공여자는 AD, 브라크 단계 V-VI (Braak et al., Neurobiol. Aging, 1995, 16,271-284)로 진단되었으며, 따라서 Aβ의 병리학적 증상을 갖는 것을 확인하였다. 절편은 실험 시작까지 -80℃에서 보관하였다.
뇌 절편은 다른 배양에 대한 용액의 부피를 줄이기 위해 팝 펜 리퀴드 차단제로 둥글게 둘러쌌다. 절편을 4% 파라포름알데히드로 4℃에서 15분간 고정시키고, 상온에서 PBS로 5분 동안 3회 세척하였다. 테스트 화합물을 실온에서 30분 동안 물 중의 50% 에탄올 중 100μM에서 절편 상에서 배양한 후, 이어서 PBS로 5분간 3회 세척하였다. 그 후, 절편을 실온에서 1시간 동안 블로킹 완충액(PBS, 10% NGS, 0.25% Triton)에서 포화시키고 침투시킨 후, Aβ, 4G8, (Covance, SIG-39220)에 대한 1차 항체로 실온에서 2시간 동안 배양하였고, PBS, 5% NGS, 및 0.25% Triton에서 1/250으로 희석하였다. PBS 중에서 3회 세척한 후, 상기 절편을 AlexaFluor555 (Invitrogen A21422)로 표지한 2차 항-마우스 항체로 실온에서 30분 동안 배양한 후, PBS에서 3회 추가로 세척하였다. 조직의 자가-형광을 감소시키기 위하여, 상기 절편을 실온에서 15분 동안 70% 에탄올 중의 0.1% 수단 블랙 (Sigma 199664) 용액 중에서 배양한 후, 이어서 PBS로 4회 세척하였고, ProLong Gold Antifade 시약 (Invitrogen P36930)을 사용하여 커버 슬립 아래에 표본고정 하였다.
절편은 염색을 검출하기 위해 Nikon Eclipse Ti 현미경 상에서 분석하였고, Nikon DS-Fi2 카메라 및 NIS-Element AR4.13.1 소프트웨어를 사용하여 이미징하였다. 이러한 분석의 결과를 표 9에 나타내었다.
표 9:
Figure 112018100136385-pct00228
Figure 112018100136385-pct00229
Figure 112018100136385-pct00230
Figure 112018100136385-pct00231
Figure 112018100136385-pct00232
Figure 112018100136385-pct00233
표 범례: 알파-시누클레인 응집체 및 루이 소체 (PD 절편) 및 Aβ 플라크 (혼합 병리학을 갖는 AD 절편 및 PD 절편)의 염색 강도: - (없음); +/- (매우 약함); +++ (강함); ++ (양호); + (약함); n.d.: 측정되지 않음
분석 2 (후방 산란 간섭계법 ( Backscattering interferometry)):
대조군 및 PD 뇌 샘플로부터의 전체 뇌 호모제네이트(brain homogenates)의 제조
대조군 및 PD 공여자(Tissue Solutions Ltd.로부터 구입, PD 브라크 단계 V-VI로 진단됨, 또는 건강한 연령-매치된 공여자)로부터 대략 300 mg의 피질을 칭량하였고, 9x 부피/중량의 균질화 완충액: 25 mM Tris-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 포스파타아제 저해제 (30 mM NaF, 0.2 mM Na3VO4, 1 nM 오카다 산, 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF), 5 mM Na4P2O7)를 포함하는 1 mM EGTA 및 프로테아제 저해제 칵테일 (CompleteTM, Roche) 중의 글래스 포터(glass potter)를 사용하여 얼음 상에서 균질화하였다. 샘플을 분주하고(aliquoted) -80℃에서 보관하였다.
후방 산란 간섭계법에 의한 본 발명의 화합물의 해리 상수( K d )의 측정
후방 산란 간섭계법(BSI) 측정은 Molecular Sensing GmbH (Idstein, 독일)에 의해 수행되었다. DMSO 중의 10mM에서 본 발명의 실시예를 PBS 중에서 1:100으로 희석한 후, PBS로 다시 희석하여 0.02% DMSO을 갖는 PBS 중의 2μM 농도의 화합물을 수득하였다. 분석 완충액 (0.02% DMSO를 함유하는 PBS pH 7.4) 및 화합물의 굴절률을 매치하고(matched) 그 후 폴리프로필렌 희석 저장조(dilution reservoirs)에서 화합물의 2x 연속 희석(serial dilution)을 수행하였다. 대조군, AD 및 PD 뇌 호모제네이트의 해동된 분취량을 PBS, pH 7.4에서 1/150으로 희석하여 즉시 사용하였다.
