BR112020007466A2 - compostos inibidores de tbk/ikképsilon de pirimidina e usos dos mesmos - Google Patents

compostos inibidores de tbk/ikképsilon de pirimidina e usos dos mesmos

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BR112020007466A2
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Srinivasa R. Karra
Yufang Xiao
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Abstract

A presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como inibidores de TBK/IKKÉPSILON.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS INIBIDORES DE TBK/IKKÉPSILON DE PIRIMIDINA E USOS DOS MESMOS",
PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório US 62/573,251, depositado em 17 de outubro de 2017. Todo o teor do pedido acima mencionado é incorporado aqui por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere a compostos de Fórmula (1) como inibidores duais de TBK e IKKe que podem ser usados para tratar distúrbios imunológicos, inibidores de TBK e/ou IKKe e seu uso no tratamento de câncer, e outras doenças relacionadas com a superexpressão de TBK e/ou IlKKe, incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico ou nefrite por lúpus.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[003] Proteína cinases regulam quase todos os processos celulares, incluindo metabolismo, proliferação celular, diferenciação celular, e sobrevivência celular, por isso elas são alvos atrativos para intervenção terapêutica para vários estados de doença. Por exemplo, controle do ciclo celular e angiogênese, em que proteína cinases desempenham um papel fundamental são processos celulares associados com numerosas condições de doença tais como, porém não limitadas a câncer, doenças inflamatórias, angiogênese anormal e doenças relacionadas com as mesmas, aterosclerose, degeneração macular, diabetes, obesidade, e dor.
[004] Um dos principais mecanismos pelos quais a regulação celular é realizada através da Transdução de sinais extracelulares através da membrana que por sua vez modula as vias bioquímicas dentro da célula. A fosforilação da proteína representa um curso pelo qual os sinais intracelulares são propagados de molécula para molécula resultando finalmente em uma resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinal são altamente reguladas e com frequência se sobrepõem, como é evidente pela existência de muitas proteína cinases, bem como fosfatases. Fosforilação de proteínas ocorre predominantemente em resíduos de serina, treonina ou tirosina, e proteína cinases foram, portanto, classificadas por sua especificidade de sítio de fosforilação, isto é, serina/treonina cinases e tirosina cinases. Visto que a fosforilação é tal processo ubíquo dentro das células e visto que fenótipos celulares são amplamente influenciados pela atividade destas vias, acredita-se atualmente que vários estados de doença e/ou doenças são atribuíveis à ativação aberrante ou mutações funcionais nos componentes moleculaaes de cascatas de cinase. Consequentemente, considerável atenção foi dedicada à caracterização destas proteínas e compostos que são capazes de modular sua atividade (para uma revisão veja: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
[005] IKKe e TBK1 são serina/treonina cinases que são altamente homólogas entre si e outras IkB cinases. As duas cinases desempenham um papel integral no sistema imune inato. Viroses de RNA de filamento duplo são reconhecidas pelos receptores tipo Toll 3 e 4 e as RNA helicases RIG-| e MDA-5 e resultam em ativação da cascata de sinalização de TRIF-TBK1/IKKe-IRF3, que resulta em uma resposta de interferon tipo |.
[006] Em 2007, Boehm et al. descreveram IKKe como um novo oncogene de câncer de mama (J.S. Boehm et a/., Cell 129, 1065-1079, 2007). 354 cinases foram investigadas com respeito a sua capacidade de recapitular o fenótipo de transformação de Ras junto com uma forma ativada da MAPK cinase Mek. IlKKe foi identificado aqui como um oncogene cooperativo. Além disso, os autores foram capazes de mostrar que lKKe é amplificado e superexpresso em numerosas linhagens de células de câncer de mama e amostras de tumor. À redução em expressão de gene por meio de interferência de RNA em células de câncer de mama induz a apoptose e prejudica a sua proliferação. Eddy et al. obtiveram descobertas similares em 2005, que realça a importância de IKKe em doenças de câncer de mama (S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383).
[007] Um efeito protumorigênio de TBK1 foi reportado pela primeira vez em 2006. Em uma avaliação de uma biblioteca de gene compreendendo “251.000 cDNA, Korherr et al. identificaram precisamente três genes, TRIF, TBK1 e IRF3, que estão tipicamente envolvidos na defesa imune inata como fatores proangiogênicos (C.Korherr et a/., PNAS, 103, 4240-4245, 2006). Em 2006, Chien et al. (Y.Chien et a/., Cell 127, 157-170, 2006) publicaram que células TBK1- /- podem apenas ser transformadas em uma extensão limitada utilizando Ras oncogênico, que sugere um envolvimento de TBK1 na transformação mediada por Ras. Além disso, podem ser capazes de mostrar que um nocaute de TBK1 mediado por RNAi desencadeia a apoptose em células MCF-7 e Panc-1. Barbie et al. recentemente publicaram que TBK1 é de essencial importância em numerosas linhagens de célula de câncer com K-Ras mutado, que sugere que a intervenção de TBK1 pode ser de importância terapêutica em tumores correspondentes (D.A. Barbie et a/., Nature Letters 1-5, 2009).
[008] Doenças causadas pela proteína cinases são caracterizadas por atividade anômala ou hiperatividade de tais proteína cinases. Atividade anômala se refere: (1) expressão em células que geralmente não expressam estas proteína cinases; (2) expressão aumentada de cinase, que resulta em proliferação celular indesejada, tal como o câncer; (3) atividade de cinase aumentada, que resulta em proliferação celular indesejada, tal como o câncer, e/ou em hiperatividade das correspondentes proteína cinases. Hiperatividade se refere à amplificação do gene que codifica para certa proteína cinase, ou à geração de um nível de atividade que pode estar correlacionado com uma doença de proliferação celular (isto é a severidade de um ou mais sintomas da doença de proliferação celular aumenta com o aumento do nível de cinase). A biodisponibilidade de uma proteína cinase pode também ser influenciada pela presença ou ausência de um conjunto de proteínas de ligação desta cinase.
[009] IKKe e TBK1 são Ser/Thr cinases altamente homólogas criticamente envolvidas na resposta imune inata através da indução de interferons do tipo 1 e outras citocinas. Estas cinases são estimuladas em resposta à infecção viral/bacteriana. Resposta imune à infecções viral e bacteriano envolve a ligação de antígenos tais como lipopolissacarídeo bacteriano (LPS), RNS de filamento duplo viral (ASRNA) a receptores tipo Toll, em seguida subsequente ativação da via de TBK1. TBK1 e IKKe ativados fosforilam IRF3 e IRF7, o que desencadeia a dimerização e translocação nuclear desses fatores de transcrição regulatória de interferon, finalmente induzindo cascatas de sinalização levando à produção de IFN.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto de Fórmula (1): n(R) en (R?) . (Rº%
CALO |
[0011] ou um derivado, solvato, sal, hidrato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Em outro aspecto, a invenção se refere a compostos de Fórmula (1) que são adequados como um inibidor dual de TBK e IKKe.
Os compostos da invenção têm alta solubilidade e alta biodisponibilidade.
[0013] Em outro aspecto, a invenção se refere a métodos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios imunológicos relacionados com TBK e IKKe compreendendo administrar um composto de Fórmula (1). Em outro aspecto, a invenção se refere a compostos que são capazes de modular, especialmente inibir a atividade ou função de TBK e IKKe em estados de doença em mamíferos.
[0014] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a compostos de Fórmula (1) que são seletivos para TBK e/ou IKKe. Em certas modalidades, a presente invenção se refere a compostos de Fórmula (1) que são seletivos para TBK e IKKe.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADSES
1. Descrição Geral de Compostos da Invenção
[0015] Em certos aspectos, a presente invenção se refere a inibidores duais de TBK e IKKe. Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das Fórmulas descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada variável é como definida e descrita aqui.
2. Compostos e Definições
[0016] Compostos desta invenção incluem aqueles descritos de modo geral acima, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Como aqui usadas, as seguintes definições devem aplicar-se, a menos que de outro modo indicado. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 75º Edição. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Edição, Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley
& Sons, Nova lorque: 2001, a íntegra dos quais é pelo presente incorporada por referência.
[0017] O termo "alifático" ou "grupo alifático”, como usado aqui, significa uma cadeia hidrocarboneto substituída ou não substituída de linear (isto é, não ramificada) ou ramificada que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto — monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de instauração, porém que não é aromático (também referido aqui como "carbociclo" "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, e ainda em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") se refere a um C3-Cs6 hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromático, que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. Grupos alifáticos exemplares são C1-C;g alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cg alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos, tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
[0018] O termo "alquila inferior" se refere a um grupo C1-« alquila linear ou ramificado. Grupos alquila inferior exemplares são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, e terc-butila.
[0019] O termo "haloalquila inferior" se refere a um grupo C1-+ alquila linear ou ramificado que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0020] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou fósforo (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila)),) NH (como em pirrolidinila) ou NR* (como em pirrolidinila N-substituída)).
[0021] O termo "insaturado", como usado aqui, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
[0022] Como aqui usado, o termo cadeia C1i8 (ou C16) hidrocarboneto bivalente saturada ou insaturada, linear ou ramificada", se refere a cadeias bivalentes alquileno, alquenileno, e alquinileno que são lineares ou ramificadas como aqui definidas.
[0023] De acordo com a invenção, grupos bivalentes incluem substituições em ambas as direções, e quando inseridos entre quaisquer dois grupos, (por exemplo, o grupo "-OC(O)-" ou "CO>z" O o inserido entre X e Y), inclui ambos xo e x
[0024] O termo "alquileno" se refere a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2))-, em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de hidrogênio de metileno são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0025] O termo "alquenileno" se refere a um grupo alquenila bivalente. Uma cadeia alquenileno substituída é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0026] O termo "halogênio" significa F, CI, Br, ou |.
[0027] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", se refere a sistemas de anel monocíclicos e bicíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete membros de anel. O termo "arila" é usado alternadamente com o termo "anel arila". Em certas modalidades da presente invenção, "arila" se refere a um sistema de anel aromático. Grupos arila exemplares são fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que opcionalmente incluem um ou mais substituintes. É também incluindo no escopo do termo "arila", como usado aqui, um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tal como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila, ou tetra-hidronaftila, e similares.
[0028] Os termos "heteroarila" e "heteroar-", usado sozinho ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila", ou "heteroaralcóxi", se referem a grupos tendo 5 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14 7 elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, em adição aos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" se refere a nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteridinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como usado aqui, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático, ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, = 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e Ppirido[2,3-b]-1,4-0xazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" é usado alternadamente com os termos "anel heteroarila", "grupo heteroarila", ou "heteroaromático", qualquer um de tais termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" se refere a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídas.
[0029] Como usado aqui, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são usados alternadamente e se referem uma porção heterocíclica monocíclica de 5 a 7 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros que é saturada ou parcialmente insaturada, e tendo, em adição aos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como acima definido. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo O a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio é N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila));) NH (como em pirrolidinila), ou *NR (como em pirrolidinila N-substituída).
[0030] Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e qualquer dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-
hidrofuranila, tetra-hidrotiofenil pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila. Os termos "“heterociclo", "heterociclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclico", e "radical heterocíclico”, são usados alternadamente aqui, e também incluem grupos em que um anel heterociclila é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila, ou cicloalifático, tal como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetra-hidroquinolinila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heterociclila. Um grupo heterociíclila é opcionalmente mono- ou bicícliico. O termo "heterociclilalquila" se refere a um grupo alquila substituído por uma heterocíclla, em que as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas.
[0031] Como usado aqui, o termo "parcialmente insaturado" se refere a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" se destina a abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, porém não se destina a incluir porções aria ou heteroarila, como aqui definido.
[0032] Como aqui descrito, certos compostos da invenção contêm porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos por um substituinte adequado. "Substituído" aplica-se a um ou mais hidrogênios que estão explícitos ou implícitos a partir da estrutura (por exemplo, R' Gr O (Cr DD se refere a pelo menos ;e se refere a pelo
NH menos ,R' R' ou R'. A menos que de outro modo indicado, um grupo "opcionalmente substituído" tem um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura é substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte é igual ou diferente em todas as posições. Combinações de substituintes previstos por esta invenção são preferivelmente aqueles que resultam na formação de compostos estáveis e quimicamente praticáveis. O termo "estável", como usado aqui, se refere a compostos que são substancialmente alterados quando submetidos a condições a permitirem sua produção, detecção, e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui.
[0033] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente deutério; halogênio; -(CH2)X4Rº; -(CH2))-4O0Rº; - O(CH2)o-4Rº, -O-(CH2)a-4C(O)ORº; -(CH2)9-4CH(ORº)2; -(CH2)9.4SRº; - (CH2))-4Ph, que são opcionalmente substituídos por Rº; -(CH>2)o- 4O0(CH2)o-:Ph que é opcionalmente substituído por Rº; -CH=CHPh, que é opcionalmente substituído por Rº; -(CH2))-4O(CH2)o-1-piridyl que é opcionalmente substituído por Rº; -NO>2; -CN; -N3; -(CH2)o-aN(Rº)2; - (CH2)daN(R)C(O)Rº; —“-N(Rº)C(SIRº; -(CH2)DuN(R)C(OINRº2; - N(Rº)C(SINRº2; — -(CH2)GUuN(R)C(O)JORº; —-N(RºIN(Rº)C(OJ)Rº; - N(Rº)N(Rº)C(O)NRº2; -N(RºIN(Rº)C(O)JORº; -(CH2)a-4C(O)Rº; -C(S)Rº; -(CH2))4C(O)ORº; -(CH2)3ICC(O)SRº; -(CH2)9I“U“C(O)OSIRº3; -(CH2)o- 40C(O)Rº; -OC(O)(CH2)-4SRº, SC(S)SRº; -(CH2))-4SC(O)Rº; -(CH>2)o- 4C(O)NRº2; -C(S)NRº2; -C(S)SRº; -SC(S)SRº, -(CH2))-4OC(O)NRº>2; -
C(O)N(ORº)Rº; -C(O)C(O)Rº; -C(O)JCH2C(O)Rº; -C(NORº)Rº; -(CH>2)o- aSSRº; -(CH2)gDUS(O)2Rº; -(CH2)3.4S(O)2ORº; -(CH2)9. 4OS(O)Rº; - S(O)ANRº2; -(CH2)JDUS(O)Rº; -N(RºIS(O)NRº>; -N(Rº)S(O)Rº; - N(ORº)Rº; -C(NH)NRº2; -P(O)2Rº; -P(O)Rº2; -OP(O)Rº2; -OP(O)(ORº)2; SIRº3; -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)O-N(Rº)2; ou -(C1-1 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(Rº)2, em que cada Rº é opcionalmente substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1. 6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-:Ph, -CH>2-(anel heteroarila de 5 a 6 membros), ou um anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rº, tomadas junto com seus átomos intermediários, formam um anel mono- ou bicíclico de 3 a 12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo O a 4 heteroátomos — independentemente * selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que é opcionalmente substituído como definido abaixo.
[0034] Substituintes monovalentes adequados em Rº (ou o anel formado tomando duas ocorrências independentes de Rº junto com seus átomos intermediários), são independentemente deutério, halogênio, -(CH2)0-2Rº, -(haloRº*), -(CH2)o-2OH, -(CH2)0-2ORº, -(CH>2)o- 2CH(ORº*)2; -O(haloRº*), -CN, -N3, -(CH2)-2C(O)Rº, -(CH2).-2C(0)OH, - (CH2))-2C(0)ORº, -(CH2)32SRº, -(CH2))2SH, -(CH2)o-a2NH2, -(CH>2)o 2NHRº, -(CH2)0-2NRº*2, -NO;>, -SIiR*3, -OSIR*3, -C(O)SRº, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)ORº, ou -SSRº*º em que cada Rº é não substituído ou quando precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2).-:Ph, ou um anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de Rº incluem=Oe=S.
[0035] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem os seguintes: = O, = S, = NNR2, = NNHC(O)R', = NNHC(O)OR', = NNHS(O)2R', = NR', = NOR”, -O(C(R'2))2:30-, ou -S(C(R'2))2:38-, em que cada ocorrência independente de R' é selecionada de hidrogênio, C+. 6 alifático que é substituído como definido abaixo, ou um anel não substituído de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vicinais de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR'2).;3O-, em que cada ocorrência independente de R' é selecionada de hidrogênio, Cr. 6 alifático que é opcionalmente substituído como definido abaixo, ou um anel não substituído de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[0036] Substituintes adequados no grupo alifático de Rº incluem halogênio, -Rº, -(haloR*), -OH, -ORº, -O(haloR*), -CN, -C(0)OH, - C(O)ORº, -NH2, -NHRº, -NRº*2, ou -NO>, em que cada Rº é não substituído ou quando precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2).-:Ph, ou um anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[0037] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -R!, -NRt2, -C(OJRÍ, - C(O)JOR!, -C(O)JC(OJR!, -C(O)JCH2C(O)R!, -S(O)2R!, -S(O)NRº2, - C(SINRt2, -C(NHINRL2, ou -N(R!)S(O)R'; em que cada R* é independentemente hidrogênio, C16 alifático que é opcionalmente substituído como definido abaixo, -Oph não substituído, ou um anel não substituído de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R*, tomadas junto com seus átomos intermediários formam um anel mono- ou bicíclico de 3 a 12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila não substituído tendo O a 4 heteroátomos — independentemente * selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[0038] Substituintes adequados no grupo alifático de R* são independentemente halogênio, -Rº, -(haloR*), -OH, -ORº, -O(haloRº), - CN, -C(0)OH, -C(0)OR?º*, -NH2, -NHRº, -NRº>2, ou -NO>, em que cada Rº é não substituído ou quando precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2).-:Ph, ou um anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[0039] Em certas modalidades, os termos "opcionalmente substituído", —"alguila opcionalmente substituída", "alquenila opcionalmente substituída", "alquinila opcionalmente substituída", "carbocíclico — opcionalmente — substituído", "arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcionalmente substituída," "heterocíclico opcionalmente substituído," e qualquer outro grupo opcionalmente substituído como aqui usado, se referem a grupos que são substituídos ou não substituídos por substituição independente de um, dois, ou três ou mais dos átomos de hidrogênio nos mesmos com substituintes típicos incluindo, porém não limitado a:
[0040] -F, -CI, -Br, -l, deutério,
[0041] -OH, hidróxi protegido, alcóxi, oxo, tiooxo,
[0042] -NO;>, -CN, CF3, Na,
[0043] -NH2, amino protegido, -NH alquila, -NH alquenila, -NH alquinila, -NH cicloalguila, -NH -arila, -NH -heteroarila, -NH - heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -di-heteroarilamino,
[0044] -O- alquila, -O- alquenila, -O- alquinila, -O- cicloalquila, -O- arila, -O-heteroarila, -O-heterocíclico,
[0045] -C(O)- alquila, -C(O)- alquenila, -C(O)- alquinila, -C(O)- carbociclila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterociclila,
[0046] -CONH2, -CONH- alquila, -CONH- alquenila, -CONH- alquinila, -CONH-carbociclila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, -CONH- heterociclila,
[0047] -OCO;>- alquila, -OCO>- alquenila, -OCO>- alquinila, -OCO>- carbociclila, -OCO>z-arila, -OCO>-heteroarila, -OCO>-heterociclila, - OCONH;>2, -OCONH- alquila, -OCONH- alquenila, -OCONH- alquinila, - OCONH- carbociclila, -OCONH- arila, -OCONH- heteroarila, -OCONH- heterociclila,
[0048] -NHC(O)- alquila, -NHC(O)- alquenila, -NHC(O)- alquinila, - NHC(O)- carbociclila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)- heterociclila, -NHCO;>- alquila, -NHCO;>- alquenila, -NHCO;>- alquinila, - NHCO,» - carbociclila, -NHCO;>- arila, -NHCO>z- heteroarila, -NHCO>- heterociclila, -NHC(O)NH>2, -NHC(O)NH- alquila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- carbociclila, -NHC(O)NH-arila, - NHC(O)NH-heteroarila, — -NHC(O)NH-heterociíclila, — NHC(S)NH2, - NHC(S)NH- alquila, -NHC(S)NH- alquenila, -NHC(S)NH- alquinila, - NHC(S)NH- carbociclila, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH-heteroarila, - NHC(S)NH-heterociclila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- alquila, - NHC(NH)NH- -alquenila, -NHC(NH)NH- alquenila, -NHC(NH)NH- carbociclila, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, - NHC(NH)NH-heterociclila, -NHC(NH)- alquila, -NHC(NH)- alquenila, - NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- carbociclila, -NHC(NH)-arila, -
NHC(NH)-heteroarila, -NHC(NH)-heterociclila,
[0049] -C(NH)NH- alquila, -C(NH)NH- alquenila, -C(NH)NH- alquinila, * -C(NH)NH- — carbociclila, — -C(NH)NH-arila, — -C(NH)NH- heteroarila, -C(NH)NH-heterociclila,
[0050] -S(O)- alquila, - S(O)- alquenila, - S(O)- alquinila, - S(O)- carbociclila, - S(O)-arila, - S(O)-heteroarila, - S(O)-heterociclil-SO2NH,>, -SONH- alquila, -SO2NH- alquenila, -SOXNH- alquinila, -SO2NH- carbociclila, -SO2NH- arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterociclila,
[0051] -NHSO;>- alquila, -NHSO>- alquenila, - NHSO>- alquinila, - NHSO>- carbociclila, -NHSO>-arila, -NHSO>-heteroarila, -NHSO>- heterociclila,
[0052] -CH2NH>2, -CH2SO02CH;,
[0053] -mono-, di-, ou tri-alquil silila,
[0054] -alquila, -alquenila, -alquinila, -arila, -arilalquila, -heteroarila, -heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -carbocíclico, - heterocíclico, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetóxi, -metoxietóxi, - SH, -S- alquila, -S- alquenila, -S- alquinila, -S- carbociclila, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterociclila, ou metiltiometila.
[0055] Como aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensurados com uma relação benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al, descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácidos não tóxicos,
farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou utilizando outros métodos usados na técnica, tal como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco- heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares.
[0056] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali, metal alcalinoterroso, amônio N*(Ci4alquila).. Sais de metal de álcali ou alcalinoterroso incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxico, amônio quaternário, e amina formados utilizando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e aril sulfonato.
[0057] A menos que de outro modo estabelecido, estruturas representadas aqui são entendidas também incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, isômeros estereoquímicos simples, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos incluem-se no escopo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção incluem-se no escopo da invenção.
[0058] Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, estruturas representadas aqui são também entendidas incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas que incluem a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido por *ºC ou *C incluem-se no escopo desta invenção. Em algumas modalidades, o grupo compreende um ou mais átomos de deutério.
[0059] Deutério (2H) pode também ser incorporado em um composto da Fórmula | para o propósito de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito de isótopo cinético primário. O efeito de isótopo cinético primária é uma mudança da taxa para uma reação química que resulta de permute de núcleos isotópicos, que por sua vez é causada pela mudança em energias do estado de base necessárias para formação de ligação covalente após esta mudança isotópica. Permuta de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma redução da energia de estado de base para uma ligação química, e, desse modo, causa uma redução na taxa em rompimento da ligação limitante da taxa. Se o rompimento da ligação ocorrer em, ou nas proximidades de uma região de ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as relações de distribuição de produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se deutério for ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutável, diferenças de taxa de kwkpo = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa for bem-sucedidamente aplicada a um composto da Fórmula | que é suscetível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resultar em propriedades farmacocinéticas melhoradas.
[0060] Quando constatando e desenvolvendo agente terapêuticos, a pessoa versada na técnica é capaz de otimizar parâmetros farmacocinéticos enquanto mantendo as propriedades desejáveis in vitro. Se razoável assumir que muitos compostos com perfis farmacocinéticos pobres estão suscetíveis à metabolismo oxidativo. Ensaios microssômicos hepáticos in vitro atualmente disponíveis fornecem informação valiosa no curso de metabolismo oxidativo deste tipo, que por sua vez permite o planejamento racional de compostos deuterados de Fórmula | com estabilidade melhorada através da resistência a tal metabolismo. Significantes melhorias nos perfis farmacocinéticos de compostos da Fórmula | são desse modo obtidas e podem ser expressos quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração em efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva dose-resposta (AUC), e F; e em termos de depuração reduzida, dose e custos materiais.
[0061] Como usado aqui, o termo "modulador" é definido como um composto que se liga a e/ou inibe o alvo com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um modulador tem uma ICso e/ou constante de inibição menor que 50 UM, menor que cerca de 1 uM, menor do que cerca de 500 nM, menor que cerca de 100 nM, ou menor que cerca de nM.
[0062] Os termos "afinidade mensurável" e "mensuravelmente inibe," como usado aqui, significa uma mudança mensurável em atividade de TBK e/ou IKKe entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e TBK e/ou
IKKe, e uma amostra equivalente compreendendo TBK e/ou IKKe, na ausência do referido composto, ou composição do mesmo.
[0063] Combinações de substituintes e variáveis consideradas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como usado aqui, se refere a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantém a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos aqui detalhados (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
[0064] A menção de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições dessa variável como qualquer grupo simples ou combinação de grupos listados. A menção de uma modalidade para uma variável aqui inclui essa modalidade como qualquer modalidade individual ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou parte das mesmas.
3. “Descrição de Compostos Exemplares
[0065] De acordo com um aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula |, n(R2) en p(R?) o SS
NON H & |
[0066] ou derivados, solvatos, sais, hidratos, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[0067] R' é Hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, - OR, ou halogênio;
[0068] anel Z é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo
1, 2, ou 3 nitrogênios;
[0069] cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, -SR, - SO2R, -SOR, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)>, - NRSO>2R, ou -N(R)>;
[0070] cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, -SR, - SO2R, -SOR, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)>, - NRSO>2R, ou -N(R)>;
[0071] anel A é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1, 2, ou 3 nitrogênios;
[0072] Rº é -R, halogênio, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(OJR, -CO>R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJ)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO>2R, ou -N(R)>;
[0073] cada Rº é independentemente -R, halogênio, -OR, -SR, - SO2R, -SOR, -C(OJ)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)>, - NRSO>2R, ou -N(R)>;
[0074] cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos — independentemente — selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel carbocíclico ou heterocíclico bicíclico espiro, fundido, ou em ponte, de 6 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou
[0075] dois grupos R sobre o mesmo átomo são tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos — independentemente * selecionados de nitrogênio,
oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada uma das quais é opcionalmente substituída;
[0076] né 1ou2;
[0077] pé0o, 1,ou2;e
[0078] qgé0o,1,ou2.
[0079] Em certas modalidades, R' é H.
[0080] Em certas modalidades, R' é C1.6 alifático opcionalmente substituído, -OR, ou halogênio,
[0081] Em certas modalidades, R' é C1-6 alifático.
[0082] Em certas modalidades, R' é metila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila de cadeia reta ou ramificada, ou hexila de cadeia reta ou ramificada, cada uma das quais é opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R' é metila. Em certas modalidades, R' é i-propila.
[0083] Em certas modalidades, R' é -OR. Em certas modalidades, R' é -OMe.
[0084] Em certas modalidades, R' é Halogênio.
[0085] Em certas modalidades, R' é F ou CI.
[0086] Em certas modalidades, R' é Hou F.
[0087] Em certas modalidades, o anel Z é fenila, piridina, ou pirimidina.
[0088] Em certas modalidades, o anel Z é fenila.
[0089] Em certas modalidades, o anel Z é piridina.
[0090] Em certas modalidades, o anel Z é pirimidina.
[0091] Em certas modalidades, o anel Z é RO CN Ao RWTON o RZEN ARAO e. ao To. WCT.
[0092] ou n(R) NEN
[0093] Em certas modalidades, o anel Z é n(R?) CN n(R2) " n(R3 cn E me TT
[0094] ou .
[0095] Em certas modalidades, cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, ou -N(R)>.
[0096] Em certas modalidades, cada R? é independentemente C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou R? é Halogênio, -OR, ou -N(R)>.
[0097] Em certas modalidades, cada R? é independentemente metila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila de cadeia reta ou ramíificada, ou hexila de cadeia linear ou ramificada; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[0098] Em certas modalidades, cada R? é independentemente fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, adamanttila, ciclo-octila, [3,3,O]biciclo-octanila, [4,3,O]biciclononanila, — [4,4 ,O]biciclodecanila, — [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, — benzofuranila, — benzotiofuranila, — benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromernila, cinnolinila, deca-
hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro [2,3-b] tetra- hidrofurano, — furanila, furazanila, — imidazolidinila, — imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H- indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-0xadiazolila, — 1,2,4-0xadiazolila; — 1,2,5-oxadiazolila, — 1,3,4- oxadiazolila, —oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxati-inila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, — 1,2,4-tiadiazolila, — 1,2,5-tiadiazolila, — 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila, ou xantenila; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[0099] Em certas modalidades, cada R? é independentemente F, CI, Br, ou |.
[00100] Em certas modalidades, cada R? é independentemente -OR, ou -N(R)>.
[00101] Em certas modalidades, cada R? é independentemente N ? O NX 9 Aa, O, O O ÇA O OH o Oo o O OH O Ade do Ade dos dv do
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[00102] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente -R, halogênio, -OR, ou -N(R)>.
[00103] Em certas modalidades, cada Rô é independentemente H.
[00104] Em certasmodalidades, o anel A é fenila ou piridila.
[00105] Em certas modalidades, o anel A é piridila.
[00106] Em certas modalidades, o anel A é (Rº)q (Rº) (Rº)q O RO nO NWA No
[00107] Rº R ou Rº
[00108] Em certas modalidades, o anel A é ; PR E Rº (Rº ; o Rº (Rô) NE NZ,
[00109] + o ae O ” O ou e AR.
[00110] Em certas modalidades, Rº é -R, halogênio, -OR, -NRC(O)JR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO>2R, ou -N(R)2. Em certas modalidades, Rº é -R ou -OR.
[00111] Em certas modalidades, Rº é H.
[00112] Em certas modalidades, Rº é -OR, em que R é H, C1+6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[00113] Em certasmodalidades, Rº é -H, -OH, -OCHs, ou -OCF3.
[00114] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente -R, - OR, -C(OJR, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJ)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO>2R, ou -N(R)>.
[00115] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente -R, - C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, ou -N(R)>.
[00116] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente C1-6 alifático, C3-195 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou R? é Halogênio, -OR, ou -N(R)>.
[00117] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente metila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila de cadeia reta ou ramificada, ou hexila de cadeia linear ou ramificada; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[00118] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, adamantila, ciclo-octila, [3,3 O]biciclo-octanila, [4,3 O]biciclononanila, — [4,4,O]biciclodecanila, — [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronatfítila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, — benzofuranila, — benzotiofuranila, — benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinnolinila, deca- hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro [2,3-b] tetra-
hidrofurano, —furanila, furazanila, imidazolidinila, — imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H- indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2 ,4-0xadiazolila; 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, —oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxati-inila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, — 1,2,4-tiadiazolila, — 1,2,5-tiadiazolila, — 1,3,A4tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila, ou xantenila; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[00119] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente -R, - C(OJR, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, ou -N(R)>.
[00120] Em certas modalidades, cada Rº é independentemente o RO OS rom O: dO O
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[00121] Em certas modalidades, cada de Anel A, Anel Z, R, R', R?,
R?, Rº, Rô, n, p, e q, é como acima definido e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, individualmente ou em combinação.
[00122] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula Il, n(R?) CN (R, hS o
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[00123] ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Anel A, R', R?, Rô, R%º, Rô, n, p, e q, é como acima definido e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, individualmente ou em combinação.
[00124] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula II, n(R2) RN EN no 3 R & GS”
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[00125] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Anel A, R1, Rà, Rà, R$, Rº, n, p, e q, é como acima definido e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, individualmente ou em combinação.
[00126] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula IV,
n(R2) e CN RITA No R O) (Ra
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[00127] ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Anel A, R1, Rà, Rà, R$, Rº, n, p, e q, é como acima definido e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, individualmente ou em combinação.
[00128] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula V, n(R) en p(R?) Rº Os (Ra
O n Re v;
[00129] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Anel Z, R', R2à, Rà, R4, Rº, n, p, e q, é como acima definido e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, individualmente ou em combinação.
[00130] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula VI, n(RO en
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[00131] ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Anel Z, R', R?, Rºà, R4, Ró, n, p, e q, é como acima definido e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, individualmente ou em combinação.
[00132] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula VII, n(R?) eN p(R) AS Aa nó rs So Ra VII;
[00133] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de Anel Z, R', R2, Rºà, R4, Ró, n, p, e q, é como acima definido e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, individualmente ou em combinação.
[00134] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado de Tabela 1: Tabela 1 ij JP < =” À A ú * ; A ABA 2X cs “ " i i 1 2
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[00135] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um composto selecionado daqueles descritos acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00136] Várias representações estruturais podem mostrar um heteroátomo sem um grupo ligado, radical, carga, ou contraíon. Aqueles versados na técnica estão cientes de que tais representações indicam que o heteroátomo está ligado a hidrogênio (por exemplo, entende-se
OH o que * é % ).
[00137] Em certas modalidades, os compostos da invenção foram sintetizados de acordo com os esquemas fornecidos nos Exemplos abaixo.
4. Usos, Formulação e Administração Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00138] De acordo com outra modalidade, a invenção se refere a uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto em composições desta invenção é tal que seja eficaz para mensuravelmente inibir TBK e IKKe, ou um mutante dos mesmos, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto em composições desta invenção é tal que seja eficaz para mensuravelmente inibir TBK e IKKe, ou um mutante dos mesmos, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição.
[00139] Otermo "paciente" ou "indivíduo", como usado aqui, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
[00140] O termo "portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um portador, adjuvante, ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Portadores, adjuvantes, ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que são usados nas composições desta invenção incluem, porém não estão limitados a, trocadores do íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximeltilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
[00141] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto desta invenção que, após administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo.
[00142] Composições da presente invenção são administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção incluem suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões são formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica utilizando agentes de dispersão ou de umectação e agentes de suspensão. A preparação injetável estearil pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que são empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
[00143] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave empregado inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados são úteis na preparação de injetáveis, visto que são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também contêm um dispersante ou diluente de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos geralmente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou realçadores da biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis sólidas, líquidas, ou outras são também usadas para os propósitos de formulação.
[00144] “Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável... Formas de dosagem oral exemplares são cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, portadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes são opcionalmente também adicionados.
[00145] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00146] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são também administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal inferior.
Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.
[00147] Aplicação tópica ao trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos são também usados.
[00148] Para aplicações tópicas, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas são formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais portadores. Portadores exemplares para administração tópica de compostos desta invenção são óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. Portadores adequados incluem, porém não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2- octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00149] “Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são opcionalmente administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e são preparadas como soluções em salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes, promotores —“de absorção para realçar biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais adequados.
[00150] Mais preferivelmente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimento. Em outras modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimento.
[00151] A quantidade de compostos da presente invenção que é opcionalmente combinada com os materiais portadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro a ser tratado, do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal/dia do composto possa ser administrada a um paciente que está recebendo estas composições.
[00152] Deve também ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e o diagnóstico do médico assistente e a severidade da doença particular que está sendo tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição dependerá também do composto particular na composição. Usos de compostos e Composições farmaceuticamente aceitáveis
[00153] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de um indivíduo sofrendo de um distúrbio relacionado com TBK ou lKKe, que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula | ou qualquer uma das Fórmulas apresentadas aqui.
[00154] Apresente invenção preferivelmente se refere a um método, em que o distúrbio associado com TBK ou IlKKe é um distúrbio ou condição autoimune associada com uma resposta imune hiperativa ou câncer. A presente invenção também se refere a um método de tratamento de um indivíduo que está sofrendo de uma anormalidade imunorreguladora, compreendendo administrar ao referido indivíduo um composto de Fórmula (1I), e Fórmulas relacionadas em uma quantidade que é eficaz para o tratamento da referida anormalidade imunorreguladora.
[00155] A presente invenção preferivelmente se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é uma doença inflamatória autoimune ou crônica selecionados do grupo que consiste em: doenças alérgicas, esclerose lateral amiotrófica (ELA), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide crônica, diabetes melito tipo |, doença do intestino inflamatória, cirrose biliar, uveiíte, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, psoríase, miosite autoimune, Granulomatose de Wegener, ictiose, oftalmopatia de Graves e asma.
[00156] Apresente invenção também se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é rejeição a transplante de medula óssea ou órgão ou doença do enxerto versus hospedeiro.
[00157] Apresente invenção também se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é selecionada do grupo que consiste em transplante de órgãos ou tecido, doenças do enxerto versus hospedeiro realizado por transplante, síndromes autoimunes incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, Tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, miastenia grave, diabetes tipo |, uveite, uveíte posterior, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, doenças autoimunes pós-infecciosas incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa, doenças da pele inflamatórias e hiperproliferativas, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite eczematoso, dermatite seborreica, líquen plano,
pênfigo, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculite, eritema, eosinofilia cutânea, lúpus eritematoso, acne, alopecia areata, ceratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada com doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética, córnea cônica, distrofia epitelial das córneas, leucoma da córnea, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Grave, síndrome Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidose, alergias ao pólen, doença das vias aéreas obstrutiva reversível, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínsica, asma extrínsica, asma por poeira, asma crônica ou inveterada, asma tardia e hipersensibilidade das vias aéreas, bronquite, úlceras gástricas, dano vascular causado por doenças isquêmicas e trombose, doenças do intestino isquêmicas, doenças do intestino inflamatórias, enterocolite necrosante, lesões intestinais associadas com queimaduras térmicas, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enxaqueca, rinite, eczema, nefrite intersticial, síndrome Goodpasture, síndrome hemolítico-urêmica, nefropatia diabética, miosite múltipla, síndrome Guillain-Barre, doença de Meniere, polineurite, neurite múltipla, mononeurite, radiculopatia, hipertireoidismo, doença de Basedow, aplasia pura de glóbulos vermelhos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica autoimune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporose, sarcoidose, pulmão fibroide, pneumonia intersticial idiopática, dermatomiosite, leucodermia vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica, linfoma de célula T cutânea, leucemia linfocítica crônica, arteriosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa, miocardose, esclerodermia, Granuloma de Wegener, Síndrome de Sjogren, adipose, fasceíte eosinofílica, lesões da gengiva, periodonto, osso alveolar, substantia ossea dentis, glomerulonefrite, alopécia padrão masculino ou alopécia senil prevenindo a depilação ou fornecendo germinação capilar e/ou promovendo a geração capilar e crescimento capilar, distrofia muscular, pioderma e síndrome de Sezary, doença de Addison, lesão de isquemia- reperfusão de órgãos que ocorre após doença de preservação, transplante ou isquêmica, choque de endotoxina, colite pseudomembranosa, colite causada por fármaco ou radiação, insuficiência renal aguda isquêmica, insuficiência renal crônica, toxinose causada ao pulmão por oxigênio ou fármacos, câncer de pulmão, enfisema . pulmonar, cataratay siderose, retinite pigmentosa, degeneração macular senil, cicatrização vítrea, queimadura alcalina da córnea, eritema multiforme de dermatite, dermatite bolhosa de IgA linear e dermatite de cimento, gengivite, periodontite, sepse, pancreatite, doenças causadas por poluição ambiental, envelhecimento, carcinogênese, metástase de carcinoma e hipobaropatia, doença causada por liberação de histamina ou leucotrieno-C4, doença de Behcet, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, ressecção parcial do fígado, necrose aguda do fígado, necrose causada por toxina, hepatite viral, choque, ou anoxia, hepatite pelo vírus B, hepatite não A / não B, cirrose, cirrose alcoólica, insuficiência hepática, insuficiência hepática fulminante, insuficiência hepática de início tardio, insuficiência hepática "aguda-em-crônica", aumento de efeito quimioterápico, infecção por citomegalovírus, infecção por HCMV, AIDS, câncer, demência senil, doença de Parkinson, trauma, e infecção bacteriana crônica.
[00158] Em certas modalidades, distúrbios associados com TBK ou IKKe são selecionados de Artrite reumatoide, Artrite Psoriática, Osteoartrite, Lúpus eritematoso sistêmico, Nefrite por lúpus, Espondilite Anquilosante, Osteoporose, Esclerose sistêmica, Esclerose múltipla, Psoríase, Diabetes tipo |, Diabetes tipo Il, Doença do intestino inflamatória — (Doença de Crohh e Colite ulcerativa),
Hiperimunoglobulinemia D e Síndrome de febre periódica, Síndromes periódicas associadas com criopirina, Síndrome de Schnitzler, Artrite idiopática juvenil sistêmica, Doença de Still de início na idade adulta, Gota, Pseudogota, Síndrome de SAPHO, doença de Castleman, Sepse, Acidente Vascular Cerebral, Aterosclerose, Doença Celíaca, DIRA (Deficiência de Agonista de Receptor de IL-1), Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, e Câncer.
[00159] Em certas modalidades, distúrbios associados com TBK ou IKKe são selecionados de câncer, choque séptico, glaucoma de ângulo aberto primário (POAG), hiperplasia, artrite reumatoide, psoríase, arterosclerose, retinopatia, osteoartrite, endometriose, inflamação crônica, e/ou doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer.
[00160] Em certas modalidades, o câncer é selecionado de carcinoma, linfoma, blastoma (incluindo meduloblastoima e retinoblastoma), sarcoma (incluindo lipossarcoma e sarcoma de células sinoviais), tumores neuroendócrinos (incluindo tumores carcinoides, gastrinoma, e câncer de células das ilhotas), mesotelioma, schwannoma (incluindo neuroma acústico), meningioma, adenocarcinoma, melanoma, e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer de célula escamosa (por exemplo, câncer de célula escamosa epitelial), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma do pulmão escamoso, câncer do peritôneo, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou do estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer do fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama (incluindo câncer de mama metastático), câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino,
carcinoma de glândula salivar, câncer dos rins ou renal, câncer da próstata, câncer vulvar, câncer de tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma penil, câncer testicular, câncer esofágico, tumores do trato biliar, bem como câncer de cabeça e pescoço.
[00161] Em certas modalidades, o câncer é câncer cerebral, pulmonar, de cólon, epidermoide, de célula escamosa, de bexiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeça, de pescoço, renal, de rim, de fígado, de ovário, da próstata, colorretal, uterino, retal, esofágico, testicular, ginecológico, da tireoide, melanoma, malignidades hematológicas tais como leucemia mielogenosa aguda, mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa crônica, leucemia de célula mieloide, glioma, sarcoma de Kaposi, ou qualquer outro tipo de tumores sólidos ou líquidos. Em algumas modalidades, o câncer é câncer metastático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon.
[00162] Em certos aspectos, a invenção se refere aos compostos da invenção para o uso para o tratamento de uma doença ou distúrbio aqui descrito.
[00163] Em certos aspectos, a invenção se refere ao uso de compostos de Fórmula |, ou qualquer uma das Fórmulas apresentadas aqui, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio aqui descrito.
[00164] Em várias modalidades, compostos de Fórmula (|), e Fórmulas relacionadas exibem uma ICs5o para a ligação a TBK e/ou IKKe menor que cerca de 5 uM, preferivelmente menor que cerca de 1 uM, preferivelmente menor que cerca de 100 nM, preferivelmente menor que cerca de 10 nM.
[00165] O método da invenção pode ser realizado in vitro ou in vivo. A suscetibilidade de uma célula particular para tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser particularmente determinada por testes in vitro, seja no curso de pesquisa ou aplicação clínica. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir aos agentes ativos inibirem a atividade de TBK e/ou lKKe, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. Tratamento in vitro pode ser realizado utilizando células cultivadas de uma amostra de biópsia ou linhagem celular.
[00166] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie mamiífera, por exemplo, uma espécie primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para tratamento de doença humana.
[00167] Para identificação de uma via de Transdução de sinal e para detecção de interações entre várias vias de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram adequados modelos ou sistemas modelo, por exemplo, modelos de cultura celular e modelos de animais transgênicos. Para determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, compostos de interação podem ser utilizados de modo a modular o sinal. Os compostos de acordo com a invenção podem também ser usados como reagentes para testar Vias de transdução de sinal dependentes de TBK e/ou IKKe em animais e/ou modelos de cultura celular ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.
[00168] Além disso, o subsequente ensinamento do presente relatório descritivo com respeito ao uso dos compostos de acordo com a Fórmula (|) e seus derivados para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoração é considerado como válido e aplicável sem restrições ao uso do composto para a inibição da atividade de TBK e/ou IKKe se for conveniente.
[00169] A invenção também se refere ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (1) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoração de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de TBK e/ou lIKKe. Além disso, a invenção se refere ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, para a produção de um medicamento, para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoração de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de TBK e/ou IKKe. Em certas modalidades, a invenção se refere a o uso de um composto de acordo com a Fórmula | ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio mediado por TBK e/ou IKKe.
[00170] Compostos de Fórmula (1) e/ou um sal fisiologicamente aceitável! dos mesmos pode, portanto, ser empregados como intermediário para a preparação de outros ingredientes ativos de medicamento. O medicamento é preferivelmente preparado de uma maneira não química, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com pelo menos um portador ou excipiente sólido, fluido e/ou semifluido, e opcionalmente em conjunto com uma única ou mais outras substâncias ativas em uma forma de dosagem apropriada.
[00171] Os compostos de Fórmula (|) de acordo com a invenção podem ser administrados antes ou após um início de doença uma vez ou diversas vezes agindo como terapia. Os compostos e produtos médicos acima mencionados do uso inventivo são particularmente usados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia até certo ponto um ou mais sintomas de um distúrbio, ou retorna à normalidade, parcial ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou causadores de uma doença ou condição patológica. A monitoração é considerada como um tipo de tratamento contanto que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo, a fim de realçar a resposta e erradicar os patógenos e/ou sintomas da doença completamente. Compostos idênticos ou diferentes podem ser aplicados. Os métodos da invenção podem também ser usados para reduzir a probabilidade de desenvolver um distúrbio ou mesmo prevenir O início de distúrbios associados com a atividade de TBK e/ou IKKe com antecedência ou para tratar os sintomas decorrentes e contínuos.
[00172] No significado da invenção, tratamento profilático é aconselhável se o indivíduo possuir quaisquer condições prévias para as condições fisiológicas ou patológicas acima mencionadas, tais como uma disposição familiar, um defeito genético, ou uma doença previamente incorrida.
[00173] A invenção também se refere a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. Em certas modalidades, a invenção se refere a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo.
[00174] Um "medicamento" no significado da invenção é qualquer agente no campo de medicina, que compreende um ou mais compostos de Fórmula (Il) ou preparações dos mesmos (por exemplo, uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e pode ser usado em profilaxia, terapia, acompanhamento ou cuidados posteriores de pacientes que sofrem de doenças que estão associadas com a atividade de TBK e/ou IKKe, de maneira tal que uma modificação patogênica de sua condição geral ou da condição de regiões particulares do organismo possa se estabelecer pelo menos temporariamente.
[00175] Em várias modalidades, o ingrediente ativo pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinérgico pode ser obtido utilizando mais de um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto de Fórmula (|) é combinado com pelo menos outro agente como ingrediente ativo, que é ou outro composto de Fórmula (1) ou um composto de diferente andaime estrutural. Os ingredientes ativos podem ser usados simultaneamente ou sequencialmente.
[00176] São incluídos aqui métodos de tratamento em que pelo menos uma entidade química fornecida aqui é administrada em combinação com um agente anti-inflamatório. Agentes anti- inflamamatórios incluem, porém não estão limitados a NSAIDs, inibidores da enzima ciclo-oxigenase não específica e específica de COX-2, compostos de ouro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas de fator de necrose de tumor (TNF), imunossupressores e metotrexato.
[00177] Exemplos de NSAIDs incluem, porém não estão limitados a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica, e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos de COX-2, tais como celecoxibe, valdecoxibe, lumiracoxibe e/ou etoricoxibe.
[00178] Em algumas modalidades, o agente anti-inflamatório é um salicilato. Salicilatos incluem, porém não estão limitados a ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio, e colina e salicilatos de magnésio.
[00179] O agente antiinflamatório pode também ser um corticosteroide. Por exemplo, o corticosteroide pode ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de sódio de prednisolona, ou prednisona.
[00180] Em modalidades adicionais o agente anti-inflamatório é um composto de ouro, tal como tiomalato de sódio de ouro ou auranofina.
[00181] A invenção também inclui modalidades em que o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico tal como um inibidor de di- hidrofolato redutase, tal como metotrexato ou um inibidor de di-hidro- orotato, tal como leflunomida.
[00182] —Outrasmodalidades da invenção se referem a combinações em que pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo antimonoclonal (tal como eculizumabe ou pexelizumabe), um antagonista de TNF, tal como entanercept, ou inflixóimabe, que é um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa.
[00183] Ainda outras modalidades da invenção se referem a combinações em que pelo menos um agente ativo é um composto imunossupressor, tal como um composto imunossupressor selecionado de metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, e micofenolato mofetila.
[00184] Os compostos da Fórmula | descritos podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Como aqui usado, o termo "agente anticâncer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para os propósitos de tratamento do câncer.
[00185] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além dos compostos de Fórmula | aqui descritos, cirurgia convencional ou radioterapia ou terapia medicinal. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia direcionada, pode incluir um ou mais, porém preferivelmente um, dos seguintes agentes antitumor:
[00186] Agentes de alquilação: tais como altretamina, bendamustina, bussulfano, carmustina, clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfano, tosilato, lomustina, melfalano,
mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfano, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina, TH- 302%, VAL-O083º;
[00187] “Compostos de platina: tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatinay, nedaplatinay picoplatina, satraplatina;
[00188] Agentes alteradores de DNA: tais como anrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; ansacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina*?;
[00189] Inibidores de topoisomerase: tais como etoposídeo, irinotecano, —razoxano, sobuzoxano, teniposídeo, topotecano; amonafida, belotecano, acetato de eliptínio, voreloxina;
[00190] “Modificadores de microtúbulo: tais como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;
[00191] Antimetabólitos: tais como asparaginase?, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, gencitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina,y pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; —doxifluridina,y elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur??, trimetrexato;
[00192] — Antibióticos de câncer: tais como bleomicina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunurobicina, plicamicina; aclarubicina, peplomicina, pirarubicina;
[00193] “Hormônios/Antagonistas: tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida,
fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilstilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida*?;
[00194] Inibidores de aromatase: tais como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
[00195] Inibidores de cinase de molécula pequena: tais como crizotinibe, dasatinibe, erlotinibe, imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, — regorafenibe, — ruxolitinibe, —sorafenibe, —sunitinibe, vandetanibe, vemurafenibe, bosutinibe, gefitinibe, axitinibe; afatinibe, alisertibe, dabrafenibe, dacomitinibe, dinaciclibe, dovitinibe, enzastaurina, nintedanibe, lenvatinibe, linifanibe, linsitinibe, masitinibe, midostaurina, motesanibe, neratinibe, orantinibe, perifosina, ponatinibe, radotinibe, rigosertibe, tipifarnibe, tivantinibe, tivozanibe, trametinibe, pimasertibe, alaninato de brivanibe, cediranibe, apatinibe?, S-malato de cabozantinibe??, ibrutinibe!?, icotinibei, buparlisibe?, cipatinibe”, cobimetinibe*?, idelalisibe!?, fedratinibe!, XL-647º;
[00196] Fotosensibilizantes: tais como metoxsaleno?; porfímero sódico, talaporfina, temoporfina;
[00197] Anticorpos: tais como alentuzumabe, besilesomabe, brentuximabe vedotina, cetuximabe, denosumabe, ipilimumabe, ofatumumabe, panitumumabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe, — bevacizumabe, —pertuzumabe??; catumaxomabe, elotuzumabe, — epratuzumabe, farletuzumabe, “mogamulizumabe, necitumumabe, — nimotuzumabe, —obinutuzumabe, ocaratuzumabe, oregovomabe, ramucirumabe, rilotumumabe, siltuximabe, tocilizumabe, zalutumumabe, — zanolimumabe, matuzumabe, dalotuzumabe*??, onartuzumabe*?, — racotumomabe', tabalumabe*?3, EMD-5257977º, nivolumabe*?;
[00198] Citocinas: tais como aldesleucina, interferon alfa?, interferon alfa2a?, interferon alfa2b??; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina!?, interferon beta-1aº* recombinante;
[00199] “Conjugados de Fármacos: tais como denileucina diftitox, ibritumomabe tiuxetano, iobenguano |123, prednimustina, trastuzumabe entansina, estramustina, gentuzumabe, ozogamicina, aflibercept; cintredecin —besudotox, edotreotida, inotuzumabe ozogamicina, naptumomabe estafenatox, oportuzumabe monatox, tecnécio (99mTc) arcitumomabe*3, vintafolida*?;
[00200] Vacinas: tais como sipuleucel?; vitespen?, emepepimut-S?º, oncoVAX!, rindopepimut?à, troVax?, MGN-1601º, MGN-1703”; e Diversos: alitretinoína, bexaroteno, bortezomibe, everolimus, ácido ibandrônico, —imiquimod, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido —pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel?, —sizofirano, tamibaroteno, tensirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegibe, ácido zoledrônico, vorinostat; celecoxibe, cilengitide, entinostat, etanidazol, ganetespibe, idronoxil, iniparibe, ixazomibe, — lonidamina, — nimorazol, — panobinostat, — peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, —gendicinaí, picibanilai, reolisinat, cloridrato de retaspimicina??, trebananibe??, virulizina?, carfilzomibe??, endostatina”, imucotel*, belinostat?, MGN-1703º.
[00201] (*Prop. INN (Nome Não Proprietário Internacional Proposto); ?Rec. INN (Nome Não Proprietário Internacional Recomendado); 3? USAN (Nome Adotado nos Estados Unidos); * no INN).
[00202] Em outro aspecto, a invenção se refere a um kit que consiste em embalagens separadas de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente, uma quantidade eficaz e outro ingrediente ativo. O kit compreende recipientes adequados, tais como caixas, individuais frascos, bolsas ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e uma quantidade eficaz de outro ingrediente ativo em forma dissolvida ou liofilizada.
[00203] Como usado aqui, os termos "tratamento," "tratar," e "tratando" se referem a reverter, aliviar, retardar o início de, ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas do mesmo, como aqui descrito. Em algumas modalidades, o tratamento é administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento é administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do início de sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros de suscetibilidade). O tratamento é também continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[00204] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, são administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou reduzir a severidade de um distúrbio fornecido acima. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a severidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem" como aqui usada se refere a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Entende-se, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentemente com o composto específico empregado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.
[00205] “Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por meio de pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da severidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção são administrados oralmente or parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00206] Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1), e Fórmulas relacionadas e do outro ingrediente ativo depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição de doença precisa que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é finalmente determinada pelo médico ou veterinário assistente. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto per se.
[00207] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferiveeimente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição de doença tratada, o método de administração e a idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como acima indicado, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo, que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[00208] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, porém não estão limitadas a, emulsões, microemulsões,
soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas opcionalmente contêm diluentes inertes comumente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solvatos, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzilay propileno glicoli 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, e perfumantes.
[00209] “Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis são formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estearila é também uma solução, suspensão ou emulsão estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, Solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.
[00210] Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00211] De modo a prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável retardar a absorção do composto a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto é realizado pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrada é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetável são preparadas formando matrizes de microencapsulamento do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactida-poliglicolida. Dependendo da relação de composto para polímeros e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são também preparadas aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[00212] “Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparadas misturando os compostos desta invenção com excipientes ou portadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera para supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00213] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tais como ágar--ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes da solução, tal como parafina, f) aceleradores da absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como, argilas caulim e bentonita, e i) lubrificantes, tais como, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também opcionalmente compreende agentes tamponantes.
[00214] Composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e duras utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas opcionalmente contêm agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que libere os ingredientes ativos apenas, ou preferivelmente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias e ceras poliméricas. Composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e duras utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[00215] Os compostos ativos podem também ser em forma microencapsulada com um ou mais excipientes como mencionado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também compreendem, como é prática normal, substâncias adicionais que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para fabricação de comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem opcionalmente também compreendem agentes de tamponamento. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que libere o ingrediente ativo apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias e ceras poliméricas.
[00216] Formas de dosagem para administração tópica Ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários como requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas, e colírios, são também contemplados como incluídos no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional ade fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem também ser utilizados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou fornecendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em uma matriz ou gel polímero.
[00217] De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um método de inibição da atividade de TBK e/ou IKKe em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00218] De acordo com outra modalidade, a invenção se refere a um método de inibição de TBK e/ou IKKe, ou um mutante dos mesmos, atividade em uma amostra biológica de uma maneira positiva, compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00219] Os compostos da invenção são úteis in vitro como ferramentas únicas para entender o papel biológico de TBK e/ou lKKe, incluindo a avaliação dos muitos fatores que se acredita influenciar, e ser influenciados por, a produção de TBK e/ou IKKe e a interação de TBK e/ou IKKe. Os presentes compostos são também úteis no desenvolvimento de outros compostos que interagem com TBK e/ou IKKe visto que os presentes compostos fornecem importante informação de ligação estrutura-atividade (SAR) que facilita o desenvolvimento. Os compostos da presente invenção que se ligam a TBK e/ou IKKe podem ser utilizados como reagentes para a detecção de TBK e/ou IKKe em células vivas, células fixas, em fluidos biológicos, em homogeneizados de tecido, em materiais biológicos naturais purificados, etc.
Por exemplo, por marcação de tais compostos, alguém pode identificar células expressando TBK e/ou IKKe.
Além disso, com base em sua capacidade de se ligar a TBK e/ou lKKe, compostos da presente invenção podem ser utilizados em manchamento in situ, FACS (classificação celular ativada por fluorescência), eletroforese de gel de poliacrilamida de dodecil sulfato sódica (SDS-PAGE), ELISA (ensaio imunoabsorvente ligado à enzima), etc., purificação da enzima, ou em purificação de células expressando TBK e/ou IKKe dentro de células permeabilizadas.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados como reagentes de pesquisa comercial para várias pesquisas médicas e usos diagnósticos.
Tais usos podem incluir, porém não estão limitados a: uso com um padrão de calibração para quantificar as atividades de inibidores candidatos de TBK e/ou IKKe em uma variedade de ensaios funcionais; uso como reagentes de bloqueio em análise de composto aleatória, isto é, na procura de novas famílias de ligantes de TBK e/ou lKKe, os compostos podem ser utilizados para bloquear a recuperação dos compostos TBK e/ou IKKe aqui reivindicados; utilização na cocristalização com a enzima TBK e/ou IlKKe, isto é, os compostos da presente invenção permitirão a formação de cristais do composto ligado a TBK e/ou I|KKe, possibilitando a determinação da estrutura enzima/composto por cristalografia de raio x; outras aplicações de pesquisas e diagnósticas, em que TBK e/ou lKKe é preferivelmente ativada ou tal ativação é convenientemente calibrada contra uma quantidade conhecida de um inibidor de TBK e/ou lKKe, etc.; uso em ensaios como sondas pra a determinação da expressão de TBK e/ou IKKe em células; e desenvolvendo ensaios para a detecção de compostos que se ligam ao mesmo sítio dos ligantes de ligação de TBK e/ou IKKe.
[00220] Os compostos da invenção podem ser aplicados ou sozinhos e/ou em combinação com medições físicas para diagnósticos de eficácia de tratamento. Composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e a utilização dos referidos compostos para tratar condições mediadas por TBK e/ou IKKe é um método novo promissor para um amplo espectro de terapias causando uma melhora direta e imediata no estado de saúde, seja em humano ou em animal. As novas entidades químicas oralmente biodisponíveis e ativas da invenção melhoram a conveniência para pacientes e a adesão dos médicos.
[00221] Os compostos de Fórmula (l)) seus sais, isômeros, tautômeros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, profármacos e/ou metabólitos são caracterizados por uma alta especificidade e estabilidade, baixos custos de fabricação e manipulação conveniente. Estes aspectos formam a base para uma ação reproduzível, em que a ausência de reatividade cruzada é incluída, e para uma interação confiável e segura com a estrutura alvo.
[00222] O termo "amostra biológica", como usado aqui, inclui, sem limitação, culturas ou extratos celulares da mesma; material biopsiado obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[00223] “Modulação de TBK e/ou IKKe, ou um mutante dos mesmos, a atividade em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não estão limitados a, transfusão sanguínea, transplante de órgão, armazenagem de espécime biológica, e ensaios biológicos.
EXEMPLIFICAÇÃO Condições Gerais e Métodos Analíticos
[00224] “Como representado nos exemplos abaixo mencionados, em certas modalidades exemplares, compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, como aqui descrito.
[00225] Os símbolos e convenções usados na descrição a seguir de processos, esquemas, e exemplos são consistentes com aqueles utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry.
[00226] —Amenos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são expressas em “C (graus Centígrados).
[00227] Todas as reações foram conduzidas em temperatura ambiente a menos que de outro modo mencionado. Todos os compostos da presente invenção foram sintetizados pelos processos desenvolvidos pelos inventores.
[00228] Os números dos compostos utilizados nos Exemplos abaixo correspondem ao número do composto mencionados supra.
[00229] Em geral, os compostos de acordo com a Fórmula (1) e Fórmulas relacionadas desta invenção podem ser preparados de materiais de partida facilmente disponíveis. Se tais materiais de partida não estiverem comercialmente disponíveis, eles podem ser preparados por técnicas sintéticas padrão. Em geralmente, as vias de síntese para qualquer composto individual de Fórmula (1) e Fórmulas relacionadas dependerão dos substituintes específicos de cada molécula, tais fatores sendo apreciados por aqueles versados na técnica. Os seguintes métodos e procedimentos gerais descritos a seguir nos exemplos podem ser empregados para preparar os compostos de Fórmula (|) e Fórmulas relacionadas. Condições de reação representadas nos seguintes esquemas, tais como temperaturas, solventes, ou correagentes, são dados como exemplos apenas e não são restritivos. Será apreciado que onde condições típicas ou experimentais preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes, etc.) são dadas, outras condições experimentais podem também ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, porém tais condições podem ser determinadas pela pessoa versada na técnica, utilizando procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, veja Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova lorque, 1994 e, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3º Edição 1999.
[00230] Todos os solventes eram comercialmente disponíveis e foram usados sem nova purificação. As reações foram tipicamente conduzidas utilizando solventes anidrosos sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Cromatografia de coluna rápida foi geralmente realizada utilizando Silica gel 60 (tamanho de partícula de 0,035-0,070 mm).
[00231] Todos os experimentos de RMN foram registrados ou no Espectrômetro de RMN Bruker Mercury Plus 400 equipado com uma sonda Bruker 400 BBFO a 400 MHz para RMN de próton ou em Espectrômetro de RMN Bruker Mercury Plus 300 equipado com uma sonda Bruker 300 BBFO a 300 MHz para RMN de próton. Todos os solventes deuterados continham tipicamente 0,03% a 0,05% v/v de tetrametilsilano, que foi utilizado como o sinal de referência (ajustado a 8 0,00 para ambos *H e ºC).
[00232] Análises de LO-MS foram realizadas em uma máquina SHIMADZU LC-MS que consiste em um sistema UFLC 20-AD e detector de MS LCMS 2020. A coluna utilizada foi uma Shim-pack XR- ODS, 2,2 um, 3,0 x 50 mm. Um gradiente linear foi aplicado, iniciando a
95% de A (A: 0,05% de TFA em água) e terminando a 100% de B (B: 0,05% de TFA em acetonitrila) durante 2,2 minutos com um tempo de execução total de 3,6 minutos. A temperatura da coluna estava a 40ºC com uma taxa de vazão de 1,0 mL/min. O detector de Disposição de Diodo foi escaneado a 200-400 nm. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de eletrovaporização (ES) operada em um modo positivo ou negativo. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 90 a 900 com um tempo de varredura de 0,6 s.
