CN109071528B - 用于诊断和治疗的双环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于诊断、监测疾病进展或监测药物活性的式(I)化合物，其还可以用于监测一组与α‑突触核蛋白(α‑突触核蛋白、A‑突触核蛋白、a突触核蛋白、A‑syn、α‑syn、aSyn)聚集体相关的病症和异常，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突，所述病症例如帕金森氏病。本发明化合物特别用于确定个体对这种病症的易感性、监测残留病症或预测患有此类病症的个体对某种药物治疗的反应性。本发明化合物还可用于治疗、缓解或预防与α‑突触核蛋白聚集体相关的病症或异常。

Description

用于诊断和治疗的双环化合物
技术领域
本发明涉及可用于诊断、监测疾病进展或监测药物活性的新化合物，其还可以用于监测一组与α-突触核蛋白(α-突触核蛋白、A-突触核蛋白、a 突触核蛋白、A-syn、α-syn、aSyn)聚集体相关的病症和异常，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突，所述病症例如帕金森氏病。本发明化合物特别用于确定对这种病症的易感性、监测残留病症或预测患有此类病症的患者对某种药物治疗的反应性。本发明化合物还可用于治疗、缓解或预防与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常。
背景技术
许多衰老疾病建立在淀粉样物质或淀粉样蛋白的细胞外或细胞内沉积物的基础上或者与之相关，这些沉积物有助于疾病的发病机理以及疾病的进展。形成细胞外聚集体的最好表征的淀粉样蛋白是淀粉样蛋白β(Aβ)。
主要形成细胞内聚集体的类淀粉样蛋白包括但不限于τ、α-突触核蛋白和亨廷顿蛋白(htt)。涉及α-突触核蛋白聚集体的疾病通常被列为突触核蛋白病(或α-突触核蛋白病)，这包括但不限于帕金森氏病(PD)。突触核蛋白包括包括帕金森氏病(散发性、伴有α-突触核蛋白突变的家族性、伴有除α- 突触核蛋白以外的突变的家族性、纯自主神经衰竭(pure autonomic failure) 和路易体吞咽困难)、路易体痴呆(“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变体和正常衰老(唐氏综合症)。伴有α突触核蛋白的神经元和神经胶质聚集体的突触核蛋白病包括多***萎缩(Shy-Drager综合征、纹状体神经变性和橄榄脑小脑萎缩)。可能具有α-突触核蛋白免疫反应性病变的其它疾病包括创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ蛋白病(皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和尼曼-皮克尔型C1病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(散发性、家族性和关岛ALS-痴呆复合征)、神经轴性营养不良、 1型脑铁积累的神经变性。
伴有α突触核蛋白的神经元和神经胶质聚集体的突触核蛋白病包括多***萎缩(Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性和橄榄脑桥小脑萎缩)。具有α-突触核蛋白免疫反应性病变的其它疾病包括创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、外伤性脑病、τ病变(皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症 (散发性、家族性和关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性(Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病以及其它溶酶体贮积症(包括Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征)和快速眼动(REM) 睡眠行为障碍(Jellinger,Mov Disord 2003,18Suppl.6,S2－12；Galvin等 JAMA Neurology 2001,58(2),186－190；Kovari等,ActaNeuropathol. 2007,114(3),295－8；Saito等,J Neuropathol Exp Neurol.2004,63(4),323 －328；McKee等,Brain,2013,136(Pt 1),43-64；Puschmann等, Parkinsonism RelatDisord 2012,18S1,S24－S27；Usenovic等,J Neurosci. 2012,32(12),4240-4246；Winder-Rhodes等,Mov Disord.2012,27(2),312 －315；Ferman等,J Int NeuropsycholSoc.2002,8(7),907－914)。
α-突触核蛋白是一种140个氨基酸的天然未折叠蛋白(Iwai等, Biochemistry1995,34(32),10139－10145)。α-突触核蛋白的序列可以分为三个主要结构域：1)包含残基1－60的N-末端区域，其包含具有高度保守的六聚体的11-mer两亲性不完全重复残基(KTKEGV)。该区域参与调节α- 突触核蛋白与膜的结合及其内化；2)疏水性非淀粉样蛋白β组分(NAC)结构域跨越残基61-95，这对于α-突触核蛋白原纤维化至关重要；3)跨越残基96-140的C-末端区域，其是强酸性的并富含脯氨酸，没有明显的结构倾向。已显示α-突触核蛋白经历多个翻译后修饰，包括截短、磷酸化、泛素化、氧化和/或转谷氨酰胺酶共价交联(Fujiwara等,Nat Cell Biol 2002,4(2)； 160－164；Hasegawa等,J Biol Chem 2002,277(50),49071－49076；Li等, Proc Natl Acad Sci U S A 2005,102(6),2162－2167；Oueslati等,Prog Brain Res 2010,183,115－145；Schmid等,J Biol Chem 2009,284(19), 13128－13142)。有趣的是，这些修饰中的大多数涉及C-末端区域内的残基。
已经在Tyr-125、-133和-136以及Ser-129上的羧基末端区域中检测到多个磷酸化位点(Negro等,FASEB J 2002,16(2),210－212)。Tyr-125残基可以被两个Src家族蛋白酪氨酸激酶c-Src和Fyn磷酸化(Ellis等,J Biol Chem 2001,276(6),3879－3884；Nakamura等,Biochem Biophys Res Commun 2001,280(4),1085－1092)。Src家族激酶的磷酸化不会抑制或增强α-突触核蛋白聚合的趋势。已经证明，α-突触核蛋白是体外蛋白酪氨酸激酶p72syk(Syk)的杰出基质；一旦被Syk或具有相似特异性的酪氨酸激酶进行广泛Tyr-磷酸化，它就失去了形成低聚物的能力，这表明这些酪氨酸激酶具有推定的抗神经变性作用(Negro等,FASEB J 2002,16(2),210－ 212)。α-突触核蛋白可以被蛋白激酶CKI和CKII Ser-磷酸化(Okochi等,J Biol Chem 2000,275(1),390－397)。残基Ser-129也可以被G蛋白偶联的受体蛋白激酶磷酸化(Pronin等,J Biol Chem 2000,275(34),26515－ 26522)。在包括路易体的突触核蛋白病损伤中，Ser-129处的α-突触核蛋白的广泛和选择性磷酸化是明显的(Fujiwara等,Nat Cell Biol 2002,4(2)；160 －164)。羧基末端中的其它翻译后修饰，包括Ser-129上的糖基化(McLean 等,Neurosci Lett 2002,323(3),219－223)和Tyr-125、-133和-136上的硝化(Takahashi等,Brain Res 2002,938(1-2),73-80)，可以影响α-突触核蛋白的聚集。已有报道，通过蛋白水解的羧基末端区域的截短在各种神经变性疾病中的α-突触核蛋白原纤维形成中起作用(Rochet等,Biochemistry 2000,39(35),10619－10626)。已经在高度纯化的路易体中检测到全长以及部分截短的和不溶的α-突触核蛋白聚集体(Crowther等,FEBS Lett 1998, 436(3),309－312)。
异常蛋白质聚集似乎是衰老大脑和多种神经退行性疾病的常见特征，尽管在疾病过程中的明确作用仍有待确定。在体外模型中，α-突触核蛋白 (或其某些截短形式)容易组装成细丝，其类似于从患有LB痴呆和家族性 PD的患者的脑中分离的细丝(Crowther等,FEBS Lett 1998,436(3),309－ 312)。α-突触核蛋白及其突变形式(A53T和A30P)具有无规则卷曲构象，在低浓度的水溶液中不形成显著的二级结构；然而，在较高浓度下，它们倾向于自聚集，产生淀粉样原纤维(Wood等,J Biol Chem 1999,274(28), 19509－19512)。已有结果表明，PD-连接的突变体和野生型蛋白质的聚集行为存在许多差异。单体α-突触核蛋白在体外通过亚稳态的低聚体(即原纤丝)状态聚集形成稳定的原纤维(Volles等,Biochemistry 2002,41(14),4595 －4602)。
帕金森病(PD)是最常见的神经退行性运动障碍。PD主要是特发性疾病，尽管在至少5％的PD患者中，病理与一或多种特定基因的突变有关 (Lesage等,Hum.Mol.Genet.,2009,18,R48－59)。PD的发病机理仍然难以捉摸，然而，越来越多的证据表明病原性α-突触核蛋白的折叠的作用导致淀粉样原纤维的形成。实际上，PD的标志是在黑质神经元中存在被称为路易体的细胞内α-突触核蛋白聚集体结构，还包括黑质和其它部位的多巴胺能神经元的死亡。α-突触核蛋白是天然的未折叠的突触前蛋白，其可以错误折叠并聚集成更大的低聚体和纤维状形式，它们与PD的发病机理相关。最近的研究表明，小的可溶性低聚体和纤维形式的α-突触核蛋白是神经毒性最高的物质Lashuel等,J.Mol.Biol.,2002,322,1089－102)。然而，α-突触核蛋白在神经元细胞毒性中的确切作用仍有待澄清(综述：Cookson,Annu.Rev.Biochem.,2005,74,29－52)。
帕金森病的诊断在很大程度上是临床上的，取决于是否存在一组特定症状和体征(最初的核心特征是运动迟缓、僵硬、静止震颤和姿势不稳定)、缺乏非典型特征、缓慢发展的过程以及对药物治疗的反应。诊断需要临床技能，但有一定程度的主观性和错误，因为其它一些退行性和非退行性疾病可能以与PD相似(MSA、进行性核上性麻痹(PSP)、AD、特发性震颤、肌张力障碍性震颤)，(Guideline No.113：帕金森病的诊断和药理学管理， January2010.SIGN)。通过死后神经病理学分析进行诊断的最终确认。
PD患者的计算机断层扫描(CT)和常规磁共振成像(MRI)脑扫描通常表现正常。然而，这些技术可以用于排除可能是帕金森病的次要原因的其它疾病，如基底神经节肿瘤、血管病变和脑积水。据报道，MRI的特定技术(扩散MRI)可用于区分典型和非典型帕金森病，尽管其确切的诊断价值仍在研究中。可以用不同的PET和SPECT放射性示踪剂测定基底神经节中的多巴胺能功能。示例是用于SPECT的碘氟烷(123I)(商品名DaTSCAN) 和碘噻吩(Dopascan)或者用于PET的氟脱氧葡萄糖(18F)和DTBZ。基底神经节中多巴胺能活性降低的模式可以帮助诊断PD(Brooks,J.Nucl.Med., 2010,51,596－609；Redmond,Neuroscientist,2002,8,457－88；Wood, Nat.Rev.Neurol.,2014,10,305)。
正在研发将帕金森病的最新进展应用于开发生化生物标志物的策略 (SchapiraCurr Opin Neurol 2013；26(4):395－400)。已经在不同体液(脑脊液(CSF)、血浆、唾液)中研究的此类生物标志物包括α-突触核蛋白水平，还包括DJ-1、τ和Aβ以及神经细丝蛋白、白介素、骨桥蛋白和伪君子素 (hypocrontin)(Schapira Curr Opin Neurol 2013；26(4):395－400)，但到目前为止，这些生物标志物中没有一种单独或组合可用于决定性诊断试验。据我们所知，尽管帕金森病研究和药物开发迫切需要，但是目前尚无批准的α-突触核蛋白药物上市或可用于临床(Eberling等,J Parkinsons Dis. 2013；3(4):565－7)。
对大脑中的α-突触核蛋白沉积进行成像的能力将是帕金森病研究和药物开发的巨大成就。鉴于其推定的对神经变性的贡献，聚集的α-突触核蛋白在大脑中的积累是PD的病理学标志，也是药物研发的优先靶点。α-突触核蛋白病理学的体内成像可用作疾病和病症进展的生物标志物以及用作药物研发的药效学工具。α-突触核蛋白PET成像剂的开发对于诊断和监测靶向α-突触核蛋白的治疗效果非常重要(Eberling,Dave和Frasier,J.Parkinson’s disease,3,565－567(2013))。尽管对于α-突触核蛋白PET配体的鉴定已经做了巨大努力，但到目前为止，与人造α-突触核蛋白原纤维以相当高亲和力结合的化合物已经获得鉴定，但由于下列多种原因它们并不是最佳的：对存在于患病大脑中的α-突触核蛋白病理聚集体的亲和力低或没有、对α-突触核蛋白的选择性相对于其它聚集蛋白的选择性低或无选择性以及不适当的物理化学特性(Eberling等,J Parkinsons Dis.2013；3 (4):565－7；Neal等,Mol Imaging Biol.2013；15:585－595；Bagchi等,PLoS One 2013；8(2):e55031；Yu等,Bioorganic and Medicinal chemistry 2012； 20:4625－4634；Zhang等,Appl Sci(Basel)2014；4(1):66－78；Chu等,J Med Chem,2015,58(15):6002－17)。
为了实现高α-突触核蛋白选择性，已使用分子探针识别并结合病理性α-突触核蛋白。为了减少由非特异性脱靶结合引起的背景信号干扰并减少剂量需求，α-突触核蛋白成像化合物应当以高亲和力和选择性与其靶点结合。对于与如帕金森氏病等神经***疾病相关的α-突触核蛋白聚集体的成像，成像化合物需要穿透血脑屏障并进入大脑的相关区域。对于靶向细胞内淀粉样蛋白样包合物，如α-突触核蛋白，细胞渗透性是对成像化合物的进一步要求。为了避免不必要的化合物积累，这可能导致不希望的不良反应风险增加，另一个先决条件是将化合物从大脑(或其他靶向器官)快速清除出去。
WO2011/128455涉及适用于治疗与淀粉样蛋白或淀粉样蛋白类蛋白有关的病症的特定化合物。US2012/0302755涉及用于检测神经功能障碍的某些成像剂。在WO2012/037928中讨论了用于诊断嗅上皮上的神经变性疾病的其它化合物。
WO2010/063701涉及用于确定帕金森氏病的存在或易感性的方法中的某种体内成像剂，其中所述体内成像剂包含用体内成像部分标记的α-突触核蛋白结合剂，其中体内成像剂以结合亲和力与α-突触核蛋白结合。
US2014/0142089涉及预防或治疗退行性脑疾病的方法，该方法包括给予有需要的个体有效量的药物组合物，所述药物组合物包含特定化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物及其组合。
WO 2009/155017描述了芳基或杂芳基取代的氮杂苯并噁唑衍生物，据称可用作正电子发射断层扫描(PET)成像中的示踪剂，用于在体内研究脑中的淀粉样蛋白沉积物，以便诊断阿尔茨海默病。
WO 2016/033445涉及用于成像亨廷顿蛋白的特定化合物。
发明内容
发明概述
本发明的一个目的是提供可用于诊断、监测疾病进展、监测药物活性、监测与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的化合物，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突，所述疾病如帕金森病。特别地是，所述化合物应该适合于确定对此类病症的易感性、监测残留病症或预测患有此类病症的患者对某种药物治疗的反应性。
此外，本领域需要可用作α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的成像剂的化合物。具体而言，本发明的一个目的是提供适合作为用于突触核蛋白病的正电子发射断层扫描成像的诊断组合物的化合物，例如，其中所述化合物可以采用18F可检测地标记。发明人惊奇地发现，这些目的可通过下文所述的式(I)和(II)化合物实现。
另一方面，本发明的一个目的是提供可用于治疗、减轻或预防与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常的化合物，例如帕金森氏病。
式(I)和(II)的化合物对人体组织中的不同的α-突触核蛋白聚集体显示出高结合亲和力。此外，式(I)和(II)的化合物对αSyn的选择性高于Aβ和τ病理沉积物，从而能够区分PD与其它具有共同临床和病理特征的蛋白质病症。由于其独特的设计特点，这些化合物显示出例如适当的亲脂性和分子量、脑摄取和药代动力学、细胞渗透性、溶解度和自发荧光等特性，从而成为能够检测和定量α-突触核蛋白聚集体的成功成像探针，包括但不限于在体内、离体和体外的路易体和/或路易神经突负荷。
本发明公开了新的式(I)和(II)化合物，其对α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)具有增强的结合特性。可以标记(例如放射性标记)本发明的化合物，使得它们可以用于离体和体内成像以检测α- 突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突。本发明提供了使用式(I)和(II)化合物或其药物组合物离体检测α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的方法。本发明提供了式(I)和(II)的化合物，其用作诊断成像剂，特别是用于帕金森病和/或其它α-突触核蛋白病的症状前检测，例如使用正电子发射断层扫描(PET)检测。本发明可用作监测病理学形状进展(topographic progression)的生物标志物，从而改善临床诊断和临床研究设计。本发明进一步提供了药物组合物，其包含式 (I)或(II)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明概述如下：
1.式(I)化合物:
Figure BDA0001794090080000081
及其所有可检测的标记的衍生物、立体异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和多晶型物；
其中
Figure BDA0001794090080000088
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000082
Figure BDA0001794090080000083
其中
Figure BDA0001794090080000084
Figure BDA0001794090080000085
Figure BDA0001794090080000086
可以在任何可用的位置与部分U连接，其中
Figure BDA0001794090080000087
可以任选被一或多个取代基RA取代；
其中
Figure BDA0001794090080000091
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000092
Figure BDA0001794090080000093
其中
Figure BDA0001794090080000094
可以在任何可用的位置连接，其中
Figure BDA0001794090080000095
可以任选被一或多个取代基 RB取代；
V选自基团S、NRa和CRbRb，
Z选自基团N和CRc，
W选自基团N和CRc，或者如果W与U连接，则W为C；
W1选自基团N和CRc，或者如果W1与U连接，则W1为C；
X选自基团N和CRc，或者如果X与U连接，则X为C；
Y选自基团N和CRc，或者如果Y与U连接，则Y为C；
U选自基团–NRa–、–CH＝CH–、
Figure BDA0001794090080000096
和键；
在各种情况下，Ra独立选自下列基团：氢、烷基和卤代烷基；
在各种情况下，Rb独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素；
在各种情况下，Rc独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素；
在各种情况下，Rd独立选自下列基团：卤素、–OH、–O–烷基和氢；
在各种情况下，Re独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以是被取代的，
在各种情况下，Rf独立选自下列基团：氢和烷基，其中烷基可以任选被取代；
在各种情况下，RA独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代，或者如果一个以上的基团RA存在并且两个基团RA是相邻的，则它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的；
在各种情况下，RB独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代，或者如果一个以上的基团RB存在并且两个基团RB是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的；
在各种情况下，R10独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代；
在各种情况下，R11独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代；
在各种情况下，R14独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以任选被取代；
在各种情况下，n独立为1－4；并且
在各种情况下，m独立为1－4。
2.项目1的化合物，其为式(Ia)化合物：
Figure BDA0001794090080000101
Figure BDA0001794090080000111
其中A、U、B、X、Y、W、W1和Z如项目1所定义。
3.项目1的化合物，其为式(Ib)或(Ic)化合物：
Figure BDA0001794090080000112
其中A、U、B、X、Y、W、W1和Z如项目1所定义。
4.项目1的化合物，其为式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物：
Figure BDA0001794090080000113
Figure BDA0001794090080000121
其中A和B如项目1所定义。
5.项目1－4中任一项所定义的化合物，其中
Figure BDA0001794090080000122
为
Figure BDA0001794090080000123
其中
Figure BDA0001794090080000124
可以在任何可用的位置连接，其中
Figure BDA0001794090080000125
可以任选被一或多个取代基RB取代。
6.式(II)化合物：
Figure BDA0001794090080000126
及其所有可检测的标记的衍生物、立体异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和多晶型物；
其中
Figure BDA0001794090080000131
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000132
氢和烷基，其中
Figure BDA0001794090080000133
Figure BDA0001794090080000134
和烷基可以在任何可用的位置连接，其中
Figure BDA0001794090080000135
可以任选被一或多个取代基RD取代；
其中
Figure BDA0001794090080000136
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000137
Figure BDA0001794090080000138
其中
Figure BDA0001794090080000139
可以在任何可用的位置连接，其中
Figure BDA00017940900800001310
可以任选被一或多个取代基RE取代；
V2选自下列基团：S、NRa和CRbRb，
Z2选自下列基团：N和CRc，
在各种情况下，Ra独立选自下列基团：氢、烷基和卤代烷基；
在各种情况下，Rb独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素；
在各种情况下，Rc独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素；
在各种情况下，Rd独立选自下列基团：卤素、–OH、–O–烷基和氢；
在各种情况下，Re独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以是被取代的，
在各种情况下，Rf独立选自下列基团：氢和烷基，其中烷基可以任选被取代；
在各种情况下，RD独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代，或者如果一个以上的基团RD存在并且两个基团RD是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的；
在各种情况下，RE独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代，或者如果一个以上的基团RE存在并且两个基团RE是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的；
在各种情况下，R10独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代；
在各种情况下，R11独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代；
在各种情况下，R14独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以任选被取代；
在各种情况下，n独立为1－4；并且
在各种情况下，m独立为1－4。
7.项目6的化合物，其为式(IIa)化合物：
Figure BDA0001794090080000151
其中D和E如项目6所定义。
8.项目1－7中任一项的化合物，其中所述化合物被可检测地标记，优选采用2H、3H、18F、123I、124I、125I、131I、11C、13N、15O和77Br，更优选采用18F标记。
9.诊断组合物，其包含项目1－8中任一项的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、辅料和/或赋形剂。
10.项目1－8中任一项的化合物，用于诊断。
11.项目1－8中任一项的化合物，用于α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的成像。
12.项目11的化合物，其中所述化合物用于α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的正电子发射断层扫描成像。
13.项目1－8中任一项的化合物，用于与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的诊断，所述病症或异常包括但不限于路易体和/或路易神经突或其倾向。
14.项目13使用的化合物，其中所述病症选自帕金森病(包括散发性、伴有α-突触核蛋白突变的家族性、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭或路易体吞咽困难)、路易体痴呆(包括“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型、正常衰老(包括唐氏综合征)、多***萎缩(包括Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性或橄榄脑桥小脑萎缩)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、外伤性脑病、τ病变(包括皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(包括散发性、家族性或关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性(包括Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、Gaucher疾病、溶酶体贮积症(包括Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo 综合征)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍，优选帕金森病。
