JP2020530297A - 抗cd8抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月11日に出願された米国仮特許出願第62/544,671号及び2017年12月11日に出願された同第62/597,337号の利益を主張し、当該出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、インビボでCD8+T細胞を画像化するための抗CD8抗体及びそのような抗体を使用する方法に関する。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性、すなわち、CD8(ヒトCD8、カニクイザルCD8、及び/またはアカゲザルCD8)への結合を呈する限り、モノクローナル抗体、一価抗体(例えば、ワンアームド抗体)、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)で生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987))、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)で生じるCDR(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93〜101(H3)で生じる抗原接触体(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732−745(1996))、ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせ、を含む。
a.機能的特性
本明細書で提供される抗CD8抗体は、以下の特性のうちの1つ以上を有する:(a)抗体はCD8+T細胞の活性化を阻害または刺激しない、(b)抗体はCD8+T細胞の増殖を誘導しない、(c)抗体はIFNγ産生を誘導しない、(d)抗体はヒトCD8と特異的に結合する、(e)抗体はアカゲザルCD8と特異的に結合する、(f)抗体はカニクイザルCD8と特異的に結合する、(g)抗体はCD4+細胞と結合しない、(g)抗体はCD3−細胞と結合しない、及び(h)抗体は循環からCD8+T細胞を枯渇させない。このような特性は、公知の方法、例えば、以下の実施例に使用される方法を使用して評価され得る。ある特定の実施形態において、CD8+T細胞によるIFN−γの放出が、本明細書で提供される、精製したCD8+T細胞、抗CD3抗体、及び抗CD8抗体の存在下でインビトロで評価される。ある特定の実施形態において、CD8+T細胞の増殖が、本明細書で提供される、精製したCD8+T細胞、抗CD3抗体、及び抗CD8抗体の存在下でインビトロで評価される。ある特定の実施形態において、CD8+T細胞の増殖が、本明細書で提供される、末梢血単核細胞(PBMC)、破傷風トキソイド、及び抗CD8抗体の存在下でインビトロで評価される。ある特定の実施形態において、CD8+T細胞の活性化が、本明細書で提供される抗CD8抗体の存在下で、破傷風トキソイドで末梢血単核細胞(PBMC)の刺激後に、(例えば、FACSを介して)T細胞におけるCD25の発現を測定することによって評価される。ある特定の実施形態において、循環からのCD8+T細胞の非枯渇が、FACSを介して評価される。例えば、対象(非ヒト霊長類など)への本明細書で提供される抗CD8抗体の投与(注射など)後に、FACSが、標識された抗CD8抗体を使用して全リンパ球集団を含む試料において行われる。
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGRIDPANDNTLYASK FQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGYGYYVFDHWGQGTLVTVSS(配列番号14)
DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSRSISQYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNENPLTFGQGTKVEIK(配列番号15)
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGRIDPANDNTLYASK FQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGYGYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT(配列番号16)
DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSRSISQYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNEFPVTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号17)
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGRIDPANDNTLYASK FQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGYGYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT(配列番号18)
DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSRSISQYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNEFPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号19)
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGRIDPANDNTLYASK FQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGYGYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT(配列番号20)
DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSRSISQYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNEFPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号21)
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGRIDPANDNTLYASK FQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGYGYYVFDHWGQGTLVTVSS(配列番号22)
DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSRSISQYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNEFPVTFGQGTKVEIK(配列番号23)
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGRIDPANDNTLYARK FQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCTRGYGYYVFDTWGQGTLVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT(配列番号24)
DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSRSISQYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNEFPVTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号25)
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGRIDPANDNTLYASK FQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGYGYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT(配列番号26)
DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSRSISKYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNEFPVTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号27)
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗CD8抗体は、腎臓及び肝臓で代謝される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗CD8抗体は、腎臓または肝臓で代謝される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗CD8抗体は、腎臓系によって代謝される(例えば、主に代謝される)。
いくつかの実施形態において、抗CD8抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗体は、完全長重鎖、軽鎖、及びFcを含むワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗体は、配列番号14、16、18、20、22、24、及び26のうちの任意の1つに記載されるアミノ酸配列を含むVHドメインを含む完全長重鎖を含む。さらにまたはあるいは、ワンアームド抗体は、配列番号15、17、19、21、23、25、及び27のうちの任意の1つに記載されるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む完全長軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号14に記載されるVH配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号15に記載されるVL配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号16に記載されるVH配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号17に記載されるVL配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号18に記載されるVH配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号19に記載されるVL配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号20に記載されるVH配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号21に記載されるVL配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号22に記載されるVH配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号23に記載されるVL配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号24に記載されるVH配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号25に記載されるVL配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号26に記載されるVH配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号27に記載されるVL配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGRIDPANDNTLYASK FQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGYGYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT PEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS PGK(配列番号28)
DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSRSISQYLAWYQEKPGKTNKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNEFPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号29)
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号30)
いくつかの実施形態において、抗CD8抗体の断片が、提供される。いくつかの実施形態では、抗体断片は、抗原結合断片である。いくつかの実施形態において、抗原結合断片は、Fab断片、Fab’断片、Fab’−SH、F(ab’)2断片、scFv、またはFvからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗CD8抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗CD8抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗CD8抗体のアミノ酸配列バリアントは、タンパク質をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによるか、またはペプチド合成により調製され得る。かかる修飾としては、例えば、抗CD8抗体のアミノ酸配列(例えば、1つ以上のCDR及び/またはフレームワーク配列またはVH及び/またはVLドメイン)内における、残基からの欠失、及び/または残基への挿入、及び/または残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが行われて、最終構築に到達することができるが、但し、最終構築物が所望の特性(例えば、本明細書に他の箇所で記載される)を有することを条件とする。