[00233] BPD é a abreviação para 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano. Exemplo 1: 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-il] amino) -2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (1) o “x O o Po Teo OQ, EX mn O 7 OMF. 35%C. ên 7 doxans, 120 96, 2h í AL Legendas:- Método A;- Método 37;- dioxano- 6 horas;- 2 horas | Método A
[00234] G6-cloro-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: A uma solução de ácido 6-cloro-2-metoxipiridina-3-carboxílico (190 mg, 1,01 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado HATU (722 mg, 1,90 mmol), cloridrato de dimetilamina (165 mg, 2,03 mmol) e DIEA (614 mg, 4,75 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 6 horas a 35 C. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em EtOAc (0 % a 10 % de gradiente) para produzir 6-cloro-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida como óleo amarelo (129 mg, 59 %). MS: m/z = 214,9 [M+H]". Método 37
[00235] 64 [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóx]) fenill pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3-carboxamida: A uma solução de 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (78 mg, 0,26 mmol) em dioxano (6 mL) foi adicionado 6-cloro-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida (62 mg, 0,29 mmol), PAd(OAc)2 (38 mg, 0,17 mmol), Xphos (76 mg, 0,16 mmol) e Cs2CO;3 (238 mg, 0,73 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 120 “C. Quando a reação foi feita, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para obter 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2- ilJamino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida como um sólido amarelo (27 mg, 22 %). HPLC: 97,0% de pureza, RT = 1,28 min. MS: m/z = 475,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,50 (s, 1 H), 9,12- 9,01 (m, 2 H), 8,95-8,85 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,08-7,92 (m, 2 H), 5,41 -5,34 (m, 1 H), 4,41 (s, 3 H), 4,34-4,23 (m, 2 H), 4,01-3,94 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 2,47- 2,41 (m, 2 H), 2,16 -2,05 (m, 2H). Exemplo 2: 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-il] amino)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxipiridina-3-carboxamida (2) o oO
O O À Han OH O e o HATU, DIEA, e o SW 2 oH DMF, rt, 3h SW 2 A oH
AOS A LOO Nº CNOONS COMe Method A A OM
Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 3 horas; Método
[00236] O composto do título foi preparado de 2-aminoethan-1-ol e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenill pirimidin-2-iljamino)-2- metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O0), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxipiridina-3- carboxamida foi obtido como sólido branco (24 mg, 42 %). HPLC: 98,9% de pureza, RT = 1,60 min. MS: m/z = 491,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,10 (s, 1 H), 8,72-8,58 (m, 2 H), 8,58-8,46 (m, 1 H), 8,34- 8,24 (m, 1 H), 8,19-8,08 (m, 1 H), 8,05-7,96 (m, 1 H), 7,71-7,62 (m, 1 H), 7,61-7,52 (m, 1 H), 5,01-4,89 (m, 1 H), 4,87-4,77 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,95-3,81 (m, 2 H), 3,63-3,47 (m, 4 H), 3,44-3,34 (m, 2 H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 2H). Exemplo 3: 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-il] amino)-N-(2-hidroxietil)-2-metóxi-N-metilpiridina-3-carboxamida (3): Ol o rr cd ARA, à É &s
[00237] O composto do título foi sintetizado de 2-(metilamino)etan-1- ol e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2- metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel,
acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-N-(2-hidroxietil)-2-metóxi-N-metilpiridina-3- carboxamida foi obtido como sólido branco (25 mg, 32 %). HPLC: 99,6% de pureza, RT = 2,68 min. MS: m/z = 505,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,93-9,83 (m, 1 H), 8,69-8,58 (m, 2 H), 8,55-8,45 (m, 1 H), 7,96-7,86 (m, 1 H), 7,69-7,51 (m, 3 H), 5,01-4,91 (m, 1 H), 4,81-4,65 (m, 1 H), 3,95-3,81 (m, 5 H), 3,63-3,39 (m, 5 H), 3,22-3,16 (m, 1 H), 2,98 e 2,88 (ses, 3 H), 2,10-1,99 (m, 2 H), 1,78-1,60 (m, 2 H). Exemplo 4: 6-(4-[3-Ciano-4-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-fenil]- pirimidin-2-ilamino)-N-((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-2-metóxi- nicotinamida (4)
O o 2N e o oH
H
[00238] O composto do título (21 mg) foi sintetizado utilizando ácido 6-(4-[3-ciano-4-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-nicotínico (30 mg), DIPEA (26 mg), HUTA (44 mg) e (S)-3-amino- propano-1,2-diol (12 mg) utilizando o Método A em 60% de rendimento. 17H RMN (DMSO-d6): 8,63 (m, 1H), 8,51 (1H), 7,94 (1H), 7,76 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,09 (1H), 3,90 (m, 5H), 3,57 (m, 1H),3,47 (1H), 3,20 (1H), 2,90 (2H), 2,05 (m, 2H), 1,67 (2H), 1,47 (2H), 0,96 (2H). m/z: 521 [M + H]. Exemplo 5: 5-(2-[5-(1,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-6-metóxi- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)- benzonitrila (5)
O Prá
[00239] O composto do título (20 mg) foi sintetizado utilizando ácido 6-(4-[3-ciano-4-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-nicotínico (50 mg), DIPEA (43 mg), HATU (74 mg) e 1,1-dioxo- tiomorfolina (30 mg) em 31% de rendimento utilizando o Método A. *H RMN (DMSO-d6): 8,63 (m, 1H), 8,51 (1H), 7,94 (1H), 7,76 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,09 (1H), 3,90(m, 5H), 3,57 (m, 1H),3,47 (1H), 3,20 (1H), 2,90 (2H), 2,05 (m, 2H), 1,74 (2H). m/z: 565 [M + H] Exemplo 6: 5-(2-[6-metóxi-5-(3-o0xo-piperazina-1-carbonil)-piridin- 2-ilamino]-pirimidin-4-i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila (6) o
A
[00240] O composto do título (22 mg) foi sintetizado utilizando ácido 6-(4-[3-ciano-4-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-nicotínico (50 mg), DIPEA (43 mg), HUTA (74 mg) e piperazin-2- ona (22 mg) em 37% de rendimento utilizando o Método A. *H RMN (DMSO-d6): 8,63 (m, 1H), 8,51 (1H), 7,94 (1H), 7,76 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,09 (1H), 3,90(m, 5H), 3,57 (m, 1H),3,47 (1H), 3,20 (1H), 2,90 (2H), 2,05 (m, 4H), 1,74 (4H). m/z: 530 [M + H] Exemplo 7: 5-(2-[ [6-metóxi-5-( [6-0xa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il] carbonil) piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-
ilóxi)benzonitrila (7): Br Br ( NBS à NaoMe à CO (20 atm) ins DMF, rt, 4h ns, MeOH, 120ºC,1h un ow Pd(dppf)Cb, TEA, MeOH, 120ºC, 16h Method 29 Method 43 Method 44 o CI o as DE" — Ns É LiOH,H5O mea MERO has TO A Ôs “NÓ oMe Method T o o OL & O 2 y 2 À. Dun i 1, Ná N “NÓ SoMe Method A A A Es Legendas:- rt = temperatura ambiente, - dioxano, - Método, - 2 horas, - 3 horas
[00241] —5,6-dibromopiridin-2-amina: 5,6-dibromopiridin-2-amina foi preparado de 6-bromopiridin-2-amina e NBS utilizando o Método 29. O produto final foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 6- amino-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida como um sólido amarelo (10,00 g, 72 %). MS: m/z = 250,8 [M+H]*. Método 43
[00242] —5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina: A uma solução de 5,6- dibromopiridin-2-amina (9,50 g, 37,71 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado solução de NaOMe (30% in MeOH, 100 g, 555,55 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 120 ºC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de tampão de fosfato (200 mL, pH = 7). Os sólidos precipitados da mistura resultante foram coletados por filtração e secados sob pressão reduzida para produzir 5-bromo-6-metoxipiridin-2- amina como um sólido laranja (5,40 9, 71 %). MS: m/z = 202,8 [M+H]*. Método 44
[00243] “metil 6-amino-2-metoxipiridina-3-carboxilato: A uma solução de 5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina (4,50 g, 22,16 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (950 mg, 1,16 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O tanque de reação foi aspirado e lavado com CO. Em seguida a mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 120 ºC sob atmosfera de CO de 20 atm. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 100 % de gradiente) para produzir metil 6-amino-2-metoxipiridina-3- carboxilato como um sólido amarelo (2,07 g, 51 %). MS: m/z = 182,9 [M+H]*.
Os Ee
[00244] O composto do título foi preparado de metil 6-amino-2- metoxinicotinato, 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)benzonitrila, e 6-oxa-3-aza-biciclo[3,1,1]heptano utilizando os Métodos 28, T e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20), 30 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[ [6-metóxi-5-( [6-0xa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il]carbonil) piridin-2-il] amino]Jpirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido branco (38 mg, 28 % em 3 etapas). HPLC: 98,8% de pureza, RT = 1,50 min. MS: m/z = 529,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,35-8,23 (m, 2 H), 8,14-8,02 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,73-7,66 (m, 1 H), 7,18 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,82-4,70 (m, 2 H), 4,56-4,50 (m, 1 H), 4,20-4,11 (m, 1 H), 4,12-3,99 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,85-3,77 (m, 2 H), 3,72-3,62 (m, 2 H), 3,52-3,44 (m, 1 H), 3,30-3,19 (m, 1 H), 2,16-2,04 (m, 2 H), 2,00- 1,87 (m, 3 H). Exemplo 8: 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N-[3-oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-il]piridina-3- carboxamida (8): o o ON à É T>nb He! S e pÃs EM e AE LA kh LA A à N N Nº “oMe Method À N HA N q Legendas: - rt = temperatura ambiente, - 1 hora, - Método À
[00245] O composto do título foi preparado de cloridrato de 3- oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-amina e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-( [4-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metóxi-N-[3- oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-il]piridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (20 mg, 54 %). HPLC: 95,8% de pureza, RT = 1,96 min. MS: m/z = 529,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,61-8,51 (m, 2 H), 8,45-8,26 (m, 3 H), 8,15-8,06 (m, 1 H), 7,83-7,75 (m, 1 H), 7,28- 7,11 (m, 2 H), 4,85-4,73 (m, 1 H), 4,14-3,98 (m, 7 H), 3,83- 3,60 (m, 4
H), 2,79 -2,72 (m, 1 H), 2,19-1,82 (m, 6 H). Exemplo 9: 6-f4-[3-Ciano-4-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-fenil]-pirimidin-2- ilamino)-N-(2-hidróxi-ciclopentil)-2-metóxi-nicotinamida (9)
O
[00246] O composto do título (24 mg) foi sintetizado de ácido 6-f4-[3- ciano-4-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- nicotínico (30 mg), DIPEA (26 mg), HUTA (44 mg) e 2-Amino- ciclopentano! (17 mg) utilizando o Método A em 67% de rendimento. *H RMN (DMSO-d6): 8,63 (m, 1H), 8,51 (1H), 7,94 (1H), 7,76 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,09 (1H), 3,90 (m, 5H), 3,57 (m, 1H),3,47 (1H), 3,20 (1H), 2,90 (2H), 2,05 (m, 2H), 1,67 (2H), 1,47 (2H), 0,96 (2H). m/z: 531 [M + HJ. Exemplo 10: 5-(2-[ [6-metóxi-5-( [8-0xa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il] carbonil) piridin-2-il] amino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (10):
O O ? AN mn q AN He! e Es DME Th a As | o “o ! 'OMe Method À o SN ! o O Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 1 hora; - Método À
[00247] O composto do título foi preparado de cloridrato de 8-0xa-3- azabiciclo[3,2,1Joctano e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil]Jpirimidin-2-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico — utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20), 42 % a 62 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[ [6-metóxi-5-( [8-0xa-3-azabiciclo[3,2,1]Joctan-3-il] carbonil) piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido branco (25 mg, 66 %). HPLC: 99,5% de pureza, RT = 1,86 min. MS: m/z = 543,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,59-8,51 (m, 1 H), 8,41-8,22 (m, 2 H), 8,09-7,98 (m, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,23-7,07 (m, 2 H), 4,83-4,71 (m, 1 H), 4,49-4,33 (m, 2 H), 4,28-4,21 (m, 1H), 4,12-3,97 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,74-3,60 (m, 2 H), 3,47-3,41 (m, 1 H), 3,20-3,08 (m, 2 H), 2,22-1,65 (m, 8 H). Exemplo 11: 5-(2-[ [6-metóxi-5-( [2-0xa-5-azabiciclo[2,2,2]Joctan-5-il] carbonil)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (11): o o e EA 2 2º o HATU, DIEA, DMF, rt, 1 h o H e le! N Nº “OMe Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 1 hora; - Método A
[00248] O composto do título foi preparado de bis(2-0xa-5- azabiciclo[2,2,2]octano)oxálico e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), 40 % a 70 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[ [6- metóxi-5-( [2-0xa-5-azabiciclo[2,2,2]Joctan-5-il] carbonil) piridin-2-il] aminol]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido branco (20 mg, 66 %). HPLC: 99,8% de pureza, RT = 1,19 min. MS: m/z = 543,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,60-8,51
(m, 1 H), 8,37-8,22 (m, 2 H), 8,08-7,98 (m, 1 H), 7,97-7,91 (m, 1 H), 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,23-7,07 (m, 2 H), 4,83-4,72 (m, 1 H), 4,69-4,63 (m, 1 H), 4,30-3,60 (m, 11 H), 3,59-3,52 (m, 1 H), 2,35-1,40 (m, 8 H). Exemplo 12: 5-(2-[[5-( [hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5- il]carbonil)-6-metoxipiridin-2-il] aminol]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (12): O e. À Êo TOM À 2” o NNE o N N N OMe Method A N N N OMe O Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 1 hora; - Método À
[00249] O composto do título foi preparado de hexa-hidro-1H- furo[3, 4-c]pirrol e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2- illamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20), 30 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5-( [hexa- hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-il]Jcarbonil)-6-metoxipiridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido branco (40 mg, 88 %). HPLC: 99,5% de pureza, RT = 1,53 min. MS: m/z = 543,2 [M+H]+. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,56 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,34-8,23 (m, 2 H), 8,06-7,99 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,74-7,67 (m, 1 H), 7,21-7,08 (m, 2 H), 4,82-4,72 (m, 1 H), 4,09-3,83 (m, 8 H), 3,75-3,52 (m, 6 H), 3,30-3,21 (m, 1 H), 3,10-2,83 (m, 2 H), 2,16- 2,04 (m, 2 H), 2,00-1,87 (m, 2 H). Exemplo 13: Ácido 6-(4-[3-ciano-4-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-fenil]- pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-
carboxílico (13) Se n | OH
[00250] — O composto do título (20 mg) foi sintetizado de ácido 6-f4-[3- ciano-4-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- nicotínico (50 mg), DIPEA (43 mg), HUTA (74 mg) e ácido piperidina-4- carboxílico (17 mg) em 31% de rendimento. *H RMN (DMSO-d6): 8,63 (m, 1H), 8,51 (1H), 7,94 (1H), 7,76 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,09 (1H), 3,90 (m, 5H), 3,57 (m, 1H),3,47 (1H), 3,20 (1H), 2,90 (2H), 2,05 (m, 2H), 1,67 (2H), 1,47 (2H), 0,96 (2H). m/z: 559 [M + H] Exemplo 14: 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2- ilJamino)-2-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)piridina-3-carboxamida (14): o o a, a ” ENO o e o - E pês E e AO N N N OMe Method A N N N OMe Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 3 horad; - Método À
[00251] O composto do título foi preparado de 1-metilpiperidin-4- amina e ácido 6-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-ilJamino)-2- metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 46 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il )piridina-
3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (22 mg, 27 %). HPLC: 97,2% de pureza, RT = 1,41 min. MS: m/z = 544,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,09 (s, 1 H), 8,72-8,58 (m, 2 H), 8,56-8,46 (m, 1 H), 8,26-8,17 (m, 1 H), 8,04-7,95 (m, 1 H), 7,88-7,79 (m, 1 H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 1 H), 5,02-4,90 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 1 H), 3,63-3,49 (m, 2 H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,17 (s, 3 H), 2,11-2,01 (m, 4 H), 1,90-1,44 (m, 6 H). Exemplo 15: 5-(2-(5-[4 -(2-Hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-6- metóxi-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)- benzonitrila (15) GS; o 2N a | No É N EGO,
[00252] — O composto do título (20 mg) foi sintetizado de ácido 6-f4-[3- ciano-4-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- nicotínico (30 mg), DIPEA (26 mg), HUTA (44 mg) e 2-Piperazin-1-il- etanol (17 mg) com Método A em 52% de rendimento. *H RMN (DMSO- d6): 8,63 (m, 1H), 8,51 (1H), 7,94 (1H), 7,76 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,09 (1H), 3,90 (m, 5H), 3,57 (m, 1H),3,47 (1H), 3,20 (1H), 2,90 (2H), 2,05 (m, 2H), 1,67 (2H), 1,47 (2H), 0,96 (2H). m/z: 560 [M + H]. Exemplo 16: 5-(2-[ [6-metóxi-5-( [3-0xa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-9g- il carbonil) piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (16):
O. O. q AN NE) q AN HCl o HATU, DIEA, o nº N Nº “oMe lethod À Nº " SN OMe Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 1 hora; - Método À
[00253] O composto do título foi preparado de cloridrato de 3-o0xa-9- azabiciclo[3,3,1].nonano e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 40 % a 70 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[ [6-metóxi-5- ( [3-0xa-9-azabiciclo[3,3, 1)nonan-9-ill|carbonil)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido branco (27 mg, 87 %). HPLC: 99,6 % de pureza, RT = 3,13 min. MS: m/z = 557,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,55 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,37-8,23 (m, 2 H), 8,14-8,07 (m, 1 H), 8,06-7,97 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24-7,07 (m, 2 H), 4,83-4,72 (m, 1 H), 4,69- 4,63 (m, 1 H), 4,12-3,80 (m, 9 H), 3,74-3,60 (m, 2 H), 3,49-3,43 (m, 1 H), 2,59-2,53 (m, 1 H), 2,20-1,53 (m, 9 H). Exemplo 17: 5-(2-[[5-( [7-hidróxi-3-0xa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-9- illcarbonil)-6-metoxipiridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (17):
O O 9 JAN HNGZ )-ou q AN HCl e Aê DME Th e co A kk | Method A | dh | N N Nº “OMe N N Nº “OMe Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 1 hora; - Método À
[00254] O composto do título foi preparado de 3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonan-7-ol cloridrato e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5- ([7-hidróxi-3-0xa-9-azabiciclo[3,3, 1]Jnonan-9-ilJ|carbonil)-6-metoxipiridin- 2-i1] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido branco (17 mg, 42 %). HPLC: 99,3% de pureza, RT = 1,29 min. MS: m/z = 573,3 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,56 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,40-8,21 (m, 2 H), 8,11-8,00 (m, 2 H), 7,75-7,66 (m, 1 H), 7,25-7,16 (m, 1 H), 7,17-7,07 (m, 1 H), 5,55-5,44 (m, 1 H), 4,82-4,74 (m, 2 H), 4,13-3,78 (m, 10 H), 3,74-3,60 (m, 3 H), 2,40-2,26 (m, 1 H), 2,24-1,75 (mM, 7 H). Exemplo 18: 5-(2-[ [6-metóxi-5-( [5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,2] octan-2-il] carbonil) piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (18): o UU AN co O, Pi 2 ANE 2 det E Coto NUNO NÓ Toe Method A N N Nome Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 6 horas; - Método A
[00255] O composto do título foi preparado de 2-metil-2,5- diazabiciclo[2,2,2Joctano e ácido 6-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um;
fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), 40 % a 70 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[ [6-metóxi-5- ( [5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,2Joctan-2-il] — carbonil) piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido branco (30 mg, 43 %). HPLC: 99,0% de pureza, RT = 1,38 min. MS: m/z = 556,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,90 (s, 1 H), 8,69-8,57 (m, 2 H), 8,55-8,44 (m, 1 H), 7,97-7,86 (m, 1 H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 1 H), 5,02-4,90 (m, 1 H), 3,97-3,81 (m, 5 H), 3,79- 3,68 (m, 1 H), 3,63-3,49 (m, 2 H), 3,43-3,33 (m, 2 H), 2,95-2,59 (m, 3 H), 2,36-2,26 (m, 3 H), 2,14-1,44 (m, 8 H). Exemplo 19 & Exemplo 20: 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metóxi-N-[(1R,5S,6S)-3-metil-3- azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il]piridina-3-carboxamida & 6-( [4-[3- ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metóxi-N- [(1R,5S,6R)-3-metil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il]piridina-3- carboxamida: q es E O d- » A es A Na “Nove Method A A Si Sove Ô Si Sove Legendas: - rt = temperatura ambiente; 2 horas; - Método À
[00256] Os compostos do título foram preparados de 3-metil-3-aza- biciclo[3,1,1]heptan-6-amina e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Os isômeros cis e trans 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2-metóxi-
N-[(1R,58,6s)-3-metil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il]piridina-3- carboxamida e 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)- 2-metóxi-N-[(1R,5S,6r)-3-metil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il]piridina-3- carboxamida foram separados.
[00257] 64 [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenill pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N-[(1R,5S,6S)-3-metil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6- ilpiridina-3-carboxamida (20) : (12 mg, 24 %, sólido amarelo-claro) HPLC: 91,7% de pureza, RT = 1,91 min. MS: m/z = 556,3 [M+H]".'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,15 (s, 1 H), 9,32 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 8,72-8,59 (m, 2 H), 8,57-8,47 (m, 1 H), 8,38-8,28 (m, 1 H), 8,08-7,98 (m, 1H), 7,68 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,02-4,90 (m, 1 H), 4,57-4,47 (m, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,95-3,81 (m, 2 H), 3,63-3,49 (m, 2 H), 3,16-3,06 (m, 2 H), 2,76-2,65 (m, 2 H), 2,58-2,50 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,07-2,00 (m, 2 H), 1,82-1,62 (m, 3 H), 1,17-1,00 (m, 1 H).
[00258] 64 [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenill pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N-[(1R,5S,6R)-3-metil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6- illpiridina-3-carboxamida (19): (14 mg, 15 %, sólido esbranquiçado) HPLC:98,8% de pureza, RT = 1,06 min. MS: m/z = 556,4 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (s, 1 H), 8,72-8,59 (m, 2 H), 8,57- 8,47 (m, 1 H), 8,33-8,25 (m, 1 H), 8,23-8,13 (m, 1 H), 8,05-7,95 (m, 1 H), 7,711-7,63 (m, 1 H), 7,62-7,53 (m, 1 H), 5,01-4,91 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,93-3,83 (m, 2 H), 3,72-3,62 (m, 1 H), 3,63-3,50 (m, 2 H), 3,04-2,94 (m, 2 H), 2,80-2,73 (m, 2 H), 2,37-2,30 (m, 6 H), 2,11-2,00 (m, 2 H), 1,81- 1,60 (m, 3 H).
Exemplo 21: 6-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil) pirimidin-2-il)amino)-2-metóxi-N-(quinuclidin-3-1l) nicotinamida (21):
O o DR. me Do o —N, O nd O E dO N N N OMe Method A N N N OMe Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - Método À
[00259] O composto do título foi preparado de 1-azabiciclo[2,2,2] octan-3-amina e ácido 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2- ilJlamino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20), 685 % a 85 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-((4-(3-ciano- 4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil )pirimidin-2-il)amino)-2-metóxi-N- (quinuclidin-3-il) nicotinamida foi obtido como sólido esbranquiçado (9 mg, 8 %). HPLC: 99,3% de pureza, RT = 2,76 min. MS: m/z = 556,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,49- 8,37 (m, 2 H), 8,33-8,22 (m, 1 H), 8,17 -8,08 (m, 1 H), 7,48-7,34 (m, 2 H), 4,14-4,07 (m, 4 H), 4,05-3,91 (m, 2 H), 3,72-3,57 (m, 2 H), 3,42-3,31 (m, 1 H), 2,93-2,79 (m, 4 H), 2,71-2,58 (m, 1 H), 2,22-1,48 (m, 10 H). Exemplo 22: 6-( [4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil] pirimidin-2- ilJamino)-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (22):
Nú tino Sao ican MethodA Method 37 o e Q - o Me2NOC. i - . E Method 17 Method 28 WO 2 Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - dioxano; - Método
[00260] O composto do título foi preparado de ácido 6-cloronicotínico, cloridrato de dimetilamina, terc-butil carbamato e 5-(2-aminopirimidin-4- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos A, 37, 17, e 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 150 x 19 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;), % a 40 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-([4-[3- Ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] — amino)-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtido como sólido esbranquiçado (40 mg, 3,6 % em 4 etapas). HPLC: 98,1% de pureza, RT = 1,31 min. MS: m/z = 445,1 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,75 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,65- 8,58 (m, 1 H), 8,57-8,46 (m, 2 H), 8,29 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 22,8, 9,0 Hz, 2 H), 5,00-4,90 (m, 1 H), 4,05-3,91 (m, 2 H), 3,72-3,58 (m, 2 H), 3,11 (s, 6 H), 2,17-2,04 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 2H). Exemplo — 23: 5-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (23):
x HOOC A MeNOC A NH.Boc MeNOC A Method A Method 37 Q o Me2NOC. O E ' Pe. PARCOL ENAP OSSOS E x Ly Method 17 Method 28 | NO Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - dioxano; - Método
[00261] O composto do título foi preparado de ácido 5-cloropicolínico, cloridrato de dimetilamina, terc-butil carbamato e 5-(2-cloropirimidin-4- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos A, 37, 17, e 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 150 x 19 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-([4-[3-Ciano- 4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-N N-dimetilpiridina-2- carboxamida foi obtido como um sólido branco (65 mg, 13 % em 4 etapas). HPLC: 99,1% de pureza, RT = 1,04 min. MS: m/z = 445,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,12 (s, 1 H), 8,99-8,92 (m, 1 H), 8,66-8,51 (m, 2 H), 8,50-8,40 (m, 1 H), 8,39-8,28 (m, 1 H), 7,63-7,51 (m, 3 H), 5,00-4,87 (m, 1 H), 3,94-3,80 (m, 2 H), 3,62-3,47 (m, 2 H), 3,08- 2,96 (m, 6 H), 2,09-1,98 (m, 2 H), 1,77-1,59 (m, 2H). Exemplo 24: 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (24):
OoMe Oove OMe 100ºC,2h MaNSaos Method 17 a a IN W Method 42 Method 12a
O amo & ” Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - 16 horas; - 3 horas; - 1,5 horas; - dioxano; - Método
[00262] 6-Amino-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: 6- amino-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi preparado de 6- cloro-4-metóxi-N N-dimetilnicotinamida e terc-butil carbamato utilizando os Métodos 17 e 28. O produto final foi concentrado sob pressão reduzida para produzir G6-amino-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida como um sólido amarelo (399 mg, 64 % em 2 etapas). MS: m/z = 196,0 [M+H]".
[00263] Método 42
[00264] 3-(Oxan-4-ilóxi)-6-(tributilestanil)piridina-2-carbonitrila: A -78 ºC, a uma solução de 6-bromo-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2- carbonitrila (115 mg, 0,41 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado n-BuLi em hexano (0,24 mL, 0,60 mmol, 2,5 M ) gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a -78 ºC, e em seguida foi adicionado tributil(cloro)estanano (158 mg, 0,48 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a -78 ºC, aquecida até - 40 ºC, e mantida em agitação durante um adicional de 2 horas a -40 ºC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água
(20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (380 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO.,. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 15 % de gradiente) para produzir 3-(oxan-4-ilóxi)-6- (tributilestanil )piridina-2-carbonitrila como óleo amarelo (65 mg, 32 %). MS: m/z = 495,1 [M+H]*.
[00265] 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: O composto do título foi preparado de 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-6- (tributilestanil )picolinonitrila, 2,4-dicloropirimidina e 6-amino-4-metóxi- N,N-dimetilnicotinamida utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 25 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2- ilJpirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (10 mg, 19 % em 2 etapas). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 1,63 min. MS: m/z = 476,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,20 (s, 1 H), 8,74 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,24-8,12 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 5,05-4,94 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94-3,82 (m, 2 H), 3,63-3,49 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,12-2,01 (m, 2 H), 1,80-1,65 (m, 2H). Exemplo 25: 5-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-3-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (25): W mao DO, TT > dioxane, 90%,2h SS Or | Le de E A Method 28 NOR Ss
Legendas: - 2 horas;- dioxano; - Método
[00266] O composto do título foi preparado de 6-(2-cloropirimidin-4- il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)picolinonitrila e 5-amino-3-metóxi-N,N- dimetilpicolinamida utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), 15 % a 45 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-3-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida foi obtido como sólido esbranquiçado (16 mg, 89 %). HPLC: 97,3 % de pureza, RT = 3,32 min. MS: m/z = 476,1 [M+H]+. *H RMN (300 MHz, Metanol-d4) à 8,72-8,62 (m, 2 H), 8,59-8,51 (m, 1 H), 8,35-8,28 (m, 1 H), 7,93 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 5,01-4,92 (m, 1 H), 4,09-3,94 (m, H), 3,75 -3,61 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,96-1,81 (m, 2H). Exemplo 26: 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (26): OMe MeNOC À o | O DM | O soe O | D' o o SRI E Adr Z DA OC | Method 28 bh N 8 oe Legendas: - 2 horas; - dioxano; - Método
[00267] O composto do título foi preparado de 6-(2-cloropirimidin-4- i1)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)picolinonitrila e 6-amino-2-metóxi-N,N- dimetilnicotinamida utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), 30 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector,
UV 254 nm. 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (27 mg, 37 %). HPLC: 99,1 % de pureza, RT = 11,2 min. MS: m/z = 476,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,97 (s, 1 H), 8,75-8,58 (m, 2 H), 8,19-8,09 (m, 1 H), 7,95-7,86 (m, 1 H), 7,75-7,59 (m, 2H), 5,02-4,95 (m, 1 H), 3,94-3,81 (m, 5 H), 3,60-3,47 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 2,06-1,99 (m, 2 H), 1,75-1,68 (m, 2H). Exemplo 27: 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (27): MeNOC A fo) NO “O O | D! Meo o nes LT nd ZE LA ea | Method 28 g N N Legendas: - 2 horas; - dioxano; - Método
[00268] 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4- ilóxi)piridin-2-ilJpirimidin-2-il] amino)-N, N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi preparado de G6-(2-cloropirimidin-4-il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)picolinonitrila e 6-amino-N N-dimetilnicotinamida utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 150 x 19 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), 25 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-([4-[6-ciano- B-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtido como um sólido branco (29 mg, 30 %). HPLC: 97,0% de pureza, RT = 1,00 min. MS: m/z = 446,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,31 (s, 1 H), 8,78-8,69 (m, 1 H), 8,69-8,59 (m, 1 H), 8,44-8,32 (m, 2 H), 8,20-8,10 (m, 1 H), 7,93-7,84 (m, 1 H), 7,78-7,68 (m,
1H), 5,03-4,96 (m, 1 H), 3,94-3,84 (m, 2 H), 3,62-3,49 (m, 2 H), 3,01 (s, 6 H), 2,08-2,01 (m, 2 H), 1,77-1,67 (m, 2H). Exemplo 28: 5-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (28): Me,NOC o nO “O O | E MESES o EIN x NS | dh DES) Method 28 . N Legendas: - 2 horas;- dioxano; - Método
[00269] O composto do título foi preparado de 6-(2-cloropirimidin-4- i1)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)picolinonitrila e 5-amino-N,N- dimetilpicolinamida utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), 15 % a 45 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida foi obtido como sólido esbranquiçado (35 mg, 20 %). HPLC: 99,5% de pureza, RT = 1,58 min. MS: m/z = 446,1 [M+H]". *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 9,03-8,95 (m, 1 H), 8,72-8,60 (m, 2 H), 8,51-8,41 (m, 1 H), 7,92 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,02-4,91 (m, 1 H), 4,08-3,95 (m, 2 H), 3,75-3,61 (m, 2 H), 3,18-3,09 (m, 6 H), 2,19-2,08 (m, 2 H), 1,96-1,78 (m, 2H). Exemplo 29: N-[1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6-([4-[6-ciano-5-(oxan- 4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-2-metoxipiridina-3- carboxamida (29):
AR NaoMeinMeOH — AP Q Snes Q Nome O pemaen NO bue E rampa. dare. Lo em CS AVL O nº LA, N MÁ Qoe WA v menos 12: Gems O QE mm Uh ) Y Cx Legendas:- rt = temperatura ambiente; - 6 horas; - 1 hora; - 2 horas; - 16 horas; - dioxano; - Método; - NaAOMe em MeOH
[00270] O composto do título foi preparado de 4-cloropirimidin-2- amina, —3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-6-(trimetilestanil)picolinonitrila, metil 6-cloro-2-metoxinicotinato e quinuclidin-3-amina utilizando os Métodos 23, 12a, 28, Te A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 40 % a 80 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. N-[1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6- ([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-2- metoxipiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (15 mg, 2,1 % em 6 etapas). HPLC: 92,5 % de pureza, RT = 1,42 min. MS: m/z = 557,1 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,23 (s, 1 H), 8,82- 8,60 (m, 2 H), 8,27-7,95 (m, 4 H), 7,79-7,71 (m, 1 H), 5,06-4,93 (m, 1 H), 4,13-3,80 (m, 6 H), 3,63-3,49 (m, 2 H), 3,28-3,14 (m, 1 H), 2,96-2,52 (m, H), 2,14-1,32 (m, 9 H). Exemplo 30: 6-[2-([6-metóxi-5-[(piperidin-1-il)carbonil]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-i1]-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila (30):
o A, os O
DA HN SA NÉ 'oH - NÉ N ES Method A ra w q SD Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - Método
[00271] O composto do título foi preparado de piperidina e ácido 6- ([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-2- metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 54 % a 73 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-[2-([6-metóxi-5-[(piperidin-1- il)carbonil]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-i1]-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2- carbonitrila foi obtido como um sólido branco (19 mg, 39 %). HPLC: 94,0 % de pureza, RT = 1,76 min. MS: m/z = 516,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,00 (s, 1 H), 8,76-8,60 (m, 2 H), 8,20-8,10 (m, 1 H), 7,97-7,87 (m, 1 H), 7,76-7,59 (m, 2 H), 5,06-4,94 (m, 1 H), 3,94-3,81 (m, H), 3,69-3,47 (m, 4 H), 3,20-3,13 (m, 2 H), 2,11-2,00 (m, 2 H), 1,82- 1,382 (m, 8 H). Exemplo 31: 6-[2-([6-metóxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]piridin-2- il] amino)pirimidin-4-i1]-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila (31): o o SD, A AN SN EM
E O SS ky RA A AGE n,2h A A Ns Neo .s SS Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - Método
[00272] O composto do título foi preparado de 1-metilpiperazina e ácido 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-2-
metoxipiridina-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 41 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-[2-([6-metóxi-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-i1]-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2- carbonitrila foi obtido como um sólido branco (14 mg, 28 %). HPLC: 93,8 % de pureza, RT = 5,29 min. MS: m/z = 531,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,03 (s, 1 H), 8,78-8,61 (m, 2 H), 8,21-8,11 (m, 1 H), 7,99-7,89 (m, 1 H), 7,77-7,62 (m, 2 H), 5,09-4,95 (m, 1 H), 4,03-3,79 (m, H), 3,74-3,47 (m, 4 H), 3,38-3,07 (m, 4 H), 2,41-1,95 (m, 7 H), 1,81- 1,61 (m, 2H). Exemplo 32: 6-(2-[[6-metóxi-5-([6-0xa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3- il]carbonil)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina- 2-carbonitrila (32): o DA HN (o e & 9 — HATUDIEA,DME,t,2h | d o SN É Method A *N A N Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - Método
[00273] O composto do título foi preparado de G6-oxa-3- azabiciclo[3,1,1]heptano e ácido 6-([4-[6-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2- ilpirimidin-2-il] — amino)-2-metoxipiridina-3-carboxílico — utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), 40 % a 56 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-(2-[[6-metóxi- 5-([6-0xa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il]carbonil)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila foi obtido como um sólido branco (17 mg, 24 %). HPLC: 99,1 % de pureza, RT = 2,44 min. MS: m/z = 530,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,03 (s, 1 H), 8,78-8,61 (m, 2 H), 8,20-8,11 (m, 1 H), 8,00-7,90 (m, 1 H), 7,78-7,68 (m, 2 H), 5,07-4,95 (m, 1 H), 4,69-4,62 (m, 1 H), 4,53-4,46 (m, 1 H), 3,98-3,82 (m, 6 H), 3,68-3,50 (m, 5 H), 3,14-3,04 (m, 1 H), 2,12- 2,02 (m, 2 H), 1,86-1,65 (m, 3 H). Exemplo 33: 5-(2-(6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilamino)pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila (33) NÓ de N x ow ESET RO oe sore o RO sue RO QE 9 TRE FP a paper 1 KiCOs, " CA 2º PA(ACO)a, CS4CO,, BINAP, — ONO Aa Gocans figót anão, 16 e dioxane, 20%, ah O . Ee Legendas: - 1,5 horas;- 0,5 hora;- 12 horas; - 16 horas; - 4 horas: - etileno; - glicol; - dioxano; - NH3 em MeOH.
[00274] 1-(2-Metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina: A uma solução de 3-bromo-2-metoxipiridina (950 mg, 5,05 mmol) em tolueno (10 mL) foram adicionados 1-metilpiperazihna (685 mg, 6,85 mmol), Pd>2(dba);CHCI3 (265 mg, 0,26 mmol,), Davephos (303 mg, 0,77 mmol), t-BuONa (739 mg, 7,69 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas a 60 ºC. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi em seguida interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO2.. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em EtOAc (0% a 90% de gradiente) para produzir 1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina como um óleo marrom (625 mg, 60%). MS: m/z = 208,3 [M+H]*.
[00275] 1-4(6-Bromo-2-metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina: A - 30ºC, a uma solução de 1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina (625 mg, 3,02 mmol) em DMF (14 mL) foi lentamente adicionada uma solução de NBS (637 mg, 3,58 mmol) em DMF (7 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a -30 ºC. Quando a reação foi feita, a reação foi em seguida interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO,.. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em EtOAc (0% a 80% de gradiente) para produzir 1-(6-bromo-2- metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina como um sólido marrom (745 mg, 86%). MS: m/z = 286,2 [M+H]*.
[00276] 6-Metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina : A uma solução de 1-(6-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-4-metilpiperazina (745 mg, 2,60 mmol) em etano-1,2-diol (9 mL) foi adicionada uma solução de NH3 (9 mL, 24 mmol, 7 M), CuzO (24 mg, 0,17 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 100 ºC. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi em seguida interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). À solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO2. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi aplicado sobre coluna de gel C18 e purificado por cromatografia rápida eluindo com MeCN em água (0% a 1% de gradiente) em 30 minutos para produzir 6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina como um óleo marrom (265 mg, 46%). MS: m/z = 223,2 [M+H]*.
[00277] 5-(2-Cloropirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)benzonitrila: A uma solução de 2,4-dicloropirimidina (3 g, 20,14 mmol) em dioxano (30 mL) foram adicionados 2-(oxan-4-ilóxi)-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )benzonitrila (6,6 g, 20,05 mmol), Pd(PPh3)a (400 mg, 0,35 mmol), carbonato de potássio (5,4 g, 39,07 mmol), H2O (9 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 90 ºC. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi em seguida interrompida bruscamente pela adição de água (150 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (250 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO.. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 70% de gradiente) para produzir 5-(2-cloropirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila como um sólido cinza (2,80 g, 44%). MS: m/z = 316,3 [M+H]*.
[00278] 5-(2-(6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- ilamino)pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila: À uma solução de 5-(2-cloropirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (7 mg, 0,02 mmol) em dioxano (1 mL) foram adicionados 6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina (10 mg, 0,04 mmol), PAd(OAc)2 (1 mg, 0,20 equiv), BINAP (5,6 mg, 0,01 mmol), Cs2CO;3 (22 mg, 0,06 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 4 horas a 90 ºC. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi em seguida interrompida bruscamente pela adição de água (3 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (10 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO2.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; MeCN em água (com 0,05% de NH3.H2O), 20% a 40% de gradiente em 8 minutos, Detector,
UV 254 nm 5-(2[[6-Metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrla “como um sólido amarelo (9,7 mg, 90%). HPLC: 96,6% de pureza, RT = 1,42 min. MS: m/z = 502,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da, ppm) 5 8,52-8,36 (m, 3 H), 7,86 (d, 1 = 8,3 Hz, 1 H), 7,42-7,27 (m, 3 H), 4,05-3,91 (m, 6 H), 3,70-3,58 (m, 2 H), 3,24-3,04 (m, 4 H), 2,68-2,54 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,13-2,03 (m, 2 H), 1,88-1,78 (m, 2H). Exemplo 34: cloridrato de B5-[2-[(5-[[2- (dimetilamino)etil]|(metil)amino]-6-metoxipiridin-2- il)amino]pirimidin-4-il]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (34) : | CE OA CE Nes Cê Nom CEGA nom o Pmnntost adam Tol, 60ºC, 1.5h Method N Method 29 ERICO e e? memos Ô - ç He! Legendas: - 0,5 hora; - 1,5 horas; - 3 horas; - dioxano; - Método
[00279] Método N1
[00280] N-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-N-metilpiridin-3-amina: A uma solução de 3-bromo-2-metoxipiridina (950 mg, 5,05 mmol) em tolueno (10 mL) foram adicionados [2-(dimetilamino)etil](metil)amina (618 mg, 6,04 mmol), Pda(dba);CHCI3 (265 mg, 0,26 mmol), Davephos (303 mg, 0,77 mmol) e t-BuONa (739 mg, 7,69 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas a 60 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 53 % de gradiente) para produzir N-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-N-metilpiridin-3-amina como um sólido amarelo (349 mg, 33 %). MS: m/z = 210,0 [M+H]*.
[00281] Método 29
[00282] 6-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-N-metilpiridin- 3-amina: A -30 ºC, a uma solução de N-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi- N-metilpiridin-3-amina (179 mg, 0,86 mmol) em N N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionada uma solução de NBS (166 mg, 0,93 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL) lentamente. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -30 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa eluindo com MeOH em água (1 % a 68 % de gradiente em 30 min) para produzir G6-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-metóxi-N- metilpiridin-3-amina como sólido marrom (39 mg, 16 %). MS: m/z = 288,0 [M+H]".
[00283] Método 28a
[00284] Cloridrato de 5-[2-[(5-[[2-(dimetilamino)etil]l (metil) amino]-6-metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi) benzonitrila: A uma solução de 6-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]-2- metóxi-N-metilpiridin-3-amina (68 mg, 0,24 mmol) em 1,4-dioxano (14 mL) foram adicionados 5-(2-aminopirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (69 mg, 0,23 mmol), Pda(dba);CHCI3 (12 mg, 0,01 mmol), BINAP (15 mg, 0,02 mmol) e Cs2CO;3 (150 mg, 0,46 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 100 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 30 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloridrato de 5-[2-[(5-[[2-(dimetilamino)etil|(metil)amino]-6-metoxipiridin-2- i)>amino]pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (21 mg, 17 %). HPLC: 97,1% de pureza, RT = 2,22 min. MS: m/z = 504,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,75-8,63 (m, 2 H), 8,65-8,54 (m, 1 H), 7,89-7,80 (m, 1 H), 7,76-7,66 (m, 1 H), 7,55- 7,45 (m, 1 H), 6,98-6,89 (m, 1 H), 5,03-4,96 (m, 1 H), 4,22 (s, 3 H), 4,04- 3,90 (m, 2 H), 3,73-3,58 (m, 2 H), 3,46-3,40 (m, 4 H), 2,99 (s, 6 H), 2,87 (s, 3 H), 2,18-2,05 (m, 2 H), 1,91-1,75 (m, 2H). Exemplo 35: cloridrato de 2-[[6-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi) fenil]pirimidin-2-il] - amino)-2-metoxipiridin-3-il](metil)amino]-N,N- dimetilacetamida (35) Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - 6 horas-; 3 horas;- Método
[00285] “Método K
[00286] Etil 2-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)amino]acetato: A uma solução de 6-cloro-2-metoxipiridin-3-amina (210 mg, 1,32 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (35 mg, 1,45 mmol) a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 0 ºC, e em seguida foi adicionado etil 2-bromoacetato (299 mg, 1,79 mmol) lentamente. A mistura de reação foi em seguida agitada durante 6 horas a 100 ºC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre NazSO.s. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir etil 2-[(6-cloro- 2-metoxipiridin-3-il)aminoJacetato como um sólido amarelo (223 mg, 69 %). MS: m/z = 259,0 [M+H]*.
[00287] Método 56
[00288] Etil 2-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)(metil)amino]acetato: A uma solução de 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (107 mg, 0,36 mmol) em N .N-dimetilformamida (2 mL) foram adicionados etil 2-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)(metil)amino]Jacetato (71 mg, 0,27 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (37 mg, 0,05 mmol), XPhos (36 mg, 0,08 mmol), Cs2CO; (247 mg, 0,76 mmol) em temperatura ambiente. À mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 110 ºC. Quando a reação foi feita, os sólidos foram filtrados. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 100 % de gradiente) para produzir etil 2-[[6-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2- metoxipiridin-3-il](metil)aminoJacetato como um sólido amarelo (122 mg, 86 %). MS: m/z = 519,8 [M+H]*.
[00289] Cloridrato de 2-[[6-([4-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metoxipiridin-3-il](metil)amino]- N,N-dimetilacetamida: O composto do título foi preparado de etil 2-((6- (4-(3-ciano-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)fenil)pirimidin-2-ilamino)-2- metoxipiridin-3-il)(metil)amino)acetato e cloridrato de dimetilamina utilizando os Métodos T e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-[[6-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il]
amino)-2-metoxipiridin-3-il](metil)amino]-N, N-dimetilacetamida foi obtido como sólido marrom (7 mg, 5,4 % em 2 etapas). HPLC: 97,2% de pureza, RT = 1,04 min. MS: m/z =518,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,69-8,38 (m, 3 H), 7,84-7,44 (m, 4 H), 4,98-4,86 (m, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,90-3,76 (m, 2 H), 3,56 (s, 1 H), 3,68-3,51 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,75-1,56 (m, 2H).
Exemplo 36: 5-[2-([6-metóxi-5-[cis-3,4,5-trimetilpiperazin-1- il]Jpiridin-2-il] amino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (36) Na. O cê "DA ex NO NH O d eo amet ao EEE A OE Method N1 Method 37a N À Nº “OMe Legendas: - 5 horas; - dioxano; - Método
[00290] O composto do título foi preparado de 3-bromo-6-cloro-2- metoxipiridina, (2R,6S)-1,2,6-trimetilpiperazina e 5-(2-aminopirimidin-4- i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos N1 e 37a. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 35 % a 62 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-([6-Metóxi-5-[cis-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (26 mg, 13 % em 2 etapas). HPLC: 95,5% de pureza, RT = 4,32 min. MS: m/z = 530,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,55-8,47 (m, 1 H), 8,37-8,20 (m, 2 H), 7,91-7,82 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,29-7,19 (m, 1 H), 7,15-7,05 (m, 2 H), 4,83-4,69 (m, 1 H), 4,12-3,94 (m, 5 H), 3,74-3,60 (m, 2 H), 3,37-3,27 (m, 2 H), 2,70-2,27
(m, 7 H), 2,18-1,83 (m, 4H), 1,19 (br s, 6 H). Exemplo 37: 5-[2-([5-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-metoxipiridin-2- il] amino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (37)
LD À o a Lx ES Cs Ns O teoia. Tal 90%, cr Nº oMe Cs,CO,, dioxane, 120 ºC, 12 h ç * , SEX Method N2 Method 37a N Legendas: - 2 horas; - 12 horas; - dioxano; - Método
[00291] O composto do título foi preparado de 3-bromo-6-cloro-2- metoxipiridina, (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina e 5-(2-aminopirimidin-4-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos N2 e 37a. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH«HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 52 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-([5-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-G-metoxipiridin-2-il] amino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (24 mg, 4,6 % em 2 etapas). HPLC: 95,0% de pureza, RT = 5,89 min. MS: m/z = 517,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, Clorofórmio- d) 5 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,37-8,17 (m, 2 H), 7,90-7,80 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,25-7,16 (m, 1 H), 7,12-6,97 (m, 2 H), 4,80-4,68 (m, 1 H), 4,09-3,85 (m, 7 H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,33-3,23 (m, 2 H), 2,38-2,24 (m, 2H), 2,14-1,79 (m, 4 H), 1,26-1,17 (m, 6 H). Exemplo 38: 5-[2-([5-[cis-3,5-dimetil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i1]-6- metoxipiridin-2-1l] amino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi) benzonitrila (38)
Boc 4 NB r A E A a Ao o oem A mo A eee JA Method 27 Method 35 Method N1
DD Ná. 7
O um NOS Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - 5 horas; - dioxano; Método
[00292] 5-[2-([5-[cis-3,5-dimetil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i1]-6- metoxipiridin-2-il] amino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: 5-[2-([5-[cis-3,5-dimetil-4-(oxetan-3-il )piperazin-1-il]-6-metoxipiridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi preparado de (3S,5R)-terc-butil 3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato, oxetan-3-ona, 3- bromo-6-cloro-2-metoxipiridina e 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos 27, 35, NN e 37a. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHa4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 30 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-([5-[cis-3,5-dimetil-4-(oxetan-3-il )|piperazin-1-il]-6-metoxipiridin- 2-1] amino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (20 mg, 0,2 % em 4 etapas). HPLC: 99,4 % de pureza, RT = 4,64 min. MS: m/z = 572,1 [M+H]*. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,35 (s, 1 H), 8,68-8,43 (m, 3 H), 7,78-7,68 (m, 1 H), 7,59- 7,47 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 1 H), 4,99-4,88 (m, 1 H), 4,56-4,47 (m, 4 H),
4,14-3,80 (m, 6 H), 3,62-3,48 (m, 2 H), 3,05-2,59 (m, 6 H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2 H), 1,07-0,98 (m, 6 H). Exemplo 39: Cloridrato de 5-(2-[[6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2- il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (39) dioxane, H2O, 120ºC, 3h HNT ON Some HN Nome Method 11 Method 15 o c) Na Do Be HE, EEE Já ao mms e O Method 28 À A “N ) o Method 17 | o ) ? ne Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 3 horas;- 5 horas;- 1 hora; - dioxano; - Método
[00293] Método 11
[00294] Cloridrato de 5-(2-[[6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: A uma solução de B5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina (475 mg, 2,34 mmol) em dioxano (6 mL) foi adicionada solução de terc-butil 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato (1425 mg, 4,61 mmol), Pd(OAc)2 (55 mg, 0,24 mmol), S-Phos (203 mg, 0,49 mmol) e K3PO. (1570 mg em 2 mL de água, 7,40 mmol) em temperatura ambiente. À mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 120'C. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 60 % de gradiente) para produzir terc-butil 4-(6-amino-2- metoxipiridin-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato como óleo amarelo (437 mg, 61 %). MS: m/z = 306,1 [M+H]*.
[00295] “Método 15
[00296] Cloridrato de 5-(2-[[6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: A uma solução de terc-butil — 4-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1- carboxilato (380 mg, 1,24 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (400 mg, 3,76 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O tanque de reação foi aspirado e lavado com hidrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi hidrogenada durante 5 horas sob atmosfera de hidrogênio utilizando um balão de hidrogênio em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir ferc-butil 4-(6-amino-2- metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato como óleo amarelo (368 mg, 96 %). MS: m/z = 307,9 [M+H]*.
[00297] Cloridrato de 5-(2-[[6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: cloridrato de 5-(2- [[6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il] — amino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi preparado de terc-butil 4-(6-amino-2-metoxipiridin- 3-il)piperidina-1-carboxilato e 5-(2-cloropirimidin-4-11)-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos 28 e 17a. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH C18 OBD Prep, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 30 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloridrato de 5-(2-[[6-metóxi-5- (piperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (23 mg, 14 % em 2 etapas). HPLC: 92,3% de pureza, RT =1,38 min. MS: m/z =487,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,72-8,61 (m, 2 H), 8,61-8,51 (m, 1 H), 7,83-7,68 (m, 2 H), 7,52-7,42 (m, 1 H), 7,13-7,04 (m, 1 H), 5,02- 4,91 (m, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 4,04-3,90 (m, 2 H), 3,72-3,58 (m, 2 H), 3,55- 3,44 (m, 2 H), 3,21-3,07 (m, 3 H), 2,18-1,73 (m, 8 H).
Exemplo 40: 5-(2-[[6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (40): eo SOSE O ses x Method 11 Method 15 34 O o DQ: e SEE Ss nO Method 28 a NO Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 3 horas;- 5 horas;- dioxano; - Método
[00298] O composto do título foi preparado de 5-bromo-6- metoxipiridin-2-amina, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-11)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina e 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos 11, 15, e 28. O produto final foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa eluindo com acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;), (0 % a 50 % de gradiente em 30 min). 5-(2-[[6-Metóxi-5-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-2-i1] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (96 mg, 36 % em 3 etapas). HPLC: 97,9% de pureza, RT = 1,80 min. MS: m/z =501,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,46 (s, 1 H), 8,64-8,55 (m, 2 H), 8,53-8,43 (m, 1 H), 7,84- 7,75 (m, 1 H), 7,60-7,50 (m, 3 H), 5,00-4,92 (m, 1 H), 3,92-3,82 (m, 5H), 3,62-3,49 (m, 2 H), 2,91-2,80 (m, 2 H), 2,67-2,61 (m, 1 H), 2,18 (s, 3H), 2,10-1,87 (m, 4 H), 1,77-1,51 (m, 6 H). Exemplo 41: Cloridrato de 5-[2-[(6-metóxi-5-[[(1-metilpiperidin-4- il)>amino]metil]piridin-2-il)amino]pirimidin-4-11]-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (41):
NC. A GS = AO P ENC o A) OMe MeOH, rt, 22h / dioxane, 1200C, 3h Method 27a Method 28
SO o N a & *N É N | DES! Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 22 horas; - 3 horas; - dioxano; - Método
[00299] Método 27a
[00300] N-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)metil]-1-metilpiperidin-4- amina: A uma solução de 6-cloro-2-metoxipiridina-3-carbaldeído (95 mg, 0,55 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado 1-metilpiperidin-4- amina (63 mg, 0,55 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida foram adicionados AcCOH (0,038 mL, 0,50 mmol) e boranocarbonitrila de sódio (35 mg, 0,56 mmol) em sequência em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 22 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por solução de Na2CO; saturada (10 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO.. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir N-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)metil]-1-metilpiperidin-4- amina como óleo incolor (131 mg, 87 %). MS: m/z = 270,1 [M+H]*
[00301] Cloridrato de 5-[2-[((6-metóxi-5-[[(1-metilpiperidin-4- il)>amino]metil]piridin-2-il)amino]pirimidin-4-11]-2-(oxan-4-
ilóxi)benzonitrila: cloridrato de 5-[2-[(6-metóxi-5-[[(1-metilpiperidin-4- i)>amino]metil]piridin-2-il)amino]pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi preparado de N-[(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)]metil]- 1-metilpiperidin-4-amina e 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloriddato de 5-[2-[((6-metóxi-5-[[(1-metilpiperidin-4- i)>amino]metil]piridin-2-il)amino]pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtido como sólido branco (28 mg, 17). HPLC: 98,5% de pureza, RT = 3,82 min. MS: m/z =530,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,82-8,66 (m, 2 H), 8,66-8,55 (m, 1 H), 8,09-8,00 (m, 1 H), 7,98-7,89 (m, 1 H), 7,55-7,45 (m, 1 H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,04-4,93 (m, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,24 (s, 3 H), 4,04-3,90 (m, 1 H), 3,73- 3,58 (m, 6 H), 3,27-3,11 (m, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,55-2,44 (m, 2 H), 2,17- 2,06 (m, 4 H), 1,92-1,75 (m, 2H). Exemplo 42: 5-(2-[[6-metóxi-5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (42): .
cê o Ne un QO PAC, Ho eo QT Nos ONES re Method 11 Method 16 CI, ? o o en Boc CHO in H;O , Cos BE ao 56, 4 E HCOOH, 140ºC, 1 h 4 E emas AA o Method 14 Ne A o Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 3 horas;- 1 hora;- 15 minutos;-
16 horas;- dioxano;- CH2O em H2O; - Método
[00302] O composto do título foi preparado de 5-bromo-6- metoxipiridin-2-amina, terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato, 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila e formalina utilizando os Métodos 11, 15, 36 e 14. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 30 % a 50 % de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 5-(2-[[6-Metóxi-5-(1-metilpirrolidin-3-il )piridin-2-il] amino]pirimidin-4- i1)-2-(oxan-4-ilóxi )benzonitrila foi obtido como um sólido branco (14 mg, % em 4 etapas). HPLC: 94,6% de pureza, RT =3,00 min. MS: m/z =487,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37-8,22 (m, 2 H), 7,95-7,86 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 2 H), 4,83-4,71 (m, 1 H), 4,12-3,98 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,74-3,60 (m, 3 H), 3,21-3,09 (m, 1 H), 2,99-2,86 (m, 2 H), 2,80- 2,71 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,44-2,26 (m, 1 H), 2,17-1,77 (m, 5H). Exemplo 43: 5-(2-[[5-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-6-metoxipiridin- 2-1] amino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (43)
O dna E AQ o. A ro) XS ” o o wo Eb PMARDOMAThO E os — pRtdiDRneK, CX c5ÃOs Xântenos, Mo ode ARA à esifiada ad N da i Method 14 CD Legendas: - rt = temperatura ambiente;- glima;- 16 horas;- 1 hora;- 4 horas;- 4,4-diterc-butil-2,2-bipiridina;- 4-etilpiridina; - Método
[00303] Método 47
[00304] terc-Butil (3R,48S)-3-fluoro-4-[[(4-metilbenzeno) sulfonilJóxi]lpiperidina-1-carboxilato: A 0'C, a uma solução de terc- butil (3R,4S)-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (180 mg, 0,87 mmol) em diclorometano (8 mL) foram adicionados 4 dimetilaminopiridina (10 mg, 0,09 mmol), trietilamina (184 mg, 1,80 mmol). A solução resultante foi em seguida adicionada por uma solução de cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila em diclorometano (0,25 M, 3,6 mL, 0,90 mmol) gota a gota a O ºC. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 30% de gradiente) para produzir terc-butil (3R,4S)-3-fluoro-4-[[(4- metilbenzeno)sulfonil]Jóxilpiperidina-1-carboxilato como sólido esbranquiçado (94 mg, 29 %).
[00305] Método 48
[00306] terc-Butil 4-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato: A uma solução de 3-bromo-6-cloro-2- metoxipiridina (95 mg, 0,43 mmol) em DMA (7,5 mL) foram adicionados terc-butil 3-fluoro-4-[[(4-metilbenzeno)sulfonilJóxilpiperidina-1- carboxilato (90 mg, 0,24 mmol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butilpiridin-2- il)piridina (25 mg, 0,09 mmol), 4-etilpiridina (48 mg, 0,44 mmol), NiBr2.glima (29 mg, 0,09 mmol), KI (38 mg, 0,23 mmol) e Mn (38 mg, 0,69 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi irradiada com micro-ondas durante 4 horas a 100 ºC. Quando a reação foi feita, os sólidos insolúveis na mistura de reação foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 100 % de gradiente) para produzir 4-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-i1)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato como sólido amarelo-claro (27 mg, 18 %).
MS: m/z = 345,1 [M+H]*
[00307] 5-(2-[[5-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-6-metoxipiridin-2- il aminol]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: É 5-(2-[[5-(3- fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-6-metoxipiridin-2-il] — amino]Jpirimidin-4-il)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi preparado de ferc-butil 4-(6-cloro-2- metoxipiridin-3-il)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato, 5-(2-aminopirimidin- 4-i1)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila e (HCHO), utilizando os Métodos 37 e 14. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 5 % a 52 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-6- metoxipiridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (1,5 mg, 2,2 % em 2 etapas). HPLC: 96,8 % de pureza, RT = 4,77 min. MS: m/z = 519,0 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,55 (s, 1 H), 8,65-8,55 (m, 2 H), 8,54-8,43 (m, 1 H), 7,87-7,77 (m, 1 H), 7,75-7,65 (m, 1 H), 7,61-7,51 (m, 2 H), 5,03 -4,69 (m, 2 H), 3,93-3,82 (m, 5 H), 3,61 -3,50 (m, 2 H), 3,24-3,14 (m, 1 H), 3,00-2,65 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,07-1,92 (m, 4 H), 1,72-1,65 (m, 4 H). Exemplo 44: Cloridrato de 2-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4- carbonitrila (44): ADO o o O “ove ; R AN =N N= IAQ 9 PA(ACO)>, BINAP, Cs2COs, Já O e dioxane, 90 ºC, 1h, MW | Da LX No NO Method 28 H | na Legendas: - 1 hora;- dioxano;- Método
[00308] O composto do título foi preparado de 6-metóxi-5-(4-
metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina e 2-(2-cloropirimidin-4-11)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi)isonicotinonitrila utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 10 % a 40 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-(2-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-5-(oxan- 4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila foi obtido como um sólido laranja (9 mg, 8 %). HPLC: 92,8% de pureza, RT = 2,17 min. MS: m/z = 503,2 [M+H]*. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1 H), 8,73 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 7,68-7,62 (m, 1 H), 7,47-7,37 (m, 1H), 5,23-5,11 (m, 1 H), 4,00-3,81 (m, 5 H), 3,64-3,44 (m, 6 H), 3,29- 3,14 (m, 2 H), 3,14-2,99 (m, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,82- 1,64 (m, 2H).
Exemplo 45: 2-(2-[[6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila (45): nº Ss "esmas 4 Se Method 28 O q Legendas: - 3 horas;- dioxano;- Método
[00309] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloropirimidin-4- il)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila e 6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4- iN)piridin-2-amina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO;), 35 % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(2-[[6-Metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il) piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (53 mg, 37 %). HPLC: 98,9 % de pureza,
RT = 1,83 min. MS: m/z = 502,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,59 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,74-8,60 (m, 2 H), 7,87-7,77 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,62- 7,53 (m, 1 H), 5,20-5,08 (m, 1 H), 3,94 -3,82 (m, 5 H), 3,63 -3,49 (m, 2 H), 3,19-3,09 (m, 2 H), 2,83-2,72 (m, 1 H), 2,50-2,43 (m, 5 H), 2,15-2,04 (m, 2 H), 1,87-1,64 (m, 6 H). Exemplo 46: 6-(2-[[6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila (46):
E ra o O, o HN Ss 9 O, N ES a a C “ Pd(OAc)2, BINAP, CSzCOs, À E nO dioxane, 120 ºC, 3h Pa x 5 Method 28 4 5 AO Nei NOTNOON ç Legendas: - 3 horas;- dioxano;- Método
[00310] O composto do título foi preparado de 6-(2-cloropirimidin-4- i1)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila e 6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-2-amina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 59 % a 59 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-(2-[[6-Metóxi-5-(1-metilpiperidin- 4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-3-(oxan-4-ilóxi)piridina-2-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (29 mg, 28 %). HPLC: 96,1 % de pureza, RT = 1,00 min. MS: m/z = 502,2 [M+H]*. 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 8,68-8,60 (m, 2 H), 7,94-7,87 (m, 1 H), 7,85-7,72 (m, 2 H), 7,59-7,51 (m, 2 H), 4,85-4,75 (m, 1 H), 4,13-4,02 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,75-3,64 (m, 2 H), 3,12-3,04 (m, 2 H), 2,87-2,77 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,31-1,72 (m, 10 H).
[00311] Exemplo 47: 5-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin- 2-1] amino)-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (47):
Me NOC x OMe MeNOC x OMe Me,NOC. OMe Cs,CO,; dioxane, etica 7 Method 17 3a O NO o A Cb one Method 36 Legendas: - 4 horas;- 16 horas;- 15 minutos;- dioxano;- Método
[00312] O composto do título foi preparado de 2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrila, 2 4-dicloropirimidina e 6-amino-5-metóxi-N,N- dimetilnicotinamida utilizando os Métodos 37, 17 e 36. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;3), 25 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-( [4-[3-Ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida foi obtido como um sólido branco (13 mg, 7,4 % em 3 etapas). HPLC: 93,1 % de pureza, RT = 1,18 min. MS: m/z = 475,0 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 9,58 (s, 1 H), 8,60-8,52 (m, 1 H), 8,50-8,38 (m, 2 H), 7,47 -7,31 (m, 3 H), 5,00-4,90 (m, 1 H), 4,10 (s, 3 H), 4,05-3,90 (m, 2 H), 3,76-3,62 (m, 2H), 3,16 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 2,21-2,07 (m, 2 H), 1,96-1,78 (m, 2H).