본 발명의 실시예 및 뇌 호모제네이트를 96-웰 PCR 마이크로플레이트에서 1:1로 혼합하여 60μL의 최종 부피가 되게 하고 호일로 가열 밀봉하였다(heat sealed). 분석은 BSI 기기에서 수행하기 이전에 실온에서 45분 동안 배양하도록 하였다. 샘플 주입 및 BSI 신호 측정 이전에 웰들을 개별적으로 관통하였다(pierced) (각각의 웰은 3회 분석하였다).
각 분석에 대하여, 기준 곡선(대조군 뇌 호모제네이트)을 분석 곡선에서 하나씩(point by point) 뺐다. 차이 곡선(difference curve)에 대한 최종 데이터를 Graphpad Prism® 소프트웨어 (GraphPad Software, La Jolla California USA, www.graphpad.com)로 보내고, 실시예 화합물에 대한 Kd를 측정하기 위해 원-사이트 결합 방정식(one-site binding equation)에 피팅하였다(fit). 본 발명의 실시예는 양호한 재현성을 갖는 적어도 두 번의 성공적인 실험을 수행하도록 실행되었다. 성공(Success)은 R2 > 0.7인 결합 신호를 갖는 것으로서 정의되었다. 이 분석의 결과를 표 10에 나타내었다.
표 10:
Figure 112018100136385-pct00234

Claims (52)

  1. 하기 식 (IIa)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매 화합물:
    Figure 112022044320292-pct00288

    여기서,
    상기 화합물은 선택적으로 18F로 검출 가능하게 표지된 것이고,
    Figure 112022044320292-pct00260
    는
    Figure 112022044320292-pct00291
    , 수소, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서
    Figure 112022044320292-pct00292
    및 알킬은 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
    Figure 112022044320292-pct00264
    는 1개 이상의 치환기 RD로 선택적으로 치환될 수 있고;
    여기서
    Figure 112022044320292-pct00265
    는
    Figure 112022044320292-pct00289
    이고, 여기서
    Figure 112022044320292-pct00290
    는 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
    Figure 112022044320292-pct00270
    는 1개 이상의 치환기 RE로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 경우에, RD 는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 경우에, RE 는 할로겐, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 및 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 경우에, Rd 는 할로겐, -OH, -O-알킬 및 수소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 경우에, R10 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 경우에, R11 은 수소, 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 경우에, n은 독립적으로 1 내지 4이고;
    "알킬"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 포화된 선형 또는 분지형 유기 모이어티를 나타내고, 여기서 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고;
    "카르보사이클릴"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 사이클릭 유기 모이어티를 나타내고, 여기서 카르보사이클릴기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고;
    "헤테로사이클릴"은 탄소 원자 중 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자, 또는 헤테로원자-함유 모이어티에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 카르보사이클릴기를 나타내고;
    "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 모이어티를 나타내고, 여기서 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고;
    "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 모이어티를 나타내고, 여기서 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고;
    "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클릴-알킬- 기를 나타내고, 여기서 카르보사이클릴 및 알킬은 상기 정의된 바와 같고;
    "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴-알킬- 기를 나타내고, 여기서 헤테로사이클릴 및 알킬은 상기 정의된 바와 같고;
    기가 "선택적으로 치환된" 것으로 정의된 경우, 그것은 -Hal, -CN, -OH, -(O-CH2CH2)n-R, -(CH2CH2O)n-R*, -(CH2CH2O)n-(CH2CH2)-R (R = H 또는 Hal, 및 R* = H, (CH2CH2)nHal, CHal3 또는 CH3), -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -SO2알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬) 또는 -N(C1-6 알킬)2로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 선택적으로 갖고, 여기서 n은 1 내지 6이고, Hal은 할로겐이다.