15.α-突触核蛋白聚集体的成像方法，包括但不限于路易体和/或路易神经突的成像方法，其中将有效量的项目1－8中任一项的化合物给予有需要的患者。
16.项目15的方法，其中所述方法为α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的正电子发射断层扫描成像。
17.与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常的诊断方法，或其在个体中的易感性的诊断方法，其中将诊断有效量的项目1－8中任一项的化合物给予有需要的患者。
18.项目17的方法，其中所述病症选自帕金森病(包括散发性、伴有α- 突触核蛋白突变的家族性、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭或路易体吞咽困难)、路易体痴呆(包括“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、 PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型、正常衰老(包括唐氏综合征)、多***萎缩(包括 Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性或橄榄脑桥小脑萎缩)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变(包括皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症 (包括散发性、家族性或关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性(包括Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、Gaucher疾病、溶酶体贮积症(包括Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍,优选帕金森病。
19.收集用于诊断与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的数据的方法，包括但不限于个体中的路易体和/或路易神经突，包括：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的个体的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触；
(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)接触；
(c)检测与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突) 结合的化合物；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中与α-突触核蛋白聚集体 (包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合的化合物的存在或不存在与α- 突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联。
20.在个体中收集用于确定与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常的易感性的数据的方法，该方法包括在个体的样本或特定身体部位或身体区域中检测项目1－8中任一项所定义的化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的特异性结合，其包括以下步骤：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/ 或路易神经突)复合物；
(c)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α- 突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(e)任选地将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较。
21.在已经采用药物治疗的患有与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常的个体中收集用于监测残留病症的数据的方法，其中所述方法包括：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/ 或路易神经突)复合物；
(c)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(e)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较。
22.项目21的方法，其中存在步骤(d)，并且其中所述方法在步骤(a) 之前还包括步骤(i)至(vi)：
(i)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(ii)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/ 或路易神经突)复合物；
(iii)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(iv)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(v)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较；
(vi)采用药物治疗个体；
并且其中所述方法还包括步骤(d)或步骤(e)后的步骤(A)：
(A)将步骤(iv)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与步骤(d)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量进行比较。
23.项目21或22的方法，其中步骤(a)至(c)和任选的步骤(d)和(e)重复一或多次。
24.收集用于预测患有与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和 /或路易神经突)相关的病症或异常并采用药物治疗的个体的反应性的数据的方法，该方法包括：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物；
(c)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(e)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较。
25.项目24的方法，其中步骤(d)存在并且其中所述方法还包括步骤(a) 之前的步骤(i)-(vi)：
(i)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(ii)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物；
(iii)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(iv)将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(v)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较；
(vi)采用药物治疗个体；
其中所述方法还包括步骤(d)或步骤(e)后的步骤(A)：
(A)将步骤(iv)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与步骤(d)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量进行比较。
26.项目24或25的方法，其中步骤(a)－(c)和任选的步骤(d)和(e)重复一或多次。
27.在个体中诊断与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常的方法，该方法包括：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的个体的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触；
(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)接触；
(c)检测与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突) 结合的化合物；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合的化合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联。
28.在个体中确定与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于患者中的路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常的易感性的方法，该方法包括在个体的样本或特定身体部位或身体区域中检测项目1－8中任一项所定义的化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于患者中的路易体和/或路易神经突)的特异性结合，其包括以下步骤：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物；
(c)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(e)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较。
29.在已经采用药物治疗的患有与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常的个体中监测残留病症的方法，其中所述方法包括：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/ 或路易神经突)复合物；
(c)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(e)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较。
30.项目29的方法，其中步骤(d)存在并且其中所述方法还包括步骤(a) 之前的步骤(i)至(vi)：
(i)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(ii)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物；
(iii)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(iv)将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(v)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较；
(vi)采用药物治疗个体；
其中所述方法还包括步骤(d)或步骤(e)后的步骤(A)：
(A)将步骤(iv)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与步骤(d)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量进行比较。
31.项目29或30的方法，其中步骤(a)－(c)和任选的步骤(d)和(e)重复一或多次。
32.预测患有与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常并采用药物治疗的个体的反应性的方法，该方法包括：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物；
(c)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；和
(e)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较。
33.项目32的方法，其中步骤(d)存在并且其中所述方法还包括步骤(a) 之前的步骤(i)-(vi)：
(i)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与项目1－8中任一项所定义的化合物接触，该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(ii)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物；
(iii)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(iv)将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(v)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较；
(vi)采用药物治疗个体；
其中所述方法还包括步骤(d)或步骤(e)后的步骤(A)：
(A)将步骤(iv)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与步骤(d)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量进行比较。
34.项目32或33的方法，其中步骤(a)－(c)和任选的步骤(d)和(e)重复一或多次。
35.项目19－34中任一项的方法，其中所述疾病选自帕金森病(包括散发性、伴有α-突触核蛋白突变的家族性、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭或路易体吞咽困难)、路易体痴呆(包括“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型、正常衰老(包括唐氏综合征)、多***萎缩(包括Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性或橄榄脑桥小脑萎缩)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变(包括皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(包括散发性、家族性或关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性(包括Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、Gaucher疾病、溶酶体贮积症(包括Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo 综合征)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍，优选帕金森病。
36.在个体的样本或特定身体部位或身体区域中测定α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的量的方法，该方法包括：
(a)提供样本或特定的身体部位或身体区域；
(b)采用项目1－8中任一项所定义的化合物测试样本或特定身体部位或身体区域是否存在α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)；
(c)确定与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突) 结合的化合物的量；
(d)计算样本或特定身体部位或身体区域中的α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的量。
37.项目19－36中任一项的方法，其中所述样本为代表所研究的特定身体部位或身体区域的组织和/或体液。
38.混合物，其包含项目1－8中任一项所定义的化合物和至少一种不同于选自项目1－8中任一项所定义的化合物的显像剂的化合物(优选abeta 或τ显像剂)、药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
39.混合物，其包含项目1－8中任一项所定义的化合物和至少一种不同于选自项目1－8中任一项所定义的化合物的治疗药物的化合物、药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
40.药用组合物，其包含项目1－8中任一项所定义的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
41.项目1－8中任一项所定义的化合物，用于治疗、缓解或预防与α- 突触核蛋白聚集体相关的病症或异常。
42.用于治疗、缓解或预防与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的方法，其中将治疗有效量的项目1－8中任一项所定义的化合物给予有需要的个体。
43.项目41使用的化合物或项目42的方法，其中所述疾病选自帕金森病(包括散发性、伴有α-突触核蛋白突变的家族性、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭或路易体吞咽困难)、路易体痴呆(包括“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型、正常衰老(包括唐氏综合征)、多***萎缩(包括Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性或橄榄脑桥小脑萎缩)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变(包括皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(包括散发性、家族性或关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性(包括Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、Gaucher疾病、溶酶体贮积症(包括Kufor-Rakeb综合征和 Sanfilippo综合征)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍，优选帕金森病。
44.式(IIIa)或(IIIb)化合物：
Figure BDA0001794090080000271
其中Re、R14、RA、m、B、U、Y、W、W1、X、Z和V如项目1 所定义，
Figure BDA0001794090080000272
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000273
Figure BDA0001794090080000274
其中
Figure BDA0001794090080000275
Figure BDA0001794090080000276
Figure BDA0001794090080000281
可以在任何可用的位置与部分U连接，其中
Figure BDA0001794090080000282
可以任选被一或多个取代基RA取代；并且
LG为离去基团。
45.式(IVa)或(IVb)化合物：
Figure BDA0001794090080000283
其中Re、RD、E、V2和Z2如项目6所定义；
Figure BDA0001794090080000284
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000285
和烷基，其中
Figure BDA0001794090080000286
Figure BDA0001794090080000287
和烷基可以在任何可用的位置连接，其中
Figure BDA0001794090080000288
可以任选被一或多个取代基RD取代；并且
LG为离去基团。
46.项目44或45的化合物，其中LG选自硝基、卤素、三甲基铵基、 C1–4烷基磺酸酯基或C6–10芳基磺酸酯基。
47.用于制备项目8化合物的方法，其中化合物采用18F标记，该方法包括使得项目44或45的化合物与18F-氟化剂反应，从而使得LG被18F 置换。
48.项目47的方法，其中18F-氟化剂选自K18F、H18F、Cs18F、Na18F 和四丁基[18F]氟化铵。
49.项目1－8中任一项的化合物作为体外分析参考或体外扫描工具的用途。
50.用于检测和/或诊断与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的测试试剂盒，其中所述测试试剂盒包含至少一种如项目1－8中任一项所定义的化合物。
51.项目50的测试试剂盒，其包含容纳至少一种项目1－8中任一项所定义的化合物的容器和使用所述至少一种化合物的说明书，所述化合物用于与α-突触核蛋白聚集体结合以形成化合物/蛋白质复合物并检测化合物/蛋白质复合物的形成，从而使得化合物/蛋白质复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关。
52.用于制备放射性药物制剂的试剂盒，其中所述试剂盒包括容纳至少一种如项44或45中所定义的化合物的密封小瓶。
定义
在本申请中，适用以下定义：
“烷基”是指由碳和氢原子组成的饱和直链或支链有机基团。适当的烷基的示例具有1－6个碳原子，优选1－4个碳原子，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。
“碳环基”是指由碳和氢原子组成的环状有机基团。适当的碳环基的示例具有3－10个碳原子，优选3、4、5或6个碳原子。碳环基可以是不饱和的或饱和的。术语“碳环基”还包括由碳和氢原子组成的芳族环状有机基团(芳基)。碳环基的示例包括环戊基、环己基和苯基。
“杂环基”是指如上所定义的碳环基，其中至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子例如选自N、O或S或者含有杂原子(例如N、O和/或含 S)的基团。杂环基可以是不饱和的或饱和的。它包括杂烷基和杂芳基。杂环基也可以并环的(annelated)、以桥接方式连接或者以螺环方式连接，例如6元双环、7元双环、8元双环、6元螺环、7元螺环或8元螺环。示例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、四氢呋喃、呋喃、硫代环戊烷、噻吩、咪唑烷、吡唑烷、咪唑、吡唑、噁唑烷、异噁唑烷、噁唑、异噁唑、噻唑烷、异噻唑烷、噻唑、异噻唑、二氧戊环、二硫杂环戊烷、***、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噻唑、四唑、哌啶、氧杂环己烷、硫杂环己烷(thiane)、吡啶、吡喃、噻喃、哌嗪、二嗪(包括吡嗪和嘧啶)、吗啉、噁嗪、硫代吗啉、噻嗪、二氧六环、二噁英、二噻烷、二噻英(dithiine)、三嗪、三氧杂环己烷、四嗪、氮杂环庚烷、氮杂
Figure BDA0001794090080000301
氧杂环庚烷、氧杂环庚三烯(oxepine)、硫杂环庚烷(thiepane)、硫杂环庚三烯、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、氮杂螺[3.3] 庚烷、二氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷和二氮杂双环[3.2.1]辛烷。
优选的杂环基的示例包括氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪、吡咯烷、四氢呋喃、哌啶、氮杂螺[3.3]庚烷等。可能的杂芳基的示例包括吡啶、吡唑等。
“链烯基”是指由碳和氢原子组成的有机基团，其包括至少一个双键。适当的链烯基的示例具有2－6个碳原子，优选2－4个碳原子，包括丙烯基和丁烯基。
“炔基”是指由碳和氢原子组成的有机基团，其包括至少一个三键。适当的炔基的示例具有2－6个碳原子，优选2－4个碳原子，包括丙炔基和丁炔基。
“芳基”是指含有1或2个由碳和氢原子组成的环的碳环芳族有机基团，其优选具有6－12个碳原子，更优选5或6个碳原子。示例包括但不限于苯基、联苯基和萘基。
“杂芳基”是指如上定义的芳基，其中至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子例如选自N、O或S或者含有杂原子(例如N、O和/或含S)的基团。可能的杂芳基的示例包括吡啶等。
“Hal”或“卤素”是指F、Cl、Br和I。对于诊断和药物应用而言，特别优选F(例如19F和18F)。
“碳环基烷基”是指基团碳环基–烷基–。
“杂环基烷基”是指基团杂环基–烷基–。
“含有碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的一或多个含有杂原子(例如N、O和/或S)的基团的5－8元环系”是指具有5-8 个碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或者任选的一或多个含杂原子(例如N、O和/或S)的基团的环系。该术语还意味着包括其单环、双环和多环形式。如果存在一个以上的环，则环可以并环的、以桥接方式连接或以螺方式连接。所述环可以是碳环或杂环，可以是饱和的、不饱和的或芳香族的。这些杂环基团的示例包括但不限于氮杂环丁烷(氮杂环丁烷)、吡咯烷(氮杂环戊烷)、吡咯、咪唑烷、吡唑烷、咪唑、吡唑、噁唑烷、异噁唑烷、噁唑、异噁唑、噻唑烷、异噻唑烷、噻唑、异噻唑、***、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噻唑、四唑、咪唑啉、哌啶(氮杂环己烷)、吡啶、哌嗪、吡咯烷、二嗪(包括吡嗪和嘧啶)、吗啉、硫代吗啉、噻嗪、三嗪、四嗪、氮杂环庚烷和氮杂
Figure BDA0001794090080000311
优选含有碳原子和任选的一或多个选自O、S 或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)部分的5 －8元环选自咪唑啉、二氧戊环、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢呋喃、二氧六环、苯基、吡啶、噻唑、二嗪(包括吡嗪和嘧啶)和噁二唑，更优选咪唑啉、二氧戊环、哌啶、哌嗪、吡咯烷、苯基和吡啶。含有碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、 O和/或S)部分的5－8元环可以在任何可用的位置连接。优选“含有碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子 (例如N、O和/或S)部分的5－8元环系”为“含有碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或 S)部分的5－8元环”，更优选它是含有碳原子和任选的一或多个选自O、S 或N的杂原子的4-、5-或6-元(优选饱和的)环。具体示例为含有碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元环，如上述列表中给出的。
如果分别存在一个以上的基团RA、RB、RD或RE并且两个基团RA、 RB、RD或RE各自是相邻的，则它们可以任选一起连接并且形成含有碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)部分的5－8元环。在该实施方案中，5－8元环可以是含有碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)部分的任何5－8元环。其示例可以在“含有碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)部分的5－8元环系”给出的示例的列表中找到，还可以在碳环基、芳基和杂环基的示例列表中找到。由两个相邻基团 RA、RB、RD或RE分别形成的环优选为含有碳原子和任选的一或多个选自 O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)部分的5-或6-元、饱和的或不饱和的环。含有碳原子和任选的一或多个选自O、 S或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)部分的 5-或6-元、饱和的或不饱和的环的具体示例在上面列表中给出。在所有这些实施方案中，杂原子优选为N和/或O。在所有这些实施方案中，所述环优选含有0、1、2或3个杂原子。在所有这些实施方案中，所述环优选包含含有0或1个杂原子(例如N、O和/或S)的基团。
