KR20210088640A - 암을 치료하기 위한 항-lag3 항체의 투여 요법 및 항-pd-1 항체와의 조합 요법 - Google Patents

암을 치료하기 위한 항-lag3 항체의 투여 요법 및 항-pd-1 항체와의 조합 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암의 치료에 유용한 항-LAG3 항체의 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1)의 항체 및 림프구-활성화 유전자 3 (LAG3)의 항체를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법에서의 투여 요법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에게 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성이고, 임의로 LAG3 발현 양성인, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

암을 치료하기 위한 항-LAG3 항체의 투여 요법 및 항-PD-1 항체와의 조합 요법
본 발명은 암의 치료에 유용한 항-LAG3 항체의 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1)의 항체 및 림프구-활성화 유전자 3 (LAG3)의 항체를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법에서의 투여 요법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에게 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성, 임의로 LAG3 발현 양성인, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
PD-1은 면역 조절 및 말초 관용의 유지에서 중요한 분자로서 인식된다. PD-1은 나이브 T, B 및 NKT 세포 상에서 중간 정도로 발현되고, 림프구, 단핵구 및 골수 세포 상에서 T/B 세포 수용체 신호전달에 의해 상향-조절된다 (1).
PD-1에 대한 2종의 공지된 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)는 다양한 조직에서 발생하는 인간 암에서 발현된다. 예를 들어 난소암, 신암, 결장직장암, 췌장암, 간암 및 흑색종의 큰 샘플 세트에서, PD-L1 발현은 후속 치료와 무관하게 불량한 예후와 상관관계가 있고 전체 생존을 감소시킨 것으로 나타났다 (2-13). 유사하게, 종양 침윤 림프구 상의 PD-1 발현은 유방암 및 흑색종에서의 기능장애성 T 세포를 표시하고 (14-15), 신암에서의 불량한 예후와 상관관계가 있는 것 (16)으로 밝혀졌다. 따라서, PD-L1 발현 종양 세포는 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화 및 면역 감시의 회피를 감쇠시킴으로써, 종양에 대한 면역 반응 손상의 원인이 되는 것으로 제안되었다.
PD-1과 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다 사이의 상호작용을 억제하는 여러 모노클로날 항체가 암 치료에 대해 승인되었다. 펨브롤리주맙은 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD 1) 수용체에 결합하는 높은 특이성을 갖는 강력한 인간화 이뮤노글로불린 G4 (IgG4) mAb이며, 따라서 상기 수용체와 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 및 프로그램화된 세포 사멸 리간드 2 (PD-L2)와의 상호작용을 억제한다. 전임상 시험관내 데이터에 기초하여, 펨브롤리주맙은 PD-1에 대해 높은 친화도 및 강력한 수용체 차단 활성을 갖는다. 키트루다(Keytruda)® (펨브롤리주맙)는 다수의 적응증에 걸친 환자의 치료를 위해 지시된다.
림프구-활성화 유전자 3 (LAG3)은 이펙터 T 세포 항상성, 증식 및 활성화를 조절하는 억제 면역 조정 수용체이고, 조절 T 세포 (Treg)의 억제 활성에서 역할을 한다. LAG3은 활성화된 CD8+ 및 CD4+ T 세포, Treg 및 Tr1 조절 T-세포 집단 상에서, 뿐만 아니라 자연 킬러 세포 및 면역관용성 형질세포양 수지상 세포의 하위세트 상에서 발현된다. LAG3은 이펙터 T 세포 및 Treg 둘 다에 대한 그의 제안된 역할로 인해, 두 세포 집단의 동시 차단이 항종양 면역을 증진시키는 잠재력을 갖는 여러 면역 체크포인트 분자 중 하나이다.
LAG3은 분화 클러스터 (CD) 4 및 이뮤노글로불린 (Ig) 슈퍼패밀리의 구성원과 구조적으로 관련된다. CD4와 같이, 그의 리간드는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II 분자이다. 그의 리간드와의 상호작용은 이량체화 및 신호 전달을 유도하여 변경된 T-세포 활성화를 유발한다. T-세포 활성화 후에, LAG3은 세포 표면 상에서 일시적으로 발현된다. 많은 비율의 LAG3 분자가 세포내 저장소에서 발견되고, T-세포 활성화 시에 세포 막으로 급속하게 전위될 수 있다. LAG3 발현은 세포외 절단에 의해 세포 표면에서 조절되어 가용성 형태의 LAG3 (sLAG3)을 생성하며, 이는 혈청에서 검출될 수 있다. LAG3의 발현은 엄격하게 조절되고, 비제어된 T-세포 활성에 대항하는 자기-제한 메카니즘을 나타낸다. 항-LAG3 항체는 WO2016/028672에 기재되었다.
항-LAG3 항체 단독요법 또는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법과의 조합 요법을 위한 투여 요법을 선택하는 것은 물질의 혈청 또는 조직 전환율, 증상의 수준, 물질의 면역원성, 항약물 항체 종점 및 치료될 개체에서의 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근성, 뿐만 아니라 안전성을 포함한 여러 인자에 좌우된다. 항약물 항체의 형성은 잠재적으로 치료 용량에서 약물 노출을 혼동시킬 수 있고, 후속 주입-관련 독성을 촉발할 수 있다. 추가로, 항-LAG3 및/또는 항-PD-1/항-PD-L1 치료는 면역 자극 및 안전성에 영향을 미치는 시토카인 방출에 대한 잠재력을 유발할 수 있다.
본 발명은 7-1200 mg의 항-LAG3 항체 Ab6을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 200-800 mg의 항-LAG3 항체 Ab6이 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 800 mg의 항-LAG3 항체 Ab6이 투여된다. 한 실시양태에서, 방법은 임의로 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와의 공-투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 항체는 공동-제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 환자의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성이다. 추가 실시양태에서, 환자의 종양 세포는 PD-L1 발현 양성이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2에 대한 결합을 차단한다. 본 발명은 또한 7-1200 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 800 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체를 포함한다.
본 발명은 또한 환자에게 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성이고, 임의로 LAG3 발현 양성인, 환자에서 비-MSI-H 결장직장암, 위암 또는 두경부 편평 세포 암종을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1. 21 mg 항-LAG3 항체 Ab6 및 펨브롤리주맙으로의 치료 전 (좌측) 및 후 (우측) 비-MSI-H 결장직장암 환자의 CT 스캔. 환자는 5차의 선행 화학요법을 받았고, 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법은 받지 않았다. 환자는 종양 부피의 45% 감소가 있는 부분 반응을 가졌다. 또한 폐 병변 및 림프절에서의 종양 부피 감소 및 안정한 천골전 질량이 존재하였다. 반응은 13.5개월에서 진행중이다.
도 2. 7 mg 항-LAG3 항체 Ab6 및 펨브롤리주맙으로의 치료 전 (좌측) 및 후 (우측) 신세포 암종 및 폐 및 골로의 전이를 갖는 60세 남성의 CT 스캔. 환자는 선행 항-PD-1 요법을 포함한 3차의 선행 요법을 받았다. 환자는 9주에서 종양 부피의 49% 감소가 있는 부분 반응을 가졌다. 폐 및 다수의 림프절을 포함한 모든 가시적 질환 부위에서 종양 부피 감소가 관찰되었다. 반응은 질환 진행 전 15개월 동안 지속되었다.
도 3. PD-L1 IHC 복합 양성 점수 (CPS)를 사용한 결장직장암 확장 코호트 (파트 B)에서의 FAS 집단에 대한 RECIST 1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 기준선으로부터의 최상의 표적 병변 변화를 갖는 대상체의 폭포형 플롯.