  2. 삭제
  3. 알파-시누클레인 응집체(alpha-synuclein aggregates)와 관련된 장애(disorder) 또는 이상(abnormality) 또는 그에 대한 소인(predisposition)의 진단에 사용하기 위한, 청구항 1에 기재된 화합물을 포함하는 진단 조성물로서,
    여기서 장애는 파킨슨병(알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성(sporadic), 가족성(familial), 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전(pure autonomic failure) 또는 루이 소체 연하곤란(Lewy body dysphagia)을 포함), 루이 소체 치매 ("순수(pure)" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매(familial British dementia), 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군(Shy-Drager syndrome), 줄무늬체흑질변성 (striatonigral degeneration) 또는 올리브다리소뇌위축증 (olivopontocerebellar atrophy) 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 타우증(tauopathies) (피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵변성(corticobasal degeneration) 또는 니만-피크 C1형 질환(Niemann-Pick type C1 disease) 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증(ALS-dementia complex of Guam) 포함), 신경축삭 퇴행위축(neuroaxonal dystrophy), 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형(neurodegeneration with brain iron accumulation type 1) (할러포르덴-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome) 포함), 프리온병(prion diseases), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectatica), 메이그 증후군(Meige's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 고셰병(Gaucher disease), 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군(Kufor-Rakeb syndrome) 및 산필리포 증후군(Sanfilippo syndrome) 포함) 및 급속 안구 운동 (rapid eye movement: REM) 수면 행동 장애로부터 선택되는 것인, 진단 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 알파-시누클레인 응집체의 이미징에 사용되는, 진단 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 여기서 화합물은 알파-시누클레인 응집체의 양전자 방출 단층촬영 이미징(positron emission tomography imaging)에 사용되는, 진단 조성물.
  6. 청구항 3에 있어서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제를 더 포함하는, 진단 조성물.
  7. 삭제
  8. 청구항 3에 있어서, 장애는 파킨슨병인, 진단 조성물.
  9. 하기 단계:
    (a) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 환자의 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계;
    (b) 상기 화합물을 상기 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하는 단계;
    (c) 상기 알파-시누클레인 응집체에 결합된 화합물을 검출하는 단계; 및
    (d) 선택적으로, 상기 알파-시누클레인 응집체와 결합한 화합물의 존재 또는 부존재를, 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계
    를 포함하는, 환자에서 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 진단을 위한 데이터를 수집하는 방법.
  10. 하기 단계:
    (a) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
    (b) 상기 화합물이 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
    를 포함하는, 환자의 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내에서 알파-시누클레인 응집체에 대한 청구항 1에 기재된 화합물의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함하고, 환자에서 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상에 대한 소인을 측정하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
  11. 하기 단계:
    (a) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
    (b) 상기 화합물이 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
    를 포함하는, 약제(medicament)로 치료된 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자에서 잔류 장애(residual disorder)를 모니터링하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 여기서 단계 (d)가 존재하고, 여기서 상기 방법은 단계 (a) 이전에, 단계 (a) 내지 단계 (e)와 동일한 하기 단계 (i) 내지 단계 (v):
    (i) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
    (ii) 상기 화합물이 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
    (iii) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (iv) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
    (v) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계;
    를 더 포함하고,
    여기서 상기 방법은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
    (A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
    를 더 포함하는 것인, 방법.
  13. 하기 단계:
    (a) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
    (b) 상기 화합물이 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
    를 포함하는, 약제로 치료되고 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하기 위한 데이터를 수집하는 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 여기서 단계 (d)가 존재하고, 여기서 상기 방법은 단계 (a) 이전에, 단계 (a) 내지 단계 (e)와 동일한 하기 단계 (i) 내지 단계 (v):
    (i) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
    (ii) 상기 화합물이 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
    (iii) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (iv) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
    (v) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계;
    를 더 포함하고,
    여기서 상기 방법은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
    (A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
    를 더 포함하는 것인, 방법.
