JP2013040945A - 退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物及びそのスクリーニング方法 - Google Patents
退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物及びそのスクリーニング方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013040945A JP2013040945A JP2012181633A JP2012181633A JP2013040945A JP 2013040945 A JP2013040945 A JP 2013040945A JP 2012181633 A JP2012181633 A JP 2012181633A JP 2012181633 A JP2012181633 A JP 2012181633A JP 2013040945 A JP2013040945 A JP 2013040945A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disease
- protein
- pyridine
- mao
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5058—Neurological cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9406—Neurotransmitters
- G01N33/9426—GABA, i.e. gamma-amino-butyrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2503/00—Use of cells in diagnostics
- C12N2503/02—Drug screening
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/302—Schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
Abstract
【解決手段】退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物、及びそれをスクリーニングする方法に係り、該退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質のスクリーニング方法によれば、退行性脳疾患の予防物質または治療物質を効果的にスクリーニングすることができ、それにより、退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物は、さまざまな退行性脳疾患を効果的に予防または治療することができる。
【選択図】図1
Description
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記分析しようとする試料が、前記反応性星状細胞内のGABA濃度を低下させるか否かを測定する段階と、であり、
前記分析しようとする試料が、前記反応性星状細胞内のGABA濃度を低下させると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞内のMAO−Bをコーディングする遺伝子の発現量、MAO−B蛋白質の量、またはMAO−B蛋白質の活性を測定する段階と、であり、
前記MAO−Bをコーディングする遺伝子の発現量、MAO−B蛋白質の量、またはMAO−B蛋白質の活性が低減調節(down-regulation)されると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞でベストロフィン1チャネルの細胞内分布様相を測定する段階と、であり、
前記ベストロフィン1チャネルの細胞内分布様相が、細胞体並びに主突起からマイクロドメイン方向に変化したと測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
(a)反応性星状細胞に分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞内のベストロフィン1をコーディングする遺伝子の発現量、ベストロフィン1蛋白質の量またはベストロフィン1蛋白質の活性を測定する段階と、であり、
前記ベストロフィン1をコーディングする遺伝子の発現量、ベストロフィン1蛋白質の量またはベストロフィン1蛋白質の活性が低減調節(down-regulation)されると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞内のGABAトランスアミナーゼをコーディングする遺伝子の発現量、GABAトランスアミナーゼ蛋白質の量、またはGABAトランスアミナーゼ蛋白質の活性を測定する段階と、であり、
前記GABAトランスアミナーゼ遺伝子の発現量、GABAトランスアミナーゼ蛋白質の量、またはGABAトランスアミナーゼ蛋白質の活性が増大−調節(up-regulation)されると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記分析しようとする試料が、前記反応性星状細胞内のGABA濃度を低下させるか否か、あるいは前記反応性星状細胞からのGABA放出を低減させるか否かを測定する段階と、であり、
前記分析しようとする試料が、前記反応性星状細胞内のGABA濃度を低下させるか、あるいは前記前記反応性星状細胞からのGABA放出を低減させると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞内のMAO−Bをコーディングする遺伝子の発現量、MAO−B蛋白質の量、またはMAO−B蛋白質の活性を測定する段階と、であり、
前記MAO−Bをコーディングする遺伝子の発現量、MAO−B蛋白質の量、またはMAO−B蛋白質の活性が低減−調節(down-regulation)されると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞でベストロフィン1チャネルの細胞内分布様相を測定する段階と、であり、
前記ベストロフィン1チャネルの細胞内分布様相が、細胞体並びに主突起からマイクロドメイン方向に変化したと測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
(a)反応性星状細胞に分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞内のベストロフィン1をコーディングする遺伝子の発現量、ベストロフィン1蛋白質の量またはベストロフィン1蛋白質の活性を測定する段階と、であり、
前記ベストロフィン1をコーディングする遺伝子の発現量、ベストロフィン1蛋白質の量またはベストロフィン1蛋白質の活性が低減調節(down-regulation)されると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞内のGABAトランスアミナーゼをコーディングする遺伝子の発現量、GABAトランスアミナーゼ蛋白質の量、またはGABAトランスアミナーゼ蛋白質の活性を測定する段階と、であり、
前記GABAトランスアミナーゼ遺伝子の発現量、GABAトランスアミナーゼ蛋白質の量、またはGABAトランスアミナーゼ蛋白質の活性が増大−調節(up-regulation)されると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。