각각의 막대는 개별 대상체를 나타낸다. 기준선으로부터 종양 크기의 30% 초과의 감소 (Y-축)는 반응으로 간주되고; 30% 감소와 20% 증가 사이의 변화는 안정 질환으로 간주되고; 20% 초과의 증가의 변화는 진행성 질환으로 간주된다. CPS >=1 또는 <1을 갖는 종양 샘플이 표시되어 있다. 100개 미만의 종양 세포를 갖는 종양 샘플은 해석될 수 없다.
도 4. LAG3 IHC CPS-유사 % LAG3 양성 세포 점수화 시스템을 사용한 결장직장암 확장 코호트 (파트 B)에서의 FAS 집단에 대한 RECIST 1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 기준선으로부터의 최상의 표적 병변 변화를 갖는 대상체의 폭포형 플롯.
각각의 막대는 개별 대상체를 나타낸다. 기준선으로부터 종양 크기의 30% 초과의 감소 (Y-축)는 반응으로 간주되고; 30% 감소와 20% 증가 사이의 변화는 안정 질환으로 간주되고; 20% 초과의 증가의 변화는 진행성 질환으로 간주된다. CPS >=1 또는 <1을 갖는 종양 샘플이 표시되어 있다. 100개 미만의 종양 세포를 갖는 종양 샘플은 해석될 수 없다.
도 5. I상 연구의 파트 A, 제1주기에서의 7 mg 내지 700 mg의 정맥내 투여 후 Ab6의 혈청 농도. 각각의 용량에 대한 산술 평균 혈청 농도가 공칭 시간에서 플롯팅되어 있다.
도 6. I상 연구의 파트 A, 제1주기에서의 7 mg 내지 700 mg의 정맥내 투여 후 총 가용성 LAG-3의 혈청 농도. 총 가용성 LAG-3의 산술 평균이 공칭 시간에서 플롯팅되어 있다.
도 7a-b는 400 mg Q6W에 대한 정상 상태에서의 펨브롤리주맙 Cmax가 2 mg/kg 및 200 mg Q3W 내지 10 mg/kg Q2W의 범위 내에 있다는 것을 보여준다. 7a: 2 mg/kg 및 200 mg Q3W에 대한 정상 상태에서의 펨브롤리주맙 Cmax. 7b: 400 mg Q6W 및 10 mg/kg Q2W에 대한 정상 상태에서의 펨브롤리주맙 Cmax.
도 8은 정상 상태에서의 펨브롤리주맙 노출 (Cavg 및 Cmin)이 2 mg/kg Q3W 및 200 mg Q3W에 비해 400 mg Q6W에 대해 유사하다는 것을 보여준다.
도 9a-b는 Q3W, 200 mg 균일 투여 요법 (상단) 및 Q3W, 2 mg/kg 체중-기반 투여 요법 (하단)과 비교하여 400 mg Q6W 투여 요법에 대한 정상 상태에서의 펨브롤리주맙 약동학적 프로파일을 보여준다. 도 9a는 로그 스케일 농도를 보여주고, 도 9b는 선형 스케일 농도를 보여준다.
도 10. 도 5와 비교하여 추가의 환자 샘플링을 사용한 제1주기에서의 7 mg 내지 700 mg의 정맥내 투여 후 선형 스케일의 Ab6의 혈청 농도. Ab6 혈청 농도의 산술 평균이 공칭 시간에서 플롯팅되어 있다.
도 11. 도 5와 비교하여 추가의 환자 샘플링을 사용한 제1주기에서의 7 mg 내지 700 mg의 정맥내 투여 후 로그 스케일의 Ab6의 혈청 농도. Ab6 혈청 농도의 산술 평균이 공칭 시간에서 플롯팅되어 있다.
도 12. 도 6과 비교하여 추가의 환자 샘플링을 사용한 제1주기에서의 7 mg 내지 700 mg의 정맥내 투여 후 총 가용성 LAG3의 혈청 농도. 총 가용성 LAG3 혈청 농도의 산술 평균이 공칭 시간에서 플롯팅되어 있다.
도 13. 700 mg 용량에 대해 관찰된 농도와 중첩된, 800 mg 용량에 상응하는 제1주기에서의 예측된 Ab6 혈청 농도-시간 프로파일. 진한 마커는 I상 연구로부터 700 mg에서 관찰된 Ab6 혈청 농도를 나타낸다. 음영 영역은 800 mg 용량에 대한 예측 농도에 대한 제2.5 및 제97.5 백분위수를 나타낸다. 제1주기로부터의 Ab6 노출은 후속 치료 주기를 대표할 것으로 예상된다.
도 14. 700 mg 용량과 800 mg 용량 사이의 실질적인 중첩 노출을 보여주는 용량의 함수로서의 예측된 Ab6 노출 (AUC, C최저, Cmax). 직선: 중앙값; 박스: 제25 및 제75 백분위수, 휘스커: 제5 및 제95 백분위수.
도 15. PK 가변성을 보여주는 제21일에서의 Ab6 혈청 C최저의 박스-플롯.
도 16. PD-L1 IHC 복합 양성 점수 (CPS)를 사용한 위암 확장 코호트 (파트 B)에서의 FAS 집단에 대한 RECIST 1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 기준선으로부터의 최상의 표적 병변 변화를 갖는 대상체의 폭포형 플롯.
각각의 막대는 개별 대상체를 나타낸다. 기준선으로부터 종양 크기의 30% 초과의 감소 (Y-축)는 반응으로 간주되고; 30% 감소와 20% 증가 사이의 변화는 안정 질환으로 간주되고; 20% 초과의 증가의 변화는 진행성 질환으로 간주된다. CPS >=1 또는 <1을 갖는 종양 샘플이 표시되어 있다. 100개 미만의 종양 세포를 갖는 종양 샘플은 해석될 수 없다.
도 17. LAG3 IHC CPS-유사 % LAG3 양성 세포 점수화 방법을 사용한 위암 확장 코호트 (파트 B)에서의 FAS 집단에 대한 RECIST 1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 기준선으로부터의 최상의 표적 병변 변화를 갖는 대상체의 폭포형 플롯.
각각의 막대는 개별 대상체를 나타낸다. 기준선으로부터 종양 크기의 30% 초과의 감소 (Y-축)는 반응으로 간주되고; 30% 감소와 20% 증가 사이의 변화는 안정 질환으로 간주되고; 20% 초과의 증가의 변화는 진행성 질환으로 간주된다. CPS >=1 또는 <1을 갖는 종양 샘플이 표시되어 있다. 100개 미만의 종양 세포를 갖는 종양 샘플은 해석될 수 없다.
도 18. PD-L1 IHC TPS+MIDS 점수화 시스템을 사용한 HSNCC PD-L1 나이브 암 확장 코호트 (파트 B)에서의 FAS 집단에 대한 RECIST 1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 기준선으로부터의 최상의 표적 병변 변화를 갖는 대상체의 폭포형 플롯.
각각의 막대는 개별 대상체를 나타낸다. 기준선으로부터 종양 크기의 30% 초과의 감소 (Y-축)는 반응으로 간주되고; 30% 감소와 20% 증가 사이의 변화는 안정 질환으로 간주되고; 20% 초과의 증가의 변화는 진행성 질환으로 간주된다. CPS >=1 또는 <1을 갖는 종양 샘플이 표시되어 있다. 100개 미만의 종양 세포를 갖는 종양 샘플은 해석될 수 없다.
도 19. LAG3 IHC % LAG3 양성 세포 점수화 시스템을 사용한 HSNCC PD-L1 나이브 암 확장 코호트 (파트 B)에서의 FAS 집단에 대한 RECIST 1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 기준선으로부터의 최상의 표적 병변 변화를 갖는 대상체의 폭포형 플롯.