  15. 환자에서 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 진단하는데 사용하기 위한, 청구항 1에 기재된 화합물을 포함하는 진단 조성물로서,
    상기 진단은 하기 단계:
    (a) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 환자의 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계;
    (b) 상기 화합물을 상기 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하는 단계;
    (c) 상기 알파-시누클레인 응집체에 결합된 화합물을 검출하는 단계; 및
    (d) 선택적으로, 상기 알파-시누클레인 응집체와 결합한 화합물의 존재 또는 부존재를, 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계
    를 포함하고,
    여기서 장애는 파킨슨병(알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성(sporadic), 가족성(familial), 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전(pure autonomic failure) 또는 루이 소체 연하곤란(Lewy body dysphagia)을 포함), 루이 소체 치매 ("순수(pure)" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매(familial British dementia), 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군(Shy-Drager syndrome), 줄무늬체흑질변성 (striatonigral degeneration) 또는 올리브다리소뇌위축증 (olivopontocerebellar atrophy) 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 타우증(tauopathies) (피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵변성(corticobasal degeneration) 또는 니만-피크 C1형 질환(Niemann-Pick type C1 disease) 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증(ALS-dementia complex of Guam) 포함), 신경축삭 퇴행위축(neuroaxonal dystrophy), 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형(neurodegeneration with brain iron accumulation type 1) (할러포르덴-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome) 포함), 프리온병(prion diseases), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectatica), 메이그 증후군(Meige's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 고셰병(Gaucher disease), 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군(Kufor-Rakeb syndrome) 및 산필리포 증후군(Sanfilippo syndrome) 포함) 및 급속 안구 운동 (rapid eye movement: REM) 수면 행동 장애로부터 선택되는 것인, 진단 조성물.
  16. 삭제
  17. 약제로 치료된 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자에서 잔류 장애를 모니터링하는데 사용하기 위한, 청구항 1에 기재된 화합물을 포함하는 진단 조성물로서,
    상기 모니터링은 하기 단계:
    (a) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
    (b) 상기 화합물이 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
    를 포함하고,
    여기서 장애는 파킨슨병(알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성(sporadic), 가족성(familial), 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전(pure autonomic failure) 또는 루이 소체 연하곤란(Lewy body dysphagia)을 포함), 루이 소체 치매 ("순수(pure)" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매(familial British dementia), 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군(Shy-Drager syndrome), 줄무늬체흑질변성 (striatonigral degeneration) 또는 올리브다리소뇌위축증 (olivopontocerebellar atrophy) 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 타우증(tauopathies) (피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵변성(corticobasal degeneration) 또는 니만-피크 C1형 질환(Niemann-Pick type C1 disease) 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증(ALS-dementia complex of Guam) 포함), 신경축삭 퇴행위축(neuroaxonal dystrophy), 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형(neurodegeneration with brain iron accumulation type 1) (할러포르덴-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome) 포함), 프리온병(prion diseases), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectatica), 메이그 증후군(Meige's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 고셰병(Gaucher disease), 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군(Kufor-Rakeb syndrome) 및 산필리포 증후군(Sanfilippo syndrome) 포함) 및 급속 안구 운동 (rapid eye movement: REM) 수면 행동 장애로부터 선택되는 것인, 진단 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 여기서 단계 (d)가 존재하고, 여기서 상기 모니터링은 단계 (a) 이전에, 단계 (a) 내지 단계 (e)와 동일한 하기 단계 (i) 내지 단계 (v), 및 단계 (vi):
    (i) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
    (ii) 상기 화합물이 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
    (iii) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (iv) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
    (v) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계; 및
    (vi) 약제로 환자를 치료하는 단계;
    를 더 포함하고,
    여기서 상기 모니터링은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
    (A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
    를 더 포함하는 것인, 진단 조성물.