一方、退行性脳疾患は、中枢神経系の神経細胞に、退行性変化が現れつつ発生する脳疾患を総称する概念として解釈される。退行性脳疾患は、ほとんど発病原因が知られていないが、関連神経系に選択的に侵犯し、疾病の発病が徐々に始まり、持続的な進行を示すということが特徴である。一具体例によれば、前記退行性脳疾患は、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、脳卒中及び血管性痴呆、前頭側頭葉痴呆、レビー小体(Lewy body)痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷性頭部損傷、梅毒、後天性免疫欠乏症候群及びその他ウイルス感染、脳膿瘍、脳腫瘍、多発性硬化症、代謝性疾患による痴呆、低酸素症、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、虚血、中風、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、精神***症、憂鬱症、躁鬱症、外傷後ストレス障害、脊髄損傷及び脊髄炎からなる群から選択されるが、それらに限定されるものではない。
アルツハイマー病で、正常星状細胞が反応性星状細胞に変わりつつ、細胞内GABAの量が増加するか否かを確認するために、周知のアルツハイマー病モデルであるAPPswe/PSEN1形質転換マウス(購入先:The Jackson Laboratory、http://www.jax.org)で、免疫組織化学法を遂行した。また、免疫染色を終えた組織に、チオフラビン−S染色を追加して遂行し、アルツハイマー病の特徴であるアミロイドプラーク(plaque)を共に観察した。
アルツハイマー病にかかった患者で、正常星状細胞が反応性星状細胞に変わりつつ、細胞内GABAの量が増加するか否かを確認するために、正常人とアルツハイマー病患者との死後脳組織(出所:ボストン医科大学)の大脳部分で、免疫組織化学法を遂行した。固定された死後脳組織を、30μm厚の冠状超冷凍薄切薄片(coronal cryostat sections)を得て、過酸化水素水溶液に反応させ、組織内に残っているフェロキシダーゼ酵素の活性を抑制させた後、PBSで3回すすぎ、ブロッキング溶液(0.3%Triton−X、0.1M PBS中の2% normal serumin、Sigma)で1時間反応させた。次に、ギニアピッグ抗GABA抗体(1:1000、Chemicon)の混合物と共に、4℃で一晩振盪培養した。PBSで3回洗浄し、次に、対応する二次抗体が接合された抗ギニアピッグHRP(1:200、Invitrogen)で3時間反応させた後、再びPBSで3回洗浄した。次に、DAB溶液と反応させ、HRP活性によって褐色の染色反応を現れようにした後、染色が終わった組織はPBSに移し、スライドガラス上に載せ、マウンティング培地(Dako)にマウンティングして光学顕微鏡で観察した。正常人とアルツハイマー患者との死後大脳組織で、GABAに対する抗体を利用した高配率(x40)免疫組織化学光学イメージを図9に示した。図9で、正常人の大脳星状細胞内部には、GABA(褐色)がないか、あるいはほとんどない一方、アルツハイマー患者の大脳星状細胞内部には、細胞内GABAの量が劇的に増加するということを確認することができた。前記結果から、GABAを蓄積する反応性星状細胞が現れる現象が、アルツハイマーモデルマウスだけではなく、実際のヒト患者でも同一に現れるので、本技術が、アルツハイマー病の予防と治療とに適用されることを裏付ける。
反応性星状細胞内のMAO−B、ベストロフィン1及びGABAトランスアミナーゼの発現変化を確認するために、下記のように、抗体の種類を追加したことを除いては、実施例1と同じ方法を使用し、免疫組織化学染色を遂行した。
本実験は、Aldrichから購買したヒトMAO−B酵素と、Amplex(登録商標) Red monoamine oxidase assay kitとを利用し、スタック溶液準備は、マニュアルに従った。このキット内には、5X reaction buffer、Amplex(登録商標) red reagent(1mg)、HRP(horseradish peroxidase)、DMSO、H2O2、p−チラミン(MAO−A,Bの基質)、ベンジルアミン(MAO−Bの基質)、クロルジリン(MAO−Aの阻害剤)、パルギリン(MAO−Bの阻害剤)が入っている。そのうち、MAO−B基質として、ベンジルアミンを使用し、MAO−Bの阻害剤としては、パルギリンを使用した。全体基質として作用する溶液の準備過程は、次の通りである。
反応性星状細胞内のMAO−Bの発現変化を確認するために、下記のように、抗体の種類を追加したことを除いては、実施例2と同じ方法を使用し、アルツハイマー患者の死後大脳組織で免疫組織化学染色を遂行した。
実施例1によって製作されたスライドから、FV1000共焦点顕微鏡(Olympus)を使用し、低倍率(x10)で共焦点蛍光イメージを得た。図5から分かるように、アルツハイマー・モデルマウスの海馬で、歯状回(dentate gyrus)の分子層(molecular layer)部分に、GABA染色が全体的に増加した(白色矢印)。これは、細胞内外のGABA量が増えることを意味し、実施例2の結果と共に、反応性星状細胞内で、MAO−Bが増加することによって、細胞内部のGABAが蓄積し、ベストロフィン1チャネルの細胞内分布位置(subcellular localization)が変化することによって、細胞外にGABAが分泌され、持続性GABAになるということを確認することができた。かようなGABAの分泌様相変化によって、アルツハイマー疾患を誘導するということを予想することができた。
アルツハイマーモデルマウスの海馬で、microdialysis微細透析法と、HPLC高性能液体クロマトグラフィ法とを利用し、組織内細胞外のGABA濃度が上昇するということを確認した。前記のモデルマウスに、isofluraneで麻酔をかけた後、stereotaxicに固定させ、図15a及び、図15bのように、海馬でアミロイドプラークが多く生じる部位に、guide cannulaと微細透析プローブとを移植した。マウスが麻酔から完全に覚めた後、プローブを介して人工脳脊髓液を流しつつ、微細透析されて出てきた液体を20分間隔で採集して、この液体に入っているGABAの量を高性能液体クロマトグラフィで分析した。
アルツハイマーモデルマウスの海馬にある神経細胞が、GABAによって媒介された抑制信号を受ける程度を、全細胞パッチクランプ記録(whole-cell patch clamp)法で測定した。
アルツハイマーモデルマウスのl代わりに、wildtype C57BL/6マウス(購入先:The Jackson Laboratory)を利用し、マウスに麻酔をかけてstereotaxic装備に固定させた後、視床核部位に、GFP蛍光蛋白質を発現するアデノウイルスを注射し、ウイルス感染を誘導した。ウイルスに感染されたマウスから、実施例1と同じ方法を使用し、免疫化学的試験を遂行した。
パーキンソン病モデルラットとしては、6−OHDAを脳に注射したwildtypeラットを使用し、パーキンソン病モデルマウスとしては、MPTPを腹腔に注射したwildtype C57BL/6マウス(購入先:The Jackson Laboratory)を利用した。2つのモデルいずれも黒質緻密部(substantia nigra、pars compacta)部分にあるドーパミンを生成する神経細胞を殺し、パキスン症状を誘導した。これにより、実施例1と同じ方法を使用し、免疫化学的試験を遂行した。