[00313] Exemplo 48: 5-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin- 2-il] amino)-6-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (48):
O. apa O, Me NOC. Ns OMe 15 Ho MeNOC. Ns OMe en min, MW. | dh 5 | Method 38 Method 36 NO OMs Legendas: - 16 horas;- 15 minutos;- Método
[00314] O composto do título foi preparado de 5-bromo-6-metóxi- N,N-dimetilpicolinamida, 5-amino-6-metóxi-N N-dimetilpicolinamida e 5- (2-cloropirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos 38 e 36. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;), 20 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-([4-[3-Ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-6-metóxi- N N-dimetilpiridina-2-carboxamida foi obtido como um sólido branco (10 mg, 4,4 % em 2 etapas). HPLC: 99,9 % de pureza, RT = 1,52 min. MS: m/z = 475,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,69-8,37 (m, 5 H), 7,62-7,48 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,99-4,90 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94-3,81 (m, 2 H), 3,63-3,49 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,11-1,99 (m, 2 H), 1,78-1,60 (m, 2H). Exemplo “49: 6-([4-[3-Ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (49)
1H SÃO mes HoHHO, es É A o meses À x
FP | AA , O O, > O, S Ss Wc doame H.0.90%0,16h L BINAP, dioxane, A À
LO oe sro ana to. H | Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 2 horas;- 1 hora;- 16 horas;- dioxano;- 3 horas;- 12 horas;.- Método
[00315] Método T
[00316] Ácido 6-cloro-4-metoxipiridina-3-carboxílico: A uma solução de metil 6-cloro-4-metoxipiridina-3-carboxilato (804 mg, 3,99 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (299 mg, 12,50 mmol) em água (2,5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, o valor de pH da mistura de reação foi ajustado para 2-3 com solução de cloreto de hidrogênio (2 mol/L). À mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e a solução restante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO,. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 6-cloro- 4-metoxipiridina-3-carboxílico como sólido esbranquiçado (770 mg, 90 %). MS: m/z = 188,1 [M+H]*.
[00317] Método 32
[00318] Cloreto de 6-cloro-4-metoxipiridina-3-carbonila: A 0 ºC, a uma solução de ácido 6-bromo-4-metoxipiridina-3-carboxílico (670 mg,
2,85 mmol) em THF (8 mL) foram adicionados N N-dimetilformamida (0,2 mL) e dicloreto oxálico (2,81 g, 22,80 mmol) em sequência. À mistura resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir cloreto de 6-cloro-4-metoxipiridina-3- carbonila como um sólido amarelo (850 mg, bruto).
[00319] Método 33
[00320] 6-Cloro-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: À uma solução de cloridrato de dimetilamina (485 mg, 5,94 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados DIEA (2 mL) e cloreto de 6- cloro-4-metoxipiridina-3-carbonila (850 mg, bruto) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 70 % de gradiente) para produzir G6-cloro-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida como óleo amarelo (706 mg, 92% em 2 etapas). MS: m/z = 215,2 [M+H]*.
[00321] Método 34
[00322] 5-(2-Cloropirimidin-4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila)): A uma solução de 2,4-dicloropirimidina (3,00 g, 20,14 mmol) em dioxano (80 mL) foram adicionados 2-(oxan-4-ilóxi)b-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila (6,60 g, 20,05 mmol), PA(PPh3) 4 (400 mg, 0,35 mmol) e solução de carbonato de potássio (5,40 g em 9 mL de água, 39,07 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 90 ºC. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída por EtOAc (150 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO,.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 66 % de gradiente) para produzir 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila como sólido cinza (2,80 g, 44 %). MS: m/z = 316,0 [M+H]*.
[00323] Método 28
[00324] terc-Butil N-[4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2- illcarbamato: A uma solução de 5-(2-cloropirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (930 mg, 3,0 mmol) em dioxano (25 mL) foram adicionados terc-butil carbamato (450 mg, 3,8 mmol), Pd(OAc)2 (70 mg, 0,3 mmol), BINAP (590 mg, 0,9 mmol) e Cs2CO;3 (1550 mg, 4,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 120 ºC. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 66 % de gradiente) para produzir terc-butil N-[4-[3-ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-2-ilJ|carbamato como um sólido amarelo (680 mg, 58 %). MS: m/z = 397,3 [M+H]*.
[00325] Método 35
[00326] 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: À uma solução de terc-butil N-[4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2- illcarbamato (500 mg, 0,99 mmol) em DCE (24 mL) foi adicionado TFA (8,90 g, 91,55 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 5-(2-aminopirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila como um sólido amarelo (350 mg, bruto).
[00327] 6-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)- 4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: 6-([4-[3-ciano-4-(oxan- 4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi preparado de 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila e 6-cloro-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO;3), 30 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254/2200 nm. G6-([4-[3-Ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (20 mg, 12 % em 2 etapas). HPLC: 95,0% de pureza, RT = 1,31 min. MS: m/z = 475,1 [M+H]+. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,07 (s, 1 H), 8,69-8,58 (m, 2 H), 8,52-8,42 (m, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,65-7,49 (m, 2 H), 4,98-4,91 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,91-3,80 (m, 2 H), 3,58-3,51 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,04-1,98 (m, 2 H), 1,73-1,62 (m, 2H).
[00328] Exemplo 50: 5-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin- 2-1] amino)-3-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (50): “ O NS d o MeO IL ES mepoeA dm O paxdbals POSQHBRR a o N Cs;COz, DMF, 160 ºC, SEN nº min, MW ADO Method 36 9 T Legendas: - 15 minutos;- Método
[00329] Método 36
[00330] 5-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-1l]] amino)- 3-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida: A uma solução de 5- bromo-3-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida (100 mg, 0,39 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila (280 mg, 0,94 mmol), Cs2CO;3 (377 mg, 1,16 mmol), PCy3.HBF4 (85 mg, 0,23 mmol) e Pd2(dba)3.CHCI3 (80 mg, 0,08 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi irradiada com micro-ondas durante 15 minutos a 160 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254/220 nm. 5-([4-[3-Ciano-4-(oxan-4- ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-3-metóxi-N N-dimetilpiridina-2- carboxamida foi obtido como um sólido branco (15 mg, 8 %). HPLC: 99,6% de pureza, RT = 2,45 min. MS: m/z = 475,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,07 (s, 1 H), 8,65-8,54 (m, 2 H), 8,50-8,40 (m, 2H), 8,27 -8,21 (m, 1 H), 7,59-7,51 (m, 2 H), 4,98-4,89 (m, 1 H), 3,88-3,84 (m, 5 H), 3,59-3,51 (m, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 2,06-1,98 (m, 2 H), 1,74-1,60 (m, 2H). Exemplo 51: 6-([4-[4-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (51): a o (D PA(PPha)e, dioxane, IA mes ancas á o OMe Oo OMe o OoMe o 2 Method 17 o ro PA(ACO)2, BINAP, Cs3COs, Í > dioxane, 90ºC, 1h q Method 28 NON q Legendas: - dioxano;- 1 hora;- 2 horas;- 16 horas;- Método
[00331] Método 12a
[00332] 2-(2-Cloropirimidin-4-il)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-
carbonitrila: A uma solução de B5-(oxan-4-ilóxi)-2- (trimetilestani|)piridina-4-carbonitrila (540 mg, 1,47 mmol) em dioxano (8 mL) foram adicionados 2,4-dicloropirimidina (230 mg, 1,54 mmol) e Pd(PPh3) 1 (255,02 mg, 0,22 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 120 ºC. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0 % a 70 % de gradiente) para produzir — 2-(2-cloropirimidin-4-il)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila como sólido amarelo-claro (349 mg, 75 %). MS: m/z = 317,2 [M+H]*.
[00333] 6-([4-[4-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: terc-butil N-[5- (dimetilcarbamoil)-4-metoxipiridin-2-il|carbamato foi preparado de 6- cloro-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida e terc-butil carbamato utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 70 % de gradiente) para produzir terc-butil N-[5-(dimetilcarbamoil)-4-metoxipiridin-2-il |carbamato como um sólido amarelo (570 mg, 60 %). MS: m/z = 296,3 [M+H]*.
[00334] Método 17
[00335] 6-([4-[4-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: em temperatura ambiente, terc-butil N-[5-(dimetilcarbamoil )-4-metoxipiridin- 2-iljcarbamato (570 mg, 1,93 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (6 M, 3,2 mL, 19,3 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 50 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 6-amino-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida como um sólido amarelo (700 mg, bruto). MS: m/z = 196,0 [M+H]*.
[00336] 6-([4-[4-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: O composto do título foi preparado de 2-(2-cloropirimidin-4-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)isonicotinonitrila = e —6-amino-4-metóxi-N N-dimetilnicotinamida utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 mm 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHa4HCO;), 30 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-([4-[4-Ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)- 4-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido amarelo-claro (35 mg, 23 %). HPLC: 96,7% de pureza, RT = 0,94 min. MS: m/z = 476,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,20 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,80-8,69 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,79-7,73 (m, 1 H), 5,19-5,13 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,93-3,85 (m, 2 H), 3,62-3,55 (m, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 2,15-2,06 (m, 2 H), 1,77-1,71 (m, 2 H). Exemplo 52: 5-([4-[4-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-3-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (52)
OA O Me NHOH ee ou (S A ca A) Vo Cem PRADO á Ra Methods Method 28 a v ç Legendas: - 16 horas;- 1 hora;- dioxano;- Método
[00337] Método 38
[00338] 5-Amino-3-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida: A uma solução de 5-bromo-3-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida (164 mg, 0,63 mmol) em NMP (2 mL) foram adicionados solução de amônia (30 % em água, 2 mL, 15,41 mmol,), CuzO (19 mg, 0,13 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 90 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída por H2O (10 mL) e foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO2,. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 5- amino-3-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida como óleo amarelo (150 mg, bruto).
[00339] 5-([4-[4-ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-i]] amino)-3-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida: O composto do título foi preparado de 5-amino-3-metóxi-N N-dimetilpicolinamida e 2-(2- cloropirimidin-4-il)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)isonicotinonitrila utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, SunFire Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO;), 30 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5HK[4-[4-Ciano-5-(oxan-4-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2-il] amino)-3-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida foi obtido como um sólido branco (6 mg, 6 %). HPLC: 99,6% de pureza, RT = 3,20 min. MS: m/z = 476,1 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,75 (s, 1 H), 8,6- 8,57 (m, 2 H), 8,47-8,36 (m, 2 H), 7,81-7,72 (m, 1 H), 5,11 -5,02 (m, 1 H), 4,05-3,91 (m, 5 H), 3,72-3,58 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,20-2,08 (m, 2 H), 1,85 (m, 2H).
[00340] Exemplo 53: Cloridrato de 5-(2-[[4-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il) piridin-2-i1] — amino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila (53):
Õ se O o; Ã sx hem mt e MR ho PORRGERATA Method 25 Method 3o Method 28 3 O O N / o O o mm O remate GL a O Method 28 e... Hei Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 2 horas;- 16 horas;- 1 hora - dioxano;- formiato de amônio; - Método
[00341] 5-Bromo-4-metoxipiridin-2-amina: b5-bromo-4- metoxipiridin-2-amina foi preparado de 4-metoxipiridin-2-amina e bromo utilizando o Método 25. O produto foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (30 % a 70 % de gradiente) para produzir b5-bromo-4-metoxipiridin-2-amina como um sólido branco (3,15 g, 41 %). MS: m/z = 203,0 [M+H]*.
[00342] “Método 39
[00343] 5-Amino-3-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida: A 0'C, a uma solução de 5-bromo-4-metoxipiridin-2-amina (2,98 g, 14,65 mmol) em ácido sulfúrico (36 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de H2O02 (32 mL, 1,30 mol, 30 %) em ácido sulfúrico (36 mL). À mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a 0'C, aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante mais 1 hora em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, o valor de pH da mistura de reação foi ajustado para 7 a 8 com solução de carbonato de sódio saturada. À mistura resultante foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 95 % de gradiente) para produzir 5-bromo-4-metóxi-2- nitropiridina como um sólido branco (801 mg, 25 %). MS: m/z = 234,6 [M+H]*.
[00344] 1-(4-Metóxi-6-nitropiridin-3-il)-4-metilpiperazina: 1-(4- metóxi-6-nitropiridin-3-il)-4-metilpiperazina foi preparado de 5-bromo-4- metóxi-2-nitropiridina e 1-metilpiperazina utilizando o Método 28. O produto foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em EtOAc (0 % a 20 % de gradiente) para produzir 1-(4-metóxi-6- nitropiridin-3-il)-4-metilpiperazina como um sólido amarelo (326 mg, 63 %). MS: m/z = 253,1 [M+H]*.
[00345] “Método 40
[00346] 4-Metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina: A uma solução de 1-(4-metóxi-6-nitropiridin-3-il)-4-metilpiperazina (653 mg, 2,59 mmol) em THF (15 mL) foram adicionados formiato de amônio (1,14 g, 18,08 mmol) e paládio sobre carbono (57 mg, 0,54 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O tanque de reação foi aspirado e lavado com hidrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi hidrogenada durante horas em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio utilizando um balão de hidrogênio. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina como um sólido amarelo (400 mg, 70%). MS: m/z = 223,0 [M+H]*.
[00347] Cloridrato de 5-(2-[[4-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: cloridrato de 5-(2-[[4-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] aminol]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi preparado de 5-(2- cloropirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila e 4- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 20 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloridrato de 5-(2-[[4- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] aminolpirimidin-4-i1)-2-(oxan- 4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como sólido cinza (6 mg, 5 %). HPLC: 96,4% de pureza, RT = 8,25 min. MS: m/z = 502,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,77-8,68 (m, 1 H), 8,59-8,52 (m, 1 H), 8,51-8,41 (m, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,75 (d, J= 5,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,94-4,90 (m, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 4,04 -3,90 (m, 2 H), 3,71- 3,59 (m, 6 H), 3,41-3,11 (m, 4 H), 2,96 (s, 3 H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,91- 1,76 (m, 2H).
[00348] Exemplo 54: 5-(2-[ [5-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-11] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (54) te mo FAX * dioxane, 120 ºC, 2h Method 41 Method 37 o E) ” = en KA e e dioxane, 90jãC, 1h, MW A nO Metmoa 17 Method 28 AE Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 2 horas;- 1,5 horas;- 1 hora - dioxano;- Método
[00349] Método 41
[00350] 2-Bromo-5-cloro-3-metoxipiridina: A O ºC, a uma solução de 2-bromo-5-cloropiridin-3-0l (0,95 gy, 4,56 mmol) em NN- dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (180 mg, 7,50 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos, e em seguida foi adicionada por Mel (741 mg, 5,22 mmol) a 0ºC. À mistura resultante foi agitada durante 0,5 hora a O ºC, aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO,.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 2 % de gradiente) para produzir 2-bromo-5-cloro-3-metoxipiridina como um sólido branco (764 mg, 75 %). MS: m/z = 221,8 [M+H]*.
[00351] 1-(5-Cloro-3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina: 2- bromo-BS-cloro-3-metoxipiridina (382 mg, 1,72 mmol) foi dissolvido em 1- metilpiperazina (1,685 g, 16,5 mmol) em temperatura ambiente. À solução foi em seguida agitada durante 1,5 horas a 100 ºC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente por solução de NaHCO; saturada (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO.. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 1-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina como sólido amarelo-claro (423 mg, 98 %). MS: m/z = 241,9 [M+H]*.
[00352] 1-(4-Metóxi-6-nitropiridin-3-11)-4-metilpiperazina: 1-(4- metóxi-6-nitropiridin-3-il)-4-metilpiperazina foi preparado de 5-bromo-4- metóxi-2-nitropiridina e 1-metilpiperazina utilizando o Método 28. O produto foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em EtOAc (0 % a 20 % de gradiente) para produzir 1-(4-metóxi-6- nitropiridin-3-il)-4-metilpiperazina como um sólido amarelo (326 mg, 63 %). MS: m/z = 253,1 [M+H]*.
[00353] 5-(2-[[5-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: 5-(2-[ [5-metóxi-6- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-
ilóxi)benzonitrila foi preparado de 1-(5-cloro-3-metoxipiridin-2-i1)-4- metilpiperazina, 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)benzonitrila e terc-butil carbamato utilizando os Métodos 37, 17 e
28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, Atlantis Prep T3 OBD, 250 x 19 mm 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHA4HCO;3), 35 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5-metóxi-6- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtido como sólido cinza (29 mg, 14 % em 3 etapas). HPLC: 96,0% de pureza, RT = 1,52 min. MS: m/z = 502,2 [M+H]". *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,50-8,37 (m, 3 H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 4,95-4,88 (m, 1 H), 4,05-3,88 (m, 5H), 3,72-3,61 (m, 2 H), 3,23- 3,33 (m, 4 H), 2,67-2,62 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 2,16-2,06 (m, 2 H), 1,93- 1,78 (m, 2H).
[00354] Exemplo 55: Cloridrato de 2-(2-[[4-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il) piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-5-(oxan-4- ilóxi)piridina-4-carbonitrila (55)
DO O Me PD 2=N N= N Z IAQ he PA(OAc)>, BINAP, Cs,COs, oMe (NO en dioxane, 90 ºC, 2 h xo Method 28 s N N Ha Legendas: - 2 horas; - dioxano; - Método
[00355] O composto do título foi preparado de 4-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina e 2-(2-cloropirimidin-4-i1)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi)isonicotinonitrila utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 250 x 19 mm 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-(2-[[4- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] aminolpirimidin-4-il)-5-(oxan- 4-ilóxi) piridina-4-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (18 mg, 14 %). HPLC: 96,4% de pureza, RT = 2,11 min. MS: m/z = 503,4 [M+H]*. 17H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,99-8,90 (m, 2 H), 8,81 (s, 1 H), 8,26- 8,17 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,28-5,21 (m, 1 H), 4,29 (s, 3 H), 4,19-4,05 (m, 2 H), 3,87-3,71 (m, 6 H), 3,54-3,44 (m, 2 H), 3,40-3,25 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,35-2,24 (m, 2 H), 2,11-1,94 (m, 2H). Exemplo 56: 2-(2-[[5-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il] amino]pirimidin-4-il)-5-(oxan-4-ilóxi)piridina-4-carbonitrila (56):
ANO LL o. O OMe ; R A =N N= DIAL Pp Pd(ACO)>, BINAP, Cs,COs, d N o CN dioxane, 90 ºC, 1 h, MW | D) XX ANOS o Method 28 H Í Legendas: - 1 hora;- dioxano;- Método
[00356] O composto do título foi preparado de 5-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina e 2-(2-cloropirimidin-4-il)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi)isonicotinonitrila utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep Fenila OBD, 250 x 19 mm 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(2-[[5-Metóxi-6- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il] amino]pirimidin-4-il)-5-(oxan-4- ilóxi)piridina-4-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (49 mg, 36 %). HPLC: 98,2% de pureza, RT = 2,36 min. MS: m/z = 503,2 [M+H]"*. 17H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,72 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,15-8,08 (m, 1 H), 7,94-7,86 (m, 1 H), 7,64 (d, J= 5,2
Hz, 1 H), 5,10-4,98 (m, 1 H), 4,04-3,90 (m, 5 H), 3,71-3,57 (m, 2 H), 3,38-3,29 (m, 4 H), 2,64-2,58 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,19-2,08 (m, 2H), 1,93-1,76 (m, 2H). Exemplo 57: 5-(2-[[5-metóxi-6-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (57): Oo So OEA A Pot SER E Method 11 Method 15 P NC cl tou E mas CAOS Legendas: - 3 horas; - 18 horas; - 2 horas; - dioxano; - Método
[00357] O composto do título foi preparado de 6-bromo-5- metoxipiridin-3-amina, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina e 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos 11, 15 e 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 48 % a 63 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5-Metóxi-6-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-3-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (68 mg, 54 % em 3 etapas). HPLC: 99,4 % de pureza, RT = 2,95 min. MS: m/z = 501,5 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,80 (s, 1 H), 8,60-8,53 (m, 2 H), 8,47-8,39 (m, 2 H), 8,07-8,01 (m, 1 H), 7,60-7,47 (m, 2 H), 5,00-4,89 (m, 1 H), 3,93-3,81 (m, 5 H), 3,61-3,50 (m, 2 H), 2,98-2,80 (m, 3 H), 2,18
(s, 3 H), 2,12-1,57 (m, 10 H). Exemplo “58: 6-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-5-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (58): AN. NON. ONAN Method 4s Method 22 Method Method À Method 15
RN | S & & e Acomm Or 4 - doxane, 90%, 16h - esco, OMF 160%, (CANA ovo Legendas:- rt = temperatura ambiente;- 2 horas;- 48 horas;- 16 horas;- 3 horas;- 15 minutos;- dioxano;- Método
[00358] Método 46
[00359] Ácido 5-hidróxi-6-nitropiridina-3-carboxílico: A 0 ºC, a uma solução de ácido 5-hidroxipiridina-3-carboxílico (6,65 g, 47,80 mmol) em ácido sulfúrico (9 mL) foi adicionado HNO;3 (12,60 g, 0,2 mol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 48 horas a 55 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL). O valor de pH da mistura foi ajustado para 5 com solução de hidróxido de sódio (5 M). A mistura resultante foi extraída com álcool de isopropila (200 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir ácido B-hidróxi-6-nitropiridina-3-carboxílico como um sólido amarelo (8,00 g, 91%).
[00360] Método 22
[00361] Ácido B-hidróxi-6-nitropiridina-3-carboxílico: em temperatura ambiente, a uma solução de ácido 5-hidróxi-6-nitropiridina- 3-carboxílico (4,80 g, 26,07 mmol) em N ,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (8,5 g, 61,50 mmol), em seguida iodometano (8,74 g, 61,58 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída com água gelada (60 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO2,. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0 % a 56 % de gradiente) para produzir metil 5-metóxi-6- nitropiridina-3-carboxilato como um sólido amarelo (438 mg, 8%). MS: m/z = 213,1 [M+H]*.
[00362] 6-([4-[3-ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)- b-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: 6-([4-[3-ciano-4-(oxan- 4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-5-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi preparado de metil 5-metóxi-6-nitronicotinato, cloridrato de dimetilamina, 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila e 2,4-dicloropirimidina utilizando os Métodos T, A, 15, 34 e 36. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;), 20 % a 50 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 6-([4-[3-Ciano-4-(oxan-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-5-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como sólido branco (24 mg, 3,8 % em 5 etapas). HPLC: 99,0 % de pureza, RT = 1,22 min. MS: m/z = 475,2 [M+H]". *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,28 (s, 1 H), 8,58-8,32 (m, 3 H), 8,04-7,99 (m, 1 H), 7,55-7,46 (m, 3 H), 4,95-4,90 (m, 1 H), 3,99- 3,78 (m, 5 H), 3,60-3,50 (m, 2 H), 3,03 (s, 6 H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,71- 1,66 (m, 2H).
[00363] Exemplo 59: 5-(2-[[5-metóxi-6-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-3-i1] amino]pirimidin-4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (59)
OE FO o PC Ho o Method 11 Method 15 o CN SO en dioxane, 120 ºC, 4 h ( O " Method 28 H Legendas: - 3 horas; - 4 horas; - 16 horas; - dioxano; - Método
[00364] O composto do título foi preparado de 5-bromo-4- metoxipiridin-2-amina, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina e 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos 11, 15 e 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 45 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloridrato de 5-(2-[[4- metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il )piridin-2-il] aminolpirimidin-4-i1)-2-(oxan- 4-ilóxi) benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (23 mg, 19 % em 3 etapas). HPLC: 97,0% de pureza, RT = 3,06 min. MS: m/z = 501,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,84-8,76 (m, 1 H), 8,64- 8,48 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 7,86-7,77 (m, 1 H), 7,53-7,44 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 5,10-4,93 (m, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 4,10-3,96 (m, 2 H), 3,80-3,60 (m, 4 H), 3,32-3,17 (m, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,32-1,75 (m, 8 H). Exemplo 60: 6-[(4-[3-ciano-4-[(oxan-4-il)amino]fenil]pirimidin-2- il)>amino]-5-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (60)
o o o HNON, o 2 A DD Dar nc. DA nc 2 en NO! É | Pd(PPh3)a, KCOs, HO, A Pda(dba);, PCyz HBF,, 9 B dioxane, 90 ºC, 16 h k Cs2COz, DMF, 160 *C, *“N Nº Nº o ( x 15 min, MW | dd oO AT Method 34 No Method 36 NOR s le Legendas: - 16 horas; - 15 minutos; - dioxano; - Método
[00365] O composto do título foi preparado de 2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrila, 2 4-dicloropirimidina e 6-amino-5-metóxi-N,N- dimetilnicotinamida utilizando os Métodos 34 e 36. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO;), 20 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-[(4-[3-Ciano-4-[(oxan-4-il)amino]fenil]pirimidin- 2-il)amino]-5-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (24 mg, 3,5 % em 2 etapas). HPLC: 99,1 % de pureza, RT = 1,17 min. MS: m/z = 474,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,11 (s, 1 H), 8,46-8,38 (m, 1 H), 8,31-8,23 (m, 1 H), 8,20-8,10 (m, 1 H), 8,03-7,96 (m, 1 H), 7,50-7,35 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94-3,70 (m, 6 H), 3,50-3,35 (m, 2 H), 3,02 (s, 6 H), 1,89-1,78 (m, 2 H), 1,72-1,54 (m, 2H). Exemplo 61: 5-[(4-[3-ciano-4-[(oxan-4-il)amino]fenil]pirimidin-2-il) amino]-4-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (61) o
DQ = kW SD CN o, Me2NOC. ss OMe N ( N Do, Pd2(dba)3, PCyz HBF4, —N A Er (A om Method 36 Legendas: - 15 minutos; - Método
[003668] O composto do título foi preparado de 5-(2-cloropirimidin-4- i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 5-amino-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-2- carboxamida utilizando o Método 36. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO;3), 25 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[(4-[3-Ciano-4-[(oxan-4-il)amino]fenil]pirimidin-2- il)>amino]-4-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida foi obtido como sólido branco (12 mg, 15 %). HPLC: 96,8 % de pureza, RT = 1,30 min. MS: m/z = 474,0 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 9,57 (s, 1 H), 8,47-8,39 (m, 1 H), 8,29-8,16 (m, 2 H), 7,33-7,25 (m, 2 H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 4,01-3,93 (m, 2 H), 3,86-3,72 (m, 1 H), 3,63- 3,48 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 307 (s, 3 H), 2,05-1,94 (m, 2 H), 1,75-1,55 (m, 2 H). Exemplo 62: 5-[(4-[3-ciano-4-[(oxan-4-il)amino]fenil]pirimidin-2- il)>amino]-6-metóxi-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (62): MexNOC. Ns OMe a O e, CD en O, N cn egos eia e À QN OMe Method 36 Legendas: - 15 minutos; - Método
[00367] O composto do título foi preparado de 5-(2-cloropirimidin-4- i1)-2-[(oxan-4-il )amino]benzonitrila e S5-amino-6-metóxi-N,N- dimetilpiridina-2-carboxamida utilizando o Método 36. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;), 20 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[(4-[3-Ciano-4-[(oxan-4-il)amino]fenil]pirimidin- 2-il)amino]-6-metóxi-N N-dimetilpiridina-2-carboxamida foi obtido como um sólido amarelo-claro (25 mg, 11 %). HPLC: 98,2 % de pureza, RT = 1,57 min. MS: m/z = 474,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,39-8,31 (m, 2 H), 8,28- 8,18 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,05 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,90-3,66 (m, 3 H), 3,50-3,36 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 2H). Exemplo 63: 6-[(4-[3-ciano-4-[(oxan-4-il)amino]fenil]pirimidin-2-il) amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (63): OMe OU O r o. Nei Na LO — PA(PPha, K3COs, O Nº Pdo(dba)3, PCy3 HBF,, kN dioxane, HO, 90 ºC, 16h eo Nx. qi ºC, Method 34 Method 36 nd —=N =
N QN Legendas: - 16 horas; - 15 minutos; - dioxano; - Método
[00368] O composto do título foi preparado de 2-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrila, 2 4-dicloropirimidina e 6-amino-2-metóxi-N,N- dimetilnicotinamida utilizando os Métodos 34 e 36. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 40 % a 70 % de gradiente em 8 minutos, — detector, UV 254 nm. 6-[(4-[3-Ciano-4-[(oxan-4- i)>amino]fenil]pirimidin-2-il)amino]-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtido como um sólido branco (28 mg, 15 % em 2 etapas). HPLC: 92,4% de pureza, RT = 2,67 min. MS: m/z =474,2
[M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,75 (s, 1 H), 8,59-8,50 (m, 1 H), 8,44-8,36 (m, 1 H), 8,32-8,17 (m, 1 H), 7,97-7,88 (m, 1 H), 7,68-7,59 (m, 1 H), 7,54-7,46 (m, 1 H), 7,12-6,94 (m, 1 H), 6,46- 6,36 (m, 1 H), 3,95-3,85 (m, 5 H), 3,80-3,74 (m, 1 H), 3,52-3,37 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 1,91-1,79 (m, 2 H), 1,75-1,57 (m, 2H). Exemplo 64: 6-[(4-[6-ciano-5-[(oxan-4-il)amino]piridin-2-il] pirimidin-2- i)>amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (64): oO Ns À O. AN O 2. SW" Aa A qd Ns 2 Method B LA, Ss OM: Legendas: - 2 horas; - Método í
[00369] O composto do título foi preparado de oxan-4-amina e 6-[[4- (6-ciano-5-fluoropiridin-2-il)pirimidin-2-il] amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método B. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 40 % a 42 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-[(4-[6-Ciano-5-[(oxan-4-il)amino] piridin-2-il]Jpirimidin-2-il)amino]-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtido como um sólido branco (15 mg, 39 %). HPLC: 99,5 % de pureza, RT =1,32 min. MS: m/z = 475,0 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,83 (s, 1 H), 8,66-8,57 (m, 1 H), 8,44-8,34 (m, 1 H), 7,96-7,87 (m, 1 H), 7,68-7,56 (m, 3 H), 6,79-6,70 (m, 1 H), 3,99-3,67 (m, 6 H), 3,48-3,34 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 1,92-1,51 (m, 4 H). Exemplo 65: 5-(2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino] pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (65):
e NÚ Ne o e
N Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 14 horas; - 3 horas; - 16 horas; - dioxano; - Método
[00370] O composto do título foi preparado de 5-bromo-2- nitropiridina, 1-metil-4-(6-nitropiridin-3-il )piperazina e 5-(2- cloropirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos B, 15 e 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O0), 31 % a 53 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2- (oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 1 % em 5 etapas). HPLC: 99,7% de pureza, RT = 1,17 min. MS: m/z =472,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,58 (s, 1 H), 8,59-8,51 (m, 2 H), 8,51-8,41 (m, 1 H), 8,15-8,05 (m, 1 H), 8,05-7,97 (m, 1 H), 7,59- 7,39 (m, 3 H), 4,99-4,88 (m, 1 H), 3,94-3,81 (m, 2 H), 3,63- 3,49 (m, 2 H), 3,18-3,08 (m, 4 H), 2,49-2,43 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,10-1,99 (m, 2 H), 1,76-1,63 (m, 2H). Exemplo 66: 5($!27F75245-8DAE-42E3-B106-29A0F6AO0CO017!$)-(2- [6-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-i1)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila (66):
O ? JUAN ENA O, AN É Õ. Pd(0Ac)2 * NUNO — BiNAP,C&;CO,s ONO LON, f SN e -N Lea e >
[00371] O composto do título foi preparado de 5-(2-cloro-pirimidin-4- i1)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila e 6-(4-metil-piperazin-1-il)- piridin-3-ilamina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), 31 % a 53 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-i1] amino]Jpirimidin-4- i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido branco. MS: m/z = 460,3 [M+H]*, 472,8. Exemplo 67: 5($!26F2A10F-2E83-412D-A8CF-E359C27052CC!$)-(5- Fluoro-2-[6-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila (67) o dE LL rá PA(PPh3)4, KCOs, "= ONO FRA dioxane, H2O, 90 ºC, 16 h Ia Í OA, Tm ? o o N Method 34 FAN HNTNTDO
SA Í Os NEI o Pd(OAca)2, Cs2C Oz, CL, BINAP, dioxane, 120 ºC, 3h C Method 28 Ox
FAR Ô NO |
EEE Legendas: - 3 horas; - 16 horas; - dioxano; - Método
[00372] O composto do título foi preparado de 2,4-dicloro-5-fluoro-
pirimidina (2,60 g; 15,57 mmol; 1,00 eq.), 2($!03F71A1D-4070-4245- 91D1-6ADFOG6DD883E!S$)-(oxan-4-ilóxi)-S5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il )benzonitrila (5,13 g; 15,577 mmol; 1,00 eq.) e 6($!2D3BB4F1-7632-41F2-9B33-471COCOC18DO0!$)-metóxi-5-(4-metil- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina utilizando os Métodos 34 e 28 como um sólido branco (25 mg, 10% em 2 etapas). MS: m/z = 460,3 [M+H]', 520,5. Exemplo 68: 6-([4-[6-ciano-5-(oxolan-3-ilóxi)piridin-2-il]pirimidin-2- il] amino)-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida 68: O: DN OH Sr AN KR | oC o CT | DP kw Ox NaH, DMF, rt, 1 h L, cr New NA Method K Ne SN Ove Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 1 hora; - Método
[00373] O composto do título foi preparado de oxolan-3-ol e 6-[[4-(6- ciano-S5-fluoropiridin-2-il)pirimidin-2-il] amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método K. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 37 % a 39 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-([4-[6-Ciano-5-(oxolan-3-ilóxi)piridin-2- ilJpirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (19 mg, 31 %). HPLC: 99,0 % de pureza, RT = 1,18 min. MS: m/z = 462,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,99 (s, 1 H), 8,77-8,61 (m, 2 H), 8,10-8,00 (m, 1 H), 7,98-7,88 (m, 1 H), 7,76-7,62 (m, 2 H), 5,42-5,34 (m, 1 H), 4,04-3,75 (m, 7 H), 2,97 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,46-1,99 (m, 2H). Exemplo 69: 6-[(4-[3-ciano-4-[(1-metilazetidin-3-il) óxi] fenil] pirimidin-
2-il)amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida 69: O: OMe x, We to ox NS DAS Tae À A ra -s o - “Se CO) COS Method 28 n Method K NONO Nove Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - 3 horas; - dioxano; - Método
[00374] O composto do título foi preparado de 5-(2-cloropirimidin-4- il)-2-fluorobenzonitrila, = 6-amino-2-metóxi-N N-dimetilnicotinamida e cloridrato de 1-metilazetidin-3-o0l utilizando os Métodos 28 e K. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 35 % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-[(4-[3-Ciano-4-[(1- metilazetidin-3-il) Óxi] fenil]Jpirimidin-2-il)amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como sólido branco (11 mg, 11 % em 2 etapas). HPLC: 98,5 % de pureza, RT = 2,37 min. MS: m/z = 460,3 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,87 (s, 1 H), 8,69-8,58 (m, 2 H), 8,53-8,42 (m, 1 H), 7,95-7,86 (m, 1 H), 7,69-7,57 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,11-4,97 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,16-3,05 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H). Exemplo 70: Cloridrato de 6-[(4-[3-ciano-4-[(1-metilpirrolidin-3-il) Óxi] fenil]pirimidin-2-il)amino]-2-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3- carboxamida 70:
r AN LO > OH 2 8 oO ” o OO NaH, DMF, rt, 1h N NR ON om Method K Ô “NÓ VoMe HCl Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 1 hora; - Método
[00375] O composto do título foi preparado de 6-[[4-(3-ciano-4- fluorofenil)pirimidin-2-il] amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida e 1-metilpirrolidin-3-ol utilizando o Método K. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 35 % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloridrato de 6-[(4-[3-ciano-4-[(1- metilpirrolidin-3-il) Óxi] fenil]pirimidin-2-il)amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 28 %). HPLC: 98,2 % de pureza, RT = 1,24 min. MS: m/z = 488,4 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,77-8,56 (m, 3 H), 7,88-7,74 (m, 2 H), 7,63-7,48 (m, 1 H), 7,27-7,15 (m, 1 H), 5,20-4,92 (m, 1 H), 4,12 (s, 3 H), 4,06-3,80 (m, 2 H), 3,60-3,51 (m, 1 H), 3,38-3,29 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,93 (s, 6 H), 2,55-1,90 (m, 5 H). Exemplo 71: Cloridrato de 6-[(4-[3-ciano-4-[(1-metilpiperidin-4-il) óxilfenil]pirimidin-2-il)amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida 71: Nº
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AN x OO NaH, DMF, rt, 1 h N A kk ) Method K “SN OO NONO NÓ oe LA, SN one
H Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 1 hora; - Método
[00376] O composto do título foi preparado de 6-[[4-(3-ciano-4- fluorofenil)pirimidin-2-il] amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida e 1-metilpiperidin-4-0l utilizando o Método K. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 5% a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. Cloridrato de 6-[(4-[3-ciano-4-[(1- metilpiperidin-4-il) Óxi] fenil]pirimidin-2-il)amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 26 %). HPLC: 96,2% de pureza, RT = 2,04 min. MS: m/z = 515,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,52-8,35 (m, 3 H), 7,86-7,78 (m, 2 H), 7,60-7,51 (m, 1 H), 7,24-7,18 (m, 1 H), 5,16-4,9 (m, 1 H), 4,12 (s, 3 H), 3,68-3,64 (m, 2 H), 3,54-3,49 (m, 1 H), 3,35-3,20 (m, 1 H), 3,08 (s, 3 H), 2,94 (s, 6 H), 2,50-2,02 (m, 4 H). Exemplo 72: 6-([4-[3-ciano-4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida 72: “O, Rr TO Os AN cr Nove > Ae Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas. - 4 horas; - dioxano; - Método
[00377] O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(4-(2- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato e 6-cloro-2- mMetóxi-N N-dimetilnicotinamida utilizando os Métodos 28 e 17. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 32 % a 33 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 6-([4-[3-Ciano-4- (piperidin-4-ilóxi) fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N,N-
dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (20 mg, 11% em 2 etapas). HPLC: 99,1 % de pureza, RT = 1,51 min. MS: m/z = 474,3 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,90 (s, 1 H), 8,69-8,56 (m, 2 H), 8,53-8,43 (m, 1 H), 7,96-7,87 (m, 1 H), 7,70-7,58 (m, 2 H), 7,56- 7,46 (m, 1 H), 4,86-4,73 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,05-2,91 (m, 5 H), 2,83 (s, 3 H), 2,68-2,55 (m, 2 H), 2,01-1,90 (m, 2 H), 1,64-1,49 (m, 2H). Exemplo 73: 6-[[4-(3-ciano-4-[[1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxi] fenil)pirimidin-2-il] amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida 73: o O poor 2º o HATU, DIEA, o O ot mancsa E dr NUNO NO Tome e ng o Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2,5 horas; - Método
[00378] O composto do título foi preparado de ácido 2-hidroxiacético e 6-([4-[3-ciano-4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 32 % a 37 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 6-[[4-(3-Ciano-4-[[1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxilfenil)pirimidin-2-il] — amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (25 mg, 29 %). HPLC: 98,9 % de pureza, RT = 2,81 min. MS: m/z = 532,2 [M+H]*. 17H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,90 (s, 1 H), 8,70-8,58 (m, 2 H), 8,56- 8,46 (m, 1 H), 7,96-7,87 (m, 1 H), 7,70-7,52 (m, 3 H), 5,05-4,99 (m, 1 H), 4,63-4,53 (m, 1 H), 4,18-4,09 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,82-3,35 (m, 4 H), 2,97 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,03-1,96 (m, 2 H), 1,74-1,68 (m, 2H).
Exemplo 74: G6-[[4-(3-ciano-4-[[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilJóxi] fenil)pirimidin-2-il] amino]-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida 74: , Ô , ) SR E MARS 8 US A A. Com ONIINT) É A. & 2)ove a ENT: É x, Come Co Method K Cos Method 17 CA Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - 1 hora; - dioxano; - Método
[00379] O composto do título foi preparado de 6-(4-(3-ciano-4- fluorofenil )pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N N-dimetilnicotinamida e (cis+/-)-terc-butil 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato utilizando os Métodos K e 17. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 34 % a 35 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 6-[[4-(3-Ciano-4- [I(SR,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilJóxilfenil )pirimidin-2-il] — amino]-2-metóxi- N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (18 mg, 41 % em 2 etapas). HPLC: 99,6 % de pureza, RT = 1,26 min. MS: m/z = 492,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,88 (s, 1 H), 8,70- 8,42 (m, 3 H), 7,95-7,84 (m, 1 H), 7,69-7,50 (m, 3 H), 5,12-4,95 (m, 1 H), 4,92-4,70 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,17-3,05 (m, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,81- 2,76 (m, 5 H), 2,68-2,54 (m, 1 H), 1,94-1,72 (m, 2H).
Exemplo 75: Cloridrato de 6-[[4-(3-ciano-4-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxilfenil)pirimidin-2-il] amino]-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida 75:
À Ho N Ox AN oder ” Pr 2º o HATU, DIEA, DMF, rt, 16h o (H-) cis (4) cis Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 16 horas;- Método
[00380] O composto do título foi preparado de 6-[[4-(3-ciano-4- [I(8R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilJóxilfenil)pirimidin-2-il] — amino]-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida e ácido hidroxiacético utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 34 % a 35 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 6-[[4- (3-ciano-4-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi] fenil)pirimidin-2-il] — amino]-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido amarelo (42 mg, 71 %). HPLC: 97,4 % de pureza, RT = 2,380 min. MS: m/z = 550,2 [M+H]*. 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,41 (br s, 1 H), 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,47- 8,40 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,66-7,52 (m, 3 H), 5,16-4,86 (m, 2 H), 4,20-4,10 (m, 2 H), 4,00-3,74 (m, 4 H), 3,69-3,61 (m, 2 H), 3,37- 3,26 (m, 1 H), 2,94-2,87 (br s, 6 H), 2,02-1,93 (m, 2H).
Exemplo 76: 6-[(4-[3-ciano-4-[(3,3-difluoropiperidin-4-il) óxi] fenil]pirimidin-2-1l)amino]-2-metóxi-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida 76: - set, moi, É , Es Sor O . TV N ? 8 ? Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 2 horas;- dioxano;- Método
[00381] O composto do título foi preparado de terc-butil 3,3-difluoro- 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato e 6-[[4-(3-ciano-4-fluorofenil )pirimidin- 2-1] amino]-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando os Métodos K e 17. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 35 % a 55 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. G6-[(4-[3-Ciano-4-[(3,3-difluoropiperidin-4-il) óxi] feniljpirimidin-2- il)>amino]-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (22 mg, 11 % em 2 etapas). HPLC: 99,4 % de pureza, RT = 0,92 min. MS: m/z = 510,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 9,90 (s, 1 H), 8,70-8,60 (m, 2 H), 8,56-8,48 (m, 1 H), 7,95-7,88 (m, 1 H), 7,68-7,61 (m, 3 H), 5,29-5,20 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,25-2,62 (m, H), 2,16 -1,77 (m, 2H). Exemplo 77: 6-([4-[3-ciano-4-([1-[(1,3-o0xazol-4-il)carbonil] piperidin-4-ilJóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida 77: o
HN N O, " PS. a OU, Aa so e Ar Bars os 4 a ( ss Ss ) ou) Method A AOS H i Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 2,5 horas;- Método
[00382] O composto do título foi preparado de ácido 1,3-0xazol-4- carboxílico e 6-([4-[3-ciano-4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 35 % a 43 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 6-([4-[3-Ciano-4-([1-[(1,3- oxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi- N ,N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (34 mg, 30 %). HPLC: 98,0 % de pureza, RT = 1,38 min. MS: m/z = 569,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,90 (s, 1 H), 8,74-8,47 (m, 5 H), 7,96-7,87 (m, 1 H), 7,70-7,53 (m, 3 H), 5,10-5,04 (m, 1 H), 4,22-3,49 (m, 7 H), 2,97 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,10-2,03 (m, 2 H), 1,82-1,75 (m, 2 H). Exemplo — 78: 6-([4-[3-ciano-4-([1-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) carbonil]piperidin-4-ilJóxi)fenil]pirimidin-2-il]] amino)-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida 78: o HN N. O, N Ho Ns O, O Zen AN a o SERA o H N N N ? Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 12 horas;- Método
[00383] O composto do título foi preparado de ácido 5-metil-1H-1,2,4- triazol-3-carboxílico e 6-([4-[3-ciano-4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2- il] amino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H20O), 25 % a 49 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 6-([4-[3-Ciano-4- ([1-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) carbonil] piperidin-4- iIJóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3- carboxamida foi obtido como um sólido branco (36 mg, 31 %). HPLC: 97,4 % de pureza, RT = 1,26 min. MS: m/z = 583,3 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 14,06 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H), 8,77-8,43 (m, 3 H), 7,96
-7,87 (m, 1 H), 7,70-7,53 (m, 3 H), 5,20-4,97 (m, 1 H), 4,13-3,58 (m, 7 H), 2,97 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,08-2,01 (m, 2 H), 1,81- 1,74 (m, 2H). Exemplo 79: 6-([4-[3-ciano-4-([1-[(1,3-0xazol-5-il)carbonil] piperidin-4-il]Jóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida 79: o HN o. ú ã E At EESS 9 N Method A NONO o Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 18 horas; - Método
[00384] O composto do título foi preparado de ácido 1,3-0xazol-5- carboxílico e 6-([4-[3-ciano-4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3-carboxamida utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O0), 35 % a 42 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 6-([4-[3-Ciano-4-([1-[(1,3- oxazol-5-il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)fenil]pirimidin-2-il] amino)-2-metóxi- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido branco (35 mg, 17 %). HPLC: 97,6 % de pureza, RT = 1,35 min. MS: m/z = 569,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,90 (s, 1 H), 8,69-8,48 (m, 4 H), 7,97-7,87 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,70 -7,54 (m, 3 H), 5,12-5,05 (m, 1 H), 3,96-3,83 (m, 5 H), 3,73-3,67 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,12-2,05 (m, 2 H), 1,86-1,79 (m, 2H). Exemplo 81: 2-[(1-metilazetidin-3-il) óxi]-5-(2-[[5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-i1] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila 81:
F No a Hon ds ON He! ”
H N N N Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 1 hora; - Método
[00385] O composto do título foi preparado de cloridrato de 1- metilazetidin-3-0l e 2-fluoro-5-(2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il )piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila utilizando o Método K. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 34 % a 35 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 2-[(1-Metilazetidin-3- i)óxi]-5-(2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4- il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (18 mg, 17 %). HPLC: 99,2 % de pureza, RT = 2,61 min. MS: m/z = 457,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d;s) 5 9,59 (s, 1 H), 8,65-8,38 (m, 3 H), 8,15-7,98 (m, 2 H), 7,52-7,39 (m, 2 H), 7,23-7,13 (m, 1 H), 5,10-4,96 (m, 1 H), 3,85-3,73 (m, 2H), 3,18-3,03 (m, 6 H), 2,51-2,44 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,23 (S, 3 H). Exemplo 82: Cloridrato de 5-(2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-[(1-metilpirrolidin-3-il) óxilbenzonitrila 82:
Í MM Ae vo MethodK KR Method 17 H
A Lo (Hero nar — (nã NaOAC, MeOH, rt, 1 h S > OC vetada PES) Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 2 horas;- 1 hora;- dioxano; - Método
[00386] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il )benzonitrila, (HCHO), e terc-butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato utilizando os Métodos K, 17 e 27. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCI), 30 % a 50 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 5-(2-[[5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-[(1-metilpirrolidin-3- i)óxilbenzonitrila foi obtido como um sólido laranja (25 mg, 13,3 % em 3 etapas). HPLC: 99,9 % de pureza, RT = 0,79 min. MS: m/z = 471,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,78-8,70 (m, 1 H), 8,63-8,48 (m, 2 H), 8,24-8,13 (m, 1 H), 7,99-7,92 (m, 1 H), 7,81-7,72 (m, 1 H), 7,54- 7,35 (m, 2 H), 5,52-5,46 (m, 1 H), 4,18-3,79 (m, 4 H), 3,73-3,46 (m, 3 H), 3,48-3,27 (m, 5 H), 3,12 (s, 1,2 H), 3,04 (s, 1,8 H), 3,02 (s, 3 H), 2,91- 2,75 (m, 0,6 H), 2,57-2,17 (m, 14 H).
[00387] Exemplo 83: 5-(2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il) óxilbenzonitrila 83:
[O
RA AND NA LA SENA PÁ e POD S Dn» N | Method 28 H Method K H Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas;- 1 hora; - 3 horas; - dioxano; - Método
[00388] O composto do título foi preparado de 5-(2-cloropirimidin-4- il)-2-fluorobenzonitrila, 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina, terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato e POM utilizando os Métodos 28, K, 27 e 17. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH.HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 35 % a 36 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]Jpirimidin-4-il)-2-[(1- metilpiperidin-4-il )óxilbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 4 % em 4 etapas). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 2,08 min. MS: m/z = 485,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,59 (s, 1 H), 8,58- 8,41 (m, 3 H), 8,16-7,97 (m, 2 H), 7,53-7,39 (m, 3 H), 4,79-4,70 (m, 1 H), 3,18-3,08 (m, 4 H), 2,67-2,38 (m, 6 H), 2,37-2,13 (m, 8 H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,83-1,64 (m, 2H).
[00389] Exemplo 84: 2-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4- ilJóxi]l-5-(2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4- il)benzonitrila 84:
H Po wo Fr NH CO EeSo - E - ii Method K AAA Method 17 NA NO
O ku ANA Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 2 horas;- 1 hora;- dioxano;- Método
[00390] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il )benzonitrila, (3SR,4S)- terc-butil 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato e POM utilizando os Métodos K, 17, e 27. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 34 % a 35 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 2-[ [(8R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-ilJóxi]-5-(2-[[5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il) benzonitrila foi obtido como sólido marrom (26 mg, 8,6 % em 3 etapas). HPLC: 99,3 % de pureza, RT = 3,09 min. MS: m/z = 503,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,57 (s, 1 H), 8,58-8,52 (m, 2 H), 8,49-8,42 (m, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,04-7,98 (m, 1 H), 7,61-7,41 (m, 3 H), 5,09 -4,82 (m, 2 H), 3,16-3,09 (m, 4 H), 2,89 -2,56 (m, 3 H), 2,51-2,43 (m, 4 H), 2,36-2,31 (m, 1 H), 2,27-2,20 (m, 6 H), 2,10 -1,82 (mM, 2H).
Exemplo 85: 2-[(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(2-[[5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila 85:
: Á ção Ao A [O DO DO Method K NONO Method 14 NONO Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 2 horas; - 1 hora;- Método
[00391] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila, terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato e formalina utilizando os Métodos K e 14. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 30 % a 50 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5-(2-[[5-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-2-il] amino]lpirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como sólido marrom (22 mg, 16 % em 2 etapas). HPLC: 92,1 % de pureza, RT = 1,57 min. MS: m/z = 521,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,66 (s, 1 H), 8,70-8,40 (m, 3 H), 8,16-8,00 (m, 2 H), 7,75-7,34 (m, 3 H), 5,22- 5,06 (m, 1 H), 3,18-3,08 (m, 4 H), 3,01-2,38 (m, 8 H), 2,32-2,20 (m, 6 H), 2,14-1,86 (m, 2H). Exemplo 86: 5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-[(1-metilazetidin-3-il)óxilbenzonitrila 86: x UA PP o À AN DEE o Sd da SÁ AO TT ES (A EEN O OO Method D no metho NOR ON om d28
E oO e a NaH, DMF, rt, 2h LC AA
Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - 5,5 horas; - 3 horas; - dioxano; - Método
[00392] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila, 2,4-dicloropirimidina, 6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina e 1-metilazetidin-3-ol utilizando os Métodos D, 28 e K. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 40 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[6-Metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-[(1-metilazetidin-3-il)óxilbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (11 mg, 2,8 % em 3 etapas). HPLC: 90,9% de pureza, RT = 1,84 min. MS: m/z = 487,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,57-8,38 (m, 3 H), 7,94-7,85 (m, 1 H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,14 -7,04 (m, 1 H), 5,18-5,11 (m, 1 H), 4,20-4,07 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,70-3,63 (m, 2 H), 3,22-3,15 (m, 4 H), 3,05-2,99 (m, 4 H), 2,68-2,59 (m, 6H). Exemplo 87: 5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-[(1-metilpirrolidin-3-il) óxilbenzonitrila 87: ç AN Po e ONO om Pr W = NO NaH, DMF, rt, 2h ON H N N N OMe Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - Método
[00393] O composto do título foi preparado de 1-metilpirrolidin-3-ol e 2-fluoro-5-(2-(6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino) pirimidin-4-il)benzonitrila utilizando o Método K. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 35 % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[6-Metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il1)-2-[(1-metilpirrolidin-3-il )óxilbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (16 mg, 28 %). HPLC: 97,7% de pureza, RT =1,01 min. MS: m/z = 501,2 [M+H]". *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,52-8,36 (m, 3 H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,36-7,18 (m, 2H), 5,16-5,09 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,15-2,79 (m, 7 H), 2,71-2,45 (m, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,11-2,01 (m, 1 H). Exemplo 88: 5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-[(1-metilpiperidin-4-il) óxilbenzonitrila 88: nº La LI x Ho Fi - / > OX NaH, DMF, rt, 2h CG > O NON ON ow Method K | AX or
H Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - Método
[00394] O composto do título foi preparado de 1-metilpiperidin-4-0l e 2-fluoro-5-(2-(6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il )piridin-2-ilamino) pirimidin-4-il)benzonitrila utilizando o Método K. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 35 % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[6-Metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-il] amino]Jpirimidin-4-i1)-2-[(1-metilpiperidin-4-il )óxilbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (13 mg, 22 %). HPLC: 96,2% de pureza, RT = 2,04 min. MS: m/z = 515,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,52-8,35 (m, 3 H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40-7,27 (m, 3 H), 4,77 (br s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,08-3,02 (m, 4 H), 2,83-2,41 (m, 8 H), 2,34 (br s, 6 H), 2,09-2,03 (m, 2 H), 1,98-1,91 (m, 2H). Exemplo 89: 5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]
amino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila 89: e Mo Ditos Bs EÇAÇã E FS " Mess RO a 2 "RO "O, "O, Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - 1 hora; - 18 horas; - dioxano; - Método
[00395] O composto do título foi preparado de 5-bromo-2- fluorobenzonitrila, terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato, BPD, 4- cloropirimidin-2-amina e 1-(6-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-4- metilpiperazina utilizando os Métodos K, G, R, 37 e 17. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 34 % a 36 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 5-(2-[[6-Metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 13,6 % em 5 etapas). HPLC: 98,5 % de pureza, RT = 0,71 min. MS: m/z = 501,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 8,51-8,34 (m, 3 H), 7,90-7,80 (m, 1 H), 7,40-7,26 (m, 3 H), 4,85-4,71 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,22-2,97 (m, 6 H), 2,89-2,73 (m, 2 H), 2,64-2,58 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,13-2,00 (m, 2 H), 1,89-1,74 (m, 2H).
[00396] Exemplo 90: 2-[[1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]-5-(2- [[I6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] — amino]pirimidin-4- il)benzonitrila 90:
o O. SO. S Por á ON (ONT “ HATU,DIEADMF,,18h - - AN ANO Method A Ss > OC or, | A Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 18 horas; - Método
[00397] O composto do título foi preparado de 5-(2-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4- ilóxi)benzonitrila e ácido hidroxiacético utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 39 % a 41 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 2-[[1-(2-Hidroxiacetil )piperidin-4-ilJóxi]l-5- (2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4- il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (24 mg, 23 %). HPLC: 93,5 % de pureza, RT = 2,50 min. MS: m/z = 559,1 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,35 (s, 1 H), 8,60-8,43 (m, 3 H), 7,76-7,67 (m, 1 H), 7,59-7,46 (m, 2 H), 7,29-7,19 (m, 1 H), 5,02-4,96 (m, 1 H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,82-3,35 (m, 4 H), 2,96-2,90 (m, 4 H), 2,47-2,40 (m, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 2,10-1,56 (mM, 4 H). Exemplo 91: Cloridrato de 2-[[1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4- iIJóxi]l-5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino] pirimidin-4-il)benzonitrila 91: O. O À CN rÇ o o AN ÉN a NO Method A ço 2 nO) SE or | Ae Hei Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 18 horas; - Método
[00398] O composto do título foi preparado de 5-(2-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4- ilóxi)benzonitrila e ácido 2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de HCl), 25 % a 55 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 2-[[1-(2- hidroxipropanoil)piperidin-4-ilJóxi]-5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- iI)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido laranja (14 mg, 12 %). HPLC: 95,2 % de pureza, RT = 4,23 min. MS: m/z = 573,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,77-8,60 (m, 3 H), 7,93-7,84 (m, 1 H), 7,63-7,52 (m, 2 H), 6,99-6,90 (m, 1 H), 5,15-5,09 (m, 1H), 4,22 (s, 3 H), 4,08-3,51 (m, 9 H), 3,42-3,32 (m, 2 H), 3,23-3,08 (m, 2H), 3,00 (s, 3 H), 2,31-1,76 (m, 4 H), 1,43-1,36 (m, 3 H). Exemplo 92: 5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-([1-[(1,3-0xazol-5-il)carbonil]piperidin-4- ilJóxi)benzonitrila 92: o HN' == " DA Oo, - Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 18 horas;- Método
[00399] O composto do título foi preparado de 5-(2-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4- ilóxi)benzonitrila e ácido 1,3-o0xazol-5-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 39 % a 40 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 5-(2-[[6-Metóxi-5-(4-
metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] aminolpirimidin-4-i1)-2-([1-[(1,3-0xazol-5- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (24 mg, 26 %). HPLC: 98,1 % de pureza, RT = 2,74 min. MS: m/z = 596,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,53 - 8,39 (m, 3 H), 8,33 (s, 1 H), 7,91 - 7,81 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,47 - 7,27 (mM, 4 H), 5,10-4,97 (m, 1 H), 3,99-3,87 (m, 7 H), 3,20-2,94 (m, 5 H), 2,70-2,50 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,20-1,85 (m, 4 H). Exemplo 93: 5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-([1-[(1,3-o0xazol-4-il)carbonil]piperidin-4- ilJóxi)benzonitrila 93: o E 2 AN Ox HATU, DIEA, DMF, rt, 18h ON NE Method À E o
H I Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 18 horas;- Método
[00400] O composto do título foi preparado de 5-(2-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4- ilóxi)benzonitrila e ácido 1,3-oxazol-4-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 42 % a 42 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 5-(2-[[6-Metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-i1)-2-([1-[(1,3-0xazo]|-4- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (27 mg, 24 %). HPLC: 97,3 % de pureza, RT = 2,79 min. MS: m/z = 596,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,53-8,32 (m, 5 H), 8,26-8,19 (m, 1 H), 7,91-7,81 (m, 1 H), 7,46-7,27 (m, 4 H), 5,05-4,98 (m, 1 H), 4,24-3,78 (m, 7 H), 3,18-2,89 (m, 4 H), 2,64-2,58 (m, 4 H), 2,33
(s, 3 H), 2,21-1,82 (m, 4 H). Exemplo 94: 5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-([1-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi)benzonitrila 94: o "O, cn Í O, x no É AN Ss HATU, DIEA, DMF, rt, 18h 4 ON Nor Method A | AE Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 18 horas;- Método
[00401] O composto do título foi preparado de 5-(2-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4- ilóxi)benzonitrila e ácido 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 33 % a 37 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 5-(2-[[6-Metóxi-5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-([1-[(5-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il |carbonil]piperidin-4-ilJóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (34 mg, 15 %). HPLC: 98,1 % de pureza, RT = 1,07 min. MS: m/z = 610,4 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 14,09 (s, 1H), 9,40 (s, 1 H), 8,67-8,46 (m, 3 H), 7,79-7,70 (m, 1 H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 1 H), 5,10-5,03 (m, 1 H), 4,16-3,55 (m, 7 H), 2,98 (br s, 4 H), 2,59-2,52 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,08-2,02 (m, 2 H), 1,87-1,65 (m, 2H).
[00402] Exemplo 95: terc-Butil (3R,48)-4-[2-ciano-4-(2-[[6-metóxi- 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)fenóxi]-3- fluoropiperidina-1-carboxilato 95:
/ Boc-N “oH ( | SATO O QE Meta CQ" ....
N N a, ú O? É Com =N N
SN QN Legendas: - rt = temperatura ambiente;- 2 horas;- dioxano;- Método
[00403] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il) benzonitrla e (S3RA4S)-terc-butil! —3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato utilizando os Métodos K e 17. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 50 % a 70 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. terc-Butil (38R,4S)-4-[2-ciano-4-(2- [[8-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il )piridin-2-il] amino]pirimidin-4- iNfenóxil-3-fluoropiperidina-1-carboxilato foi obtido como um sólido amarelo-claro (63 mg, 33 % em 2 etapas). HPLC: 98,2 % de pureza, RT = 0,93 min. MS: m/z = 519,6 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-ds) 5 8,49-8,31 (m, 3 H), 7,87-7,77 (m, 1 H), 7,45-7,21 (m, 3 H), 5,05-4,80 (m, 2H), 3,93 (s, 3 H), 3,38-3,27 (m, 1 H), 3,15-2,90 (m, 6 H), 2,85-2,57 (m, H), 2,38 (s, 3 H), 2,18-1,82 (m, 2H).
[00404] Exemplo 96: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4- iI)Óxi)-5-(2-((6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)>amino)pirimidin-4-il) benzonitrila 96:
Fr, nº Fr, Nº LA O : o O) “O » oe emos | Aos eo AE Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 2 horas; - 1 hora; - Método
[00405] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4- il)benzonitrila, (S8R)-terc-butil 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato e (HCHO), utilizando os Métodos K e 14. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NH.HCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 35 % a 47 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(((38R,4S)-3-fluoro-1- metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(2-((6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)>amino)pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (29 mg, 17 % em 2 etapas). HPLC: 97,6 % de pureza, RT = 2,90 min. MS: m/z = 553,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,52-8,34 (m, 3 H), 7,89-7,80 (m, 1 H), 7,44-7,26 (m, 3 H), 4,99 -4,93 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,16-2,81 (m, 5 H), 2,79-2,42 (m, 7 H), 2,35 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,24-1,85 (m, 2H).
Exemplo 97: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-(2-[[6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila 97: & Caron ameno si Com amena” Sa ' Method K Cd ' Method 17 / Fo -. A " Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 3 horas; - 2 horas; - dioxano; -
Método
[00406] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4- il)benzonitrila e terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato utilizando os Métodos K e 17. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 37 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il )Óxi]-5-(2-[[6-metóxi-5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] — amino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido branco (37 mg, 22 % em 2 etapas). HPLC: 99,3 % de pureza, RT = 2,03 min. MS: m/z = 537,6 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-ds) 5 8,56-8,35 (m, 3 H), 7,94-7,84 (m, 1 H), 7,52-7,28 (m, 3 H), 5,12-5,05 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,39-3,28 (m, 8 H), 3,27-3,04 (m, 3 H), 2,93-2,87 (m, 4 H), 2,17-2,11 (m, 2H).
[00407] Exemplo 98: 2-[(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi]-5- (2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4- il)benzonitrila 98: AJ" O o AN oO N (CH2O), Nº HCOOH, 140ºC,1h nO Ná N “NÓ “oMe Method 14 nº N SN “oMe Legendas: - 1 hora; - Método A; Método 14
[00408] A uma solução de terc-butil 4-[2-ciano-4-(2([6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] aminolpirimidin-4-il)fenóxi]-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato em HCOOH (10 mL) foi adicionada formalina (100 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas a 140 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 38 % a 45 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoro-1- metilpiperidin-4-il)óxi]l-5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (29 mg, 59 %). HPLC: 96,0% de pureza, RT = 3,03 min. MS: m/z = 551,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,51-8,33 (m, 3 H), 7,87 -7,77 (m, 1 H), 7,48-7,38 (m, 1 H), 7,34-7,24 (m, 2 H), 5,00-4,89 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,13-2,76 (m, 6 H), 2,68-2,50 (m, 6 H), 2,37 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,16-2,10 (m, 2H).
[00409] Exemplo 99: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin- 4-ilJóxi]l-5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila 99: N N o o N N 2 / CO ou PS 1 O? =N —N DMF, rt, 12h =N —N N QNh Method A N QN Legendas: - rt = temperatura ambiente; - 12 horas; - Método
[00410] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il )piridin- 2-i1] aminolpirimidin-4-il)benzonitrila e ácido hidroxiacético utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 19 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 30 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-Difluoro-1-(2-hidroxiacetil )piperidin-4-ilJóxi]l-5-(2-[[6- metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4- il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (226 mg, 22 %
em 2 etapas). HPLC: 99,0 % de pureza, RT = 6,90 min. MS: m/z = 595,0 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,37 (s, 1 H), 8,64-8,47 (m, 3 H), 7,80-7,61 (m, 2 H), 7,58-7,49 (m, 1 H), 7,31-7,21 (m, 1 H), 5,43-5,32 (m, 1 H), 4,91-4,84 (m, 1 H), 4,25-3,40 (m, 9 H), 2,98-2,91 (m, 4 H), 2,48- 2,42 (m, 4 H), 2,30-1,74 (m, 5H).
[00411] Os compostos do título foram obtidos por separação em HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK ID-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % de DEA) em EtOH, 92 % isocrática em 30 minutos; detector, UV 254 nm.
[00412] Exemplo 100: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]-5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-2-i1] amino] pirimidin-4-il)benzonitrila 100: (73 mg, 37 %, sólido amarelo) HPLC: 97,8 % de pureza, RT = 3,76 min. MS: m/z = 595,0 [M+H]*. H RMN (300 MHz, DMSO-das) 5 9,37 (s, 1 H), 8,65-8,47 (m, 3 H), 7,79-7,48 (m, 3 H), 7,31-7,21 (m, 1 H), 5,45-5,31 (m, 1 H), 4,93- 4,85 (m, 1 H), 4,37-3,39 (m, 9 H), 3,00-2,92 (m, 4 H), 2,50-2,42 (m, 4 H), 2,30-1,78 (m, 5H).
[00413] Exemplo 101: 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]-5-(2-[[6-metóxi-5-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-2-il] amino] pirimidin-4-il)benzonitrila 101: (67 mg, 34 %, sólido amarelo) HPLC: 97,6 % de pureza, RT = 9,74 min. MS: m/z = 595,0 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 9,38 (s, 2 H), 8,65-8,47 (m, 6 H), 7,78-7,62 (m, 4 H), 7,54 (d, J= 5,2 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,45-5,31 (m, 1 H), 4,89 (br s, 1 H), 4,28-3,41 (m, 9 H), 2,98- 2,92 (m, 7 H), 2,49-2,42 (m, 7 H), 2,22 (s, 5H).
[00414] Exemplo 102. 2-[3,3-difluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]l-5-(2-[5-(/— (S)-3,4-dimetil-piperazin-1-i1)-6-metóxi- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 102
> ES 1
O
[00415] O composto do título (177 mg) foi sintetizado de 2-(3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-12-[5-((S)-3,4-dimetil-piperazin-1-i1)-6- metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitril cloridrato (127 mg), ácido (($!4FD9F6AA-0896-4005-9100-286104B475BDI$)R)-2-hidróxi- propiônico (19,48 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F- ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU) (98 mg) e etil-di-isopropil-amina (0,11 mL) utilizando o Método A em 65 % de rendimento. m/z: 623 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,38 (s, 1H), 8,62 — 8,58 (m, 2H), 8,53 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49 — 5,33 (m, 1H), 5,25 — 5,08 (m, 2H), 4,97 (p, J = 6,7 Hz, 0H), 4,51 (d, JU = 9,3 Hz, 1H), 4,21 (d J= 6,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,90 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,83 — 2,60 (m, 1H), 2,66 — 2,39 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (d, J = 37,0 Hz, 1H), 1,56 — 1,19 (m, 3H), 1,26 (dd, J = 22,8, 6,7 Hz, 5H), 1,07 (d, J = 5,3 Hz, 3H).
[00416] Exemplo 103: 2-[3,3-difluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]l-5-2-[5-(/— (R)-3,4-dimetil-piperazin-1-i1)-6-metóxi- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 103 | x OD o Ao
[00417] O composto do título (24,5 mg) foi sintetizado de 2-(3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[5-((R)-3,4-dimetil-piperazin-1-i1)-6- metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrilcloridrato (86 mg), ácido (($!4FD9F6EAA-0896-4005-9100-286104B475BD!$)R)-2-hidróxi- propiônico (13 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F- ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'- tetrametilurônio (HATU) (66 mg) e etil-di-isopropil-amina (56 mg) utilizando o Método A em 27 % de rendimento. m/z: 623 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,35 (s, 1H), 8,63 — 8,49 (m, 3H), 8,28 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 25,9, 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 13,4, 7,3 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,21 (dd, J = 27,3, 10,9 Hz, 2H), 2,84 — 2,59 (m, 2H), 2,51 (p, J= 1,8 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[00418] Exemplo 104: 2-[3,3-difluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 104 : x "R 7
AAA
[00419] O composto do título (24,3 mg) foi sintetizado de cloridrato DE 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-(4-metil-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrlA —“(80 mg) ácido (($!4FD9FEAA-0896-4005-9100-286104B475BD!S$)R)-2-hidróxi- propiônico (13 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F- ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' Nº tetrametilurônio (HATU) (63 mg) e etil-di-isopropil-amina (54 mg) utilizando o Método A em 29 % de rendimento. m/z: 609 (M+H).*H RMN
(DMSO-d6): 9,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,63 — 8,57 (m, 2H), 8,53 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,96 (s, 4H), 2,52 — 2,43 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,23 (dd, J = 6,7, 3,3 Hz, 4H).
[00420] Exemplo 105. 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[5-((S)-3,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 105 "| 1 o
[00421] O composto do título (66 mg) foi sintetizado de cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[5-((S)-3,4-dimetil-piperazin-1-i1)-6- metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (127 mg), ácido (($!4FD9F6AA-0896-4005-9100-286104B475BD!S$)S)-2-hidróxi- propiônico (19,48 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F- ABEC-OCOF3A1594BA!$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'- tetrametilurônio (HATU) (98 mg) e etil-di-isopropil-amina (0,11 mL) utilizando o Método A em 44 % de rendimento. m/z: 623 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,38 (s, 1H), 8,62 — 8,58 (m, 2H), 8,53 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, y = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49 — 5,33 (m, 1H), 5,25 — 5,08 (m, 2H), 4,97 (p, J = 6,7 Hz, OH), 4,51 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,21 (d J = 6,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,90 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,83 — 2,60 (m, 1H), 2,66 — 2,39 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (d, J = 37,0 Hz, 1H), 1,56 — 1,19 (m, 3H), 1,26 (dd, J = 22,8, 6,7 Hz, 5H), 1,07 (d, J = 5,3 Hz, 3H).
[00422] Exemplo 106: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)-
piperidin-4-ilóxi]l-5-(2-[5-(/— (R)-3,4-dimetil-piperazin-1-i1)-6-metóxi- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 106 a
CO
[00423] O composto do título (19,3 mg) foi sintetizado de cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-12-[5-((R)-3,4-dimetil-piperazin-1- il)-6-metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (86 mg), ácido (($!4FD9FEAA-0896-4005-9100-286104B475BD!S$)S)-2-hidróxi- propiônico (13 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F- ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' Nº tetrametilurônio (HATU) (66 mg) e etil-di-isopropil-amina (56 mg) utilizando o Método A em 21 % de rendimento. m/z: 623 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,35 (s, 1H), 8,63 — 8,49 (m, 3H), 8,28 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 25,9, 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 13,4, 7,3 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,21 (dd, Jy = 27,3, 10,9 Hz, 2H), 2,84 — 2,59 (m, 2H), 2,51 (ph, J = 1,8 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[00424] Exemplo 107:2-[3,3-difluoro-1-( (S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]l-5-(2-[6-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 107 SS 1
[00425] —O composto do título (19,6 mg) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 9 utilizando 2-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (78,5 mg, 0,15 mmol), ácido (($!4FD9FEAA-0896-4005-9100-286104B475BD!S$)S)-2-hidróxi- propiônico (14,28 mg; 0,24 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($1205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (66,70 mg; 0,21 mmol; 1,75 eq.) e etil-di-isopropil-amina (0,08 mL) em 92 % de rendimento. m/z: 609 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,36 (s, 1H), 8,64 — 8,49 (m, 3H), 7,70 (dd, J = 24,4, 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,42 — 5,34 (m, 1H), 5,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,65 (s, 1H), 2,96 (s, 4H), 2,46 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,26 — 1,413 (m, 4H).
[00426] Exemplo 108: 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[5- ((R)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin- 4-il)-benzonitrila 108
TE SS 1
E ALI
[00427] (R)-1-(6-Bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2,4-dimetil- piperazina
OO
[00428] A uma solução de (($!8662CA17-3D49-4C97-AA85- 7448FD5A4916!$)R)-1-(2-metóxi-piridin-3-il) -2 4-dimetil-piperazina
(4600,00 mg; 20,79 mmol; 1,00 eq.) em DMF (30 mL), resfriada a -50ºC, em seguida 1($!C4ED2207-665F-48DF-AE87-9253DD8EA538!S$)- bromo-pirrolidina-2,5-diona (4439,57 mg; 24,94 mmol; 1,20 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada nesta temperatura durante 2 horas. 200 mL de água foi adicionado e o banho de resfriamento foi removido. A solução foi neutralizada para pH de 8 a 9 com adição de carbonato de potássio aquoso e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO:;, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em sílica-gel (Hex / EIOAc de O % a 100 % contendo 1 % de trietilamina) para fornecer o produto desejado (($!CBBO5C83-85CA-4ECA-ADB7-CD6A361287F9I$)S)-1-(6- bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2,4-dimetil-piperazina (4150,00 mg; 13,82 mmol) em 66% de rendimento. m/z 301 (M+H)
[00429] Terc-butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[5-((R)-2,4- dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)- fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico "| W" “OO
[00430] Uma mistura de ferc-butil éster de ácido 4($!DABFOAC9- FA6D-4DD2-80B1-36DAB1FF25AA!S$)-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-2- ciano-fenóxi]-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico (200,00 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.), (($IC1547AE9-3E2D-4FB4-83B2- 6OESD82A63AC!S$)R)-1-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2,4-dimetil- piperazina (417,48 mg; 1,39 mmol; 3,00 eq.), 4($!D81DFB94-7FF6- 4E56-84F3-D30AEDDC80D6!$),5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-
xanteno (90 mg, 0,14 mmol; 0,30 eq.), e C(S!ICC3F3FE6-578C-4B25- 9CC0-8314B838F929!$)s2CO;3 (476,97 mg; 1,39 mmol; 3,00 eq.) em dioxano (10 mL) em um frasco de micro-ondas foi purgada com argônio durante 3 minutos. Em seguida, P($!7ZCCBB59D-A45F-41B8-AA07- 8004DFE45EED!$)d2(dba);CHCI3 (101,02 mg; 0,09 mmol; 0,20 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada, e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em DMF (4 mL) e carregado sobre HPLC de fase reversa para fornecer terc-butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[5-((S)-2,4-dimetil- piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-i1)-fenóxi)-3,3- difluoro-piperidina-1-carboxílico (200,00 mg; 0,18 mmol) em 62 % de rendimento. m/z: 651 (M+H).
[00431] 2-(3,3-Difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[5-((R)-2,4-dimetil- piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)- benzonitrila:
[00432] O composto do título (500 mg) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito em Método 34 utilizando terc-butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[5-((R)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin- 2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico (1200 mg) e HCl em dioxano (4 M, 25 mL) em 47 % de rendimento. m/z: 551 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,41 (1H), 8,62 (2H), 8,51 (1H), 7,76 (1H), 7,67 (1H), 7,55 (1H), 7,34 (1H),5,22 (1H), 3,89 (3H), 3,13 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H),2,67 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,20 (3H), 2,05 (2H), 1,90 (2H), 0,82 (3H)
[00433] Exemplo 109: 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[5- ((8)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin- 4-il)-benzonitrila 109
| 7 ww = NR)
A LX
[00434] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito em exemplo 108 acoplando (($!8662CA17-3D49- 4C97-AA85-7448FD5A4916!$)S)-1-(2-metóxi-piridin-3-il) — -2,4-dimetil- piperazina e terc-butil éster de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-2- ciano-fenóxi]-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico para obter terc-butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[5-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-i1)-6- metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1- carboxílico seguido por tratamento com HCI (4 M em dioxano). m/z: 551 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,41 (1H), 8,62 (2H), 8,51 (1H), 7,76 (1H), 7,67 (1H), 7,55 (1H), 7,34 (1H),5,22 (1H), 3,89 (3H), 3,13 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H),2,67 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,20 (3H), 2,05 (2H), 1,90 (2H), 0,82 (3H)
[00435] “Exemplo 110 : 2-[3,3-difluoro-1-( (R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[5-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 110
TCE "= 1 ow OO : A ARA Jo
[00436] O composto do título (56 mg) foi sintetizado utilizando 2($!733DFBD6-CDE8-4016-A227-14F9AC6618EA!S$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[5-((R)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin-
2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (80 mg), DIPEA (94 mg), HATU (97 mg) e ácido (($133171E3F-8C22-4B78-8E73-29D2F202E929!$)R)-2- hidróxi-propiônico (26,18 mg) utilizando o Método A em 59 % de rendimento. m/z: 623 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,41 (1H), 8,62 (2H), 8,51 (1H), 7,76 (1H), 7,67 (1H), 7,55 (1H), 7,34 (1H),5,388 (1H), 5,22 (1H), 4,53 (1H), 3,89 (3H), 3,13 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H),2,67 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,20 (3H), 2,05 (2H), 1,90 (2H),1,25 93H), 0,82 (3H)
[00437] Exemplo 111: 2-[3,3-difluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[5-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 111 e F
[00438] —O composto do título foi preparado utilizando 2($!733DFBD6- CDES8-4016-A227-14F9AC6618EA!S)-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5- 12-[5-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin- 4-il)-benzonitrila (80,00 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.), ácido (($!33171E3F- 8C22-4B78-8E73-29D2F202E929!$)R)-2-hidróxi-propiônico (26,18 mg; 0,29 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!EBE62D9F-CD6E-4E5E- B3E6-BD2369D19616!$)-(7-azabenzotriazol-1-il)--N,N,N' N'- tetrametilurônio (HATU) (96,94 mg; 0,25 mmol; 1,75 eq.) e e($!E9462441-7897-4AFF-B117-8B71C61FB808!S)til-di-isopropil- amina (93,89 mg; 0,73 mmol; 5,00 eq.) em DMF (3 mL). O produto bruto foi purificado em HPLC de fase reversa para fornecer 2($!5D4D1E22- 19AF-4441-9DCD-FE7D61BE668B!S$)-[3,3-difluoro-1-((R)-2-hidróxi- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-[5-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-i1)-6-
metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (25,90 mg; 0,04 mmol) utilizando o Método A em 28 % de rendimento. m/z: 623 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6): 9,41 (1H), 8,62 (2H), 8,51 (1H), 7,76 (1H), 7,67 (1H), 7,55 (1H), 7,34 (1H),5,38 (1H), 5,22 (1H), 4,53 (1H), 3,89 (SH), 3,13 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H),2,67 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,20 (3H), 2,05 (2H), 1,90 (2H),1,25 93H), 0,82 (3H)
[00439] Exemplo 112: 2-[3,3-difluoro-1-( (S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-[2-[5-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 112
TO "| e
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[00440] O composto do título (90 mg) foi sintetizado utilizando 2($!733DFBD6-CDE8-4016-A227-14F9AC6618EA!S)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[5-((R)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin- 2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (80 mg), DIPEA (94 mg), HATU (97 mg) e ácido (($!33171E3F-8C22-4B78-8E73-29D2F202E929!$)S)-2- hidróxi-propiônico (26,18 mg) utilizando o Método A em 91 % de rendimento. m/z: 623 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,41 (1H), 8,62 (2H), 8,51 (1H), 7,76 (1H), 7,67 (1H), 7,55 (1H), 7,34 (1H),5,388 (1H), 5,22 (1H), 4,53 (1H), 3,89 (3H), 3,13 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H),2,67 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,20 (3H), 2,05 (2H), 1,90 (2H),1,25 93H), 0,82 (3H)
[00441] Exemplo 113: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[5-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 113
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[00442] O composto do título (40 mg) foi sintetizado de 2($!733DFBD6-CDE8-4016-A227-14F9AC6618EA!S)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[5-((S)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin- 2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (80 mg), DIPEA (94 mg), HUTA (97 mg) e ácido (($133171E3F-8C22-4B78-8E73-29D2F202E929!$)R)-2- hidróxi-propiônico (26,18 mg) utilizando o Método A em 45 % de rendimento. m/z: 623 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,41 (1H), 8,62 (2H), 8,51 (1H), 7,76 (1H), 7,67 (1H), 7,55 (1H), 7,34 (1H),5,388 (1H), 5,22 (1H), 4,53 (1H), 3,89 (3H), 3,13 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H),2,67 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,20 (3H), 2,05 (2H), 1,90 (2H),1,25 93H), 0,82 (3H)
[00443] Exemplo 114: 2-[3,3-difluoro-1-(2-hidróxi-2-metil- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[5-((R)-2,4-dimetil-piperazin-1-i1)-6- metóxi-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 114 "AR 1
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[00444] O composto do título (17,6 mg) foi sintetizado de 2($!733DFBD6-CDE8-4016-A227-14F9AC6618EA!S$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[5-((R)-2,4-dimetil-piperazin-1-il)-6-metóxi-piridin- 2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (80 mg), DIPEA (94 mg), HUTA (97 mg) e ácido 2($!4CB1D2C3-F6A1-4C97-ABD3-35C1E91313D9!$)- hidróxi-2-metil-propiônico (30,25 mg; 0,29 mmol; 2,00 eq.) utilizando o Método A em 18 % de rendimento. m/z: 637 (M+H). *H RMN (DMSO- d6): 9,43 (1H), 8,62 (2H), 8,53 (1H), 7,76 (1H), 7,65 (1H), 7,55 (1H), 7,34 (1H),5,65 (1H), 5,388 (1H), 5,22 (1H), 3,89 (3H), 3,13 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H),2,67 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,20 (3H), 2,05 (2H), 1,90 (2H),1,37 (6H), 0,82 (3H)
[00445] “Exemplo 115: 2-[ [ (38R,48S)-3-fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol-5- il) carbonillpiperidin-4-ilJóxi]l-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila 115: De DO DO um NOS Mm memso a amas Method N Method29 FA Lamas JO MOO SÓ Ff. Ú ES eu o ADE Cs, e. & expôr dote ix sn e O qu SO SO EE DO o do OO Legendas: rt = temperatura ambiente- 2 horas-1,5 hora- 0,5 hora- 3 horas- 3 horas- dioxano - Método K- Método 29- Método R- Método 37a-
[00446] MétodoN
[00447] 1-(2-Metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina: A uma solução de 3-bromo-2-metoxipiridina (1,80 g, 9,59 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado 1-(oxetan-3-il) piperazina (1,85 g, 13,06 mmol), Pd2(dba);CHCI3 (479 mg, 0,46 mmol), DavePhos (578 mg, 1,47 mmol) e t-BuONa (1,41 g, 14,64 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 hora a 60 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 70 % de gradiente) para produzir 1-(2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina como um óleo marrom (1,28 g, 54 %). MS: m/z = 250,1 [M+H]".
[00448] 1-(6-Bromo-2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina: 1-(6-Bromo-2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina foi preparado de 1-(2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina e NBS utilizando o Método 29. O produto final foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 70 % de gradiente) para produzir 1-(6-bromo-2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina como um sólido amarelo (1,46 g, 86 %). MS: m/z = 327,9 [M+H]*.
[00449] “MétodoR
[00450] 1-(2-Metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina: A uma solução de 2-fluoro-5S-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (1,71 g, 6,92 mmol) em dioxano (40 mL) foi adicionado 4-cloropirimidin- 2-amina (950 mg, 7,33 mmol), solução de carbonato de sódio (1,4 Mem água, 10 mL, 14,00 mmol) e Pd(PCy3)2Cl2 (1,08 g, 1,A7 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 ha 100 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 100 % de gradiente) para produzir 5-(2-aminopirimidin-4-i1)-2-fliuorobenzonitrila como um sólido amarelo (990 mg, 66 %). MS: m/z = 215,0 [M+H]*.
[00451] terc-Butil (3R,48)-4-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-2- cianofenóxi]-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: ferc-Butil (3R,4S)-4- [4-(2-aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi]-3-fluoropiperidina-1-carboxilato foi preparado de tferc-butil! (3R,4S)-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato e 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila utilizando o
Método K para produzir terc-butil (3R,48)-4-[4-(2-aminopirimidin-4-11)-2- cianofenóxi]-3-fluoropiperidina-1-carboxilato como um óleo marrom (484 mg, 94 %). MS: m/z = 414,4 [M+H]*.
[00452] “Método 37a
[00453] terc-Butil (3R,48)-4-[2-ciano-4-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]Yfenóxi]- 3-fluoropiperidina-1-carboxilato: A uma solução de terc-butil (3R,4S)- 4-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi]-3-fluoropiperidina-1- carboxilato (504 mg, 1,22 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foram adicionados 1-(6-bromo-2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina (866 mg, 2,64 mmol), Pda(dba);CHCI3 (133 mg, 0,13 mmol), Xantphos (149 mg, 0,26 mmol) e Cs2CO;3 (851 mg, 2,61 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 90 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 100 % de gradiente) para produzir terc-butil (SR,48)-4-[2-ciano-4-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilJpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il] fenóxil-3-fluoropiperidina-1-carboxilato como um sólido amarelo (173 mg, 21 %). MS: m/z = 661,3 [M+H]*.
[00454] 2-[[(3R,48)-3-Fluoro-1-[ (1H-1,2,3-triazol-5- il)carbonil]piperidin-4-il] óxil-5-[2-( — [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: 2- [I(8R,48S)-3-Fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol-S-il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi]-5- [2 [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin- 4-il]benzonitrila foi preparado de 2-[[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilJóxi]-5- [2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin- 4-illbenzonitrila e ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico utilizando os Métodos 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgeShield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de coluna NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 25 % a 34 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 2-[[(3R,4S)-3-Fluoro-1-[(1H-1,2,3-triazol- B-il)carbonil]piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (30 mg, 21 % em 2 etapas). HPLC: 98,4 % de pureza, RT = 2,28 min. MS: m/z = 656,6 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,38 (s, 1 H), 8,67-8,45 (m, 3 H), 8,24 (s, 1 H), 7,81-7,47 (m, 3 H), 7,32-7,23 (m, 1 H), 5,38-4,91 (m, 2,5 H), 4,70-4,17 (m, 5,5 H), 4,04-3,55 (m, 5 H), 3,54-3,42 (m, 1 H), 3,02-2,95 (m, 4 H), 2,44-2,38 (m, 4 H), 2,15- 1,88 (m, 2H).
[00455] “Exemplo 116: 2($!D595EC3A-5B76-44F2-890B- 6AAAEBAB7DO4!$)-[ (3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila: 116 Ev, Aos Nã gi O Es
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[00456] terc-Butil éster de ácido (($!C1A11263-7BE4-4C94-960A- 1472A481E792!$)3R,4S)-4-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-ciano- fenóxi]-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico: A uma mistura de 4($!5SO6GBD8EA-O6AF-467C-B539-B878ED368E4C!S$)-cloro-pirimidin-2- ilamina (0,50 g; 3,868 mmol; 1,00 eq.), terc-butil éster de ácido ((S$!ADD4A422-7857-4E53-AA1A-A204163667B3!$)3R,48)-4-[2-ciano- 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenóxi]-3-fluoro-piperidina- 1-carboxílico (2,07 g; 4,63 mmol; 1,20 eq.), e fosfato de potássio (1,64 g; 7,72 mmol; 2,00 eq.) em um recipiente pressurizado foram adicionados — N($!8097955B-E7F5-4E1D-B22D-046EE5ESFDAS9!S),N- dimetil-formamida (15,00 ml) e água (3,00 ml). A mistura de reação foi aspergida com argônio durante 15 minutos. C($!COA16D7F-1CF2- 449D-8782-622D6BC8BAOC!S)iclopentil(difenil)fosfano; dicloropaládio; ferro (0,56 g; 0,77 mmol; 0,20 eq.) (Pd(dppf) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 110ºC durante a noite utilizando um banho de óleo. Filtrada e lavada com metanol. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado sobre coluna Intechim 120 g com acetato de etila - metanol para obter terc-butil éster de ácido ((S!C1A11263-7BE4-4C94- 960A-1472A481E792!$)3R,4S)-4-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-ciano- fenóxi]-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico (1,03 g; 64,5 %). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,38 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,34 — 8,26 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,92 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 4,76 (d, J= 46,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,70 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,53 (ddd, J = 13,6, 9,8, 3,2 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 2,15 (tt, J = 9,8, 4,7 Hz, 1H), 1,50 (s, 8H). MS: m/z = 414,2 [M+H]".
[00457] terc-Butil éster de ácido (($!583C4A8C-DD95-4BBC- AFBD-92381E963F7A!$)3R,48)-4-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-(4- oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)- 3-fluoro-piperidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido (($!86869473-2CB6-493A-AGAE-0622AB77DECB!$)3R,4S)-4-[4- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-ciano-fenóxi]-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico (275,00 mg; 0,67 mmol; 1,00 eq.), 1(8!TAD249AA-444B-4C2C-ADA47- FD83D8563A86!$)-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -4-0xetan-3-il- piperazina (218,30 mg; 0,67 mmol; 1,00 eq.), X($!60343F56-2C03- 4CC2-B32D-F0118C955137!$)antphos (145,32 mg; 0,22 mmol; 0,33 eq), e C($!8/C7B771-BED2-4434-A003-96D2B62B3A6B!$)s2CO; (456,24 mg; 1,33 mmol; 2,00 eq.) em N($!70AB764D-62C0-4EFB-8C29- F49BF1836E65!S), N-dimetil-formamida (15,00 ml) em um frasco de micro-ondas foi purgado com argônio durante 15 min. Em seguida, P($!6A545FOB-9D75-49D8-ASBF-F390ADB8CE7C!S$)d2(dba);CHCI3
(79,72 mg; 0,07 mmol; 0,11 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC durante 1h sob irradiação de micro-ondas. Filtrada, DMF foi removido e acetato de etila foi adicionado ao resíduo para obter um sólido. Filtrada e lavada com acetato de etila para obter terc-butil éster de ácido (($!5S83C4A8C-DD95-4BBC-AFBD- 92381E963F7A!$S)3R,4S8)-4-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3-fluoro- piperidina-1-carboxílico (330,00 mg, 65,3 %) MS: m/z = 661,3[M+H]*.
[00458] Cloridrato de 2-((3R,4S)-3-fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2- [6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitril: terc-Butil éster de ácido (3R,48)-4-(2-ciano- 4-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-fenóxi)-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico (338,00 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.) (84 % de pureza) foi dissolvido em diclorometano (50,00 ml) . Aisto, cloreto de hidrogênio em dioxano (1,07 ml; 2,145 mmol; 5,00 eq.) foi adicionado. Agitados durante a noite em temperatura ambiente. Oo produto cloridrato — de 2($!66ASSE2A-D785-4E4F-9FD4- 7273CEBE1B24!$)-((3R,4S)-3-fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[6-metóxi-5- (4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (245,00 mg; 95 %) foi precipitado como um sólido colorido amarelo. MS: m/z = 561,3 [M+H]".
[00459] 2($!D595EC3A-5B76-44F2-890B-6AAAEBAB7DO04!$)- [ (38R,48)-3-Fluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-(2- [ 6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitrila: Uma mistura de cloridrato de 2($!1343977E-A331-409F-9729-FCCC993F5544!$)-((3R,48)-3-fluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (125,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.), hexafluorofosfato de [($!2153D4E0-A0F4-447F-9180- 2423DD1F3500!$)dimetilamino(triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-
dimetil-amônio (HATU) (95,52 mg; 0,25 mmol; 1,20 eq.) e etil-di- isopropil-amina (0,11 ml; 0,683 mmol; 3,00 eq.) em N($!7B9EC4E1- 2B6A-491F-9647-32BAD6199026!$), N-dimetil-formamida (3,00 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada em HPLC de fase reversa para obter 2($!D595EC3A- 5B76-44F2-890B-6GAAAEBAB7DO04!$)-[(3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2- hidróxi-propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (15,00 mg; 11%). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,32 — 7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,02 (ddd, J = 11,5, 5,8, 2,8 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 4H), 4,54 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,46 — 4,08 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 — 3,45 (m, 4H), 3,18 (s, 4H), 2,64 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 2,37 — 2,16 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,40 (dd, J = 18,5, 6,6 Hz, 3H). MS: m/z = 633,3[M+H]*.
[00460] Exemplo 107: 2($!FE23B541-4565-4C9D-A1A3- 6614E659C93E!$)-[ (3S8,4R)-3-fluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[ 6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila: 117
SÃO Nã ja Ê E” * 2 | Ao
[00461] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em exemplo 116 utilizando 4($!E211BB7A- 5F7D-4917-A83C-CDA127FD453C!$)-cloro-pirimidin-2-ilamina, — terc- butil éster de ácido (($!95C3349E-5D07-4457-BE30- D4A3C01812A9!$)3S,4R)-4-[2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenóxi]-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico,
1($S! 1IBS1CCBF-2543-4CE4-AE29-4062DD57B640!$)-(6-bromo-2- metóxi-piridin-3-il) -4-oxetan-3-il-piperazina, e ácido (R)-2-hidróxi- propiônico. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,35 — 7,16 (m, 2H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,01 (ddt, J = 11,3, 5,5, 2,5 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,80 — 4,64 (m, 4H), 4,54 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,13 (p, J = 6,6, 5,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,92 — 3,50 (m, 3H), 3,13 (s, 4H), 2,58 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 1,49 — 1,33 (m, 3H), 1,27 (d, J = 10,2 Hz, 4H). MS: m/z = 633,3[M+H]*.
[00462] “Exemplo 118: 2($121530015-75ED-4644-8B77- 88499766AE09!S$)-[ (38,4R)-3-fluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila: 118 o
OH N
A Ns 2?
E | Ao
[00463] Uma mistura de cloridrato de 2($!860A02C2-9327-492D- 921F-602AO0B9AB8B11!$)-((3S,4R)-3-fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6- metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-i1)- benzonitrila (150,00 mg; 0,48 mmol; 1,00 eq.), ácido (S)-2-hidróxi- propiônico (20 mg, 0,22 mmol), hexafluorofosfato de [($!E2212A7F- 75BF-4E98-B9BC-C903C9702329!$)dimetilamino(triazolo[4,5-b]piridin- 3-ilóxi)mMetileno]-dimetil-amônio (HATU) (82,53 mg; 0,22 mmol; 1,20 eq.) e etil-diisopropil-amina (0,09 ml; 0,54 mmol; 3,00 eq.) em N($!FB9F921F-A11C-4ECC-AE2B-91EFA135A619!$), N-dimetil- formamida (3,00 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi purificado em HPLC de fase reversa para obter 2($!21530015-75ED-4644-8B77-88499766AE09!$)-[(3S,4R)-3-fluoro- 1-((S)-2-hidróxi-propionil)-piperidin-4-ilóxi]l-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-
3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (30,00 mg; 26 %). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,37 — 7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,08 — 4,82 (m, 2H), 4,74 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,53 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 — 3,63 (m, 4H), 3,18 (s, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,27 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 2,03 — 1,86 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: m/z = 633,2 [M+H]".
[00464] Exemplo 119: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila 119
AQ DO QDO 9 TAS TATO » . O” & .- o” LE O " To mes 7 sem 1.0 e eis Cr úencioo CNO
O EO o ma OE Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- 12 horas- 3 horas- 2 horas- dioxano- Método R1- Método 37a- Método 35
[00465] O composto do título foi preparado de 3-bromo-6-cloro-2- metoxipiridina, 1-(oxetan-3-il) piperazina, terc-butil 4-(2-ciano-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3,3-difluoropiperidina- 1-carboxilato, 4-cloropirimidin-2-amina, 1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il) - 4-(oxetan-3-il) piperazina e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando os métodos N1, R1, 37a, 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa “sob as seguintes condições: coluna, coluna
XBridgePrepOBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 30 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1- [(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan- 3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (308 mg, 12 % em 5 etapas). HPLC: 98,9 % de pureza, RT = 3,47 min. MS: m/z = 579,0 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,42 (s, 1 H), 8,86-8,30 (m, 3 H), 7,96-7,41 (m, 3 H), 7,33-7,26 (m, 1 H), 5,27-5,20 (m, 1 H), 4,80-4,34 (m, 4 H), 3,95-3,88 (m, 3 H), 3,21- 2,66 (m, 10 H), 2,46 -2,20 (m, 3 H), 2,18-1,68 (m, 2H).
[00466] Exemplo 120: 2-([3,3-difluoro-1-[ (28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il] óxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]piridin-2-il]Jamino)pirimidin-4-il]benzonitrila 120: E e 1, OH Ns. O. “CE Nã. A Lo Ho So Ss e s. - CC EMF tah x. O | Ao Method A ( Ao Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método A
[00467] O composto do título foi preparado de 2($!0C162547-0C65- 4C0C-82CE-4F84A305C7DD!S$)-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6- metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-i1)- benzonitrila e ácido (($! CSGBBCBD2-A971-4BC9-97B8- 387 18E25E025!$)S)-2-hidróxi-propiônico utilizando o Método À. O produto foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHHCO; e 0,1 % de NH3.H20), 30 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2- ( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-
il]lbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (308 mg, 12 % em 5 etapas). HPLC: 98,3 % de pureza, RT = 4,24 min. MS: m/z=651,4 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 9,41 (s, 1 H), 8,65-8,48 (m, 3 H), 7,79-7,63 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,39 (br s, 1 H), 5,29-5,19 (m, 1 H), 4,62-4,41 (m, 5 H), 4,29-3,54 (m, 7 H), 3,53-3,41 (m, 1 H), 3,02-2,95 (m, 4 H), 2,44-2,38 (m, 4 H), 2,25- 1,80 (m, 2 H), 1,23 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00468] Exemplo 121 & 122: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]l-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila & 2- [I(4R)-3,3-difluoro-1-[(28)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]-5- [2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- illamino)pirimidin4-il]benzonitrila 121 & 122:
[00469] — Os compostos do título foram obtidos por separação de 2-( [3,3- difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( /— [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila em HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IC-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % de DEA) em IPA, 60 % isocrática em 30 min; detector, UV 254 nm.
[00470] Exemplo 121: (105 mg, 35 %, sólido amarelo-claro) HPLC: 99,6 % de pureza, RT = 4,23 min. MS: m/z = 651,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,42 (s, 1 H), 8,69-8,48 (m, 3 H), 7,79-7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,39 (br s, 1 H), 5,25 (br s, 1 H), 4,62-4,41 (m, 5 H), 4,36-3,56 (m, 7 H), 3,54-3,41 (m, 1 H), 3,02-2,95 (m, 4 H), 2,46-2,37 (m, 4 H), 2,28-1,77 (m, 2 H), 1,23 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00471] Exemplo 122: (124 mg, 42 %, sólido amarelo-claro) HPLC: 99,5 % de pureza, RT = 4,22 min. MS: m/z = 651,1 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,42 (s, 1 H), 8,66-8,48 (m, 3 H), 7,79-7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 5,26 (d,
J=6,7 Hz, 1 H), 4,62-4,41 (m, 5 H), 4,34-3,54 (m, 7 H), 3,52-3,41 (m, 1 H), 3,01-2,95 (m, 4 H), 2,44-2,37 (m, 4 H), 2,26-1,76 (m, 2H), 1,22 (d, J =6,2Hz,4 H).
[00472] Exemplo 123: 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6- metóxi-5-((S)-3-metil-4-o0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitrila 123 co
LX
[00473] (S)-4-(6-Bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2-metil-1-oxetan-3- il-piperazina
QDO ad
[00474] Uma solução de (($IE79D711E-CFCD-4BA2-8E07- 2A186543D79F!$)S)-1-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -3-metil- piperazina (4000,00 mg; 13,98 mmol; 1,00 eq.), oxetan-3-ona (2014,56 mg; 27,96 mmol; 2,00 eq.) e ácido acético($!6A485672-E1EE-4C0F- A852-19EC367580DA!S) (167,88 mg; 2,80 mmol; 0,20 eq.) em THF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (8887,40 mg; 41,93 mmol; 3,00 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante outras 3 horas. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em sílica-gel (EtOAc em hexanos de 0 % a 50 % contendo 0,1 % de trietlamina) para fornecer (($!BFO9AFF9-5F27-4480-8CAE- OFO2EAAECBOF!S$)S)-4-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2-metil-1- oxetan-3-il-piperazina (3800,00 mg; 11,10 mmol) em 79 % de rendimento. m/z: 343 (M+H).
[00475] terc-Butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-((S)- 3-metil-4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4- il)-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico
MN Ds
CLOCK
[00476] Uma mistura de ferc-butil éster de ácido 4($!4508DDD3- 28FC-4F43-B880-FD6ASBECBCB9!$)-[4-(2-amino-pirimidin-4-i1)-2- ciano-fenóxi]-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico (200,00 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.), (($!4C7826E9-00C9-410C-A659-A2252B41E872!$)S)- 4-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2-metil-1-oxetan-3-il-piperazina (158,65 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.), 4($!C7755142-9FF2-4048-AB1F- 359562BE935D!S$),5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (0,09 ml; 0,14 mmol; 0,30 eq) e C($!I4C031470-AE78-4FAS-BEC1- E64C276CD2BB!$)s2CO;3 (317,98 mg; 0,93 mmol; 2,00 eq.) em dioxano em um frasco de micro-ondas foi purgado com argônio durante 3 minutos. Em seguida, P($!060AF72B-EAE1-4000-8BE2- 6OEFEDES3SA71!$)da(dba);:CHCI3 (101,02 mg; 0,09 mmol; 0,20 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC durante a noite, filtrada, e o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (Hex : EIOAc de 50 : 50 a 0 : 100, em seguida, MeOH em EtOAc de 0 % a 15 %) para fornecer terc-butil éster de ácido 4($!F4FC32FA-2075-43D4-9935-7951FBF6DB26!$)-(2-ciano- 4-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico (260,00 mg; 0,38 mmol) em 81 % de rendimento. m/z: 693 (M+H).
[00477] 2-(3,3-Difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-
metil-4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)- benzonitrila:
[00478] O composto do título (340 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 4($!01EE11CD-80B4-4F09-B2A9- 2309366A7811!$)-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-metil-4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro- piperidina-1-carboxílico (1300,00 mg; 1,88 mmol; 1,00 eq.) e HCl em dioxano (4 M, 10 mL) em 30 % de rendimento. m/z: 593 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,41 (1H), 8,62 (2H), 8,51 (1H), 7,76 (1H), 7,67 (1H), 7,55 (1H), 7,34 (1H),5,22 (1H), 3,89 (SH), 3,13 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H),2,67 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,20 (3H), 2,05 (2H), 1,90 (2H), 0,82 (3H).
[00479] Exemplo 124: 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6- metóxi-5-((R)-3-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitrila 124
CL Re
LOC
[00480] (R)-4-(6-Bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2-metil-1-oxetan-3- il-piperazina aa
Q
[00481] Uma solução de (($!E79D711E-CFCD-4BA2-8E07- 2A186543D79F!$)S)-1-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -3-metil- piperazina (4000,00 mg; 13,98 mmol; 1,00 eq.), o($!116F7BOF-E480- 4E5F-9571-49E4 1EC5C96F!$)xetan-3-ona (2014,56 mg; 27,96 mmol; 200 eq) e ácido acético ($I/6GA485672-E1EE-4C0F-A852- 19EC367580DA!S$)(167,88 mg; 2,80 mmol; 0,20 eq.) em THF (30 mL)
foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Triacetoxiboro- hidreto de sódio (8887,40 mg; 41,93 mmol; 3,00 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante outras 3 horas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em sílica-gel (EtOAc em hexanos de 0 % a 50 % contendo 0,1 % de trietilamina) para fornecer (($!8F99AFF9- 5F27-4480-8CAE-OFO2EAAE CBOF!$)S)-4-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3- il) -2-metil-1-oxetan-3-il-piperazina (4100,00 mg; 11,410 mmol) em 81 % de rendimento. m/z: 343 (M+H).
[00482] terc-Butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-((R)- 3-metil-4-0xetan-3-8il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4- il)-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico DO ct
LS
[00483] Uma mistura de ferc-butil éster de ácido 4($!4508DDD3- 28FC-4F43-B880-FD6GASBECBCB9!$)-[4-(2-amino-pirimidin-4-i1)-2- ciano-fenóxi]-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico (200,00 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.), ((S!4C7826E9-00C9-410C-A659-A2252B41E872!$)R)- 4-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2-metil-1-oxetan-3-il-piperazina (158,65 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.), 4($!C7755142-9FF2-4048-AB1F- 359562BE935D!S$),5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (0,09 ml; 0,14 mmol; 0,380 eq), e C($!4C031470-AE78-4FA5-8EC1- E64C276CD2BB!$)s2CO;3 (317,98 mg; 0,93 mmol; 2,00 eq.) em dioxano em um frasco de micro-ondas foi purgada com argônio durante 3 minutos. Em seguida, P($!060AF72B-EAE1-4000-8BE2- 6OEFEDES3SA71!$)da(dba);CHCI3 (101,02 mg; 0,09 mmol; 0,20 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC durante a noite. Filtrada e o solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e carregado em cromatografia rápida em sílica-gel (Hex : EtOAc de 50 : 50 a O : 100, em seguida, MeOH em EtOAc de 0 % a 15 %) para fornecer o produto ferc-butil éster de ácido 4($!F4FC32FA-2075-43D4-9935- 7951FBF6DB26!$)-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-metil-4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro- piperidina-1-carboxílico (240,00 mg; 0,388 mmol) em 75 % de rendimento. m/z: 693 (M+H).
[00484] 2-(3,3-Difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[6-metóxi-5-((R)-3- metil-4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)- benzonitrila
[00485] — O composto do título (220 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 4($!01EE11CD-80B4-4F09-B2A9- 2309366A7811!$)-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-((R)-3-metil-4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro- piperidina-1-carboxílico (1.150,00 mg; 1,88 mmol; 1,00 eq.) e HCl em dioxano (4 M, 10 mL) em 21 % de rendimento. m/z: 593 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,41 (1H), 8,62 (2H), 8,51 (1H), 7,76 (1H), 7,67 (1H), 7,55 (1H), 7,34 (1H),5,22 (1H), 3,89 (3H), 3,13 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H),2,67 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,20 (3H), 2,05 (2H), 1,90 (2H), 0,82 (3H).
[00486] Exemplo 125: 2-[3,3-difluoro-1-( (R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-metil-4-o0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 125
TCE
E (3 LOOK X
[00487] O composto do título (41,7 mg) foi sintetizado utilizando 2($!31518791-7D4F-49D9-AFA2-9D996AE37594!$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1-
iI)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (70,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), ácido (($!AFD9FEAA-O0896-4005-9100-286104B475BD!S)R)- 2-hidróxi-propiônico (21,28 mg; 0,24 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (78,80 mg; 0,21 mmol; 1,75 eq.) e etil-di-isopropil-amina (76,33 mg; 0,59 mmol; 5,00 eq.) em 50 % de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30(2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (3H), 0,82 (3H)
[00488] Exemplo 126: 2-[3,3-difluoro-1-( (R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-((R)-3-metil-4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 126
[00489] O composto do título (31 mg) foi sintetizado utilizando 2($!131518791-7D4F-49D9-AFA2-9D996AE37594!$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-((R)-3-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1- il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (70,00 mg; 0,42 mmol; 1,00 eq.), ácido (($!AFD9F6AA-0896-4005-9100-286104B475BD!$)R)- 2-hidróxi-propiônico (21,28 mg; 0,24 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($1!205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!$)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (78,80 mg; 0,21 mmol; 1,75 eq.) e etil-di-isopropil-amina (76,33 mg; 0,59 mmol; 5,00 eq.) em 38 % de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H),
5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30(2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (3H), 0,82 (3H)
[00490] Exemplo 127: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-metil-4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 127 do
[00491] O composto do título (36,5 mg) foi sintetizado utilizando 2($!131518791-7D4F-49D9-AFA2-9D996AE37594!$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1- il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (70,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), ácido ((8!A4FD9F6AA-0896-4005-9100-286104B475BD!S)S)- 2-hidróxi-propiônico (21,28 mg; 0,24 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (78,80 mg; 0,21 mmol; 1,75 eq.) e etil-di-isopropil-amina (76,33 mg; 0,59 mmol; 5,00 eq.) em 44 % de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30(2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (3H), 0,82 (3H)
[00492] Exemplo 128: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]l-5-(2-[6-metóxi-5-((R)-3-metil-4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 128
LOS
[00493] O composto do título (42 mg) foi sintetizado utilizando 2($!31518791-7D4F-49D9-AFA2-9D996AE37594!$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-((R)-3-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1- il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (70,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), ácido ((S!AFD9FEAA-O896-4005-9100-286104B475BD!S)S)- 2-hidróxi-propiônico (21,28 mg; 0,24 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (78,80 mg; 0,21 mmol; 1,75 eq.) e etil-di-isopropil-amina (76,33 mg; 0,59 mmol; 5,00 eq.) em 51 % de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (3H), 0,82 (3H).
[00494] Exemplo 129: 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6- metóxi-5-((R)-2-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitrila 129
E E
[00495] (R)-4-(6-Bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2-metil-4-oxetan-3- il-piperazina é
[00496] Uma solução de (($!E79D711E-CFCD-4BA2-8E07- 2A186543D79F!$)R)-1-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -3-metil- piperazina (2250,00 mg; 13,98 mmol; 1,00 eq.), oxetan-3-ona (1133,56 mg; 27,96 mmol; 2,00 eq.) e ácido acético ($!BA485672-E1EE-4C0F- A852-19EC367580DA!$)(94,88 mg; 2,80 mmol; 0,20 eq.) em THF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (4999,40 mg; 41,93 mmol; 3,00 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante outras 3 horas. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em sílica-gel (EtOAc em hexanos de O % a 50 % contendo 0,1 % de trietilamina)» para fornecer (($!BFO9AFF9-5F27-4480-8CAE- OFO2EAAECBOF!S$)R)-4-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2-metil-4- oxetan-3-il-piperazina (4100,00 mg; 11,10 mmol) em 81 % de rendimento. m/z: 343 (M+H).
[00497] terc-Butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-((R)- 2-metil-4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4- il)-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico
SA "| 1 >
[00498] Uma mistura de ferc-butil éster de ácido 4($!4508DDD3- 28FC-4F43-B880-FD6ASBECBCB9!$)-[4-(2-amino-pirimidin-4-i1)-2- ciano-fenóxi]-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico (200,00 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.), (($!4C7826E9-00C9-410C-A659-A2252B41E872!$)R)- 4-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -2-metil-4-oxetan-3-il-piperazina
(134,65 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.), 4($!C7755142-9FF2-4048-AB1F- 359562BE935D!S$),5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (101 mg; 0,14 mmol; 0,30 eq), e C($!4C031470-AE78-4FA5-8EC1- E64C276CD2BB!$)s2C O; (317,98 mg; 0,93 mmol; 2,00 eq.) em dioxano em um frasco de micro-ondas foi purgada com argônio durante 3 minutos. Em seguida, P($!060AF72B-EAE1-4000-8BE2- 6OEFEDE5S3SA71!$)d2(dba);CHCI3 (101,02 mg; 0,09 mmol; 0,20 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC durante a noite. Filttada e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Hex : EtOAc de 50 : 50 a O : 100, em seguida, MeOH em EtOAc de 0 % a 15 %) para fornecer o produto terc- Butil éster de ácido 4($IF4FC32FA-2075-43D4-9935- 7951FBF6DB26!$)-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-((R)-2-metil-4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro- piperidina-1-carboxílico (270,00 mg; 0,388 mmol) em 84 % de rendimento. m/z: 693 (M+H).
[00499] 2-(3,3-Difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-((R)-2- metil-4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)- benzonitrila
[00500] — O composto do título (300 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 4($!5398F11E-E899-49BA-A885- A8SA61739A76D!S)-(2-ciano-4-[2-[6-metóxi-5-((R)-2-metil-4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro- piperidina-1-carboxílico (1.350,00 mg; 1,95 mmol; 1,00 eq.) e HCl em dioxano (4 M, 20 mL) em 23 % de rendimento. m/z: 593 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (1H), 4,50 (2H), 3,92 (3H), 3,43 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30(2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 0,82 (3H)
[00501] Exemplo 130: 2-[3,3-difluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)-
piperidin-4-ilóxi]l-5-[2-[6-metóxi-5-((R)-2-metil-4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 130
PE Z O Í A LO
[00502] O composto do título (22,5 mg) foi preparado utilizando 2($!131518791-7D4F-49D9-AFA2-9D996AE37594!$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[6-metóxi-5-((R)-3-metil-4-oxetan-3-il-piperazin-1- iI)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (80,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), ácido (($!4FD9FEAA-0896-4005-9100-286104B475BD!S)R)- 2-hidróxi-propiônico (21,28 mg; 0,24 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (78,80 mg; 0,21 mmol; 1,75 eq.) e etil-di-isopropil-amina (76,33 mg; 0,59 mmol; 5,00 eq.) utilizando o Método A em 21 % de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30(2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (3H), 0,82 (3H)
[00503] Exemplo 131: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-((S)-2-metil-4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 131
TCE
[00504] O composto do título (4,1 mg) foi sintetizado utilizando 2($!31518791-7D4F-49D9-AFA2-9D996AE37594!$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[6-metóxi-5-((S)-2-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1- il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (50,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), ácido ((S!AFD9FEAA-O896-4005-9100-286104B475BD!S)S)- 2-hidróxi-propiônico (15,28 mg; 0,24 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($1205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (56,80 mg; 0,21 mmol; 1,75 eq.) e etil-di-isopropil-amina (54,33 mg; 0,59 mmol; 5,00 eq.) utilizando o Método A em 6,7 % de rendimento. m/z: 665 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (3H), 0,82 (3H).
[00505] “Exemplo 132: 2-[3,3-difluoro-1-( (S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-((R)-2-metil-4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 132
" 1
A
[00506] O composto do título (24,9 mg) foi sintetizado utilizando 2($!131518791-7D4F-49D9-AFA2-9D996AE37594!$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-((R)-2-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1- il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (80,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), ácido ((S!AFD9FEAA-O896-4005-9100-286104B475BD!S)S)- 2-hidróxi-propiônico (21,28 mg; 0,24 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($1205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (78,80 mg; 0,21 mmol; 1,75 eq.) e etil-di-isopropil-amina (76,33 mg; 0,59 mmol; 5,00 eq.) utilizando o Método A em 23 % de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (3H), 0,82 (3H).
[00507] Exemplo 133: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-( (R)-2-metil-4-0xetan-3- il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 133
2 “E
[00508] O composto do título (13,1 mg) foi sintetizado utilizando 2($!31518791-7D4F-49D9-AFA2-9D996AE37594!$)-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[6-metóxi-5-((R)-2-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1- il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (80,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), ácido (($8!F6GE81078-3F4A-4548-802F-376C5051E511!$)S)- 2,3-di-hidróxi-propiônico (25,06 mg; 0,24 mmol; 2,00 eq), hexafluorofosfato de O($1!205146C1-76A3-403F-ABEC- OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (78,80 mg; 0,21 mmol; 1,75 eq.) e etil-di-isopropil-amina (76,33 mg; 0,59 mmol; 5,00 eq.) em 15 % de rendimento. m/z: 681 (M+H). 'H RMN (DMSO-d6): H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,41 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30(2H), 2,02 (2H), 0,82 (3H)
[00509] “Exemplo 134: 5(SIAA3BOB70-B885-4341-9238- 6F9025368D4D!$)-(2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila 134
SO Nã S —
A So
QI
[00510] — O composto do título foi preparado de 5($!C4DB244D-78BB- 42C9-9E12-11DF734D7B83!$)-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-
piran-4-ilóxi)-benzonitrila (150,00 mg; 0,48 mmol; 1,00 eq), 4($!2233CB24-1FB5-4EÉ4C-9EC1-98A0622C02BB!S$)-(4-ciclopropil- piperazin-1-il)-fenilamina(103,23 mg; 0,48 mmol; 1,00 eq.), utilizando o Método 28 como um sólido branco (40 mg, 17%). m/z: 497,8 (M+H).
[00511] Exemplo 135: 2-(oxan-4-ilóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]JfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila 135: o NH2 D - O e rr O, N lioxane, 110 ºC, 1 o e ? Q Method 28 <q e. | No O | DALI Legendas: - dioxano- 15 horas- Método 28 '
[00512] O composto do título foi preparado de 5-(2-cloropirimidin-4- i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila e 4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-ilJanilina utilizando o Método 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHKHCO;3 e 0,1 % de NH3.H2O0), 30 % a 47 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(Oxan-4-ilóxi)-5-[2-( [4- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] fenillamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (37 mg, 17 %). HPLC: 98,1 % de pureza, RT = 3,03 min. MS: m/z = 513,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,42 (s, 1 H), 8,54-8,37 (m, 3 H), 7,69-7,48 (m, 3 H), 7,42-7,34 (m, 1 H), 6,98-6,86 (m, 2 H), 5,01-4,87 (m, 1 H), 4,61-4,42 (m, 4 H), 3,94-3,81 (m, 2 H), 3,62-3,39 (m, 3 H), 3,15-3,05 (m, 4 H), 2,46-2,36 (m, 4 H), 2,11- 1,98 (m, 2 H), 1,78-1,60 (m, 2H).
[00513] Exemplo 136: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-( [4- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila 136 q on Dr FA PdiC, Ho FA mo ixo TOA. ON MA Yo, SEEN ONA Vw 100ºC, 18h 1 18h Method 51 Method 15 nO COROS A ; ,» Ne x Lo Be aa CC PA Soxane. 120 óC Eh CA, OT — ES Boc F F i
N F HN F o TFA < SO EF < nO Sv N SS NO | AOS Method 35 | DL
H Legendas:- rt = temperatura ambiente- 18 horas- 5 horas- 3 horas- 12 horas - dioxano- Método 51- Método 15- Método 28- Método E- Método 35
[00514] O composto do título foi preparado de 1-(oxetan-3-il) piperazina, 1-fluoro-4-nitrobenzeno, 5-(2-cloropirimidin-4-il)-2- fluorobenzonitrila e ferc-butil > 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato utilizando os Métodos 51, 15, 28, E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHHCO; e 0,1 % de NH3.H20), 30 % a 42 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il)Óxi]l-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin- 1-il)fenil] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (20 mg, 8,8 % em 5 etapas). HPLC: 99,3 % de pureza, RT = 3,15 min. MS: m/z = 548,1 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,39 (s, 1 H), 8,56-8,36 (m, 3 H), 7,63-7,52 (m, 3 H), 7,40-7,31 (m, 1 H), 6,93- 6,82 (m, 2 H), 5,23-5,09 (m, 1 H), 4,62-4,37 (m, 4 H), 3,49-3,34 (m, 1 H), 3,22-2,49 (m, 9 H), 2,42-2,32 (m, 4 H), 2,08-1,71 (m, 2H).
Exemplo 137: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]-5- [2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila 137: "o ro À, É F NE j UU < £o Ho, . DP O OMF tan ff" AN ' ANO | AS Method A | AS Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método A
[00515] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il )>Óxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido hidroxiacético utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 32 % a 39 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-Difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4- illóxil-5-[2-( — [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]YfenilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 24 %). HPLC: 99,3 % de pureza, RT = 1,11 min. MS: m/z = 606,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,45 (s, 1 H), 8,63-8,42 (m, 3 H), 7,73-7,54 (m, 3 H), 7,48-7,36 (m, 1 H), 7,01-6,85 (m, 2 H), 5,45-5,29 (m, 1 H), 4,98-4,81 (m, 1 H), 4,65-4,42 (m, 4 H), 4,27-3,39 (m, 7 H), 3,20-3,03 (m, 4 H), 2,45- 2,35 (m, 4 H), 2,25-1,80 (m, 2H).
[00516] Exemplo 138: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila 138:
HN Fr rol, F es rol, . Os " SO mm < O L O o L, O OS Method À EO Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método A
[00517] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)Óxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol / L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 31 % a 35 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)- 2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin- 1-ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (33 mg, 31 %). HPLC: 97,9 % de pureza, RT = 3,93 min. MS: m/z = 620,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,43 (s, 1 H), 8,58-8,42 (m, 3 H), 7,71-7,57 (m, 3 H), 7,44-7,36 (m, 1 H), 6,97-6,87 (m, 2H), 5,50-5,13 (m, 2 H), 4,63-4,42 (m, 5 H), 4,34-3,37 (m, 5 H), 3,15- 3,06 (m, 4 H), 2,46-2,37 (m, 4 H), 2,25-1,75 (m, 2 H), 1,23 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
[00518] “Exemplo 139 e Exemplo 140: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(2S)- 2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-i]l) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila & 2-[[(4R)-3,3- difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]l-5-[2-( — [4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]JfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila 139 & 140:
[00519] Os dois diastereômeros foram obtidos por separação de 2- ( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-(/ [4-[4-
(oxetan-3-il) — piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila — em HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IF-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % de DEA) em MeOH, 90 % isocrática em 30 min; detector, UV 254 nm.
[00520] “Exemplo 139: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[ (28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-i]l) piperazin-1-il]YfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: (100 mg, 40 %, sólido amarelo) HPLC: 97,1 % de pureza, RT = 6,44 min. MS: m/z = 620,2 [M+H]". *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,45 (s, 1H), 8,60-8,43 (m, 3 H), 7,70-7,57 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,96-6,88 (m, 2 H), 5,43-5,32 (m, 1 H), 5,24 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 4,69-4,39 (m, 5 H), 4,32- 3,39 (m, 5 H), 3,14-3,07 (m, 4 H), 2,45-2,38 (m, 4 H), 2,24-1,78 (m, 2H), 1,23 (d, J= 4,9 Hz, 3 H).
[00521] “Exemplo 140: 2-[ [(4R)-3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-i]l) piperazin-1-il]YfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (99 mg, 39 %, sólido amarelo) HPLC: 98,8 % de pureza, RT = 10,84 min. MS: m/z = 664,1 [M+H]". *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,45 (s, 1H), 8,58-8,45 (m, 3 H), 7,70-7,58 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,96-6,89 (m, 2 H), 5,37 (br s, 1 H), 5,26-5,19 (m, 1 H), 4,62-4,44 (m, 5 H), 4,28-3,39 (m, H), 3,14-3,07 (m, 4 H), 2,45-2,37 (m, 4 H), 2,24-1,82 (m, 2 H), 1,22 (d, J=6,5Hz, 3H).
[00522] “Exemplo 141: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila 141: HN E, no. À N É US o hos TO; ' AE NINA < Es Lo SS NO DMF, rt, 3h k No | A Method À | AS
H
Legendas: - rt = temperatura ambiente - 3 horas- Método À
[00523] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)Óxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- illfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol / L de NHKHCO;3 e 0,1 % de NH3.H2O), 31 % a 35 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2R)- 2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin- 1-ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 24 %). HPLC: 98,2 % de pureza, RT = 3,58 min. MS: m/z = 620,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,44 (s, 1 H), 8,58- 8,42 (m, 3 H), 7,71-7,57 (m, 3 H), 7,46-7,36 (m, 1 H), 6,97-6,87 (m, 2H), 5,50-5,14 (m, 2 H), 4,63-4,42 (m, 5 H), 4,32-3,38 (m, 5 H), 3,15-3,05 (m, 4 H), 2,46-2,36 (m, 4 H), 2,28-1,74 (m, 2 H), 1,22 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00524] Exemplo 142 e 143: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila & 2-[[(4R)-3,3- difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]l-5-[2-( — [4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila 142 & 143:
[00525] Os dois diastereômeros foram obtidos por separação de 2- ( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-(/ [4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il)fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila — em HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IG-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % de DEA) em EtOH, 70 % isocrática em 30 min; detector, UV 254 nm.
[00526] Exemplo 142: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-i]l)
piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (61 mg, 25 %, sólido amarelo) HPLC: 97,9 % de pureza, RT = 4,27 min. MS: m/z = 619,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,45 (s, 1 H), 8,58-8,42 (m, 3 H), 7,71-7,56 (m, 3 H), 7,41 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 6,97-6,87 (m, 2 H), 5,42-5,32 (m, 1 H), 5,24 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 4,63-4,42 (m, 5 H), 4,32- 3,37 (m, 5 H), 3,15-3,05 (m, 4 H), 2,46-2,36 (m, 4 H), 2,23-1,79 (m, 2H), 1,22 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00527] Exemplo 143: 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: (77 mg, 31 %, sólido amarelo) HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 4,29 min. MS: m/z = 620,0 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,45 (s, 1 H), 8,58-8,42 (m, 3 H), 7,71-7,57 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,97-6,87 (m, 2 H), 5,40-5,34 (m, 1 H), 5,22 (d, J= 6,9 Hz, 1 H), 4,63-4,43 (m, 5 H), 4,35- 3,37 (m, 5 H), 3,16-3,06 (m, 4 H), 2,46-2,36 (m, 5 H), 2,24-1,78 (m, 2H), 1,22 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00528] Exemplo 144: 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2- metóxi-1'-metil-1',2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila 144: - OLE A - A REA SS MeOH, 50%C, 16h ?
ECA Method C Method 15 h
Q & -Boc ( Ni NH Nã FF 2 AFF SO AFF - É TA O p É PA(OAc)>, BINAP, CS3CO, ( NÓ comAt2N VU ( *N dioxane, 110 ºC, 16h (í *N ÊF | O. É ' ' PS Method 28 O o Method 35 NÃ Y NOS Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 16 horas - dioxano
- Método 28 - Método 35
[00529] O composto do título foi preparado de 5-bromo-6- metoxipiridin-2-amina, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, terc-butil 4-(4-(2- cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato e ácido 2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos C, 15, 28, 35. HPLC: 95,9 % de pureza, RT = 3,70 min. MS: m/z = 536,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d;s) 5 9,52 (s, 1 H), 8,66-8,57 (m, 2 H), 8,57-8,46 (m, 1 H), 7,85-7,75 (m, 1 H), 7,70-7,53 (m, 3 H), 5,28-5,18 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,21-3,07 (m, 1 H), 3,0-2,82 (m, 4 H), 2,73-2,62 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,13-1,78 (m, 5 H), 1,72-1,54 (m, 4 H).
[00530] Exemplo 145: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-(2-[[4-(1-metilpiperidin-4-il) fenil] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila 145 :
PN e. e . Q Bos > ES vo essa O Pe ane 10096 Sh É NH nÃor Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 3 horas - 12 horas- 2 horas - 16 horas- Método E- Método G- Método R1- Método 28- Método 35- Método A
[00531] O composto do título foi preparado de 5-bromo-2- fluorobenzonitrila, terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato, BPD, 2 4-dicloropirimidina, 4-(1-metilpiperidin-4- i)benzenamina, e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos E, G, R1, 28,35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna Atlantis HILIC OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 25 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-([3,3-Difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-(2-[[4-(1-metilpiperidin-4-il) fenil]l amino]jpirimidin-4- il)benzonitrila foi obtido como um sólido esbranquiçado (26 mg, 3,2 % em 6 etapas). HPLC: 92,4 % de pureza, RT = 3,10 min. MS: m/z = 577,3 [M+H]*, 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,63 (s, 1 H), 8,61-8,44 (m, 3 H), 7,75-7,62 (m, 3 H), 7,51-7,41 (m, 1 H), 7,23-7,13 (m, 2 H), 5,42-5,35 (m, 1 H), 5,29-5,19 (m, 1 H), 4,56-4,45 (m, 1 H), 4,30-3,49 (m, 4 H), 2,91- 2,81 (m, 2 H), 2,48-2,32 (m, 1 H), 2,21-2,16 (m, 4 H), 2,03-1,89 (m, 3 H), 1,78-1,56 (m, 4 H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00532] Exemplo 146: 2-[[3,3-difluoro-1-(2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il]Jóxi]-5-(2-[ [6-metóxi-5-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila 146: o NH oH
NO HO foEs o
QU ERA DUO 8 Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas
[00533] O composto do título foi preparado de 2-(3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1'-metil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro- [3 4']bipiridinil-B-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila e ácido 2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna
XBridgePrep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-Difluoro-1- (2-hidroxipropanoil)piperidin-4-ilJóxi]l-5-(2-[ [6-metóxi-5-(1-metilpiperidin- 4-il)piridin-2-il] amino]jpirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como sólido esbranquiçado (16 mg, 1,2 % em 5 etapas). HPLC: 91,0 % de pureza, RT = 4,49 min. MS: m/z = 608,4 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,52 (s, 1 H), 9,02-8,41 (m, 3 H), 8,01-7,48 (m, 4 H), 5,43-5,36 (m, 1 H), 5,30-5,21 (m, 1 H), 4,54-4,47 (m, 1 H), 4,33-3,50 (m, 7 H), 2,91-2,81 (m, 2 H), 2,68-2,61 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,18-2,05 (m, 1 H) 2,02-1,87 (m, 3 H), 1,78-1,49 (m, 4 H), 1,22 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00534] Exemplo 147: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-(2-[ [6-metóxi-5-(1- metilpiperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila 147: wa N o. oH ro &S N no. Ô N Ô —=N NO DMF, rt, 2h =N NO NS meios à QE Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método À
[00535] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)Óxi]l-5-(2-[ [6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il )piridin- 2-1] aminolpirimidin-4-il)benzonitrila e ácido (2R)-2-hidroxipropanoico utiizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2R)- 2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-(2-[ [6-metóxi-5-(1-metilpiperidin- 4-il)piridin-2-il] aminolpirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como sólido esbranquiçado (16 mg, 20 %). HPLC: 90,2 % de pureza, RT = 4,51 min.
MS: m/z = 608,5 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,52 (s, 1 H), 8,77-8,48 (m, 3 H), 7,89-7,48 (m, 4 H), 5,43-5,36 (m, 1 H), 5,30-5,21 (m, 1 H), 4,63-4,43 (m, 1 H), 4,30-3,53 (m, 7 H), 2,91-2,81 (m, 2 H), 2,68- 2,61 (m, 1 H), 2,18-2,00 (m, 4 H), 2,01-1,87 (m, 3 H), 1,72-1,57 (m, 4 H), 1,22 (d, J= 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 148: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxi]-5- (2-[[4-(1-metilpiperidin-4-1]l) fenil]l amino]pirimidin-4-il)benzonitrila 148: LI don s À FE uoder Ns A G SS Eos S nos ! o Method À ! Ôs Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método A
[00536] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)>Óxi]-5-(2-[[4-(1-metilpiperidin-4-il) fenil] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila e ácido hidroxiacético utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 25 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-Difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4- ilJóxi]l-5-(2-[[4-(1-metilpiperidin-4-il) fenil] aminol]pirimidin-4- il)benzonitrila foi obtido como sólido esbranquiçado (26 mg, 23 %). HPLC: 97,1 % de pureza, RT = 2,97 min. MS: m/z = 563,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,63 (s, 1 H), 8,61-8,44 (m, 3 H), 7,75-7,60 (m, 3 H), 7,47 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,23-7,13 (m, 2 H), 5,45-5,31 (m, 1 H), 4,95-4,84 (m, 1 H), 4,28-3,40 (m, 6 H), 2,91-2,81 (m, 2 H), 2,49-2,31 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,18-1,81 (m, 4 H), 1,79-1,56 (m, 4 H).
Exemplo 149: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4- iIJóxil-5-(2-[ [4-(1-metilpiperidin-4-il) fenil] amino]pirimidin-4- il)benzonitrila 149: o EO e & FF no Ns Fe x Method A ( Ã, Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método A
[00537] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)>Óxi]-5-(2-[ [4-(1-metilpiperidin-4-il) fenil] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila e ácido 2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 25 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-Difluoro-1-(2-hidroxipropanoil) piperidin-4- ilJóxil-5-(2-[[4-(1-metilpiperidin-4-il) fenil] aminol]pirimidin-4- il)benzonitrila foi obtido como sólido esbranquiçado (26 mg, 16 %). HPLC: 94,7 % de pureza, RT = 3,11 min. MS: m/z = 577,3 [M+H]".'*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,61 (s, 1 H), 8,59-8,42 (m, 3 H), 7,73-7,61 (m, 3 H), 7,49-7,41 (m, 1 H), 7,21-7,11 (m, 2 H), 5,87 (br s, 1 H), 5,28- 5,17 (m, 1 H), 4,49 (br s, 1 H), 4,34-3,40 (m, 4 H), 2,90-2,79 (m, 2 H), 2,46-2,31 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,15-1,87 (m, 4 H), 1,78-1,55 (m, 4 H), 1,21 (d, J= 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 150: Cloridrato de 2($!54FDF16C-79AE-4DDD-9F14- B5752D897A8E!$)-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[4-(1-oxetan- 3-il-piperidin-4-i1)-fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila: 150
HN Fr Bo ao
[005388] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em exemplo 116 acoplando terc-butil éster de ácido 4($!7D65CE43-16BB-47B4-B6F3-CC19B23325E5!$)-[4-(2- amino-pirimidin-4-il)-2-ciano-fenóxi]-3,3-difluoro-piperidina-1- carboxílico com 4($! 166FO84C-5020-43FC-B202-64961805D1E0!$)-(4- bromo-fenil)-1-oxetan-3-il-piperidina seguido por tratamento de terc-butil éster e ácido 4($!C71F3652-7341-4D88-8559-A3F38451650D!S$)-(2- ciano-4-(2-[4-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il)- fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico com HCI em dioxano. MS: m/z = 547,2 [M+H]*
[00539] “Exemplo 151: 5($164375719-986C-412A-80CD- 1E8B2C353BCB!$)-(2-[4-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila 151
LO SS o Co” AO”
N
[00540] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em exemplo 116 utilizando 5($!820F3DAG6- AB86-4411-B7DD-82891530B5BF!$)-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(tetra- hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila, e 4($IBS5S8AD55-993F-4B36-BF8F- DOD786C2052E!$)-(4-bromo-fenil)-1-oxetan-3-il-piperidina. MS: m/z = 512,3 [M+H]* 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J=
8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 15,9, 7,1 Hz, 2H), 4,83 - 4,65 (m, 5H), 4,05 (ddd, J = 11,2, 7,1, 3,6 Hz, 2H), 3,67 (ddd, J = 11,3, 7,2, 3,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 14,2 Hz, 3H), 2,63 - 2,47 (m, 1H), 2,18 - 1,80 (m, 11H).
[00541] Exemplo 152. 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]l-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-i1-1",2',3',4',5',6"-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila 152 o Cniral
F TOS
E Legendas: - quiral
[00542] O composto do título (26,5 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1"-oxetan-3-il- 1',2',3' 4,5, 6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-i1]- benzonitrila (50 mg), ácido(($!AFD9FEAA-0896-4005-9100- 286104B475BD!S$)S)-2-hidróxi-propiônico (15 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e ($! AOFO9O4F-F1BCH407A-9457-AESB477EC7DF!S$)etil-di-isopropil- amina (55 mg) utilizando o Método A em 43% de rendimento. m/z: 650 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,47 (1H), 8,62 (2H), 8,52 (1H), 7,81 (1H), 7,65 (1H), 7,59 (1H), 5,20 (1H), 4,56 (2H), 4,45 (2H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 3,18 (1H), 2,91 (2H), 2,81 (1H), 2,73 (1H), 2,07 (1H), 1,86 (3H), 1,70 (3H)
[00543] Exemplo 153. 2-[1-( (S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-[ 2-(2-metóxi-1'"-oxetan-3-il- 1',2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila 153 o Chiral
F o
TO Ea Legendas: - quiral
[00544] O composto do título (10,1 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-il- 1'1,2,3' 4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (50 mg), ácido (S)-2,3-di-hidróxi-propiônico (18 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC- OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-iI)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e etil-di-isopropil-amina (55 mg) utilizando o Método A em 17% de rendimento. m/z: 665 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,47 (1H), 8,62 (2H), 8,52 (1H), 7,81 (1H), 7,65 (1H), 7,59 (1H), 5,20 (1H), 4,56 (2H), 4,45 (2H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 3,18 (1H), 2,91 (2H), 2,81 (1H), 2,73 (1H), 2,07 (1H), 1,86 (5H).
[00545] “Exemplo 154. 2-[3,3-difluoro-1-(2-hidróxi-acetil)- piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-11-1",2",3',4',5",6"-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila 154 o
E “ ”
[00546] O composto do título (22,1 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1"-oxetan-3-il- 1',2',3' 4,5 ,6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-i1]- benzonitrila (50 mg), ácido hidróxi-acético (13 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S)-(7-
azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e etil-di- isopropil-amina (55 mg) utilizando o Método A em 40 % de rendimento. m/z: 636 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,47 (1H), 8,62 (2H), 8,52 (1H), 7,81 (1H), 7,65 (1H), 7,59 (1H), 5,37 (1H), 4,56 (2H), 4,45 (2H), 4,21 (1H), 4,11 (1H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 3,18 (1H), 2,91 (2H), 2,81 (1H), 2,73 (1H), 2,07 (1H), 1,82 (2H), 1,72 (4H) Exemplo 155: Cloridrato de 2($!A201DBE2-7047-4CEE-B631- CBODFFA8S80D4!$)-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[4-(1-oxetan- 3-il-pirrolidin-3-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila 155
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HN F es Oo
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[00547] O composto do título. foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em exemplo 116 acoplando terc-butil éster de ácido 4($!/0A2C0588-E1FD-4E18-B928-345ED2C88F86!$)-(2-ciano-4- (2-[4-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3- difluoro-piperidina-1-carboxílico com 3($!B587756D-3408-4E4D-AD4F- 935277 DB69AF!$)-(4-bromo-fenil)-1-oxetan-3-il-pirrolidina seguido por tratamento de terc-butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[4-(1-oxetan-3-il- pirrolidin-3-il) -fenilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina- 1-carboxílico com HCI em dioxano. MS: m/z = 533,3 [M+H]*
[00548] Exemplo 156. 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-(3-[1- (2-hidróxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin-4-il]-fenilamino)-pirimidin- 4-il)-benzonitrila 156
E EM
[00549] “Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4($!11BCC466- 5017-42FA-91D8-C6A87259AF7D!$)-(2-ciano-4-[2-[3-(1-oxetan-3-il- piperidin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1- carboxílico (680,00 mg; 1,05 mmol; 1,00 eq.) em dioxano foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi completa, o produto foi observado. O solvente foi removido e o produto foi suspenso em DMC (50 mL). A solução foi ajustada para pH 9 a 10 com adição de K2CO;3 aquoso. A camada de DCM foi combinada e concentrada. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com 30 % de MeOH em água contendo 0,1 % de NH.OH para 100 % de MeOH contendo 0,1 % de NH.OH em 22 minutos em uma taxa de vazão de 40 mL / minuto para fornecer o produto (300,00 mg; 0,53 mmol) em 51%. m/z: 565 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,62 (1H), 8,57 (1H), 8,49 (1H), 7,83 (1H), 7,62 (1H), 7,53 (1H), 7,49 (1H), 7,23 (1H), 6,86 (1H), 5,26 (1H), 3,59 (1H), 3,41 (1H), 3,18 (1H), 2,89 (3H), 2,03 (2H), 1,78 (2H), 1,68 (2H)
[00550] Exemplo 157: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-f3-[1-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin- 4-il]-fenilamino)-pirimidin-4-il)-benzonitrila 157
VC A a,
[00551] O composto do título (18,6 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[3-(1-0xetan-3-il-piperidin-4-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (50 mg), ácido (S)-2,3-di-hidróxi- propiônico (18 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F- ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e etil-di-isopropil-amina (55 mg) utilizando o Método A em 33 % de rendimento. m/z: 637 (M+H).'H RMN(DMSO-d6): 9,62 (1H), 8,57 (1H), 8,51 (1H), 7,73 (1H), 7,62 (1H), 7,53 (1H), 7,49 (1H), 7,23 (1H), 6,86 (1H), 5,55 (1H), 5,39 (1H), 5,26 (1H), 3,59 (1H), 3,41 (1H), 3,18 (1H), 2,89 (3H), 2,03 (2H), 1,78 (2H), 1,68 (2H), 1,24 (3H).
[00552] Exemplo 158. 2-[3,3-difluoro-1-( (R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-f3-[1-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etil)-piperidin- 4-il]-fenilamino)-pirimidin-4-il)-benzonitrila 158 e NO F Aa,
[00553] O composto do título (12,3 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-12-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (60 mg), ácido (R)-2,3-di-hidróxi- propiônico (19 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F- ABEC-OCOF3A1594BA!S)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-
tetrametilurônio (HATU) (90 mg) e etil-di-isopropil-amina (68 mg) utilizando o Método A em 33 % de rendimento. m/z: 637 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,62 (1H), 8,57 (1H), 8,51 (1H), 7,73 (1H), 7,62 (1H), 7,53 (1H), 7,49 (1H), 7,23 (1H), 6,86 (1H), 5,55 (1H), 5,39 (1H), 5,26 (1H), 3,59 (1H), 3,41 (1H), 3,18 (1H), 2,89 (3H), 2,03 (2H), 1,78 (2H), 1,68 (2H), 1,24 (3H).
[00554] “Exemplo 159: 5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil] amino) pirimidin-4-i1]-2-(oxetan-3-ilóxi)benzonitrila (MSC2694833): F JAN D, AN
O DR AO OT te do NO | A Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método E
[00555] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-[2-( [4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e oxetan-3-ol utilizando o Método E. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol / L de NH.HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 25% a 47% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-( [4-[4-(Oxetan-3-il) piperazin- 1-ilYfenilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxolan-3-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (28 mg, 28 %). HPLC: 99,2 % de pureza, RT = 4,20 min. MS: m/z = 530,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-de, ppm) 5 9,42 (s, 1 H), 8,57-8,36 (m, 3 H), 7,66-7,57 (m, 2 H), 7,41-7,35 (m, 1 H), 7,10-7,03 (m, 1 H), 6,96-6,87 (m, 2 H), 5,59-5,49 (m, 1 H), 5,05- 4,96 (m, 2 H), 4,67-4,53 (m, 4 H), 4,52-4,44 (m, 2 H), 3,51-3,40 (m, 1 H), 3,14-3,07 (m, 4 H), 2,45-2,38 (m, 4 H).
[00556] Exemplo 160: 5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxetan-3-
ilóxi)benzonitrila(€MSC2694643): oO A "e O oo O SEN laH, DMF, rt, k Í AS MetnodF | À LX H N N N ? Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método E
[00557] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-[2-( [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- illbenzonitrila e oxelan-3-ol utilizando o Método E. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHHCO; e 0,1 % de NH3.H20), 27 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-( [6-Metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- illamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxetan-3-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (25 mg, 25 %). HPLC: 98,2 % de pureza, RT = 4,07 min. MS: m/z = 516,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) 5 8,56-8,48 (m, 1 H), 8,40-8,33 (m, 1 H), 8,28-8,18 (m, 1 H), 7,91-7,82 (m, 1H), 7,65 (s, 1 H), 7,31-7,21 (m, 1 H), 7,13-7,05 (m, 1 H), 6,70-6,61 (m, 1 H), 5,46-5,32 (m, 1 H), 5,10-4,99 (m, 2 H), 4,94-4,83 (m, 2 H), 4,75- 4,66 (m, 4 H), 3,97 (s, 3 H), 3,66-3,59 (m, 1 H), 3,17-3,10 (m, 4 H), 2,62- 2,55 (m, 4 H).
[00558] “Exemplo 161: 5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil] amino)pirimidin-4-i1]-2-(oxolan-3-ilóxi)benzonitrila (MSC2694336): o A O, o 7 or 2 E OD & í “q o NaH, DMF, rt, 2h OC A Method E SN e . AOS
Legendas:- rt = temperatura ambiente - 2 horas- Método E
[00559] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-[2-( [4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e oxolan-3-ol utilizando o Método E. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol / L de NHKHCO;3 e 0,1 % de NH3.H2O0), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-( [4-[4-(Oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxolan-3-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (26 mg, 19 %). HPLC: 98,8 % de pureza, RT = 4,34 min. MS: m/z = 499,1[M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,41 (s, 1 H), 8,54-8,40 (m, 3 H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 2 H), 6,98-6,89 (m, 2 H), 5,36-5,30 (m, 1 H), 4,62-4,53 (m, 2 H), 4,52-4,44 (m, 2 H), 4,00-3,85 (m, 3 H), 3,85-3,75 (m, 1 H), 3,48- 3,43 (m, 1 H), 3,13-3,08 (m, 4 H), 2,44-2,39 (m, 4 H), 2,39- 2,27 (m, 1 H), 2,11-2,01 (m, 1 H). Exemplo 162: 5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxolan-3-ilóxi)benzonitrila (MSC2694832): FE Ox CÃ £o Qt o AN O £L ( » O NaH, DMF, rt, 2h a > O O o Method E ( WS Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método E
[00560] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-[2-( [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila e oxolan-3-ol utilizando o Método E. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel,
acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 25 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. B5-[2-( [6-Metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- illamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxolan-3-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (24 mg, 24 %). HPLC: 99,2 % de pureza, RT = 4,20 min. MS: m/z = 530,1 [M+H]". *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) 5 8,56-8,47 (m, 1 H), 8,38-8,21 (m, 2 H), 7,92-7,83 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,31-7,22 (m, 1 H), 7,14-6,97 (m, 2 H), 5,16-5,06 (m, 1 H), 4,77-4,66 (m, 4 H), 4,18-3,98 (m, 4 H), 3,97 (s, 3 H), 3,65-3,58 (m, 1 H), 3,16-3,09 (m, 4 H), 2,61-2,54 (m, 4 H), 2,41-2,23 (m, 2 H).
[00561] Exemplo163: 5-(2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila (MSC2525916) o Ns O 2 Boo
AO
[00562] Uma mistura de S($!TD83CO4A-4F7A-4206-9321- C3A5383134DA!S)-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)- benzonitrila (200,00 mg; 0,63 mmol; 1,00 eq.), 4($8!/0835EA21-4477- 44B5-9111-4AF8201EB455!$)-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (145,38 mg; 0,76 mmol; 1,20 eq.), 4($!136268AE-D346-4C98-9753- 9AA87B494313!S$),5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (0,12 ml; 0,19 mmol; 0,30 eq), e C($!387C5DBDO0-7B77-4C10-B9C6- BDS585E5799FAI!$)s2C0O; (434,48 mg; 1,27 mmol; 2,00 eq.) em dioxano em um frasco de micro-ondas foi purgado com argônio durante 3 minutos. Em seguida, P($! 1CD7A663-ADO01-4985-825A- AAFSESA32C99!$)d2(dba);CHCI3 (138,03 mg; 0,13 mmol; 0,20 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC durante a noite. Filtrada e o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e purificado em sílica-gel (Hex : EtOAc de 50 : 50 a O : 100, em seguida, MeOH em EtOAc de 0 % a 15 %) para fornecer 5($!46F1BEB8-C29E- 46F2-BA7A-ESA5SF7964A5B!$)-(2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila (49,10 mg; 0,10 mmol) em 16 % de rendimento. M/Z: 471 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,40 (1H), 8,50 (2H), 8,41 (1H), 7,63 (2H), 7,51 (1H), 7,38 (1H), 6,93 (2H), 4,93 (1H), 3,88 92H0, 3,56 (2H), 3,09 (4H), 2,27 (3H0, 2,06 (2H), 1,86 (2H).
[00563] Exemplo 164: 5-(2-[ [5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino] pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: (MSC2583830) NO, AN Ne o CI, kh N Method 28 | AL Legendas:- rt = temperatura ambiente- 16 horas- 14 horas- dioxano - 3 horas- Método B1- Método 15- Método 28Método B1
[00564] 1-Metil-4-(6-nitropiridin-3-il) piperazina: A uma solução de 5-bromo-2-nitropiridina (475 mg, 2,34 mmol) em DMSO (2,5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (651 mg, 4,71 mmol), 1- metilpiperazina (343 mg, 3,43 mmol) e TBAI (9 mg, 0,02 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 120 ºC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre
Na2SO2,. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em EtOAc (0 % a 50 % de gradiente) para produzir 1-metil-4-(6-nitropiridin-3-il) piperazina como um sólido amarelo (433 mg, 83 %). MS: m/z = 222,9 [M+H].
[00565] 5-(2-[ [5-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino] pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: O composto do título foi preparado utilizando os Métodos 15 e 28. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgeShield RP18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05 % de NH3.H2O), 31% a 53 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 21 % em 2 etapas). HPLC: 99,7 % de pureza, RT = 1,17 min. MS: m/z = 472,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,58 (s, 1 H), 8,59-8,51 (m, 2 H), 8,51-8,41 (m, 1 H), 8,15-8,05 (m, 1 H), 8,05-7,97 (m, 1 H), 7,59-7,39 (m, 3 H), 4,99-4,88 (m, 1 H), 3,94-3,81 (m, 2 H), 3,63-3,49 (m, 2 H), 3,18-3,08 (m, 4 H), 2,49-2,43 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,10-1,99 (m, 2 H), 1,76-1,63 (m, 2H). Exemplo 165: 5($!908217C4-C634-4C6E-B58E-86FA2C2890DB!$)- 12-[5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)- 2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila (MSC2684863)
O Não ja > LP?
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S SS Ô o
[00566] O composto do título foi preparado de 5($!0F748558-493B- 48C0-AAFA-3A6BF75E5D94!$)-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilóxi)-benzonitrila (150,00 mg; 048 mmol; 1,00 eq),
B($S!F20F369B-54DB-466B-BE48-F8642D632072!$)-(4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (111,80 mg; 0,48 mmol; 1,00 eq.), B($!44953B9E-DB76-4651-809E-4417B2A26D94!$)INAP (147,90 mg; 0,24 mmol; 0,50 eq.), C($!DD415745-0E92-4D39-B599- 83E1256D9BBF!$)s2CO3 (464,35 mg; 1,43 mmol; 3,00 eq.) em N($!8D7860E5-FCE8S-4EF1-BAA7-4B7831343699!$), N-dimetil- formamida —(15,/00 ml) e P($!IDB607ADE-E304-4060-A218- B838F48C8071!$)d(OAc)2 (53,33 mg; 0,24 mmol; 0,50 eq.) utilizando o Método 28. HPLC: 94 % de pureza; MS: m/z = 546,3 [M+H]*.
Exemplo 166: 5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il] piperidin-2-ilJamino)-1,3-diazinan-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)ciclohexano- 1-carbonitrila (MSC2698381): oO o O, O, CN Be CN NH KsCOs MeCN, NOVO N N N o N N N 9 Legendas:- 6 horas- Método 51
[00567] O composto do título foi preparado de 5-(2-(6-metóxi-5- (piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)benzonitrila e 1-bromo-2-metoxietano utilizando o Método 51. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, MeCN em água (com 10 mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 35 % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. B5-[2-( [6-Metóxi-5-[4-(2-metoxietil )piperazin-1-il]piperidin-2- illamino)-1,3-diazinan-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)ciclo-hexano-1-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (28 mg, 26 %). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 4,88 min. MS: m/z = 546,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,36 (s, 1 H), 8,59-8,52 (m, 2 H), 8,49 - 8,39 (m, 1 H), 7,73 - 7,69
(m, 1 H), 7,57 - 7,47 (m, 2 H), 7,28 - 7,21 (m, 1 H), 5,00 - 4,85 (m, 1 H), 3,93 - 3,78 (m, 5 H), 3,59 - 3,49 (m, 2 H), 3,48 - 3,41 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,00 - 2,86 (m, 4 H), 2,58 - 2,51 (m, 6 H), 2,08 - 1,99 (m, 2 H), 1,74 -1,62(m, 2H). Exemplo 167: 5-[2-( [5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-i1]-6- metoxipiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (MSC2698229): Method 28 9 A DA Nitos po NX. Do oe SD O O O amooo Qua e Sã NHL N 2 2
QE Legendas:- rt = temperatura ambiente- dioxano - 16 horas- 5 horas- 13 horas- Método 66
[00568] 5-(2-[ [6-Metóxi-5-(piperazin-1-il)oiridin-2-il]] amino] pirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: O composto do título foi preparado de 3-bromo-6-cloro-2-metoxipiridina, terc-butil piperazina-1- carboxilato e 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilóxi)benzonitrila utilizando os Métodos 28, 37a e 35 para produzir 5-(2- [I8-metóxi-5-(piperazin-1-il)piridin-2-il] — aminolpirimidin-4-11)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (603 mg, 69 % em 2 etapas). MS: m/z = 488,0 [M+H]*.
[00569] Método 66
[00570] 5-[2-([5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-6G-metoxipiridin-2- ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila: À O ºC, a uma solução de 5-(2-[ [6-metóxi-5-(piperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin- 4-11)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (140 mg, 0,286 mmol) em H2O (60 mL) foi adicionado oxirano (31,80 mg, 0,721 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 13 h a O ºC. Após a reação ter sido feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHaHCO;), 24 % a 51 % de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. B5-[2-( [5-[4-(2-Hidroxietil )piperazin-1-i1]-6-metoxipiridin-2- illamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (37 mg, 11 %). HPLC: 99,9 % de pureza, RT = 4,32 min. MS: m/z = 532,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,34 (s, 1H), 8,59 - 8,52 (m, 2 H), 8,51 - 8,41 (m, 1 H), 7,76 - 7,67 (m, 1 H), 7,58 - 7,46 (m, 2 H), 7,28 - 7,20 (m, 1 H), 4,99 - 4,88 (m, 1 H), 4,44 - 4,34 (m, 1H), 3,95-3,77 (m, 5 H), 3,61 - 3,45 (m, 4 H), 2,96 - 2,90 (m, 4 H), 2,57 - 2,51 (m, 4 H), 2,47 - 2,37 (m, 2 H), 2,09 - 1,98 (m, 2 H), 1,76 - 1,59 (m, 2H). Exemplo 168: 5-(2-[[5-(4-acetilpiperazin-1-il)-6G-metoxipiridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (MSC2698106): o o O 2, - on à Q (NH EU DEA OX e AS Es e [a
NCNONOO NONO NO Legendas:- rt = temperatura ambiente- 5 horas- Método À
[00571] O composto do título foi preparado de 5-(2-(6-metóxi-5- (piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-
ilóxi)benzonitrila e ácido acético utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, MeCN em água (com 10 mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 25% a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-[[5-(4- Acetilpiperazin-1-il)-6-metoxipiridin-2-il] aminolpirimidin-4-i1)-2-(oxan-4- ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 16 %). HPLC: 98,7 % de pureza, RT = 5,18 min. MS: m/z = 530,2 [M+H]".*H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,41 (s, 1 H), 8,59 - 8,54 (m, 2H), 8,49 - 8,42 (m, 1 H), 7,70 - 7,85 (m, 1 H), 7,58 - 7,46 (m, 2 H), 7,20 - 7,30 (m, 1 H), 4,99 - 4,88 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,80 - 3,90 (m, 2 H), 3,62 - 3,48 (m, 6 H), 3,01 - 2,76 (m, 4 H), 2,10-1,98 (m, 5H), 1,75- 1,56 (m, 2H). Exemplo 169: 5($!FCF6264C-4E09-4412-A323-0941B0FC1750!$)-(2- [6-metóxi-5-(4-o0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-benzonitrila (MSC2685193)
O Nã o See
[00572] Uma mistura de B(S$S!IBA428AC5-4F82-4130-B255- O69DF9B51527!$)-(2-aminopirimidin-4-i1)-2-(oxan-4-ilóxi)benzonitrila (175,00 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), 1($8!030B8E6C-7826-41BC-8734- 5005C68537F5!$)-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il) -4-0xetan-3-il- piperazina (193,83 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), X($!D6B52D0B-8373- 4116-B549-81CC73EE7CCFI!$)antphos (129,03 mg; 0,20 mmol; 0,33 eq.), e C($!6A62D879-68EC-4742-8E34-AFAED592A0D4!$)s2C Oz (405,09 mg; 1,18 mmol; 2,00 eq.) em N($!49DB8508-B160-48B2-A4BC- 17F36AABAGAB!S), N-dimetil-formamida (15,00 ml; 220,68 mmol;
373,67 eq.) em um frasco de micro-ondas foi purgado com argônio durante 15 minutos. Em seguida, P($!265DE235-AA1C-47CB-9262- F8DBD481557D!$)d2(dba);CHCI3 (70,78 mg; 0,06 mmol; 0,11 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. Filtrada e DMF foi removido. Metanol (20 ml) foi adicionado ao resíduo. O composto desejado foi precipitado que foi recristalizado de mistura de metanol - DCM para obter B($S!IFCFE264C-4E09-4412-A323-0941B0FC1750!$)-(2-[6-metóxi-5-(4- oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilóxi)-benzonitrila (150,00 mg; 46,7 %) como um sólido amarelo- claro. HPLC: 100 % de pureza, RT: 2,33; MS: m/z = 544,1 [M+H]*. '*H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 4,87 - 4,61 (m, 5H), 4,06 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,73 - 3,58 (m, 3H), 3,13 (br s, 4H), 2,58 (br s, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (m, J = 14,7, 7,4, 3,8 Hz, 2H).
[00573] Exemplo 170: 2-(3-fluoro-tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-5-(2- [6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695838) o F =
NAO
LTS Ne NON OO
[00574] Uma mistra de S5($!4E9DASEB-874F-475D-97BE- BOO0193109EAE!S$)-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(3-fluoro-tetra-hidro-piran- 4-ilóxi)-benzonitrila (200,00 mg; 0,684 mmol; 1,00 eq.), 1($8!95225DE4- 1B54-4542-844A-7E 10E3387F48!$)-(6-bromo-2-metóxi-piridin-3-il)-4- oxetan-3-il-piperazina (208,84 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.), 4($!38C368B2- 7TE07-44B3-AC1B-15F75929733C!$),S5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-
9H-xanteno (0,12 ml; 0,19 mmol; 0,30 eq.), e carbonato de césio (436,47 mg; 1,27 mmol; 2,00 eq.) em dioxano em um frasco de micro-ondas foi purgada com argônio durante 3 minutos. Em seguida, P($!BO00C3E2- 9D2D-4AFF-972A-A93742A655ED!S$)d2(dba);CHCI3 (138,66 mg; 0,13 mmol; 0,20 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 120ºC durante a noite. Após filtração, o solvente foi removido e a mistura foi purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel (Hex : EtOAc de 100 : 0 a 0: 100 e MeOH em EtOAc de 0 % a 10 %) para fornecer 2($!23F5993D-B082-448F-8479-137B1F4409EF!$)-(3-fluoro-tetra- hidro-piran-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin- 2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (83,60 mg em 23% de rendimento). m/z: 562 (M+H).'H RMN (DMSO-d6): 9,36 (1H), 8,60 (1H), 8,52 (1H), 7,76 (1H), 7,62 (1H), 7,53 (1H), 7,29 (1H), 5,03 (1H), 4,89 (1H), 4,57 (2H), 4,48 (2H), 4,03 (1H), 3,90 (3H0, 3,79-3,56 (2H), 3,47 (1H), 2,98 (3H), 2,41 (3H), 1,99 (2H). Exemplo 171: 2-(azetidin-3-ilóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin- 1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2696468) e Exemplo 172: 2-( [1-[(28)-2-hidroxipropanoil]azetidin-3-ilJóxi)-5-[2-(/ [4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila E “mn. “as GT es (a OS ee (QL OMS ÃO, Menos s CI” Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método E- Método 35- Método 63
[00575] 2-(Azetidin-3-ilóxi)-5-[2-( —[4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi preparado de terc-butil 3-
hidroxiazetidina-1-carboxilato e 2-fluoro-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila utilizando os Métodos E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H20), 16 % a 46 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(Azetidin-3-ilóxi)-5-[2-( / [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (4,8 mg, 7 % em 2 etapas). HPLC: 98,4 % de pureza, RT = 3,76 min. MS: m/z = 556,2 [M+H]*. HPLC: 98,1% de pureza, RT = 3,16 min. MS: m/z = 484,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-des ppm) à 9,40 (s, 1 H), 8,54-8,34 (m, 3 H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 1 H), 7,16-7,07 (m, 1 H), 6,95-6,86 (m, 2 H), 5,27-5,17 (m, 1 H), 4,61-4,41 (m, 4 H), 3,89-3,78 (m, 2 H), 3,61-3,50 (m, 2 H), 3,48- 3,38 (m, 1 H), 3,12-3,04 (m, 4 H), 2,44-2,35 (m, 4 H).
[00576] Método 63
[00577] 24 [1-[(28)-2-Hidroxipropanoil]Jazetidin-3-ilJóxi)-5-[2-( [4- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2696470): A uma solução de 2-(azetidin-3-ilóxi)-5-[2-( [4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (93 mg, 0,19 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado ácido (2S)-2- hidroxipropanoico (87 mg, 0,98 mmol), HOBT (52 mg, 0,38 mmol), EDC.HCI (73 mg, 0,38 mmol), e DIEA (248 mg, 1,92 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a reação foi saciada pela adição de H2O (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO.s. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna
XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 17 % a 47 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2S)-2- hidroxipropanoil] azetidin-3-ilJóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilffenilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (35 mg, 32 %). *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,42 (s, 1 H), 8,57-8,51 (m, 1 H), 8,52-8,38 (m, 2 H), 7,64-7,55 (m, 2 H), 7,41-7,34 (m, 1 H), 7,22-7,13 (m, 1 H), 6,95-6,86 (m, 2 H), 5,31-5,25 (m, 1 H), 5,25- 5,13 (m, 1 H), 4,86-4,72 (m, 1 H), 4,61-4,50 (m, 2 H), 4,50-4,41 (m, 2H), 4,41-4,25 (m, 2 H), 4,21-4,07 (m, 1 H), 3,93-3,83 (m, 1 H), 3,50-3,38 (m, 1 H), 3,13-3,04 (m, 4 H), 2,44-2,35 (m, 4 H), 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3 H). Exemplo 173: 2-([1-[ (28)-2-hidroxipropanoil]Jazetidin-3-ilJóxi)-5-[2- ([4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila (MSC2696466): ” o Ds AN o “E DD, o ho 2 e ONO ame AE OT Teo e SS” N N o PH-MS-PMC605-1051-2 PH-MS-PMC605-1052-0 Legendas:- rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método 63
[00578] O composto do título foi preparado de ácido (2R)-2- hidroxipropanoico — e —2-(azetidin-3-ilóxi)-B-[2-( — [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila utilizando o Método
63. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 17 % a 47 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-Hidroxipropanoil]Jazetidin-3-ilJóxi)-5-[2-( [4-[4-
(oxetan-3-il) — piperazin-1-il]YfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila — foi obtido como um sólido amarelo (28 mg, 37%). HPLC: 98,1 % de pureza, RT = 3,64 min. MS: m/z = 556,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO- des,ppm) 59,42 (s, 1 H), 8,57-8,51 (m, 1 H), 8,51-8,37 (m, 2 H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 1 H), 7,22-7,13 (m, 1 H), 6,95-6,86 (m, 2 H), 5,31- 5,25 (m, 1 H), 5,25-5,13 (m, 1 H), 4,86-4,71 (m, 1 H), 4,61-4,50 (m, 2 H), 4,50-4,41 (m, 2 H), 4,42-4,24 (m, 2 H), 4,21-4,07 (m, 1 H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,50-3,36 (m, 1 H), 3,13-3,04 (m, 4 H), 2,44-2,35 (m, 4 H), 1,19 (d, J=6,7 Hz, 3H). Exemplo 174: 2-(azetidin-3-ilóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2695698) e Exemplo 175: 2-( [1-[(2S)-2-hidroxipropanoil] azetidin-3-ilJóxi)-5-[2-(/— [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2695697): r Na: "o O See A nom O & oe sa E PESCA O o nÔgono Ao Ler o Method À CEE Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método E- Método 35- Método A
[00579] —2-(Azetidin-3-ilóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi preparado de terc-butil 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato e 2-fluoro-5-[2-( [6-metóxi- 5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila utilizando os Métodos E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna
XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(Azetidin-3-ilóxi)- 5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-ilJpiridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo- claro (3 mg, 6,6 % em 2 etapas). HPLC: 96,0 % de pureza, RT = 3,15 min. MS: m/z = 515,0 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,35 (s, 1 H), 8,60-8,52 (m, 2 H), 8,48-8,39 (m, 1 H), 7,77-7,68 (m, 1 H), 7,53- 7,45 (m, 1 H), 7,31-7,22 (m, 1 H), 7,17-7,08 (m, 1 H), 5,28-5,18 (m, 1 H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,91-3,78 (m, 5H), 3,61-3,51 (m, 2 H), 3,50-3,40 (m, 1 H), 2,99-2,93 (m, 4 H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 4 H).
[00580] 2-([1-[(28)-2-Hidroxipropanoil]azetidin-3-ilJóxi)-5-[2-( [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-illamino)pirimidin- 4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-(azetidin-3- ilóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHKHCO;3 e 0,1 % de NH3.H2O), 17 % a 47 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2S)-2-Hidroxipropanoil]Jazetidin-3-il] óxi)-5-[2-( [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-i1] — amino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (30 mg, 36 %). HPLC: 96,0 % de pureza, RT = 3,69 min. MS: m/z = 578,3 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,37 (s, 1 H), 8,64-8,53 (m, 2 H), 8,52-8,42 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 1 H), 7,55-7,47 (m, 1 H), 7,33-7,14 (m, 2 H), 5,33- 5,27 (m, 1 H), 5,26-5,14 (m, 1 H), 4,87-4,72 (m, 1 H), 4,65-4,25 (m, 6 H), 4,22-4,09 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,91-3,82 (m, 1 H), 3,50-3,40 (m, 1 H), 3,00-2,94 (m, 4 H), 2,42-2,36 (m, 4 H), 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3 H).
Exemplo 176: 2-([1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]azetidin-3-ilJóxi)-5-[2- ([6-metóxi-5-[ 4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila: o ss : o es O é Lo nom À A o : O DME,HATU, | " NE f » OX DIEA, rt, 2h ly no) NON SN o Method A e...
PH-MS-PMC605-1053-2 PH-MS-PMC605-1054-0 Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas - Método À
[00581] O composto do título foi preparado de 2-(azetidin-3-ilóxi)-5- [2-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin- 4-il]lbenzonitrila e ácido (2R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NHKHCO; e 0,1% de NH3.H2O), 17 % a 47 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2R)-2-Hidroxipropanoil]Jazetidin-3-ilJóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5- [4-(oxetan-3-il )piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (27 mg, 37 %). HPLC: 99,0 % de pureza, RT = 3,71 min. MS: m/z = 587,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 59,37 (s, 1 H), 8,64-8,53 (m, 2 H), 8,52-8,42 (m, 1 H), 7,77-7,68 (m, 1 H), 7,55-7,47 (m, 1 H), 7,31-7,22 (m, 1 H), 7,22-7,14 (m, 1 H), 5,37-5,14 (m, 2 H), 4,81-4,75 (m, 1 H), 4,62-4,26 (m, 6 H), 4,21- 4,08 (m, 1 H), 3,97-3,84 (m, 4 H), 3,50-3,40 (m, 1 H), 3,00-2,94 (m, 4 H), 2,42-2,36 (m, 4 H), 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3 H). Exemplo 177: 5-(2-(4-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-4-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila(MSC2694791) e Exemplo 178: 2-( [1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3-il] óxi)-5- [2-([4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-
il]benzonitrila (MSC2694790): da "| 3 ds Ç ANP AO OD / O Tra O Fo Dos >
SNCT AS Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 16 horas- Método E- Método 35- Método A
[00582] — 5-(2-(4-(4-(Oxetan-3-il) piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4- i1)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila foi preparada de 2-fluoro-5-(2-(4-(4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila e terc- butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato utilizando os Métodos E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 22 % a 36 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(2-(4-(4-(Oxetan-3-il) piperazin-1-ilfenilamino)pirimidin-4-il)- 2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila foi obtida como um sólido amarelo (16 mg, 24 % em 2 etapas). HPLC: 95,9 % de pureza, RT = 3,36 min. MS: m/z = 498,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,40 (s, 1 H), 8,52-8,36 (m, 3 H), 7,65-7,55 (m, 2 H), 7,44-7,32 (m, 2 H), 6,95-6,86 (m, 2H), 5,15 (brs, 1 H), 4,61-4,50 (m, 2 H), 4,51-4,40 (m, 2 H), 3,56-3,15 (m, 2 H), 3,14-3,04 (m, 3 H), 3,02- 2,79 (m, 1 H), 2,45-2,35 (m, 4 H), 2,19-2,03 (m, 1 H), 1,93-1,82 (m, 1 H).
[00583] 2-([1-[(28)-2-Hidroxipropanoil]pirrolidin-3-ilJóxi)-5-[2-([4- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-
1-ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila e ácido (S)- 2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 23 % a 37 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(28)-2- Hidroxipropanoil]pirrolidin-3-ilJóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (19 mg, 17 %). HPLC: 99,0 % de pureza, RT = 3,68 min. MS: m/z = 549,1[M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,41 (s, 1 H), 8,53-8,40 (m, 3 H), 7,65-7,55 (m, 2 H), 7,54-7,44 (m, 1 H), 7,42-7,33 (m, 1 H), 6,95-6,86 (m, 2 H), 5,41-5,28 (m, 1 H), 5,00-4,93 (m, 1 H), 4,61- 4,50 (m, 2 H), 4,51-4,40 (m, 2 H), 4,36-4,19 (m, 1 H), 3,96-3,85 (m, 1 H), 3,74-3,56 (m, 2 H), 3,49-3,38 (m, 1 H), 3,12-3,05 (m, 4 H), 2,43-2,36 (m, 4 H), 2,30-2,05 (m, 2 H), 1,23-1,10 (m, 3 H).
[00584] Exemplo 179: 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil] pirrolidin- 3-ilJóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin- 4-il] benzonitrila (MSC2695188): & o HN. a, A . SS É Lo nom À FP OD N DIEA, HATU, LL? Og ES a O
NON O Legendas:- rt = temperatura ambiente- 16 horas- Método À
[00585] —O composto do título foi preparado de 5-[2-( [4-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, coluna XBridgePrep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol / L de NH HCO; e 0,1 % de
NH3.H2O), 20 % a 45 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-([1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3-il] óxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan- 3-il) piperazin-1-il] fenillamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtida como um sólido amarelo (19 mg, 17 %). HPLC: 98,6 % de pureza, RT = 3,83 min. MS: m/z = 570,1 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,40 (s, 1 H), 8,54-8,39 (m, 3 H), 7,65-7,55 (m, 2 H), 7,54-7,44 (m, 1 H), 7,41- 7,33 (m, 1 H), 6,95-6,86 (m, 2 H), 5,41-5,34 (m, 1 H), 5,01-4,86 (m, 1 H), 4,61-4,50 (m, 2 H), 4,51-4,41 (m, 2 H), 4,35-4,19 (m, 1 H), 4,01-3,36 (m, H), 3,14-3,04 (m, 4 H), 2,45-2,35 (m, 4 H), 2,34-2,03 (m, 2 H), 1,24 - 1,10 (m, 3 H).
[00586] “Exemplo 180: 5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil] amino)pirimidin-4-i1]-2-(oxolan-3-ilóxi)benzonitrila (MSC2699143): À E O, N
AO CO E P OT "E" LO NO | AOS Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método
[00587] O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-[2-( [4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e oxolan-3-ol utilizando o Método E. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 30% a 60% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-( [4-[4-(Oxetan-3-il) piperazin-1- ilYfenilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(oxolan-3-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (26 mg, 19%). HPLC: 98,8% de pureza, RT = 4,34 min. MS: m/z = 499,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,41 (s, 1 H), 8,54-8,40 (m, 3 H), 7,65-7,58 (m, 2 H), 7,46-7,35 (m, 2 H), 6,98-6,89 (m, 2 H), 5,36-5,30 (m, 1 H), 4,62-4,53 (m, 2 H), 4,52-4,44 (m, 2 H), 4,00-3,85 (m, 3 H), 3,85-3,75 (m, 1 H), 3,48-3,43 (m, 1 H), 3,13-
3,08 (m, 4 H), 2,44-2,39 (m, 4 H), 2,39- 2,27 (m, 1 H), 2,11-2,01 (m, 1 H).
[00588] “Exemplo 181: 2-([1-[ (2R)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3- ilJóxi)-5-[2-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2699142):
PA
HO 2 o 2 e É SO ne om e . SO | Ao Setega Ao Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método
[00589] O composto do título foi preparado de 5-(2-(6-metóxi-5-(4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(pirrolidin-3- ilóxi)benzonitrila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHa4HCO; e 0,1% de NH3.H2O0), 25 % a 45 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3-ilJóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 24 %). HPLC: 99,7 % de pureza, RT = 3,77 min. MS: m/z = 601,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,35 (s, 1 H), 8,60 - 8,54 (m, 2 H), 8,54 - 8,45 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,55 - 7,47 (m, 2 H), 7,27 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 5,42 - 5,36 (m, 1 H), 5,01 - 4,87 (m, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 2 H), 4,50 - 4,40 (m, 2 H), 4,37 - 4,18 (m, 1 H), 3,90 - 3,85 (m, 4 H), 3,80 - 3,35 (m, 4 H), 3,00 - 2,94 (m, 4 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,30 - 2,07 (m, 2 H), 1,24 -1,11(m,3H). Exemplo 182: 5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila
(MSC2696683) e Exemplo 183: 2-( [1-[(2S)-2-hidroxipropanoil] pirrolidin-3-ilJóxi)-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2696682) Lo O. > (> A RENO! AA A fr Fo O mei O SO su A [e AE A ox ES NÔNONTDO H | Pa A Mo Method A OMS n 1 Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método
[00590] 5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-iljpiridin-2- ilJamino)pirimidin-4-i1]-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(6-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2- ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila e terc-butil 3-hidroxipirrolidina-1- carboxilato utilizando os Métodos E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NHAHCO; e 0,1% de NH3.H20O), 20 % a 45 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-([6-Metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]-2-(pirrolidin-3- ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (6 mg, 15 % em 2 etapas). HPLC: 96,8 % de pureza, RT = 3,20 min. MS: m/z = 529,2. [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,34 (s, 1 H), 8,59 - 8,51 (m, 2 H), 8,51 - 8,41 (m, 1 H), 7,77 - 7,69 (m, 1 H), 7,53 - 7,45 (m, 1 H), 7,44 - 7,35 (m, 1 H), 7,31 - 7,22 (m, 1 H), 5,12 (br s, 1 H), 4,59 - 4,49 (m, 2H), 4,49 - 4,40 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,52 - 3,40 (m, 1 H), 3,22-3,10 (m, 1 H), 3,07 - 2,70 (m, 7 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,19 - 2,05 (m, 1 H),
1,89 - 1,75 (m, 1 H).
[00591] 2-([1-[(28)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3-il] óxi)-5-[2-([6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin- 4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2- (6-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4- il)benzonitrila, terc-butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos E, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1% de NH3.H2O), 25 % a 45 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]pirrolidin-3-ilJóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (27 mg, 11 % em 3 etapas). HPLC: 99,7 % de pureza, RT = 3,77 min. MS: m/z = 601,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,36 (s, 1 H), 8,60 - 8,53 (m, 2 H), 8,53 - 8,45 (m, 1 H), 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 5,42 - 5,36 (m, 1 H), 5,02 - 4,87 (m, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 2 H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 4,37 - 4,17 (m, 1 H), 3,90 - 3,86 (m, 4 H), 3,84 - 3,38 (m, 4 H), 3,00 - 2,94 (m, 4 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,18 - 2,12 (m, 2H), 1,23 - 1,10 (m, 3H).
[00592] “Exemplo 184: 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3- iIlóxi)-5-[2-(/— [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697053): & o co “o º Pl o Pl O 2 o É | AE Method R | | Az Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método
[00593] O composto do título foi preparado de 5-(2-(6-metóxi-5-(4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(pirrolidin-3- ilóxi)benzonitrila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHHCO; e 0,1% de NH3.H2O0), 25 % a 45 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3-ilJóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 24 %). HPLC: 99,7 % de pureza, RT = 3,77 min. MS: m/z = 601,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,35 (s, 1 H), 8,60 - 8,54 (m, 2 H), 8,54 - 8,45 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,55 - 7,47 (m, 2 H), 7,27 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 5,42 - 5,36 (m, 1 H), 5,01 - 4,87 (m, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 2 H), 4,50 - 4,40 (m, 2 H), 4,37 - 4,18 (m, 1 H), 3,90 - 3,85 (m, 4 H), 3,80 - 3,35 (m, 4 H), 3,00 - 2,94 (m, 4 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,30 - 2,07 (m, 2H), 1,24 -1,11(m, 3H). Exemplo 185: 5-[2-((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-il)>amino)pirimidin-4-il]-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (MSC2698107) e Exemplo 186: 2-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4- ilóxi)-5-(2-(6-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2- ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila (MSC2698108): SÊ QE EO e com. O nº
A Method À GG. Om H í
Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 hora- 3 horas- Método
[00594] Os compostos do título foram preparados de 2-fluoro-5-(2- (6-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4- il)benzonitrila, terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato e ácido hidroxiacético utilizando os Métodos E, 35 A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;), 25 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilóxi)-5- (2-(6-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin- 4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (24 mg, 15% em 3 etapas). HPLC: 99,2 % de pureza, RT = 3,90 min. MS: m/z = 601,2. [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,36 (s, 1 H), 8,60 - 8,52 (m, 2 H), 8,47 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,73 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,12 - 4,94 (m, 1 H), 4,60 - 4,39 (m, 5 H), 4,12 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,78 - 3,34 (m, 5H), 3,00 - 2,94 (m, 4 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,73 - 1,67 (m, 2H).
[00595] “Exemplo 187: 2-( [1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- iIJóxi)-5-[2-([6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2698380): e. “ Não À ro À, O
O ES ON HATU, DIEA, LL? AA E < nO NONO o | Ao Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método
[00596] O composto do título foi preparado de 5-bromo-2- cloropiridina, 1-(oxetan-3-il) piperazina, terc-butil 4-(4-(2-aminopirimidin-
4-i1)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, EtOH em água (com 10 mmol/L de NHKHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 33 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-([1-[12S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (32 mg, 31 %). HPLC: 96,2 % de pureza, RT = 4,00 min. MS: m/z = 615,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) à 9,35 (s, 1 H), 8,60 - 8,52 (m, 2 H), 8,52 - 8,42 (m, 1 H), 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,59 - 7,46 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,06 - 4,84 (m, 2H), 4,62 - 4,50 (m, 2 H), 4,49 - 4,39 (m, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,83 - 3,63 (m, 2 H), 3,60 - 3,39 (m, 3 H), 3,02 - 2,94 (m, 4 H), 2,41 - 2,32 (m, 4 H), 2,02 - 1,96 (m, 2 H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00597] Exemplo 188: 2-[(38S,48S)-3-Fluoro-1-((R)-2-hidróxi- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-[ 2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-il- 1',2',3',4,5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (MSC2692568)
[00598] Intermediário: 2-((38,4S)-3-Fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[ 2- (2-metóxi-1'-oxetan-3-il-1',2',3',4',5,6"-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6- ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2692368): RO.
C E SO SNODOS
[00599] O composto do título (460 mg, 100%) foi sintetizado utilizando terc-butil éster de ácido (3S,4S)-4-(2-ciano-4-[2-(2-metóxi-1"-
oxetan-3-i1-1",2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin- 4-il]-fenóxi)-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico (500,00 mg; 0,76 mmol; 1,00 eq) e TFA (2,90 mL, 37,89 mmol) em DCM. m/z: 560 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,69 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,18 (d J = 49,1 Hz, 3H), 8,64 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 8,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 14,6, 7,2 Hz, 3H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 — 6,96 (m, 1H), 6,08 (s, OH), 5,20 (s, 1H), 5,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,78 (dt, J = 18,8, 7,6 Hz, 5H), 4,39 (s, 1H), 3,95 — 3,89 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,05 — 2,94 (m, 4H), 2,33 (d, J = 27,9 Hz, 0H), 2,07 — 1,81 (m, 7H).
[00600] 2-[(38,48S)-3-Fluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)-piperidin- 4-ilóxi]l-5-[2-(2-metóxi-1"-oxetan-3-i1-1",2',3',4',5',6"-hexa-hidro- [3,4] bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2692568) HO,, Nã vá Do
SA E N N N ?
[00601] O composto do título (5 mg, 2%) foi sintetizado utilizando 2($!2F31CC46-C882-4268-AOCA-BAAZDEO03E5B3!$)-((3S,4S)-3- fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1'-0xetan-3-il-1",2',3'4',5,6-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (200,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.), ($!4FD9F6AA-0896-4005-9100- 286104B475BD!$)ácido (($I!9C59047A-5E57-4482-B100- DAE 1B97FAS511!$)R)-2-hidróxi-propiônico (64,38 mg; 0,71 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!1427037 A4-E489-491F-B1AC- B8253709755F!$)-(7-azabenzotriazol-1-il)--N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (238,43 mg; 0,63 mmol; 1,75 eq.) e e($!E48AC295-7F26-42F9- 89B7-3AB9AO2EC6CA!S)til-di-isopropil-amina (230,94 mg; 1,79 mmol; 5,00 eq.). m/z: 632 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,50 (s, 1H),
8,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 25,8, 7,3 Hz, 3H), 5,11 (d, J = 18,3 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,48 (s, 3H), 4,10 (dt, J = 33,4, 16,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (dt, J = 14,1, 7,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,16 (s, 1H), 1,73 (s, 6H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 4H).
[00602] Exemplo 189: 2-[(38,48)-3-Fluoro-1-((S)-2-hidróxi- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1"-oxetan-3-il- 1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (MSC2692632)
NAS Na T E.
H
[00603] O composto do título (25 mg) foi sintetizado utilizando 2($!878EBDD7-59F5-4708-AE6F-8434D9E61DBF!$)-((3S,4S)-3- fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1'-0xetan-3-il-1",2',3',4',5,6-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (200,00 mg; 0,868 mmol; 1,00 eq), ácido (($!S8DB45B17-AFO7-4161-ABDE- E76EFAE49286!$)S)-2-hidróxi-propiônico (64,38 mg; 0,71 mmol; 2,00 eq.), hexafluorofosfato — de O($!BOC977CA-E307-4D5B-8C27- 2228ATBBFC7B!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (238,43 mg; 0,63 mmol; 1,75 eq.) e e($!2579E6F4-1BA8-4212- 9ED4-0560B1F4A652!S$)til-di-isopropil-amina (0,18 ml; 1,79 mmol; 5,00 eq.) em 9% de rendimento. m/z: 632 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d 9,51 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 — 7,54 (m, 3H), 5,13 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,53 — 4,44 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 30,1, 15,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,54 (d, J = 1,4 Hz,
1H), 2,16 (s, 1H), 1,73 (s, 6H) 1,23 (s, 2H), 1,23 (d, J = 13,5 Hz, 1H). Exemplo 190: 2-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin- 4-ilJóxil-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2693984): o FCO NH à OH Ne O HO OH FO & DS IX Ns o ON HATU, DIEA, E < os ES <q ns Ô NOS | Ao Legendas: - rt = temperatura ambiente- 16 horas- Método
[00604] O composto do título foi preparado de 2-[[(3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-ilJóxil-5-[2-(/— [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilJpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido 2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 20% a 50% de gradiente em 8 minutos, —detector, UV 254 nm. 2-[(38R48S)-3-fluoro-1-(2- hidroxipropanoil )piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (27 mg, 18%). HPLC: 98,3% de pureza, RT = 2,97 min. MS: m/z = 633,2 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 9,35 (s, 1 H), 8,65-8,53 (m, 2 H), 8,53-8,44 (m, 1 H), 7,78-7,68 (m, 1 H), 7,67-7,58 (m, 1 H), 7,55-7,49 (m, 1 H), 7,32-7,22 (m, 1 H), 5,28- 4,93(m, 3 H), 4,65-4,28 (m, 5 H), 4,25-3,95 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,73- 3,38 (m, 2 H), 3,24-3,06 (m, 1 H), 3,06-2,87 (m, 4 H), 2,45-2,33 (m, 4 H), 2,06-1,65 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,6, 2,6 Hz, 3 H).
[00605] “Exemplo 191: 2-[(3R,48)-3-fluoro-1-((S)-2-hidróxi- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-il-
1',2',3' 4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (MSC2692631) Nã T Boo H |
[00606] O composto do título (37 mg) foi sintetizado utilizando 2($!D25944C6-E098-475A-B9C9-D69BD747943E!$)-((3R,4S)-3-fluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-il-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro- [3 4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (108,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.), ácido (($!DECO3SE2C-B629-446F-92F0- C32410FAACA43!$)S)-2-hidróxi-propiônico (17,38 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq), hexafluorofosfato de O($1!77375E87-D52F-4A78-9147- BED63411461D!$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (128,75 mg; 0,34 mmol; 1,75 eq.) e etil((8S!EB526DDC-2AF2- 4E83-A9CB-381174489D6C!S$)-di-isopropil-amina (0,10 ml; 0,96 mmol; 5,00 eq.) em 31% de rendimento. m/z: 632 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,47 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 — 7,54 (m, 3H), 5,14 (d, J = 19,8 Hz, 2H), 5,08 — 4,96 (m, 2H), 4,50 (dt, J = 38,1, 6,3 Hz, 6H), 4,19 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,12— 4,03 (m, 1H), 3,96 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,46 — 3,38 (m, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,80 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,76 — 2,64 (m, 2H), 2,03 — 1,93 (m, 2H), 1,86 (t, J = 11,2 Hz, 3H), 1,77 — 1,57 (m, 5H), 1,382 — 1,11 (m, 6H).
[00607] Exemplo 192: 2-[(3R,4R)-3-fluoro-1-((S)-2-hidróxi- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-il- 1',2',3',4,5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (MSC2693166)
“OH no Nã o 7 E vw 2 Se So o
[00608] O composto do título (11 mg) foi sintetizado utilizando 2($!F6FDOSAD-SDBF-437A-8AF6-AS7CAG93CEFES!S$)-((3R,4R)-3- fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1"-0xetan-3-il-1',2',3',4',5',6"-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (200,00 mg; 0,868 mmol; 1,00 eq.), ácido (($1671E0CC8-63E3-4B71-A179- 147DBEA4935C!S$)S)-2-hidróxi-propiônico (32,19 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!55F2AE90-9439-49DE-92B6- D9390F85C6E8!$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (238,43 mg; 0,63 mmol; 1,75 eq.) e etil($!IB43B20CC-D147- 405B-B6FE-8AF668AS719B!S$)-di-isopropil-amina (0,18 ml; 1,79 mmol; 5,00 eq.) em 5% de rendimento. m/z: 632 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,61 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 — 7,52 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,78 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 4,49 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,72 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 2H), 2,06 — 1,97 (m, 5H), 1,90 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 193: 2-[(3R,4R)-3-fluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-i1-1"',2',3',4',5",6"-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2693242)
oo Nã DÁ Bo
[00609] O composto do título (53 mg) foi sintetizado utilizando 2($!FB9B2C9A-08B7-4681-9904-2F3321BCB52C!$)-((3R,4R)-3-fluoro- piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1"-oxetan-3-il-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro- [3,4 ']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (200,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.), ácido (($!7F166058-965F-4E044-9BE3- 9DAFDF323094!$)R)-2-hidróxi-propiônico (32,19 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!EGFEA1FO-9A69-4965-8D95- OB653E8SB921F!$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (238,43 mg; 0,63 mmol; 1,75 eq.) e etil(($!8BCOC824-9B71- 4E72-A4C3-224302613BA3!$)-di-isopropil-amina (0,18 ml; 1,79 mmol; 5,00 eq.) em 24% de rendimento. m/z: 632 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,36 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,63 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 8,52 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 — 7,52 (m, 3H), 5,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 4,64 (s, 1H), 4,49 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42 — 4,35 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 27,5, 13,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,01 (dd, J = 18,8, 8,6 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,83 — 1,77 (m, 1H), 1,31 — 1,19 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).
[00610] Exemplo 194: 2-[(38,4R)-3-fluoro-1-((S)-2-hidróxi- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-il- 1',2',3' 4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (MSC2693243)
SM Ea
AO H Y O
[00611] O composto do título (13 mg) foi sintetizado utilizando 2($!AESG4DA7-6690-49ED-AF68-58C5D84DAABA!S$)-((3S,4R)-3- fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1"-0xetan-3-il-1',2',3',4',5',6"-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (200,00 mg; 0,38 mmol; 1,00 eq), ácido (($!000F2C48-2543-495D-8069- 989B3A153672!$)S)-2-hidróxi-propiônico (32,19 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!638F3798-40C8-4E19-BDE8- OF571156A9D5!$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (238,43 mg; 0,63 mmol; 1,75 eq.) e etil($8!|FOS864E9-867B- 429D-B91E-255C417F9927!$)-di-isopropil-amina (0,18 ml; 1,79 mmol; 5,00 eq.) em 6% de rendimento. m/z: 632 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,48 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,66 — 8,59 (m, 2H), 8,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 — 7,51 (m, 3H), 5,19 (s, 1H), 5,16 — 5,07 (m, 1H), 4,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,78 (p, J = 8,0 Hz, 4H), 4,50 (q, J =7,7, 7,0 Hz, 1H), 4,36 (dt, J = 28,6, 8,7 Hz, 2H), 4,21 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,04 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,05 — 1,95 (m, 4H), 1,95 — 1,84 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00612] Exemplo 195: 2-[(38,4R)-3-fluoro-1-((R)-2-hidróxi- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-il- 1',2',3',4,5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (MSC2693167)
Wo Não o Fo H |
[00613] O composto do título (38 mg) foi sintetizado utilizando 2($!8663D1FF-1339-47CA-AF1C-AB179D4DE314!$)-((3S8,4R)-3- fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1'-0xetan-3-il-1",2',3'4',5,6-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (200,00 mg; 0,868 mmol; 1,00 eq.), ácido (($!8621A4EC-EC42-4D4E-9276- O6O0EB166DO65!$)R)-2-hidróxi-propiônico (32,19 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.), hexafluorofosfato de O($!1B35473A-9F96-4E8F-98B4- 6AC22EE30DA1!$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (238,43 mg; 0,63 mmol; 1,75 eq.) e etil(S!IES2ED3AE-BA6GB- 4223-ABF5-B2EB9DE2BF6B!S$)-di-isopropil-amina (0,18 ml; 1,79 mmol; 5,00 eq.) em 17% de rendimento. m/z: 632 (M+H). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,40 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,62 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 8,51 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 — 7,51 (m, 2H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, OH), 5,11 (s, 1H), 4,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,48 (da, J = 12,8, 6,5 Hz, 1H), 4,38 (p, J = 7,6, 7,0 Hz, 1H), 4,27 — 3,95 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,46 — 3,30 (m, 1H), 3,21 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,10 — 2,94 (m, 2H), 2,51 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 1,98 — 1,86 (m, 1H), 1,86 (s, 1H), 1,22 (dd, J = 6,7, 3,1 Hz, 3H). Exemplo 196: 2-[(38,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2696210)
os
AN O nO
ILS ON NO
[00614] O composto do título (29,7 mg) foi sintetizado utilizando 2- ((3S,4S)-3-fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-12-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (80 mg) e ácido (S)-2-hidróxi-propiônico (25,40 mg) utilizando o Método A em 32% de rendimento. m/z: 633 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,36 (1H), 8,58 (2H), 8,47 (1H), 7,75 (1H), 7,67 (1H), 7,29 (1H), 5,12 (2H), 5,27 (1H), 4,77 (1H), 4,53 (2H), 4,48 (2H), 4,18 (1H), 3,91 (3H), 3,46 (3H), 2,98 (3H), 2,41 (3H),2,13 (2H), 1,22 (3H)
[00615] Exemplo 197: 2-[(38,4S)-1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)- 3-fluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin- 1-iI)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2696211) o
AN o
[00616] O composto do título (30,7 mg) foi sintetizado utilizando 2- ((3S,4S)-3-fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-12-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (80 mg) e ácido (S)-2,3-di-hidróxi-propiônico (32,40 mg) utilizando o Método A em 33% de rendimento. m/z: 645 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,36 (1H), 8,58 (2H), 8,47 (1H), 7,75 (1H), 7,67 (1H), 7,29 (1H), 5,12 (2H), 5,27 (1H), 4,77 (1H), 4,53 (2H), 4,48 (2H), 4,18 (1H), 3,91 (3H), 3,46-3,52 (2H), 2,98 (3H), 2,41 (3H), 2,13 (2H). Exemplo 198: 2-[[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]Jóxi]l-5-[2-( [6-metóxi-
5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila (MSC2692775) e Exemplo 199: 2-[[(3R,4S)-3-fluoro-1- [(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila) (MSC2692778):
E SÁ Ap tenra 210 O e. DON pote Saem RS GRAZ es QUO ee QUO Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 3 horas- 12 horas - dioxano- Método
[00617] 2-I[ (3R,48)-3-fluoropiperidin-4-il] óxil-5-[2-( [6-metóxi-5- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 5-(2- aminopirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila, 1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il) - 4-(oxetan-3-il) piperazina e terc-butil (SR,4S)-3-fluoro-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato utilizando os Métodos 37a, E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 20% a 45% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[(8R,48S)-3-fluoropiperidin-4-ilJóxi]l-5-[2-(— [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (10 mg, 1,5% em 3 etapas). HPLC: 97,7 % de pureza, RT = 3,38 min. MS: m/z = 561,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,39 (s, 1 H), 8,62-8,54 (m, 2 H), 8,53 -8,43 (m, 1 H),
7,80-7,70 (m, 1 H), 7,62-7,48 (m, 2 H), 7,33-7,24 (m, 1 H), 5,17-4,97 (m, 1 H), 4,96-4,70 (m, 1 H), 4,62-4,42 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 3,54-3,43 (m, 1 H), 3,23-3,06 (m, 1H), 3,02-2,89 (m, 4 H), 2,91-2,76 (m, 2 H), 2,67- 2,60 (m, 1 H), 2,45-2,38 (m, 4 H), 2,17-2,10 (m, 1 H), 1,88-1,80 (m, 2 H).
[00618] 2-[[(3R,48)-3-fluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-ilJóxil-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- illamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 28% a 33% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[(3R,4S)-3-fluoro- 1-[(28)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (198 mg, 57%). HPLC: 98,1 % de pureza, RT = 8,50 min. MS: m/z = 633,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,41 (s, 1 H), 8,64-8,45 (m, 3 H), 7,79-7,70 (m, 1 H), 7,68-7,58 (m, 1 H), 7,58-7,50 (m, 1 H), 7,32-7,23 (m, 1 H), 5,17-4,94 (m, 3 H), 4,65-4,31 (m, 5 H), 4,24-4,03 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,75-3,39 (m, 2 H), 3,30-3,10 (m, 1 H), 3,01-2,95 (m, 4 H), 2,44-2,37 (m, 4 H), 2,09- 1,73 (m, 2 H), 1,26-1,16 (m, 3 H).
[00619] Exemplo 201: 2-[[(3R,48S)-3-fluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil] piperidin-4-il]Jóxi]-5-(2-[ [6-metóxi-5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila (MSC2696112):
o “Or FO Ns o x Ns o"
NO SS E NONO Nos nN N SNOOP Legendas: - rt = temperatura ambiente- 16 horas- Método
[00620] O composto do título foi preparado de 2-[[(3R,4S8)-3- fluoropiperidin-4-ilJóxi]l-5-(2-[ [6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1-il )piridin-2- il aminoljpirimidin-4-il)benzonitrila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 28% a 58% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[(3R,48S)-3-fluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]l-5-(2-[ [6-metóxi-5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 21%). HPLC: 99,3 % de pureza, RT = 3,93 min. MS: m/z = 591,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,35 (s, 1 H), 8,61-8,52 (m, 2 H), 8,53-8,43 (m, 1 H), 7,76-7,67 (m, 1 H), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,56-7,47 (m, 1 H), 7,29-7,19 (m, 1 H), 5,21-4,88 (m, 3 H), 4,51- 4,39 (m, 1 H), 4,24-3,92 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,73-3,53 (m, 1 H), 3,48- 3,32 (m, 1 H), 3,20-3,13 (m, 1 H), 2,97-2,90 (m, 4 H), 2,47-2,40 (m, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 2,05-1,71 (m, 2 H), 1,23 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00621] Exemplo 202: 2($!1530AF19-CC65-45FC-A47E- 28B39093D188!$)-[(3R,4R)-3-fluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila
[00622] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 116 utilizando 4($!E211BB7A-
5F7D-4917-A83C-CDA127FD453C!I$)-cloro-pirimidin-2-ilamina, — terc- butil éster de ácido (($!95C3349E-5D07-4457-BE30- D4A3C01812A9!$)3R,4R)-4-[2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenóxi]-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico, 1($! IBS1CCBF-2543-4CE4-AE29-4062DD57B640!$)-(6-bromo-2- metóxi-piridin-3-il) -4-oxetan-3-il-piperazina, e ácido (S)-2-hidróxi- propiônico. HPLC: Pureza de 98%, RT: 2,00; MS: m/z = 633,9 [M+H]*. Exemplo 203: 2-[[1-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-4- ilJóxi]l-5-(2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil] amino]pirimidin-4- il)benzonitrila (MSC2696684): Bo OX e Do AN Re NM O AN Sá Lg, x ES No NO uses Ah AA ES Os o So Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- 16 horas- Método
[00623] O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(4-(2- cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato, 4-(4- metilpiperazin-1-il)benzenamina e ácido 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- carboxílico utilizando os Métodos 37a, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1% de NH3.H20O), 20 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[1-(5-Metil-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonil )piperidin-4-ilJóxi]-5-(2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)
fenil] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (33 mg, 26 % em 3 etapas). HPLC: 99,5 % de pureza, RT = 3,96 min. MS: m/z = 615,2 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-des, ppm) 5 14,02 (br s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 8,60 - 8,37 (m, 3 H), 7,64 - 7,49 (m, 3 H), 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 5,06 - 5,00 (m, 1 H), 4,07 - 3,54 (m, 4 H), 3,10 - 3,01 (m, 4 H), 2,48 - 2,39 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,05 - 1,99 (m, 2 H), 1,78 - 1,72 (m, 2H). Exemplo 205: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-metilpropanoil)piperidin-4-il] óxil-5- [2-[(piridin-3-il) amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2693307): nos "o o ' À 2a ne) RA RA 5300, dioxane, 100 ºC, 12h > . Cam CNO mms O rod E são ATU,DIEA, | (O mel RIO Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 12 horas- dioxano- Método
[00624] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-[(piridin-3-i]) amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2693308): O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(4-(2-cloropirimidin-4-il)-2- cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato — e piridin-3-amina utilizando os Métodos 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, x 150 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 21% a 51% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il )Óxi]-5-[2-
[(piridin-3-il) amino]pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido marrom (7 mg, 5% em 2 etapas). HPLC: 98,5% de pureza, RT = 2,30 min. MS: m/z = 409,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) à 9,88 (s, 1 H), 8,98-8,90 (m, 1 H), 8,63-8,50 (m, 2 H), 8,50-8,40 (m, 1 H), 8,27-8,13 (m, 2 H), 7,68-7,58 (m, 1 H), 7,57-7,49 (m, 1 H), 7,39-7,28 (m, 1 H), 5,25-5,16 (m, 1 H), 3,19-3,12 (m, 1 H), 3,03-2,75 (m, 2 H), 2,74- 2,67 (m, 1 H), 2,58-2,49 (m, 1 H), 2,06 -1,99 (m, 1 H), 1,87-1,80 (m, 1 H).
[00625] 2-[[3,3-Difluoro-1-(2-metilpropanoil)piperidin-4-il]Jóxi]-5- [2-[(piridin-3-il) amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2693307): O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óxi]-5- [2-[(piridin-3-il) — aminolpirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (28)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Xselect CSH F- Fenila OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H20), 10% a 30% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[3,3-Difluoro-1-(2- metilpropanoil )piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-[(piridin-3-il) amino]pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como sólido branco (29 mg, 19%). HPLC: 99,0 % de pureza, RT = 4,15 min. MS: m/z = 481,1 [M+H]*. º/H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,91 (s, 1 H), 9,03-8,91 (m, 1 H), 8,66-8,44 (m, 3 H), 8,30-8,14 (m, 2 H), 7,75-7,61 (m, 1 H), 7,60-7,48 (m, 1 H), 7,45- 7,28 (m, 1 H), 5,47-5,10 (m, 2 H), 4,55-4,38 (m, 1 H), 4,30-3,48 (m, 4 H), 2,28-1,76 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00626] Exemplo 206: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-[(piridin-3-il) amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2693310):
"o re Ê, Fr ? JN o ho Us JAN 4 > DME tan e AO Method À f LO Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método
[00627] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)Óxi]-5-[2-[(piridin-3-il) amino]pirimidin-4- il]lbenzonitrila e ácido (2R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHa4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 15% a 35% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2- [(piridin-3-il) aminolpirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido branco (28 mg, 20%). HPLC: 97,7 % de pureza, RT = 3,12 min. MS: m/z = 481,1 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,89 (s, 1 H), 8,98-8,90 (m, 1 H), 8,63-8,52 (m, 2 H), 8,53-8,42 (m, 1 H), 8,27-8,13 (m, 2H), 7,71-7,62 (m, 1 H), 7,58-7,50 (m, 1 H), 7,39-7,28 (m, 1 H), 5,41- 5,32 (m, 1 H), 5,27-5,18 (m, 1 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 4,32-3,37 (m, 4 H), 2,27 -1,74 (m, 2H), 1,21 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00628] Exemplo 207: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-[(piridin-4- il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2693983):
“ot “ot "CE AN HC) LA mo LA Pdadba);CHCh, Xantphos, DOM, rt, 2h rod E ses o
ALI Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 12 horas- dioxano
[00629] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-[(piridin-4-i]) amino]pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(4-(2-cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato e piridin-4-amina utilizando os Métodos 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 21% a 51% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il )Óxi]-5-[2-[(piridin-3-il) amino]pirimidin-4- il]benzonitrila foi obtido como sólido marrom (6 mg, 7,9% em 2 etapas). HPLC: 99,3 % de pureza, RT = 3,18 min. MS: m/z = 409,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) à 10,17 (s, 1 H), 8,70-8,61 (m, 1 H), 8,61-8,53 (m, 1 H), 8,53-8,43 (m, 1 H), 8,41-8,32 (m, 2 H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,69-7,58 (m, 2 H), 5,32-5,11 (m, 1 H), 3,20-3,05 (m, 1 H), 3,03- 2,78 (m, 2 H), 2,74-2,67 (m, 1 H), 2,60-2,48 (m, 1 H), 2,06-2,00 (m, 1 H), 1,88-1,79 (m, 1 H).
[00630] 24 [3,3-difluoro-1-[(28)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[2-[(piridin-4-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila: Oo composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óxi]-5- [2-[(piridin-4-il )amino]pirimidin-4-il]benzonitrila = e ácido — (28) 2-
hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 150 x 21,2 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 10% a 40% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)- 2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-[(piridin-4-il) amino] pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como sólido branco (27 mg, 14%). HPLC: 99,7 % de pureza, RT = 4,16 min. MS: m/z = 481,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,17 (s, 1 H), 8,70-8,62 (m, 1 H), 8,62-8,46 (m, 2 H), 8,41-8,33 (m, 2 H), 7,83-7,75 (m, 2 H), 7,73-7,59 (m, 2 H), 5,39- 5,34 (m, 1 H), 5,27-5,16 (m, 1 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 4,29-3,39 (m, 4 H), 2,32-1,66 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 208: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-il]Jóxi)-5-[2-[(piridin-4-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2693309): HN Fr Ho. ? F DE eh TO, | AO Method A ( AL Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- Método
[00631] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-[(piridin-4-il )amino]pirimidin-4- il]lbenzonitrila e ácido (2R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 150 x 21,2 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 10% a 40% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2- [(piridin-4-il )amino]pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido branco (30 mg, 23%). HPLC: HPLC: 99,7 % de pureza, RT = 3,14 min. MS: m/z = 481,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,17 (s, 1H), 8,71-8,62 (m, 1 H), 8,63-8,46 (m, 2 H), 8,41-8,33 (m, 2 H), 7,83- 7,75 (m, 2 H), 7,73-7,59 (m, 2 H), 5,41-5,35 (m, 1 H), 5,27-5,17 (mM, 1 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 4,33- 3,38 (m, 4 H), 2,25-1,73 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00632] Exemplo 209: 2-[3,3-Difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2693422)
[00633] Intermediário: cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4- ilóxi)-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2693421): Hei "OS Nãs. 9
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[00634] O composto do título (800 mg) foi sintetizado de terc-butil éster de ácido 4-[2-ciano-4-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-fenóxi]-3,3- difluoro-piperidina-1-carboxílico (1200 mg) e HCl em dioxano (4M) utilizando o Método 17 em 75% de rendimento. m/z: 408 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,77 (2H), 7,66 (1H), 7,50 (1H), 7,37 (2H),7,00 (2H), 5,46 (1H), 3,74 (5H), 3,24 (2H), 2,38 (1H), 2,20 (1H).
[00635] 2-[3,3-Difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)-piperidin-4- ilóxi]l-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2693422)
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[00636] O composto do título (44,4 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-fenilamino-pirimidin-4- il)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2-hidróxi-propiônico (40,60 mg) utilizando o Método A em 39% de rendimento. m/z: 480 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,54 (1H), 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,81 (2H), 7,69 (1H), 7,50 (1H), 7,37 (2H), 6,99 (1H), 5,46 (1H), 5,23 (1H), 4,49 (1H), 3,75 (2H), 3,32 (2H), 2,18 (1H), 2,00 (1H). 1,23 (3H). Exemplo 210: 2-[1-((S)-2,3-Di-hidróxi-propionil)-3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695933) " F “Us
SN do
[00637] O composto do título (36,5 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-fenilamino-pirimidin-4- il)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2,3-di-hidróxi-propiônico (48,40 mg) utilizando o Método A em 32% de rendimento. m/z: 496 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 10,4 (1H), 8,72 (2H), 6,64 (1H), 8,54 (1H),8,41 (1H), 7,99 (2H), 7,76 (1H), 7,68 (1H), 5,39 (1H), 5,23 (1H), 4,49 (1H), 4,10 (1H), 4,06 (1H), 3,65 (1H), 2,18 (1H), 2,00 (1H).
[00638] Exemplo 211: 2-[3,3-Difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)-
piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(5,6-dimetóxi-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4- il]-benzonitrila (MSC2692898)
[00639] Intermediário: cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4- ilóxi)-5-[2-(5,6-dimetóxi-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (MSC2692802)
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NÃ SW DO
[00640] —O composto do título (1700 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-[2-(5,6-dimetóxi-piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico (2200 mg) e HCI em dioxano (4M) utilizando o Método 17 em 86% de rendimento. m/z: 469 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,66 (3H), 7,37 (1H), 5,46 (1H), 3,95 (3H), 3,74 (5H), 3,24 (2H), 2,38 (1H), 2,20 (1H).
[00641] 2-[3,3-Difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)-piperidin-4- ilóxi]l-5-[2-(5,6-dimetóxi-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (MSC2692898) Ss F Nã& 2 C : | AL
[00642] O composto do título (86,2 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(5,6-dimetóxi-piridin-
2-ilamino)-pirimidin-4-il]--benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2-hidróxi- propiônico (35,6 mg) utilizando o Método A em 78% de rendimento. m/z: 541 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,34 (1H), 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,71 (1H), 7,66 (1H), 7,53 (1H), 7,37 (1H), 5,46 (1H), 5,23 (1H), 4,49 (1H), 3,95 (3H), 3,80 (3H), 2,18 (1H), 2,00 (1H), 1,23 (3H).
[00643] Exemplo 212: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2695699): o Nº oH bs. O HATUDEA, “ LL? SS RS DME, n,2 h Ç SO? | Method À ( dx
H Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método
[00644] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxil-5-[2-( — [4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenil] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 32% a 42% de gradiente em 8 minutos, “detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4- illfenillamino) pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (25 mg, 25%). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 4,55 min. MS: m/z = 619,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,61 (s, 1H), 8,58-8,42 (m, 3 H), 7,73-7,61 (m, 3 H), 7,49-7,41 (m, 1 H), 7,22- 7,13 (m, 2 H), 5,39-5,33 (m, 1 H), 5,26-5,18 (m, 1 H), 4,58-4,38 (m, 5H), 4,30-3,47 (m, 3 H), 3,43-3,33 (m, 1 H), 2,83-2,73 (m, 2 H), 2,47-,38 (m, 1 H), 2,25-1,91 (m, 2 H), 1,91-1,54 (m, 6 H), 1,21 (d, J=6,5Hz, 3 H).
[00645] “Exemplo 213: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) pirrolidin-3-il]fenilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697292): Boc-,, F ” x CN
F SS ms 2 nn 2 s Faso Bion amanê trote den e O c Method 59 É CC a mo Ês mo A E TFA > en Ss oÊo, “& en Ss Penas C oº Es C * A, A QL, o” Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- 4 horas- 15 horas- dioxano- Método
[00646] O composto do título foi preparado de oxetan-3-ona, 3-(4- clorofenil)pirrolidina, terc-butil 4-(4-(2-aminopirimidin-4-i1)-2- cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato — e ácido (S)2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos 59, 45, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHa4HCO;3), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-([4-[1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il] fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (26 mg, 9 % em 4 etapas). HPLC: 95,9% de pureza, RT = 4,51 min. MS: m/z = 605,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,60 (s, 1 H), 8,58 - 8,43 (m, 3 H), 7,74 - 7,61 (m, 3 H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,22
(d, Jy = 8,4 Hz, 2 H), 5,39 - 5,33 (m, 1 H), 5,23 - 5,17 (m, 1 H), 4,62 -4,42 (m, 5 H), 4,30 - 3,53 (m, 5 H), 3,30 - 3,22 (m, 1 H), 2,96 - 2,85 (m, 1 H), 2,71 - 2,54 (m, 2 H), 2,44 - 2,32 (m, 1 H), 2,30 - 1,689 (m, 4 H), 1,21 (d, J =6,5Hz,3H).
[00647] Exemplo 214: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) pirrolidin-3-il]fenilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697378): ob ro À, SE À cn o o ds, Us EN o DMF, rt, 3h O” Method A | À NS”
H NON PH-MS-PMC605-1096-3 PH-MS-PMC605-1123-0 Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método
[00648] O composto do título foi preparado de 2-(3,3- difluoropiperidin-4-ilóxi)-5-(2-(4-(1-(oxetan-3-il) pirrolidin-3-il) fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;), 20 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-difluvoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilóxi)-5-[2-(/— [4-[1-(oxetan-3-il) pirrolidin-3-il)fenilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (26 mg, 27 %). HPLC: 97,5 % de pureza, RT = 4,51 min. MS: m/z = 605,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,60 (s, 1 H), 8,58 - 8,49 (m, 2 H), 8,53 - 8,43 (m, 1 H), 7,74 - 7,61 (m, 3 H), 7,45 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,39 - 5,33 (m, 1 H), 5,25 - 5,17 (m, 1 H), 4,66 - 4,40 (m, 5 H), 4,31 - 3,50 (m, 5 H), 3,30 - 3,23 (m, 1 H), 2,90 (t, J = 8,3 Hz, 1 H),
2,71 - 2,57 (m, 2 H), 2,38 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 2,31 - 1,66 (m, 4 H), 1,21 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00649] “Exemplo 215: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-(2-[[4-(morfolin-4-il) fenil] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila (MSC2697689): Bot, o mt,
A EueRSO e o Method A GL, O Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 16 horas- dioxano- Método
[00650] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-i1)óxi]-5-(2-[[4-(morfolin-4-il) fenil] aminolpirimidin-4-il)benzonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(4-(2-aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato e 4-(4-bromofenil)morfolina utilizando os Métodos 45 e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;3+0,1 % de NH3.H2O), 27 % a 47 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-(2-[[4-(morfolin- 4-il) fenil] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (4 mg, 19 % em 2 etapas). HPLC: 97,5 % de pureza, RT = 3,03 min. MS: m/z = 493,2 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,44 (s, 1 H), 8,54 - 8,44 (m, 2 H), 8,48 - 8,38 (m, 1 H), 7,66 - 7,56 (m, 3
H), 7,42 - 7,35 (m, 1 H), 6,95 - 6,86 (m, 2 H), 5,22 - 5,46 (m, 1 H), 3,77 - 3,68 (m, 4 H), 3,25 -2,63 (m, 8 H), 2,20 - 1,70 (m, 2H).
[00651] 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-(2-[[4-(morfolin-4-il) fenil] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(4-(2-aminopirimidin- 4-i1)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato, 4-(4- bromofenil)morfolina e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos 45, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;), 35 % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-(2- [[4-(morfolin-4-il) fenil] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (26 mg, 20 % em 3 etapas). HPLC: 98,6 % de pureza, RT = 4,86 min. MS: m/z = 565,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,45 (s, 1 H), 8,57 - 8,41 (m, 3 H), 7,69 - 7,57 (m, 3 H), 7,39 (d, J=5,2Hz, 1 H), 6,95 - 6,86 (m, 2 H), 5,38 - 5,32 (m, 1 H), 5,27 - 5,17 (m, 1 H), 4,54 - 4,44 (m, 1 H), 4,28 - 3,44 (m, 8 H), 3,08 - 2,98 (m, 4 H), 2,33 - 1,73 (m, 2 H), 1,21 (d J= 6,5 Hz, 3 H).
[00652] Exemplo 216: 2-([3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-(2-[[4-(morfolin-4-1l]) fenill amino]pirimidin-4- il)benzonitrila (MSC2697927): F " F Os SO o vê OH D 4 HO oH en C AO RE e o QD mas O" PH-MS-PMC605-1121-2 PH-MS-PMC605-1094-0 Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método
[00653] O composto do título foi preparado de 2-(3,3- difluoropiperidin-4-ilóxi)-5-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4- il)benzonitrila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;3), 25 % a 45% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-difluoro-1- [(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-(2-[[4-(morfolin-4-il) — fenil] aminol]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (29 mg, 28 %). HPLC: 96,5% de pureza, RT = 7,38 min. MS: m/z = 566,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,47 (s, 1 H), 8,59 - 8,43 (m, 3 H), 7,71 - 7,58 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,99 - 6,87 (m, 2H), 5,42 - 5,32 (m, 1 H), 5,29 - 5,19 (m, 1 H), 4,56 - 4,45 (m, 1 H), 4,29 - 3,55 (m, 8 H), 3,10 - 3,00 (m, 4 H), 2,16 - 1,85 (m, 2H), 1,23 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00654] “Exemplo 217: 2-([3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( /— [3-metóxi-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilJfenil] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2698227): * | Ns a Wa ÃO Method 37a Method 45 GA, O dO ã CT Ton 2 a ee À E
Legendas:- rt = temperatura ambiente- 3 horas- 16 horas- dioxano- Método
[00655] O composto do título foi preparado de 1-bromo-4-cloro-2- metoxibenzeno, — 1-(oxetan-3-il) piperazina, terc-butil 4-(4-(2- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos 37a, 45, 35 E A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, EtOH em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;), 30 % a 40 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)- 2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( /— [3-metóxi-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-ilIfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (18 mg, 4 % em 4 etapas). HPLC: 97,3 % de pureza, RT =4,45 min. MS: m/z = 650,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,54 (s, 1 H), 8,61 - 8,43 (m, 3 H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,43 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,26 - 7,17 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,40 - 5,34 (m, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 1 H), 4,62 - 4,38 (m, 5 H), 4,30 - 3,83 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,72 - 3,56 (m, 2 H), 3,51 - 3,42 (m, 1 H), 2,97 - 2,91 (m, 4 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,24 - 1,82 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00656] Exemplo 218: 5-[2-[(6-metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin- 4-11)-2-[[1-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-4- iIJóxilbenzonitrila (MSC2696763):
soe Bot, o HnONOS E E SS MEO o DVF. 2h Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 12 horas- 16 horas- dioxano- Método
[00657] O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(4-(2- cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato, 6- metoxipiridin-2-amina e ácido 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico utilizando os Métodos 28, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1% de NH3.H2O), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-[(6-metoxipiridin-2-il) amino]pirimidin-4-i1]-2-[[1-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbonil) piperidin- 4-ilJóxilbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (32 mg, 2 % em 3 etapas). HPLC: 98,2 % de pureza, RT = 4,71 min. MS: m/z = 512,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 14,00 (br s, 1 H), 9,58 (s, 1H), 8,65 - 8,56 (m, 2 H), 8,54 - 8,44 (m, 1 H), 7,89 - 7,81 (m, 1 H), 7,73 - 7,62 (m, 1 H), 7,62 - 7,52 (m, 2 H), 6,41 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,16 - 3,54 (m, 7 H), 2,36 (s, 3 H), 2,06 - 2,00 (m, 2 H), 1,79 - 1,73 (m, 2H).
[00658] “Exemplo 219: 2-(3,3-difluoro-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-ilóxi)-5-(2-(piridin-2-ilamino)pirimidin- 4-il)benzonitrila (MSC2692565):
ot o "ot A <> LA E LA Pdz(dba)aCHCI, Xantphos, DCM, nt, 16h mo À F Method A O Legendas: - rt = temperatura ambiente- 16 horas- dioxano- Método
[00659] — 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-[(piridin-2-il) amino]pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(4-(2-cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato e piridin-2-amina utilizando os Métodos 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21,2 x 150 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H20), 22% a 50% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-[(piridin-2- il)>amino]pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido branco (7 mg, 18% em 2 etapas). HPLC: 99,9 % de pureza, RT = 2,38 min. MS: m/z = 409,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,87 (s, 1 H), 8,66- 8,54 (m, 2 H), 8,54-8,44 (m, 1 H), 8,34-8,24 (m, 2 H), 7,84-7,71 (m, 1 H), 7,68-7,54 (m, 2 H), 7,05-6,94 (m, 1 H), 5,25-5,18 (m, 1 H), 3,24-3,05 (m, 1 H), 3,04-2,79 (m, 2 H), 2,79-2,62 (m, 1 H), 2,61-2,48 (m, 1 H), 2,06- 2,00 (m, 1 H), 1,88-1,78 (m, 1 H).
[00660] 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[2-[(piridin-2-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila: Oo composto do título foi preparado de 2-(3,3-difluoropiperidin-4-ilóxi)-5-(2-
(piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Xselect Peptide CSH, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H20), 34% a 42% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-( [3-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido branco (26 mg, 19%). HPLC: 97,8 % de pureza, RT = 4,23 min. MS: m/z = 480,9 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,92- 9,85 (m, 1 H), 8,67-8,56 (m, 2 H), 8,57-8,47 (m, 1 H), 8,34-8,24 (m, 2H), 7,84-7,67 (m, 1 H), 7,73-7,56 (m, 2 H), 7,06-6,95 (m, 1 H), 5,40-5,35 (m, 1H), 5,27-5,17 (m, 1 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 4,32-3,43 (m, 4 H), 2,27- 1,71 (m, 2H), 1,21 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
Exemplo 220: 2-[3,3-Difluoro-1-(2-hidróxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]- 5-[2-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2692562) q F
NÉ OH R o SW 2
[00661] O composto do título (16,10 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (100 mg) e ácido hidróxi-acético (34,19 mg) utilizando o Método A em 15% de rendimento. m/z: 467 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,84 (1H), 8,57 (2H), 8,51 (1H), 8,31 (2H), 7,79 (1H), 7,67 (1H), 7,63 (1H), 7,01 (1H), 5,387 (1H), 4,86 (1H),4,17 (2H), 4,07 (1H), 3,89 (2H), 3,61 (1H), 3,51 (1H), 2,51 (1H), 2,01 (1H), 1,89 (1H)
[00662] Exemplo 221: 2-[3,3-Difluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)-
piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2692564) dA Nãs o " Q e SN
[00663] O composto do título (36,7 mg) foi sintetizado utilizando cloridtrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (100 mg) e ácido (R)-2-hidróxi-propiônico (40,50 mg) utilizando o Método A em 33% de rendimento. m/z: 481 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,84 (1H), 8,57 (2H), 8,51 (1H), 8,31 (2H), 7,79 (1H), 7,67 (1H), 7,63 (1H), 7,01 (1H), 5,37 (1H), 4,86 (1H), 4,17 (2H), 4,07 (1H), 3,89 (1H), 3,61 (1H), 3,51 (1H), 2,51 (1H), 2,01 (1H), 1,89 (1H), 1,22 (3H).
[00664] Exemplo 222: 2-(3,3-Difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[3-(1- oxetan-3-il-piperidin-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2691539)
F HN F O, se
H
[00665] —O composto do título (280 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico ( 680 mg) com TFA (5 mL) em 48% de rendimento. m/z: 547 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,62 (1H), 8,57 (2H), 8,49 (1H), 7,83 (1H), 7,62 (1H),
7,53 (2H), 7,23 (1H), 6,86 (1H), 5,26 (1H),4,57 (1H0, 4,46 (1H), 3,39 (1H), 3,18 (1H), 2,84 (3H), 2,69 (1H), 2,03 (1H), 1,85 (4H), 1,68 (2H).
[00666] Exemplo 223: 2-[3,3-Difluoro-1-(2-hidróxi-acetil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2691625)
E or eta V
O N E
[00667] —O composto do título (31 mg) foi sintetizado utilizando 2-(3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-12-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (50 mg), ácido hidróxi-acético (14 mg), hexafluorofosfato — de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC- OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e eti($AOFO9O4F-FIBC-407A-9457- AESB477EC7DF!S$)-di-isopropil-amina (55 mg) utilizando o Método A em 56% de rendimento. m/z: 605 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,62 (1H), 8,57 (2H), 8,49 (1H), 7,83 (1H), 7,62 (1H), 7,53 (2H), 7,23 (1H), 6,86 (1H), 5,37 (1H), 5,26 (1H),4,57 (1H), 4,46 (1H), 3,39 (1H), 3,18 (1H), 2,84 (3H), 2,69 (1H), 2,03 (1H), 1,85 (4H), 1,68 (2H)
[00668] Exemplo 224: 2-[3,3-Difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2691623) DS O. Ns o Y e
H
[00669] O composto do título (14,6 mg) foi sintetizado utilizando 2-
(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (50 mg), ácido (S)-2-hidróxi- propiônico (21 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F- ABEC-OCOF3A1594BA!S)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e etil($8!AOFOSO4F-F1BC-407A-9457- AESB477EC7DF!$)-di-isopropil-amina (55 mg) utilizando o Método À em 25% de rendimento. m/z: 619 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,62 (1H), 8,57 (2H), 8,49 (1H), 7,83 (1H), 7,62 (1H), 7,53 (2H), 7,23 (1H), 6,86 (1H), 5,37 (1H), 5,26 (1H),4,57 (1H), 4,46 (1H), 3,39 (1H), 3,18 (1H), 2,84 (3H), 2,69 (1H), 2,03 (1H), 1,85 (4H), 1,68 (2H), 1,22 (3H).
[00670] Exemplo 225: 2-[3,3-difluoro-1-((R)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2691624) O r
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E ss.
[00671] O composto do título (18,7 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-12-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (50 mg), ácido (R)-2-hidróxi- propiônico (21 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F- ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e etil($!AOFO9O4F-F1BC-407A-9457- AESB477EC7DF!$)-di-isopropil-amina (55 mg) utilizando o Método À em 32% de rendimento. m/z: 619 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,62 (1H), 8,57 (2H), 8,49 (1H), 7,83 (1H), 7,62 (1H), 7,53 (2H), 7,23 (1H), 6,86 (1H), 5,37 (1H), 5,26 (1H),4,57 (1H), 4,46 (1H), 3,39 (1H), 3,18 (1H), 2,84 (3H), 2,69 (1H), 2,03 (1H), 1,85 (4H), 1,68 (2H), 1,22 (3H).
[00672] Exemplo 226: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-
hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2691548) ras O Õ o=&o & Pac, & ss EA —m, XI R h meme o Dro sã o =D o ” Atos AI" Ato Ns sl x Ns E Nos Ns o TPL Sim (DN, AAA A MW à ES meio Oo T ememoo O ns ess OS & O Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 4 horas- 6 horas- 12 horas- 16 horas- dioxano- Método
[00673] 4-(4-Nitrofenil)-1-(oxetan-3-il) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina: O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato, 4 bromobenzenamina e oxetan-3-ona utilizando os Métodos C, 15 e 18 para produzir 4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina como sólido amarelo-claro (1,06 g, 29% em 3 etapas). MS: m/z = 261,0 [M+H]*.
[00674] Método 57
[00675] 4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-ilJanilina: A uma solução de 4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina (0,99 g, 3,80 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (80 mg, 0,75 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O frasco de reação foi aspirado e lavado com hidrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi hidrogenada durante 16 horas a 55 ºC sob atmosfera de hidrogênio utilizando um balão de hidrogênio. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-ilJanilina como um sólido amarelo-claro (725 mg, 82%). MS: m/z = 233,1 [M+H]".
[00676] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-i1)óxi]l-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-ilJanilina, terc-butil 4- [4-(2-cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi]-3,3-difluoropiperidina-1- carboxilato e ácido (2R)-2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos R1, 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1% de NH3.H20), 3% a 12% de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il )Óxi]-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) piperidin- 4-il)fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (4 mg, 1,7% em 3 etapas). HPLC: 92,3 % de pureza, RT = 6,81 min. MS: m/z = 547,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) ô 9,72 (s, 1 H), 8,65 -8,46 (m, 3 H), 7,80-7,73 (m, 2 H), 7,68-7,59 (m, 1 H), 7,52- 7,45 (m, 1 H), 7,26-7,17 (m, 2 H), 5,44 (br s, 1 H), 4,83-4,70 (m, 4 H), 4,40 (br s, 1 H), 3,80-3,70 (m, 3 H), 3,65-3,53 (m, 2 H), 3,27-3,08 (m, 2 H), 3,09-2,64 (m, 3 H), 2,44-1,71 (m, 6 H).
[00677] 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4- illfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18,
150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHHCO; e 0,1% de NH3.H20), 35% a 48% de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il] fenil] amino) pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido esbranquiçado (13 mg, 13%). HPLC: 97,8 % de pureza, RT = 7,67 min. MS: m/z = 619,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-des, ppm) 5 9,62 (s, 1 H), 8,59-8,42 (m, 3 H), 7,73-7,61 (m, 3 H), 7,49-7,41 (m, 1 H), 7,22- 7,13 (m, 2 H), 5,41-5,34 (m, 1 H), 5,28-5,19 (m, 1 H), 4,58-4,38 (m, 5H), 4,33-3,54 (m,3 H), 3,52-3,34 (m, 2 H), 2,83-2,73 (m, 2 H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,28-1,93 (m, 2 H), 1,91-1,50 (m, 6 H), 1,25-1,16 (m, 3 H). Exemplo 227: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-i1Jóxi)-5-[2-( [3-metóxi-4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2691550):
F ne o : Rr 3 Nã po Por no N q E HATU, DE “< & UN E DME, 129 —=N x We o Method À N QN Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- Método
[00678] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-[2-( [3-metóxi-4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4- illYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 32% a 43% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [3-metóxi-4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (23 mg, 21%). HPLC: 97,9 % de pureza, RT = 4,80 min. MS: m/z = 649,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,66 (s, 1 H), 8,71-8,46 (m, 3 H), 7,79-7,62 (m, 2 H), 7,56-7,45 (m, 1 H), 7,33- 7,19 (m, 1 H), 7,17-7,07 (m, 1 H), 5,39 (br s, 1 H), 5,28-5,19 (m, 1 H), 4,63-4,37 (m, 5 H), 4,33-3,80 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,73-3,45 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 1 H), 2,93-2,69 (m, 3 H), 2,25-1,94 (m, 2 H), 1,92-1,74 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 4 H), 1,26-1,15 (m, 3 H).
[00679] Exemplo 228: 2-([3,3-difluoro-1-[ (28)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-il] óxi)-5-[2-( [2-metóxi-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- iIJfenil] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692325) QREN Os o A A Õ É Dm. ' nO FEET E O” iso & É À nor nocao E o Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- 16 horas- dioxano- Método
[00680] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il) óxil-5-[2-( [2-metóxi- 4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il] fenil] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 4-bromo-2-metóxi-1- nitrobenzeno, 1-(oxetan-3-il) piperazina e 4-[4-(2-cloropirimidin-4-il)-2- cianofenóxi]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato utilizando os Métodos 28, 57, 37a, e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Atlantis HILIC OBD C18, 150 x 19 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 25% a 49% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(3,3-Difluoropiperidin-4-il) óxil-5-[2-( [2-metóxi-4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il] fenillamino)pirimidin-4-il] benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (5 mg, 1,6% em 4 etapas). HPLC: 99,5 % de pureza, RT = 3,61 min. MS: m/z = 578,1 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 8,52-8,34 (m, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 7,78-7,68 (m, 1 H), 7,63-7,54 (m,1 H), 7,41-7,32 (m, 1 H), 6,68-6,61 (m, 1 H), 6,56- 6,45 (m, 1 H), 5,21-5,14 (m, 1 H), 4,62-4,51 (m, 2 H), 4,52-4,41 (m, 2H), 3,80 (s, 3 H), 3,49-3,38 (m, 1 H), 3,18-3,10 (m, 5 H), 3,04-2,57 (m, 4 H), 2,45-2,35 (m, 4 H), 2,16-1,69 (m, 2 H).
[00681] 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[2-( [2-metóxi-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óxil-5-[2-( [2-metóxi-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2S)2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Atlantis HILIC OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 25% a 49% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [2-metóxi-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (31 mg, 18%). HPLC: 98,6 % de pureza, RT = 4,40 min. MS: m/z = 650,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 8,56 - 8,39 (m, 3 H), 8,14 (s, 1 H), 7,79-7,70 (m, 1 H), 7,69-7,59 (m, 1 H), 7,44-7,35 (m, 1 H), 6,70-6,62 (m, 1 H), 6,57-6,47 (m, 1 H), 5,41-5,34 (m, 1 H), 5,29-5,20 (m, 1 H), 4,64-4,43 (m, 5 H), 4,33-3,92 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,72-3,40 (m, 2 H), 3,22-3,12 (m, 4 H), 2,47-2,37 (m, 4 H), 2,24-
1,73 (m, 2H), 1,22 (d, J= 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 229: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-ilJóxi)-5-[2-( [3-etóxi-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-i1] fenilJlamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC3692934): SI O ONA O NÃo — PACH HaNA Oo ON É oE Pd(OAc)2, BINAP, CsCO3, bet — MeOH, rt, 3h e dioxane, 110ºC, 16h Method 57 Method 28 õ O) =) TF Bor, Fr nor RR TX e
CN AN AA —— DD —XA—. S £L Pd(OAc)2, BINAP, Cs;COz, ON > DCM, rt, 2h É O) dioxane, 120ºC, 5h A ANN O L N. A Method 28 | o Method 35 A: à F Vo o OH o ds 2º ro DNF 12h [e Method À ( UN oa Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- 5 horas- 2 horas- 16 horas- 3 horas- dioxano- Método
[00682] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il) óxil-5-[2-( [3-etóxi-4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 1-bromo-2-etóxi-4-nitrobenzeno, 1- (oxetan-3-il) piperazina e terc-butil 4-(4-(2-cloro pirimidin-4-i1)-2- cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato utilizando os Métodos 28, 57, e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 30% a 60% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-[(2-metoxipiridin-4- i)>amino]pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo- claro (5 mg, 2,6% em 4 etapas). HPLC: 99,3% de pureza, RT = 2,26 min. MS: m/z = 592,0 [M+H]*.*H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,51 (s, 1 H), 8,57-8,49 (m, 2 H), 8,48-8,40 (m, 1 H), 7,66-7,57 (m, 2 H), 7,45- 7,39 (m, 1 H), 7,25-7,17 (m, 1 H), 6,87-6,80 (m, 1 H), 5,29-5,16 (m, 1 H), 4,60-4,52 (m, 2 H), 4,51-4,42 (m, 2 H), 4,10-4,00 (m, 2 H), 3,50-3,42 (m, 1 H), 3,22-2,60 (m, 8 H), 2,62-2,51 (m, 1 H), 2,42-2,38 (m, 4 H), 2,14- 1,73 (m, 2 H), 1,42-1,33 (m, 3 H).
[00683] 2- [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[2-( [3-etóxi-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- illfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxil-5-[2-( — [3-etóxi-4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (28S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21,2 x 150 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 33% a 63% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3- Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [3-etóxi-4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il)fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila — foi obtido como um sólido amarelo-claro (31 mg, 21%). HPLC: 96,7 % de pureza, RT = 3,48 min. MS: m/z = 665,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, ppm) à 9,54 (s, 1 H), 8,65-8,44 (m, 3 H), 7,70-7,58 (m, 2H), 7,47-71,41 (m, 1 H), 7,26-7,18 (m, 1 H), 6,88-6,80 (m, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,29-5,20 (m, 1 H), 4,60-4,43 (m, 5 H), 4,20-4,15 (m, 1 H), 4,11-4,00 (m, 2 H), 3,98-3,55 (m, 3 H), 3,52 -3,41 (m, 1 H), 3,01-2,96 (m, 4 H), 2,43- 2,38 (m, 4 H), 2,24-1,81 (m, 2 H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00684] Exemplo 230: 2-((8)-3,3-difluoro-1-((R)-2-
hidroxipropanoil) piperidin-4-ilóxi)-5-(2-(2-metoxipiridin-4- ilamino)pirimidin-4-il) benzonitrila (MSC2694644) e Exemplo 231: 2- ((R)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-ilóxi)-5-(2-(2- metoxipiridin-4-ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila (MSC2694645) "OE O O; SP Ghiralseparation Ss . SP Legendas:- separação quiral
[00685] Os compostos do título foram obtidos por separação em HPLC preparativa quiral sob a seguinte condição: coluna, CHIRALPAK IA, 0,46 x 150 cm, 3 um; fase móvel, MeOH (0,1% de DEA), isocrático durante 25 min; detector, UV 254 nm.
[00686] Exemplo 230 (MSC2694644): (110 mg, 20%, sólido amarelo-claro) HPLC: 98,9% de pureza, RT = 4,38 min. MS: m/z=511,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,13 (s, 1 H), 8,68-8,60 (m, 1 H), 8,60-8,54 (m, 1 H), 8,54-8,44 (m, 1 H), 8,01-7,92 (m, 1 H), 7,74- 7,58 (m, 2 H), 7,46-7,39 (m, 1 H), 7,34-7,25 (m, 1 H), 5,40-5,35 (m, 1 H), 5,25-5,16 (m, 1 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 4,36-3,39 (m, 7 H), 2,31-1,70 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,5 Hz, 3H).
[00687] Exemplo 231 (MSC2694645): (110 mg, 20%, sólido amarelo-claro) HPLC: 96,2% de pureza, RT = 4,35 min. MS: m/z= 511,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-des, ppm) 5 10,13 (s, 1 H), 8,68-8,60 (m, 1 H), 8,60-8,54 (m, 1 H), 8,54-8,43 (m, 1 H), 8,01-7,92 (m, 1 H), 7,73- 7,58 (m, 2 H), 7,46-7,39 (m, 1 H), 7,34-7,25 (m, 1 H), 5,40-5,35 (m, 1 H), 5,26-5,18 (m, 1 H), 4,54- 4,43 (m, 1 H), 4,32-3,38 (m, 7 H), 2,25-1,77 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00688] Exemplo 232: 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2- metóxi-pirimidin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila
(MSC2695190)
F
F io, o Nã& o [ ON No
ANDA N
[00689] O composto do título (100 mg) foi sintetizado com terc-butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-[2-(2-metóxi-pirimidin-4-ilamino)-pirimidin-4- il]-fenóxi)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxílico (800 mg) e HCl em dioxano (4 M) utilizando o Método 17 em 41% de rendimento. m/z: 440 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,77 (2H), 7,66 (1H), 7,50 (1H), 7,37 (2H),7,00 (2H), 5,46 (1H), 3,74 (5H), 3,24 (2H), 2,38 (1H), 2,20 (1H).
[00690] Exemplo 233: terc-butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[6- metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin- 4-il)-fenóxi)-4-metil-piperidina-1-carboxílico (MSC2695311) o
F TO
OH Nã o (XL
AE
[00691] O composto do título (32,2 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-pirimidin-4-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (100 mg) e ácido (R)-2-hidróxi-propiônico (40,50 mg) utilizando o Método A em 27% de rendimento. m/z: 512 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 10,4 (1H), 8,72 (2H), 6,64 (1H), 8,54 (1H),8,41 (1h), 7,99 (2H), 7,76 (1H), 7,68 (1H), 5,39 (1H), 5,23 (1H), 4,49 (1H), 4,10 (1H), 4,06 (1H), 3,90, 93H), 3,65 (1H), 2,18 (1H), 2,00 (1H).
1,23 (3H) Exemplo 234: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxi]-5- (2-[ [6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-i]] amino]pirimidin-4- il)benzonitrila (MSC1409): "of r NE o O O, OH o CAS, SER O n | Method À ( a É | N N N 1 Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método
[00692] 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-i1]Jóxi]-5-(2- [[6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il) benzonitrila: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]-5-(2- [ [6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il )piridin-2-i] aminol]pirimidin-4- il)benzonitrila foi preparado de 2-[ (3,3-difluoropiperidin-4-il) óxi]l-5-(2-[[6- metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il) benzonitrila e ácido hidroxiacético utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, Atlantis HILIC OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 32 % a 58 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-difluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]l-5-(2-[ [6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como sólido esbranquiçado (16 mg, 20 %). HPLC: 93,4 % de pureza, RT = 4,37 min. MS: m/z = 594,4 [M+H]+. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,52 (s, 1 H), 8,67-8,50 (m, 3 H), 7,84-7,75 (m, 1 H), 7,73-7,63 (m, 1 H), 7,63-7,51 (m, 2 H), 5,43-5,36 (m, 1 H), 4,94-4,87 (m, 1 H), 4,22-4,16 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H),3,86-375 (m, 2 H), 3,70-3,42(m, 2 H), 2,91-2,81 (m, 2 H), 2,68-2,61 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,10-1,87 (m, 4 H), 1,75-1,53 (m, 4 H).
[00693] Exemplo 235: 2-((3S8,4R)-3-fluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2- (2-metóxi-1'-oxetan-3-i1-1",2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6- ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2691536) o Ns LL?
N X< N Í Dx | WON No
H
[00694] O composto do título (25 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido (3S,4R)-4-(2-Ciano-4-[2-(2-metóxi-1'-0xetan-3-il- 1',21,3' 4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- fenóxi)-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico (300 mg) com TFA em 10% de rendimento. m/z: 560 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,42 (1H), 8,62 (2H), 8,52 (1H), 7,81 2H), 7,59 (3H), 5,07 (1H),5,02 (1H), 4,91 (1H), 4,79 (1H), 4,55 (2H), 4,49 (2H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 3,18 (1H), 2,91 (2H), 2,81 (1H), 2,73 (2H), 1,86 (4H), 1,70 (5H) Exemplo 236: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-3-metil-butiril)- piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-i1-1"',2',3',4',5',6"-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2691537) o)
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ALA N N N Oo
H
[00695] O composto do título (19,5 mg) foi sintetizado utilizando 2-
(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1"-0xetan-3-il- 1',21,3' 4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (50 mg), ácido (S)-2-hidróxi-3-metil-butírico (20 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC- OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e eti($AOFOSO4F-FIBC-407A-9457- AESB477EC7DF!S$)-di-isopropil-amina (55 mg) utilizando o Método A em 31% de rendimento. m/z: 678 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,50 (1H), 8,62 (2H), 8,56 (1H), 7,81 (1H), 7,65 (1H), 7,59 (2H), 7,43 (1H), 5,42 (1H), 5,37 (1H), 4,56 (2H), 4,45 (2H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 2,81 (2H), 2,73 (2H), 2,14 (1H), 1,92 (1H), 1,84 (2H), 1,72 (4H), 0,88 (6H). Exemplo 237: 2-[3,3-difluoro-1-(1-hidróxi-ciclopropanocarbonil)- piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-i1-1"',2',3',4',5",6"-hexa- hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2691538) %Ê
E FX o N& o
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[00696] O composto do título (28,8 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1"-0xetan-3-il- 11,2',3' 4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (50 mg), ácido 1-hidróxi-ciclopropanocarboxílico (17 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC- OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e eti($AOFOSO4F-FIBC-407A-9457- AESB477EC7DF!$)-di-isopropil-amina (55 mg) utilizando o Método À em 50% de rendimento. m/z: 662 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,50 (1H), 8,62 (2H), 8,56 (1H), 7,81 (1H), 7,65 (1H), 7,59 (2H), 6,52 (1H), 5,37 (1H), 4,56 (2H), 4,45 (2H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 2,81 (2H), 2,73 (2H), 2,14 (1H), 1,92 (1H), 1,84 (2H), 1,72 (4H), 1,01 (2H), 0,88 (2H).
[00697] Exemplo 238: 2-[3,3-difluoro-1-((R)-2-hidróxi-3-metil- butiril)-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-i1-1",2',3',4",5',6"- hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2691621) e AO o Nã o a
NONONÕO
[00698] O composto do título (24,7 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1'-0xetan-3-il- 11,2',3' 4',5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (50 mg), ácido (R)-2-hidróxi-3-metil-butírico (20 mg), hexafluorofosfato de O($!205146C1-76A3-403F-ABEC- OCOF3A1594BA!S$)-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e etil(S$I|AOFOSO4F-F1BC-407A-9457- AESB477EC7DF!$)-di-isopropil-amina (55 mg) utilizando o Método À em 42% de rendimento. m/z: 678 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,47 (1H), 8,62 (2H), 8,52 (1H), 7,81 (1H), 7,65 (1H), 7,59 (1H),5,63 (1H0, 5,38 (1H), 4,56 (2H), 4,45 (2H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 2,81 (2H), 2,68 (1H), 2,13 (1H), 1,96 (1H), 1,86 (2H), 1,63 (4H), 0,87 (6H).
[00699] Exemplo 239: 2-[1-(2-Ciclopropil-2-hidróxi-acetil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(2-metóxi-1'-oxetan-3-il- 1',2',3',4,5',6'-hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-
benzonitrila (MSC2691622)
R LA
FO Ns o OH AL?
N Ô No
[00700] O composto do título (19 mg) foi sintetizado utilizando 2-(3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(2-metóxi-1'"-oxetan-3-i1-1",2',3',4',5',6"- hexa-hidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila (50 mg), ácido ciclopropil-hidróxi-acético (21 mg), hexafluorofosfato de O($1205146C1-76A3-403F-ABEC-OCOF3A1594BA!S$)-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (HATU) (57 mg) e etil(8S! AOFOSO4F-F1BC-407A-9457-AE3B477EC7DF!S$)-di-isopropil- amina (55 mg) utilizando o Método A em 31% de rendimento. m/z: 676 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,47 (1H), 8,62 (2H), 8,52 (1H), 7,81 (1H), 7,65 (1H), 7,59 (1H),5,63 (1H), 5,38 (1H), 4,56 (2H), 4,45 (2H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 2,81 (2H), 2,68 (1H), 2,413 (1H), 1,96 (1H), 1,86 (2H), 1,63 (4H), 0,45 (4H), 0,31 (1H). Exemplo 240: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[ (2S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-il] óxil-5-[2-[ (6-metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin-4-il] benzonitrila (MSC2695554) e Exemplo 241: 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1- [(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2-[(6-metoxipiridin-2- il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC269555) o o o O? chiral separation 4 R 4 Legendas: - separação quiral
[00701] Os compostos do título foram obtidos por separação em HPLC preparativa quiral sob a seguinte condição: coluna, Lux 3 um Celulose-4, 4,6 x 100 cm, 3 um; fase móvel, EtOH : MeCN = 1 : 1 (NHz a 10 mM), isocrático durante 15 minutos; detector, UV 254 nm.
[00702] 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(28)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-il]Jóxi]l-5-[2-[(6-metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2695554): (70 mg, 19%, sólido branco) HPLC: 99,2 % de pureza, RT = 5,28 min. MS: m/z = 511,0 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) 5 9,62 (s, 1 H), 8,71-8,60 (m, 2 H), 8,59-8,47 (m, 1 H), 7,90-7,78 (m, 1 H), 7,74-7,56 (m, 3 H), 6,47-6,34 (m, 1 H), 5,49-5,29 (m, 1 H), 4,56- 4,41 (m, 1 H), 4,32-3,27 (m, 7 H), 2,29-1,71 (m, 2H), 1,21 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
[00703] 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-[(28)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2-[(6-metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin-4-il] benzonitrila (MSC269555): (70 mg, 19%, sólido branco) HPLC: 99,3 % de pureza, RT = 5,28 min. MS: m/z = 511,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,62 (s, 1 H), 8,67-8,59 (m, 2 H), 8,58-8,48 (m, 1 H), 7,89-7,80 (m, 1 H), 7,73-7,63 (m, 2 H), 7,63-7,57 (m, 1 H), 6,46-6,37 (m, 1H), 5,41-5,35 (m, 1 H), 4,51-4,45 (m, 1 H), 4,32-3,27 (m, 7 H), 2,27- 1,71 (m, 2H), 1,21 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00704] Exemplo 242: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(6-metóxi-piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2695598)
AAA Ho Ce OH o
A
A e No
[00705] O composto do título (12,9 mg) foi sintetizado utilizando 2-
(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(6-metóxi-piridin-2-ilamino)-pirimidin- 4-il]-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2,3-di-hidróxi-propiônico (48,40 mg) utilizando o Método A em 10% de rendimento. m/z: 527 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,74 (1H), 8,54 (2H),8,41 (1h), 7,68 (1H), 7,61 (1H), 7,49 (1H), 7,29 (1H), 7,23 (1H), 5,56 (1H), 5,39 (1H), 5,23 (1H), 4,77 (1H), 4,49 (1H), 3,90 (3H), 3,55 (1H), 3,50 (2H).
[00706] Exemplo 243: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]- benzonitrila (MSC2695932) x Ho CE
OH Nãs o 3 O x y
[00707] O composto do título (17 mg) foi sintetizado utilizando cloridtrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2,3-di-hidróxi-propiônico (48,40 mg) utilizando o Método A em 15% de rendimento. m/z: 697 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 10,4 (1H), 8,72 (2H), 6,64 (1H), 8,54 (1H),8,41 (1H), 7,99 (2H), 7,76 (1H), 7,68 (1H), 5,39 (1H), 5,23 (1H), 4,49 (1H), 4,10 (1H), 4,06 (1H), 3,90, 93H), 3,65 (1H), 2,18 (1H), 2,00 (1H), 1,23 (3H).
[00708] Exemplo 244: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(5,6-dimetóxi-piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (MSC2695934)
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OH N o * : e SW O
[00709] O composto do título (35,1 mg) foi sintetizado utilizando 2-[1- ((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-(5,6- dimetóxi-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-benzonitrila e ácido (S)-2,3-di- hidróxi-propiônico (48,40 mg) utilizando o Método A em 32% de rendimento. m/z: 557 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,46 (1H), 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,72 (1H), 7,66 (1H),7,35 (1H), 7,37 (1H), 5,39 (1H), 5,23 (1H), 4,74 (1H), 4,40 (1H), 3,90 (3H), 3,75 (3H), 3,57 (1H), 3,53 91H). Exemplo 245: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-ilJóxi)-5-[2-( [5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]Jpiridin-2-il] amino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2698568): R Boc
F N Nã º o" 2 eXOv Br mn dio = S/A Ne Nã q SU xsernaso O DO caeeee “ S cn Pda(dba),CHCI3, Xantphos, Pds(dba):CHCIs, Xantphos, Ov Cs23CO,z, dioxane, 85 ºC, 16 h Cs2CO;, dioxane, 130 ºC, 16h À AN Method 37a Method 37a í * £ )
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Legendas:- rt = temperatura ambiente- 3 horas- 16 horas- dioxano- Método
[00710] O composto do título foi preparado de 5-bromo-2- cloropiridina, 1-(oxetan-3-il) piperazina, terc-butil 4-(4-(2-aminopirimidin- 4-i1)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos 37a, 37a, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, EtoH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 43 % a 65 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro- 1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il] benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (24 mg, 7 % em 4 etapas). HPLC: 93,3 % de pureza, RT = 3,61 min. MS: m/z = 621,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,65 (s, 1 H), 8,60 - 8,53 (m, 2 H), 8,53 - 8,44 (m, 1 H), 8,14 - 8,05 (m, 1 H), 8,05 - 7,99 (m, 1 H), 7,70 - 7,61 (m, 1 H), 7,55 - 7,41 (m, 2H), 5,41 - 5,35 (m, 1 H), 5,25- 5,19 (m, 1 H), 4,67 - 4,41 (m, 5 H), 4,29 -3,41 (m, 5H), 3,24 - 3,06 (m, 4 H), 2,59 - 2,50 (m, 4 H), 2,24 - 1,79 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,5 Hz, 3H).
[00711] Exemplo 246: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-metóxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2694603)
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[00712] O composto do título (10,60 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)-
pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido (S)-2-metóxi-propiônico (28,73 mg) utilizando o Método A em 11% de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,78 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 3,92 (3H), 3,75 (2H),3,66 (1H), 3,46 (1H), 3,04 (3H), 2,38 (3H), 2,06 (3H), 1,38 (2H). Exemplo 247: 2-[(R)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-metil-4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2694455) 7 F
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[00713] O composto do título (57,70 mg) foi separado de 2-[3,3- difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)-piperidin-4-ilóxi]l-5-12-[6-metóxi-5- ((S)-3-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)- benzonitrila (260 mg) na coluna quiral SGF com MeOH contendo hidróxido de amônio (20 mM) em 21,5% de rendimento. M/Z: 645 (M+H). 17H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (3H), 0,82 (3H).
[00714] Exemplo 248: 2-[(R)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-((S)-3-metil-4-o0xetan- 3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2694454)
7 F N“& z o
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[00715] O composto do título (58,50 mg) foi separado de 2-[3,3- difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)-piperidin-4-ilóxi]l-5-(2-[6-metóxi-5- ((S)-3-metil-4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)- benzonitrila (260 mg) na coluna quiral SGF com MeOH contendo hidróxido de amônio (20 mM) em 21,5% de rendimento. M/Z: 645 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (3H), 0,82 (3H). Exemplo 249: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-ilJóxi)-5-[2-( [6-etóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC294334): po Br À o PY" mn <Do E NaOH, H;O DE o A msmo OO elo meo TRE s an al sp iric ah o ODE Bm É nf no PÁ Ou O On ' AA Tra AA Fo ur ( no mano C E Ro 560, dizane, 100 "e tô n CG AN Síneãs e At ” nenem AE CX 2 AE Não TA — O AE DMF, 16h Fx Nelcah & ' x
Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- 16 horas- dioxano- Método
[00716] N-[6-etóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] acetamida: N-[6-etóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] acetamida foi preparado de 5-bromo-6-etoxipiridin-2-amina, cloreto de acetila e 1-(oxetan-3-il) piperazina utilizando os Métodos 47 e 37a. O produto final foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 90 % de gradiente) para produzir N-[6-etóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]Jpiridin-2-ilJacetamida como um sólido marrom (120 mg, 20% em 2 etapas). MS: m/z = 321,2 [M+H]*.
[00717] Método 62
[00718] 6-Etóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-amina: À uma solução de N-[6-etóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJacetamida (106 mg, 0,33 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio (3 M, 8 mL, 24 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 3 horas. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO;.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0 % a 90 % de gradiente) para produzir 6-etóxi-5-[4-(oxetan- 3-il) piperazin-1-il]Jpiridin-2-amina como sólido marrom (61 mg, 66%). MS: m/z = 279,1 [M+H]".
[00719] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il) óxil-5-[2-( [6-etóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il] benzonitrila: O composto do título foi preparado de 6-etóxi-5-(4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2-amina e terc-butil 4-(4-(2- cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato utilizando os Métodos 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 20% a 39% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il) óxi]l-5-[2-( [6-etóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-ilpiridin-2-i1] - amino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (40 mg, 22% em 2 etapas). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 3,66 min. MS: m/z = 593,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,33 (s, 1 H), 8,60-8,52 (m, 2 H), 8,53-8,42 (m, 1 H), 7,74-7,57 (m, 2 H), 7,55-7,46 (m, 1 H), 7,28- 7,19 (m, 1 H), 5,28-5,06 (m, 1 H), 4,60-4,49 (m, 2 H), 4,50-4,39 (m, 2 H), 4,41-4,27 (m, 2 H), 3,53-3,40 (m, 1 H), 3,19-3,09 (m, 1 H), 3,04-2,76 (m, 6 H), 2,74-2,67 (m, 1 H), 2,43-2,36 (m, 4 H), 2,12-1,71 (m, 2 H), 1,38- 1,26 (m, 3 H).
[00720] 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilóxi)-5-[2-( [6-etóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óxil-5-[2-( —[6-etóxi-5d-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 35% a 50% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-([3,3-Difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil] — piperidin-4-il] — óxi)-5-[2-([6-etóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (7 mg, 21%). HPLC: 96,7 % de pureza, RT = 4,47 min. MS: m/z = 665,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,34 (s, 1 H), 8,62-8,46 (m, 3 H), 7,74-7,60 (m, 2 H), 7,56-7,47 (m, 1 H), 7,28- 7,19 (m, 1 H), 5,40-5,33 (m, 1 H), 5,25- 5,19 (m, 1 H), 4,60-4,41 (m, 5 H), 4,41-4,27 (m, 2 H), 4,19-3,63 (m, 2 H), 3,49-3,42 (m, 2 H), 3,01-2,95
(m, 4 H), 2,44-2,25 (m, 4 H), 2,23-1,67 (m, 2 H), 1,34 (t J= 6,6 Hz, 3H), 1,25-1,16 (m, 3 H).
[00721] Exemplo 250: 2-[3,3-difluoro-1-(oxetane-2-carbonil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2694182) 2 F gx
[00722] O composto do título (12,30 mg) foi sintetizado utilizando cloridtrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido oxetano-2-carboxílico (28,23 mg) utilizando o Método A em 13% de rendimento. m/z: 663 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,78 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 3,92 (3H), 3,75 (2H),3,66 (1H), 3,46 (1H), 3,04 (3H), 2,38 (3H), 2,06 (3H), 1,38 (2H).
[00723] Exemplo 251: 2-[1-(2-Ciano-2-metil-acetil)-3,3-difluoro- piperidin-4-ilóxi]-5-[2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2694183) q F “O O ks AAN
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[00724] O composto do título (15,10 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido ciano-metil-acético (27,40 mg) utilizando o Método A em 16% de rendimento. m/z: 660 (M+H). *H RMN
(DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,44 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,25 (1H), 3,92 (3H), 3,55 (2H), 3,47 (2H), 3,04 (3H), 2,38 (3H), 2,23 (1H), 2,09 (1H), 1,380 (3H).
[00725] Exemplo 252: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-3-hidróxi-2-metil- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2693420) o
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[00726] O composto do título (18,2 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido (S)-3-hidróxi-2-metil- propiônico (28,70 mg) utilizando o Método A em 20% de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,26 (2H), 0,98 (3H).
[00727] Exemplo 253: 2-[1-(2-Ciano-acetil)-3,3-difluoro-piperidin- 4-ilóxi]l-5-(2-[6-metóxi-5-(4-o0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2- ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2693146)
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[00728] O composto do título (21,10 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido ciano-acético (23,70 mg) utilizando o Método A em 23% de rendimento. m/z: 646 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,44 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,25 (1H), 3,92 (3H), 3,55 (2H), 3,47 (2H), 3,04 (3H), 2,38 (3H), 2,23 (1H), 2,09 (1H).
[00729] Exemplo 254: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-tetra-hidro-furan-2- carbonil)-piperidin-4-ilóxi]-5-f2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2693144) j F TS! Nã So *N AN | Ao
[00730] O composto do título (18,50 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido (S)-tetra-hidro-furan-2- carboxílico (32,70 mg) utilizando o Método A em 20% de rendimento. m/z: 677 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,78 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 3,92 (3H), 3,75 (2H),3,66 (1H), 3,46 (1H), 3,04 (3H),
2,38 (3H), 2,06 (3H), 1,98 (1H). Exemplo 255: 2-[1-((S)-2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2693143) j F XxX oOSs FFONS o o NONO o
[00731] O composto do título (26,70 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido (S)-2,2-difluoro- ciclopropanocarboxílico (33,70 mg) utilizando o Método A em 28% de rendimento. m/z: 683 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,40 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (1H), 3,04 (3H), 2,40 (2H), 2,16 (1H), 1,90 (2H).
[00732] Exemplo 256: 2 2-[3,3-difluoro-1-((S)-5-oxo-pirrolidina-2- carbonil)-piperidin-4-ilóxi]-5-f2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2692900) 2 F
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[00733] O composto do título (35,4 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-2-
carboxílico (35,70 mg) utilizando o Método A em 37% de rendimento. m/z: 690 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H).
[00734] Exemplo 257: 2-[3,3-difluoro-1-((R)-3-hidróxi-2-metil- propionil)-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-o0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2692899) o
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[00735] O composto do título (24 mg) foi sintetizado utilizando cloridtrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido (R)-3-hidróxi-2-metil- propiônico (28,79 mg) utilizando o Método A em 26% de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,0 (3H).
[00736] Exemplo 258: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-butiril)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2692896)
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[00737] O composto do título (30,4 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido (S)-2-hidróxi-butírico (28,78 mg) utilizando o Método A em 32% de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,38 (1 H, 5,14 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (2H), 4,25 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,65 (1H), 1,52 (1H), 0,89 (3H).
[00738] Exemplo 259: 2-[3,3-difluoro-1-(2-fluoro-propionil)- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2692897) o
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[00739] O composto do título (34,1 mg) foi sintetizado utilizando cloridrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido 2-fluoro-propiônico (25,43 mg) utilizando o Método A em 36% de rendimento. m/z: 663 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38
(1H), 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H), 1,45-1,42 (3H).
[00740] Exemplo 260: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2692723) o
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[00741] O composto do título (17,8 mg) foi sintetizado utilizando cloridtrato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-(piridin-2-ilamino)- pirimidin-4-il]-benzonitrila (80 mg) e ácido (($!F18EBB03-3909-4826- 87E1-CASD860557E2!S$)S)-2,3-di-hidróxi-propiônico (29,33 mg) utilizando o Método A em 19% de rendimento. m/z: 667 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 4,45 (1H), 3,92 (3H), 3,45 (2H), 3,17 (1H), 3,04 (1H), 2,89 (2H), 2,74 (2H), 2,58 (1H), 2,38 (1H),2,40 (2H) 2,30 (2H), 1,90 (1H), 1,86 (1H).
[00742] Exemplo 261: 2-([3,3-difluoro-1-[ (28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il] óxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2695929): HN Ur “À. LF Ss AN A oH x A
AO EEE O AOS Tess WA A SN 9 CAS Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- Método
[00743] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-
difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (28)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 30% a 40% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(28S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (32 mg, 20%). HPLC: 99,6 % de pureza, RT = 4,23 min. MS: m/z = 651,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,38 (s, 1 H), 8,64-8,57 (m, 2 H), 8,57-8,49 (m, 1 H), 7,77-7,71 (m, 1 H), 7,71-7,63 (m, 1 H), 7,57-7,51 (m, 1 H), 7,31-7,24 (m, 1 H), 5,41-5,36 (m, 1 H), 5,26-5,18 (m, 1 H), 4,62-4,38 (m, 5 H), 4,29-3,94 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,87-3,53 (m, 2 H), 3,52-3,42 (m, 1 H), 3,01-2,96 (m, 4 H), 2,43- 2,39 (m, 4 H), 2,23-1,79 (m, 2 H), 1,23 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00744] Exemplo 262: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-((R)-3-metil-4-oxetan-3- il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695837) oH to)
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[00745] O composto do título (19,1 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-((R)-3-metil-4-0xetan-3- il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2,3-di-hidróxi-propiônico (48,40 mg) utilizando o Método A em 17% de rendimento. m/z: 681 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 10,4 (1H),
8,72 (2H), 6,64 (1H), 8,54 (1H), 8,41 (1H), 7,99 (2H), 7,76 (1H), 7,68 (1H), 5,39 (1H), 5,23 (1H), 4,49 (1H), 4,10 (1H), 4,06 (1H), 3,90 (3H), 3,65 (1H), 2,18 (1H), 2,00 (1H), 1,23 (3H).
[00746] Exemplo 263: 2-(3,3-difluoro-4-metil-piperidin-4-ilóxi)-5- (2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]- pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695535) ..
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[00747] O composto do título (900 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3,3-difluoro-4-metil- piperidina-1-carboxílico (1300 mg) e TFA (4 mL) utilizando o Método 17 em 77% de rendimento. m/z: 593 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,47 (1H), 8,62 (2H), 8,52 (1H), 7,81 (1H), 7,65 (1H), 7,59 (1H), 5,20 (1H), 4,56 (2H), 4,45 (2H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 3,18 (1H), 2,91 (2H), 2,81 (1H), 2,73 (1H), 2,07 (1H), 1,86 (3H), 1,70 (3H).
[00748] Exemplo 264: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3- difluoro-4-metil-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695597) o
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[00749] O composto do título (30,2 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-4-metil-piperidin-4-ilóxi)-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-
piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2,3-di-hidróxi-propiônico (35,80 mg) utilizando o Método A em 26% de rendimento. m/z: 681 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,37 (1H), 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,76 (1H), 7,59 (1H), 7,51 (1H), 7,30 (1H), 4,87 (1H), 4,58 (2H), 4,46 (2H), 3,90 (3H), 3,45 (2H), 2,99 (3H), 2,43 (2H),1,77 (2H), 1,59 (2H), 1,32 (1H), 1,21 (2H).
[00750] Exemplo 265: 2-[3,3-difluoro-1-((S)-2-hidróxi-propionil)- 4-metil-piperidin-4-ilóxi]-5-[2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695596) 9 F
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[00751] O composto do título (71,6 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-4-metil-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il- piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (100 mg) e ácido (R)-2-hidróxi-propiônico (32,50 mg) utilizando o Método A em 63% de rendimento. m/z: 665 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,37 (1H), 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,76 (1H), 7,59 (1H), 7,51 (1H), 7,30 (1H), 4,87 (1H), 4,58 (2H), 4,46 (2H), 3,90 (3H), 3,45 (2H), 2,99 (3H), 2,43 (2H),1,77 (2H), 1,59 (2H), 1,32 (1H), 1,21 (2H).
[00752] Exemplo 266: 2-[1-((S)-2-hidróxi-propionil)-2-metil- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695191)
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LL O) Ni A é
[00753] O composto do título (5,70 mg) foi sintetizado utilizando 5-(2- [6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4- i1)-2-(2-metil-piperidin-4-ilóxi)-benzonitrila (80 mg) e ácido (S)-2-hidróxi- propiônico (28,73 mg) utilizando o Método A em 5% de rendimento. m/z: 629 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,49 (1H), 8,61 (2H), 8,51 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,56 (1H), 7,39 (1H), 5,24 (1H), 4,78 (1H), 4,59 (2H), 4,49 (1H), 3,92 (3H), 3,75 (2H),3,66 (1H), 3,46 (1H), 3,04 (3H), 2,38 (3H), 2,06 (3H), 1,38 (2H).
[00754] Exemplo 267: 5-(2-[6-Metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1- iI)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-11)-2-(4-metil-piperidin-4-ilóxi)- benzonitrila (MSC2695396) "O fo) AN o q O SN co | x NÓ oO
[00755] O composto do título (880 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-4-metil-piperidina-1- carboxílico (1600 mg) e TFA (4 mL) utilizando o Método 17 em 62% de rendimento. m/z: 557 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,47 (1H), 8,62 (2H), 8,52 (1H), 7,81 (1H), 7,65 (1H), 7,59 (1H), 5,20 (1H), 4,56 (2H), 4,45 (2H), 3,90 (3H), 3,42 (1H), 3,18 (1H), 2,91 (2H), 2,81 (1H), 2,73 (1H),
2,07 (1H), 1,86 (3H), 1,70 (3H).
[00756] Exemplo 268: 2-[1-((S)-2-hidróxi-propionil)-4-metil- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695536) o EO,
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[00757] O composto do título (28,6 mg) foi sintetizado utilizando 5-(2- [6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4- i1)-2-(4-metil-piperidin-4-ilóxi)-benzonitrila (100 mg) e ácido (R)-2- hidróxi-propiônico (32,50 mg) utilizando o Método A em 23% de rendimento. m/z: 629 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,37 (1H), 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,76 (1H), 7,59 (1H), 7,51 (1H), 7,30 (1H), 4,87 (1H), 4,58 (2H), 4,46 (2H), 3,90 (3H), 3,45 (2H), 2,99 (3H), 2,43 (3H), 2,18 (2H), 1,77 (2H), 1,59 (2H), 1,32 (1H), 1,21 (2H).
[00758] Exemplo 269: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-4-metil- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino] -pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695537) o AL '
SS a SO
[00759] O composto do título (17,40 mg) foi sintetizado utilizando 5- (2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin- 4-11)-2-(4-metil-piperidin-4-ilóxi)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2,3-di- hidróxi-propiônico (32,50 mg) utilizando o Método A em 15% de rendimento. m/z: 645 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,37 (1H), 8,62 (2H), 8,54 (1H), 7,76 (1H), 7,59 (1H), 7,51 (1H), 7,30 (1H), 4,87 (1H), 4,58 (2H), 4,46 (2H), 3,90 (3H), 3,45 (2H), 2,99 (3H), 2,43 (2H), 2,18 (2H), 1,77 (2H), 1,59 (2H), 1,32 (1H), 1,21 (2H).
[00760] Exemplo 270: 5-(2-[6-metóxi-5-(4-o0xetan-3-il-piperazin-1- iI)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-11)-2-(3-metil-piperidin-4-ilóxi)- benzonitrila (MSC2695839)
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[00761] O composto do título (400 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 4-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenóxi)-3-metil-piperidina-1- carboxílico (1300 mg) e TFA (4 mL) utilizando o Método 17 em 36% de rendimento. m/z: 557 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,36 (1H), 8,58 (2H), 8,47 (1H), 7,76 (1H), 7,53 (2H), 7,29 (1H), 4,53 (2H), 4,48 (2H), 4,33 (1H), 3,90 (3H), 3,43 (1H), 2,99 (3H), 2,73 (2H), 2,41 (2H), 2,05 (1H), 1,82 (1H), 1,41 (1H), 0,93 (2H).
[00762] Exemplo 271: 2-[1-((S)-2-hidróxi-propionil)-3-metil- piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2696113) x & CA, , > Og no
[00763] O composto do título (53,1 mg) foi sintetizado utilizando 5-(2-
[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4- i1)-2-(3-metil-piperidin-4-ilóxi)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2- hidróxi-propiônico (32,40 mg) utilizando o Método A em 46% de rendimento. m/z: 629 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,66 (1H), 8,58 (2H), 8,52 (1H), 7,86 (1H), 7,67 (1H), 7,53 (2H), 7,29 (1H), 4,77 (1H), 4,93 (2H), 4,71 (2H), 4,55 (2H), 4,48 (2H), 4,38 (1H), 4,08 (1H), 3,91 (3H), 3,48-3,52 (4H), 3,30 (1H), 2,99 (4H), 2,42 (2H), 2,18 (2H), 1,89 (2H),1,03 (3H).
[00764] Exemplo 272: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3-metil- piperidin-4-ilóxi]-5-[2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2696114) o So *qN e N | A
[00765] O composto do título (26,20 mg) foi sintetizado utilizando 5- (2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin- 4-11)-2-(3-metil-piperidin-4-ilóxi)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2,3-di- hidróxi-propiônico (32,40 mg) utilizando o Método A em 23% de rendimento. m/z: 645 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,66 (1H), 8,58 (2H), 8,52 (1H), 7,86 (1H), 7,67 (1H), 7,53 (2H), 7,29 (1H), 4,77 (1H), 4,93 (2H), 4,71 (2H), 4,55 (2H), 4,48 (2H), 4,38 (1H), 4,08 (1H), 3,91 (3H), 3,48 (2H), 3,30 (1H), 2,99 (4H), 2,42 (2H), 2,18 (2H), 1,89 (2H), 1,03 (3H).
[00766] Exemplo 273: 2-[[1-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- carbonil)piperidin-4-ilJóxi]l-5-[2-( — [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2696045):
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[00767] 5-[2 [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino) pirimidin-4-i1]-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila: O composto do título foi preparado de fterc-butil 3-[4-(2-cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi] piperidina-1-carboxilato e 4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-ilJanilina utilizando os Métodos 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 20% a 50% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilfenil] amino)pirimidin-4-il]-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (3 mg, 2,6% em 2 etapas). HPLC: 97,6 % de pureza, RT = 3,36 min. MS: m/z = 512,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,40 (s, 1 H), 8,51 - 8,43 (m, 2 H), 8,43-8,34 (m, 1H), 7,64-7,54 (m, 2 H), 7,52-7,43 (m, 1 H), 7,39-7,31 (m, 1 H), 6,95- 6,86 (m, 2 H), 4,78-4,72 (m, 1 H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (1, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,50-3,36 (m, 1 H), 3,13-3,04 (m, 4 H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,66-2,48 (m, 2 H), 2,44-2,35 (m, 4 H), 1,99-1,88 (m, 2 H), 1,61-1,48 (m, 2H).
[00768] 2-[[1-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-4-il] óxil-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-
il]benzonitrila: 2-[[1-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-4- illóxil-5-[2-( — [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]YfenilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi preparado de 5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- il]YfenilJamino)pirimidin-4-il]-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila e ácido 5- metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 18% a 48% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[1-(5- metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (31 mg, 22%). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 3,91 min. MS: m/z = 621,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, pom) 5 14,01 (br s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 8,53-8,38 (m, 3 H), 7,67-7,49 (m, 3 H), 7,41-7,33 (m, 1 H), 6,95-6,86 (m, 2 H), 5,06-5,00 (m, 1 H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,09-3,54 (m, 4 H), 3,50-3,36 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 4 H), 2,44-2,37 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 2,14-1,91 (m, 2H), 1,84-1,62 (m, 2H).
[00769] “Exemplo 274: 2-[[1-(2-metil-1H-imidazo]-4- carbonil)piperidin-4-il] óxil-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- il]YfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2696047) o
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A O Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método
[00770] O composto do título foi preparado de 5-[2-( [4-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila e ácido 2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H20), 20% a 49% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[1-(2-metil-1H-imidazol-4-carbonil)piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [4-[4- (oxetan-3-il) — piperazin-1-il)fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila — foi obtido como um sólido amarelo-claro (17 mg, 12%). HPLC: 95,4 % de pureza, RT = 3,61 min. MS: m/z = 620,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 12,11 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 8,58-8,35 (m, 3 H), 7,67- 7,45 (m, 4 H), 7,41-7,33 (m, 1 H), 6,95-6,86 (m, 2 H), 5,03-4,97 (m, 1 H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,46 (t, JU = 6,0 Hz, 2 H), 4,22-3,53 (m, 4 H), 3,50-3,38 (m, 1 H), 3,12-3,04 (m, 4 H), 2,44-2,35 (m, 4 H), 2,27 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 2 H), 1,73-1,64 (m, 2H).
[00771] Exemplo 275: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-(2-[, [6-metóxi-5-(morfolin-4- il)piridin-2-i1] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila: so ns O No: Sém Les o veincasr E
F À F ss EX Mmencia &Õ. [aa Ns N ? Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- 3 horas- Método- dioxano- 15 horas
[00772] O composto do título foi preparado de morfolina, 3-bromo-6-
cloro-2-metoxipiridina, terc-butil 4-(4-(2-aminopirimidin-4-i1)-2- cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato — e ácido (S)2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos 37a, 37, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHa4HCO;), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-(2-[ [6-metóxi-5-(morfolin-4- iI)piridin-2-il] amino]pirimidin-4-il)benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (33 mg, 12 % em 4 etapas). HPLC: 97,3% de pureza, RT = 8,45 min. MS: m/z = 596,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,41 (s, 1 H), 8,61 - 8,57 (m, 2 H), 8,53 - 8,50 (m, 1 H), 7,75 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,38 - 5,36 (m, 1 H), 5,24-5,20 (m, 1 H), 4,51-4,45 (m, 1 H), 4,31 - 3,41 (m, 11 H), 2,94 — 2,91 (m, 4 H), 2,50 - 1,81 (m, 2 H), 1,24- 1,20 (m, 3 H).
[00773] Exemplo 276: 2-[1-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-3,3- difluoro-piperidin-4-ilóxi]-5-(2-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2695840) xt Ho CS o.
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[00774] O composto do título (62,8 mg) foi sintetizado utilizando 2- (3,3-difluoro-piperidin-4-ilóxi)-5-[2-[3-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2,3-di- hidróxi-propiônico (48,40 mg) utilizando o Método A em 52% de rendimento. m/z: 635 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,66 (1H), 8,58 (2H),
8,52 (1H), 7,86 (1H), 7,67 (1H), 7,53 (1H), 7,29 (1H), 6,90 (1H), 5,42 (1H), 5,27 (1H), 4,77 (1H), 4,53 (2H), 4,48 (2H), 4,38 (1H), 3,86 (1H), 3,56 (2H), 3,30 (1H), 2,83 (2H), 2,11 (1H), 1,89 (3H), 1,70 (2H).
[00775] Exemplo 277: 2-( [1-[(28)-2-hidroxipropanoil]azetidin-3- illmetóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697928): Von th. É, no Oh ” TFA AZ rolo
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[00776] 2-[(azetidin-3-il) metóxi]-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(4-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il) fenilamino)pirimidin-4-il )|benzonitrila e terc-butil 3- (hidroximetil)azetidina-1-carboxilato utilizando os Métodos E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;), 22 % a 42 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(Azetidin-3-il) metóxil-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)fenilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (3 mg, 32 % em 2 etapas). HPLC: 90,0 % de pureza, RT = 3,26 min. MS: m/z = 498,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,41 (s, 1 H), 8,52 - 8,40 (m, 3 H), 7,63-7,60 (m, 2 H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1 H),
6,95 - 6,86 (m, 2 H), 4,60 - 4,52 (m, 2 H), 4,51 - 4,42 (m, 2 H), 4,42 - 4,33 (m, 2 H), 3,61- 3,58 (m, 1 H), 3,32 - 3,20 (m, 4 H), 3,12-3,06 (m, 5 H), 2,43 - 2,37 (mM, 4H).
[00777] 2-( [1-[(28)-2-hidroxipropanoil]Jazetidin-3-il]metóxi)-5-[2- ( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(4- (4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il )benzonitrila, terc- butil 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos E, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaKHCO;3), 18 % a 35 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]Jazetidin-3- illmetóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)fenilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (22 mg, 30 % em 3 etapas). HPLC: 98,3 % de pureza, RT = 6,53 min. MS: m/z = 570,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Metanol-da, ppm) 5 8,61 - 8,53 (m, 2 H), 8,36 - 8,27 (m, 1 H), 7,67 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,42 (m, 3 H), 7,380 - 7,19 (m, 2 H), 5,02 - 4,86 (m, 5 H), 4,64 - 4,52 (m, 2 H), 4,50 - 4,42 (m, 2H), 4,41 - 4,29 (m, 2 H), 4,26 - 4,24 (m, 1 H), 4,03 - 3,99 (m, 1 H), 3,69 - 3,63 (m, 4 H), 3,48 - 3,42 (m, 5 H), 1,36 (d, J= 6,8 Hz, 3 H). Exemplo 278: 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]Jazetidin-3-il]metóxi)-5- [2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila (MSC2697924): q eo º JN nó ou o N LP uamo,DER, É o E oo e ..
Ô OS Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método
[00778] O composto do título foi preparado de 2-(azetidin-3-ilmetóxi)- 5-(2-(4-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4- il)benzonitrila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHHCO;3), 18 % a 35% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]Jazetidin-3-ilJmetóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin- 1-ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (15 mg, 42 %). HPLC: 99,4 % de pureza, RT = 3,77 min. MS: m/z = 570,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,42 (s, 1 H), 8,53 - 8,40 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,50 - 7,34 (m, 2 H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 5,06 - 4,96 (m, 1 H), 4,61 - 4,36 (m, 7 H), 4,19 - 3,92 (m, 2 H), 3,77 - 3,68 (m, 1 H), 3,48 - 3,38 (m, 1 H), 3,39 - 3,35 (m, 1 H), 3,13 - 3,04 (m, 5 H), 2,44 - 2,37 (m, 4 H), 1,17 (d, J= 6,7 Hz, 3 H).
[00779] Exemplo 279: 2-( [1-[(28)-2-hidroxipropanoil]Jazetidin-3- illmetóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697509) CO E > Ss H | RX ode 2 E Metnod 35 E Em Method A E O 8 ; go Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 12 horas- Método
[00780] 2-[(Azetidin-3-il) metóxil-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-
il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila:º O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(6-metóxi-5b-(4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila e terc-butil 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato utilizando os Métodos E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;), % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2- [(Azetidin-3-il) metóxil-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilJpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (5 mg, 19 % em 2 etapas). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 3,73 min. MS: m/z = 601,2 [M+H]". HPLC: 96,0 % de pureza, RT = 3,23 min. MS: m/z = 529,1 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,33 (s, 1 H), 8,64 - 8,39 (m, 3 H), 7,77 - 7,68 (m, 1 H), 7,54 - 7,41 (m, 2 H), 7,31 - 7,22 (m, 1 H), 4,64 - 4,30 (m, 6 H), 4,00 - 3,92 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,74 - 3,40 (m, 4 H), 3,00 - 2,94 (m, 5 H), 2,43 - 2,37 (m, 4 H).
[00781] 24 [1-[(28)-2-hidroxipropanoil]azetidin-3-il]lmetóxi)-5-[2- ( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2- fluoro-5-(2-(6-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2- ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila, terc-butil 3-(hidroximetil)azetidina-1- carboxilato e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos E, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;3), 20 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]Jazetidin-3-il]Jmetóxi)-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (29 mg, 9 % em 3 etapas). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 3,73 min. MS: m/z = 601,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-ds,
ppm) 5 9,33 (s, 1 H), 8,60 - 8,45 (m, 3 H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,55 -7,42 (m, 2 H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,03 - 4,93 (m, 1 H), 4,60 - 4,33 (m, 7 H), 4,20 - 4,07 (m, 2 H), 4,07 - 3,94 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,78 - 3,68 (m, 1 H), 3,51 - 3,41 (m, 1 H), 3,14 - 3,08 (m, 1 H), 3,00 - 2,94 (m, 4 H), 2,43 - 2,37 (m, 4 H), 1,17 (d, J= 6,7, 1,9 Hz, 3H).
[00782] Exemplo 280: 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]azetidin-3- illmetóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-1l) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697513): x | Q x E ns CA O REss O ( Dl O Method A ka O
EN AX Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- Método
[00783] 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]Jazetidin-3-il]metóxi)-5-[2- ( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila: 2-(/ [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]Jazetidin-3- illmetóxi)-5-[2-( — [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) — piperazin-1-il]piridin-2- ilJlamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi preparado de 2-(azetidin-3- ilmetóxi)-5-(2-(6-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2- ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]azetidin-3-il]Jmetóxi)-5-[2-( [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (18 mg, 25 %). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 3,74 min. MS: m/z = 601,2 [M+H]*. *H RMN (300
MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,33 (s, 1 H), 8,60 - 8,45 (m, 3 H), 7,72 (d J= 8,3 Hz, 1 H), 7,55 - 7,42 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,03 - 4,93 (m, 1 H), 4,60 - 4,33 (m, 7 H), 4,20 - 4,07 (m, 2 H), 4,07 - 3,94 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,78 - 3,68 (m, 1 H), 3,51 - 3,41 (m, 1 H), 3,14 - 3,08 (m, 1 H), 3,00 - 2,94 (m, 4 H), 2,43 - 2,37 (m, 4 H), 1,17 (d, J = 6,7, 1,9 Hz, 3 H).
[00784] Exemplo 281: 2-([1-[(28)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3- illmetóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-1l) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697686) Fo NH a - Ç AE Seas e AO reroass e Ao . ESA í fa; Method A O + Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método
[00785] 5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJlamino)pirimidin-4-il]-2-[(pirrolidin-3-il) - metóxilbenzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(6-metóxi-5-(4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila e terc-butil 3-(hidroximetil )pirrolidina-1-carboxilato utilizando os Métodos E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH.«HCO;3 e 0,1 % de NH3.H2O), 25 % a 45 % de gradiente em 8 minutos, detector,
UV 254 nm. 5-[2-( [6-Metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]-2-[(pirrolidin-3-il) metóxilbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (8 mg, 29 % em 2 etapas). HPLC: 99,2 % de pureza, RT = 3,34 min. MS: m/z = 543,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,36 (s, 1 H), 8,59 - 8,52 (m, 2 H), 8,52 - 8,44 (m, 1 H), 7,77 - 7,68 (m, 1 H), 7,54 - 7,47 (m, 1 H), 7,47 - 7,38 (m, 1 H), 7,31 - 7,22 (m, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 2 H), 4,50 - 4,40 (m, 2 H), 4,30 - 4,07 (m, 2H), 3,88 (s, 3 H), 3,52 - 3,40 (m, 1 H), 3,05 - 2,62 (m, 8 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,11 - 1,81 (m, 2 H), 1,48 - 1,40 (m, 1 H).
[00786] 2 [1-[(28)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3-il]Jmetóxi)-5- [2 [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- illamino)pirimidin4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-fluoro-5-(2-(6-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1- iI)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrila, terc-butil 3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos E, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO;), 40 % a 70 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3-il]metóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-ilJpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (30 mg, 18 % em 3 etapas). HPLC: 99,5 % de pureza, RT = 3,96 min. MS: m/z = 615,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,37 (s, 1 H), 8,60 - 8,53 (m, 2 H), 8,53 - 8,45 (m, 1 H), 7,73 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,92 - 4,76 (m, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 2 H), 4,50 - 4,40 (m, 2 H), 4,28 - 4,22 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,69 - 3,33 (m, 4 H), 3,20 - 3,18 (m, 1 H), 3,00 - 2,94 (m, 4 H), 2,82 - 2,62 (m, 1 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,22-1,61 (m, 2 H), 1,17 (d, J=6,6 Hz, 3H).
[00787] Exemplo 282: 2-([1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3- illmetóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697926): " “o.
N % AN A C DP HO OH ? AN (O omenSA LL o. Method A e ” CC N N NO Í Ps OX N N N ? Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método
[00788] 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3-il]lmetóxi)-5- [2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJlamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: 2-( [1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]pirrolidin-3-il]metóxi)-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi preparado de 5-(2-(6-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2- ilamino)pirimidin-4-il)-2-(pirrolidin-3-ilmetóxi)benzonitrila e ácido (R)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NHKHCO;), 40 % a 70 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]pirrolidin-3- illmetóxi)-5-[2-(/— [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (28 mg, 45 %). HPLC: 98,6 % de pureza, RT = 3,96 min. MS: m/z = 615,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,37 (s, 1 H), 8,60 - 8,53 (m, 2 H), 8,53 - 8,45 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,92 - 4,76 (m, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 2 H), 4,50 - 4,40 (m, 2 H), 4,28 - 4,22 (m, 3H),
3,88 (s, 3 H), 3,69 - 3,33 (m, 4 H), 3,20 - 3,18 (m, 1 H), 3,00 - 2,94 (m, 4 H), 2,82 - 2,62 (m, 1 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,22 - 1,61 (m, 2 H), 1,22- 1,12 (m, 3H). Exemplo 283: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-ilJóxi)-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJlamino)-5-metilpirimidin-4-il]benzonitrila: : : o Oo LL? eo TOR AO TOR, AR O O eae (esses oo OO o FR eo o es o OS moE,: Abç on nE— CM a LL? E Ns , ro Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 5 horas- 12 horas- dioxano- Método
[00789] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-11)óxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)-5-metilpirimidin-4- il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(2- ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato, 4-cloro-5-metilpirimidin-2-amina e 1-(6- cloro-2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina utilizando os Métodos R1, 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 28% a 51% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il)Óxi]-5-[2-( [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)-5- metilpirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro
(3,4 mg, 5,2% em 3 etapas). HPLC: 99,6 % de pureza, RT = 3,61 min. MS: m/z = 593,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,20 (s, 1H), 8,45 (s, 1 H), 8,14-8,09 (m, 1 H), 8,07-7,99 (m, 1 H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 1 H), 7,26-7,19 (m, 1 H), 5,20-5,16 (m, 1 H), 4,55 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 4,46 (t, J= 6,1 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,51-3,42 (m, 1 H), 3,31 (s, 2 H), 3,19-3,15 (m, 1 H), 3,05-2,80 (m, 6 H), 2,73-2,69 (m, 1 H), 2,42-2,37 (m, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 2,14-1,68 (m, 2H).
[00790] 2-( [3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il] óxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)-5-metilpirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxil-5-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)-5-metilpirimidin-4- il]lbenzonitrila e ácido (2S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH.HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 30% a 60% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(/ [3,3-Difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-(/ [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)-5- metilpirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (33 mg, 36%). HPLC: 93,8 % de pureza, RT = 4,40 min. MS: m/z = 665,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,20 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,16-8,11 (m, 1 H), 8,10-8,02 (m, 1 H), 7,73-7,60 (m, 2 H), 7,25-7,19 (m, 1 H), 5,42-5,30 (m, 1 H), 5,26-5,18 (m, 1 H), 4,63-,41 (m, 5 H), 4,30- 3,93 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84-3,53 (m, 2 H), 3,51-3,41 (m, 1 H), 3,03- 2,88 (m, 4 H), 2,42-2,37 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20-1,84 (m, 2 H), 1,23 (d, J=6,5Hz, 3H).
[00791] Exemplo 284: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi]l-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)-5-metilpirimidin-4-il]benzonitrila
(MSC2695309) e Exemplo 285: 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]piridin-2-il]Jamino)-5-metilpirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2695310) eo e 9 e 9 [NDA E chiral separaton — NC ÁÃ, no a SÁ Pos TR SR PH-MS-PMC605-1076-0 PH-MS-PMOS05-1077-0 PH-MS-PMC605-1078-0 Legendas: - separação quiral
[00792] Os dois diastereômeros foram obtidos por separação em HPLC preparativa quiral sob a seguinte condição: coluna, CHIRALPAK IF-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, (Hex : DOM = 3 : 1)(0,1% de DEA): MeOH = 50 : 50, isocrático durante 15 minutos; detector, UV 254 nm.
[00793] Exemplo 284: (35 mg, 14%, sólido amarelo-claro) HPLC: 97,5 % de pureza, RT = 4,40 min. MS: m/z = 665,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,21 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,16-8,11 (m, 1 H), 8,10-8,02 (m, 1 H), 7,74-7,59 (m, 2 H), 7,26-7,19 (m, 1 H), 5,42-5,32 (m, 1 H), 5,26-5,20 (m, 1 H), 4,65- 4,38 (m, 5 H), 4,31-3,94 (m, 2H), 3,87 (s, 3 H), 3,85-3,59 (m, 2 H), 3,51-3,41 (m, 1 H), 3,04-2,86 (m, 4 H), 2,42- 2,37 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,22-1,79 (m, 2H), 1,23 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
[00794] Exemplo 285: (38 mg, 15%, sólido amarelo-claro) HPLC: 98,4 % de pureza, RT = 4,41 min. MS: m/z = 665,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,23 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,18-8,11 (m, 1 H), 8,11-8,02 (m, 1 H), 7,74-7,60 (m, 2 H), 7,27-7,18 (m, 1 H), 5,40-5,34 (m, 1H), 5,27-5,19 (m, 1 H), 4,61-4,41 (m, 5 H), 4,35-3,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3 H), 3,85-3,53 (m, 2 H), 3,51-3,41 (m, 1 H), 2,99-2,93 (m, 4 H), 2,44- 2,37 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,23-1,82 (m, 2 H), 1,24 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00795] Exemplo 286: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)-5-metilpirimidin-4-il]benzonitrila
(MSC2695189): HN : RA Jon Ou AN VA KL º SEE O x: ON HATU, DIEA, Z Ox SS g oem Es < o nono x ” PH-MS-PMOS0S-1076:3 PH-MS-PMC605-1079-0 Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- Método
[00796] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)Óxi]l-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- illpiridin-2-ilJamino)-5-metilpirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2R)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 28% a 51% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)-5-metilpirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (25 mg, 20%). HPLC: 97,1 % de pureza, RT = 4,42 min. MS: m/z = 665,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,21 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,17-8,12 (m, 1 H), 8,10- 8,02 (m, 1 H), 7,72-7,66 (m, 1 H), 7,66-7,60 (m, 1 H), 7,26-7,19 (m, 1 H), 5,38-5,34 (m, 1 H), 5,26-5,18 (m, 1 H), 4,60-4,41 (m, 5 H), 4,30-3,54 (m, 7 H), 3,52-3,41 (m, 1 H), 2,98-2,93 (m, 4 H), 2,42-2,37 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,23-1,81 (m, 2 H), 1,23 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00797] Exemplo 287: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[5-fluoro-2-( — [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila (MSC2697056):
: e. CNO "or a Or Oo TO "O 22 EO = OO E ES Õ o Ms NAO e a id T Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 12 horas- 3 horas- dioxano- Método
[00798] O composto do título foi preparado de 1-terc-butil 4-(2-ciano- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato, 4-cloro-5-fluoropirimidin-2-amina, 1-(6- cloro-2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos R1, 28, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, EtOH em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;3), 30 % a 40 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[5-fluoro-2-([6-metóxi-5-[4-(oxetan- 3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (35 mg, 16 % em 4 etapas). HPLC: 97,1 % de pureza, RT = 7,72 min. MS: m/z = 669,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,57 (s, 1 H), 8,71 - 8,63 (m, 1 H), 8,44 - 8,31 (m, 2 H), 7,74 - 7,65 (m, 1 H), 7,65 - 7,57 (m, 1 H), 7,24 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 5,41 - 5,35 (m, 1 H), 5,26 - 5,17 (m, 1 H), 4,60 - 4,40 (m, 5 H), 4,29 - 3,93 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 - 3,52 (m, 2 H), 3,52 - 3,38 (m, 1 H), 2,99 - 2,93 (m, 4 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,26 - 1,77 (m, 2H), 1,21 (d, J =6,5Hz, 3H).
[00799] Exemplo 288: 2-[[(48)-3,3-difluoro-1-[(2S)-2-
hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi]-5-[5-fluoro-2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila (MSC2697054) e Exemplo 289: 2-[[(4R)-3,3-difluoro-1- [(28S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-il]Jóxi]-5-[5-fluoro-2-( [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin- 4-il]benzonitrila (MSC2697055) vob Os ob
CET IS DSO ISS LEX OS
NONO NON NONO Legendas: - separação quiral
[00800] Os dois diastereômeros foram obtidos por separação de 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[5-fluoro-2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- illbenzonitrila sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, Lux 3 um Celulose-4, 0,46 x 15 cm, 3 um; fase móvel, IPA (com 0,1 % de DEA), 50 % isocrática em 30 min; detector, UV 254 nm.
[00801] Exemplo 288: (123 mg, 28 %, sólido amarelo) HPLC: 99,7 % de pureza, RT = 4,90 min. MS: m/z = 669,2 [M+H]*. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,57 (s, 1 H), 8,71 - 8,63 (m, 1 H), 8,44 - 8,31 (m, 2 H), 7,74 - 7,65 (m, 1 H), 7,65 - 7,57 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,41 - 5,35 (m, 1 H), 5,26 - 5,17 (m, 1 H), 4,60 - 4,40 (m, 5 H), 4,29 - 3,93 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 - 3,52 (m, 2 H), 3,52 - 3,38 (m, 1 H), 2,99 - 2,93 (m, 4 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,26 - 1,77 (m, 2H), 1,21 (d, J =6,5Hz,3H).
[00802] Exemplo 289: (118 mg, 27 %, sólido amarelo) HPLC: 98,9 % de pureza, RT = 4,92 min. MS: m/z = 669,2 [M+H]*. '"H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,58 (s, 1 H), 8,70 - 8,63 (m, 1 H), 8,44 - 8,31 (m, 2 H), 7,74 - 7,65 (m, 1 H), 7,65 - 7,57 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1 H), 5,26 - 5,18 (m, 1 H), 4,60 - 4,32 (m, 5 H), 4,28
- 3,92 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,82 - 3,51 (m, 2 H), 3,48 - 3,37 (m, 1 H), 2,96 (s, 4 H), 2,38 (s, 4 H), 2,24 - 1,85 (m, 2 H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00803] Exemplo 290: 2-1[3,3-difluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi)-5-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il) amino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila (MSC2692664): Ko Os X É Õ Po ot ma É JÔ. . XÁ aa O Emo AO DD, megane E Trato zo zo zn SE, 1anu ao RFO GN ox TA MÓ TO Padas Boo (YO. 1MHOI Be RAN ANO! Cs;0O BINAP,PAIOACE — | AN NA£ÇN, EtOAc 250, 12h 2 É zo > OX To
RFO E REFON AoA o on Ao A O : RA Nº RA To 148 NAS O Ns No AO Re O, ANSA HATU,DIPEA Nou ANSA o. Lx. 25ºC,4h o. 0 DÃO "OO Legendas: - 1 hora- 2 horas- 4 horas- 12 horas- dioxano- Método
[00804] Z10: terc-butil 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato: A uma mistura de NaH (8,35 9, 208,0 mmol, 60,0% de pureza, 1,1 eq) em DMF (225 mL) foi adicionada uma solução de composto Z9 (45,0 g, 190,0 mmol, 1 eq) em DMF (90 mL) a 0 ºC e a mistura foi agitada a O ºC durante 0,5 h. Uma solução de composto 1A (37,9 g, 190,0 mmol, 1 eq) em DMF (45 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a 25 ºC durante 0,5 h. A mistura de reação foi vertida em NHaCI saturado aquoso (500 mL), extraída com acetato de etila (800 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com água (300 mL x 2), salmoura (300 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1, 1/2) para fornecer composto 210 (79,0 g, 177,0 mmol, 93,3% de rendimento, 93,5% pureza) como um óleo amarelo. LCMS: RT = 0,994 min, MS [M+Na]* - 439,0; 'H RMN: CDCI3, 400 MHz. 5 7,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,13 (m, 1H), 4,05 - 3,84 (m, 1H), 3,76 - 3,51 (m, 1H), 3,48 - 3,22 (m, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
[00805] Z11: terc-butil — 4-[2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato: A uma mistura de composto Z10 (25,0 g, 59,9 mmol, 1 eq), composto 2A (16,7 g, 65,9 mmol, 1,1 eq), KOAc (17,6 g, 180,0 mmol, 3 eq) em 1,4- dioxano (125 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 CH2CI2 (2,45 g, 3,00 mmol, 0,05 eq) a 25 ºC e a mistura foi aquecida para 80 ºC durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada, lavada com acetato de etila (400 mL) e o filtrado foi diluído com água (400 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (400 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (200 mL x 2) e salmoura (200 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para fornecer composto Z11 (32 g, bruto) como goma preta que foi usada diretamente sem purificação. LCMS: RT = 1,009 min, MS: [M+Na]*, 487,1. *H RMN: CDCI3 400 MHz, 5 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,35 - 3,87 (m, 2H), 3,68 - 3,18 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 148 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).
[00806] Z12: terc-butil 4-[4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-2- cianofenóxi]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato: A uma solução de composto Z11 (32,0 g, 68,9 mmol, 1 eq) e composto 3A (11,5 g, 68,9 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano (160 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl CH2CI2 (2,81 g, 3,45 mmol, 0,05 eq) e Na2CO3 (11,0 g, 103,4 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 90 ºC durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel rápida (éter de petróleo / acetato de etila = 10/1-5/1) para fornecer composto Z12 (22,0 g, 38,5 mmol, 55,9%, 82,1% pureza) como um óleo amarelo. LCMS: RT = 0,959 min, MS: [M+Na]", 491,0. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz) 5 8,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,24 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,83 (br s, 1H), 4,51-4,19 (m, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,81-3,13 (m, 2H), 2,23-2,07 (m, 2H), 1,50-1,49 (m, 9H).
[00807] 213: terc-butil 4-(2-ciano-4-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il«<amino)pirimidin-4-il]fenóxi)- 3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato: Uma mistura de composto 212 (1,60 g, 3,40 mmol, 1 eq), composto 4A (900,0 mg, 3,40 mmol, 1 eq), Cs2CO3 (2,22 g, 6,81 mmol, 2 eq), BINAP (424,0 mg, 681,0 umol, 0,2 eq) e Pd(OAc)2 (152,9 mg, 681,0 umol, 0,2 eq) em dioxano (20 mL) foi desgaseificada e purgada com N> 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 90 ºC durante 2 horas sob atmosfera de N>. Água (40 mL) foi vertida em mistura de reação. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila/etanol (v/v = 10/1, 100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada com Na2SO;. anidroso, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto. O composto bruto Z13 (2,30 g, bruto) foi usado diretamente sem purificação confirmada. LCMS: RT = 0,888 min, MS: [M+1]*, 697,2.
[00808] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[5-fluoro-2-(16- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]Jpiridin-2-il>amino)pirimidin- 4-il]benzonitrila: A uma solução de composto Z13 (2,30 g, 3,30 mmol, 1 eq) em EtOAc (25 mL) foi adicionado HCl aquoso (1 M, 75 mL, 22,7 eq). A mistura foi agitada durante 12 horas a 25 “ºC. A mistura foi ajustada com Na2CO; para pH-8. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada, com salmoura (30 mL), secada com Na2SO; anidroso, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1- acetato de etila/etanol = 5/1) para fornecer o composto do título (743,0 mg, 1,18 mmol, 35,9% de rendimento, 95,1% pureza) como um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,936 min, MS: [M+1]*, 597,3. *H RMN: (CDCIl3, 400 MHz) 8,40-8,44 (m, 2H), 8,37 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,70-4,73 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,61 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,51 - 3,34 (m, 1H), 3,24-3,03 (m, 6H), 2,92 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,57 (s, 4H), 2,20 - 2,09 (m, 2H).
[00809] 2+[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi)-5-[5- fluoro-2-((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilkamino) pirimidin-4-il]benzonitrila:
[00810] Uma mistura de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[5-fluoro- 2-((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il>amino)pirimidin- 4-il]benzonitrila (200,0 mg, 335,0 umol, 1 eq), composto 14A (30,6 mg, 402,0 umol, 24,5 ul, 1,2 eq), HATU (140,0 mg, 369,0 umol, 1,1 eq) e DIPEA (65,0 mg, 503,0 umol, 87,6 uL, 1,5 eq) em DMF (5 mL) foi agitada durante 4 horas a 25 ºC. O resíduo foi vertido em água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada com Na2SO,. anidroso, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Fenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um; fase móvel: [água (0,04% de NH3H20 + NHKHCO3 a 10 MM)-ACN]I; B%: 30% a 60%, 10 min) e liofilizado para fornecer o composto do título (64,8 mg, 98,9 umol, 29,5% de rendimento, 100% pureza) como um sólido amarelo LCMS: RT = 0,915 min, MS: [M+1]*, 655,4; HPLC: RT = 1,815 min, 100% de pureza; 1H RMN: (CDClI3, 400 MHz) 5 8,48-8,36 (m, 3H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 4,92-4,49 (m, 6H), 4,35-4,18 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92-3,28 (m, 5H), 3,12 (s, 4H), 2,57 (s, 4H), 2,30 - 2,09
(m, 2H). Exemplo 291: 2-([3,3-difluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il] óxi)-5-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin- 2-il)amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692942): ANO esto do SONO, Lo Lo
[00811] Uma mistura de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[5-fluoro- 2-(f6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il)amino)pirimidin- 4-il]benzonitrila (200,0 mg, 335,0 umol, 1 eq), ácido 2-hidroxiacético 6A (36,2 mg, 402,0 umol, 30,0 uL, 1,2 eq), HATU (140,0 mg, 369,0 umol, 1,1 eq) e DIPEA (65,0 mg, 503,0 umol, 87,6 uL, 1,5 eq) em DMF (5 mL) foi agitada durante 4 horas a 25 ºC. O resíduo foi vertido em água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada com Na2SO., anidroso, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 um; fase móvel: [água (0,225% de FA)-ACNI]; B%: 19% a 37%, 9 min) e liofilizado para obter o composto do título (70,9 mg, 106,0 umol, 31,5% de rendimento, 99,7% pureza) como um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,931 min, MS: [M+1]*, 669,4; HPLC: RT = 1,918 min, 99,7% pureza. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz), 5 8,50-8,36 (m, 3H), 8,11 (s, 2H), 7,85-7,69 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,88-4,81 (m, 2H), 4,79-4,71 (m, 2H), 4,61-4,49 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,63- 3,30 (m, 1H), 3,28-3,05 (m, 4H), 2,80 (s, 4H), 2,31-2,08 (m, 2H), 1,52- 1,34 (m, 3H).
[00812] Exemplo 292: 2-((3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il)>óxi)-5-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-il)>amino)pirimidin-4-
il]benzonitrila (MSC2692961) F Na DA Rm ore To ÁS EAN s “o “> » ho
[00813] Uma mistura de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óxi]-5-[5-fluoro- 2-(f6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il«<amino)pirimidin- 4-il]lbenzonitrila (200,0 mg, 335,0 umol, 1 eq), ácido (2S)-2- hidroxipropanoico (30,2 mg, 335,0 umol, 25,0 uL, 1 eq), HATU (140,0 mg, 369,0 umol, 1,1 eq) e DIPEA (65,0 mg, 503,0 umol, 87,6 uL, 1,5 eq) em DMF (5 mL) foi agitada durante 12 horas a 25 ºC. O resíduo foi vertido em água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada com Na2SO, anidroso, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 um; fase móvel: [água (0,225% de FA)-ACN]; B%: 25% a 55%,10 min) e liofilizado para fornecer o composto do título 7 (35,11 mg, 52,3 umol, 15,6% de rendimento, 99,5% pureza) como um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,732 min, MS: [M+1]*, 669,4; HPLC: RT = 1,552 min, 99,5% pureza. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz) 5 8,47-8,38 (m, 3H), 8,10 (s, 2H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,84-4,71 (m, 4H), 4,61-4,49 (m, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,80-3,29 (m, 3H), 3,25-3,17 (m, 4H), 3,12-3,03 (m, 4H), 2,74 (s, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,51-1,34 (m, 3H).
[00814] Exemplo 293: 2-((3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-il>)óxi)-5-[5-fluoro-2-((4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4- il]fenil) amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692622963):
mo PENSAR Mo NAO sem O mo, Ee MO, : CO soc 1 9 : & SM nm Ts Tb Legendas:- 1,5 horas- 1 hora- 18 horas- 1,4-dioxano- composto
[00815] Z17: terc-butil 4-(2-ciano-4-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2-il«<amino)pirimidin-4-il]fenóxi)- 3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato: A uma solução de composto Z12 (500,0 mg, 1,07 mmol, 1,00 eg) em dioxano (10 mL) foram adicionados composto B3 (351,0 mg, 1,33 mmol, 1,25 eg), X-phos (152,0 mg, 320,0 umol, 0,300 eg), Cs2CO;3 (695,0 mg, 2,13 mmol, 2,00 eg) e Pd(dba), (293,0 mg, 320,0 umol, 0,300 eg). A mistura foi agitada a 100 ºC durante 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc 180 mL (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secadas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido vermelho. O composto Z17 (1,40 g, bruto) foi obtido como um sólido vermelho que foi usado na etapa seguinte diretamente. LCMS: RT = 0,948 min, m/z (M+H*) = 696,4.
[00816] Z18: 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[5-fluoro-2-((6- metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2-il><amino)pirimidin- 4-il]benzonitrila: A uma solução de composto Z17 (1,43 g, 2,06 mmol, 1,00 eg) em EtOAc (80 mL) foram adicionados HCI (12,0 M, 20,8 mL, 121,6 eq) e H2O (150 mL). A mistura foi agitada a 30 ºC durante 18h. À fase aquosa foi neutralizada com Na2CO; saturado para obter o composto do título como um sólido branco (1,00 g, bruto) que foi usado na etapa seguinte diretamente. LCMS: RT = 0,748 min, m/z (M+H*) =
596,2.
[00817] 2-((3,3-Difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il) óxi)-5-[5-fluoro-2-((4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenil>)yamino) pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2- [(3,3-difluoropiperidin-4-il )óxi]-5-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]Jpiridin-2-ilYamino)pirimidin-4-il]benzonitrila — (500,0 mg, 840,0 umol, 1,00 eg) e ácido (S)-2-hidroxipropanoico (152,0 mg, 1,68 mmol, 125,0 uL, 2,00 eq) utilizando o Método A. O produto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Luna C18 150 x 25 x 5 u; fase móvel: [água (0,225% de FA) - ACN]; B%: 20% a 50%, 10 min) para obter o composto do título (47,2 mg, 7,43%) como um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,995 min, m/z (M+H*) = 668,3. HPLC: RT = 5,84 min. *H RMN: (400 MHz, CDCI3) 5 8,32-8,38 (m, 3H), 7,69-7,71 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,62-4,63 (m, 4H), 4,44 (dd, J = 6,90, 13,44 Hz, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,50-3,62 (m, 3H), 3,48 (d, J = 10,04 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,78 (s, 1H), 1,92 (d, J = 12,80 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,78-1,79 (s, 3H), 1,30-1,33 (m, 3H). Exemplo 294: 2-([3,3-difluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il] ÓóÓxi)-5-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il] piridin- 2-il)amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692944): “o PS “So
[00818] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)Óxi]l-5-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]Jpiridin-2-ilYamino)pirimidin-4-il]benzonitrila — (500,0 mg, 840,0 umol, 1,00 eg) e ácido 2-hidroxipropanoico (151,0 mg, 1,68 mmol, 125,0 uL, 2,00 eg) utilizando o Método A. O produto foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título (60,9 mg, 9,89%) como óleo vermelho. LCMS: RT = 1,00 min, m/z (M+H*) = 668,4. HPLC:
RT = 2,79 min, 97,2%. 'H RMN: (400 MHz, CDCI3) 5 8,41-8,45 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,69-4,72 (m, 4H), 4,52 (dd, J = 6,90, 13,44 Hz, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,61- 3,70 (m, 3H), 3,31 (d, J = 10,04 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,23 (d, J = 12,80 Hz, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,38-1,45 (m, 3H). Exemplo 295: 2«[(3R,48S)-3-fluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin- 4-ilJóxi)-5-[5-fluoro-2-((4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil<)amino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692959) ir E rá. Fmeco, = ros yo, eso. EO a o Ao À A ço ir o a, EE A Tisomiõcsr ADA Om MÁ ve OO MAR eso a MAOS Legendas: - 5 horas- 6 horas- 1 hora- 1,4-dioxano- 2 horas
[00819] Z2: terc-butil 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato: A uma mistura de NaH (1,75 g, 43,7 mmol, 60% de pureza, 1,10 eq) em DMF (150 mL) foi adicionada uma solução de Z1 (8,70 g, 39,7 mmol, 1,00 eq) em DMF (10 mL) a 0 ºC. À mistura foi em seguida agitada a O ºC durante 0,5 hora, em seguida uma solução de 1A (7,94 g, 39,7 mmol, 1,00 eg) em DMF (10 mL) foi adicionada à mistura e a mistura foi em seguida agitada a O ºC durante mais 0,5 h. A mistura foi interrompida bruscamente com solução de NHACI saturada (600 mL) e em seguida extraída com EtOAc (300 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (300 mL x 2), secada com Na2SO;. anidroso, filtrada e concentrada para fornecer terc-
butil 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato, Z2 (17,0 g, bruto) como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte diretamente. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz) 5 7,61 (d, JU = 2,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,71-4,67 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,81-0,76 (m, 2H). LCMS: RT = 1,52 min, m/z (M- 56+H*) = 342,8.
[00820] Z3: terc-butil 4-[2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: À uma mistura de Z2 (17,0 g, 42,6 mmol, 1,00 eg), 2A (11,9 g, 46,8 mmol, 1,10 eg) e AcOK (8,36 g, 85,2 mmol, 2,00 eg) em dioxano (100 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2.CH2CI2 (1,74 g, 2,13 mmol, 0,05 eg) sob N2. À mistura foi em seguida agitada a 80 ºC durante 2 horas. A mistura foi concentrada para remover dioxano e em seguida diluída com água (500 mL) e EtOAc (500 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL x 3), secada com Na2SO, anidroso, filtrada e concentrada para fornecer terc-butil 4-[2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]- 3-fluoropiperidina-1-carboxilato (19,0 g, bruto) como um óleo marrom bruto que foi usado na etapa seguinte diretamente. LCMS: RT = 1,058 min, m/z (M-56+H*) = 391,3; *H RMN: EW8546-5-P1A1 (CDCl3, 400 MHz) 5 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, JU = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,90-4,85 (m, 2H), 3,96-3,77 (m, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,35 (s, 12H), 0,81- 0,76 (m, 2H).
[00821] Z4 terc-butil 4-[4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2- cianofenóxi]-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: A uma mistura de 23 (19,0 g, 42,6 mmol, 1,00 eg), 3A (7,11 9, 42,6 mmol, 1 eg) e K2CO;3 (17,7 g, 128,0 mmol, 3,00 eg) em 1-,4dioxano (150 mL) e H2O (7,5 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2*CH2CI2 (1,74 g, 2,13 mmol, 0,05 eg) sob N2. À mistura foi em seguida agitada a 90 ºC durante 2 horas. A mistura foi lavada com água (500 mL) e em seguida extraída com EtOAc (300 mL x 3), a fase orgânica combinada foi secada com Na2SO. anidroso, filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel com éter de petróleo: EtOAc de 50: 1 a 10: 1 para fornecer o composto do título (13,0 g, 28,7 mmol, 67,4% de rendimento, 99,5% pureza) como um óleo amarelo. *H RMN: (CDCl3, 400 MHz): 5 8,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,92-4,88 (m, 2H), 3,94-3,39 (m, 4H), 2,10-2,06 (m, 1H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,57 (s, 9H); LCMS: RT = 1,004 min, m/z (M+Na*) = 473,2.
[00822] Z5: terc-butil 4-(2-ciano-4-[5-fluoro-2-((4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil<)«amino)pirimidin-4-il]fenóxi)-3-fluoropiperidina- 1-carboxilato: A uma solução de composto Z4 (531,0 mg, 1,18 mmol, 1,10 eg) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados composto B1 (250 mg, 1,07 mmol, 1,00 eg), BINAP (102,0 mg, 214,0 umol, 0,20 eg), Pd(dba)2 (123,0 mg, 214,0 umol, 0,200 eg) e Cs2CO; (697,0 mg, 2,14 mmol, 2,00 eg). A mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc 90 mL (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na>2SO:;, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo marrom (500 mg) que foi usado na etapa seguinte diretamente. LCMS: RT = 0,890 min, m/z (M+H*) = 648,6.
[00823] Z6: 5-[5-fluoro-2-((4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil) amino)pirimidin-4-i1]-2-[(3-fluoropiperidin-4-il) óxilbenzonitrila: Uma solução de composto Z5 (500,0 mg, 772,0 umol, 1,00 eg) foi dissolvida em EtOAc (150 mL), em seguida adicionados HCI (12,0 M, 23,3 mL, 362,4 eq) e H2O (110 mL). A mistura foi agitada a 30 “*C durante 6 horas. A camada aquosa foi neutralizada com Na2CO; saturado (pH = 9), em seguida extraída com EtOAc 300 mL (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 100 mL, secadas sobre Na2SO;,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (600,0 mg) que foi usado na etapa seguinte diretamente. LCMS: RT = 0,748 min, m/z (M+H*) = 548,4.
[00824] 2X[(3R,48S)-3-fluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4- iIJóxi)-5-[5-fluoro-2-((4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil) amino)pirimidin-4-il]benzonitrila: A uma solução de 5-[5-fluoro-2-(14- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil<amino)pirimidin-4-i1]-2-[(3- fluoropiperidin-4-il )óxilbenzonitrila (400,0 mg, 730,0 umol, 1,00 eq) em DMF (10 mL) foram adicionados composto de ácido 2- hidroxipropanoico, 6A (131,0 mg, 1,46 mmol, 109,0 uL, 2,00 eg), HATU (556,0 mg, 1,46 mmol, 2,00 eg) e DIPEA (189,0 mg, 1,46 mmol, 254,0 uL, 2,00 eg). A mistura foi agitada a 30 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com H2O 150 mL (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na>2SO:,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer óleo marrom escuro. O bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Boston Green ODS 150 x 30 x 5 u; fase móvel: [água (0,225% de FA) - ACN]J; B%: 15% a 45%, 10 min) para obter o composto do título como um sólido amarelo (88,5 mg, 127,1 umol, 17,4% de rendimento, 95,5% de pureza) LCMS: RT = 0,812 min, m/z (M+H*) = 620,4; HPLC: RT = 6,98, 95,6% pureza; *H RMN: (400 MHz, CDCI3) 5 8,42 (s, 1H), 8,30-8,38 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,97 (d, Jy = 9,03 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 11,54 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,69- 4,75 (m, 4H), 4,47-4,57 (m, 1H), 4,11 (d, J = 14,80 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,61 (td, J = 6,49, 12,86 Hz, 2H), 3,18- 3,28 (m, 4H), 2,49-2,62 (m, 4H), 2,36 (s, 2H), 2,18 (d, JU = 4,78 Hz, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,32-1,44 (m, 3H).
[00825] Exemplo 296: 2-((3-fluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il) óxi)-5-[5-fluoro-2-((4-[4-(oxetan-3-il)
piperazin-1-il]fenil) amino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692956) F CN F en O. O OH O A SS Do X o & us À [eo HATU, DIPEA e. poxa Ur Or 30º,2h NO
LD TT
[00826] O composto do título foi preparado de 5-[5-fluoro-2-(f4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]Yfenil«amino)pirimidin-4-i1]-2-[(3- fluoropiperidin-4-il )óxilbenzonitrila (250,0 mg, 457,0 umol, 1,00 eq) e ácido (S)-2-hidroxipropanoico (82,3 mg, 913,0 umol, 67,9 uL, 2,00 eq) utilizando o Método A. O produto foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título (60,9 mg, 9,89%) como um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,925 min, m/z (M+H*) = 620,5; HPLC: RT = 7,02, 92,8% de pureza; *H RMN: (400 MHz, CDCI3) 5 8,42 (s, 1H), 8,30-8,38 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 6,97 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 11,54 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,69-4,75 (m, 4H), 4,47-4,57 (m, 1H), 4,11 (d, J = 14,80 Hz, 1H), 3,93 (d, Jy = 8,78 Hz, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,61 (td, J = 6,49, 12,86 Hz, 1H), 3,18-3,28 (m, 4H), 2,49-2,62 (m, 4H), 2,36 (s, 2H), 2,18 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,32-1,44 (m, 3H). Exemplo 297: 2-([3-fluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il]Jóxi)- 5-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il) amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692957): mn DN Oo Jd o. XxX F CN NA ——. = A Colpound B2 - ES O. RO) Heero SR es aero A R qa. Se F x F CN NOx Xe QTO SN Do & DF oH Ns RN ANZANS A ATOR om” E O F Y e 25, 'oH A » Ú TP TT Legendas: - 3 horas- 12 horas- 1 hora- composto
[00827] Z7: terc-butil 4-(2-ciano-4-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[4-
(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il<)<amino)pirimidin-4-il]Yfenóxi)- 3-fluoropiperidina-1-carboxilato: Uma mistura de composto Z4 (1,05 g, 2,32 mmol, 1,1 eg), 6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- amina (0,60 g, 2,11 mmol, 1 eg), Cs2CO;3 (1,38 g, 4,22 mmol, 2 eg), Pd(OAc)2 (94,8 mg, 422,0 umol, 0,2 eg), BINAP (263,0 mg, 422,0 umol, 0,2 eg) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada e purgada com N? 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 90 ºC durante 1 hora sob atmosfera de N,. A reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com H2O (10 mL) e extraído com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmouras saturadas (20 mL x 3), secadas sobre Na2SO, anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer Z7 como um sólido amarelo (2 g, bruto). LCMS: RT = 1,072 min, MS (M+H*): 679,4.
[00828] Z8:5-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilpiridin-2-il)yamino)pirimidin-4-i1]-2-[(3-fluoropiperidin-4-il) óxilbenzonitrila: A uma solução de terc-butil 4-(2-ciano-4-[5-fluoro-2- ((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il<amino)pirimidin-4- illfenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato, 27 (1,43 g, 2,11 mmol, 1 eq) em EtOAc (20 mL) foi adicionado HCI (1 M, 20 mL, 9,49 eg). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi ajustada para pH = 7-8 com NaHCO; saturado e foi extraída com EtOAc (50 mL x 3) para remover menos impurezas polares. Em seguida, a fase aquosa foi extraída com DCM (80 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL x 3), secadas sobre Na2SO. anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,60 g) como um sólido amarelo que foi diretamente levado para a etapa seguinte. LCMS: RT = 0,948 min, MS (M+H*): 579,5
[00829] 2+X[3-fluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-ilJóxi)-5-[5- fluoro-2-(f6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il) amino) pirimidin-4-il]benzonitrila: A uma solução de composto Z8
(0,26 9, 449,0 umol, 1 eg) em DMF (3 mL) foram adicionados composto 6A (56,7 mg, 629,0 umol, 46,8 uL, 1,4 eq), HATU (188,0 mg, 494,0 umol, 1,1 eq), DIPEA (87,1 mg, 674,0 umol, 117,0 uL, 1,5 eg) e foram agitados a 25 ºC durante 3 h. A reação foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com DCM (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL x 3), secadas sobre Na2SO. anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi triturado com MTBE (5 mL) para fornecer o composto do título (46,1 mg, 66,3 umol, 14,8% de rendimento, 93,5% de pureza) como um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,907 min, MS (M+H*): 651,4; HPLC: RT = 2,225 min, 93,5% de pureza; *H RMN: (400 MHz, DMSO- ds) 5: 9,56 (s, 1H), 8,76 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,41-8,34 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,16-4,99 (m, 3H), 4,57-4,44 (m, 5H), 4,36-3,93 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,71-3,56 (m, 1H), 3,49-3,43 (m, 1H), 2,97 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,08-1,87 (m, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 298: 2-((3-fluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il) óxi)-5-[5-fluoro-2-((6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin- 2-il)amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692960): IO xt XX OO AO Po ss uno o, A Pr &
[00830] O composto do título foi preparado de 5-[5-fluoro-2-((6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il«<amino)pirimidin-4-i1]-2- [(3-fluoropiperidin-4-il )óxilbenzonitrila (0,26 g, 449,0 umol, 1 eg) e ácido (S)-2-hidroxipropanoico (56,7 mg, 629,0 umol, 46,8 uL, 1,4 eg) utilizando o Método A. O produto foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título (59,05 mg, 85,5 umol, 19,0% de rendimento, 94,2% pureza) como um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,917 min, MS (M+H*): 651,4; HPLC: RT = 2,239 min, 94,2% pureza; 'H RMN: (400 MHz, DMSO-ds ) 5: 9,56 (s, 1H), 8,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,40-8,34 (m, 2H),
7,67-7,61 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,16-4,99 (m, 3H), 4,57-4,54 (m, 5H), 4,47-4,45 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,43-3,33 (m, 1H), 2,97 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,08-2,00 (m, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 299: 2-([3,3-difluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il] Óxi)-5-[5-fluoro-2-((4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenil)| amino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692943): RE O FAN o À BO eae o nto, EE MA Teens o O EE E RANA on — WS ANQNH O Ts T Legendas: - 5 horas- 36 horas- 2 horas- 1,4-dioxano
[00831] O composto do título foi sintetizado utilizando os procedimentos como no Exemplo 293 iniciando de ferc-butil 4-[4-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi]-3,3-difluoropiperidina-1- carboxilato e 4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-ilJanilina. O composto final bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Luna C18 150 x 25 x u; fase móvel: [água (0,225% de FA) - ACN]; B%: 14% a 44%, 10 min) para obter um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,884 min, m/z (M+H*) = 638,3; HPLC: EW8892-14-P1C, RT = 7,33 min, 98,9% de pureza; *H RMN: (400 MHz, CDCI3) 5 8,43 (s, 1H), 8,33-8,36 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,19-7,25 (s, 2H), 6,94-6,98 (m, 2H), 5,07-5,29 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,68-4,75 (m, 4H), 4,54 (dd, J = 6,66, 13,18 Hz, 2H), 3,86-3,98 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 4H), 2,54-2,60 (m, 4H), 1,47-1,63 (m, 3H), 1,37-1,46 (m, 3H).
[00832] “Exemplo 300: 2-((3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]
piperidin-4-il>)óxi)-5-[5-fluoro-2-((4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] fenil) amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692962): | 2 =. ' "a ses Legendas: 2 horas
[00833] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)Óxi]l-5-[5-fluoro-2-(f4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] fenil«amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (200,0 mg, 354,0 umol, 1,00 eg) e ácido (S)-2-hidroxipropanoico (63,7 mg, 707,0 umol, 52,7 uL, 2,00 eq) utilizando o Método A. O produto foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título (32,8 mg, 13,1%) como um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,894 min, m/z (M+H*) = 638,4; HPLC: RT = 7,31 min, 96,7% de pureza; *H RMN: (400 MHz, CDCI3) 5 8,43 (s, 1H), 8,33- 8,36 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,19-7,25 (s, 2H), 6,94-6,98 (m, 2H), 5,20-5,24 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,68-4,75 (m, 4H), 4,54 (dd, J = 6,66, 13,18 Hz, 2H), 3,90-3,96 (m, 1H), 3,60-3,63 (m, 2H), 3,23-3,25 (m, 4H), 2,58-2,64 (m, 4H), 1,55-1,61 (m, 3H), 1,38-1,55 (m, 3H).
[00834] Exemplo 301: 2-((3,3-difluoro-1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il>óxi)-5-[5-fluoro-2-((4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenil>amino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692958): sato ma Av | SO ” RD RR ATO MOC ES, a “a No en tr " ” O Ae XX sé Ota.
a Ro MAE SM MS Legendas: - 2 horas- 12 horas- dioxano- HCl a 1 M "
[00835] O composto do título foi sintetizado utilizando os procedimentos como no Exemplo 293 iniciando de ferc-butil 4-[4-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi]-3,3-difluoropiperidina-1- carboxilato e 4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-ilJanilina. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Fenomenex Gemini 150 x 25 mm * 10 um; fase móvel: [água (NH«HCO;3 a 10 MM)-ACN]; B%: 38% a 68%,10 min) e liofiizado para fornecer 2-((3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil] piperidin-4-il>óxi)-5-[5-fluoro-2-(f4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]Yfenil) amino) pirimidin-4-il]benzonitrila (18,0 mg, 19,9%, 100% pureza) como um sólido amarelo. LCMS: RT = 0,951 min, MS: [M+1]*, 637,3; HPLC: RT = 3,314 min, 100% de pureza; 'H RMN: (CDCl3, 400 MHz) 5 8,47-8,36 (m, 3H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,73-4,65 (m, 4H), 4,54 (s, 1H), 4,05-3,84 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,62-2,42 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,01-1,76 (m, 6H), 1,54 (s, 1H), 1,36- 1,35 (m, 3H).
[00836] Exemplo 303: 5-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-2-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]piridina-4- carbonitrila (MSC2694642) O me TOR a ON oO on BE nf e À, > Os LL? : eo SO SE em OT O ' Irei CLASS [SS A vet Em O oO tensos CEL
Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 16 horas- 5 horas- 3 horas- dioxano- Método
[00837] O composto do título foi preparado de 2-bromo-5- fluoroisonicotinonitrila, — terc-butil — 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato, 1,1,1,2,2,2-hexametildiestanano, 4-cloropirimidin-2-amina, 1-(6-bromo-2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos E, 12a, 12b, 37a, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 30% a 50% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 5-(/ [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-2-[2-(/ [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- illpiridina-4-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (17 mg, 3,6% em 6 etapas). HPLC: 94,7 % de pureza, RT = 6,45 min. MS: m/z = 652,1 [M+H]*. ?*H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) 5 8,71-8,58 (m, 3 H), 7,89-7,80 (m, 1 H), 7,75-7,65 (m, 2 H), 7,33-7,24 (m, 1 H), 5,04-4,93 (m, 1 H), 4,87-4,32 (m, 6 H), 3,98 (s, 3 H), 3,92-3,86 (m, 1 H), 3,76-3,28 (m, 4 H), 3,16-3,10 (m, 4 H), 2,60-2,53 (m, 4 H), 2,29-2,23 (m, 2 H), 1,52- 1,34 (m, 3 H). Exemplo 304: 3-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil] piperidin- 4-i1Jóxi)-6-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (MSC2692321)
do Om. o ndEo " NA £ memos 120 “Ema,
E - F A Bor ã& DE, Sh sm r— E A E SÊ úúnceia Qi aee CEL,
E A NO DOM, nt, 3h Os HATU, DIEA, 2N nn W - No Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- 16 horas- 4 horas- dioxano- Método
[00838] 3-[(3,3-difluoropiperidin-4-i1)óxi]-6-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]piridina- 2-carbonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil 3,3- difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato, — 6-bromo-3-fluoropiridina-2- carbonitrila, 4-cloropirimidin-2-amina e 1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il) - 4-(oxetan-3-il) piperazina utilizando os Métodos E, 12b, 12a, 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Atlantis HILIC OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHa4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 30% a 50% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 3-[(3,3-difluoropiperidin-4-il )ÓXxi]-6-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (8 mg, 2,7% em 5 etapas). HPLC: 99,7 % de pureza, RT = 3,72 min. MS: m/z = 580,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,52 (s, 1 H), 8,71-8,61 (m, 2 H), 8,28-8,18 (m,
1H), 7,81-7,71 (m, 1 H), 7,67-7,59 (m, 1 H), 7,34-7,24 (m, 1 H), 5,30- 5,23 (m, 1 H), 4,62-4,41 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 3,54-3,41 (m, 1 H), 3,22- 3,08 (m, 1 H), 3,02-2,85 (m, 6 H), 2,73-2,66 (m, 2 H), 2,45-2,38 (m, 4 H), 2,16-1,77 (Mm, 2H).
[00839] 3-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4- iIjóxi)-6-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-i] amino)pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila: O composto do título foi preparado de 3-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óxil-6-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]Jpiridina-2- carbonitrila e ácido (2S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Atlantis HILIC OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 22% a 51% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 3-(/ [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-6-[2-( [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) — piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il] piridina-2-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (30 mg, 27%). HPLC: 95,0 % de pureza, RT = 3,71 minutos. MS: m/z = 652,2 [M+H]*. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,53 (s, 1 H), 8,73-8,63 (m, 2 H), 8,31-8,21 (m, 1 H), 7,81-7,71 (m, 1 H), 7,68-7,60 (m, 1 H), 7,34-7,24 (m, 1 H), 5,46-5,40 (m, 1 H), 5,31-5,21 (m, 1 H), 4,64-4,40 (m, 5 H), 4,35- 3,95 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,88-3,37 (m, 4 H), 3,10-2,87 (m, 4 H), 2,45- 2,38 (m, 4 H), 2,35-1,89 (m, 2 H), 1,23 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).
[00840] Exemplo 305: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3- il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]piridina-3- carbonitrila (MSC2695696)
1 "O Mo VE, A AX, E : : ; LE SO "Os 2 RÉ o DÓ oe DÓ da SAN 560, diam 125 “E t6n Se Ad eso AA) E KA Menos s7a CE . Rh menos ç 4 Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 15 minutos- 3 horas- 16 horas- dioxano- Método
[00841] “Método 64
[00842] 2-(Azetidin-3-ilóxi)-5-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: A uma solução de 5-bromo-2- cloropiridina-3-carbonitrila (950 mg, 4,37 mmol) em THF (15 mL) foram adicionados — terc-butil — 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (1250 mg, 5,27 mmol), e t-BuOK (1230 mg, 10,97 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi irradiada com micro- ondas durante 15 minutos a 90 ºC. Quando a reação foi feita, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (gradiente de 0% a 10%) para produzir terc-butil 4-[(5-bromo-3- cianopiridin-2-il)óxi]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato — como óleo amarelo-claro (725 mg, 39%). MS: m/z = 440,0 [M+H]*.
[00843] 2-([3,3-difluoro-1-[(28)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il] óxi)-5-[2-( — [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]piridina-3-carbonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(5-bromo-3-cianopiridin-2-ilóxi)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato, BPD, 4-cloropirimidin-2-amina, 1-(6- cloro-2-metoxipiridin-3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos O, R1, 37a, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição:
coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4«HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 30% a 50% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3- Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-(/ [6-metóxi-5- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]piridina-3- carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (30 mg, 7,4% em 5 etapas). HPLC: 94,0 % de pureza, RT = 9,42 min. MS: m/z = 652,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,44 (s, 1 H), 9,28-9,23 (m, 1 H), 9,08-9,03 (m, 1 H), 8,67-8,61 (m, 1 H), 7,76-7,69 (m, 1 H), 7,59- 7,53 (m, 1 H), 7,33-7,27 (m, 1 H), 5,94-5,90 (m, 1 H), 5,22 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,60-4,43 (m, 5 H), 4,33-4,19 (m, 1 H), 4,10-3,93 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,86-3,57 (m, 1 H), 3,53-3,43 (m, 1 H), 3,01-2,97 (m, 4 H), 2,43- 2,39 (m, 4 H), 2,29-1,75 (m, 2 H), 1,27-1,20 (m, 3 H). Exemplo 306: 3-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-ilJóxi)-6-[2-( — [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] fenillamino) pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (MSC2694265) "E oO TX "É; La AA À x Tape, Ç " O Tata Ç À O GA, Memoasma e. í AE IJ” So o Legendas:- rt = temperatura ambiente- 12 horas- 16 horas- 2 horas- dioxano- Método
[00844] 3-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]l-6-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila:º O composto do título foi preparado de terc-butil 4-(6-(2-aminopirimidin-4- il)-2-cianopiridin-3-ilóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato e 1-(4-
bromofenil)-4-(oxetan-3-il) piperazina utilizando os Métodos 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 18% a 42% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 3-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il)óxi]l-6-[2-( [4-[4-(oxetan-3-l) piperazin-1- illfenilJamino)pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (16 mg, 16% em 2 etapas). HPLC: 98,7 % de pureza, RT = 3,68 min. MS: m/z = 549,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,51 (s, 1 H), 8,61-8,51 (m, 2 H), 8,24-8,15 (m, 1 H), 7,66-7,55 (m, 2 H), 7,53-7,45 (m, 1 H), 6,96-6,87 (m, 2 H), 5,26-5,20 (m, 1 H), 4,61-4,50 (m, 2 H), 4,51-4,41 (m, 2 H), 3,51-3,36 (m, 1 H), 3,25- 3,05 (m, 5 H), 3,01-2,81 (m, 2 H), 2,71-2,60 (m, 2 H), 2,45-2,35 (m, 4 H), 2,13-1,68 (m, 2H).
[00845] 3-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il] óxi)-6-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4- illpiridina-2-carbonitrila: O composto do título foi preparado de 3- [(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óxi]l-6-[2-( — [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]Jpiridina-2-carbonitrila — e ácido (S)2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Atlantis HILIC OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 30% a 60% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 3-( [3,3-Difluoro-1-[(28S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-6-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- ilYfenilJamino)pirimidin-4-il]Jpiridina-2-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (9 mg, 11%). HPLC: 99,5 % de pureza, RT = 4,56 min. MS: m/z = 621,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) ô 9,53 (s, 1 H), 8,65-8,52 (m, 2 H), 8,27-8,17 (m, 1 H), 7,66-7,56 (m, 2 H), 7,54- 7,45 (m, 1 H), 6,97-6,87 (m, 2 H), 5,40-5,33 (m, 1 H), 5,27-5,17 (m, 1 H),
4,62-4,42 (m, 5 H), 4,30-3,54 (m, 4 H), 3,51-3,36 (m, 1 H), 3,15-3,05 (m, 4 H), 2,45-2,35 (m, 4 H), 2,26-1,77 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 307: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-ilJóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]-4-metilbenzonitrila (MSC2695927) É Seo O rox eme too e CENSO aoeenortcan . IF a Por EE E O Ao “o te o O AP amo UA O eo O fai FEmÃO Q. o . 6 o e & E Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- 13 horas- 3 horas- 16 horas- dioxano- Método
[00846] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-4- metilbenzonitrila: O composto do título foi preparado de 5-bromo-2- fluoro-4-metilbenzonitrila, terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato, BPD, 4-cloropirimidin-2-amina e 1-(6-cloro-2-metoxipiridin- 3-il) -4-(oxetan-3-il) piperazina utilizando os Métodos E, G, R1, 37a, e
35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHa4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 28% a 51% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il )ÓXi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]-4-metilbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (5 mg, 3,5% em 5 etapas). HPLC: 99,6 % de pureza, RT = 4,42 min. MS: m/z = 593,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,37 (s, 1 H), 8,60-8,52 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H),
7,70-7,62 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,27-7,19 (m, 1 H), 7,11-7,03 (mM, 1 H), 5,17-5,11 (m, 1 H), 4,54 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,44 (t J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3 H), 3,49-3,39 (m, 1 H), 3,40-3,35 (m, 1 H), 3,17-3,11 (m, 1 H), 3,04-2,79 (m, 6 H), 2,75-2,62 (m, 1 H), 2,62-2,50 (m, 2 H), 2,41-2,35 (m, 4 H), 2,15-1,71 (m, 2H).
[00847] 2-( [3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il] óxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]-4-metilbenzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxil-5-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-4- metilbenzonitrila e ácido (2S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 26% a 56% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-(/ [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-(/ [6- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-i1]-4- metilbenzonitrila foi obtido como sólido esbranquiçado (15 mg, 34%). HPLC: 97,4 % de pureza, RT = 4,13 minutos. MS: m/z = 665,1 [M+H]*. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,38 (s, 1 H), 8,60-8,53 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,70-7,62 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,27-7,18 (m, 1 H), 7,12- 7,04 (m, 1 H), 5,40-5,14 (m, 2 H), 4,63-4,35 (m, 5 H), 4,27-3,91 (m, 2H), 3,86 (s, 3 H), 3,82-3,55 (m, 2 H), 3,51-3,39 (m, 1 H), 2,99-2,91 (m, 4 H), 2,52 (m, 3 H), 2,41- 2,35 (m, 4 H), 2,24-1,74 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00848] Exemplo 308: terc-butil 4-[2-ciano-5-metil-4-[2-( [4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il] fenillamino)pirimidin-4-il]fenóxi]-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato (MSC2697511):
RnB Sanção À Nº DD OO 2X R hos A xo º ENA O Po Bee O (0 Method GL SS 8 Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- 16 horas- 12 horas- dioxano- Método
[00849] terc-Butil 4-[2-ciano-5-metil-4-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]YfenilJamino)pirimidin-4-il]Jfenóxi]-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato: terc-butil 4-[2-ciano-5-metil-4-[2-( [4- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]Yfenóxi]-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato foi preparado de terc-butil 4-(4-(2- aminopirimidin-4-i1)-2-ciano-5-metilfenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1- carboxilato, 1-(4-bromofenil)-4-(oxetan-3-il) piperazina e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos 45, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1% de NH3.H2O0), 20% a 50% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. terc-Butil 4-[2-ciano- B-metil-4-[2-( [4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino) pirimidin-4- illffenóxil-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato foi obtido como um sólido amarelo (24 mg, 7 % em 3 etapas). HPLC: 97,6 % de pureza, RT = 4,45 min. MS: m/z = 634,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) 8,45 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,53 - 7,44 (m, 1 H), 7,13-6,87 (m, 3 H), 6,74 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 4,97 - 4,80 (m, 1 H), 4,73 - 4,65 (m,
4 H), 4,60 - 4,42 (m, 2 H), 4,00 - 3,83 (m, 1 H), 3,75 - 3,46 (m, 4 H), 3,27 - 3,17 (m, 4 H), 2,57 - 2,49 (m, 7 H), 2,19 - 2,13 (m, 2H), 1,48 - 1,34 (m, 3H).
[00850] Exemplo 309: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [3-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2693351) Boc o o P AA: e O PM NA Vas É SN mod Oo 1 ( NS HN en 7 Pdx(dba); CHCI; Xantphos Q e. . 1h x Pdxdba)s, Xantphos, Cs;COs, t-BuONa, Tol, 100ºC, 2h À Method29 O dioxane, 120ºC, 12h Method N2 Wi À NA Method 37a o Br Sa. ol Le. Os LU, o % US La NA v NA o 2 —m*, () ALP Ha, J o LAO Em 0 em Co CAI eme AI versa CS" na Y O K DA Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- 1 hora- 12 horas- 16 horas- 6 horas- Método
[00851] — 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-( [3-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 3-bromo-5- metoxipiridina, —1-(oxetan-3-il) piperazihna e ferc-butil 4-(4-(2- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato utilizando os Métodos N2, 29, 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21,2 x 150 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 18% a 45% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin- 4-i1)Óxil-5-[2-( [3-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJlamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-
claro (9 mg, 4,5% em 4 etapas). HPLC: 97,9% de pureza, RT = 3,05 min. MS: m/z = 579,0 [M+H]*. ?*H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) à 8,90 (s, 1 H), 8,45-8,26 (m, 3 H), 7,67-7,50 (m, 2 H), 7,38-7,29 (m, 1 H), 7,09-7,01 (m, 1 H), 5,20-5,09 (m, 1 H), 4,64-4,42 (m, 4 H), 3,73 (s, 3H), 3,53-3,38 (m, 1 H), 3,29-3,19 (m, 4 H), 3,18-3,08 (m, 1 H), 3,02-2,57 (m, 3 H), 2,47-2,37 (m, 4 H), 2,10-1,72 (m, 2H).
[00852] 2-([3,3-Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il] óxi)-5-[2-( [3-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-[2-( [3-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 18% a 45% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [3-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (14 mg, 13%). HPLC: 90,7% de pureza, RT = 3,62 min. MS: m/z = 651,4 [M+H]*. ?*H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 3 8,91 (s, 1 H), 8,47-8,29 (m, 3 H), 7,67-7,54 (m, 2 H), 7,35 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,35-5,31 (m, 1 H), 5,26-5,15 (m, 1 H), 4,65-4,40 (m, 5 H), 4,35-3,77 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,68-3,38 (m, 2 H), 3,28-3,19 (m, 4 H), 2,47-2,37 (m, 4 H), 2,23-1,78 (m, 2 H), 1,20 (d, J =6,5Hz, 3H).
Exemplo 310: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-i1]óxi)-5-[2-( [2-metil-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697294):
R 1/8 po
O NC. r ( UN SO mn do > o? Ô e DP er Pda(dba),CHCL, DavePhos, ks) Pdo(dba).CHC, XantPhos, É ON tBuONa, Tol, 60 ºC, 3h Ps Cs2CO, dioxane, 110ºC, 13h & AN A IMetioa 1 Method 37a 2
H FR F o FAUNA Oo DO Aos O Í Ne no NC. NES 2 AE HATU, DIEA, | > O Lo Method 35 s no Due nao L, - Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- 12 horas- 3 horas- 13 horas- Método
[00853] O composto do título foi preparado de 4-bromo-1-cloro-2- metilbenzeno, 1-(oxetan-3-il) — piperazina, — terc-butil — 4-(4-(2- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos N1,37a, 355eE A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH.HCO; e 0,1% de NH3.H20), 23 % a 55 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-( [2-metil-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (27 mg, 3 % em 4 etapas). HPLC: 99,1% de pureza, RT = 4,18 min. MS: m/z = 634,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 8,70 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,41 - 8,31 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,31 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,85 - 6,71 (m, 2H), 5,33 (s, 1 H), 5,26 - 5,16 (m, 1 H), 4,62 - 4,40 (m, 5 H), 4,28 - 3,52 (m, 4 H), 3,51 -
3,36 (m, 1 H), 3,17 - 3,08 (m, 4 H), 2,44 - 2,35 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,03 - 1,78 (m, 1 H), 1,20 (d, J= 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 311: 2-( [3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil]piperidin- 4-i1Jóxi)-5-[2-( [3-metóxi-4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2691412):
F "O o r 3 nã o so os So N " a HATU, DIEA, º a. & vao E 4 DP Ns o ZM Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- Método
[00854] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)Óxi]l-5-[2-( [3-metóxi-4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il] fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (28S)-2-hidroxipropanoico utiizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Atlantis HILIC OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 45% a 75% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-(— [3-metóxi-4-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]fenil] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (18 mg, 17%). HPLC: 96,0 % de pureza, RT = 4,77 minutos. MS: m/z = 649,2 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 9,65 (s, 1 H), 8,68-8,46 (m, 3 H), 7,75-7,60 (m, 2 H), 7,51-7,42 (m, 1 H), 7,30-7,18 (m, 1 H), 7,14-7,05 (m, 1 H), 5,37 (br s, 1 H), 5,29-5,16 (m, 1H), 4,61-4,34 (m, 5 H), 4,29-3,93 (m, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71-3,53 (m,1 H), 3,44- 3,35 (m, 1 H), 2,92-2,67 (m, 3 H), 2,23-1,93 (m, 2 H), 1,90-1,74 (m, 2 H), 1,74-1,54 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 312: 2-(2,7-diaza-spiro[3,5]non-2-il)-5-(2-[6-metóxi-5-(4- oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-
benzonitrila (MSC2696213)
N e a
SN OX s SN o
[00855] —O composto do título (350 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 2-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenil)-2,7-diaza-espiro[3,5]nonano- 7-carboxílico (500 mg) e TFA (4 mL) utilizando o Método 17 em 82% de rendimento. m/z: 568 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,20 (1H), 8,44 (1H), 8,27 (1H), 7,74 (1H), 7,42 (1H), 7,27 (1H), 6,67 (1H), 4,58 (2H), 4,48 (2H), 3,91 (3H), 3,89 (3H), 349 (1H), 3,17 (1H), 2,99 (4H), 2,64 (3H), 2,41 (4H), 1,68 (3H). Exemplo 313: 2-(2,7-diaza-espiro[3,5]non-7-il)-5-(2-[6-metóxi-5-(4- oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)- benzonitrila (MSC2696463)
KR o
[00856] —O composto do título (130 mg) foi sintetizado utilizando terc- butil éster de ácido 7-(2-ciano-4-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-fenil)-2,7-diaza-espiro[3,5]nonano- 2-carboxílico (200 mg) e TFA (4 mL) utilizando o Método 17 em 73% de rendimento. m/z: 568 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,30 (1H), 8,56 (1H),
8,50 (1H), 8,35 (1H), 7,74 (1H), 7,42 (1H), 7,27 (2H), 4,58 (2H), 4,48 (2H), 3,91 (3H), 3,89 (3H), 349 (1H), 3,17 (1H), 2,99 (4H), 2,64 (3H), 2,41 (4H), 1,86 (2H), 1,79 (2H).
[00857] Exemplo 314. 2-[7-((S)-2-hidróxi-propionil)-2,7-diaza- espiro[3,5]non-2-i1]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2696464) PO. N. % AN ea RR Pa N. ( N & o
[00858] O composto do título (16,9 mg) foi sintetizado utilizando 2- (2,7-diaza-espiro[3,5]non-2-il)-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2- hidróxi-propiônico (31,40 mg) utilizando o Método A em 12% de rendimento. m/z: 640 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,19 (1H), 8,48 (1H), 8,37 (1H), 8,25 (1H), 7,74 (1H), 7,40 (1H), 7,27 (1H), 6,70 (1H), 4,82 (1H), 4,58 (2H), 4,48 (2H), 3,91 (3H),3,89 (3H), 349 (1H), 3,17 (1H), 2,99 (4H), 2,64 (3H), 2,41 (4H), 1,86 (2H), 1,79 (2H), 1,71 (3H).
[00859] Exemplo 315: 2-[7-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-2,7- diaza-espiro [3,5]non-2-il]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin- 1-iI)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2696465) CÊ DNDa) Wo ANA
OX O composto do título (40,4 mg) foi sintetizado utilizando 2-(2,7-diaza-
espiro[3,5]non-2-il)-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (100 mg) e ácido (S)-2,4-di- hidróxi-butírico (4240 mg) utilizando o Método A em 35% de rendimento. m/z: 656 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,19 (1H), 8,48 (1H), 8,37 (1H), 8,25 (1H), 7,74 (1H), 7,40 (1H), 7,27 (1H), 6,70 (1H), 4,82 (1H), 4,58 (2H), 4,48 (2H),4,03 (2H), 3,91 (3H), 3,89 (3H), 349 (1H), 3,17 (1H), 2,99 (4H), 2,64 (3H), 2,41 (4H), 1,86 (2H), 1,79 (2H).
[00860] Exemplo 316: 2-[2-((S)-2-hidróxi-propionil)-2,7-diaza- espiro[3,5] non-7-il]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-o0xetan-3-il-piperazin-1-il)- piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2696640) o E
N < SO k. AN | AE
[00861] O composto do título (2,1 mg) foi sintetizado utilizando 2- (2,7-diaza-espiro[3,5]non-7-il)-5-(2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (60 mg) e ácido (S)-2- hidróxi-propiônico (19,40 mg) utilizando o Método A em 3% de rendimento. m/z: 640 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,19 (1H), 8,48 (1H), 8,37 (1H), 8,25 (1H), 7,74 (1H), 7,40 (1H), 7,27 (1H), 6,70 (1H), 4,82 (1H), 4,58 (2H), 4,48 (2H), 3,91 (3H), 3,89 (3H), 349 (1H), 3,17 (1H), 2,99 (4H), 2,64 (3H), 2,41 (4H), 1,86 (2H), 1,79 (2H), 1,71 (3H).
[00862] Exemplo 317: 2-[2-((S)-2,3-di-hidróxi-propionil)-2,7- diaza-espiro [3,5]non-7-il]-5-(2-[6-metóxi-5-(4-oxetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (MSC2696641)
oH tos N.
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R FD (À ] o.
[00863] O composto do título (1,1 mg) foi sintetizado utilizando 2- (2,7-diaza-espiro[3,5]non-7-il)-5-[2-[6-metóxi-5-(4-0xetan-3-il-piperazin- 1-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il)-benzonitrila (60 mg) e ácido (S)-2,4- di-hidróxi-butírico (2240 mg) utilizando o Método A em 2% de rendimento. m/z: 656 (M+H). *H RMN (DMSO-d6): 9,19 (1H), 8,48 (1H), 8,37 (1H), 8,25 (1H), 7,74 (1H), 7,40 (1H), 7,27 (1H), 6,70 (1H), 4,82 (1H), 4,58 (2H), 4,48 (2H), 4,03 (2H), 3,91 (3H), 3,89 (3H), 349 (1H), 3,17 (1H), 2,99 (4H), 2,64 (3H), 2,41 (4H), 1,86 (2H), 1,79 (2H).
[00864] Exemplo 318: 2-( [1-[(28)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- iIlóxi)-5-[2-( [4-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2696467) Be os | S SS o . Ad, Í O O Ne DÓ o dA memos LAO so A O Method 37a La AA CIA
A E e O a DER ME A 2h É AO Method63 GÇ À, XxX XxX,
H I Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 12 horas- dioxano- Método
[00865] O composto do título foi preparado de 1-(6-cloro-4- metoxipiridin-3-il) — -4-(oxetan-3-il) piperazina, —terc-butil 4-(4-(2- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos 37a, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-([4-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (16 mg, 7 % em 3 etapas). HPLC: 99,9% de pureza, RT = 2,88 min. MS: m/z = 615,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) 59,68 (s, 1 H), 8,62 - 8,55 (m, 2 H), 8,46 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,58 - 7,48 (m, 2 H), 5,08 - 4,89 (m, 2 H), 4,63 - 4,37 (m, 5 H), 3,94 (s, 3 H), 3,87 - 3,62 (m, 2 H), 3,58 - 3,37 (m, 3 H), 3,03 - 2,97 (m, 4 H), 2,42 - 2,36 (m, 4 H), 2,01 - 1,95 (m, 2 H), 1,82 - 1,48 (m, 2 H),1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00866] Exemplo 319: 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- iIJóxi)-5-[2-([4-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2696685): o "O, ZN Pp E, É LL ne om en o Pá O Es aa L X XX — Method 63 (E) E NO o Ô A o Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- Método
[00867] 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-([4- metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin- 4-il]benzonitrila: 2-( [1-[[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2- ( [4-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino) pirimidin-4-
illbenzonitrila foi preparado de 5-(2-(4-metóxi-5-(4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4- ilóxi)benzonitrila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método 63. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [4-metóxi-5- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (26 mg, 22 %). HPLC: 96,2% de pureza, RT = 5,15 min. MS: m/z = 615,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,75 (s, 1 H), 8,63 - 8,58 (m, 2 H), 8,50 8,43 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,58 - 7,50 (m, 2 H), 5,07 - 4,90 (m, 2 H), 4,62 - 4,42 (m, 5 H), 3,95 (s, 3 H), 3,87 - 3,64 (m, 2 H), 3,63 - 3,39 (m, 3 H), 3,04 - 2,99 (m, 4 H), 2,43 - 2,38 (m, 4 H), 2,10 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,56 (m, 2 H), 1,20 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00868] “Exemplo 320: 2-( [1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- iIJóxi)-5-[2-( — [5-metóxi-6-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-3- ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697375): “O,
SP
S RD AD e A — eb Tel Ta oie tor So SSD O O " PA Sen SO AL A SÊ no od “o SO LL de E iso DORSO ORA, É (E Y N go Legendas:- rt = temperatura ambiente- 2 horas- 12 horas- 3 horas- Método
[00869] O composto do título foi preparado de 2-bromo-3- metoxipiridina, 1-(oxetan-3-il) piperazina, NBS, ferc-butil 4-(4-(2- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos N1, 29, N2, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, Xselect CSH OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO;3), 30 % a 35 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(28)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [5-metóxi-B-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-3-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (28 mg, 1 % durante 5 etapas). HPLC: 98,4% de pureza, RT = 7,34 min. MS: m/z = 615,3 [M+H]*. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,58 (s, 1 H), 8,55 - 8,47 (m, 2 H), 8,41 (dd, J= 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,08 - 4,77 (m, 2 H), 4,61 - 4,36 (m, 5 H), 3,83 (s, 3 H), 3,78 - 3,63 (m, 2 H), 3,54 - 3,36 (m, 3 H), 3,27 - 3,18 (m, 4 H), 2,42 - 2,32 (m, 4 H), 2,01 - 1,95 (m, 2H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00870] Exemplo 321: 2-( [1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- iIJóxi)-5-[2-([5-metóxi-6-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-3- ilJamino) pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2697690): o SÊ Lo nó om CC Lo É a SE CG nt! e Ay Method A CG NL, Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- Método
[00871] O composto do título foi preparado de 5-(2-(5-metóxi-6-(4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(piperidin-4- ilóxi)benzonitrila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A.
O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, Xselect CSH OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO;), 30 % a 35% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [5-metóxi-B-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-3-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (32 mg, 23 %). HPLC: 99,1% de pureza, RT = 3,17 min. MS: m/z = 615,3 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,58 (s, 1 H), 8,55 - 8,47 (m, 2H), 8,41 (dd, J =9,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,15 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 5,05 - 4,86 (m, 2 H), 4,60 - 4,41 (m, 5H), 3,82 (s, 3 H), 3,79 - 3,62 (m, 2 H), 3,58 - 3,36 (m, 3 H), 3,27 - 3,18 (m, 4 H), 241 - 2,32 (m, 4 H), 2,01 - 1,95 (m, 2 H), 1,73 - 1,67 (m, 2 H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00872] Exemplo 322: 2-([3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [4-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- il]Jpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2698737) “o ST : a PENNE e DO E AR MR o ETERNA DOS Ema O OO Legendas: - rt = temperatura ambiente- 4 horas- 3 horas- 13 horas - dioxano- Método
[00873] 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-( [4-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-
illbenzonitrila: O composto do título foi preparado de 5-bromo-4- metoxipiridin-2-amina, 1-(oxetan-3-il) piperazina e terc-butil 4-(4-(2- aminopirimidin-4-i1)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato utilizando os Métodos N1, 28 e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NHaHCO;3), 30 % a 60 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il )>Óxi]-5-[2-( [4-metóxi- 5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]Jpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (6 mg, 14 % em 3 etapas). HPLC: 97,2 % de pureza, RT = 2,20 min. MS: m/z = 579,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,75 (s, 1 H), 8,64 - 8,56 (m, 2 H), 8,52 - 8,43 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1 H), 5,23 (br s, 1 H), 4,68 - 4,41 (m, 4 H), 3,94 (s, 3 H), 3,50 - 3,44 (m, 2 H), 3,03 - 2,65 (m, 8 H), 2,43 - 2,37 (m, 4 H), 2,17 - 1,74 (m, 2H).
[00874] 2-([3,3-Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il] óxi)-5-[2-( — [4-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 5-bromo-4-metoxipiridin-2-amina, 1-(oxetan-3-il) piperazina, terc- butil 4-(4-(2-aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1- carboxilato e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos N1, 28, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 22 % a 49 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 24( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[2-( [4-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 9 % em 4 etapas). HPLC: 98,3 % de pureza, RT = 2,78 min. MS:
m/z = 651,2 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,93 (s, 1 H), 8,69 - 8,61 (m, 2 H), 8,53 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,62 - 7,58 (m, 2 H), 5,47 - 5,22 (m, 2 H), 4,70 - 4,35 (m, 4 H), 4,26 - 3,94 (m, 5 H), 3,93 - 3,47 (m, 4 H), 3,05-3,03 (m, 4 H), 2,45 - 2,21 (m, 4 H), 2,19 - 1,89 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00875] Exemplo 323: 2-([3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [5-metóxi-6-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1- il]piridin-3-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2698571) Bon É O N Been É E E AR "Us SÊ comem O nos CO o PENTE Lo a Cremes nO Qu COS QUO
VA Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- 4 horas- 13 horas- dioxano- Método
[00876] O composto do título foi preparado de 2-bromo-3- metoxipiridina, 1-(oxetan-3-il) piperazina, NBS, ferc-butil 4-(4-(2- aminopirimidin-4-il)-2-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato e ácido (S)-2- hidroxipropanoico utilizando os Métodos N1, 29, N2, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO;), 20 % a 50 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)- 2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-(/— [5-metóxi-6-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-3-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (35 mg, 9 % em 3 etapas). HPLC: 97,9 % de pureza, RT = 3,58 min. MS: m/z = 651,2 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,63 (s, 1 H), 8,59 - 8,39 (m, 3 H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 541 - 5,15 (m, 2 H), 4,60 - 4,32 (m, 5 H), 4,23 - 3,54 (m, 7 H), 3,48 - 3,38 (m, 1 H), 3,25 - 3,15 (m, 4 H), 2,37 - 2,30 (m, 4 H), 2,21 - 1,78 (m, 2H), 1,21 (d, J =6,5Hz, 3H).
[00877] Exemplo 324: 6-( [4-[3-ciano-4-( [3,3-difluoro-1-[(28S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2- metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (MSC2698055) : : mt, mo, 9 ( E ( 3 F 2 O Method À ALSO H | Legendas:- rt = temperatura ambiente- 4 horas- 5 horas- 13 horas- Método
[00878] G6-[(4-[3-ciano-4-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxilfenil] pirimidin-2-il)amino]-2-metóxi-N, N-dimetilpiridina-3-carboxamida: O composto do título foi preparado de 6-(4-(3-ciano-4-fluorofenil) pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N N-dimetilnicotinamida e terc-butil 3,3- difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato utilizando os Métodos E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO;), 30 % a 60 %
de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-[(4-[3-Ciano-4-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxilfenil]pirimidin-2-il)amino]-2-metóxi-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido amarelo (420 mg, 27 % em 2 etapas). HPLC: 99,5 % de pureza, RT = 6,65 min. MS: m/z = 510,2 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,87 (s, 1 H), 8,69 - 8,58 (m, 2 H), 8,55 - 8,46 (m, 1 H), 7,94 - 7,85 (m, 1 H), 7,68 - 7,59 (m, 3 H), 5,25 - 5,21 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,18 - 3,10 (m, 1 H), 3,03 - 2,79 (m, 8 H), 2,71 - 2,61 (m, 1 H), 2,09 - 1,83 (m, 2H).
[00879] 64 [4-[3-Ciano-4-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi) fenil] pirimidin-2-ilJamino)-2- metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida: O composto do título foi preparado de 6-(4-(3-ciano-4-fluorofenil)pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- N,N-dimetilnicotinamida, terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato e ácido (S)-2-hidroxipropanoico utilizando os Métodos E, 35 e A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHHCO;), 25 % a 48 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-( [4-[3-Ciano-4-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi) fenil] pirimidin- 2-ilJamino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido amarelo (27 mg, 7 % em 3 etapas). HPLC: 99,1% de pureza, RT = 5,28 min. MS: m/z = 581,8 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,93 (s, 1 H), 8,73-8,63 (m, 2 H), 8,56 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,74 - 7,62 (m, 3 H), 5,50 - 5,34 (m, 1 H), 5,34 - 5,18 (m, 1 H), 4,61 - 4,43 (m, 1 H), 4,00 - 4,30 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,89 - 3,59 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,29 - 1,84 (m, 2H), 1,21 (d J= 6,3 Hz, 3 H).
[00880] Exemplo 325: 6-( [4-[3-ciano-4-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi) fenil]l pirimidin-2-ilJamino)-2- metóxi-N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida (MSC2698057):
HN " " À Lr Ou 2 o a x A nom ON à xr CE e x - | O W ) o ! Method A | AE! Legendas: - rt = temperatura ambiente- 5 horas- Método
[00881] O composto do título foi preparado de 6-(4-(3-ciano-4-(3,3- difluoropiperidin-4-ilóxi)fenil )pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N,N- dimetilnicotinamida e ácido (R)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO;), 35 % a 62 % de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 6-( [4-[3-Ciano-4-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi) fenil] pirimidin- 2-illamino)-2-metóxi-N N-dimetilpiridina-3-carboxamida foi obtido como um sólido amarelo (31 mg, 15 %). HPLC: 99,1% de pureza, RT = 5,28 min. MS: m/z = 581,8 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,92 (s, 1 H), 8,67 - 8,63 (m, 2 H), 8,55 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,76 - 7,55 (m, 3 H), 5,50 - 5,33 (m, 1 H), 5,31 - 5,48 (m, 1 H), 4,59 - 4,42 (m, 1 H), 4,29 - 3,96 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,86 - 3,55 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,21 - 1,87 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 326: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-ilJóxi]-5- [2-[(2-metoxipiridin-4-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2691819):
NA ul Na TFA AA PA(OAc)2, BINAP, CS;CO, DCM, rt 13h f oh
PANO odor S& 2 BNE 46h 4 Method A GL Ly Legendas:- rt = temperatura ambiente- 16 horas- 13 horas- Método
[00882] 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-[(2-metoxipiridin- 4-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de fterc-butil 4-[4-(2-cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi]-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato e 2-metoxipiridin-4-amina utilizando os Métodos 28 e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Atlantis HILIC OBD C18, 150 x 19 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO;3 e 0,1 % de NH3.H2O), 25% a 48% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-[2-[(2-metoxipiridin-4- iN)>amino]pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido branco (5 mg, 1,2% em 2 etapas). HPLC: 98,8 % de pureza, RT = 2,59 min. MS: m/z = 439,2 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,16 (s, 1 H), 8,71-8,63 (m, 1 H), 8,62-8,55 (m, 1 H), 8,53-8,43 (m, 1 H), 8,03-7,94 (m, 1H), 7,72-7,60 (m, 2 H), 7,48-7,41 (m, 1 H), 7,36-7,26 (m, 1 H), 5,31- 5,17 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,19-3,12 (m, 1 H), 3,06- 2,81 (m, 2 H), 2,76- 2,69 (m, 1 H), 2,58-2,51 (m, 1 H), 2,13-1,74 (mM, 2H).
[00883] 2-[[3,3-Difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2- [(2-metoxipiridin-4-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óóxi]l-5-[2-[(2- metoxipiridin-4-il )amino]pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido hidroxiacético utiizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHAHCO; e 0,1 % de NH3.H2O0), 30% a 50% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-Difluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il]Jóxi]l-5-[2-[(2-metoxipiridin-4-il)amino]pirimidin- 4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo (25 mg, 23%). HPLC: 97,1 % de pureza, RT = 5,67 min. MS: m/z = 497,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 10,14 (s, 1 H), 8,69-8,54 (m, 2 H), 8,53-8,43 (m, 1 H), 8,01-7,92 (m, 1 H), 7,73-7,58 (m, 2 H), 7,46-7,39 (m, 1 H), 7,33- 7,24 (m, 1 H), 5,45-5,31 (m, 1 H), 4,93-4,87 (m, 1 H), 4,25-3,96 (m, 3 H), 3,95-3,81 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,68-3,43 (m, 2 H), 2,26-1,73 (m, 2H).
[00884] Exemplo 327: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-[(2-metoxipiridin-4- il)>amino]pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2691933) HN Fe Ho. x Nº F SR 22 ro o Tr ts a DMF, rt, 12h E Method A GG, LÊ Ly PH-MS-PMC605-1014-2 PH-MS-PMC605-1018-0 Legendas: - rt = temperatura ambiente- 12 horas- Método
[00885] 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[2-[(2-metoxipiridin-4-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5- [2-[(2-metoxipiridin-4-il )amino]pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2S)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NH4HCO; e 0,1 % de NH3.H20), 33% a 55% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-[(2-metoxipiridin-4- il)>amino]pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido branco (26 mg, 25%). HPLC: 97,8 % de pureza, RT = 4,48 min. MS: m/z = 511,2. [M+H]*. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 10,13 (s, 1 H), 8,68-8,60 (m, 1 H), 8,60-8,52 (m, 1 H), 8,52-8,42 (m, 1 H), 8,00-7,91 (m, 1 H), 7,71-7,53 (m, 2 H), 7,45-7,38 (m, 1 H), 7,32-7,23 (m, 1 H), 5,40-5,33 (m, 1 H), 5,29- 5,23 (m, 1 H), 4,52-4,45 (m, 1 H), 4,33-3,50 (m, 7 H), 2,23-1,75 (m, 2H), 1,20 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
[00886] Exemplo 328: 2-([3,3-difluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-il]Jóxi)-5-[2-[ (6-metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin-4- il]benzonitrila (MSC2692323) EEE SE, E... HO. x F io TO > Method A í Abdo Legendas:- rt = temperatura ambiente- 16 horas- dioxano- Método
[00887] 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-( [2-metóxi-4-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil 4-[4-(2-cloropirimidin-4-il)- 2-cianofenóxi]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato e 6-metoxipiridin-2- amina utilizando os Métodos 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, Atlantis HILIC OBD C18, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO; e 0,1 % de NH3.H20O), 30% a 60% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il) óxi]l-5-[2-( [2-metóxi-4-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]fenilJamino) pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtida como sólido branco (6 mg, 1,6% em 2 etapas). HPLC: 98,1 % de pureza, RT = 4,60 min. MS: m/z = 439,3 [M+H]". *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) à 9,63 (s, 1 H), 8,66-8,56 (m, 2 H), 8,55-8,45 (m, 1 H), 7,90-7,80 (m, 1 H), 7,73-7,55 (m, 3 H), 6,46-6,36 (m, 1H), 5,29-5,10 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,18-3,11 (m, 1 H), 3,01-2,76 (m, 2 H), 2,73-2,66 (m, 1 H), 2,56-2,49 (m, 1 H), 2,12-1,70 (m, 2 H).
[00888] 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4- ilJóxi)-5-[2-[(6-metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)Óxi]-5- [2-[(6-metoxipiridin-2-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (28)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep Fenil OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaHCO; e 0,1 % de NH3.H20), 30% a 45% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2S)- 2-hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-[(6-metoxipiridin-2- i)>amino]pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido branco (25 mg, 22%). HPLC: 99,0 % de pureza, RT = 5,72 min. MS: m/z= 511,4 [M+H]". 17H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,63 (s, 1 H), 8,67-8,58 (m, 2 H), 8,58-8,48 (m, 1 H), 7,90-7,80 (m, 1 H), 7,74-7,56 (m, 3 H), 6,46-6,37 (m, 1 H), 5,41-5,35 (m, 1 H), 5,28-5,17 (m, 1 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 4,25- 3,95 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,25-3,95 (m, 2 H), 2,26-1,73 (m, 2H), 1,21 (d, J= 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 329: 2-[[3,3-difluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il] óxil-5-[2-( — [6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2691551)
ae OO ção A SE ESA E Boto T Na: &, EE 90 E EO Á ou HATU, DIEA, Z ou Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 3 horas- dioxano- Método
[00889] 2-[(3,3-Difluoropiperidin-4-il)óxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil 4-[4-(2- cloropirimidin-4-il)-2-cianofenóxi]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato e 6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-ilJpiridin-2-amina utilizando os Métodos 37a e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO;3 e 0,1% de NH3.H2O), 35% a 60% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-Difluoro-1-(2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il]Jóxi]-5-[2- ( [6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2-il] amino)pirimidin-4- il]lbenzonitrila foi obtido como sólido branco (9 mg, 9,4% em 2 etapas). HPLC: 94,3 % de pureza, RT = 13,87 min. MS: m/z = 578,2 [M+H]*.*H RMN (300 MHz, DMSO-des, ppm) 5 9,52 (s, 1 H), 8,66-8,57 (m, 2 H), 8,56-8,46 (m, 1 H), 7,85-7,75 (m, 1 H), 7,69-7,54 (m, 3 H), 5,26-5,20 (m, 1 H), 4,60-4,49 (m, 2 H), 4,50-4,40 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,52-3,38 (m, 1 H), 3,22-3,08 (m, 1 H), 3,04-2,60 (m, 7 H), 2,08-2,01 (m, 1 H), 1,90- 1,80 (m, 3 H), 1,78-1,55 (m, 4 H).
[00890] 2-[[3,3-Difluoro-1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il]Jóxi]- 5-[2-( [6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2-ilJamino)
pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2- [(3,3-difluoropiperidin-4-il )Óxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido 2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NHaHCO; e 0,1% de NH3.H2O), 35% a 60% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[3,3-Difluoro-1-(2- hidroxipropanoil)piperidin-4-ilJóxi]l-5-[2-( [6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido branco (25 mg, 39%). HPLC: 95,5 % de pureza, RT = 4,66 min. MS: m/z = 650,0 [M+H]*, *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,53 (s, 1 H), 8,67-8,58 (m, 2 H), 8,59-8,49 (m, 1 H), 7,85-7,75 (m, 1 H), 7,73- 7,63 (m, 1 H), 7,63-7,54 (m, 2 H), 5,43-5,36 (m, 1 H), 5,30- 5,19 (m, 1 H), 4,60-4,39 (m, 5 H), 4,33-3,97 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85-3,54 (m, 2 H), 3,45-3,34 (m, 1 H), 2,85-2,74 (m, 2 H), 2,74-2,63 (m, 1 H), 2,24-1,90 (m, 2 H), 1,91-1,78 (m, 2 H), 1,78-1,55 (m, 4 H), 1,27-1,18 (m, 3 H). Exemplo 330: 2-( [3,3-difluoro-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil] piperidin- 4-ilJóxi)-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]piridin-2- ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2692251): LI doer Nã ? FF tod on Nã A : NW Z DMF, rt, 3h A E Method A ( ". AE H N N N o
H Legendas: - rt = temperatura ambiente- 3 horas- Método
[00891] O composto do título foi preparado de 2-[(3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi]l-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4- il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (2R)-2- hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com mmol/L de NHaHCO; e 0,1% de NH3.H2O), 32% a 60% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-( [3,3-Difluoro-1-[(2R)-2- hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi)-5-[2-( [6-metóxi-5-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]Jpiridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como sólido branco (18 mg, 25%). HPLC: 90,0 % de pureza, RT = 4,58 min. MS: m/z = 650,1 [M+H]*. *H RMN (300 MHz, DMSO-des, ppm) 5 9,50 (s, 1 H), 8,65-8,47 (m, 3 H), 7,83-7,74 (m, 1 H), 7,71-7,61 (m, 1 H), 7,61- 7,52 (m, 2 H), 5,37 (br s, 1 H), 5,27-5,17 (m, 1 H), 4,58-4,37 (m, 5 H), 4,29-3,93 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,82-3,54 (m, 2 H), 3,45-3,35 (m, 1 H), 2,83-2,62 (m, 3 H), 2,20-1,89 (m, 2 H), 1,90-1,76 (m, 2 H), 1,76 -1,53 (m, 4 H), 1,28-1,14 (m, 3H). Exemplo — 331: 2-[[(38,4R)-3-fluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil] piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-(/ [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il] piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila (MSC2696342) NR so DO” DO GA Tee (O es (5 ao So 2. Ex oa Legendas: - rt = temperatura ambiente- 2 horas- 3 horas- 12 horas- Método
[00892] 2-[[(38S,4R)-3-fluoropiperidin-4-ilJóxi]l-5-[2-( [6-metóxi-5- [4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4- il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de terc-butil (88,4R)- 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato e 2-fluoro-5-[2-( [6-metóxi-5-
[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila utilizando os Métodos E e 35. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHaKHCO;3 e 0,1 % de NH3.H2O), 23% a 53% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[(38,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]Jóxi]-5- [2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-ilJpiridin-2-ilJamino)pirimidin- 4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (4,6 mg, 6% em 2 etapas). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 3,34 min. MS: m/z = 561,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, ppm) 5 9,35 (s, 1 H), 8,60-8,54 (m, 2 H), 8,50-8,43 (m, 1 H), 7,77-7,71 (m, 1 H), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,54- 7,49 (m, 1 H), 7,31-7,24 (m, 1 H), 5,10-4,97 (m, 1 H), 4,92-4,72 (m, 1 H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,47 (t, J= 6,1 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,52-3,41 (m, 1 H), 3,18-3,07 (m, 1 H), 3,05-2,93 (m, 4 H), 2,94-2,79 (m, 2 H), 2,68- 2,58 (m, 1 H), 2,43-2,39 (m, 4 H), 2,15-2,11 (m, 1 H), 1,91-1,77 (m, 2H).
[00893] 2-[[(3S,4R)-3-fluoro-1-[(28S)-2-hidroxipropanoil] piperidin- 4-i1] óxil-5-[2-( [6-metóxi-5-[4-(oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2- ilJlamino)pirimidin-4-il]benzonitrila: O composto do título foi preparado de 2-[[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila e ácido (28S)-2-hidroxipropanoico utilizando o Método A. O produto final foi purificado por HPLC preparativa sob a seguinte condição: coluna, XBridge Prep OBD C18, 150 x 30 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NHKHCO; e 0,1 % de NH3.H2O), 23% a 53% de gradiente em 8 minutos, detector, UV 254 nm. 2-[[(38S,4R)-3-fluoro- 1-[(28)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-ilJóxi]-5-[2-( [6-metóxi-5-[4- (oxetan-3-il) piperazin-1-il]piridin-2-ilJamino)pirimidin-4-il]benzonitrila foi obtido como um sólido amarelo-claro (209 mg, 32%). HPLC: 99,8 % de pureza, RT = 3,98 min. MS: m/z = 633,2 [M+H]*". *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 9,36 (s, 1 H), 8,61-8,56 (m, 2 H), 8,53-8,46 (m, 1 H),
7,17-1,71 (m, 1 H), 7,66-7,59 (m, 1 H), 7,56-7,50 (m, 1 H), 7,30-7,24 (m, 1 H), 5,25-4,89 (m, 3 H), 4,60-4,43 (m, 5 H), 4,40-3,94 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,74-3,58 (m, 0,5 H), 3,52-3,34 (m, 2 H), 3,23-3,13 (m, 0,5 H), 3,00- 2,96 (m, 4 H), 2,43-2,38 (m, 4 H), 2,07-1,75 (m, 2 H), 1,22 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
[00894] Exemplo 332: Ensaio bioquímico de TBK
[00895] “Compostos teste foram transferidos em placas de 384 cavidades de polipropileno Labcyte (PO55-25) e diluídos para 3 mM utilizando DMSO. Compostos teste a 3 mM foram dispensados utilizando módulo de resposta à dose Labcyte ECHO em placas Greiner 784075 (colunas 3-12 e 13-22, 10 pontos 1:4) de modo que alta concentração foi de 30 uM final. 100 uM de um composto de referência (1 uM alta concentração final). Novo carregamento foi realizado quando necessário, de modo que todas as cavidades contivessem 1% DMSO final:
[00896] adicionar 75 nl de DMSO / cavidade nas colunas 1, 2 e 24 utilizando Labcyte Echo.
[00897] adicionar 75 nl de estaurosporina a 1,0 mM / cavidade na coluna 23 utilizando Labcyte Echo (10 uM final)
[00898] adicionar 4,5 ul enzima / cavidade utilizando dispensador de múltiplas gotas
[00899] adicionar 3 ulde substrato / cavidade utilizando dispensador de múltiplas gotas
[00900] incubar a 25'C em incubadora Heidolph durante 90 minutos.
[00901] adicionar 7,5 ul tampão de interrupção 2X utilizando dispensador de múltiplas gotas
[00902] lerem labchip ez reader Il utilizando TBK1 job
[00903] — Arquivos de dados brutos foram abertos no programa Caliper LabChip Reviewer (Versão 3,0,265,0 SP2) e atribuições de pico foram ajustadas para refletir "primeiro substrato" com as opções de análise pós execução do software. Uma linha de base spline-fit foi aplicado utilizando o algoritmo de análise do software.
[00904] Ensaio bioquímico de IKKe
[00905] Os compostos teste foram transferidos para placas de 384 cavidades de polipropileno Labcyte (PO55-25) e diluídos para 3 mM utilizando DMSO. Compostos teste a 3 mM foram dispensados utilizando módulo de resposta à dose Labcyte ECHO em placas Greiner 784075 (colunas 3-12 e 13-22, 10 pontos 1:4) de modo que alta concentração fosse de 30 uM final. 100 uM de um composto de referência (alta concentração final a 1 uM). Nova carga foi realizada quando necessário de modo que todas as cavidades contivessem 1% de DMSO final:
[00906] adicionar 75 nl de DMSO / cavidade nas colunas 1, 2 e 24 utilizando Labcyte Echo.
[00907] adicionar 75 nl de estaurosporina a 1,0 mM / cavidade na coluna 23 utilizando Labcyte Echo (10 uM final)
[00908] adicionar 4,5 ul de enzima / cavidade utilizando dispensador de múltiplas gotas
[00909] adicionar 3 ul de substrato / cavidade utilizando dispensador de múltiplas gotas
[00910] incubara 25 'C durante 90 minutos.
[00911] adicionar 7,5 ul de tampão de interrupção 2X
[00912] lerem labchip ez reader Il utilizando o trabalho IKKe
[00913] — Arquivos de dados brutos foram abertos no programa Caliper LabChip Reviewer (Versão 3,0,265,0 SP2) e atribuições de pico foram ajustadas para refletir "primeiro substrato" com as opções de análise pós-execução do software. Uma linha de base spline-fit foi aplicado utilizando o algoritmo de análise do software.
[00914] O propósito do ensaio com base na células de imunocitoquímica pIRF3 foi identificar moléculas pequenas que modulam as atividade de TBK/IKKe cinase através da fosforilação do substrato alvo da proteína IRF-3. No primeiro dia do experimento, células MDA-MB-468 foram semeadas em placas revestidas com Poli D lisina, de base transparente, pretas, de 384 cavidades em uma densidade de 5000 células/cavidade em 45 ul de DMEM completo e deixadas aderir durante a noite.
No segundo dia os compostos foram adicionados às células em uma concentração de partida de 10 UM com uma diluição serial de 3 vezes por um total de 10 pontos.
As células foram incubadas durante 1 hora a 37'C.
As células foram em seguida estimuladas com Poli(1:C) em uma concentração final de 10 ug/ml, e foram incubadas durante 2 horas a 37'C.
Após a incubação, o meio foi removido das cavidades e as células foram fixadas com 4% de PFA durante 15 minutos a RT.
As células foram lavadas pelo menos 3 vezes com PBS, e em seguida permeabilizadas com metanol gelado durante minutos a RT.
A etapa de lavagem foi repetida e as células foram em seguida bloqueadas utilizando soro de cabra a 10% / BSA a 1%, preparado em PBS e deixadas incubar a RT durante 1 hora.
As células foram lavadas novamente e em seguida tratadas com um anticorpo anti- PIRF3 a 4'C durante a noite (diluição de 1:250 de Abcam ab76493 em PBS contendo BSA a 1%). No terceiro dia o anticorpo primário foi lavado e plRF3 foi detectado adicionando o anticorpo secundário conjugado a AlexaFluor488 (diluição de 1:200 de asnticorpo secundário em PBS contendo BSA a 1%) durante 1 hora a RT.
As células foram lavadas e em seguida contrastadas com tampão de manchamento de PI/RNase durante 15 minutos a RT e lidas no citômetro de varredura a laser Acumen Explorer.
A percentagem de fosforilação da proteína IRF-3 foi calculada utilizando o seguinte algoritmo, uma versão modificada de intensidade média de meia amplitude (manchamento por pIRF3) / (manchamento de PI ou ffde células) x 100%). As curvas de ICso foram geradas utilizando o software Genedata.
[00915] Os resultados são dados na tabela a seguir.
[00916] D 1ICs5>5UM
[00917] C ICsovariade1UuM-54UM
[00918] B ICsovariade 100 nM - 1,0 uM
[00919] A ICso<100nM Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 1 A A 2 A A 3 A A 4 A A
A A 6 A A 7 A A 8 A A 9 A A
A A
E A A 12 A A 13 A A 14 A A
A A 16 A A 7 A A 18 A A 19 A A
A A 21 A A 22 B B 23 A A 24 B B
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50
A A 26 A A 27 B B 28 A A 29 A A
A A 31 A A 32 A A 33 A A 34 A A
A A 36 A A 37 A A 38 A A 39 A A 40 A A 41 A A 42 A A 43 A A 44 Cc D 45 D Cc 46 A A 47 A B 48 A A 49 B B 50 A A 51 D D 52 Cc Cc 53 B B
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 54 A A 55 D D 56 B B 57 A A 58 Cc D 59 B A 60 D D 61 B = 62 A B 63 A A 64 A A 65 A A 66 A A 67 A A 68 A A 69 B B 70 B B 71 B B 72 A A 73 A A 74 A A 75 A A 76 A A 77 A A 78 A A 79 A A 81 Cc Cc 82 D Cc 83 D Cc
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 84 B A 85 B B 86 B B 87 A A 88 B B 89 A A 90 A A 91 A A 92 A A 93 A A 94 A A 95 A A 96 A A 97 A A 98 A A 99 A A 100 A A 101 A A 102 A A 103 A A 104 A A 105 A A 106 A A 107 A A 108 A A 109 A A 110 A A 111 A A 112 A A
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 113 A A 114 A A 115 A A 116 A A 117 A A 118 A A 119 A A 120 A A 121 A A 122 A A 123 A A 124 A A 125 A A 126 A A 127 A A 128 A A 129 A A 130 A A 131 A A 132 A A 133 A A 134 A A 135 A A 136 A A 137 A A 138 A A 139 A A 140 A A 141 A A
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 142 A A 143 N/A N/A 144 A A 145 A A 146 A A 147 A A 148 A A 149 A A 150 A A 151 A A 152 A A 153 A A 154 A A 155 A A 156 A A 157 A A 158 A A 159 A A 160 B B 161 A A 162 A A 163 A A 164 A A 165 A A 166 A A 167 A A 168 A A 169 A A 170 A A
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 171 A A 172 B B 173 B B 174 A A 175 B B 176 B Cc 179 A A 182 A A 183 A A 184 B B 185 A A 186 A A 187 A A 188 A A 189 A A 190 A A 191 A A 192 A A 193 B B 194 A A 195 B B 196 A A 197 A A 198 A A 199 A A 200 A A 201 A A 202 A A 203 A A
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 204 A A 205 A A 206 A A 207 A A 208 A A 209 A A 210 A A 211 A A 212 A A 213 A A 214 A A 215 A A 216 A A 217 A A 218 A A 219 A A 220 A A 221 B B 222 A A 223 A A 224 A A 225 A A 226 A A 227 A A 228 A A 229 A A 230 B A 231 A A 232 B B
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 233 A A 234 A A 235 B B 236 A A 237 A A 238 B B 239 A A 240 B = 241 A A 242 A A 243 A A 244 A A 245 A A 246 A A 247 A A 248 A A 249 A A 250 A A 251 A A 252 A A 253 A A 254 A A 255 A A 256 A A 257 A A 258 A A 259 A A 260 A A 261 A A
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 262 A A 263 A A 264 A A 265 A A 266 A A 267 A A 268 A B 269 A A 270 A A 271 A A 272 A A 273 A A 274 A A 275 A A 276 A A 277 A A 278 B B 279 A B 280 B B 281 A B 282 A B 283 A A 284 A A 285 B B 286 A B 287 A A 288 A A 289 A A 290 A A
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 291 A A 292 A A 293 A A 294 A A 295 A A 296 A A 297 A A 298 A A 299 A A 300 A A 301 A A 303 B Cc 304 A A 305 A A 306 A A 307 A A 308 A A 309 B B 310 A A 311 A A 312 B B 313 A B 314 A A 315 A A 316 A A 318 B B 319 fo B 32 A A 321 A A
Exemplo TBK1 IC50 IKKe IC50 322 A A 323 A A 324 A A 325 A A 326 A A 327 A A 328 A A 329 A A 330 A A 331 A B
[00920] Exemplo 333. Preparações farmacêuticas
[00921] (A) Frasconetes de injeção: Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfatodissódico em 3 litros de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 utilizando ácido clorídrico a 2 N, filtrada estéril, transferida para dentro de frasconetes de injeção, é liofilizada sob condições estéreis e é selada sob condições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.
[00922] (B) Supositórios: Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção é derretida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, é vertida em moldes e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.
[00923] (C) Solução: Uma solução é preparada de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO, + 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO, + 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é preparada para 1 litro e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios.
[00924] (D) Unguento: 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção é misturado com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.
[00925] (E) Comprimidos: Uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para fornecer comprimidos de uma maneira convencional de maneira tal que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo.
[00926] (F) Comprimidos revestidos: comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente são revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
[00927] (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são introduzidos em cápsulas de gelatina dura de uma maneira convencional, de tal modo que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
[00928] (H) Ampolas: Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 litros de água bidestilada é filtrada estéril, transferida para dentro de ampolas, é liofiizada sob condições estéreis e é selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.
[00929] (1) Sprayde inalação: 14 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são dissolvidos em 10 litros de solução de NaCl isotônica, e a solução é transferida para dentro de recipientes spray comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução pode ser vaporizada na boca ou nariz. Um jato de spray (cerca de 0,1 ml) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg.
[00930] “Embora várias modalidades desta invenção sejam descritas aqui, é evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção.
Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção seja definido pelas reivindicações em anexo em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula |, n(R2) en p(R?) o GS”
NON H Rº | ou derivados, solvatos, sais, hidratos, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R' é Hidrogênio, opcionalmente substituído C1-6 alifático, - OR, ou halogênio; anel Z é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1, 2, ou 3 nitrogênios; cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, -SR, - SO2R, -SOR, -C(OJR, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)>, - NRSO»2R, ou -N(R)>; cada R3 é independentemente -R, halogênio, -OR, -SR, - SO2R, -SOR, -C(OJR, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)>, - NRSO>2R, ou -N(R)>; anel A é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1, 2, ou 3 nitrogênios; Rº é -R, halogênio, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(OJR, -CO>2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJ)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO>2R, ou -N(R)>; cada Rº é independentemente -R, halogênio, -OR, -SR, - SO2R, -SOR, -C(OJR, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, -NRC(O)N(R)>, - NRSO>2R, ou -N(R)>; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a
8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos — independentemente — selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel carbocíclico ou heterocíclico bicíclico espiro, fundido, ou em ponte, de 6 a 12 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou dois grupos R sobre o mesmo átomo são tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3. arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos — independentemente * selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada uma das quais é opcionalmente substituída; né 1ou2; péoO, 1,ou2;e gé oO, 1,ou2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é Hou F.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o anel Z é fenila, piridina, ou pirimidina.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o anel Z é n(R?) o EAN en AN x NS e Pa, en Ro mo To. o. mA ou .
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada R? é independentemente -R, halogênio, -OR, ou -N(R)2.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada R? é independentemente
NX F Oo Ma OL O UU, UU o O o o o “O do ado do do do av o
F F be F DM ” OH o O o O o do ado do dv de o o Oo O O EO, EO, ET OH o E OH NA, OH “o de Fo pod Ae 9 o o o
ÇÃO A A QE OH “o OH “o OH “o OH o Eos FA F Ad Ad o o F F 9 F q F OS EO OE eo OH O OH “o OH 5 OH o do Ad do do
Oo O Oo Oo 7 F F Fo, F
EO ROS TO EO OH S OH O OH “o OH o do do Ad Ao o o 1 j F A, F F j F GO Ho” E Ho OE E OH “o OH o OH o OH o Ade As do Ade ' o o o ' o H o AMA, MA, YA, O o o N o A o à o) de de do É éh ou o:
NH do
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente -R, halogênio, -OR, ou -N(R)2.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que anel A é fenila ou piridila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o anel A é (Rx (Rh (Rº ORO nO W 7 Rº Rº ou Ro
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rº é -Rou - OR.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente -R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(OJR, ou - N(R)>.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente
FE E NÓ m dx x de N N— o Oo o o EO A A OH A NH N— OO FOE Ae SÓ e OH / HO HO Ho o P P A 9 9 DR aee Ne Ho O o S o o
A A A
EO NS
P PD 4a to? N N OH N pro
H O XY O o ? o o «, A N A A A Co) N N O Neo N A & ? y N CN or O O N o o E Á, «, ; A e NX p / ON LA NÁHÃEN No A NO No LÁ Ho AN A ENO N — N — EN NA EN N<Do EN Nº EN ON
N Nº N N— N NÃo o 7 o Na n 7 EN Ao Ed + VW EN N= EN No N NÃo VW EN) A A ou
IN O
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Il, 2 n(RÔ) en (Rd Rº ; SN (Ra No Ho WI; ou derivados, solvatos, sais, hidratos, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula VI, 2 n(RÔ) en p(R?) Ri | x. (R5),
NON Rº VI; ou derivados, solvatos, sais, hidratos, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1,
caracterizado pelo fato de que é selecionado da Tabela 1.
16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, e um adjuvante, portador, ou veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Método para inibição da atividade de TBK e IKKe em um paciente, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de administrar ao referido paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou derivados, solvatos, sais, hidratos, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
18. Método para o tratamento de um distúrbio relacionado com TBK/IKKe em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administrar ao referido paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou derivados, solvatos, sais, hidratos, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado de Artrite reumatoide, Artrite Psoriática, Osteoartrite, Lúpus eritematoso sistêmico, Nefrite por lúpus, Espondilite Anquilosante, Osteoporose, Esclerose sistêmica, Esclerose múltipla, Psoríase, diabetes tipo |, Diabetes tipo Il, Doença do intestino inflamatória (Doença de Crohn e colite ulcerativa), Hiperimunoglobulinemia D e Síndrome de febre periódica, Síndromes periódicas associadas com criopirina, Síndrome de Schnitzler, Artrite idiopática juvenil sistêmica, Doença de Still de início na idade adulta, Gota, PseudoGota, Síndrome de SAPHO, doença de Castleman, Sepse, Acidente Vascular Cerebral, Aterosclerose, Doença Celíaca, DIRA ( Deficiência de Agonista de Receptor de IL-1), doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, e Câncer.
20. Método para o tratamento de Lúpus eritematoso sistêmico em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de administrar ao referido indivíduo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou derivados, solvatos, sais, hidratos, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
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