  19. 약제로 치료되고 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상을 앓고 있는 환자의 반응성을 예측하는데 사용하기 위한, 청구항 1에 기재된 화합물을 포함하는 진단 조성물로서,
    상기 예측은 하기 단계:
    (a) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
    (b) 상기 화합물이 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
    (c) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (d) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계; 및
    (e) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계
    를 포함하고,
    여기서 장애는 파킨슨병(알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성(sporadic), 가족성(familial), 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전(pure autonomic failure) 또는 루이 소체 연하곤란(Lewy body dysphagia)을 포함), 루이 소체 치매 ("순수(pure)" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매(familial British dementia), 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군(Shy-Drager syndrome), 줄무늬체흑질변성 (striatonigral degeneration) 또는 올리브다리소뇌위축증 (olivopontocerebellar atrophy) 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 타우증(tauopathies) (피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵변성(corticobasal degeneration) 또는 니만-피크 C1형 질환(Niemann-Pick type C1 disease) 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증(ALS-dementia complex of Guam) 포함), 신경축삭 퇴행위축(neuroaxonal dystrophy), 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형(neurodegeneration with brain iron accumulation type 1) (할러포르덴-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome) 포함), 프리온병(prion diseases), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectatica), 메이그 증후군(Meige's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 고셰병(Gaucher disease), 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군(Kufor-Rakeb syndrome) 및 산필리포 증후군(Sanfilippo syndrome) 포함) 및 급속 안구 운동 (rapid eye movement: REM) 수면 행동 장애로부터 선택되는 것인, 진단 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서, 여기서 단계 (d)가 존재하고, 여기서 상기 예측은 단계 (a) 이전에, 단계 (a) 내지 단계 (e)와 동일한 하기 단계 (i) 내지 단계 (v), 및 단계 (vi):
    (i) 알파-시누클레인 응집체를 포함하는 것으로 의심되는 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 청구항 1에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계로서, 상기 화합물은 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 것인, 단계;
    (ii) 상기 화합물이 알파-시누클레인 응집체에 결합하도록 허용하여 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체를 형성하는 단계;
    (iii) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 형성을 검출하는 단계;
    (iv) 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 단계;
    (v) 선택적으로, 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 정상의 대조군 값에 비교하는 단계; 및
    (vi) 약제로 환자를 치료하는 단계;
    를 더 포함하고,
    여기서 상기 예측은 단계 (d) 또는 단계 (e) 이후에 하기 단계 (A):
    (A) 단계 (iv)에서 측정된 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양을 단계 (d)에서 측정된 상기 화합물/(알파-시누클레인 응집체) 복합체의 양과 비교하는 단계
    를 더 포함하는 것인, 진단 조성물.
  21. 청구항 11에 있어서, 여기서 장애는 파킨슨병 (알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성, 가족성, 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전 또는 루이 소체 연하곤란을 포함), 루이 소체 치매 ("순수" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군, 줄무늬체흑질변성 또는 올리브다리소뇌위축증 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증, 타우증 (피크병, 전측두엽 치매, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성 또는 니만-피크 C1형 질환 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증 포함), 신경축삭 퇴행위축, 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형 (할러포르덴-스파츠 증후군 포함), 프리온병, 모세혈관확장성 운동실조, 메이그 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 고셰병, 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군 및 산필리포 증후군 포함) 및 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애로부터 선택되는 것인, 방법.
  22. 하기 단계:
    (a) 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 제공하는 단계;
    (b) 청구항 1에 기재된 화합물로 알파-시누클레인 응집체의 존재에 대해 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플을 테스트하는 단계;
    (c) 상기 알파-시누클레인 응집체에 결합된 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
    (d) 상기 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내의 알파-시누클레인 응집체의 양을 계산하는 단계
    를 포함하는, 환자의 특정 신체 부위 또는 신체 영역으로부터 채취된 샘플 내에서 알파-시누클레인 응집체의 양을 측정하는 방법.
  23. 청구항 11에 있어서, 샘플은 조사 중인 특정 신체 부위 또는 신체 영역을 대표하는 조직 및/또는 체액인 것인, 방법.
  24. 청구항 1에 기재된 화합물, 및
    청구항 1에 기재된 화합물과 상이한 이미징제, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 화합물
    을 포함하는, 혼합물.
  25. 청구항 1에 기재된 화합물, 및
    청구항 1에 기재된 화합물과 상이한 치료제, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 화합물
    을 포함하는, 혼합물.