アルツハイマー・モデルマウスの代わりに、GFAP−EGFP形質転換マウス(購入先:The Jackson Laboratory)を利用し、実施例1と同じ方法でマウスに麻酔をかけ、麻酔状態のマウスの海馬に尖ったピンを導入し、海馬損傷を誘導した。海馬損傷後5日目、14日目、マウスから実施例1と同じ方法を使用して免疫化学的試験を遂行した。
前記実施例で説明したように、本発明の退行性脳疾患の治療と関連するMAO−Bの活性を阻害させる化合物をスクリーニングするために、下記のような方法で、全79種の化合物を得た。
〔実施例5−2:2−クロロ−N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ベンズアミドの合成〕
〔実施例5−3:N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−フルオロベンズアミドの合成〕
〔実施例5−4:3−クロロ−N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ベンズアミドの合成〕
〔実施例5−5:N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−メチルベンズアミドの合成〕
〔実施例5−6:N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−ニトロベンズアミドの合成〕
〔実施例5−7:3−シアノ−N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ベンズアミドの合成〕
〔実施例5−8:N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−4−フルオロベンズアミドの合成〕
〔実施例5−9:4−クロロ−N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ベンズアミドの合成〕
〔実施例5−10:4−ブロモ−N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ベンズアミドの合成〕
〔実施例5−11:N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−4−メチルベンズアミドの合成〕
〔実施例5−12:N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−4−メトキシベンズアミドの合成〕
〔実施例5−13:N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−4−ニトロベンズアミドの合成〕
〔実施例5−14:4−シアノ−N−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ベンズアミドの合成〕
〔実施例5−15:5−クロロ−2−フェニルオキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−16:5−クロロ−2−(2−クロロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−17:5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−18:5−クロロ−2−(3−クロロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−19:5−クロロ−2−m−トリルオキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−20:5−クロロ−2−(3−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−21:3−(5−クロロオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルの合成〕
〔実施例5−22:5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−23:5−クロロ−2−(4−クロロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−24:2−(4−ブロモフェニル)−5−クロロオキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−25:5−クロロ−2−p−トリルオキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−26:5−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−27:5−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−28:4−(5−クロロオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルの合成〕
〔実施例5−29:5−クロロ−2−フェニルチアゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−30:2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−31:2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−32:2−(2−クロロフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−33:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−34:2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−35:2−(4−クロロフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−36:2−(4−ブロモフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−37:2−フェニル−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−38:2−フェニル−5−(ピペリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−39:2−(2−クロロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−40:2−(3−フルオロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−41:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−42:5−(ピペリジン−1−イル)−2−m−トリルオキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−43:2−(3−ニトロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−44:3−(5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルの合成〕