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域バリアントが生成され得る。Fc領域バリアントは、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗CD8抗体のFcドメインは、「ノブ・イン・ホール」変異を含む。「ノブ・イン・ホール」は、ヘテロ二量化のための抗体重鎖ホモ二量体を操作するために(例えば、二重特異性抗体、多特異性抗体、またはワンアームド抗体の十分な産生のための)設計戦略である。一般に、かかる技術は、第1のポリペプチド(第1の抗体重鎖中の第1のCH3ドメインなど)の界面で突起部(「ノブ」)、及び第2のポリペプチド(第2の抗体重鎖中の第2のCH3ドメインなど)の界面で対応する空洞(「ホール」)を導入することを含み、そのため、突起部は、ヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げるように、空洞中に位置付けられ得る。突起部は、第1のポリペプチド(第1の抗体重鎖中の第1のCH3ドメインなど)の界面からのアミノ酸側鎖を、より大きい側鎖(例えば、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、またはトリプトファン)で置き換えることによって構築される。突起部への同一のまたは類似のサイズの代償性空洞が、大型アミノ酸側鎖をより小さなもの(例えば、アラニン、セリン、バリン、またはトレオニン)で置き換えることによって第2のポリペプチド(第2の抗体重鎖中の第2のCH3ドメインなど)の界面中に形成される。突起部及び空洞は、ポリペプチドをコードする核酸を改変することによって、例えば、部位特異的変異誘発によって、またはペプチド合成によって作製され得る。いくつかの実施形態において、ノブ修飾は、Fcドメインの2つのサブユニットのうちの1つにアミノ酸置換T366Wを含み、ホール修飾は、Fcドメインの2つのサブユニットのうちの他方にアミノ酸置換T366S、L368A、及びY407Vを含む。いくつかの実施形態において、ノブ修飾を含むFcドメインのサブユニットは、アミノ酸置換S354Cをさらに含み、ホール修飾を含むFcドメインのサブユニットは、アミノ酸置換Y349Cをさらに含む。これらの2つのシステイン残基の導入は、Fc領域の2つのサブユニット間のジスルフィド架橋の形成をもたらし、それ故に、二量体をさらに安定化する(Carter,J Immunol Methods 248,7−15(2001))。ノブ・イントゥ・ホール変異の例示的なセットには、以下の表3に示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野で公知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分としては、限定するものではないが、水溶性ポリマーが挙げられる。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、2つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下である療法に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない、考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
検出可能な標識にコンジュゲートされた本明細書に記載の抗CD8抗体を含む免疫コンジュゲートが、提供される。「標識」または「検出可能な標識」という用語は、細胞、組織、臓器などにおける標的分子(CD8など)の位置及び/または量を診断、検出、または可視化/画像化するのに有用である原子、分子、または化合物を指す。本明細書の実施形態に従って使用することができる検出可能な標識には、放射性物質(例えば、放射性同位体、放射性核種、無線標的、または放射性トレーサー)、色素(例えば、インドシアニングリーン(ICG))、造影剤、蛍光化合物または分子、生物発光化合物または分子、酵素、及び増強剤(例えば、常磁性イオン)が含まれるが、これらに限定されない。さらに、いくつかのナノ粒子、例えば、量子ドット及び金属ナノ粒子は、検出剤として使用するのに好適であり得る。
本明細書に記載の抗CD8抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態において、本明細書に記載の抗CD8抗体をコードする単離核酸が、提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/または抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。ある特定の実施形態において、抗CD8重鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、この核酸は、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、または配列番号26をコードする核酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する配列を含む。ある特定の実施形態において、抗CD8軽鎖可変領域をコードする単離核酸が、提供され、この核酸は、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、または配列番号27をコードする核酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する配列を含む。
抗CD8抗体を使用した、CD8+細胞の検出、局在化、及び/または画像化方法、または本明細書で抗CD8抗体及び検出可能な標識を含む免疫コンジュゲートが、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、インビトロまたはエクスビボで試料中のCD8の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗CD8抗体または免疫コンジュゲートをインビトロまたはエクスビボで試料に添加することを含む。例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学的分析、ELISAアッセイなどを含むが、これらに限定されない、かかる方法は、任意に、洗浄を行い、その後、抗CD8抗体または免疫コンジュゲートをインビトロまたはエクスビボで試料に添加することを含む。いくつかの実施形態において、CD8への抗CD8抗体の結合の検出が、免疫コンジュゲートに付着した標識を検出することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗CD8:CD8複合体に結合する本明細書に検出可能な標識を含む二次薬剤に適用することと、CD8への抗CD8抗体の結合の検出が、二次薬剤の検出可能な標識を検出することを含む。二次薬剤が、CD8への結合のために抗CD8抗体と競合しないか、または抗CD8抗体への結合のためにCD8と競合することが当業者によって容易に理解されよう。
いくつかの実施形態において、インビボでのCD8(CD8+細胞、例えば、CD8+T細胞など)への抗CD8抗体の結合は、免疫PET(陽電子放出断層撮影)、SPECT(単光子放出コンピュータ断層撮影)、NMR(核磁気共鳴)としても知られているMRI(磁気共鳴画像)、近赤外(NIR)、またはチェレンコフ発光画像化(CLI)のうちの少なくとも1つを介して検出される。いくつかの実施形態において、CD8への抗CD8抗体の結合は、2つ以上の画像化の形態を介して検出される。いくつかの実施形態において、CD8への抗CD8抗体の結合は、近赤外(NIR)及び/またはCLIを介して検出される。いくつかの実施形態において、CD8への抗CD8抗体の結合は、免疫SPECT及び/またはNIR蛍光を介して検出される。いくつかの実施形態において、CD8への抗CD8抗体の結合は、免疫SPECT及びコンピュータ断層撮影を介して検出される。