각각의 막대는 개별 대상체를 나타낸다. 기준선으로부터 종양 크기의 30% 초과의 감소 (Y-축)는 반응으로 간주되고; 30% 감소와 20% 증가 사이의 변화는 안정 질환으로 간주되고; 20% 초과의 증가의 변화는 진행성 질환으로 간주된다. CPS >=1 또는 <1을 갖는 종양 샘플이 표시되어 있다. 100개 미만의 종양 세포를 갖는 종양 샘플은 해석될 수 없다.
약어. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예 전반에 걸쳐 하기 약어가 사용될 것이다:
BOR 최상의 전체 반응
BID 1일 2회 1회분 용량 투여
CBR 임상 이익률
CDR 상보성 결정 영역
CHO 차이니즈 햄스터 난소
CR 완전 반응
DCR 질환 제어율
DFS 무질환 생존
DLT 용량 제한 독성
DOR 반응 지속기간
DSDR 지속적인 안정 질환율
FFPE 포르말린-고정, 파라핀-포매
FR 프레임워크 영역
IgG 이뮤노글로불린 G
IHC 면역조직화학 또는 면역조직화학적
irRC 면역 관련 반응 기준
IV 정맥내
MTD 최대 허용 용량
NCBI 국립 생물 정보 센터
NCI 국립 암 연구소
ORR 객관적 반응률
OS 전체 생존
PD 진행성 질환
PD-1 프로그램화된 사멸 1
PD-L1 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1
PD-L2 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 2
PFS 무진행 생존
PR 부분 반응
Q2W 2주마다 1회분 용량 투여
Q3W 3주마다 1회분 용량 투여
QD 1일에 1회분 용량 투여
RECIST 고형 종양의 반응 평가 기준
SD 안정 질환
VH 이뮤노글로불린 중쇄 가변 영역
VK 이뮤노글로불린 카파 경쇄 가변 영역
I. 정의
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 본 명세서의 다른 곳에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 단수 형태의 단어는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 "Ab6 변이체"는 Ab6에서의 중쇄 및 경쇄 서열 (하기 및 WO2016028672 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같음)과 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하되, 예외로 경쇄 CDR의 외부에 위치하는 위치에 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환 및 중쇄 CDR의 외부에 위치하는 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환을 가지며, 예를 들어 변이체 위치는 FR 영역 또는 불변 영역에 위치하고, 임의로 중쇄의 C-말단 리신 잔기의 결실을 갖는 모노클로날 항체를 의미한다. 다시 말해서, Ab6 및 Ab6 변이체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 각각 그의 전장 경쇄 및 중쇄 서열 내 3개 또는 6개 이하의 다른 위치에 보존적 아미노산 치환을 갖기 때문에 서로 상이하다. Ab6 변이체는 하기 특성에 관하여 Ab6과 실질적으로 동일하다: 인간 LAG3에 대한 결합 친화도 및 인간 MHC 부류 II에 대한 인간 LAG3의 결합을 차단하는 능력.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때의 "투여"는 외인성 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물을 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 접촉시키는 것을 지칭한다. 세포의 치료는 세포에 대한 시약의 접촉, 뿐만 아니라 세포와 접촉되어 있는 유체에 대한 시약의 접촉을 포괄한다. 용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼), 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 임의의 형태의 항체를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 인간화, 완전 인간 항체, 키메라 항체 및 낙타화 단일 도메인 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 의도된 용도를 위한 항체의 변형, 예컨대 인간 치료제로서 사용하기 위한 항체의 인간화 전에 항원에 대한 면역계의 노출에 의해 수득된 항체이다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로서 분류된다. 추가로, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 더 많은 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.
각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중기능적 또는 이중특이적 항체에서의 경우를 제외하고는, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어, 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md. ; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자, 예를 들어 sc-Fv; 나노바디 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
명시된 표적 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질과 비교하여 그 표적에 대한 우선적 결합을 나타내는 항체이지만, 이러한 특이성이 절대적 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 목적하지 않은 결과, 예컨대 가양성을 생성하지 않으면서 샘플 내 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우에 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 본 발명에 유용한 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 본원에 사용된 항체는 주어진 아미노산 서열, 예를 들어 성숙 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1 분자의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에는 결합하지만 그 서열이 결여된 단백질에는 결합하지 않는 경우에, 그 서열을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 것으로 언급된다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 상동이며, 한편 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 상동인 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
PD-1 길항제 또는 LAG3 길항제와 같은 작용제에 대해 본원에 사용된 "공-투여"는 작용제가 중첩되는 치료 활성을 갖도록 투여되며 반드시 작용제가 대상체에게 동시에 투여되는 것은 아닌 것을 의미한다. 작용제는 투여 전에 물리적으로 조합될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 한 실시양태에서, 작용제는 대상체에게 동시에 또는 거의 동시에 투여된다. 예를 들어, 액체 용액인 경우에, 개별 바이알에 함유된 항-PD-1 항체 및 항-LAG3 약물 제품은 동일한 정맥내 주입 백 또는 주사 장치 내로 혼합되고, 환자에게 동시에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "공동-제제화된" 또는 "공동-제제" 또는 "공동제제" 또는 "공동제제화된"은, 개별적으로 제제화되고 저장된 다음 투여 전에 혼합되거나 또는 개별적으로 투여되기보다는, 함께 제제화되고 단일 바이알 또는 용기 (예를 들어 주사 장치)에 조합된 생성물로서 저장되는 적어도 2종의 상이한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 지칭한다. 한 실시양태에서, 공동-제제는 2종의 상이한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 함유한다.
약동학적 "정상 상태"는 다중 용량으로 인한 약물 농도의 임의의 축적이 최대화되었고 각각의 후속 용량 투여 후에 전신성 약물 노출이 균일한 것으로 간주되는 기간이며; 펨브롤리주맙의 특정 경우에, 정상 상태는 투여 ~16주에 및 그 후에 달성된다.
AUCss, Cavg,ss 및 Cmin,ss는 투여 후 인간에서 약물 (예를 들어 펨브롤리주맙)에 대한 전신 노출의 약동학적 척도이고, 전형적으로 약물 효능의 유도인자로 간주된다. AUCss 및 Cavg,ss는 투여 간격에 걸친 평균 노출을 나타내지만, 단위의 측면에서 상이하다. "Cmin,ss"는 투여 간격의 종료 시에, 다음 용량이 투여되기 직전에 관찰된 최소 또는 가장 낮은 (최저) 약물 농도를 나타낸다.
"Cmax,ss"는 투여 직후에 관찰된 최대 또는 가장 높은 (피크) 약물 농도이다. 정맥내 주입으로서 투여되는 펨브롤리주맙의 특정 경우에, 피크 농도는 주입 종료 직후에 발생한다. Cmax,ss는 전형적으로 안전성의 유도인자로 간주되는 척도이다.
"인간 항체"는 단지 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체가 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에, 이는 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체 뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 서열을 최소로 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 접두어 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 모 설치류 항체와 구별하기 위해 필요한 경우 항체 클론 명칭 앞에 부가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 친화도를 증가시키기 위해, 인간화 항체의 안정성을 증가시키기 위해 또는 다른 이유를 위해 특정 아미노산 치환이 포함될 수 있다.
치료 요법, 예컨대 본원에 기재된 조합 요법으로 치료되는 암 환자를 언급할 때의 "항종양 반응"은 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도, 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도, 또는 무진행 생존을 의미한다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Null. Med. 50:1S-10S (2009); Eisenhauer et al., 상기 문헌] 참조). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법에 대한 항종양 반응은 RECIST 1.1 기준, 2차원 irRC 또는 1차원 irRC를 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 항종양 반응은 SD, PR, CR, PFS 또는 DFS 중 임의의 것이다.
"2차원 irRC"는 문헌 [Wolchok JD, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412-7420]에 기재된 기준의 세트를 지칭한다. 이들 기준은 각각의 병변의 최장 직경 및 최장 수직 직경의 곱 (cm2)에 의해 얻어지는 표적 병변의 2차원 종양 측정치를 이용한다.
"생물요법제"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 또는 항종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로 내의 리간드 / 수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예컨대 항체 또는 융합 단백질을 의미한다. 생물요법제의 부류는 VEGF, EGFR, Her2/neu, 다른 성장 인자 수용체, CD20, CD40, CD-40L, CTLA-4, OX-40, 4-1BB 및 ICOS에 대한 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"CBR" 또는 "임상 이익률"은 CR + PR + 지속적인 SD를 의미한다.
본원에 사용된 "CDR" 또는 "CDR들"은, 달리 나타내지 않는 한, 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 정의된 이뮤노글로불린 가변 영역 내의 상보성 결정 영역(들)을 의미한다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류는 알킬화제, 항대사물, 키나제 억제제, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 광증감제, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 항-프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD), 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제, 항-안드로겐, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 및 비정상적 세포 증식 또는 종양 성장에 연루된 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 치료 방법에 유용한 화학요법제는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 포함한다.
본원에 사용된 "코티아"는 문헌 [Al-Lazikani et al., JMB 273:927-948 (1997)]에 기재된 항체 넘버링 시스템을 의미한다.
"포함하는" 또는 변형어, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 또는 "로 구성된"은 언어 또는 필요한 함축을 표현하기 위해 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 포괄적 의미로, 즉 언급된 특색의 존재를 명시하지만 본 발명의 임의의 실시양태의 작동 또는 유용성을 실질적으로 증진시킬 수 있는 추가의 특색의 존재 또는 추가를 배제하지 않도록 사용된다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경하지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록 단백질 내의 아미노산을 유사한 특징 (예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역 내의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 추가로, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 보다 적다. 예시적인 보존적 치환이 하기 표 1에 제시된다.
표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환
Figure pct00001
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 "본질적으로 이루어진다" 및 변형어, 예컨대 "본질적으로 이루어지다" 또는 "본질적으로 이루어진"은 임의의 언급된 요소 또는 요소의 군의 포함, 및 명시된 투여 요법, 방법 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는, 언급된 요소와 유사하거나 상이한 성질의 다른 요소의 임의적인 포함을 나타낸다. 비제한적 예로서, 언급된 아미노산 서열로 본질적으로 이루어진 PD-1 길항제는 또한 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개 이상의 아미노산 (1개 이상의 아미노산 잔기의 치환 포함)을 포함할 수 있다.
"DCR" 또는 "질환 제어율"은 CR + PR + SD를 의미한다.
"진단 항-PD-L 모노클로날 항체"는 특정 포유동물 세포의 표면 상에서 발현되는 성숙 형태의 지정된 PD-L (PD-L1 또는 PD-L2)에 특이적으로 결합하는 mAb를 의미한다. 성숙 PD-L에는 리더 펩티드로도 지칭되는 분비전 리더 서열이 결여되어 있다. 용어 "PD-L" 및 "성숙 PD-L"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 자명하지 않은 한 동일한 분자를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 진단 항-인간 PD-L1 mAb 또는 항-hPD-L1 mAb는 성숙 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 지칭한다. 성숙 인간 PD-L1 분자는 하기 서열의 아미노산 19-290으로 이루어진다:
Figure pct00002
(서열식별번호: 32).
포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 면역조직화학 (IHC) 검출을 위한 진단 mAb로서 유용한 진단 항-인간 PD-L1 mAb의 구체적 예는 WO2014/100079에 기재된 항체 20C3 및 항체 22C3이다. FFPE 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 IHC 검출에 유용한 것으로 보고된 또 다른 항-인간 PD-L1 mAb (Chen, B.J. et al., Clin Cancer Res 19: 3462-3473 (2013))는 시노 바이올로지칼, 인크.(Sino Biological, Inc.) (중국 베이징; 카탈로그 번호 10084-R015)로부터 공중 이용가능한 토끼 항-인간 PD-L1 mAb이다.
Figure pct00003
본원에 사용된 "PD-L1" 또는 "PD-L2" 발현은 세포 표면 상의 지정된 PD-L 단백질 또는 세포 또는 조직 내에서의 지정된 PD-L mRNA의 임의의 검출가능한 수준의 발현을 의미한다. PD-L 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 검정에서 또는 유동 세포측정법에 의해 진단 PD-L 항체로 검출될 수 있다. 대안적으로, 종양 세포에 의한 PD-L 단백질 발현은 목적하는 PD-L 표적, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항체 단편, 아피바디 등)를 사용하여 PET 영상화에 의해 검출될 수 있다. PD-L mRNA 발현을 검출 및 측정하기 위한 기술은 RT-PCR, 실시간 정량적 RT-PCR, RNAseq 및 나노스트링 플랫폼을 포함한다 (J. Clin. Invest. 2017;127(8):2930-2940).
종양 조직 절편의 IHC 검정에서 PD-L1 단백질 발현을 정량화하기 위한 여러 접근법이 기재되었다. 예를 들어, 문헌 [Thompson, R. H., et al., PNAS 101 (49); 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006); Gadiot, J., et al., Cancer 117:2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); 및 Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012)]을 참조한다. 병리학자에 의해 사용되는 헤마톡실린 및 에오신 염색을 기재하는 US 20170285037을 참조한다.
하나의 접근법은 PD-L1 발현에 대해 양성 또는 음성인 단순한 이원 종점을 사용하며, 양성 결과는 세포-표면 막 염색의 조직학적 증거를 나타내는 종양 세포의 백분율의 측면에서 정의된다. 상기 염색이 총 종양 세포의 적어도 1%인 경우에 종양 조직 절편은 PD-L1 발현에 대해 양성으로 계수된다.
또 다른 접근법에서, 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현은 종양 세포에서 뿐만 아니라 림프구를 우세하게 포함하는 침윤 면역 세포에서 정량화된다. 막 염색을 나타내는 종양 세포 및 침윤 면역 세포의 백분율은 < 5%, 5 내지 9%, 이어서 100%까지 10% 증분으로 개별적으로 정량화된다. 면역 침윤물에서의 PD-L1 발현은 보정 염증 점수 (AIS)로 불리는 반-정량적 측정치로서 보고되며, 이는 막 염색 세포의 퍼센트에 침윤물의 강도를 곱함으로써 결정되고, 없음 (0), 경도 (점수 1, 희귀 림프구), 중등도 (점수 2, 림프조직구성 응집체에 의한 종양의 초점성 침윤), 또는 중증 (점수 3, 미만성 침윤)으로 등급화된다. AIS가 ≥ 5인 경우에, 종양 조직 절편은 면역 침윤물에 의한 PD-L1 발현에 대해 양성으로 계수된다.
PD-L mRNA 발현 수준은 정량적 RT-PCR에서 빈번하게 사용되는 1종 이상의 참조 유전자의 mRNA 발현 수준과 비교될 수 있다.
일부 실시양태에서, 악성 세포에 의한 및/또는 종양 내의 침윤 면역 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준은 적절한 대조군에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준과의 비교에 기초하여 "과다발현된" 또는 "상승된" 것으로 결정된다. 예를 들어, 대조군 PD-L1 단백질 또는 mRNA 발현 수준은 동일한 유형의 비-악성 세포에서 또는 매칭되는 정상 조직으로부터의 절편에서 정량화된 수준일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 종양 샘플에서의 PD-L1 발현은 샘플에서의 PD-L1 단백질 (및/또는 PD-L1 mRNA)이 대조군에서보다 적어도 10%, 20% 또는 30% 더 큰 경우에 상승된 것으로 결정된다.
"종양 비율 점수 (TPS)"는 임의의 강도 (약함, 중간 또는 강함)로 세포 막 상에 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 백분율을 지칭한다. 선형 부분 또는 완전 세포 막 염색은 PD-L1에 대해 양성인 것으로 해석된다.
"단핵 염증 밀도 점수 (MIDS)"는 종양 세포의 총수와 비교하여 종양 (종양 병소 및 인접한 지지 기질 내의 소형 및 대형 림프구, 단핵구 및 대식세포)에 침윤하거나 인접한 PD-L1 발현 단핵 염증 세포 (MIC)의 수의 비를 지칭한다. MIDS는 0 내지 4의 척도로 기록되며, 0=없음; 1=존재하지만, 100개의 종양 세포마다 1개 미만의 MIC (<1%); 2=100개의 종양 세포마다 적어도 1개의 MIC이지만, 10개의 종양 세포당 1개 미만의 MIC (1-9%); 3=10개의 종양 세포마다 적어도 1개의 MIC이지만, 종양 세포보다 적은 MIC (10-99%); 4=적어도 종양 세포만큼 많은 MIC (≥100%)이다.
"복합 양성 점수 (CPS)"는 종양 세포의 총수 (분모; 즉, PD-L1 양성 및 PD-L1 음성 종양 세포의 수)와 비교한 종양 병소 및 인접한 지지 기질 내의 PD-L1 양성 종양 세포 및 PD-L1 양성 단핵 염증 세포 (MIC)의 수 (분자)의 비를 지칭한다. 임의의 강도에서의 PD-L1 발현은 양성, 즉 약함 (1+), 중간 (2+) 또는 강함 (3+)으로 간주된다.
"PD-L1 발현 양성"은 종양 비율 점수, 단핵 염증 밀도 점수 또는 복합 양성 점수 적어도 1%; AIS ≥ 5; 또는 적절한 대조군과 비교하여 악성 세포에 의한 및/또는 종양 내의 침윤 면역 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 상승된 수준을 지칭한다.
LAG3 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 검정에서 또는 유동 세포측정법에 의해 진단 항-LAG3 항체로 검출될 수 있다. 한 실시양태에서, 진단 항-LAG3 항체는 LSBio로부터의 클론 17B4이다. 대안적으로, 종양 세포에 의한 LAG3 단백질 발현은 LAG3에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항체 단편, 아피바디 등)를 사용하여 PET 영상화에 의해 검출될 수 있다. LAG3 mRNA 발현을 검출 및 측정하기 위한 기술은 RT-PCR, 실시간 정량적 RT-PCR, RNAseq 및 나노스트링 플랫폼을 포함한다 (J. Clin. Invest. 2017;127(8):2930-2940).
"% LAG3 양성 세포"는 LAG3 양성 세포/종양 영역 내의 모든 세포 x100을 지칭한다. IHC 검정에서 선형 부분 또는 완전 면역 세포 막 염색은 LAG3에 대해 양성으로 해석된다.
"CPS-유사 % LAG3 양성 세포"는 LAG3 양성 세포/종양 영역 내의 종양 세포 x100을 지칭한다. IHC 검정에서 선형 부분 또는 완전 면역 세포 막 염색은 LAG3에 대해 양성으로 해석된다.
"LAG3 발현 양성"은 % LAG3 양성 세포 또는 CPS-유사 % LAG3 양성 세포 ≥1%를 지칭한다.
"DSDR" 또는 "지속적인 안정 질환율"은 ≥ 23주 동안의 SD를 의미한다.
본원에 사용된 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 영역을 제외한 이뮤노글로불린 가변 영역을 의미한다.
본원에 사용된 "카바트"는 엘빈 에이. 카바트(Elvin A. Kabat)에 의해 개척된 이뮤노글로불린 정렬 및 넘버링 시스템을 의미한다 ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.).
"항-LAG3 항체"는 면역 세포 (T 세포, Treg 또는 NK 세포 등) 상에서 발현된 LAG3이 MHC 부류 II 분자에 결합하는 것을 차단하는 모노클로날 항체를 의미한다. 인간 LAG3은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00004
(서열식별번호: 33); 또한 유니프롯(Uniprot) 수탁 번호 P18627을 참조한다.
"미소위성체 불안정성 (MSI)"은 종양에서 결함있는 DNA 미스매치 복구와 연관된 게놈 불안정성의 형태를 지칭한다. 문헌 [Boland et al., Cancer Research 58, 5258-5257, 1998]을 참조한다. 한 실시양태에서, MSI 분석은 5종의 국립 암 연구소 (NCI) 권장 미소위성체 마커 BAT25 (진뱅크(GenBank) 수탁 번호 9834508), BAT26 (진뱅크 수탁 번호 9834505), D5S346 (진뱅크 수탁 번호 181171), D2S123 (진뱅크 수탁 번호 187953), D17S250 (진뱅크 수탁 번호 177030)을 사용하여 수행될 수 있다. 추가의 마커, 예를 들어 BAT40, BAT34C4, TGF-β-RII 및 ACTC가 사용될 수 있다. MSI 분석을 위한 상업적으로 입수가능한 키트는, 예를 들어 프로메가(Promega) MSI 멀티플렉스 PCR 검정을 포함한다.
"고빈도 미소위성체 불안정성" 또는 "미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H)"은 5종의 NCI 마커 중 2종 이상이 불안정성을 나타내거나 또는 총 마커의 ≥30-40%가 불안정성을 나타내는 경우 (즉, 삽입/결실 돌연변이를 가짐)를 지칭한다.
"저빈도 미소위성체 불안정성" 또는 "미소위성체 불안정성-낮은 (MSI-L)"은 5종의 NCI 마커 중 1종이 불안정성을 나타내거나 또는 총 마커의 <30-40%가 불안정성을 나타내는 경우 (즉, 삽입/결실 돌연변이를 가짐)를 지칭한다.
본원에 사용된 "비-MSI-H 결장직장암"은 미소위성체 안정한 (MSS) 및 저빈도 MSI (MSI-L) 결장직장암을 지칭한다.
"미소위성체 안정한 (MSS)"은 5종의 NCI 마커 중 어느 것도 불안정성을 나타내지 않는 경우 (즉, 삽입/결실 돌연변이를 가짐)를 지칭한다.
"능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 결장직장암"은 IHC에 의한 CRC 종양 시편에서의 MMR 단백질 (MLH1, PMS2, MSH2 및 MSH6)의 정상 발현을 지칭한다. MMR 분석을 위한 상업적으로 입수가능한 키트는 벤타나(Ventana) MMR IHC 검정을 포함한다.
"미스매치 복구 결핍 (dMMR) 결장직장암"은 IHC에 의한 CRC 종양 시편에서의 1종 이상의 MMR 단백질(들) (MLH1, PMS2, MSH2 및 MSH6)의 낮은 발현을 지칭한다.
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 종종 상이한 에피토프에 특이적인 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
본원에 기재된 조합 요법으로의 치료에 대한 특이적 항종양 반응을 언급할 때의 "비-반응자 환자"는 환자가 항종양 반응을 나타내지 않았다는 것을 의미한다.
"ORR" 또는 "객관적 반응률"은 일부 실시양태에서 CR + PR을 지칭하고, ORR(제24주)은 24주의 항암 치료 후에 코호트 내 각각의 환자에서 irRECIST를 사용하여 측정된 CR 및 PR을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 요법이 요구되거나 또는 임상 시험, 역학적 연구에 참여 중이거나 또는 대조군으로서 사용되는 임의의 단일 대상체를 지칭하며, 인간 및 포유동물 수의학적 환자, 예컨대 소, 말, 개 및 고양이를 포함한다.
"PD-1 길항제"는 암 세포 상에서 발현된 PD-L1이 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 또한 암 세포 상에서 발현된 PD-L2이 면역-세포 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 다음을 포함한다: PD-1에 대해 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대해 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대해 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하는 본 발명의 임의의 치료 방법, 의약 및 용도에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호: NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "펨브롤리주맙 변이체"는 펨브롤리주맙에서의 중쇄 및 경쇄 서열과 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하되, 예외로 경쇄 CDR의 외부에 위치하는 위치에 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환 및 중쇄 CDR의 외부에 위치하는 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환을 가지며, 예를 들어 변이체 위치는 FR 영역 또는 불변 영역에 위치하고, 임의로 중쇄의 C-말단 리신 잔기의 결실을 갖는 모노클로날 항체를 의미한다. 다시 말해서, 펨브롤리주맙 및 펨브롤리주맙 변이체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 각각 그의 전장 경쇄 및 중쇄 서열 내 3개 또는 6개 이하의 다른 위치에 보존적 아미노산 치환을 갖기 때문에 서로 상이하다. 펨브롤리주맙 변이체는 하기 특성에 관하여 펨브롤리주맙과 실질적으로 동일하다: PD-1에 대한 결합 친화도 및 PD-1에 대한 각각의 PD-L1 및 PD-L2의 결합을 차단하는 능력.
본원에 사용된 "RECIST 1.1 반응 기준"은 적절하게는 반응이 측정되고 있는 맥락에 기초하여, 표적 병변 또는 비표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)]에 제시된 정의를 의미한다.
본원에 기재된 조합 요법으로의 치료에 대한 특이적 항종양 반응을 언급할 때의 "반응자 환자"는 환자가 항종양 반응을 나타냈다는 것을 의미한다.
"지속 반응"은 본원에 기재된 치료제 또는 조합 요법으로의 치료의 중지 후 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 실시양태에서, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.
"조직 절편"은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들어 정상 조직 또는 종양의 샘플로부터 절단된 조직의 얇은 슬라이스를 지칭한다.
본원에 사용된 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 본 발명의 치료제를 투여하여, 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도, 또는 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도를 달성하는 것을 의미한다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제와 관련하여, NCI 표준에 따르면, T/C ≤42%가 항종양 활성의 최소 수준이다. T/C < 10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료군의 종양 부피 중앙값/대조군의 종양 부피 중앙값 x 100이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법에 대한 반응은 RECIST 1.1 기준 또는 irRC (2차원 또는 1차원)를 사용하여 평가되고, 본 발명의 조합에 의해 달성된 치료는 PR, CR, OR, PFS, DFS 및 OS 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로도 지칭되는 PFS는 치료 동안 및 치료 후 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양 뿐만 아니라 환자가 SD를 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 치료 동안 및 치료 후 환자가 질환이 없는 상태를 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료 개체 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합에 대한 반응은 RECIST 1.1 반응 기준을 사용하여 평가된 PR, CR, PFS, DFS, OR 또는 OS 중 임의의 것이다. 암 환자를 치료하는데 효과적인 본 발명의 조합에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 임의의 측면의 한 실시양태가 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만-휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라-검정 및 윌콕슨-검정에 의해 결정 시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.
용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 본 발명의 조합에서의 각각의 치료제의 용량 및 투여 시기를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다.
암으로 진단되거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액상 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장물 또는 덩어리이다. 고형 종양의 상이한 유형은 이들을 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
"종양 부하"로도 지칭되는 "종양 부담"은 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함한, 신체 전반에 걸친 암 세포의 총수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시에는, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시에는, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
"1차원 irRC"는 문헌 [Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M, Ramaiya NH, Hodi FS. Developing a Common Language for Tumor Response to Immunotherapy: Immune-related Response Criteria using Unidimensional measurements. Clin Cancer Res. 2013;19(14):3936-3943]에 기재된 기준의 세트를 지칭한다. 이들 기준은 각각의 병변의 최장 직경 (cm)을 이용한다.
본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역"은 상이한 항체들 사이에 서열이 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 전형적으로, 이는 경쇄 내의 카바트 잔기 109 및 중쇄 내의 113까지 연장된다.
PD-1 길항제 및 항-LAG3 항체
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 통상적인 세포 배양 및 회수/정제 기술을 사용하여 CHO 세포에서 생산될 수 있다.
인간 PD-1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 및 US2011/0271358에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-1 mAb는 다음을 포함한다:
문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 표 3에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 펨브롤리주맙 (MK-3475로도 공지됨); 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 표 3에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG4 mAb인 니볼루맙 (BMS-936558); WO2008/156712에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17, 및 메드이뮨(MedImmune)이 개발 중인 AMP-514.
인간 PD-L1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C 및 각각 WO2013/019906의 서열식별번호(SEQ ID NO): 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어 불변 영역, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 융합 단백질은 PD-L2-FC 융합 단백질이며 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 (a) 경쇄 CDR 서열식별번호: 1, 2 및 3 및 (b) 중쇄 CDR 서열식별번호: 6, 7 및 8을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 9 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열식별번호: 4 또는 그의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 중쇄 가변 영역 서열의 변이체는 참조 서열과 동일하되, 예외로 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 17개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 경쇄 가변 영역 서열의 변이체는 참조 서열과 동일하되, 예외로 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 5개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 10을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 5를 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 12를 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 11을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
상기 치료 방법, 의약 및 용도 모두에서, PD-1 길항제는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제하고, 바람직하게는 또한 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 억제한다. 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체이며, 여기서 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호: 10 및 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함한다.
하기 표 3은 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 사용하기 위한 예시적인 항-PD-1 mAb의 아미노산 서열의 목록을 제공한다.
표 3. 예시적인 PD-1 항체 서열
Figure pct00005
Figure pct00006
청구된 발명에 사용된 항-LAG3 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다.
한 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 Ab6이다.
Ab6: 경쇄 이뮤노글로불린이 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00007
(서열식별번호: 22);
중쇄 이뮤노글로불린이 하기 아미노산 서열을 포함하거나:
Figure pct00008
(서열식별번호: 23); 또는
경쇄 이뮤노글로불린 가변 도메인이 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00009
(서열식별번호: 24 (CDR은 밑줄표시됨));
중쇄 이뮤노글로불린 가변 도메인이 하기 아미노산 서열을 포함하거나:
Figure pct00010
(서열식별번호: 25 (CDR은 밑줄표시됨)); 또는
하기 CDR을 포함한다:
CDR-L1: KASQSLDYEGDSDMN (서열식별번호: 26);
CDR-L2: GASNLES (서열식별번호: 27);
CDR-L3: QQSTEDPRT (서열식별번호: 28);
CDR-H1: DYNVD (서열식별번호: 29);
CDR-H2: DINPNDGGTIYAQKFQE (서열식별번호: 30); 및
CDR-H3: NYRWFGAMDH (서열식별번호: 31).
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 바람직한 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 (a) 경쇄 CDR 서열식별번호: 26, 27 및 28 및 (b) 중쇄 CDR 서열식별번호: 29, 30 및 31을 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 다른 바람직한 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 (a) 서열식별번호: 25 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열식별번호: 24 또는 그의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 중쇄 가변 영역 서열의 변이체는 참조 서열과 동일하되, 예외로 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 17개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 경쇄 가변 영역 서열의 변이체는 참조 서열과 동일하되, 예외로 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 5개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 (a) 서열식별번호: 23을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 22를 포함하는 경쇄를 포함한다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 (a) 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 불변 영역, 예컨대 γ1, γ2, γ3 또는 γ4 인간 중쇄 불변 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-LAG3 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 경쇄 불변 영역, 예컨대 람다 또는 카파 인간 경쇄 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 비제한적인 예로서, 인간 중쇄 불변 영역은 γ4일 수 있고, 인간 경쇄 불변 영역은 카파일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 항체의 Fc 영역은 Ser228Pro 돌연변이를 갖는 γ4이다 (Schuurman, J et al., Mol. Immunol. 38: 1-8, 2001).
일부 실시양태에서, 상이한 불변 도메인이 본원에 제공된 CDR로부터 유래된 인간화 VL 및 VH 영역에 부가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 (또는 단편)의 특정한 의도된 용도가 변경된 이펙터 기능을 필요로 하는 경우에, 인간 IgG1 이외의 중쇄 불변 도메인이 사용될 수 있거나 또는 하이브리드 IgG1/IgG4가 이용될 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG4 불변 도메인이, 예를 들어 사용될 수 있다. 본 발명은 IgG4 불변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 항-LAG3 항체 및 그의 항원-결합 단편의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, IgG4 불변 도메인은 EU 시스템에서의 위치 228 및 카바트 시스템에서의 위치 241에 상응하는 위치에서 천연 인간 IgG4 불변 도메인 (스위스-프롯(Swiss-Prot) 수탁 번호 P01861.1)과 상이할 수 있으며, 여기서 천연 Ser108은 Pro로 대체되어, 적절한 쇄내 디술피드 결합 형성을 방해할 수 있는 Cys106과 Cys109 (EU 시스템에서의 위치 Cys 226과 Cys 229 및 카바트 시스템에서의 위치 Cys 239와 Cys 242에 상응함) 사이의 잠재적 쇄간 디술피드 결합을 방지한다. 문헌 [Angal et al. (1993) Mol. Imunol. 30:105]을 참조한다.
방법, 용도 및 의약
한 측면에서, 본 발명은 항-LAG3 항체를 7-1200 mg으로 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-LAG3 항체는 (a) 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 항-LAG3 항체를 7-1200 mg으로 정맥내 주입을 통해 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 공-투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-LAG3 항체는 (a) 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2에 대한 결합을 차단한다. 한 실시양태에서, 7-800 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 100-800 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 700 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 800 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200-800 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200-700 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200-700 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다. 추가 실시양태에서, 200-900 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다. 추가 실시양태에서, 200-1000 mg의 항-LAG3 항체가 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은 개체에게 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함하는 조성물을 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 개체에게 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함하는 조성물을 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200-800 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200-700 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 100-800 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200-900 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200-600 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200-1000 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위해 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 조합하여 사용하기 위한 항-LAG3 항체를 포함하는 의약이며, 여기서 항-LAG3 항체는 정맥내 주입을 통해 7-1200 mg으로 투여되는 것인 의약을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 항체를 포함하는 의약을 제공한다. 한 실시양태에서, 의약은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 의약은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 의약은 400 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 의약은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 항-LAG3 항체 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 의약은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 항-LAG3 항체의 용도이며, 여기서 항-LAG3 항체는 정맥내 주입을 통해 7-1200 mg으로, 정맥내 주입을 통한 200 mg의 항-PD-1 항체와 공-투여되는 것인 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 항-LAG3 항체의 용도이며, 여기서 항-LAG3 항체는 정맥내 주입을 통해 200 mg으로, 정맥내 주입을 통한 200 mg의 항-PD-1 항체와 공-투여되는 것인 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 항-LAG3 항체의 용도이며, 여기서 항-LAG3 항체는 정맥내 주입을 통해 800 mg으로, 정맥내 주입을 통한 200 mg의 항-PD-1 항체와 공-투여되는 것인 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 항-LAG3 항체의 용도이며, 여기서 항-LAG3 항체는 정맥내 주입을 통해 7-1200 mg으로, 정맥내 주입을 통한 400 mg의 항-PD-1 항체와 공-투여되는 것인 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 항-LAG3 항체의 용도이며, 여기서 항-LAG3 항체는 정맥내 주입을 통해 800 mg으로, 정맥내 주입을 통한 400 mg의 항-PD-1 항체와 공-투여되는 것인 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 항-LAG3 항체의 용도이며, 여기서 항-LAG3 항체는 정맥내 주입을 통해 200 mg으로, 정맥내 주입을 통한 400 mg의 항-PD-1 항체와 공-투여되는 것인 용도를 제공한다.
상기 방법, 의약 및 용도에서, 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-LAG3 항체는 공동-제제화된다. 한 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 한 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 300 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 한 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 400 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 500 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 600 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 900 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1000 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1100 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1200 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다.
본 발명은 또한 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 300 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 400 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 500 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 600 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 900 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1000 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1100 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1200 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 방법, 의약 및 용도에서, 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 항-LAG3 항체는 공-투여된다. 한 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 한 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 300 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 한 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 400 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 500 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 600 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 900 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1000 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1100 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1200 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 정맥내 주입을 위해 3주마다 제1일에 공-투여된다.
상기 방법, 의약 및 용도에서, 한 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 200 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 300 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 400 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 500 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 600 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 700 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 800 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 900 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 1000 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다. 추가 실시양태에서, 정맥내 주입을 위해 400 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 6주마다 제1일에 투여되고, 1200 mg Ab6 또는 Ab6 변이체가 3주마다 제1일에 투여된다.
상기 방법, 의약 및 용도에서, 한 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 치료는 결장직장암의 치료에서 mFOLFOX7 (류코보린 (폴린산칼슘), 플루오로우라실, 옥살리플라틴) 또는 FOLFIRI (류코보린 (폴린산칼슘), 플루오로우라실, 이리노테칸 히드로클로라이드)의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 결장직장암은 비-미소위성체 불안정성-높은 (비-MSI-H) 또는 능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 결장직장암이다.
한 측면에서, mFOLFOX7은 다음과 같이 2주마다 (Q2W) 정맥내로 투여된다: 옥살리플라틴은 65 또는 85 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 한 실시양태에서, 류코보린은 200 mg/m2로 투여되는 레보폴린산칼슘으로 대체될 수 있다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 200 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 200 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, mFOLFOX7은 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 옥살리플라틴은 65 또는 85 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 200 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 700 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, mFOLFOX7은 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 옥살리플라틴은 65 또는 85 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함하는 제약 조성물은 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, mFOLFOX7은 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 옥살리플라틴은 65 또는 85 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함하는 제약 조성물은 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, mFOLFOX7은 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 옥살리플라틴은 65 또는 85 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다.
한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 400 mg으로 6주마다 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 200 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, mFOLFOX7은 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 옥살리플라틴은 65 또는 85 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 400 mg으로 6주마다 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 700 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, mFOLFOX7은 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 옥살리플라틴은 65 또는 85 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다.
또 다른 측면에서, FOLFIRI는 다음과 같이 2주마다 (Q2W) 정맥내로 투여된다: 이리노테칸은 150 또는 180 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 200 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 200 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, FOLFIRI는 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 이리노테칸은 150 또는 180 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 200 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 700 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, FOLFIRI는 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 이리노테칸은 150 또는 180 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 200 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 800 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, FOLFIRI는 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 이리노테칸은 150 또는 180 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함하는 제약 조성물은 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, FOLFIRI는 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 이리노테칸은 150 또는 180 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 포함하는 제약 조성물은 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, FOLFIRI는 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 이리노테칸은 150 또는 180 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다.
한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 400 mg으로 6주마다 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 200 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, FOLFIRI는 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 이리노테칸은 150 또는 180 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 400 mg으로 6주마다 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 700 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, FOLFIRI는 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 이리노테칸은 150 또는 180 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 400 mg으로 6주마다 제1일에 정맥내로 투여되고, Ab6 또는 Ab6 변이체는 800 mg으로 각각의 21일 주기의 제1일에 정맥내로 투여되고, FOLFIRI는 다음과 같이 2주마다 제1일 또는 제8일에 정맥내로 투여된다: 이리노테칸은 150 또는 180 mg/m2로 투여되고, 류코보린 (폴린산칼슘)은 400 mg/m2로 투여되고, 플루오로우라실 (5 FU)은 2000 또는 2400 mg/m2로 투여된다.