〔実施例5−45:2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−46:2−(4−クロロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−47:2−(4−ブロモフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−48:5−(ピペリジン−1−イル)−2−p−トリルオキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−49:2−(4−メトキシフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−50:4−(5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルの合成〕
〔実施例5−51:2−(3−クロロフェニル)−N−シクロペンチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−52:N−シクロヘキシル−2−フェニルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−53:2−(3−クロロフェニル)−N−シクロヘキシルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−54:5−(アゼパン−1−イル)−2−フェニルオキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−55:5−(アゼパン−1−イル)−2−フェニルチアゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−56:5−(アゼパン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジンの合成〕
〔実施例5−57:N−ベンジル−2−フェニルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−58:N−ベンジル−2−フェニルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−59:N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−60:N−ベンジル−2−(3−クロロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−61:N−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−62:N−(2−モルホリノエチル)−2−フェニルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−63:N−ベンジル−N−メチル−2−フェニルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−64:N−ベンジル−N−メチル−2−フェニルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−65:N−ベンジル−2−(2−クロロフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−66:N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−67:N−ベンジル−2−(3−クロロフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−68:N−ベンジル−2−(4−クロロフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−69:N−ベンジル−N−メチル−2−p−トリルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−70:N−ベンジル−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−71:N−ベンジル−N−メチル−2−(4−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−72:4−(5−(ベンジル(メチル)アミノ)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルの合成〕
〔実施例5−73:N−メチル−2−フェニルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−74:N−メチル−2−フェニルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−75:2−(3−フルオロフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−76:2−(3−クロロフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−77:2−(4−クロロフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−78:N−メチル−2−p−トリルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例5−79:2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8。14(d、J=9。0Hz、2H)、7。77(d、J=8。5Hz、1H)、7。03(d、J=9。0Hz、2H)、6。42(d、J=8。6Hz、1H)、3。90(s、3H)、3。04(d、J=5。1Hz、3H)
〔実施例5−80:N−シクロヘキシル−2−フェニルオキサゾロ[5,6−b]ピリジン−5−アミンの合成〕
〔実施例6:MAO−Bの活性を阻害させる物質のスクリーニング〕
前記実施例5で製作した化合物を対象に、前記化合物がMAO−Bの活性を阻害するか否かを実験した。
Claims (17)
- 次の段階を含む退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質のスクリーニング方法:
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記分析しようとする試料が、前記反応性星状細胞内のGABA濃度を低下させるか否かを測定する段階と、であり、
前記分析しようとする試料が、前記反応性星状細胞内のGABA濃度を低下させると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。 - 次の段階を含む退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質のスクリーニング方法:
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞内のMAO−Bをコーディングする遺伝子の発現量、MAO−B蛋白質の量、またはMAO−B蛋白質の活性を測定する段階と、であり、前記MAO−Bをコーディングする遺伝子の発現量、MAO−B蛋白質の量、またはMAO−B蛋白質の活性が低減−調節(down−regulation)されると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。 - 次の段階を含む退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質のスクリーニング方法:
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞で、ベストロフィン1チャネルの細胞内分布様相を測定する段階と、であり、
前記ベストロフィン1チャネルの細胞内分布様相が、細胞体並びに主突起からマイクロドメイン方向に変化したと測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。 - 次の段階を含む退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質のスクリーニング方法:
(a)反応性星状細胞に分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞内のベストロフィン1をコーディングする遺伝子の発現量、ベストロフィン1蛋白質の量またはベストロフィン1蛋白質の活性を測定する段階と、であり、
前記ベストロフィン1をコーディングする遺伝子の発現量、ベストロフィン1蛋白質の量またはベストロフィン1蛋白質の活性が低減調節(down-regulation)されると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。 - 次の段階を含む退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質のスクリーニング方法:
(a)反応性星状細胞に、分析しようとする試料を接触させる段階と、
(b)前記反応性星状細胞内のGABAトランスアミナーゼをコーディングする遺伝子の発現量、GABAトランスアミナーゼ蛋白質の量、またはGABAトランスアミナーゼ蛋白質の活性を測定する段階と、であり、
前記GABAトランスアミナーゼ遺伝子の発現量、GABAトランスアミナーゼ蛋白質の量、またはGABAトランスアミナーゼ蛋白質の活性が増大−調節されると測定される場合には、前記試料を退行性脳疾患の予防用または治療用の候補物質であると判断する。 - 前記反応性星状細胞は、脳損傷動物モデルの脳組織、ウイルス感染動物の脳組織、パーキンソン病動物モデル、またはアルツハイマー疾患を有する動物モデルの脳組織から由来したことを特徴とする請求項1ないし請求項5のうち、いずれか1項に記載の方法。
- 前記脳組織は、海馬、線条体、黒質緻密部及び視床核からなる群から選択されることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記退行性脳疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、脳卒中及び血管性痴呆、前頭側頭葉痴呆、レビー小体痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷性頭部損傷、梅毒、後天性免疫欠乏症候群及びその他ウイルス感染、脳膿瘍、脳腫瘍、多発性硬化症、代謝性疾患による痴呆、低酸素症、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、虚血、中風、注意欠陥・多動性障害、精神***症、憂鬱症、躁鬱症、外傷後ストレス障害、脊髄損傷及び脊髄炎から選択されることを特徴とする請求項1ないし請求項5のうち、いずれか1項に記載の方法。
- 反応性星状細胞内で、GABA濃度を低下させる物質を有効成分として含む退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物。
- 反応性星状細胞内で、MAO−Bをコーディングする遺伝子の発現を抑制したり、あるいはMAO−B蛋白質の活性を低減させる物質を有効成分として含む退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物。
- 前記MAO−B蛋白質の活性を低減させる物質は、下記化学式Iで表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、水和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求項10に記載の薬学的組成物:
- 前記MAO−B蛋白質の活性を低減させる物質は、下記化学式Iで表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、水和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求項10に記載の薬学的組成物:
- 前記MAO−B蛋白質の活性を低減させる物質は、KDDG00176、2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン、2−(2−クロロフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−(3−クロロフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−フェニル−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−フェニル−5−(ピペリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン、2−(2−クロロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−(3−フルオロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−(3−クロロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、3−(5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル、2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−(4−ブロモフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−(4−メトキシフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、2−(3−クロロフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンまたは2−(4−クロロフェニル)−N−メチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミンであることを特徴とする請求項10に記載の薬学的組成物。
- 反応性星状細胞内で、ベストロフィン1チャネルの細胞内分布様相を、細胞体並びに主突起からマイクロドメイン方向に変化させる物質を有効成分として含む退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物。
- 反応性星状細胞内で、ベストロフィン1チャンネルをコーディングする遺伝子の発現を抑制したり、またはベストロフィン1蛋白質の活性を低下させる物質を有効成分として含む退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物。
- 反応性星状細胞内で、GABAトランスアミナーゼをコーディングする遺伝子の発現を誘導したり、あるいはGABAトランスアミナーゼ蛋白質の活性を増大させる物質を有効成分として含む退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物。