“含有杂原子的基团”为含有例如N、O和/或S的基团。此类基团的示例包括–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)N(R50)–和–N(R50)–，其中R50在各种情况下均独立选自H或C1–4烷基，其中C1–4烷基可以任选被取代。
本文使用的术语“离去基团”(LG)为任何离去基团，是指可以被另一个原子或原子团取代的原子或原子团。示例如下所示：例如Synthesis(1982), 第85-125页,表2；Careyand Sundberg,Organische Synthese(有机合成)， (1995),第279－281页,表5.8；或Netscher,Recent Res.Dev.Org.Chem., 2003,7,71－83,流程1、2、10和15和其它)。(Coenen,Fluorine-18Labeling Methods:Features and Possibilities of BasicReactions(氟-18标记方法：基础反应的特征和可能性)，(2006),在：Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(eds),PET-Chemistry-The Driving Force in MolecularImaging(PET- 化学-分子成像中的驱动力).Springer,Berlin Heidelberg,第15－50页,明确在：流程4第25页,流程5第28页,表4第30页,图7第33页)。优选，“离去基团”(LG)选自硝基、卤素、三甲基铵基、C1–4烷基磺酸酯基和 C6–10芳基磺酸酯基。
如果基团被定义为“任选取代的”(除非另有说明)，在化学上适当的话，它可以具有一或多个选自下列的取代基：–Hal、–CN、–OH、–(O–CH2CH2)n–R、–(CH2CH2–O)n–R*、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–R(R＝H或Hal，R*＝H、(CH2CH2)nHal、CHal3或CH3)、–C1–6烷基、–C1–6烷氧基、–SO2–烷基、–NH2、–NH(C1–6烷基)或–N(C1–6烷基)2，优选–Hal、–CN、–OH、–(O–CH2CH2)n–R、–(CH2CH2–O)n–R*或–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–R，更优选–Hal或–OH。此外，芳基的典型取代基包括一或多个烷基，例如1或2个烷基，特别是1或2个甲基。在这些定义中，n为1－6。
具有一个或多个光学活性碳的本发明化合物可以以下列形式存在：外消旋体和外消旋混合物、立体异构体(包括非对映体混合物和单一非对映体、对映体混合物和单一对映体、构象异构体的混合物和单一构象异构体)、互变异构体、阻转异构体和旋转异构体。所有异构形式都包括在本发明中。含有烯属双键的本发明中描述的化合物包括E和Z几何异构体。本发明还包括所有盐形式、多晶型物、水合物和溶剂化物。
术语“多晶型物”是指本发明化合物的各种晶体结构。这可以包括但不限于晶体形态(和无定形物质)和所有晶格形式。本发明的盐可以是结晶的，可以作为一种以上多晶型物存在。本发明还包括溶剂化物、水合物以及无水形式的盐。溶剂化物中包含的溶剂没有特别限制，可以是任何药学上可接受的溶剂。示例包括水和C1–4醇类(例如甲醇或乙醇)。
“药学上可接受的盐”定义为公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的示例包括但不限于：碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的无机或有机盐等。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如由无毒的无机或有机酸形成。例如，此类常规的无毒盐包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；由有机酸制备的盐，所述有机酸例如但不限于乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应制备。有机溶剂包括但不限于非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐的列表可以参考Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),第18版,,Mack Publishing Company,Easton, PA,1990,第1445页，其公开内容在此引入作为参考。
“药学上可接受的”定义为在合理的医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适用于与人类和动物组织接触，没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明化合物还可以以前药的形式提供，即在体内代谢为活性代谢物的化合物。
本发明中的患者或个体通常为动物，特别是哺乳动物，更特别是人。
α-突触核蛋白聚集体是α-突触核蛋白单体的富含多聚β折叠的组装体，其可以形成可溶性低聚体或可溶的/不溶的原纤维或成熟原纤维，其聚集成细胞内沉积物，在帕金森氏病和其它突触核蛋白病中作为一系列路易病原体被检测。构成路易病理学的α-突触核蛋白聚集体可被检测，具有以下形态：路易体、路易神经突、不成熟路易体或苍白体(palebodies)，具有弥散、颗粒状、点状或多形性模式的核周体沉积物(perikaryal deposits)。此外，α-突触核蛋白聚集体是少突胶质细胞(也称为神经胶质细胞质内含物)和神经元胞体、轴突和细胞核(称为神经元细胞质内含物)中检测到的细胞内纤维包含物的主要成分，是多***萎缩症的组织学标志。路易病理学中的α-突触核蛋白聚集体通常显示出翻译后修饰的显着增加，例如磷酸化、泛素化、硝化和截短。
路易体是帕金森病(PD)、路易体痴呆和其它突触核蛋白病中神经细胞内发育的蛋白质的异常聚集体。路易体显示为球形聚集，取代其它细胞成分。在形态学上，路易体可分为脑干或皮质类型。典型的脑干路易体是嗜酸性细胞质内含物，由密集的核心组成，周围环绕着5-10nm宽的晕圈的辐射状原纤维，其主要结构成分是α-突触核蛋白：皮质路易体因缺少晕圈而不同。路易体的存在是帕金森病的标志。
路易神经突是患病神经元中异常的神经元过程，其包含颗粒状物质、类似于路易体中发现的那些异常的α-突触核蛋白细丝、点状曲张状结构和轴突球状体。像路易体一样，路易神经突起是α-突触核蛋白病的一个特征，例如路易体痴呆、帕金森病和多***萎缩症。
除非另有说明，在“定义”部分中给出的优选定义适用于下面描述的所有实施方案。
发明详述
本发明的化合物描述如下。应当理解，还设想了以下定义的所有可能的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0001794090080000351
及其所有可检测的标记的衍生物、立体异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和多晶型物。
式(I)化合物的优选的实施方案为
Figure BDA0001794090080000352
优选的化合物还为式(Ib)或(Ic)化合物：
Figure BDA0001794090080000353
Figure BDA0001794090080000361
在另一个实施方案中，优选式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物：
Figure BDA0001794090080000362
Figure BDA0001794090080000371
Figure BDA0001794090080000372
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000373
Figure BDA0001794090080000374
和–CN，其中
Figure BDA0001794090080000375
Figure BDA0001794090080000376
Figure BDA0001794090080000377
可以在任何可用的位置与部分U连接。
在一个实施方案中，
Figure BDA0001794090080000378
为–CN。
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001794090080000379
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000381
Figure BDA0001794090080000382
其中
Figure BDA0001794090080000383
Figure BDA0001794090080000384
可以在任何可用的位置与部分U连接。
更优选，
Figure BDA0001794090080000385
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000386
Figure BDA0001794090080000387
其中
Figure BDA0001794090080000388
Figure BDA0001794090080000389
可以在任何可用的位置与部分U连接。
甚至优选，
Figure BDA00017940900800003810
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000391
Figure BDA0001794090080000392
其中
Figure BDA0001794090080000393
可以在任何可用的位置与部分U连接。
优选的基团的示例包括：
Figure BDA0001794090080000394
更优选
Figure BDA0001794090080000395
Figure BDA0001794090080000396
(包括其任何优选的选择)可以任选被一或多个取代基RA取代。优选的取代的基团的示例包括
Figure BDA0001794090080000401
Figure BDA0001794090080000402
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000403
Figure BDA0001794090080000404
其中
Figure BDA0001794090080000405
可以在任何可用的位置上连接。
Figure BDA0001794090080000406
优选选自下列基团
Figure BDA0001794090080000411
其中
Figure BDA0001794090080000412
Figure BDA0001794090080000413
可以在任何可用的位置上连接。
Figure BDA0001794090080000414
更优选选自下列基团
Figure BDA0001794090080000415
其中
Figure BDA0001794090080000416
可以在任何可用的位置上连接。
优选的基团的示例包括
Figure BDA0001794090080000417
更优选的基团的示例包括
Figure BDA0001794090080000418
Figure BDA0001794090080000419
(包括其任何优选的选择)可以任选被一或多个取代基RB取代。
在一个实施方案中，
Figure BDA0001794090080000421
为
Figure BDA0001794090080000422
其中
Figure BDA0001794090080000423
可以在任何可用的位置连接，其中
Figure BDA0001794090080000424
可以任选被一或多个取代基RB取代。
V选自下列基团：S、NRa和CRbRb。优选V为S。
Z选自下列基团：N和CRc。在一个实施方案中Z为N。在另一个实施方案中，Z为CRc。
W选自下列基团：N和CRc。
W1选自下列基团：N和CRc，或者如果W1与U连接，则W1为C。
X选自下列基团：N和CRc，或者如果X与U连接，则X为C。
Y选自下列基团：N和CRc，或者如果Y与U连接，则Y为C。
U选自下列基团：–NRa–、–CH＝CH–、
Figure BDA0001794090080000425
和键。
在本发明的一个优选实施方案中，Z、X、W1、W和Y中至少一个为 N。更优选，V为S，Z、X、W1、W和Y中至少一个为N.
Figure BDA0001794090080000426
优选选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000427
Figure BDA0001794090080000431
更优选，
Figure BDA0001794090080000432
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000433
Figure BDA0001794090080000434
甚至更优选
Figure BDA0001794090080000435
优选选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000436
在优选的实施方案中，
Figure BDA0001794090080000441
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000442
在一个更优选的实施方案中，
Figure BDA0001794090080000451
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000452
在一个更优选的实施方案中，
Figure BDA0001794090080000453
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000454
在各种情况下，Ra独立选自下列基团：氢、烷基和卤代烷基。在各种情况下，Ra优选独立选自下列基团：氢和烷基。
在各种情况下，Rb独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素。在各种情况下，Rb优选独立选自下列基团：氢和烷基。
在各种情况下，Rc独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素。在各种情况下，Rc优选为氢。
在各种情况下，Rd独立选自下列基团：–卤素、–OH、–O–烷基和–氢。
在各种情况下，Re独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以任选被取代。在各种情况下，Re优选独立选自下列基团：氢和烷基。
在各种情况下，Rf独立选自下列基团：氢和烷基，其中烷基可以任选被取代。在各种情况下，Rf优选独立选自下列基团：氢和烷基。
在各种情况下，RA独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基。在各种情况下，RA优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基。在各种情况下，RA更优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基和杂环基。在一个优选的实施方案中，RA选自卤素、–O(CH2)2F、–O(CH2)2OH、任选取代的吗啉代、任选取代的-吡咯烷(例如F-吡咯烷)和任选取代的-哌啶 (例如F-哌啶)，更优选RA为任选取代的-吡咯烷(例如F-吡咯烷)或任选取代的-哌啶(例如F-哌啶)。在一个优选的实施方案中，RA为任选取代的-吡咯烷(例如F-吡咯烷)。
烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代。烷基的可能的取代基的示例包括–Hal、–CN、–OH、–O–烷基、–CF3和–OCF3。碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基的可能的取代基的示例包括–Hal、–CN、–OH、–O–烷基、–CF3、–OCF3和烷基。
如果一个以上的基团RA存在并且两个基团RA是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S 或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的。5－8元环的示例包括–O–CH2–CH2–O–和–O–CH2–O–。
在各种情况下，RB独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基。在各种情况下，RB优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基。在各种情况下，RB更优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、烷基和杂环基。在一个优选的实施方案中，RB选自卤素、–O–R10、–O(CH2)2F、–NR10R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、任选取代的哌啶、任选取代的吡咯烷酮、任选取代的四氢吡喃和任选取代的氮杂螺[3.3]庚烷(R10和R11独立为氢或烷基)。在一个更优选的实施方案中，RB为任选取代的-吡咯烷和任选取代的-哌啶。
烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代。烷基的可能的取代基的示例包括–Hal、–CN、–OH、–O–烷基、–CF3和–OCF3。碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基的可能的取代基的示例包括–Hal、–CN、–OH、–O–烷基、–CF3、–OCF3和烷基。
如果一个以上的基团RB存在并且两个基团RB是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S 或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的。5－8元环的示例包括–O–CH2–CH2–O–和–O–CH2–O–。
在各种情况下，R10独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代。在各种情况下，R10优选独立选自下列基团：氢和烷基。任选的取代基的示例包括–OH、–O–烷基和Hal。
在各种情况下，R11独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代。在各种情况下，R11优选独立选自下列基团：氢和烷基。任选的取代基的示例包括–OH、–O–烷基和Hal。
在各种情况下，R14独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以任选被取代。在各种情况下，R14优选独立选自下列基团：氢和烷基。任选的取代基的示例包括–OH、–O–烷基和Hal。
在各种情况下，n独立为1－4；优选在各种情况下n为1或2。
在各种情况下，m独立为1－4，优选在各种情况下，m为2或3。
优选的式(I)化合物为本申请实施例章节中给出的化合物。特别优选的化合物为：
Figure BDA0001794090080000481
Figure BDA0001794090080000491
Figure BDA0001794090080000501
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物：
Figure BDA0001794090080000502
及其所有可检测的标记的衍生物、立体异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和多晶型物。
式(II)化合物的另一个优选的实施方案选自
Figure BDA0001794090080000511
Figure BDA0001794090080000512
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000513
氢和烷基，其中
Figure BDA0001794090080000514
Figure BDA0001794090080000515
和烷基可以在任何可用的位置上连接。
在一个实施方案中，
Figure BDA0001794090080000516
为氢。
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001794090080000517
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000518
和烷基，其中
Figure BDA0001794090080000519
Figure BDA00017940900800005110
和烷基可以在任何可用的位置上连接。优选，
Figure BDA00017940900800005111
为
Figure BDA00017940900800005112
Figure BDA00017940900800005113
可以任选被一或多个取代基RD取代。
Figure BDA00017940900800005114
选自下列基团：
Figure BDA00017940900800005115
Figure BDA00017940900800005116
其中
Figure BDA00017940900800005117
可以在任何可用的位置上连接。
Figure BDA0001794090080000521
优选选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000522
其中
Figure BDA0001794090080000523
Figure BDA0001794090080000524
可以在任何可用的位置上连接。
优选的基团示例包括
Figure BDA0001794090080000525
Figure BDA0001794090080000526
(包括其任何优选的选择)可以任选被一或多个取代基RE取代。优选的被取代的基团的示例包括任选取代的杂环基，特别是任选取代的- 吡咯烷。
在一个实施方案中，
Figure BDA0001794090080000527
为
Figure BDA0001794090080000528
其中
Figure BDA0001794090080000529
可以在任何可用的位置连接，其中
Figure BDA00017940900800005210
可以任选被一或多个取代基RE取代。
V2选自下列基团：S、NRa和CRbRb。优选V2为S。
Z2选自下列基团：N和CRc。在一个实施方案中Z2为N。在另一个实施方案中，Z2为CRc。
在各种情况下，Ra独立选自下列基团：氢、烷基和卤代烷基。在各种情况下，Ra优选独立选自下列基团：氢和烷基。
在各种情况下，Rb独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素。在各种情况下，Rb优选独立选自下列基团：氢和烷基。
在各种情况下，Rc独立选自下列基团：氢、烷基、卤代烷基和卤素。在各种情况下，Rc为优选氢。
在各种情况下，Rd独立选自下列基团：卤素、–OH、–O–烷基和氢。
在各种情况下，Re独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以任选被取代。在各种情况下，Re优选独立选自下列基团：氢和烷基。
在各种情况下，Rf独立选自下列基团：氢和烷基，其中烷基可以任选被取代。在各种情况下，Rf优选独立选自下列基团：氢和烷基。
在各种情况下，RD独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基。
如果
Figure BDA0001794090080000531
选自下列基团：
Figure BDA0001794090080000532
则在各种情况下，RD优选独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基。在各种情况下，RD更优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基。在各种情况下，RD甚至更优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、烷基和杂环基。
如果
Figure BDA0001794090080000533
为烷基，则在各种情况下，RD优选独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基。在各种情况下，RD更优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基。在各种情况下，RD甚至更优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd和杂环基。
烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代。烷基的可能的取代基的示例包括–Hal、–CN、–OH、–O–烷基、–CF3和–OCF3。碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基的可能的取代基的示例包括–Hal、–CN、–OH、–O–烷基、–CF3、–OCF3和烷基。
如果一个以上的基团RD存在并且两个基团RD是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S 或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的。
在各种情况下，RE独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、＝O、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基。在各种情况下，RE优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–CONR10R11、–N(R10)–C(O)–R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基。在各种情况下，RE更优选独立选自下列基团：卤素、–CN、–O–R10、–NR10R11、–N(R10)–C(O)–O–R11、–(O–CH2CH2)n–Rd、烷基和杂环基。甚至更优选，RE为卤素和/或F-吡咯烷。
烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基可以任选被取代。烷基的可能的取代基的示例包括–Hal、–CN、–OH、–O–烷基、–CF3和–OCF3。碳环基、碳环基烷基、杂环基、杂环基烷基、链烯基和炔基的可能的取代基的示例包括–Hal、–CN、–OH、–O–烷基、–CF3、–OCF3和烷基。
如果一个以上的基团RE存在并且两个基团RE是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S 或N的杂原子或任选的含有一或多个杂原子(例如N、O和/或S)的基团，其中所述5－8元环可以是被取代的。
在各种情况下，R10独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代。在各种情况下，R10优选独立选自下列基团：氢和烷基。任选的取代基的示例包括–OH、–O–烷基和Hal。
在各种情况下，R11独立选自下列基团：氢、烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被取代。在各种情况下，R11优选独立选自下列基团：氢和烷基。任选的取代基的示例包括–OH、–O–烷基和Hal。
在各种情况下，R14独立选自下列基团：氢、–(CH2CH2–O)n–Rf、–(CH2CH2–O)n–(CH2CH2)–Rd、烷基、碳环基和杂环基，其中烷基、碳环基和杂环基可以任选被取代。在各种情况下，R14优选独立选自下列基团：氢和烷基。任选的取代基的示例包括–OH、–O–烷基和Hal。
在各种情况下，n独立为1－4；优选在各种情况下n为1或2。
在各种情况下，m独立为1－4，优选在各种情况下，m为2或3。
优选的式(II)化合物是本申请实施例章节中给出的化合物。特别优选的化合物为
Figure BDA0001794090080000551
本发明的化合物可以被可检测地标记。标记的类型没有特别限制，取决于所选择的检测方法。可能的标记的示例包括同位素(例如放射性核素)、正电子发射体、γ发射体以及荧光、发光和发色体标记。对于包含放射性同位素、正电子发射体或γ发射体的本发明的可检测的标记化合物，应当理解放射性同位素、正电子发射体或γ发射体的存在量与各自的放射性同位素、正电子发射体或γ发射体的天然量不同。此外，所使用的量应该允许通过所选择的检测方法对其进行检测。
适当的同位素例如放射性核素、正电子发射体和γ发射体的示例包括2H、3H、18F、123I、124I、125I、131I、11C、13N、15O和77Br，优选2H、3H、11C、13N、15O和18F，更优选2H、3H和18F，甚至更优选18F。