免疫治療剤による治療に対するがんに罹患している対象の応答性を予測する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、標識された抗CD8抗体(例えば、本明細書の他の箇所に記載される検出可能な標識を含む免疫コンジュゲート)を投与することと、対象における腫瘍組織中のCD8+T細胞への標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、とを含み、結合の検出は、対象が免疫療法に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態において、抗CD8抗体は、検出可能な標識(例えば、89Zr、124I、18Fなど)で標識され、腫瘍組織中のCD8+T細胞への標識された抗CD8抗体の結合は、PETまたはPET/CTを介して検出される。いくつかの実施形態において、抗CD8抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗CD8抗体は、1つのワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗CD8抗体は、配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含む(例えば、それからなる)完全長重鎖、配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含む(例えば、それからなる)軽鎖、及び配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含む(例えば、それからなる)Fcを含む。
がんに罹患している対象において疾患進行をモニタリングする方法が、本明細書で提供される。このような方法は、対象に、標識された抗CD8抗体を投与することと、第1の時点及び第2の時点で腫瘍組織中のCD8+T細胞への標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、疾患が、対象において進行している対象に、治療上有効量の免疫治療剤(例えば、本明細書の他の箇所に記載される免疫治療剤)を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、(a)対象に、標識された抗CD8抗体を投与し、免疫治療剤を投与する前に腫瘍組織中のCD8+T細胞への標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、(b)免疫治療剤を投与することと、(c)対象に、標識された抗CD8抗体を投与し、免疫治療剤を投与した後の時点で腫瘍組織中のCD8+T細胞への標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、(d)免疫治療剤の投与前及び後に腫瘍組織中のCD8+T細胞の標識の差を測定することと、を含む。
免疫治療剤(例えば、本明細書の他の箇所に記載される免疫治療剤)を今まで受けたことがあるか、または現在受けているがんに罹患している対象における治療進行をモニタリングする方法が、本明細書で提供される。このような方法は、免疫治療剤に併せて標識された抗CD8抗体を投与することと、第1の時点及び第2の時点で腫瘍組織中のCD8+T細胞への標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、を含む。いくつかの実施形態において、標識された抗CD8抗体は、免疫治療剤の前に投与され、第1の時点は、標識された抗CD8抗体の投与後及び免疫治療剤の投与前であり、第2の時点は、免疫治療剤の投与後である。いくつかの実施形態において、第1の時点と比較して第2の時点で腫瘍組織中のCD8+T細胞のより低いレベルは、肯定的な治療進行(例えば、有益なまたは所望の臨床結果)を示す。いくつかの実施形態において、第1の時点と比較して第2の時点で腫瘍組織中のCD8+T細胞のより高いレベルは、治療進行の欠如(例えば、有益なまたは所望の臨床結果の欠如)を示す。いくつかの実施形態において、免疫治療剤は、標識された抗CD8抗体の前に投与され、第1の時点は、免疫治療剤の投与後及び標識された抗CD8抗体の投与後であり、第2の時点は、第1の時点の後である。いくつかの実施形態において、第1の時点と比較して第2の時点で腫瘍組織中のCD8+T細胞のより低いレベルは、肯定的な治療進行(例えば、有益なまたは所望の臨床結果)を示す。いくつかの実施形態において、第1の時点と比較して第2の時点で腫瘍組織中のCD8+T細胞のより高いレベルは、治療進行の欠如(例えば、有益なまたは所望の臨床結果の欠如)を示す。ある特定の実施形態において、腫瘍組織中のCD8+T細胞のレベルは、第3、第4、または第5の後続の時点で検出される。いくつかの実施形態において、この時点は、1日間、3日間、1週間、2週間、3週間、4週間、1カ月間、2カ月間、3カ月間、4カ月間、5カ月間、6カ月間、9カ月間、12カ月間、1.5年間、2年間、2.5年間、3年間、または3年以上離れたうちの少なくとも任意の1つである。
がんワクチンによる治療に対するがんに罹患している対象の応答性を予測する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、個人用がんワクチン(「PCV」)である。例示的なPCVは、例えば、Ott et al.(2017)Nature 547,217−221及びSahin et al.(2017)Nature 547,222−226において記載されている。いくつかの実施形態において、本方法は、標識された抗CD8抗体(例えば、本明細書に記載される抗CD8抗体及び本明細書に記載される検出可能な標識を含む免疫コンジュゲート)を投与することと、対象における腫瘍組織中のCD8+T細胞への標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、を含み、結合の検出は、対象が免疫療法に応答する可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態において、抗CD8抗体は、例えば、89Zr、124I、18F、または別の検出可能な標識で標識され、腫瘍組織中のCD8+T細胞への標識された抗CD8抗体の結合は、PETまたはPET/CTを介して検出される。いくつかの実施形態において、抗CD8抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗CD8抗体は、1つのワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗CD8抗体は、配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含む(例えば、それからなる)完全長重鎖、配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含む(例えば、それからなる)軽鎖、及び配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含む(例えば、それからなる)Fcを含む。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、本明細書に記載される1つ以上の免疫治療剤及び/または化学療法剤と組み合わせて投与される。