- 前記退行性脳疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、脳卒中及び血管性痴呆、前頭側頭葉痴呆、レビー小体痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷性頭部損傷、梅毒、後天性免疫欠乏症候群及びその他ウイルス感染、脳膿瘍、脳腫瘍、多発性硬化症、代謝性疾患による痴呆、低酸素症、パーキンソン病、ルー・ゲーリック病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、虚血、中風、注意欠陥・多動性障害、精神***症、憂鬱症、躁鬱症、外傷後ストレス障害、脊髄損傷及び脊髄炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項9ないし請求項16のうち、いずれか1項に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20110082345 | 2011-08-18 | ||
KR10-2011-0082345 | 2011-08-18 | ||
KR1020120089402A KR101438532B1 (ko) | 2011-08-18 | 2012-08-16 | 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 스크리닝 방법 |
KR10-2012-0089402 | 2012-08-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013040945A true JP2013040945A (ja) | 2013-02-28 |
JP5589037B2 JP5589037B2 (ja) | 2014-09-10 |
Family
ID=46650451
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012181633A Expired - Fee Related JP5589037B2 (ja) | 2011-08-18 | 2012-08-20 | 退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物及びそのスクリーニング方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20130046093A1 (ja) |
EP (1) | EP2560008B1 (ja) |
JP (1) | JP5589037B2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019512491A (ja) * | 2016-03-11 | 2019-05-16 | エーシー・イミューン・エス・アー | 診断及び療法のための二環式化合物 |
JP2021528466A (ja) * | 2018-06-27 | 2021-10-21 | ピーティーシー セラピューティクス, インコーポレイテッド | ハンチントン病を処置するためのヘテロアリール化合物 |
US11780839B2 (en) | 2018-03-27 | 2023-10-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating Huntington's disease |
US11858941B2 (en) | 2018-06-27 | 2024-01-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3263109B1 (en) * | 2015-02-24 | 2020-06-17 | National University Corporation Tottori University | Drug for preventing and/or treating dementia |
CN113717154A (zh) | 2015-12-10 | 2021-11-30 | Ptc医疗公司 | 用于治疗亨廷顿病的方法 |
WO2018226622A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating huntington's disease |
BR112019027717A2 (pt) | 2017-06-28 | 2020-07-28 | Ptc Therapeutics, Inc. | métodos para tratar a doença de huntington |
EP3645121A4 (en) | 2017-06-28 | 2021-03-17 | PTC Therapeutics, Inc. | HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS |
CA3102038A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Ac Immune Sa | Novel compounds for diagnosis |
WO2020005882A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds for treating huntington's disease |
CN115515961A (zh) | 2020-05-07 | 2022-12-23 | Ac免疫有限公司 | 用于诊断的新化合物 |
WO2023083998A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Ac Immune Sa | Dihydropyrrolo[3,4c]-pyrazole derivatives and their use in diagnosis |
WO2023083961A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Ac Immune Sa | Dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives and their use in diagnosis |
IL312593A (en) | 2021-11-10 | 2024-07-01 | Ac Immune Sa | History of 4H-imidazo[5,1-B]pyrazole for diagnosis |
CN115322197B (zh) * | 2022-06-27 | 2023-09-29 | 北京师范大学 | 与Tau蛋白具有亲和力的咪唑并萘啶类化合物及其制备方法与应用 |
WO2024126840A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Ac Immune Sa | Novel compounds for diagnosis |
WO2024126842A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Ac Immune Sa | Novel compounds for diagnosis |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002508834A (ja) * | 1997-03-21 | 2002-03-19 | サイオス,インコーポレイテッド | βアミロイドを減少させる薬剤を同定する方法 |