  26. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 치료, 완화 또는 예방에 사용하기 위한, 청구항 1에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 장애는 파킨슨병 (알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성, 가족성, 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전 또는 루이 소체 연하곤란을 포함), 루이 소체 치매 ("순수" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매, 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군, 줄무늬체흑질변성 또는 올리브다리소뇌위축증 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증, 타우증 (피크병, 전측두엽 치매, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성 또는 니만-피크 C1형 질환 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증 포함), 신경축삭 퇴행위축, 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형 (할러포르덴-스파츠 증후군 포함), 프리온병, 모세혈관확장성 운동실조, 메이그 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 고셰병, 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군 및 산필리포 증후군 포함) 및 급속 안구 운동 (REM) 수면 행동 장애로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  27. 하기 식 (IVa) 또는 식 (IVb)의 화합물로서,
    Figure 112022044320292-pct00280

    Figure 112022044320292-pct00281

    여기서,
    V2는 S이고;
    Z2는 N이고;
    Figure 112022044320292-pct00282
    는
    Figure 112022044320292-pct00293
    및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서
    Figure 112022044320292-pct00294
    및 알킬은 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있고, 여기서
    Figure 112022044320292-pct00286
    는 1개 이상의 치환기 RD로 선택적으로 치환될 수 있고;
    RD, E, 및 "알킬"은 청구항 1에서 정의된 것이고;
    LG는 이탈기인 것인, 화합물.
  28. 청구항 27에 있어서, 여기서 LG는 니트로, 할로겐, 트리메틸암모늄, C1-4 알킬 술포네이트 또는 C6-10 아릴 술포네이트로부터 선택되는 것인, 화합물.
  29. 청구항 1에 기재된 화합물의 제조 방법으로서, LG가 18F에 의해 대체되도록, 청구항 27에 기재된 화합물을 18F-플루오르화제와 반응시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 여기서 상기 18F-플루오르화제는 K18F, H18F, Cs18F, Na18F 및 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드로부터 선택되는 것인, 방법.
  31. 시험관 내(in vitro) 분석 기준 또는 시험관 내 스크리닝 도구로서 사용되는, 청구항 1에 기재된 화합물을 포함하는 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 진단에 사용하기 위한 진단 조성물로서,
    여기서 장애는 파킨슨병(알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성(sporadic), 가족성(familial), 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전(pure autonomic failure) 또는 루이 소체 연하곤란(Lewy body dysphagia)을 포함), 루이 소체 치매 ("순수(pure)" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매(familial British dementia), 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군(Shy-Drager syndrome), 줄무늬체흑질변성 (striatonigral degeneration) 또는 올리브다리소뇌위축증 (olivopontocerebellar atrophy) 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 타우증(tauopathies) (피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵변성(corticobasal degeneration) 또는 니만-피크 C1형 질환(Niemann-Pick type C1 disease) 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증(ALS-dementia complex of Guam) 포함), 신경축삭 퇴행위축(neuroaxonal dystrophy), 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형(neurodegeneration with brain iron accumulation type 1) (할러포르덴-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome) 포함), 프리온병(prion diseases), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectatica), 메이그 증후군(Meige's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 고셰병(Gaucher disease), 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군(Kufor-Rakeb syndrome) 및 산필리포 증후군(Sanfilippo syndrome) 포함) 및 급속 안구 운동 (rapid eye movement: REM) 수면 행동 장애로부터 선택되는 것인, 진단 조성물.
  32. 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 검출 및/또는 진단을 위한 테스트 키트로서, 여기서 테스트 키트는 청구항 1에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 것이고,
    여기서 장애는 파킨슨병(알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성(sporadic), 가족성(familial), 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전(pure autonomic failure) 또는 루이 소체 연하곤란(Lewy body dysphagia)을 포함), 루이 소체 치매 ("순수(pure)" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매(familial British dementia), 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군(Shy-Drager syndrome), 줄무늬체흑질변성 (striatonigral degeneration) 또는 올리브다리소뇌위축증 (olivopontocerebellar atrophy) 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 타우증(tauopathies) (피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵변성(corticobasal degeneration) 또는 니만-피크 C1형 질환(Niemann-Pick type C1 disease) 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증(ALS-dementia complex of Guam) 포함), 신경축삭 퇴행위축(neuroaxonal dystrophy), 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형(neurodegeneration with brain iron accumulation type 1) (할러포르덴-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome) 포함), 프리온병(prion diseases), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectatica), 메이그 증후군(Meige's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 고셰병(Gaucher disease), 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군(Kufor-Rakeb syndrome) 및 산필리포 증후군(Sanfilippo syndrome) 포함) 및 급속 안구 운동 (rapid eye movement: REM) 수면 행동 장애로부터 선택되는 것인, 테스트 키트.