自己免疫疾患(例えば自己免疫関節炎)、移植片拒絶、または移植片対宿主病に罹患している対象における治療進行及び疾患進行をモニタリングする方法が、本明細書で提供される。このような疾患はすべて、有害な炎症プロセスの一環としてCD8+T細胞を含む。Petrelli & Femke,CD8+T cells in human autoimmune arthritis:the usual suspects;Nature Reviews Thumatology 12:421−428(2016)を参照されたい。このような方法は、介入治療を伴ってまたは伴わずに、対象に、標識された抗CD8抗体を投与することと、第1の時点及び第2の時点で組織中のCD8+T細胞への標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、を含む。いくつかの実施形態において、第1の時点及び第2の時点からのCD8+T細胞の増加は、自己免疫疾患、移植片拒絶、または移植片対宿主病が進行している兆候である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患、移植片拒絶、または移植片対宿主病を治療するための介入療法は、標識された抗CD8抗体の前に投与され、第1の時点は、自己免疫疾患、移植片拒絶、または移植片対宿主病を治療するための介入療法剤の投与後及び標識された抗CD8抗体の投与後であり、第2の時点は、第1の時点の後である。いくつかの実施形態において、第1の時点と比較して第2の時点で組織中のCD8+T細胞のより低いレベルは、肯定的な治療進行(例えば、有益なまたは所望の臨床結果)を示す。いくつかの実施形態において、第1の時点と比較して第2の時点で組織中のCD8+T細胞のより高いレベルは、治療進行の欠如(例えば、有益なまたは所望の臨床結果の欠如)を示す。ある特定の実施形態において、組織中のCD8+T細胞のレベルは、第3、第4、または第5の後続の時点で検出される。いくつかの実施形態において、この時点は、1日間、3日間、1週間、2週間、3週間、4週間、1カ月間、2カ月間、3カ月間、4カ月間、5カ月間、6カ月間、9カ月間、12カ月間、1.5年間、2年間、2.5年間、3年間、または3年以上離れたうちの少なくとも任意の1つである。
抗CD8抗体、または抗CD8抗体をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む、薬学的製剤を含む、組成物もまた、提供される。ある特定の実施形態において、組成物は、CD8に結合する1つ以上の抗体、またはCD8に結合する1つ以上の抗体をコードする配列を含む1つ以上のポリヌクレオチドを含む。これらの組成物は、当該技術分野で公知である、緩衝液を含む薬学的に許容される賦形剤などの適切な担体をさらに含んでもよい。
別の態様において、がんに罹患している対象の免疫治療剤に対する応答を予測する、がんに罹患している対象における疾患進行をモニタリングする、及び/またはがんに罹患している対象における治療進行をモニタリングするのに有用な材料を含む、製品またはキットが、提供される。
OKT8抗体のマウス可変領域を、ヒトカッパIを使用するヒトフレームワーク/VH1フレームワークにマウスCDRを移植することによってヒト化した。ヒト化OKT8抗体は、改善された結合性能を有するバリアントを生成するために、インビトロファージディスプレイに基づいた親和性成熟の基準としての役割を果たした。このようなバリアントを、以下の表4及び5に示す。
huOKT8.v9及びhuOKT8.v11を、さらなる特徴付けのために選択した。
ヒトCD8、アカゲザルCD8、及びカニクイザルCD8のアミノ酸配列のアライメントを提供する、図2Aは、ヒトCD8とカニクイザルCD8(すなわち、カニクイザルCD8)との間に94%のアミノ酸同一性、ならびにヒトCD8とアカゲザルCD8との間に94%のアミノ酸同一性があることを示す。
パイロット免疫PET試験を、標識された抗CD8抗体を使用して実施して、マウスにおける分子画像化のための異なる抗体フォーマットの適合性を評価した。
上に論じられたように、huOKT8.v11は、huOKT8.v11−OA−LALAPGを産生するために、ノブ・イン・ホール変異(すなわち、「ホール」重鎖内のT366S L358A Y407V及び「ノブ」Fc内のT366W)、ならびにL234A、L235A、及びP329Gエフェクター機能変異を含む、ワンアームドIgG1抗体として再形成された(概略図については図1を参照のこと)。放射性標識されたhuOKT8.v11−OA−LALAPGの検出の感受性及び範囲を、キメラHPB−ALL/Daudi異種移植片を使用して一連の免疫PET実験において評価した。簡言すれば、表8に示すように、特定された比のHPB−ALL細胞とDaudi細胞を注射したマウスは、異なるレベルでCD8を発現する腫瘍を発症することを示す。
画像化実験を、取り込みが、通常、CD8に富む組織中で検出され得るかどうかを決定するために、アカゲザルにおいて89Zr−huOKT8.v11−OA−LALAPGで実施した。アカゲザル(5kg)に、1mCiの放射線量を含む10mgの89Zr−huOKT8.v11−OA−LALAPGを注射した。図13Aは、2mg/kgの初期投与から7日目のPET MIP画像を示す。CD8に富むリンパ節、脾臓、及び胸腺は、明確に可視化され得る。肝臓及び腎臓への89Zr−huOKT8.v11−OA−LALAPGのクリアランスもまた、可視である。それと対照的に、CD8に富む組織は、89Zr−gD−OAを注射してから5日目にPET MIP画像において可視ではない。(図13Bを参照のこと)。肝臓及び腎臓へのクリアランスのみが、見られ得る。
huOKT8.v1−OA−LALAPG、huOKT8.v9−OA−LALAPG、及びhuOKT8.v11−OA−LALAPGの薬物動態試験を、マウスにおいて実施した。表10に示すように、Cmax、AUCinf、CL、半減期、及びVssは、3つすべてのバリアントに対して同様であった。
huOKT8.v11−OA−LALAPGは、CLの0.85及び分布容積の1.0の固定指数の、種−不変時間法(species−invariate time method)によるカニクイザルの薬物動態パラメータからの予測に基づいて、ヒトにおいて約6.3mL/日/kgのCL及び10.4日の半減期を有すると予測される。これらの予測は、ヒトの約70kgの仮定体重及びカニクイザルの約3.0kgの仮定体重に基づいている。
(例えば、本明細書に記載される)抗CD8抗体または他のCD8画像化部分を、CD8+細胞による腫瘍及びリンパ節の浸潤を評価するために使用することができる。そのような画像化は、患者の予後及び/またはがん免疫療法に対する応答を予測する微生物叢シグネチャの根底にある免疫表現型を特定するために使用される。
(例えば、本明細書に記載される)抗CD8抗体または他のCD8画像化部分は、CD8+細胞による腫瘍及びリンパ節への浸潤を評価するために使用される。このような画像化は、患者の予後及び/またはがん免疫療法に対する応答を予測する免疫表現型を特定するために使用される。このような画像化は、例えば、腫瘍及び他のリンパ節におけるCD8+T細胞の割合を決定するために使用される。このような画像化は、免疫療法剤、または1つ以上のがん免疫療法剤を含むがん併用がん薬剤を選択するために使用される。
Claims (104)
- ヒトCD8と結合し、かつCD8+T細胞の活性化を刺激または阻害しない、抗CD8抗体。
- CD8+T細胞増殖を誘導しない、請求項1に記載の抗CD8抗体。
- CD8+T細胞によるIFN−γ産生を誘導しない、請求項1または2に記載の抗CD8抗体。
- CD4+T細胞と結合しない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- CD3−細胞と結合しない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- 循環からCD8+T細胞を枯渇させない、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- 前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- 前記抗体が、一価抗体である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- 前記一価抗体が、第1のFcドメインを含む抗体重鎖、抗体軽鎖、及び第2のFcドメインを含み、前記抗体重鎖が、前記抗体軽鎖と対合し、前記第1のFcドメイン及び前記第2のFcドメインが、二量体を形成する、請求項8に記載の抗CD8抗体。