JP2002518990A (ja) * | 1997-09-05 | 2002-07-02 | サイトセラピューティックス,インコーポレイテッド | ヒトcns神経幹細胞の培養 |
JP2007532915A (ja) * | 2004-04-15 | 2007-11-15 | ユニバーシティ・オブ・フロリダ・リサーチ・ファンデーション・インコーポレーテッド | 神経系傷害および他の神経障害についての生物マーカーとしての神経タンパク質 |
JP2008503514A (ja) * | 2004-06-23 | 2008-02-07 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規mao−bインヒビター |
WO2009096612A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Korea Institute Of Science And Technology | Regulation of neutrotransmittter release through anion channels |
WO2010051196A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted azabenzoxazoles |
WO2010077068A2 (en) * | 2008-12-29 | 2010-07-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Benzoarylureido compounds, and composition for prevention or treatment of neurodegenerative brain disease containing the same |
WO2011025230A2 (en) * | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Korea Institute Of Science And Technology | Gaba release-regulating agent in cerebellum |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW248552B (ja) * | 1993-06-01 | 1995-06-01 | Onoda Yakuhin Kogyo Kk | |
KR100888379B1 (ko) * | 2007-05-31 | 2009-03-13 | 한국과학기술연구원 | 성상교세포-뉴런 간 신호 전달 기작 |
WO2009016329A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Cambridge Enterprise Limited | Use of gabaa receptor antagonists to treat cognitive impairment in patients with psychiatric conditions |
GB0808832D0 (en) * | 2008-05-15 | 2008-06-18 | Ge Healthcare Ltd | Biomarkers for depression |
-
2012
- 2012-08-17 US US13/588,383 patent/US20130046093A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-17 EP EP12180860.4A patent/EP2560008B1/en not_active Not-in-force
- 2012-08-20 JP JP2012181633A patent/JP5589037B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-01-27 US US14/164,616 patent/US9469653B2/en active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002508834A (ja) * | 1997-03-21 | 2002-03-19 | サイオス,インコーポレイテッド | βアミロイドを減少させる薬剤を同定する方法 |
JP2002518990A (ja) * | 1997-09-05 | 2002-07-02 | サイトセラピューティックス,インコーポレイテッド | ヒトcns神経幹細胞の培養 |
JP2007532915A (ja) * | 2004-04-15 | 2007-11-15 | ユニバーシティ・オブ・フロリダ・リサーチ・ファンデーション・インコーポレーテッド | 神経系傷害および他の神経障害についての生物マーカーとしての神経タンパク質 |
JP2008503514A (ja) * | 2004-06-23 | 2008-02-07 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規mao−bインヒビター |
WO2009096612A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Korea Institute Of Science And Technology | Regulation of neutrotransmittter release through anion channels |
WO2010051196A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted azabenzoxazoles |
WO2010077068A2 (en) * | 2008-12-29 | 2010-07-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Benzoarylureido compounds, and composition for prevention or treatment of neurodegenerative brain disease containing the same |
WO2011025230A2 (en) * | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Korea Institute Of Science And Technology | Gaba release-regulating agent in cerebellum |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019512491A (ja) * | 2016-03-11 | 2019-05-16 | エーシー・イミューン・エス・アー | 診断及び療法のための二環式化合物 |
JP2021167310A (ja) * | 2016-03-11 | 2021-10-21 | エーシー・イミューン・エス・アー | 診断及び療法のための二環式化合物 |
US11623931B2 (en) | 2016-03-11 | 2023-04-11 | Ac Immune Sa | Bicyclic compounds for diagnosis and therapy |
JP7297323B2 (ja) | 2016-03-11 | 2023-06-26 | エーシー・イミューン・エス・アー | 診断及び療法のための二環式化合物 |