18F-标记的化合物特别适合于成像应用，例如PET。包含具有天然19F 同位素的氟的相应化合物也是特别令人感兴趣的，因为它们可以在它们的18F-类似物的制造、质量控制、释放和临床应用期间用作分析标准和参考。
此外，采用同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些诊断和治疗优势，通过减少例如脱氟获得较好的代谢稳定性、增加体内半衰期或减少剂量要求，同时保持或改善原始化合物的功效。
本发明化合物的同位素变体通常可以通过常规方法制备，例如通过说明性方法或通过下文实施例和制备实施例中描述的制备方法，使用商购或通过已知合成技术制备的合适试剂的适当同位素变体制备。
放射性核素、正电子发射体和γ发射体可以通过有机合成领域中常用的方法包含在本发明的化合物中。通常，当制备所需的本发明化合物时，通过使用相应的标记原料引入它们。引入可检测的标记的说明性方法描述于例如US2012/0302755中。
可检测的标记与本发明化合物连接的位置没有特别限制。
放射性核素、正电子发射体和γ发射体可以例如连接在相应的非发射原子也可以连接的任何位置。例如，18F可以连接在适合于连接F的任何位置。这同样适用于其它放射性核素、正电子发射器和γ发射器。由于易于合成，优选连接18F、123I、124I、125I、131I和77Br作为RA、RB、RD和 RE或RA、RB、RD和RE的一部分。如果使用3H作为可检测的标记，则优选以–C(3H)3的形式连接在甲基可以连接的任何位置。或者，3H本身可以在任何可用的位置上连接。如果使用2H作为可检测的标记，它优选以–C(2H)3的形式连接在甲基可以连接的任何位置。易于获得的位置包括Re和R14。11C、13N和15O可以在C、N和O出现的任何位置上掺入本发明化合物中。
诊断组合物
本发明化合物特别适用于α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的成像。对于α-突触核蛋白而言，本发明化合物特别适合与各种类型的α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合。
由于它们的设计和结合特征，本发明的化合物适用于诊断与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症和异常。本发明的化合物特别适用于α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的正电子发射断层扫描成像。与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病通常被列为突触核蛋白病(或α-突触核蛋白病)。本发明的化合物适用于诊断疾病，包括但不限于帕金森病(散发性、伴有α-突触核蛋白突变的家族性、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭和路易体吞咽困难)、路易体痴呆(“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型和正常衰老(唐氏综合征)。伴有α-突触核蛋白的神经元和神经胶质聚集体的突触核蛋白病包括多***萎缩(Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性和橄榄脑桥小脑萎缩)。可能具有α-突触核蛋白免疫反应性病变的其它疾病包括创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变(皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(散发性、家族性和关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性(Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病以及其它溶酶体贮积症(包括Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍。(Jellinger,Mov Disord 2003,18Suppl.6,S2－ 12；Galvin等JAMA Neurology 2001,58(2),186－190；Kovari等,Acta Neuropathol.2007,114(3),295－8；Saito等,J Neuropathol ExpNeurol. 2004,63(4),323－328；McKee等,Brain,2013,136(Pt 1),43－64； Puschmann等,Parkinsonism Relat Disord 2012,18S1,S24－S27； Usenovic等,J Neurosci.2012,32(12),4240－4246；Winder-Rhodes等, Mov Disord.2012,27(2),312－315；Ferman等,JInt Neuropsychol Soc. 2002,8(7),907－914)。优选本发明的化合物适用于帕金森病(PD)的诊断。
在个体中诊断与α‐突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常(例如帕金森氏病)或其易感性的方法，该方法包括：
a)给予个体诊断有效量的本发明化合物；
b)使本发明化合物分布到相关组织(例如脑组织)或体液(例如脑脊髓液 (CSF))中；和
c)使目标组织成像，其中与正常的对照结合水平相比，本发明化合物与相关组织的结合的增加表明个体患有与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常或者有患上前述疾病的风险。
本发明的化合物可用于在个体的任何样本或特定身体部位或身体区域的α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的成像，所述个体怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)。本发明的化合物能够通过血脑屏障。因此，它们特别适用于在脑中以及体液如脑脊髓液(CSF)中α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/ 或路易神经突)的成像。
在诊断应用中，本发明化合物优选以包含本发明化合物的诊断组合物给药。“诊断组合物”在本发明中定义为包含一或多种本发明化合物的组合物，其形式适合于给予个体，例如哺乳动物如人，其适用于诊断相关特定疾病或异常。优选诊断组合物还包含生理学上可接受的载体、稀释剂、辅料或赋形剂。优选如下定义进行给药。更优选组合物的注射剂作为水溶液。此类组合物可任选含有其它成分，例如缓冲剂；药学上可接受的增溶剂(例如环糊精或表面活性剂，如普朗尼克、吐温或磷脂)；药学上可接受的稳定剂或抗氧化剂(如抗坏血酸、龙胆酸或对氨基苯甲酸)。本发明化合物的剂量取决于给药的确切化合物、个体的体重和本领域技术人员显而易见的其它变量。
尽管本发明化合物可以单独给药，但优选根据标准药学实践将它们配制成诊断组合物。因此，本发明还提供了诊断组合物，其包含诊断有效量的本发明化合物以及与之混合的药学上可接受的载体、稀释剂、辅料或赋形剂。
药学上可接受的赋形剂在制药领域中是公知的，描述于例如 Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第15版，Mack Publishing Co，New Jersey(1975)。可根据预期的给药途径和标准药学实践选择药物赋形剂。赋形剂在对其接受者无害的意义上必须是可接受的。
可用于本发明诊断组合物制剂的药学上有用的赋形剂可以包括例如载体、赋形剂、稀释剂、溶剂如一元醇如乙醇、异丙醇和多元醇如乙二醇、食用油(如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油)、油性酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、粘合剂、辅料、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧化剂、加工助剂、药物传递改良剂和增强剂例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
给予(传递)本发明化合物的途径包括但不限于以下一或多种：口服(例如作为片剂、胶囊或作为可摄取的溶液)、局部、粘膜(例如作为吸入给药的鼻喷雾剂或气雾剂)、鼻腔、肠胃外(例如通过注射形式)、胃肠道、脊柱内、腹膜内、肌肉内、静脉内、子宫内、眼内、皮内、颅内、气管内、***内、脑室内、脑内、皮下、眼科(包括玻璃体内或前房内)、透皮、直肠、口腔、硬膜外和舌下。
例如，化合物可以以片剂、胶囊、胚珠(ovules)、酏剂、溶液剂或混悬液剂的形式口服给药，其可以含有矫味剂或着色剂，用于立即、延迟、改性、持续、脉冲或控制释放的应用。
片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二氢钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和***胶。另外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂。就此而言，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬液和/或酏剂而言，可以将试剂与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料、乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇和甘油)及其组合混合。
优选，在诊断应用中，本发明的化合物可以胃肠外给药。如果肠胃外给予本发明化合物，则此类给药的示例包括以下一或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给予化合物；和/或通过使用输注技术给药。对于肠胃外给药，化合物最好以无菌水溶液的形式使用，其可含有其它物质(例如足够的盐或葡萄糖)以使得溶液与血液等渗。如果需要，水溶液应适当缓冲(优选pH为3－9)。在无菌条件下适当的肠胃外制剂的制备可以通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
如上文指出的，本发明的化合物可以通过鼻内或吸入给药，采用方便地以干粉吸入器或来自加压容器、泵、喷雾器或雾化器的气溶胶喷雾器形式递送，后者可采用适当的抛射剂进行，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134AT)或1,1,1,2,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA)、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过能够定量传递的阀门来确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以容纳活性化合物的溶液或混悬液，使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
或者，本发明化合物可以以栓剂或***栓的形式给药，或者可以以凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏、软膏或撒粉的形式局部施用。本发明化合物还可以通过皮肤或透皮给药，例如，通过使用皮肤贴剂给药。
它们也可以通过肺部或直肠途径给药。它们也可以通过眼部途径给药。对于眼科应用，可将化合物配制成等渗的、pH调节无菌生理盐水的微粉化混悬液，或优选作为等渗的pH调节的无菌生理盐水的溶液，任选与防腐剂(如苄基氯化铵)组合。或者，它们可以配制成软膏，例如凡士林软膏。
对于局部施用于皮肤而言，本发明化合物可以配制成适当的软膏，其含有悬浮或溶解于例如含有下列一或多种成分的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化的蜡和水。或者，它们可以配制成适当的洗剂或乳膏，其悬浮或溶解于例如下列一或多种成分的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、十六十八醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
通常，医生能够确定最适合个体患者的实际剂量。任何特定个体的具体剂量水平和剂量频率可以变化，取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药方式和时间、***率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受诊断的个体。
通常，剂量可以优选在0.001μg/kg至10μg/kg的范围内，优选0.01μg/kg 至1.0μg/kg。剂量取决于给药途径。应当理解，有可能必须根据患者的年龄和体重以及疾病或异常的严重程度对剂量进行常规变化。精确的剂量和给药途径最终由主治医师或兽医决定。
本发明的诊断组合物可以根据本领域技术人员众所周知的方式生产，例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),第15 版,Mack PublishingCo.,New Jersey(1975)。
本发明化合物可用作体外分析参考或体外筛选工具。它们也可用于体内诊断方法，
本发明的化合物还可以以混合物的形式提供，其包含本发明化合物和至少一种选自不同于本发明化合物的显像剂、药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。不同于根据本发明的化合物的成像剂优选以诊断有效量存在。更优选，与本发明化合物不同的成像剂是abeta或τ成像剂。
在患者中诊断与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常或者诊断与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常的易感性可以通过在样本中或原位检测本发明的化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/ 或路易神经突)的特异性结合来实现，其包括：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与能够与α-突触核蛋白聚集体 (包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合的本发明化合物接触，
(b)使得本发明化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物(在下文中“化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物”缩写为“化合物/蛋白质聚集体复合物”)，
(c)检测化合物/蛋白质聚集体复合物的形成，
(d)在样本或特定身体部位或区域中任选将化合物/蛋白质聚集体复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联，
(e)任选将化合物/蛋白质聚集体复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比，化合物/蛋白质聚集体复合物的量的增加可以表明患者患有与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常或者具有发生该病症或异常的风险。
可以通过适当的方法使本发明化合物与怀疑含有α-突触核蛋白聚集体 (包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样品或特定身体部位或身体区域接触。在体外方法中，本发明化合物和液体样品可以简单地混合。在体内试验中，通常可以通过任何适当的方法将本发明化合物给予患者。这些给药途径包括但不限于以下一种或多种：口服(例如片剂、胶囊或可摄入的溶液)、局部、粘膜(例如鼻腔喷雾或吸入气溶胶)、鼻腔、胃肠外(例如通过注射形式)、胃肠道、脊柱内、腹膜内、肌肉内、静脉内、子宫内、眼内、皮内、颅内、气管内、***内、脑室内、脑内、皮下、眼睛(包括玻璃体内或前房内)、透皮、直肠、口腔、硬膜外和舌下。在某些情况下，可以优选胃肠外给药。
在使样品或特定身体部位或身体区域与本发明化合物接触后，使该化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合。结合所需的时间量取决于试验类型(例如，体外或体内试验)，这可由本领域技术人员通过常规实验确定。
与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合的化合物可以通过任何适当的方法随后检测。选择的具体方法取决于所选择的可检测标记。可能的方法的实例包括但不限于荧光成像技术或核成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、磁共振成像(MRI)和对比增强磁共振成像(MRI)。已经描述了这些，它们使得淀粉样蛋白生物标志物的可视化成为可能。荧光成像技术和/或核成像技术可用于监测和/或可视化样本或特定身体部位或身体区域内可检测的标记化合物的分布。
然后任选将样本或特定身体部位或身体区域内化合物/蛋白质聚集体复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联。最后，可以将化合物/蛋白质聚集体复合物的量与在健康个体的样品或特定身体部位或身体区域中测定的正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比，化合物/蛋白质聚集体复合物的量增加可以说明患者患有与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常或者具有发生该病症或异常的风险。
本发明还涉及在组织和/或体液中确定α-突触核蛋白聚集体(包括但不
限于路易体和/或路易神经突)的量的方法。该方法包括以下步骤：
(a)提供代表被调查组织和/或体液的样本；
(b)采用本发明化合物测试样品中是否存在α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)；
(c)测定与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突) 结合的化合物的量；
(d)计算组织和/或体液中α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/ 或路易神经突)的量。
通过使样本与本发明化合物接触，使得本发明化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合形成化合物/蛋白质聚集体复合物，如上所述检测化合物/蛋白质聚集体复合物的形成，可以检测测试样品中本发明化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/ 或路易神经突)的存在。
监测患有与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常的患者中的最小残留病症，该患者已经采用本发明化合物进行了治疗，所述监测通过下面的方法完成：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与本发明化合物接触；
(b)使得化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/蛋白质聚集体复合物；
(c)检测化合物/蛋白质聚集体复合物的形成；
(d)在样本或特定身体部位或区域中任选将化合物/蛋白质聚集体复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联，
(e)任选将化合物/蛋白质聚集体复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比，聚集体的量的增加可以表明患者仍然患有最小残留病症。
上面已经解释了如何进行步骤(a)至(e)。
在用于监测最小残留病症的方法中，该方法可以进一步包括在步骤(a) 之前的步骤(i)至(vi)：
(i)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求所定义的化合物接触，该化合物能够与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)特异性结合；
(ii)使化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/ 或路易神经突)复合物；
(iii)检测化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的形成；
(iv)将样本或特定身体部位或身体区域中化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联；
(v)任选将化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与正常对照值进行比较；并且
(vi)用药物治疗患者。
任选该方法可以进一步包括步骤(d)或步骤(e)之后的步骤(A)：
(A)将步骤(iv)中测定的化合物/(α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量与步骤(d)中测定的化合物/((α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突)复合物的量进行比较。
为了随时间监测最小残留病症，监测最小残留病症的方法的步骤(a)至 (c)和任选的步骤(d)和(e)可以重复一次或多次。
在用于监测最小残留病症的方法中，可以任选在治疗期间的各个时间点比较化合物/蛋白质聚集体复合物的量，例如，在治疗开始之前和之后或者在治疗开始后的各个时间点。化合物/蛋白质聚集体复合物的量的变化，尤其是减少，可以表明残留病症正在减少。
预测患有与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的疾病或异常并且用药物治疗的患者的反应性，这可以通过以下方式实现：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的样品或特定身体部位或身体区域与本发明化合物接触；
(b)使得化合物与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)结合，形成化合物/蛋白质聚集体复合物；
(c)检测化合物/蛋白质聚集体复合物的形成；
(d)在样本或特定身体部位或区域中任选将化合物/蛋白质聚集体复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联，
(e)任选将化合物/蛋白质聚集体复合物的量与正常对照值进行比较。
上面已经解释了如何进行步骤(a)至(e)。
体复合物并检测化合物/蛋白质聚集体复合物的形成，从而使得化合物 /蛋白质聚集体复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)的存在或不存在相关联。
术语“测试试剂盒”通常指本领域已知的任何诊断试剂盒。更特别地是，后一术语是指如Zrein等,Clin.Diagn.Lab.Immunol.,1998,5,45－49中描述的诊断试剂盒。
放射性药物的制备
本发明化合物也可应用于制备放射性药物制剂的试剂盒中。由于放射性衰变，放射性药物通常在使用前即刻制备。所述试剂盒包含本发明化合物的前体和能够与前体反应以将放射性标记引入本发明化合物的试剂。本发明化合物的前体可以是例如式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的化合物。所述试剂可以是能够引入放射性标记如18F的试剂。
药物组合物
本发明化合物可用于治疗、预防或减轻与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常。
由于它们的设计和结合特征，本发明化合物适用于治疗、预防或减轻与α-突触核蛋白聚集体(包括但不限于路易体和/或路易神经突)相关的病症或异常。涉及α-突触核蛋白聚集体的疾病通常被指定为突触核蛋白病(或α- 突触核蛋白病)。本发明化合物适用于治疗、预防或缓解疾病，包括但不限于帕金森病(散发性、伴有α-突触核蛋白突变的家族性、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性、单纯性自主神经衰竭和路易体吞咽困难)、路易体痴呆(“纯”路易体痴呆)、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型和正常衰老(唐氏综合征)。伴有α突触核蛋白的神经元和神经胶质聚集体的突触核蛋白病包括多***萎缩(Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性和橄榄脑桥小脑萎缩)。具有α-突触核蛋白免疫反应性病变的其它疾病包括创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变(皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和尼曼-匹克C1型病)、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症(散发性、家族性和关岛ALS-痴呆综合征)、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性 (Hallervorden-Spatz综合征)、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、 Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病以及其它溶酶体贮积症(包括 Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍。(Jellinger,MovDisord 2003,18Suppl.6,S2－12；Galvin等JAMA Neurology 2001,58(2),186－190；Kovari等,Acta Neuropathol.2007,114 (3),295－8；Saito等,J Neuropathol ExpNeurol.2004,63(4),323－328； McKee等,Brain,2013,136(Pt 1),43－64；Puschmann等,Parkinsonism Relat Disord 2012,18S1,S24－S27；Usenovic等,J Neurosci.2012,32(12), 4240－4246；Winder-Rhodes等,Mov Disord.2012,27(2),312－315； Ferman等,JInt Neuropsychol Soc.2002,8(7),907－914)。优选本发明的化合物适用于治疗、预防或减轻帕金森病(PD)。
在药物应用中，本发明化合物优选以包含本发明化合物的药物组合物形式给药。“药物组合物”在本发明中定义为包含一或多种本发明化合物的组合物，其形式适合给药于患者，例如哺乳动物如人，治疗、缓解或预防特定的疾病或异常。优选药物组合物还包含生理学上可接受的载体、稀释剂、辅料或赋形剂。本发明化合物的剂量取决于给药的确切化合物、患者的体重和本领域技术人员显而易见的其它变量。
尽管本发明化合物可以单独给药，但优选根据标准药学实践将它们配制成药物组合物。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或(II)化合物以及与之混合的药学上可接受的载体、稀释剂、辅料或赋形剂。
药学上可接受的赋形剂在制药领域中是公知的，并且描述于例如 Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),第15版,Mack Publishing Co.,New Jersey(1975)。可根据预期的给药途径和标准药学实践选择药物赋形剂。赋形剂在对其接受者无害的意义上必须是可接受的。
可用于配制本发明的药物组合物的药学上有用的赋形剂可以包括例如载体、赋形剂、稀释剂、溶剂(例如一元醇如乙醇、异丙醇和多元醇如乙二醇)、食用油(如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油)、油性酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、粘合剂、辅料、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧化剂、加工助剂、药物传递改良剂和增强剂例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
本发明化合物给予(传递)的途径包括但不限于以下一或多种：口服(例如作为片剂、胶囊或作为可摄取的溶液)、局部、粘膜(例如作为吸入给药的鼻喷雾剂或气雾剂)、鼻腔、肠胃外(例如通过注射形式)、胃肠道、脊柱内、腹膜内、肌肉内、静脉内、子宫内、眼内、皮内、颅内、气管内、***内、脑室内、脑内、皮下、眼科(包括玻璃体内或前房内)、透皮、直肠、口腔、硬膜外和舌下。
例如，化合物可以以片剂、胶囊、胚珠、酏剂、溶液剂或混悬液剂的形式口服给药，其可以含有矫味剂或着色剂，用于立即、延迟、改性、持续、脉冲或控制释放的应用。
片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二氢钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和***胶。另外，还可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂。就此而言，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬液和/或酏剂而言，可以将试剂与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料、乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇和甘油)及其组合混合。
如果本发明化合物肠胃外给药，则此类给药的示例包括以下一或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给予化合物；和/或通过使用输注技术给药。对于肠胃外给药，化合物最好以生理盐水溶液的形式使用，其可含有其它物质(例如足够的盐或葡萄糖)以使得溶液与血液等渗。如果需要，水溶液应适当缓冲(优选至pH 为3-9)。在无菌条件下适当的肠胃外制剂的制备可以通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
如上文指出的，本发明的化合物可以通过鼻内或吸入给药，采用方便地以干粉吸入器或来自加压容器、泵、喷雾器或雾化器的气溶胶喷雾器形式递送，可采用适当的抛射剂进行，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134AT)或1,1,1,2,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA)、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过能够定量传递的阀门来确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以容纳活性化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
或者，本发明化合物可以以栓剂或***栓的形式给药，或者可以以凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏、软膏或撒粉的形式局部施用。本发明化合物还可以通过皮肤或透皮给药，例如，通过使用皮肤贴剂给药。
它们也可以通过肺部或直肠途径给药。它们也可以通过眼部途径给药。对于眼科应用，可将化合物配制成等渗的、pH调节的无菌生理盐水的微粉化混悬液，或优选作为等渗的pH调节的无菌生理盐水的溶液，任选与防腐剂(如苄基氯化铵)组合。或者，它们可以配制成软膏，例如凡士林软膏。
对于局部施用于皮肤而言，本发明化合物可以配制成适当的软膏，其含有悬浮或溶解于例如含有下列一或多种成分的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化的蜡和水。或者，它们可以配制成适当的乳液或乳膏，其悬浮或溶解于例如下列一或多种成分的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、十六十八醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
通常，医生能够确定最适合个体患者的实际剂量。任何特定个体的具体剂量水平和剂量频率可以变化，取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药方式和时间、***率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受治疗的个体。
本发明化合物用于给予人体(约70kg体重)的建议剂量为每单位剂量 0.1mg至1g(优选1mg至500mg)的活性成分。单位剂量可以例如每天施用 1-4次。该剂量取决于给药途径。应当理解，可能必须根据患者的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度对剂量进行常规变化。精确的剂量和给药途径最终由主治医师或兽医决定。
本发明化合物还可以与一种或多种治疗药物组合使用。当本发明化合物与对相同疾病有活性的第二治疗药物组合使用时，每种化合物的剂量可不同于单独使用该化合物时的剂量。
上述组合可方便地以药物制剂的形式使用。此类组合的各个组分可以通过任何方便的途径在不同的或组合的药物制剂中顺序或同时给药。当顺序给药时，可以首先给予本发明化合物或第二治疗药物。当同时给药时，该组合可以在相同或不同的药物组合物中给药。当组合在相同的制剂中时，应当理解这两种化合物必须是稳定的并且彼此相容并且与制剂的其它组分相容。当单独配制时，它们可以任何方便的配方提供，方便地以本领域中此类化合物已知的方式提供。
本发明的药物组合物可以根据本领域技术人员众所周知的方式生产，描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),15th Ed.,Mack PublishingCo.,New Jersey(1975)。
本发明的化合物还可以混合物形式提供，其具有至少一种选自不同于本发明化合物的治疗药物的化合物、药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。不同于本发明化合物的化合物和/或治疗药物优选以治疗有效量存在。
不同于本发明化合物的治疗药物的性质取决于混合物的预期用途。不同于本发明化合物的治疗药物可以通过与本发明化合物相同或相似的机制或通过不相关的作用机制或通过多种相关和/或不相关的作用机制发挥其生物学作用。
通常，不同于本发明化合物的治疗药物可以包括中子传递增强剂 (neutron-transmission enhancers)、精神治疗药物、乙酰胆碱酯酶抑制剂、钙通道阻滞剂、生物胺、苯二氮
Figure BDA0001794090080000711
镇静剂、乙酰胆碱合成、存储或释放增强剂、乙酰胆碱突触后受体激动剂、单胺氧化酶-A或-B抑制剂、N-甲基-D- 天冬氨酸谷氨酸受体拮抗剂、非甾体抗炎药、抗氧化剂和5-羟色胺能受体拮抗剂。特别地是，不同于本发明化合物的治疗药物可以选自用于治疗淀粉样变性的化合物、抗氧化应激的化合物、抗凋亡化合物、金属螯合剂、 DNA修复抑制剂(如哌仑西平和代谢产物、3-氨基-1-丙烷磺酸(3APS)、1,3- 丙二磺酸盐(1,3PDS))、α-分泌酶活化剂、β-和γ-分泌酶抑制剂、τ蛋白、神经递质、β-折叠破坏剂、用于淀粉样蛋白β清除/消耗细胞组分的诱引剂、 N-末端截短的淀粉样蛋白β的抑制剂(包括焦谷氨酸淀粉样蛋白β3-42)、抗炎分子或胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)(例如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐和/或加兰他敏)、M1激动剂、其它药物(包括任何淀粉样蛋白或τ修饰药物和营养补充剂)、抗体(包括任何功能等同的抗体或其功能部分)。
在另一个实施方案中，本发明的混合物可以包含烟酸或美金刚和本发明化合物以及任选的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或赋形剂。
在本发明的另一个实施方案中提供了混合物，其包含作为不同于本发明化合物的治疗药物的“非典型抗精神病药”和本发明化合物以及任选的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或赋形剂，所述非典型抗精神病药例如氯氮平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑或奥氮平，用于治疗阳性和阴性精神病症状，包括幻觉、妄想、思维障碍(表现为明显的不连贯、脱轨 (derailment)、言不及义)、奇异或紊乱的行为以及快感缺失、情感障碍、冷漠和社交退缩。
优选的化合物在实施例中说明。
本发明化合物可以通过以下流程中所示的通用方法之一合成。这些方法仅用于说明目的，不应解释为限制。
用于制备本发明的构建模块的通用合成方案
流程1
Figure BDA0001794090080000721
流程1a
Figure BDA0001794090080000722
使得获自商业的卤代氨基吡啶与苯甲酰异硫氰酸酯在溶剂例如丙酮中反应，纯化后获得需要的苯甲酰基硫脲吡啶衍生物。采用碱性条件完成苯甲酰基的脱保护。然后，所述硫脲采用铜催化剂环化。也可以采用另一种途径：首先使苯甲酰基硫脲吡啶衍生物环化，然后采用酸性条件使酰胺脱保护。最后，采用标准条件将氨基转化为卤素。
流程2
Figure BDA0001794090080000731
5-氯代噻吩并[3,2-b]吡啶在适当的溶剂中采用强碱处理，随后加入溴，纯化后获得需要的构建模块。
流程3
Figure BDA0001794090080000732
将(5-溴噻吩-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯在酸性条件下处理，获得的产物采用2-卤代丙二醛在溶剂中环化，纯化后获得需要的构建模块。
制备本发明化合物的通常合成流程：
流程4
Figure BDA0001794090080000733
通过钯催化的交叉偶联(Suzuki反应)条件，在溶剂中用硼酸或酯处理双环构建模块(Hal,Hal’＝Br,Cl)，纯化后得到需要的中间体A。中间体A 采用钯催化的交叉偶联条件(例如Suzuki反应、Buchwald-Hartwig反应或 Sonogashira反应)可以进一步官能化，纯化后得到需要的化合物。在Suzuki 反应的情况下，最终化合物也可以通过连续添加硼酸或酯通过一锅法获得。最后，中间体A或甚至携有离去基团如氟原子的最终化合物可以通过SNAr条件，纯化后得到需要的最终化合物。
流程5
Figure BDA0001794090080000741
通过钯催化的交叉偶联(Suzuki反应)条件，在溶剂中用硼酸或酯处理双环构建模块(Hal,Hal’＝Br,Cl)，纯化后得到需要的中间体B。中间体B 经过采用碱和亲电子试剂的烷基化反应或者采用卤代芳基的铜-催化的交叉偶联反应，纯化后获得需要的最终化合物。
18F-标记的本发明化合物的通用合成流程
通过18F标记的式(I)或(II)化合物可以通过使得下面所述的前体化合物与18F-氟化剂反应制备，从而使得前体化合物中含有的LG被18F取代。
可以采用任何适当的18F-氟化剂。典型的示例包括H18F、碱金属或碱土金属18F-氟化物(例如K18F、Rb18F、Cs18F和Na18F)。任选18F-氟化剂可以与螯合剂组合使用，所述螯合剂例如穴状配体(例如:4,7,13,16,21,24- 六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷-
Figure BDA0001794090080000742
)或冠醚(例如:18-冠 -6)。或者，18F-氟化剂可以是18F的四烷基铵盐或18F的四烷基
Figure BDA0001794090080000743
例如，18F的四(C1–6烷基)铵盐或18F的四(C1–6烷基)
Figure BDA0001794090080000744
优选18F-氟化剂为K18F、H18F、Cs18F、Na18F或四丁基[18F]氟化铵。
制备前体化合物的通用合成流程
流程6
Figure BDA0001794090080000751
通过钯催化的交叉偶联条件(Suzuki反应)，在溶剂中用硼酸或酯处理双环构建模块(Hal,Hal’＝Br,Cl)，纯化后得到需要的中间体A。中间体A 采用钯催化的交叉偶联条件(例如Suzuki反应、Buchwald-Hartwig反应或Sonogashira反应)可以进一步官能化，纯化后得到需要的含有离去基团(LG) 的前体化合物。在Suzuki反应的情况下，最终化合物也可以通过连续添加硼酸或酯通过一锅法获得。最后，中间体A或携有离去基团(与最终前体化合物的LG基团不同)如氟原子的最终化合物可以通过SNAr条件，纯化后得到需要的含有其它LG的前体化合物。含有LG的衍生物为前体化合物，在后面的步骤中能够引入18F-标记。用于引入18F的优选的LG为：C1–4烷基磺酸酯基C6–10芳基磺酸酯基、硝基、三甲基铵和卤素。也可以采用硼酸酯代替LG。携有LG的环B、D和E可以根据与上面环A给出的类似方法制备。
制备18F-标记的化合物的通用合成流程
流程7
Figure BDA0001794090080000752
Figure BDA0001794090080000761
该反应在氟化剂和常规溶剂存在下进行。
18F标记的化合物可以通过使得含有LG的前体化合物与18F-氟化剂反应制备，从而使得LG被18F取代。可以用于18F-氟化作用的试剂、溶剂和条件是本领域技术人员所熟知的(L.Cai,S.Lu,V.Pike,Eur.J.Org.Chem 2008,2853－2873；J.Fluorine Chem.,27(1985):177－191；Coenen,氟-18 标记方法：基础反应的特征和可能性(Fluorine-18LabelingMethods: Features and Possibilities of Basic Reactions)，(2006),in:SchubigerP.A., Friebe M.,Lehmann L.,(eds),PET化学-分子成像中的驱动力 (PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging).Springer, Berlin Heidelberg,第15－50页)。优选在18F-氟化作用中使用的溶剂为 DMF、DMSO、乙腈、DMA或它们的混合物，优选溶剂为乙腈、DMSO。
尽管上面显示了关于18F作为放射性标记的反应，但是可以根据类似的方法引入其它放射性标记。
通过以下实施例说明本发明，然而，它们不应被视为限制。
实施例
所有试剂和溶剂均可获自商业来源，无需进一步纯化即可使用。质子 (1H)光谱在Bruker DRX-400MHz NMR光谱仪上或者在Bruker AV-400MHz NMR光谱仪上在氘代溶剂中记录。质谱(MS)在Advion CMS 质谱仪上记录。色谱采用硅胶(Fluka：硅胶60，0.063－0.2mm)和具体实施例中所示的合适溶剂进行。快速纯化采用Biotage Isolera One快速纯化***使用HP-Sil或KP-NH SNAP柱(Biotage)以及具体实施例中指示的溶剂梯度进行。薄层色谱(TIC)采用UV检测在硅胶板上进行。
尽管本发明的某些实施例并未表明各种化合物被可检测地标记，但应理解，相应的可检测标记的化合物是预期的并且可以容易地制备，例如通过使用可检测标记的原料进行，例如含有C(3H)3、(11C)H3或18F的原料。
制备实施例1
Figure BDA0001794090080000771
步骤A:
将得自商业的5-氯代噻吩并[3,2-b]吡啶(0.600g,3.537mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-78℃。然后于-78℃加入2.5M的正丁基锂的己烷溶液(3.3mL,5.305mmol)。将温度升高至-40℃，将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃，滴加溴(0.362mL,7.07mmol)。将混合物于-78℃搅拌1小时，然后反应混合物采用50mL水骤冷。水性混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过色谱在HP-SilSNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用乙酸乙酯/正庚烷梯度洗脱(0/100->10/90)，获得目标化合物(0.774g,88％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,1H),7.80(s,1H),7.50(d, 1H)。
MS(ESI)；m/z＝249.91[M+H]+
制备实施例2
Figure BDA0001794090080000781
于室温下向(5-溴噻吩-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯(1g,3.59mmol)的甲醇 (5mL)溶液中加入4N HCl(2mL,65.8mmol)。于室温下4小时后，将反应混合物减压浓缩至干。然后，加入冰乙酸(10mL)，随后加入2-氯代丙二醛 (0.421g,3.95mmol)，将反应混合物回流2小时。将反应混合物减压浓缩，加入1N NaOH(100mL)。水相采用二氯甲烷(DCM)萃取数次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用 Biotage IsoleraOne纯化***纯化，采用乙酸乙酯/正庚烷洗脱液(10/90)，获得目标化合物(320mg,36％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,2H),7.82(s,1H)
MS(ESI)；m/z＝249.94[M+H]+
制备实施例3
Figure BDA0001794090080000782
步骤A：
将2-溴-5-氯代吡啶-3-胺(10g,48.2mmol)和苯甲酰异硫氰酸酯(8.87mL,67.5mmol)的丙酮(20mL)溶液于室温下搅拌18小时。过滤固体，用正庚烷洗涤并干燥，获得目标产物(15.9g,89％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),12.04(s,1H),8.60- 8.49(m,1H),8.45(d,1H),8.01(d,2H),7.69(t,1H),7.56(t,2H)
MS(ESI)；m/z＝NA
步骤B：
将N-((2-溴-5-氯代吡啶-3-基)氨甲酰基(carbamothioyl))苯甲酰胺 (15.89g,42.9mmol)在6N NaOH(214ml)和甲醇(150ml)中的悬浮液回流1小时。然后将混合物冷却至0℃，于0℃搅拌30min后，过滤固体，用水洗涤并干燥，获得目标产物(4.4g,55％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-7.89(m,3H),7.72(s,1H)
步骤C:
于0℃向3M H2SO4(20mL)溶液中加入6-氯代噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺 (200mg,1.077mmol)。然后非常缓慢地加入亚硝酸钠(104mg,1.508mmol) 的水(2mL)溶液。于0℃1小时后，加入氯化铜(II)(203mg,1.508mmol)，随后加入2mL浓HCl。然后，将反应混合物温热至室温，搅拌4小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机相采用饱和的氯化铵水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。水相用DCM萃取数次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用 Biotage Isolera One纯化***纯化，采用甲醇/二氯甲烷洗脱液(2/98)，获得目标化合物(128mg,58％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,1H),8.67(d,1H)
制备实施例4
Figure BDA0001794090080000791
步骤A：
将5-溴-2-氯代吡啶-4-胺(5g,24.10mmol)和苯甲酰异硫氰酸酯(9.51mL,72.3mmol)的丙酮(25mL)溶液于室温下搅拌18小时。将固体浓缩至～10mL，过滤，用正庚烷洗涤并干燥，获得目标产物(6g,68％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),12.14(s,1H),8.76(s,1H), 8.71(s,1H),7.99(d,2H),7.69(t,1H),7.56(t,2H)
MS(ESI)；m/z＝NA
步骤B:
将N-((2-溴-5-氯代吡啶-3-基)氨甲酰基)苯甲酰胺(15.89g,42.9mmol)在 6NNaOH(15mL)和甲醇(50mL)的悬浮液中回流4小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和的氯化铵水溶液直到形成沉淀。于室温下1小时后，过滤固体，用水洗涤(2×30mL)，干燥，用DCM洗涤并进一步干燥，获得目标产物(2.7g,92％)。
步骤C：
将1-(5-溴-2-氯代吡啶-4-基)硫脲(1.39g,5.21mmol)、L-脯氨酸(0.120g,1.043mmol)、碘化铜(I)(0.099g,0.521mmol)和Cs2CO3(3.40g,10.43mmol) 的DMSO(3mL)悬浮液于70℃加热1天。将反应混合物倒入水(50mL)中。过滤固体，用更多的水洗涤并干燥，获得目标产物(435mg,45％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.32(s,2H),7.31(s,1H)。
MS(ESI)；m/z＝185.98[M+H]+
步骤D：
于0℃向6-氯代噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(500mg,2.69mmol)和氯化铜(II)(471mg,3.50mmol)的乙腈(50mL)悬浮液中加入亚硝酸异戊酯(0.544mL, 4.04mmol)。然后，将反应混合物于室温下搅拌2小时。然后再次加入氯化铜(II)(471mg,3.50mmol)和亚硝酸异戊酯(0.544mL,4.04mmol)，于65℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，过滤反应混合物。加入水(50mL)，水相用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用甲醇/二氯甲烷洗脱液(2/98)，获得目标化合物(430mg,78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.17(s,1H)。
制备实施例4a
Figure BDA0001794090080000811
步骤A：
将6-氯代-3-碘吡啶-2-胺(13.87g,54.5mmol)和苯甲酰异硫氰酸酯 (9.32mL,70.9mmol)的丙酮(150mL)溶液于室温下搅拌18小时。过滤固体，用正庚烷洗涤并干燥，获得目标产物(22.8g,91％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),11.88(s,1H),8.38(d, 1H),8.12-7.90(m,2H),7.68(t,1H),7.56(t,2H),7.31(d,1H)。
MS(ESI)；m/z＝417.82[M+H]+
步骤B：
向N-((6-氯代-3-碘吡啶-2-基)氨甲酰基)苯甲酰胺(20.76g,49.7mmol)的 1,4-二氧六环(250mL)溶液中加入碳酸钾(13.74g,99mmol)、L-脯氨酸 (1.145g,9.94mmol)和碘化铜(I)(0.947g,4.97mmol)。然后将反应混合物于 80℃搅拌6小时。将反应混合物倒入500mL水和500mL饱和的NH4Cl 溶液中。将悬浮液于室温下搅拌1小时。过滤固体，用饱和的NH4Cl水溶液(2×250mL)、水(3×250mL)洗涤并干燥，获得目标产物(14.8g,100％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.55(d,1H),8.17(d,2H), 7.70(t,1H),7.59(t,2H),7.45(d,1H)。
MS(ESI)；m/z＝290.03[M+H]+
步骤C：
将N-(5-氯代噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺(14.80g,51.1mmol)的 70％H2SO4(50mL)悬浮液于120℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，将反应混合物缓慢倒入500mL冷水(0℃)中。然后，通过加入固体NaOH 将反应混合物调节至碱性pH。然后，过滤固体，用1NaOH(2×250mL)、饱和的NH4Cl水溶液(250mL)、水(2×250mL)洗涤并干燥至干。将固体溶于DCM/MeOH，通过硅胶短柱过滤。然后采用40％MeOH的DCM溶液洗涤短柱，将母液浓缩至干，获得目标产物(6.0g,64％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,2H),8.08(d,1H),7.05(d, 1H)。
MS(ESI)；m/z＝186.01[M+H]+
步骤D：
于0℃，30分钟内通过注射泵向5-氯代噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(7.90g,42.6mmol)的乙腈(100mL)悬浮液中加入亚硝酸叔-丁基酯(8.44mL, 63.8mmol)。然后滴加溴化铜(II)(11.41g,51.1mmol)。于0℃30分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。加入水和EtOAc，将混合物过滤。然后，固体用DCM/MeOH洗涤。分离母液，水相用DCM/MeOH洗涤数次。合并的有机相用水(2×200mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将固体溶于DCM/MeOH，通过硅胶垫过滤。然后用5％MeOH 的DCM溶液洗涤垫，将母液浓缩至干。将固体在热EtOAc中研磨。冷却后，过滤固体，将母液减压浓缩。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用甲醇/二氯甲烷洗脱液(2/98->5/95)，获得目标化合物(10.6g,70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.59(m,1H),7.65(d,J＝4.7Hz, 1H)。
MS(ESI)；m/z＝250.86[M+H]+
制备实施例4b
Figure BDA0001794090080000831
步骤A：
将5-溴-3-碘吡啶-2-胺(30.0g,100.36mmol)和苯甲酰异硫氰酸酯 (16.1mL,120.44mmol,1.2eq)的丙酮(600mL,20vol)溶液于60℃搅拌12小时，通过TLC监测反应。蒸发溶剂，过滤固体，用正己烷(500mL)洗涤并干燥，获得为灰白色固体的目标产物(42.0g,91％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ12.55(br.s,1H),9.31(br.s,1H),8.58(s, 1H),8.37(d,1H),7.93-7.92(m,2H),7.68(t,1H),7.57-7.52(m,2H)。
MS(ESI)；m/z＝461.5[M-H]+
步骤B：
向N-((5-溴-3-碘吡啶-2-基)氨甲酰基)苯甲酰胺(42.0g,90.91mmol)的 1,4-二氧六环(630mL,15vol)溶液中加入碳酸钾(18.81g,136.36mmol,1.5 eq)、L-脯氨酸(2.09g,18.18mmol,0.2eq)和碘化铜(I)(3.45g,18.18mmol,0.2 eq)。然后将反应混合物于80℃搅拌16小时，通过TLC监测反应。将反应混合物倒入1.0L水和1.0L饱和的NH4Cl溶液中。将悬浮液于室温下搅拌1小时。过滤固体，用饱和的NH4Cl水溶液(2×500mL)、水(2×500mL) 洗涤并干燥，获得为灰白色固体的目标产物(28.6g,94％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,1H),8.63(d,1H),8.16(d,2H), 7.68(t,1H),7.58(t,2H),7.25(brs,1H)。
MS(ESI)；m/z＝334.51[M]+
步骤C：
将N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺(7.5g,22.45mmol)的 70％H2SO4(22.5mL,3.0vol)悬浮液于120℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，将反应混合物缓慢倒入500mL冷水(0℃)。然后，通过加入固体50％aq.NaOH将反应混合物调节至碱性pH。然后，化合物用EtOAc 萃取(6×250mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥并过滤，然后浓缩溶剂，获得为浅黄色固体的目标产物(2.75g,53％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,1H),8.27(br.s,2H),8.08(d, 1H)。
MS(ESI)；m/z＝230.4[M]+
步骤D：
于0℃，30分钟内采用注射器向6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(13.0g,56.52mmol)的乙腈(163mL,12.5vol)悬浮液中加入亚硝酸叔-丁基酯 (10.1mL,84.78mmol,1.5eq)。然后分次加入氯化铜(II)(9.1g,67.82mmol,1.2 eq)。于0℃30分钟后，将反应混合物温热至室温1小时，加热至65℃，然后搅拌4小时。通过TLC监测反应进展。反应完成后，蒸发溶剂。反应混合物用水(100mL)和5％MeOH/DCM(3×200mL)稀释。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物在HP-Sil SNAP 柱上采用BiotageIsolera One纯化***纯化，采用甲醇/二氯甲烷洗脱液 (1/99)，获得目标化合物(10.6g,50％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,1H),8.81(d,1H)。
MS(ESI)；m/z＝249.3[M]+
制备实施例5
Figure BDA0001794090080000841
步骤A：
将得自商业的2-溴-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶(0.15g,0.6mmol)、2-吡啶基溴化锌0.5M的四氢呋喃溶液(1.8mL,0.9mmol)于室温下加入四(三苯膦) 钯(0)。反应混合物通过氩气流脱气10分钟，于室温下搅拌过夜。然后将混合物加至乙酸乙酯(20mL)中，用饱和的氯化铵溶液(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One 纯化***纯化，采用乙酸乙酯/正庚烷梯度洗脱(100/0->50/50)，获得目标化合物(110mg,74％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(dt,1H),7.99(d,1H),7.83–7.76(m, 2H),7.74(s,1H),7.31(d,1H),7.29–7.24(m,1H)。
制备实施例6
Figure BDA0001794090080000851
步骤A：
将得自商业的2-溴-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶(0.30g,1.207mmol)、 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.295g,1.44mmol)、碳酸铯(0.780g,2.414mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.05g,0.06mmol)的混合物加至无水压力管中，随后加入脱气的二氧六环(8mL)和脱气的水(2mL)。将反应混合物用氩气流脱气10分钟，于70℃加热2h。然后将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)中，用水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物在HP-SilSNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用乙酸乙酯/正庚烷梯度洗脱(20/80->50/50)，获得目标化合物(220mg,74％)。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(d,1H),8.64(dd,1H),8.02(d,1H), 7.97(dt,1H),7.53(s,1H),7.41(dd,1H),7.36(d,1H)。
MS(ESI)；m/z＝246.74[M+H]+
制备实施例7－28
根据制备实施例6中所述的Pd-偶联方法，采用下表中所示的溴代-氯代原料和适当的硼酸或酯，制备以下化合物。钯源[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物可以用四(三苯膦)钯(0)替代。碳酸铯可以用碳酸钾代替。
表1：
Figure BDA0001794090080000861
Figure BDA0001794090080000871
Figure BDA0001794090080000881
Figure BDA0001794090080000891
Figure BDA0001794090080000901
Figure BDA0001794090080000911
实施例1
Figure BDA0001794090080000912
步骤A：
将获自上述制备实施例6的目标化合物(0.05g,0.203mmol)、 (5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.078g,0.243mmol)、碳酸铯(0.13g,0.406mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基) 二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.08g,0.01mmol)加至无水压力管中，随后加入脱气的二氧六环(4mL)和脱气的水(1ml)。将反应混合物采用氩气流脱气10分钟，于100℃加热4h。然后将混合物冷却至室温，加至乙酸乙酯(20mL)中，用水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用乙酸乙酯/正庚烷梯度洗脱(50/50->90/10)，获得目标化合物(42mg, 52％)。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(dd,2H),8.63(dd,1H),8.42(dd, 1H),8.11(dd,2H),8.01(dt,1H),7.78–7.65(m,2H),7.56(s,1H),7.41(dd, 1H),1.57(d,9H)。
MS(ESI)；m/z＝348.89[M+H]+
实施例2－25、81－87和94－104
根据实施例1中所述的Pd-偶联方法，采用下表中所示的氯代原料和适当的硼酸或酯，制备以下化合物。钯源[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物可以用四(三苯膦)钯(0)替代。碳酸铯可以用碳酸钾替代。
表2：
Figure BDA0001794090080000921
Figure BDA0001794090080000931
Figure BDA0001794090080000941
Figure BDA0001794090080000951
Figure BDA0001794090080000961
Figure BDA0001794090080000971
Figure BDA0001794090080000981
Figure BDA0001794090080000991
Figure BDA0001794090080001001
Figure BDA0001794090080001011
Figure BDA0001794090080001021
Figure BDA0001794090080001031
Figure BDA0001794090080001041
Figure BDA0001794090080001051
Figure BDA0001794090080001061
Figure BDA0001794090080001071
Figure BDA0001794090080001081
实施例26
Figure BDA0001794090080001082
将获自制备实施例1的2-溴-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶(0.08g, 0.32mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(72.61mg, 0.352mmol)、碳酸铯(0.209g,0.64mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.013g,0.016mmol)的混合物加至无水压力管中，随后加入脱气的二氧六环(4mL)和脱气的水(1mL)。反应混合物采用氩气流脱气10分钟，于70℃加热2小时，于室温下冷却。加入碳酸铯(0.209g, 0.64mmol)、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.013g,0.016mmol)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.059g,0.41mmol)，随后再次用氮气脱气。将反应混合物于100℃加热3－4小时。然后将混合物冷却至室温，加至乙酸乙酯(20mL)中，用水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用乙酸乙酯/正庚烷梯度洗脱(50/50->90/10)，获得目标化合物(0.09g,91％)。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),8.94–8.84(m,1H),8.67(d, 1H),8.57(td,1H),8.28(d,1H),8.06(d,1H),7.90(s,1H),7.71(d,1H),7.45(dd, 1H),7.10(dd,1H)。
MS(ESI)；m/z＝308.37[M+H]+
实施例27-43、88和105-110
根据实施例26中所述的一锅法Suzuki偶联反应，采用下表中所示的溴代-氯代原料、R1硼酸或酯和R2硼酸或酯，制备以下化合物。钯源[1,1′- 双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物可以用四(三苯膦)钯(0) 替代。碳酸铯可以用碳酸钾替代。
表3：
Figure BDA0001794090080001091
Figure BDA0001794090080001101
Figure BDA0001794090080001111
Figure BDA0001794090080001121
Figure BDA0001794090080001131
Figure BDA0001794090080001141
Figure BDA0001794090080001151
Figure BDA0001794090080001161
Figure BDA0001794090080001171
Figure BDA0001794090080001181
实施例44
Figure BDA0001794090080001182
步骤A：
向微波管中加入获自实施例26的目标化合物(0.03g,0.0976mmol)、 (R)-3-氟吡咯烷(0.061g,0.488mmol)、正-丁醇(3mL)，随后加入N,N’-二异丙基乙基胺(0.118mL,0.683mmol)。将试管密封，采用Biotage Initiator微波于200℃加热1小时。减压除去溶剂，残留物加至二氯甲烷(20mL)中，用饱和的氯化铵溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩.残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(0/100->10/90)，获得目标化合物(0.013g,35％)。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.05(d,1H),8.87(d,1H),8.64(dd,1H), 8.32(dd,1H),8.17(d,1H),8.03(dt,1H),7.86(s,1H),7.65(d,1H),7.42(dd, 1H),6.55(d,1H),5.43(d,1H),3.96(dd,1H),3.87–3.60(m,3H),2.57– 2.36(m,1H),2.35–1.99(m,1H)。
MS(ESI)；m/z＝377.48[M+H]+
实施例45－55、89－93和111－122
根据实施例44所述方法，但是采用下面表中所示的氟衍生物和胺，制备下列化合物：
表4：
Figure BDA0001794090080001191
Figure BDA0001794090080001201
Figure BDA0001794090080001211
Figure BDA0001794090080001221
Figure BDA0001794090080001231
Figure BDA0001794090080001241
Figure BDA0001794090080001251
Figure BDA0001794090080001261
Figure BDA0001794090080001271
Figure BDA0001794090080001281
Figure BDA0001794090080001291
实施例56
Figure BDA0001794090080001301
步骤A：
将获自实施例1的目标化合物(0.070g,0.173mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物于0℃冷却，加入氢化钠(0.005g,0.21mmol)。将混合物于0℃搅拌1h，温热至室温并再搅拌30min，加入1-溴-2-氟乙烷(16μL, 0.21mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，再次加入氢化钠(0.005g, 0.21mmol)和1-溴-2-氟乙烷(0.016mL,0.21mmol)。2小时后，加入水(1mL)，减压除去溶剂。将粗品产物加至二氯甲烷(10mL)中，用盐水(10mL)和水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用 Biotage IsoleraOne纯化***纯化，采用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(0/100-> 10/90)，获得目标化合物(0.04g,51％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,1H),9.06(d,1H),8.62(dd,1H), 8.53(dd,1H),8.35(d,1H),8.21(dt,1H),8.12(d,1H),8.03(s,1H),7.79(d,1H), 7.55(dd,1H),4.64(dt,2H),4.28(dt,2H),1.49(s,9H)。
MS(ESI)；m/z＝395.19[M+H-tBu],375.18[M+H-tBu-HF]
步骤B：
向获自上面步骤A的化合物(0.020g,0.044mmol)中加入二氯甲烷(4mL) 和三氟乙酸(400μL)，将溶液于室温下搅拌5h。将反应混合物减压浓缩，加入水(10mL)，随后加入1M氢氧化钠水溶液(pH～13)。粗品产物用二氯甲烷萃取(2×10mL)，收集有机部分，经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(0/100->20/80)，获得目标化合物(0.007g,45％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,1H),8.83(d,1H),8.61(dd,1H), 8.29–8.15(m,3H),8.04–7.86(m,2H),7.55(dd,1H),7.24(t,1H),6.68(d, 1H),4.59(dt,2H),3.67(dq,2H)。
MS(ESI)；m/z＝351.20[M+H]+
实施例57
Figure BDA0001794090080001311
步骤A：
向获自实施例47的目标化合物(0.015g,0.036mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(0.0034g,0.14mmol)，将混合物于室温下搅拌 1h，然后加入1-溴-2-氟乙烷(0.01mL,0.15mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入水(2mL)，减压除去溶剂。粗品产物加至二氯甲烷(10mL)中，用盐水(10mL)和水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(0/100->10/90)，获得目标化合物(0.004g,23％)。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(d,1H),8.85(d,1H),8.61(d,1H), 8.31(dd,1H),8.06(d,1H),8.01–7.94(m,1H),7.69(d,1H),7.53(s,1H), 7.40(dd,1H),6.67(d,1H),4.70(dt,2H),4.01(dt,2H),3.21(s,3H)。
MS(ESI)；m/z＝365.20[M+H]+
实施例58
Figure BDA0001794090080001321
步骤A：
将烘箱干燥的Schlenk烧瓶排空，然后充入氩气。将该过程重复3-4 次，将烧瓶冷却至室温。加入XANTPHOS(16.9mg,0.029mmol)和乙酸钯 (II)(2.2mg,9.75μmol)，脱气(氩气)。通过注射器加入1,4-二氧六环(5mL)，将混合物于110℃加热2分钟变成澄清的黄色溶液，表明Pd-催化剂的形成。然后，在氩气环境中加入得自商业的2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6- 胺(16.2mg,0.107mmol)、获自制备实施例14的目标化合物(30mg,0.097mmol)和碳酸铯(95mg,0.292mmol)。将反应混合物在沙浴中于110℃加热2h，冷却至室温，减压除去溶剂。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用 Biotage Isolera One纯化***纯化，采用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱 (90/10)，获得为白色固体的目标化合物(41.2mg,37％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.90(d,1H),7.65(d,2H), 7.52(s,1H),7.45(d,1H),7.14-7.00(m,3H),6.81(d,2H),4.93-4.78(m,1H), 4.78-4.65(m,1H),4.41-4.31(m,1H),4.24(dd,5H)
MS(ESI)；m/z＝423.11[M+H]+
实施例59－73和123－127
根据实施例58中所述方法，但是采用下面表中所示卤素衍生物和胺/ 酰胺，制备下列化合物。
表5：
Figure BDA0001794090080001322
Figure BDA0001794090080001331
Figure BDA0001794090080001341
Figure BDA0001794090080001351
Figure BDA0001794090080001361
Figure BDA0001794090080001371
Figure BDA0001794090080001381
Figure BDA0001794090080001391
实施例74
Figure BDA0001794090080001401
步骤A：
将获自实施例60的目标化合物(0.037g,0.075mmol)的二氯甲烷(2mL) 和1.25NHCl(2mL)溶液在甲醇中于室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩至干。加入1N NaOH，水相用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得目标化合物(0.012g,41％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.82(d,1H),7.62(d,2H), 7.43(d,2H),7.29(s,1H),6.94(d,2H),6.77(d,1H),6.59(d,2H),5.98(q,1H), 4.87-4.73(m,1H),4.73-4.62(m,1H),4.32-4.20(m,1H),4.20-4.11(m,1H), 2.71(d,3H)。
MS(ESI)；m/z＝394.10[M+H]+
实施例75和76
根据实施例74中所述方法，但是采用下面表中所示的Boc-保护的衍生物，制备下列化合物。
表6：
Figure BDA0001794090080001402
Figure BDA0001794090080001411
实施例77
Figure BDA0001794090080001412
步骤A：
将烘箱干燥的Schlenk烧瓶排空，再次充入氩气。将该过程重复3-4 次，将烧瓶冷却至室温。然后通过注射器加入1,4-二氧六环(8mL)，脱气(氩气)。在氩气环境中，加入获自制备实施例6的目标化合物(200mg, 0.811mmol)、乙炔基三甲基硅烷(0.458mL,3.240mmol)、碘化铜(I) (7.72mg,0.041mmol)、Pd(Ph3P)4(94mg,0.081mmol)和三乙胺(0.451mL, 3.24mmol)。将反应混合物在沙浴中于100℃加热4h，冷却至室温，反应混合物用水(50mL)稀释。然后水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用 Biotage Isolera One纯化***纯化，采用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱(90/10 ->70/30)，获得目标化合物(200mg,80％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.71-8.55(m,1H), 8.25(d,1H),8.21(d,1H),8.03(s,1H),7.59(d,1H),7.55(dd,1H),0.28(s,9H)
MS(ESI)；m/z＝308.76[M+H]+
步骤B：
将烘箱干燥的Schlenk烧瓶排空，再次充入氩气。将该过程重复3-4 次，将烧瓶冷却至室温。然后通过注射器加入甲醇(10mL)，脱气(氩气)。在氩气环境中，加入获自上面步骤A的目标化合物(200mg,0.648mmol)，随后加入碳酸钾(358mg,2.590mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时。然后将反应混合物减压浓缩至干。加入水(50mL)，水相用二氯甲烷萃取 (3×50mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得目标化合物(153mg,74％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,1H),8.67-8.59(m,1H), 8.28(d,1H),8.22(dt,1H),8.04(s,1H),7.62(d,1H),7.55(dd,1H),4.50(s,1H)。
MS(ESI)；m/z＝236.60[M+H]+
步骤C：
将烘箱干燥的Schlenk烧瓶排空，再次充入氩气。将该过程重复3-4 次，将烧瓶冷却至室温。然后通过注射器加入1,4-二氧六环(8mL)，脱气(氩气)。在氩气环境中，加入获自制备上面步骤B的目标化合物(20mg, 0.085mmol)、1-碘-4-甲氧基苯(24mg,0.102mmol)、碘化铜(I)(0.8mg, 0.004mmol)、Pd(Ph3P)4(9.8mg,0.008mmol)和三乙胺(23μL,0.169mmol)。将反应混合物在沙浴中于100℃加热4h，冷却至室温，将反应混合物用水 (50mL)稀释。然后水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱(95/5-> 85/25)，获得目标化合物(5mg,15％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.20(m,2H),8.07-8.00(m,1H), 7.75-7.56(m,5H),7.52-7.46(m,1H),7.03(d,2H),3.82(s,3H)
MS(ESI)；m/z＝342.79[M+H]+
实施例78
Figure BDA0001794090080001431
步骤A：
将烘箱干燥的Schlenk烧瓶排空，再次充入氩气。将该过程重复3-4 次，将烧瓶冷却至室温。然后通过注射器加入DMF(2mL)，脱气(氩气)。在氩气环境中，加入获自制备实施例20的目标化合物(15mg,0.050mmol)，随后加入氢化钠(1.5mg,0.060mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，加入1-溴-2-氟乙烷(9.5mg,0.075mmol)。然后将反应混合物于60℃加热18 小时。将粗品产物冷却至室温，加入EtOAC(40mL)。有机层用盐水洗涤数次，经硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用 Biotage Isolera One纯化***纯化，采用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(98/2-> 92/8)，获得目标化合物(5mg,25％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,1H),8.00(dd,1H),6.55(d,1H), 4.61(dt,2H),3.83-3.66(m,4H),3.55-3.40(m,4H),3.06(t,2H),2.07- 1.88(m,4H)
MS(ESI)；m/z＝347.27[M+H]+
实施例79和128
根据实施例78所述方法，制备下列化合物。
表7：
Figure BDA0001794090080001441
实施例80
Figure BDA0001794090080001451
步骤A：
将烘箱干燥的Schlenk烧瓶排空，再次充入氩气。将该过程重复3-4 次，将烧瓶冷却至室温。然后通过注射器加入1,4-二氧六环(2mL)，脱气(氩气)。在氩气环境中，加入获自制备实施例20的目标化合物(20mg, 0.067mmol)、3-碘吡啶(16.4mg,0.080mmol)、碘化铜(I)(1.2mg, 0.007mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(2.8mg,0.020mmol)和磷酸钾(35.3mg,0.166mmol)。将反应混合物在沙浴中于100℃加热18h，冷却至室温，减压除去溶剂。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱(98/2-> 95/5)，获得目标化合物(11mg,43％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,1H),8.65(s,1H),8.44(d,1H), 8.12-7.97(m,1H),7.84(d,1H),7.47(dd,1H),6.58(d,1H),4.15(t,2H),3.48(s, 4H),3.23(t,2H),1.97(s,4H)
MS(ESI)；m/z＝378.46[M+H]+
实施例129和130
根据实施例80中所述方法，制备下列化合物。
表8：
Figure BDA0001794090080001452
Figure BDA0001794090080001461
实施例131
Figure BDA0001794090080001462
步骤A：
将烘箱干燥的Schlenk烧瓶排空，再次充入氩气。将该过程重复3-4 次，将烧瓶冷却至室温。然后通过注射器加入DMA(5mL)，脱气(氩气)。在氩气环境中，加入获自制备实施例25的目标化合物(50mg,0.067mmol)、二氰基锌(52.6mg,0.448mmol)、锌(29.3mg,0.448mmol)和Pd(Ph3P)4 (8.6mg,7.47μmol)。将反应混合物在沙浴中于120℃加热18h。将粗品产物冷却至室温，加入二氯甲烷(50mL)。有机层用1N NaOH洗涤数次，经硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。残留物在HP-Sil SNAP柱上采用Biotage Isolera One纯化***纯化，采用二氯甲烷/甲醇洗脱液(98/2)。然后，将固体用DCM(20mL)洗涤，将母液减压浓缩，获得目标化合物(6mg,12％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78-8.56(m,1H),8.31(d,1H),7.61(d, 1H),6.40(dd,1H),3.80-3.34(m,4H),2.07(s,4H)