- 前記第1のFcドメインが、空洞を含み、前記第2のFcドメインが、前記第1のFcドメイン内の前記空洞に配置可能である突起部を含む、請求項9に記載の抗CD8抗体。
- 前記第1のFcドメインが、T366S、L358A、及びY407V変異を含み、前記第2のFcドメインが、T366W変異を含み、前記アミノ酸残基は、EU付番方式に従って付番される、請求項10に記載の抗CD8抗体。
- 前記第2のFcドメインが、空洞を含み、前記第1のFcドメインが、前記第2のFcドメイン内の前記空洞に配置可能である突起部を含む、請求項9に記載の抗CD8抗体。
- 前記第1のFcドメインが、T366W変異を含み、前記第2のドメインが、T366S、L358A、及びY407V変異を含み、前記アミノ酸残基は、EU付番方式に従って付番される、請求項12に記載の抗CD8抗体。
- ヒトIgG抗体である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗CD8抗体/方法。
- 前記ヒトIgG抗体が、IgG1抗体である、請求項14に記載の抗CD8抗体。
- 前記第1及び第2のFcドメインが、L234A及びL235A変異を含む、請求項9〜13及び15に記載の抗CD8抗体。
- 前記第1及び第2のFcドメインが、それぞれ、P329G変異を含む、請求項15または16に記載の抗CD8抗体。
- 約10nM未満のKDでヒトCD8に結合する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- 約200nM未満のKDを有するカニクイザルCD8に結合する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- 約200nM未満のKDでアカゲザルCD8に結合する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- マウスCD8またはラットCD8と結合しない、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10または配列番号11に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12または配列番号13に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び/または
(1)配列番号1または配列番号2に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号4〜8のいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。 - 抗CD8抗体であって、
(1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10または配列番号11に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12または配列番号13に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び/または
(1)配列番号1または配列番号2に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号4〜8のいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、前記抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10または配列番号11に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12または配列番号13に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
(1)配列番号1または配列番号2に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号4〜8のいずれか1つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項22または23に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び/または
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項22または23に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び/または
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項22または23に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び/または
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項22または23に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び/または
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項22または23に記載の抗CD8抗体。 - 前記抗CD8抗体が、
(1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び/または
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項22または23に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号11に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号13に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び/または
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項22または23に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び/または
(1)配列番号2に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項22または23に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。
- (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号11に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号13に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
(1)配列番号1に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - (1)配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H1と、(2)配列番号10に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H2と、(3)配列番号12に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−H3と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び
(1)配列番号2に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L1と、(2)配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L2と、(3)配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR−L3と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - 配列番号14、16、18、20、22、24、及び26のいずれか1つに記載される重鎖可変ドメイン、ならびに/または
配列番号15、17、19、21、23、25、及び27のいずれか1つに記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項22または23に記載の抗CD8抗体。 - 配列番号14、16、18、20、22、24、及び26のいずれか1つに記載される重鎖可変ドメイン、ならびに
配列番号15、17、19、21、23、25、及び27のいずれか1つに記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - 配列番号14に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号15に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - 配列番号16に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号17に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - 配列番号18に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号19に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - 配列番号20に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号21に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - 配列番号22に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号23に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - 配列番号24に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号25に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - 配列番号26に記載される重鎖可変ドメイン、及び
配列番号27に記載される軽鎖可変ドメインを含む、請求項24に記載の抗CD8抗体。 - 請求項1〜47のいずれか1項に記載の抗CD8抗体をコードする、単離核酸。
- 請求項48に記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項48に記載の核酸または請求項49に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜47のいずれか1項に記載の抗CD8抗体を作製する方法であって、
a)前記抗体が産生される条件下で、請求項49に記載の宿主細胞を培養することと、
b)前記宿主細胞によって産生される前記抗CD8抗体を回収することと、を含む、前記方法。 - 前記宿主細胞が、真核細胞である、請求項51に記載の方法。
- 前記真核細胞が、CHO細胞である、請求項52に記載の方法。
- 前記宿主細胞が、原核細胞である、請求項51に記載の方法。
- 前記原核細胞が、E.coli細胞である、請求項54に記載の方法。
- 前記抗体が、リンカーを含む、請求項1〜47のいずれか1項に記載の抗CD8抗体。
- 前記リンカーが、N−スクシニル−デスフェリオキサミンである、請求項56に記載の抗CD8抗体。
- 標識にコンジュゲートされる、請求項1〜47及び56〜57のいずれか一項に記載の抗CD8抗体。
- 前記標識が、蛍光色素、放射性核種または酵素である、請求項58に記載の抗CD8抗体。
- 前記標識が、放射性核種である、請求項59に記載の抗CD8抗体。
- 前記放射性核種が、89Zr、18F、64Cu、または124Iである、請求項60に記載の抗CD8抗体。
- 対象におけるCD8+細胞を検出する方法であって、
a)前記対象に、請求項58に記載の標識された抗CD8抗体を投与することと、
b)前記対象におけるCD8+細胞への前記標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、を含み、前記結合の検出が、CD8+細胞の存在を示す、前記方法。 - 前記対象におけるCD8+細胞への前記標識された抗CD8抗体の結合の検出が、前記対象においてCD8+細胞を画像化することを含む、請求項62に記載の方法。
- 前記対象におけるCD8+細胞の画像化が、前記対象に陽電子放出断層撮影(PET)スキャンまたは陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)スキャンを実施することを含む、請求項63に記載の方法。
- 前記CD8+細胞が、CD8+T細胞である、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトまたは非ヒト霊長類である、請求項62〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非ヒト霊長類が、カニクイザルまたはアカゲザルである、請求項66に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項66に記載の方法。
- 前記対象が、がんを有する、請求項62〜68のいずれか1項に記載の方法。
- がんに罹患している対象の免疫療法またはがんワクチンに対する応答性を予測する方法であって、
a)前記対象に、請求項58に記載の標識された抗CD8抗体を投与することと、
b)前記対象における腫瘍組織中のCD8+T細胞への前記標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、を含み、前記結合の検出が、前記対象が前記免疫療法または前記がんワクチンに応答する可能性が高いことを示す、前記方法。 - 前記対象の前記腫瘍組織中のCD8+T細胞への前記標識された抗CD8抗体の結合の検出が、前記対象において前記CD8+T細胞を画像化することを含む、請求項70に記載の方法。
- 前記対象における前記CD8+T細胞の画像化が、前記対象に陽電子放出断層撮影(PET)スキャンまたは陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)スキャンを実施することを含む、請求項71に記載の方法。
- (c)前記結合が検出されている前記対象に治療上有効量の免疫治療剤またはがんワクチンを投与するステップをさらに含む、請求項70〜72のいずれか1項に記載の方法。
- がんに罹患している対象における疾患進行をモニタリングする方法であって、
a)前記対象に、請求項58に記載の前記標識された抗CD8抗体を投与することと、
b)第1の時点及び第2の時点で、前記対象における前記腫瘍組織中のCD8+T細胞への前記標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、を含む、前記方法。 - 前記対象における前記腫瘍組織中のCD8+T細胞への前記標識された抗CD8抗体の結合の検出が、前記対象において前記CD8+T細胞を画像化することを含む、請求項74に記載の方法。