US11780839B2 (en) | 2018-03-27 | 2023-10-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating Huntington's disease |
JP2021528466A (ja) * | 2018-06-27 | 2021-10-21 | ピーティーシー セラピューティクス, インコーポレイテッド | ハンチントン病を処置するためのヘテロアリール化合物 |
US11858941B2 (en) | 2018-06-27 | 2024-01-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease |
JP7515415B2 (ja) | 2018-06-27 | 2024-07-12 | ピーティーシー セラピューティクス, インコーポレイテッド | ハンチントン病を処置するためのヘテロアリール化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2560008A2 (en) | 2013-02-20 |
US9469653B2 (en) | 2016-10-18 |
US20130046093A1 (en) | 2013-02-21 |
JP5589037B2 (ja) | 2014-09-10 |
EP2560008B1 (en) | 2016-11-30 |
EP2560008A3 (en) | 2013-03-27 |
US20140142089A1 (en) | 2014-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5589037B2 (ja) | 退行性脳疾患の予防用または治療用の薬学的組成物及びそのスクリーニング方法 | |
US10065951B2 (en) | Small molecule transcription modulators of bromodomains | |
KR101438532B1 (ko) | 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 스크리닝 방법 | |
EP3204006A2 (en) | Induction of gata2 by hdac1 and hdac2 inhibitors | |
US8563615B2 (en) | Use of CI-994 and dinaline for the treatment of memory/cognition and anxiety disorders | |
JP6276289B2 (ja) | ベンジリデングアニジン誘導体、及びタンパク質ミスフォールディング疾患を治療するための治療的使用 | |
KR20170081213A (ko) | Ezh2 억제제 및 그의 용도 | |
JP2009535320A (ja) | Gsk−3阻害剤としてのn−(2−チアゾリル)アミド誘導体 | |
WO2005087217A1 (en) | Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides | |
Nakada et al. | Cyclopropane-based conformational restriction of GABA by a stereochemical diversity-oriented strategy: identification of an efficient lead for potent inhibitors of GABA transports | |
WO2013093508A2 (en) | Wnt pathway inhibitors | |
US7989499B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting an isoform of human manganese superoxide dismutase | |
Schlüter et al. | Histone deacetylases contribute to excitotoxicity-triggered degeneration of retinal ganglion cells in vivo | |
JP2024037770A (ja) | Sarm1阻害剤 | |
CN103068800A (zh) | 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基化合物 | |
JP2005533007A (ja) | Lxr調節因子を用いる治療方法 | |
Li et al. | Synthesis of heterocyclic ring-fused analogs of HMG499 as novel degraders of HMG-CoA reductase that lower cholesterol | |
Wang et al. | GPR52 antagonist reduces huntingtin levels and ameliorates Huntington’s disease-related phenotypes | |
Wang et al. | Synthesis and biological evaluation of selective histone deacetylase 6 inhibitors as multifunctional agents against Alzheimer's disease | |
CA2875842A1 (en) | Compounds with trpv4 activity, compositions and associated methods thereof | |
Gay et al. | New phenylaniline derivatives as modulators of amyloid protein precursor metabolism | |
US20060052371A1 (en) | 1,3-Benzothiazinone derivatives, process for producing the same and use thereof | |
JP7285599B2 (ja) | 筋萎縮性側索硬化症治療剤及び治療用組成物 | |
CN101090723A (zh) | 用于治疗子宫内膜异位症的哌嗪脲衍生物 | |
JP2023527281A (ja) | 神経炎症の処置のためのck2阻害剤として使用するための、例えばフラボンなどのクロメン-4-オン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130607 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130618 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130912 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140701 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140728 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5589037 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |