CN117447407A - 一种JAK2抑制剂Pacritinib及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种JAK2抑制剂Pacritinib及其中间体的制备方法，Pacritinib的制备方法包括如下步骤：

Description

一种JAK2抑制剂Pacritinib及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种JAK2抑制剂Pacritinib及其中间体的制备方法。
背景技术
Pacritinib是一种口服JAK激酶抑制剂，是由美国CTI BioPharma（原CellTherapeutics）公司研发，于2022年2月28日经美国食品药监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Vonjo，用于治疗中度或高度原发性或继发性（真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后）成人骨髓纤维化。Pacritinib的中文化学名称：(16E)-11-[(2-吡咯烷-1-基)乙氧基]-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮四环[19.3.1.1 2 ,6 .1 8 ,12 ]-二十七碳-1 25,226,3,5,8,10,1227 ,16,21,23-十烯，分子式：C28H32N4O3;分子量：472.60；CAS登记号：937272-79-2。目前合成Pacritinib的路线有多种，但是存在反应路线长、收率低、反式构型收率不高等缺陷，本发明设计两个全新中间体G和H，通过交叉偶联反应制备合成Pacritinib的重要中间体I，再经烯烃复分解反应获得Pacritinib。
发明内容
本发明提供一种制备Pacritinib的中间体I的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
中间体G与中间体H于有机溶剂中，在碱、配体、钯催化剂的作用下，反应得到中间体I。
碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合；配体选自2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯钯（X-phos）、4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）中的一种或几种混合；钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯（ Pd2(dba)3）。中间体G与中间体H的摩尔比选自1:1.1-2.0，优选1:1.2-1.5；中间体G与碱的摩尔比为1:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量为中间体G的3%-5%；配体的摩尔用量为中间体G的15%-30%。
上述反应优选在有机溶剂中进行，进一步优选苯、甲苯、二甲苯、二氧六环等；上述反应中优选加入中间体G摩尔量2%-5%的PPh3；反应温度优选80℃至回流温度，进一步优选90-95℃。
本发明的另一实施方案提供上述中间体I的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
（1）化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2；
（2）化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G。
步骤（1）中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍，碱的摩尔用量优选与溴丙烯相同或多于溴丙烯，催化剂的摩尔用量优选为化合物1的0.1-0.2倍，反应优选在有机溶剂（例如二氯甲烷、THF等）中进行，反应温度优选室温至回流温度。所述碱选自碱金属氢氧化物，进一步优选氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种；催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
步骤（2）Suzuki偶联反应中溶剂优选乙醇、二氧六环、甲苯、水、DMF中的一种或几种混合，钯催化剂优选Pb(PPh3)4、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（PdCl2(dppf)）、PdCl2●(PPh3)2中的一种或几种；Suzuki偶联反应中优选加入碱金属碳酸盐（例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种）；反应温度优选50℃至回流温度，进一步优选60~100℃；2-氨基-4-氯-嘧啶：化合物2：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量优选为2-氨基-4-氯-嘧啶的4%-8%。
本发明的另一实施方案提供上述中间体I的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
步骤（1）化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5；步骤（2）化合物5经NaBH4还原得到化合物6；
步骤（3）化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H。
步骤（1）中化合物4：N-氯乙基吡咯烷盐酸盐：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；碱金属碳酸盐优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种。
步骤（3）中化合物6：NaH：溴丙烯的摩尔比优选为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
本发明的另一实施方案提供一种制备Pacritinib的中间体I的中间体G，其特征在于所述中间体G结构如下：
。
本发明的另一实施方案提供一种制备中间体G的方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2；
（2）化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G。
步骤（1）中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍，碱的摩尔用量优选与溴丙烯相同或多于溴丙烯，催化剂的摩尔用量优选为化合物1的0.1-0.2倍，反应优选在有机溶剂（例如二氯甲烷、THF等）中进行，反应温度优选室温至回流温度。所述碱选自碱金属氢氧化物，进一步优选氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种；催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
步骤（2）Suzuki偶联反应中溶剂优选乙醇、二氧六环、甲苯、水、DMF中的一种或几种混合，钯催化剂优选Pb(PPh3)4、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（PdCl2(dppf)）、PdCl2●(PPh3)2中的一种或几种；Suzuki偶联反应中优选加入碱金属碳酸盐（例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种）；反应温度优选50℃至回流温度，进一步优选60~100℃；2-氨基-4-氯-嘧啶：化合物2：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量优选为2-氨基-4-氯-嘧啶的4%-8%。
本发明的另一实施方案提供一种制备Pacritinib的中间体I的中间体H，其特征在于所述中间体H结构如下：
。
本发明的另一实施方案提供一种制备中间体H的方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5；
（2）化合物5经NaBH4还原得到化合物6；
（3）化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H。
步骤（1）中化合物4：N-氯乙基吡咯烷盐酸盐：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；碱金属碳酸盐优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种。
步骤（3）中化合物6：NaH：溴丙烯的摩尔比优选为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
本发明的另一实施方案提供一种制备Pacritinib的方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）中间体G与中间体H于有机溶剂中，在碱、配体、钯催化剂的作用下，反应得到中间体I；
（2）中间体I经烯烃复分解反应得到Pacritinib。
步骤（1）中碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合；配体选自2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯钯（X-phos）、4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）中的一种或几种混合；钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯（ Pd2(dba)3）。中间体G与中间体H的摩尔比选自1:1.1-2.0，优选1:1.2-1.5；中间体G与碱的摩尔比为1:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量为中间体G的3%-5%；配体的摩尔用量为中间体G的15%-30%。上述反应优选在有机溶剂中进行，进一步优选苯、甲苯、二甲苯、二氧六环等；上述反应中优选加入中间体G摩尔量2%-5%的PPh3；反应温度优选80℃至回流温度，进一步优选90-95℃。
步骤（2）中烯烃复分解反应的条件溶剂选自THF、CH2Cl2、MeOH中的一种或几种混合；催化剂选自Grubbs二代催化剂、Hoveyda-Grubbs二代催化剂，催化剂用量优选为中间体I摩尔量的12%-15%；反应温度为回流温度，反应体系pH调至2.0~2.5，pH调节剂选自HCl或TFA。
本发明的另一实施方案提供上述制备Pacritinib的方法，其特征在于还包括如下步骤：
（1）化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2；
（2）化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G；
（3）化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5；
（4）化合物5经NaBH4还原得到化合物6；
（5）化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H；
步骤（1）中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍，碱的摩尔用量优选与溴丙烯相同或多于溴丙烯，催化剂的摩尔用量优选为化合物1的0.1-0.2倍，反应优选在有机溶剂（例如二氯甲烷、THF等）中进行，反应温度优选室温至回流温度。所述碱选自碱金属氢氧化物，进一步优选氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种；催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
步骤（2）Suzuki偶联反应中溶剂优选乙醇、二氧六环、甲苯、水、DMF中的一种或几种混合，钯催化剂优选Pb(PPh3)4、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（PdCl2(dppf)）、PdCl2●(PPh3)2中的一种或几种；Suzuki偶联反应中优选加入碱金属碳酸盐（例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种）；反应温度优选50℃至回流温度，进一步优选60~100℃；2-氨基-4-氯-嘧啶：化合物2：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量优选为2-氨基-4-氯-嘧啶的4%-8%。
步骤（3）中化合物4：N-氯乙基吡咯烷盐酸盐：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；碱金属碳酸盐优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种。
步骤（5）中化合物6：NaH：溴丙烯的摩尔比优选为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
与现有技术相比，本发明的优点在于：（1）本发明设计出两个全新的中间体G和H在碱、配体、钯催化剂的作用下，发生交叉偶联反应得到中间体I；本发明首次利用交叉偶联反应制备合成Pacritinib的重要中间体I，而且通过在交叉偶联反应中添加PPh3可显著提高产率。（3）本发明中间体I通过控制烯烃复分解反应的条件：THF、pH调至2.0~2.5、12%-15%mol Grubbs二代催化剂，回流反应约4h，可以75%以上的收率获得Pacritinib（trans:cis约为95:5），极大提高了中间体I烯烃复分解反应产物的反式结构产量。
附图说明
图1是化合物2的1H NMR图。
图2是中间体G的1H NMR图。
图3是化合物5的1H NMR图。
图4是化合物6的1H NMR图。
图5是中间体H的1HNMR图。
图6是中间体I的1H NMR图。
图7是Pacritinib的1H NMR图。
图8是Pacritinib的13C NMR图。
具体实施方式
下面结合具体实施实例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施实例仅用于说明本发明而并不用于限制本发明的范围。凡根据本发明所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。本发明所述“常规后处理”指的是有机合成中常规产物纯化操作，例如将反应液浓缩后（浓缩前根据反应特点任选加入水等淬灭反应）用乙酸乙酯萃取后，有机相经水、饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠（或无水硫酸镁）干燥后浓缩后，再经柱色谱（例如硅胶柱层析、凝胶柱层析、HPLC制备等）或重结晶等方法得到纯品。所述Grubbs二代催化剂的CAS登记号：246047-72-3；所述Hoveyda-Grubbs二代催化剂的CAS登记号：301224-40-8。
实施例1
制备例1：
（1）将化合物1（10mmol）、氢氧化钾（30mmol）、溴丙烯（30mmol）、四丁基硫酸氢铵（1mmol）溶于THF（30mL）中，室温下反应8h，TLC检测反应完毕，经常规后处理得到化合物2（收率85.3%）；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.02 – 5.88 (m, 1H), 5.30 (dt,J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 1.7 Hz, 2H),4.02 (dd, J = 5.5, 1.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 2.1 Hz, 12H)。
（2）将化合物2（6.5mmol）、2-氨基-4-氯-嘧啶（5mmol）、碳酸钠（10mmol）、PdCl2(dppf)（0.25mmol）加入1,4二氧六环和水的混合液（24ml，体积比7:1）中，升温至90℃，氮气保护下，搅拌反应，TLC检测反应完毕（约反应12h）。经常规后处理得到中间体G（收率89.8%，白色固体）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 8.01 – 7.95 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 5.1, 1.6Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.03 – 5.89 (m, 1H), 5.36 – 5.27 (m, 1H), 5.20 (dd, J= 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 2H)。
制备例2：
（1）将化合物1（10mmol）、氢氧化钠（25mmol）、溴丙烯（20mmol）、四丁基硫酸氢铵（2mmol）溶于二氯甲烷（30mL）中，室温下反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到化合物2（收率83.2%）；TLC与1H NMR与制备例1一致。
（2）将化合物2（5mmol）、2-氨基-4-氯-嘧啶（5mmol）、碳酸钾（15mmol）、PdCl2●(PPh3)2（0.2mmol）加入乙醇和水的混合液（25ml，体积比4:1）中，升温至70℃，氮气保护下，搅拌反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到中间体G（收率80.2%）；TLC与1H NMR与制备例1一致。
实施例2
制备例1：
（1）将化合物4（10mmol）、N-氯乙基吡咯烷盐酸盐（15mmol）、碳酸铯（20mmol）加入THF（40mL）中，升温至40℃，搅拌反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到化合物5（收率76.7%）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J =8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H),4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 11.2, 8.5 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 17.6,11.9 Hz, 4H), 1.70 – 1.63 (m, 4H)。
（2）将化合物5（5mmol）溶于THF（25mL）中，冰浴下加入NaBH4（7.5mmol分三次加入）后，恢复至室温反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到化合物6（收率98.9%）；1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 4.7 Hz, 4H), 1.78 (q, J = 4.6, 3.7 Hz, 4H)。
（3）取化合物6（4mmol）溶于THF（20ml）中加入NaH（6mmol）、溴丙烯（4.8mmol）室温搅拌反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到中间体H（收率80.2%，黄色油状物）；1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H),6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 – 5.81 (m, 1H), 5.24 (d, J = 17.2 Hz, 1H),5.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.81 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.63 – 2.46 (m, 4H), 1.71 (d, J = 9.4 Hz, 4H)。
制备例2：
（1）将化合物4（10mmol）、N-氯乙基吡咯烷盐酸盐（10mmol）、碳酸铯（30mmol）加入THF（40mL）中，室温下搅拌反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到化合物5（收率65.2%）；TLC与1H NMR与制备例1一致。
（2）将化合物5（5mmol）溶于THF（25mL）中，冰浴下加入NaBH4（10mmol分批加入）后，恢复至室温反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到化合物6（收率99.3%）；TLC与1HNMR与制备例1一致。
（3）取化合物6（4mmol）溶于THF（20ml）中加入NaH（8mmol）、溴丙烯（6mmol）室温搅拌反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到中间体H（收率85.2%）；TLC与1H NMR与制备例1一致。
实施例3
制备例1：将中间体G（2mmol）、中间体H（3mmol）、叔丁醇钠（4mmol）、Pd2(dba)3（0.1mmol）、Xantphos（0.4mmol）加入甲苯（30ml）中，升温至90℃，氮气保护下，搅拌反应直至TLC检测反应完毕（约20h），经常规后处理得到中间体I（收率70.3%）；1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 –8.06 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.04 – 5.87 (m, 2H),5.32 (dq, J = 17.2, 1.9 Hz, 2H), 5.23 – 5.12 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (s,2H), 4.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 5.0, 2.3 Hz, 4H), 3.13 (s, 2H),2.91 – 2.87 (m, 2H), 1.80 (s, 4H)。
制备例2：将中间体G（2mmol）、中间体H（3mmol）、叔丁醇钠（4mmol）、Pd2(dba)3（0.1mmol）、Xantphos（0.4mmol）、PPh3（0.04mmol）加入甲苯（30ml）中，升温至90℃，氮气保护下，搅拌反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到中间体I（收率85.6%）。TLC与1HNMR与制备例1一致。
制备例3：将中间体G（2mmol）、中间体H（3mmol）、叔丁醇钠（4mmol）、Pd2(dba)3（0.1mmol）、Xantphos（0.4mmol）、PPh3（0.1mmol）加入甲苯（30ml）中，升温至90℃，氮气保护下，搅拌反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到中间体I（收率89.2%）；TLC与1H NMR与制备例1一致。
制备例4：将中间体G（2mmol）、中间体H（2.2mmol）、碳酸铯（6mmol）、Pd2(dba)3（0.06mmol）、X-phos（0.3mmol）加入二氧六环（30ml）中，升温至95℃，氮气保护下，搅拌反应直至TLC检测反应完毕，经常规后处理得到中间体I（收率52.4%）；TLC与1H NMR与制备例1一致。
实施例4
制备例1：将中间体I（1mmol）溶于15ml甲苯中，用TFA调pH至2.0-2.5后，加入Grubbs二代催化剂（0.12mmol），升温至回流温度反应直至TLC检测反应完毕（约2.5h），经常规后处理得到Pacritinib（收率83.2%，淡黄色固体，trans:cis=95:5）；1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 1H),7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.65 (s, 4H), 4.16 (s, 4H), 4.07(s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.66 (s, 4H), 1.82 (s, 4H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ164.24, 160.29, 158.87, 152.23, 138.63, 137.23, 133.26, 132.21, 130.95,129.88, 128.98, 127.75, 127.19, 126.31, 121.38, 119.29, 112.71, 107.83,70.16, 69.33, 68.42, 67.65, 65.83, 55.09, 54.87, 23.58；ESI-MS(m/z): 473.3[M+H]+。
制备例2：将中间体I（1mmol）溶于15ml甲苯中，用TFA调pH至2.0-2.5后，加入Grubbs二代催化剂（0.10mmol），升温至回流温度反应直至TLC检测反应完毕（约3.5h），经常规后处理得到Pacritinib（收率65.6%，trans:cis=85:15）。TLC、MS、1H NMR与制备例1一致。
制备例3：将中间体I（1mmol）溶于15ml MeOH中，用HCl调pH至2.0-2.5后，加入Grubbs二代催化剂（0.15mmol），升温至回流温度反应直至TLC检测反应完毕（约3.0h），经常规后处理得到Pacritinib（收率75.2%，trans:cis=95:5）。TLC、MS、1H NMR与制备例1一致。

Claims (10)

1.一种制备Pacritinib的中间体I的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
中间体G与中间体H于有机溶剂中，在碱、配体、钯催化剂的作用下，反应得到中间体I；所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合；所述配体选自2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯钯、4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种混合；所述钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于中间体G与中间体H的摩尔比为1:1.1-2.0；中间体G与碱的摩尔比为1:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量为中间体G的3%-5%；配体的摩尔用量为中间体G的15%-30%。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于中间体G与中间体H的摩尔比为1:1.2-1.5。
4.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于反应中任选加入中间体G摩尔量2%-5%的PPh3，反应温度为80℃至回流温度。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于反应温度为90-95℃。
6.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
（1）
化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2；
（2）化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G；
步骤（1）中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍，碱的摩尔用量与溴丙烯相同或多于溴丙烯，催化剂的摩尔用量为化合物1的0.1-0.2倍，所述碱选自碱金属氢氧化物；催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
7.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
（1）
化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5；（2）化合物5经NaBH4还原得到化合物6；
（3）化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H；
步骤（1）中化合物4：N-氯乙基吡咯烷盐酸盐：碱金属碳酸盐的摩尔比为1:1.0-1.5:2.0-3.0；碱金属碳酸盐选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种；步骤（3）中化合物6：NaH：溴丙烯的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
8.一种中间体G或H，其特征在于所述中间体G或H结构如下：
、/>。
9.一种制备Pacritinib的方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）
中间体G与中间体H于有机溶剂中，在碱、配体、钯催化剂的作用下，反应得到中间体I；
（2）中间体I经烯烃复分解反应得到Pacritinib；
步骤（1）中碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合；配体选自2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯钯、4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种混合；钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯；中间体G与中间体H的摩尔比选自1:1.1-2.0；中间体G与碱的摩尔比为1:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量为中间体G的3%-5%；配体的摩尔用量为中间体G的15%-30%；有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氧六环中的一种或几种混合；反应中任选加入中间体G摩尔量2%-5%的PPh3；反应温度为80℃至回流温度；
步骤（2）中烯烃复分解反应的条件：溶剂选自THF、CH2Cl2、MeOH中的一种或几种混合；催化剂选自Grubbs二代催化剂、Hoveyda-Grubbs二代催化剂，催化剂用量为中间体I摩尔量的12%-15%；反应温度为回流温度，反应体系pH调至2.0~2.5，pH调节剂选自HCl或TFA。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于还包括如下步骤：
（1）
化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2；
（2）化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G；
（3）化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5；（4）化合物5经NaBH4还原得到化合物6；
（5）化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H；
步骤（1）中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍，碱的摩尔用量与溴丙烯相同或多于溴丙烯，催化剂的摩尔用量为化合物1的0.1-0.2倍，所述碱选自碱金属氢氧化物；催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种；
步骤（3）中化合物4：N-氯乙基吡咯烷盐酸盐：碱金属碳酸盐的摩尔比为1:1.0-1.5:2.0-3.0；碱金属碳酸盐选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种；步骤（5）中化合物6：NaH：溴丙烯的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
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