MS(ESI)；m/z＝326.11[M+H]+
实施例132
Figure BDA0001794090080001471
在2mL微波管中加入(S)-5-氯代-2-(6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑并 [4,5-b]吡啶(26mg,0.075mmol)实施例93、2-甲基丙-2-醇钾(16.73mg, 0.149mmol)和1H-咪唑(6.09mg,0.089mmol)的DMSO(1242μl)溶液，获得红色/棕色悬浮液，将其于120℃加热90分钟。反应后，加入10mL冰水，然后用15mL DCM萃取3次，萃取物用适当量的水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过Biotage Isolera One(100:0-95:5DCM/MeOH； 10g HP-Sil柱)纯化，获得目标产物(22mg,78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,1H),8.75(d,1H),8.65(s,1H), 8.19(dd,1H),8.08(t,1H),7.88(d,1H),7.18(s,1H),7.07(d,1H),4.84(d,1H), 4.27-4.10(m,1H),4.02(d,1H),3.75(dd,1H),2.05-1.85(m,2H),1.79(s,1H), 1.60(s,1H)
MS(ESI)；m/z＝381.11[M+H]+
生物学试验说明
试验1(荧光类试验)：
本发明化合物对人帕金森病脑切片的直接染色
源自杏仁核的20μm冷冻切片购自外部供应商(Tissue Solutions Ltd.)。捐赠者被诊断为PD，Braak阶段V-VI(Braak等,Neurobiol.Aging,2003, 24，197－211)并因此确认了aSyn病理学。PD供体(混合病理学的Braak 阶段V-VI)包含aSyn聚集体以及Aβ斑块，也用于该测定。将切片保持在 -80℃直至实验开始。
用免疫组化笔(pap pen)液体阻断剂包围脑切片以减少用于不同温育的溶液体积。将切片在4℃下用4％多聚甲醛固化15分钟，在室温下用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤三次，每次5分钟。将试验化合物在切片上在100μM 的50％乙醇水溶液中于室温下温育30分钟，然后用PBS洗涤3次，每次 5分钟。然后将切片于室温下在封闭缓冲液(PBS,10％NGS,0.25％Triton) 中饱和并透化1小时，然后于室温下与对抗aSyn:aSyn-211(SantaCruzBiotechnology sc-12767)或aSyn-pS129(Abcam AB51253)的一级抗体和对抗Aβ,4G8,(Covance,SIG-39220)的一级抗体一起于室温下温育2小时。使用的一级抗体均在PBS,5％NGS,0.25％Triton中稀释1/250。在PBS中洗涤三次，将切片与用AlexaFluor555标记的二级抗小鼠抗体(Invitrogen A21422)或用AlexaFluor555标记的抗兔抗体(InvitrogenA21428)一起在室温下温育30分钟，在PBS中进一步洗涤三次。为了减少组织的自发荧光，将切片在0.1％苏丹黑(Sigma 99664)的70％乙醇溶液中于室温下温育15分钟，然后用PBS洗涤四次，置于采用ProLong Gold抗褪色试剂(Invitrogen P 36930)的盖玻片下。
将切片在Nikon Eclipse Ti显微镜上分析以检测染色，采用Nikon DS-Fi2相机和NIS-Element AR4.13.1软件成像。该试验的结果如表9所示。
本发明化合物对人阿尔茨海默病脑切片直接染色
源自杏仁核的20μm冷冻切片购自外部供应商(Tissue Solutions Ltd.)。捐赠者被诊断为PD，Braak阶段V-VI(Braak等,Neurobiol.Aging,1995, 16,271-284)并因此确认了Aβ病理学。将切片保持在-80℃直至实验开始。
用免疫组化笔液体阻断剂包围脑切片以减少用于不同温育的溶液体积。将切片在4℃下用4％多聚甲醛固化15分钟，在室温下用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤三次，每次5分钟。将试验化合物在切片上在100μM的50 ％乙醇水溶液中于室温下温育30分钟，然后用PBS洗涤3次，每次5分钟。然后将切片于室温下在封闭缓冲液(PBS,10％NGS,0.25％Triton)中饱和并透化1小时，然后于室温下与在PBS、5％NGS和0.25％Triton中稀释1/250的对抗Aβ,4G8，(Covance,SIG-39220)一级抗体一起于室温下温育2小时。在PBS中洗涤三次，将切片与用AlexaFluor555标记的二级抗小鼠抗体(Invitrogen A21422)一起在室温下温育30分钟，在PBS中进一步洗涤三次。为了减少组织的自发荧光，将切片在0.1％苏丹黑(Sigma 99664)的70％乙醇溶液中于室温下温育15分钟，然后用PBS洗涤四次，置于采用ProLong Gold抗褪色试剂(Invitrogen P 36930)的盖玻片下。
将切片在Nikon Eclipse Ti显微镜上分析以检测染色，采用Nikon DS-Fi2相机和NIS-Element AR4.13.1软件成像。该试验的结果如表9所示。
表9：
Figure BDA0001794090080001491
Figure BDA0001794090080001501
Figure BDA0001794090080001511
Figure BDA0001794090080001521
Figure BDA0001794090080001531
Figure BDA0001794090080001541
表格说明：α-突触核蛋白聚集体和路易体(PD切片)和Aβ斑块(具有混合病理学的AD切片和PD切片)的染色强度：-(否)；+/-(非常弱)；+++(强)； ++(好)；+(弱)；n.d.：未检出
试验2(反向散射干涉法)：
从对照和PD脑样本制备总脑匀浆
将源自对照和PD供体(购自Tissue Solutions Ltd.，诊断为PD Braak 阶段V-VI，或者健康的年龄匹配的供体)的约300mg皮质称重并在冰上使用玻璃陶瓷器(glasspotter)在9×体积/重量的均化缓冲液中均质化：25mM Tris-HCl pH 7.4、150mM NaCl、1mMEDTA、含有磷酸酶抑制剂(30mM NaF，0.2mM Na3VO4,1nM冈田酸,1mM苯甲基磺酰氟(PMSF),5mM Na4P2O7)和蛋白酶抑制剂混合物(CompleteTM,Roche)的1mM EGTA。将样品等分并储存于-80℃。
通过反向散射干涉法测定法测定本发明化合物的解离常数(Kd)
反向散射干涉法(BSI)测定通过Molecular Sensing GmbH(Idstein， Germany)进行。将10mM DMSO中的本发明实施例化合物在PBS中 1:100稀释，然后再次在PBS中稀释，得到在含0.02％DMSO的PBS中的 2μM浓度的化合物溶液。将试验缓冲液(含有0.02％DMSO的PBS,pH 7.4) 和化合物的折射率匹配，然后在聚丙烯稀释储库中进行化合物的2×系列稀释。将对照、AD和PD脑匀浆的解冻的等分试样在pH 7.4的PBS中稀释 1/150并立即使用。
将本发明的实施例化合物和脑匀浆物以1:1的比例在96孔PCR微量板中混合至最终体积为60μL，用箔热封。于室温下温育45分钟进行试验，然后在BSI仪器上运行。在样品注射和BSI信号测定之前各自穿孔(每个孔一式三份进行分析)。
对于每次试验，从试验曲线中逐点减去参考曲线(对照脑匀浆)。将差异曲线的最终数据输入到Graphpad Prism软件(GraphPad Software,La Jolla California USA,www.graphpad.com)，采用单一位点结合方程拟合以确定实施例化合物的Kd。运行本发明的实施例化合物以获得至少两个有良好重现性的成功实验。成功定义为具有R2>0.7的结合信号。该试验的结果如表10所述。
表10：
Figure BDA0001794090080001551
Figure BDA0001794090080001561

Claims (53)

1.式(IIa)化合物：
Figure FDA0003953558320000011
及其立体异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐；
其中
Figure FDA0003953558320000012
选自下列基团：
Figure FDA0003953558320000013
氢和任选被卤素取代的C1-6烷基，其中
Figure FDA0003953558320000014
和C1-6烷基可以在任何可用的位置连接，且其中
Figure FDA0003953558320000015
可以任选被一或多个取代基RD取代；
其中
Figure FDA0003953558320000016
选自下列基团：
Figure FDA0003953558320000017
其中
Figure FDA0003953558320000018
可以在任何可用的位置连接，其中
Figure FDA0003953558320000019
可以任选被一或多个取代基RE取代；
在各种情况下，Re独立选自下列基团：氢、和C1-6烷基，其中C1-6烷基是任选被卤素取代的，
在各种情况下，RD独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、C1-6烷基和3-10元杂环基，其中C1-6烷基和3-10元杂环基可以任选被卤素取代；或者如果一个以上的基团RD存在并且两个基团RD是相邻的，它们可以任选一起连接并形成5－8元环，其包含碳原子和任选的一或多个选自O、S或N的杂原子或任选的含有一或多个N、O和/或S的基团，其中所述5－8元环任选被卤素取代；
在各种情况下，RE独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、C1-6烷基和3-10元杂环基，其中C1-6烷基和3-10元杂环基可以任选被卤素取代；
在各种情况下，R10独立选自下列基团：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选被卤素取代；
在各种情况下，R11独立选自下列基团：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基可以任选被卤素取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
RD独立选自下列基团：卤素、–O–R10、–NR10R11、C1-6烷基和5-6元杂环基，其中C1-6烷基和5-6元杂环基任选被卤素取代；
RE独立选自下列基团：卤素、CN、–O–R10、–NR10R11、C1-6烷基和5-6元杂环基，其中C1-6烷基和5-6元杂环基任选被卤素取代；
R10独立选自下列基团：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被卤素取代；且
R11独立选自下列基团：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被卤素取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0003953558320000021
是
Figure FDA0003953558320000022
氢和任选被卤素取代的C1-6烷基，其中
Figure FDA0003953558320000023
和C1-6烷基可以在任何可用的位置连接，且其任选被卤素取代；且
RE独立选自下列基团：卤素和任选被卤素取代的3-10元杂环基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂环基选自饱和的5-6元杂环基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中所述杂环基选自饱和的5-6元杂环基。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述杂环基选自饱和的5-6元杂环基。
7.根据权利要求3的化合物，其中RE独立地选自氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪、吡咯烷、四氢呋喃、哌啶和氮杂螺[3.3]庚烷，其任选被卤素取代。
8.选自以下的化合物：
Figure FDA0003953558320000031
以及其立体异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任何一项所述的化合物，其中所述化合物被可检测地标记，可检测的标记是18F。
10.诊断组合物，其包含权利要求1－9中任一项的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
11.有效量的权利要求1－9中任一项的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于α-突触核蛋白聚集体成像的方法中，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突。
12.权利要求11的用途，其中所述方法为α-突触核蛋白聚集体的正电子断层扫描成像，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突。
13.诊断有效量的权利要求1－9中任一项的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于诊断与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常或其倾向的方法中，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突。
14.权利要求13的用途，其中所述病症选自帕金森病、路易体痴呆、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型、正常衰老、多***萎缩、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、Gaucher疾病、溶酶体贮积症和快速眼动睡眠行为障碍。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述病症选自散发性帕金森病、伴有α-突触核蛋白突变的家族性帕金森病、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性帕金森病、单纯性自主神经衰竭、路易体吞咽困难、“纯”路易体痴呆、唐氏综合征、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性、橄榄脑桥小脑萎缩、皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、尼曼-匹克C1型病、散发性肌萎缩侧索硬化症、家族性肌萎缩侧索硬化症、关岛ALS-痴呆综合征、Hallervorden-Spatz综合征、Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征。
16.权利要求14的用途，其中所述病症是帕金森病。
17.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于在个体中收集用于诊断与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的数据的方法中，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突，该方法包括：
(a)将怀疑含有α-突触核蛋白聚集体的个体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突；
(b)使化合物与α-突触核蛋白聚集体接触，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突；
(c)检测与α-突触核蛋白聚集体结合的化合物，所述聚集体包括但不限于路易体和/或路易神经突；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合的化合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联。
18.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于在个体中收集用于确定与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的易感性的数据的方法中，该方法包括在个体的样本或特定身体部位或身体区域中检测权利要求1－9中任一项所定义的化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的特异性结合，其包括以下步骤：
(a)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(b)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(c)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(e)任选地将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较。
19.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于在已经采用药物治疗的患有与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的个体中收集用于监测残留病症的数据的方法中，其中所述方法包括：
(a)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(b)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(c)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(e)任选将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较。
20.权利要求19的用途，其中步骤(d)存在，并且其中所述方法在步骤(a)之前还包括步骤(i)至(vi)：
(i)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(ii)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(iii)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(iv)将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(v)任选将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较；
(vi)采用药物治疗个体；
其中所述方法还包括步骤(d)或步骤(e)之后的步骤(A)：
(A)将步骤(iv)中测定的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与步骤(d)中测定的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量进行比较。
21.权利要求19或20的用途，其中步骤(a)至(c)和任选的步骤(d)和(e)重复一或多次。
22.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于收集用于预测患有与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常并采用药物治疗的个体的反应性的数据的方法中，该方法包括：
(a)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(b)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(c)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(e)任选将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较。
23.权利要求22的用途，其中步骤(d)存在并且其中所述方法还包括步骤(a)之前的步骤(i)-(vi)：
(i)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(ii)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(iii)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(iv)将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(v)任选将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较；
(vi)采用药物治疗个体；
其中所述方法还包括步骤(d)或步骤(e)之后的步骤(A)：
(A)将步骤(iv)中测定的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与步骤(d)中测定的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量进行比较。
24.权利要求22或23的用途，其中步骤(a)-(c)和任选的步骤(d)和(e)重复一或多次。
25.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于在个体中诊断与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的方法中，该方法包括：
(a)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的个体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触；
(b)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体接触；
(c)检测与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合的化合物；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合的化合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联。
26.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于在个体中确定与包括但不限于患者中的路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的易感性的方法中，该方法包括在个体的样本或特定身体部位或身体区域中检测权利要求1－9中任一项所定义的化合物与包括但不限于患者中的路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的特异性结合，其包括以下步骤：
(a)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(b)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(c)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(e)任选将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较。
27.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于在已经采用药物治疗的患有与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的个体中监测残留病症的方法中，其中所述方法包括：
(a)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(b)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(c)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(e)任选将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较。
28.权利要求27的用途，其中步骤(d)存在并且其中所述方法还包括步骤(a)之前的步骤(i)至(vi)：
(i)将怀疑含有包括但不限于路易体和 / 或路易神经突 的 α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(ii)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(iii)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(iv)将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(v)任选将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较；
(vi)采用药物治疗个体；
其中所述方法还包括步骤(d)或步骤(e)后的步骤(A)：
(A)将步骤(iv)中测定的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与步骤(d)中测定的化合物/α-突触核蛋白聚集体复合物的量进行比较。
29.权利要求27或28的用途，其中步骤(a)-(c)和任选的步骤(d)和(e)重复一或多次。
30.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于预测患有与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常并采用药物治疗的个体的反应性的方法中，该方法包括：
(a)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(b)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(c)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(d)任选将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(e)任选将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较。
31.权利要求30的用途，其中步骤(d)存在并且其中所述方法还包括步骤(a)之前的步骤(i)-(vi)：
(i)将怀疑含有包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的样本或特定身体部位或身体区域与权利要求1－9中任一项所定义的化合物接触，该化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体特异性结合；
(ii)使化合物与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合，形成化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物；
(iii)检测化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的形成；
(iv)将样本或特定身体部位或身体区域中的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的存在或不存在与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联；
(v)任选将化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与正常对照值进行比较；
(vi)采用药物治疗个体；
其中所述方法还包括步骤(d)或步骤(e)之后的步骤(A)：
(A)将步骤(iv)中测定的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量与步骤(d)中测定的化合物/包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体复合物的量进行比较。
32.权利要求30或31的用途，其中步骤(a)-(c)和任选的步骤(d)和(e)重复一或多次。
33.权利要求17、20、22、23、25-28、30和31中任一项的用途，其中所述病症选自帕金森病、路易体痴呆、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型、正常衰老、多***萎缩、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、Gaucher疾病、溶酶体贮积症和快速眼动睡眠行为障碍。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述病症选自散发性帕金森病、伴有α-突触核蛋白突变的家族性帕金森病、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性帕金森病、单纯性自主神经衰竭、路易体吞咽困难、“纯”路易体痴呆、唐氏综合征、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性、橄榄脑桥小脑萎缩、皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、尼曼-匹克C1型病、散发性肌萎缩侧索硬化症、家族性肌萎缩侧索硬化症、关岛ALS-痴呆综合征、Hallervorden-Spatz综合征、Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征。
35.权利要求33的用途，其中所述病症是帕金森病。
36.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于在个体的样本或特定身体部位或身体区域中测定包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的量的方法中，该方法包括：
(a)提供样本或特定的身体部位或身体区域；
(b)采用权利要求1－9中任一项所定义的化合物测试样本或特定身体部位或身体区域是否存在α-突触核蛋白聚集体，包括但不限于路易体和/或路易神经突；
(c)确定与包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体结合的化合物的量；
(d)计算样本或特定身体部位或身体区域中的包括但不限于路易体和/或路易神经突的α-突触核蛋白聚集体的量。
37.权利要求17-20、22、23、25-28、30、31、35和36中任一项的用途，其中所述样本为代表所研究的特定身体部位或身体区域的组织和/或体液。
38.混合物，其包含权利要求1－9中任一项所定义的化合物以及至少一种不同于选自权利要求1－9中任一项所定义的化合物的显像剂的化合物、药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
39.权利要求38的混合物，其中所述显像剂是abeta或τ显像剂。
40.混合物，其包含权利要求1－9中任一项所定义的化合物以及至少一种不同于选自权利要求1－9中任一项所定义的化合物的治疗药物的化合物、药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
41.药用组合物，其包含权利要求1－9中任一项所定义的化合物以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
42.权利要求1－9中任一项所定义的化合物在制备用于治疗、缓解或预防与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的药物中的用途。
43.权利要求42的用途，其中所述病症选自帕金森病、路易体痴呆、散发性阿尔茨海默病、伴有APP突变的家族性阿尔茨海默病、伴有PS-1、PS-2或其它突变的家族性阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、阿尔茨海默病的路易体变异型、正常衰老、多***萎缩、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、τ病变、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症、神经轴突性营养不良、脑铁积累1型神经变性、朊病毒病、共济失调性毛细血管扩张症、Meige综合征、亚急性硬化性全脑炎、Gaucher疾病、溶酶体贮积症和快速眼动睡眠行为障碍。
44.根据权利要求42所述的用途，其中所述病症选自散发性帕金森病、伴有α-突触核蛋白突变的家族性帕金森病、伴有除α-突触核蛋白以外的突变的家族性帕金森病、单纯性自主神经衰竭、路易体吞咽困难、“纯”路易体痴呆、唐氏综合征、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性、橄榄脑桥小脑萎缩、皮克氏病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、尼曼-匹克C1型病、散发性肌萎缩侧索硬化症、家族性肌萎缩侧索硬化症、关岛ALS-痴呆综合征、Hallervorden-Spatz综合征、Kufor-Rakeb综合征和Sanfilippo综合征。
45.权利要求43的化合物，其中所述病症是帕金森病。
46.式(IVa)或(IVb)化合物：
Figure FDA0003953558320000151
Figure FDA0003953558320000161
其中Re、RD和
Figure FDA0003953558320000162
如权利要求1所定义；
V2是S；
Z2是N；
Figure FDA0003953558320000163
选自下列基团：
Figure FDA0003953558320000164
和C1-6烷基，其中
Figure FDA0003953558320000165
Figure FDA0003953558320000166
和C1-6烷基可以在任何可用的位置连接，其中
Figure FDA0003953558320000167
可以任选被一或多个取代基RD取代；并且
LG为离去基团。
47.权利要求46的化合物，其中LG选自硝基、卤素、三甲基铵基、C1–4烷基磺酸酯基或C6–10芳基磺酸酯基。
48.权利要求9的化合物的制备方法，其中所述化合物采用18F标记，所述方法包括使得权利要求46的化合物与18F-氟化剂反应，从而使得LG被18F替代。
49.权利要求48的方法，其中所述18F-氟化剂选自K18F、H18F、Cs18F、Na18F和四丁[18F]氟化铵。
50.权利要求1－9中任一项的化合物在制备体外分析参照或体外扫描工具中的用途。
51.用于检测和/或诊断与α-突触核蛋白聚集体相关的病症或异常的测试试剂盒，其中所述测试试剂盒包含至少一种如权利要求1－9中任一项所定义的化合物。
52.权利要求51的测试试剂盒，其包含容纳至少一种权利要求1－9中任一项所定义的化合物的容器和使用所述至少一种化合物的说明书，所述化合物用于与α-突触核蛋白聚集体结合以形成化合物/蛋白质复合物并检测化合物/蛋白质复合物的形成，从而使得化合物/蛋白质复合物的存在或不存在与α-突触核蛋白聚集体的存在或不存在相关联。
53.用于制备放射性药物制剂的试剂盒，其中所述试剂盒包括容纳至少一种如权利要求46中所定义的化合物的密封小瓶。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112533928A (zh) * 2018-06-08 2021-03-19 Ac免疫有限公司 用于诊断的新化合物
SG11202012869SA (en) * 2018-06-27 2021-01-28 Ptc Therapeutics Inc Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
CN113874015A (zh) 2018-12-21 2021-12-31 细胞基因公司 Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂
US20210002712A1 (en) * 2019-07-05 2021-01-07 National University Corporation Chiba University Phosphatidic acid sensor
GB201914989D0 (en) * 2019-10-16 2019-11-27 Karin & Sten Mortstedt Cbd Solutions Ab Selective ligands for TAU Aggregates
AU2020386151B2 (en) * 2019-11-19 2023-09-21 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel compounds for the diagnosis, treatment and prevention of diseases associated with the aggregation of alpha-synuclein
AU2021251341A1 (en) 2020-04-07 2022-11-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyridines, salts thereof and their use as herbicidally active substances
US20230174536A1 (en) 2020-05-07 2023-06-08 Ac Immune Sa Novel compounds for diagnosis
AR123730A1 (es) * 2020-10-15 2023-01-04 Ac Immune Sa Compuestos novedosos
WO2023285661A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Ac Immune Sa Novel compounds for the diagnosis of tdp-43 proteinopathies
TW202328150A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之噻唑并吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
TW202328151A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之2,3-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
WO2023083961A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Ac Immune Sa Dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives and their use in diagnosis
WO2023083998A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Ac Immune Sa Dihydropyrrolo[3,4c]-pyrazole derivatives and their use in diagnosis
WO2023084000A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Ac Immune Sa 4h-imidazo[1,5-b]pyrazole derivatives for diagnosis
CN116262744A (zh) * 2021-12-13 2023-06-16 复旦大学 用于α-突触核蛋白聚集体成像的小分子探针
WO2023163033A1 (ja) * 2022-02-24 2023-08-31 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 新規化合物、αシヌクレイン凝集体結合剤及びその利用
WO2024059845A1 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 The Regents Of The University Of California Supramolecular polymer therapeutics and diagnostics
WO2024068948A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 Ac Immune Sa Novel compounds for the diagnosis of tdp-43 proteinopathies

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1535268A (zh) * 2000-08-24 2004-10-06 ƥ�ȱ���ѧ 用于早老性痴呆的死前诊断和淀粉样蛋白沉积的体内成象和预防的硫黄素衍生物
US20070258887A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Tamagnan Gilles D Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
CN101410385A (zh) * 2006-03-28 2009-04-15 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
CN101578269A (zh) * 2006-11-24 2009-11-11 Ac免疫有限公司 用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病像阿尔茨海默病的n-甲基-1h-吡唑-3-胺、n-甲基-吡啶-2-胺和n-甲基-噻唑-2-胺衍生物
WO2010011964A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents useful for identifying ad pathology
CN101675045A (zh) * 2007-05-11 2010-03-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺
WO2013156431A1 (en) * 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole and thiadiazole derivatives
US20140142089A1 (en) * 2011-08-18 2014-05-22 Korea Institute Of Science And Technology Pharmaceutical compositions for preventing or treating degenerative brain disease and method of screening the same
CN104010641A (zh) * 2011-10-27 2014-08-27 普罗蒂奥科技有限公司 用于治疗淀粉样蛋白病和共核蛋白病的含咖啡因的化合物和组合物

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05125076A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法及び表示装置
CN1280580A (zh) * 1997-11-11 2001-01-17 辉瑞产品公司 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
US6700722B2 (en) * 2001-05-25 2004-03-02 Infineon Technologies Ag High-speed zero phase restart of a multiphase clock
WO2003045929A1 (fr) * 2001-11-26 2003-06-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive bicyclique, procede de production de ce derive et utilisation correspondante
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2005316314B2 (en) * 2004-12-17 2011-06-23 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as MCH receptor antagonists
AR056200A1 (es) * 2005-09-27 2007-09-26 Wyeth Corp Tieno [2,3-b]piridin-5-carbonitrilos como inhibidores de proteina quinasa
CA2652524A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
US8153813B2 (en) * 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
EP2265270A1 (en) * 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
US8932557B2 (en) 2008-02-14 2015-01-13 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological dysfunction
WO2009126635A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases
AU2009260519A1 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted azabenzoxazoles
WO2010021381A1 (ja) * 2008-08-22 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
GB0821994D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Ge Healthcare Ltd In viva imaging method
EP2379564A1 (en) 2008-12-19 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
US20130137728A1 (en) * 2010-03-24 2013-05-30 MUSC Foundation for Research and Development Compositions and Methods for the Treatment of Degenerative Diseases
EP2377860A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-19 AC Immune S.A. Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
CN102939282B (zh) 2010-04-16 2015-12-02 Ac免疫有限公司 用于治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病的化合物
GB201012889D0 (en) * 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
WO2012007510A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Compounds for binding and imaging amyloid plaques and their use
DE102010045797A1 (de) 2010-09-20 2012-03-22 Klinikum Darmstadt Gmbh Verbindungen für die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen am Riechepithel
JP5720253B2 (ja) * 2011-01-06 2015-05-20 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロニクス素子、それを具備した表示装置及び照明装置
WO2013036749A1 (en) * 2011-09-07 2013-03-14 University Of Kansas Hcv helicase inhibitors and methods of use thereof
ES2711876T3 (es) * 2011-09-19 2019-05-08 C2N Diagnostics Métodos para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, trastornos y procesos asociados
AU2013277673A1 (en) * 2012-06-22 2015-01-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
WO2014113191A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Xiaohu Zhang Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
TWI652014B (zh) * 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
WO2015091584A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyridine compounds, compositions and their use as tyk2 kinase inhibitors
HRP20211778T1 (hr) 2014-08-29 2022-03-18 Chdi Foundation, Inc. Kontrastna sredstva za slikovnu dijagnostiku huntingtin proteina
EP3227302B1 (de) 2014-12-02 2018-07-11 Bayer CropScience AG Bicyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017069275A1 (ja) 2015-10-22 2017-04-27 田辺三菱製薬株式会社 新規二環性複素環化合物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1535268A (zh) * 2000-08-24 2004-10-06 ƥ�ȱ���ѧ 用于早老性痴呆的死前诊断和淀粉样蛋白沉积的体内成象和预防的硫黄素衍生物
CN101410385A (zh) * 2006-03-28 2009-04-15 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
US20070258887A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Tamagnan Gilles D Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
CN101578269A (zh) * 2006-11-24 2009-11-11 Ac免疫有限公司 用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病像阿尔茨海默病的n-甲基-1h-吡唑-3-胺、n-甲基-吡啶-2-胺和n-甲基-噻唑-2-胺衍生物
CN101675045A (zh) * 2007-05-11 2010-03-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺
WO2010011964A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents useful for identifying ad pathology
US20140142089A1 (en) * 2011-08-18 2014-05-22 Korea Institute Of Science And Technology Pharmaceutical compositions for preventing or treating degenerative brain disease and method of screening the same
CN104010641A (zh) * 2011-10-27 2014-08-27 普罗蒂奥科技有限公司 用于治疗淀粉样蛋白病和共核蛋白病的含咖啡因的化合物和组合物
WO2013156431A1 (en) * 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole and thiadiazole derivatives

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Annelation of the thiazole ring to 1,2,4-triazines by tandem AN-AN or SN H-SN H reactions";N. N. Mochul′skaya et al.;《Russian Chemical Bulletin》;20040601;第53卷(第6期);第1279-1289页 *
"B-Rafkinase inhibitors：Hit enrichment through scaffold hopping";Ariamala Gopalsamy et al.;《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》;20100309;第20卷(第8期);第2431-2434页 *
"Design and SAR of thienopyrimidine and thienopyridine inhibitors of VEGFR-2 kinase activity";Michael J. Munchhof et al.;《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》;20031127;第14卷(第1期);第21-24页 *
REGISTRY[online];Columbus，Ohio,US;《STN检索报告 US REGISTRY》;20150617;第1-3页 *

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Publication number Publication date
MX2018010693A (es) 2019-03-28
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SG11201807778YA (en) 2018-10-30
JP7383304B2 (ja) 2023-11-20
US20200299305A1 (en) 2020-09-24
BR112018068066A2 (pt) 2019-01-08
SG10202006688RA (en) 2020-08-28
AU2017231781B2 (en) 2021-07-15
WO2017153601A1 (en) 2017-09-14
BR112018068066B1 (pt) 2023-11-28
JP2021167310A (ja) 2021-10-21
KR102646115B1 (ko) 2024-03-12
RU2022101103A (ru) 2022-03-29
EP3426653B1 (en) 2021-12-15
ES2905539T3 (es) 2022-04-11
AU2017231781A1 (en) 2018-10-25
RU2018135709A (ru) 2020-04-13
US20190071450A1 (en) 2019-03-07
KR20240036709A (ko) 2024-03-20
NZ746901A (en) 2023-06-30
CN109071528A (zh) 2018-12-21
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CA3015947A1 (en) 2017-09-14
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