- 前記対象における前記CD8+T細胞の画像化が、前記対象において陽電子放出断層撮影(PET)スキャンまたは陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)スキャンを実施することを含む、請求項75に記載の方法。
- (c)前記対象に、治療上有効量の免疫治療剤またはがんワクチンを投与するステップをさらに含み、前記第2の時点での前記腫瘍組織中のCD8+T細胞のレベルが、前記第1の時点での前記腫瘍組織中のCD8+T細胞のレベルよりも高い、請求項74〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 免疫治療剤またはがんワクチンを有するかまたはそれを受けているがんに罹患している対象における治療進行をモニタリングする方法であって、
i)前記対象に、請求項58に記載の標識された抗CD8抗体を前記免疫治療剤または前記がんワクチンと併せて投与することと、
ii)第1の時点及び第2の時点で、前記腫瘍組織中のCD8+T細胞への前記標識された抗CD8抗体の結合を検出することと、を含む、前記方法。 - 前記対象における前記腫瘍組織中のCD8+T細胞への前記標識された抗CD8抗体の結合の検出が、前記対象においてCD8+T細胞を画像化することを含む、請求項78に記載の方法。
- 前記対象における前記CD8+T細胞の画像化が、前記対象において陽電子放出断層撮影(PET)スキャンまたは陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)スキャンを実施することを含む、請求項79に記載の方法。
- 前記標識された抗CD8抗体が、前記免疫治療剤または前記がんワクチンの前に投与され、前記第1の時点が、前記標識された抗CD8抗体の投与後及び前記免疫治療剤または前記がんワクチンの投与前であり、前記第2の時点が、前記免疫治療剤または前記がんワクチンの投与後である、請求項78〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫治療剤または前記がんワクチンが、前記標識された抗CD8抗体の前に投与され、前記第1の時点が、前記免疫治療剤または前記がんワクチンの投与後及び前記標識された抗CD8抗体の投与後であり、前記第2の時点が、前記第1の時点の後である、請求項78〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、前記対象に投与される、請求項73、77、及び78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、抗PDL1抗体、抗PD1抗体、抗TIGIT抗体、TIGITアンタゴニスト、抗CSF−1R抗体、抗CSF−1Rアンタゴニスト、抗CEA抗体、抗CEAアンタゴニスト、抗CTLA4抗体、CTLA4アンタゴニスト、抗OX40抗体、またはOX40アゴニストである、請求項83に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、抗PD−L1抗体である、請求項84に記載の方法。
- 請求項に記載の方法、及び前記抗PD−L1抗体が、1つ以上の治療剤と組み合わせて投与される。
- 前記1つ以上の治療剤が、Tarceva(登録商標)(エルロチニブ)、Zelboraf(登録商標)(ベムラフェニブ)、Gazyva(登録商標)(オビヌツズマブ)、Avastin(登録商標)(ベバシズマブ)、Cotellic(登録商標)(コビメチニブ)、Zelboraf(登録商標)及びCotellic(登録商標)、Alecensa(登録商標)(アレクチニブ)、Kadcyla(登録商標)(アド−トラスツズマブエムタンシン)、Herceptin(登録商標)(トラスツズマブ)、Perjeta(登録商標)(ペルツズマブ)、ポラツズマブ、INF−アルファ、抗CD40剤、抗OX40抗体、OX40アゴニスト、抗CSF−1R抗体、抗CEA抗体、IDO阻害剤、または抗TIGIT抗体である、請求項86に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、CD3と特異的に結合する二重特異性抗原結合分子である、請求項83に記載の方法。
- 前記二重特異性抗原結合分子が、抗体またはその抗原結合断片である、請求項88に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、CD16と特異的に結合する二重特異性抗原結合分子である、請求項83に記載の方法。
- 前記二重特異性抗原結合分子が、抗体またはその抗原結合断片である、請求項90に記載の方法。
- 前記二重特異性抗原結合分子が、CD16Aと特異的に結合する、請求項90または91に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、前記対象に投与される、請求項66、68、及び70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、個人用がんワクチン(PCV)である、請求項79に記載の方法。
- 免疫治療剤による治療に対する応答性と関連する腸内の微生物菌株を特定する方法であって、
a)がんに罹患している対象の集団から腸内の微生物叢試料を得ることであって、この集団が、前記免疫治療剤による治療に対して応答性がある対象及び前記免疫治療剤による治療に対して応答性がない対象を含む、得ることと、
b)前記治療に対して応答性がある前記対象の前記腸内の微生物叢試料及び前記治療に対して応答性がない前記対象の前記腸内の微生物叢試料を分析することと、
c)前記治療に対して応答性がある前記対象と関連する腸内の微生物菌株を特定することと、を含み、応答性が、前記対象における腫瘍組織中のCD8+T細胞への請求項58に記載の標識された抗CD8抗体の結合を検出することによって決定され、前記結合の検出が、前記対象が前記免疫治療剤に応答性があることを示す、前記方法。 - 前記免疫治療剤に対する応答性と関連する腸内の微生物菌株を含む微生物叢ベースの薬物を調製することをさらに含む、請求項95に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、抗PD−1抗体である、請求項95または96に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、抗PD−L1抗体である、請求項95または96に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体が、アテゾリズマブである、請求項98に記載の方法。
- 免疫治療剤に対して応答性がないまたは前記免疫治療剤に対して応答性がないことが予測される対象においてがんを治療する方法であって、
a)前記対象に、前記免疫治療剤に対する患者の応答性と関連する腸内の微生物菌株を含む微生物叢ベースの薬物を投与することと、
b)前記対象に、前記免疫治療剤を投与することと、を含む、前記方法。 - 免疫治療剤に対して応答性がないまたは前記免疫治療剤に対して応答性がないことが予測される対象におけるがんを治療する方法であって、
a)患者の応答性と関連する腸内の微生物菌株を使用して、前記対象において糞便微生物移植(FMT)を実施することと、
b)前記対象に、前記免疫治療剤を投与することと、を含む、前記方法。 - 前記免疫治療剤が、抗PD−1抗体である、請求項100または101に記載の方法。
- 前記免疫治療剤が、抗PD−L1抗体である、請求項100または101に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体がアテゾリズマブである、請求項103に記載の方法。
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