  33. 청구항 32에 있어서, 청구항 1에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 용기(container), 및 알파-시누클레인 응집체에 결합시켜 화합물/단백질 복합체를 형성하고 상기 화합물/단백질 복합체의 형성을 검출하여, 상기 화합물/단백질 복합체의 존재 또는 부존재를 상기 알파-시누클레인 응집체의 존재 또는 부존재와 서로 관련시키는 것을 목적으로 하는 상기 하나 이상의 화합물의 사용을 위한 사용설명서(instructions)를 포함하는, 테스트 키트.
  34. 방사성약제학적 제제(radiopharmaceutical preparation)를 제조하기 위한 키트로서, 알파-시누클레인 응집체와 관련된 장애 또는 이상의 진단에 사용하기 위한 것이고, 여기서 키트는 청구항 27에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 밀봉된 바이알(sealed vial)을 포함하는 것이고,
    여기서 장애는 파킨슨병(알파-시누클레인 돌연변이가 있는 산발성(sporadic), 가족성(familial), 알파-시누클레인 이외의 돌연변이가 있는 가족성, 순수 자율신경 부전(pure autonomic failure) 또는 루이 소체 연하곤란(Lewy body dysphagia)을 포함), 루이 소체 치매 ("순수(pure)" 루이 소체 치매를 포함), 산발성 알츠하이머병, APP 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, PS-1, PS-2 또는 기타 돌연변이가 있는 가족성 알츠하이머병, 가족성 영국 치매(familial British dementia), 알츠하이머병의 루이 소체 변이형, 정상 노화 (다운증후군 포함), 다계통위축 (샤이-드래거증후군(Shy-Drager syndrome), 줄무늬체흑질변성 (striatonigral degeneration) 또는 올리브다리소뇌위축증 (olivopontocerebellar atrophy) 포함), 외상성 뇌손상, 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 타우증(tauopathies) (피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저핵변성(corticobasal degeneration) 또는 니만-피크 C1형 질환(Niemann-Pick type C1 disease) 포함), 운동 뉴런 질환, 근위축성 측색경화증 (산발성, 가족성 또는 ALS-괌 치매 복합증(ALS-dementia complex of Guam) 포함), 신경축삭 퇴행위축(neuroaxonal dystrophy), 뇌에 철 축적을 가진 신경변성 1형(neurodegeneration with brain iron accumulation type 1) (할러포르덴-스파츠 증후군(Hallervorden-Spatz syndrome) 포함), 프리온병(prion diseases), 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectatica), 메이그 증후군(Meige's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 고셰병(Gaucher disease), 리소좀 축적 장애 (쿠포르-라켑 증후군(Kufor-Rakeb syndrome) 및 산필리포 증후군(Sanfilippo syndrome) 포함) 및 급속 안구 운동 (rapid eye movement: REM) 수면 행동 장애로부터 선택되는 것인, 키트.
  35. 청구항 3 내지 청구항 5, 청구항 15, 청구항 17, 청구항 19, 및 청구항 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알파-시누클레인 응집체는 루이 소체(Lewy bodies) 및/또는 루이 신경돌기(Lewy neurites)를 포함하는, 진단 조성물.
  36. 청구항 18에 있어서, 상기 알파-시누클레인 응집체는 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하는, 진단 조성물.
  37. 청구항 20에 있어서, 상기 알파-시누클레인 응집체는 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하는, 진단 조성물.
  38. 청구항 9 내지 청구항 11, 청구항 13, 및 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알파-시누클레인 응집체는 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하는, 방법.
  39. 청구항 12에 있어서, 상기 알파-시누클레인 응집체는 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하는, 방법.
  40. 청구항 14에 있어서, 상기 알파-시누클레인 응집체는 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하는, 방법.
  41. 청구항 34에 있어서, 상기 알파-시누클레인 응집체는 루이 소체 및/또는 루이 신경돌기를 포함하는, 키트.
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