본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 심장암: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐암: 기관지원성 암종 (편평 세포암, 미분화 소세포암, 미분화 대세포암, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장암: 식도암 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장암 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 결장직장암; 비뇨생식관암: 신장암 (선암종, 윌름스 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광암 및 요도암 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선암 (선암종, 육종), 고환암 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간암: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골암: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계암: 두개골암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막암 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과암: 자궁암 (자궁내막 암종), 자궁경부암 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소암 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부암 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관암 (암종), 유방암; 혈액암: 혈액암 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군); 림프계의 조혈 종양, 예컨대 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 골수종 및 버킷 림프종; 골수계의 조혈 종양, 예컨대 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병; 중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종 및 횡문근육종; 중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종; 및 다른 종양, 예컨대 흑색종, 피부암 (비-흑색종), 중피종 (세포), 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 상기 암은 진행성, 절제불가능 또는 전이성이다. 한 실시양태에서, 환자는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법에 대해 불응성이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 폐암, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군, 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암, 중간엽 기원의 암, 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간세포암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 역형성 갑상선 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 두경부 편평 세포암, 위암, 위 및/또는 위-식도 접합부의 선암종, 신세포암, 난관암, 자궁내막암 및 결장직장암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 결장직장암, 위암, 위 및/또는 위-식도 접합부 (GEJ)의 선암종, 또는 자궁내막암은 비-미소위성체 불안정성-높은 (비-MSI-H) 또는 능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 암이다. 한 실시양태에서, 암은 위암, 위 및/또는 위-식도 접합부의 선암종이다. 한 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다. 한 실시양태에서, 두경부 편평 세포암을 갖는 환자는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 치료 불응성이다. 한 실시양태에서, 두경부 편평 세포암을 갖는 환자는 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 치료를 받지 않았다. 한 실시양태에서, 결장직장암은 절제불가능 또는 전이성 (IV기)이다. 한 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 혈액 악성종양: 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 형질전환된 DLBCL, 그레이 존 림프종, 더블 히트 림프종, 원발성 종격 B 세포 림프종 (PMBCL) 또는 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL) (예를 들어, 여포성 림프종, 변연부 림프종, 점막-연관 림프성 조직 림프종 또는 소림프구성 림프종)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 호지킨 림프종을 갖는 환자는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 치료 불응성이다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 신세포 암종, 신우의 요로상피 암종, 요관암, 방광암 또는 요도암, 흑색종, 위암, GEJ 선암종, 비소세포 폐암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 포함한다. 추가 실시양태에서, 치료될 수 있는 암은 신세포 암종, 위암, GEJ 선암종, 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포암, 난관암, 자궁내막암 및 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 결장직장암은 비-미소위성체 불안정성-높은 (비-MSI-H) 또는 능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 상기 암은 진행성, 절제불가능 또는 전이성이다. 한 실시양태에서, 비소세포 폐암은 진행성 또는 IV기이다. 또 다른 실시양태에서, 흑색종은 진행성 또는 III기이다. 한 실시양태에서, 환자는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법에 대해 불응성이다.
한 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 600 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 사용된다. 한 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 1000 mg Ab6 또는 Ab6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 사용된다.
추가 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 환자는 종양 활성화 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 B 이소형의 급속 가속화 섬유육종 (B-Raf) 돌연변이가 결여되어 있고, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 또는 c-ros 종양유전자 1 (ROS1) 유전자 재배열이 결여되어 있다. 추가 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 종양은 편평 조직학을 갖는다.
조합 요법은 또한 1종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 추가의 치료제는, 예를 들어 화학요법제, 생물요법제, 면역원성 작용제 (예를 들어, 약독화된 암성 세포, 종양 항원, 항원 제시 세포, 예컨대 종양 유래 항원 또는 핵산으로 펄싱된 수지상 세포, 면역 자극 시토카인 (예를 들어, IL-2, IFNα2, GM-CSF), 및 면역 자극 시토카인, 예컨대 비제한적으로 GM-CSF를 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포)일 수 있다. 추가의 치료제의 특정 투여량 및 투여 스케줄은 추가로 달라질 수 있고, 최적 용량, 투여 스케줄 및 투여 경로는 사용되고 있는 특정 치료제에 기초하여 결정될 것이다.
화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 phiI1, 예를 들어 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)] 참조; 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대, 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤); 부신에서의 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸 및 아나스트로졸; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 치료제는 단독으로 투여되거나 또는 표준 제약 실시에 따라 치료제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 의약 (또한 본원에서 제약 조성물로 지칭됨)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 치료제는 동시에 (즉, 동일한 의약으로), 공동으로 (즉, 임의의 순서로 하나의 투여 직후에 다른 것이 투여되는 개별 의약으로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 조합 요법에서의 치료제가 상이한 투여 형태 (하나의 작용제는 정제 또는 캡슐이고, 또 다른 작용제는 멸균 액체임)이고/거나 상이한 투여 스케줄, 예를 들어 적어도 매일 투여되는 화학요법제 및 덜 빈번하게, 예컨대 매주 1회, 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여되는 생물요법제로 투여되는 경우에 순차적 투여가 특히 유용하다.
일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 투여 전에 투여되는 반면, 다른 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 투여 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 1종은 그 작용제가 동일한 암을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 전형적으로 사용되는 동일한 투여 요법 (용량, 빈도 및 치료 지속기간)을 사용하여 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자는 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 1종을 그 작용제가 단독요법으로서 사용되는 경우보다 더 낮은 총량으로, 예를 들어 더 적은 용량, 덜 빈번한 투여 및/또는 더 짧은 치료 지속기간으로 받는다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 소분자 치료제는 경구로 또는 비경구로, 예컨대 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장, 국소 및 경피 투여 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 조합 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전 또는 후에 사용될 수 있고, 방사선 요법 전, 동안 또는 후에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 이전에 생물요법제 또는 화학요법제로 치료되지 않은, 즉 치료-나이브인 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 조합 요법은 생물요법제 또는 화학요법제를 사용한 선행 요법 후에 지속 반응을 달성하는데 실패한, 즉 치료-경험이 있는 환자에게 투여된다.
본 발명의 조합 요법은 전형적으로 촉진에 의해 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 영상화 기술, 예컨대 MRI, 초음파 또는 CAT 스캔에 의해 발견되기에 충분히 큰 종양을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 조합 요법은 바람직하게는 시험에서 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다에 대해 양성이고, 바람직하게는 시험에서 PD-L1 발현에 대해 양성인 암을 갖는 인간 환자에게 투여된다. 일부 바람직한 실시양태에서, PD-L1 발현은 환자로부터 제거된 종양 샘플의 FFPE 또는 동결 조직 절편에 대한 IHC 검정에서 진단 항-인간 PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 검출된다. 전형적으로, 환자의 의사는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 항-LAG3 항체로의 치료 개시 전에 환자로부터 제거된 종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 결정하기 위한 진단 시험을 지시하지만, 의사는 치료의 개시 후 임의의 시간에, 예컨대, 예를 들어 치료 주기의 완료 후에 종양 조직 절편에 대한 제1 또는 후속 진단 시험을 지시할 수 있는 것으로 고려된다. 한 실시양태에서, PD-L1 발현은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 단핵 염증 밀도 점수 ≥2를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 단핵 염증 밀도 점수 ≥3을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 단핵 염증 밀도 점수 ≥4를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥1%를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥10%를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥20%를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥30%를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥50%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥1%를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 단핵 염증 밀도 점수 ≥2 또는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥1%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 1 내지 20%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 2%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 5%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 10%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 15%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 20%를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 비소세포 폐암 및 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥50%를 갖는다.
추가로, 본 발명의 조합 요법은 시험에서 LAG3 발현에 대해 양성인 암을 갖는 인간 환자에게 투여될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, LAG3 발현은 환자로부터 제거된 종양 샘플의 FFPE 또는 동결 조직 절편에 대한 IHC 검정에서 진단 항-인간 LAG3 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 검출된다. 전형적으로, 환자의 의사는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 항-LAG3 항체로의 치료 개시 전에 환자로부터 제거된 종양 조직 샘플에서 LAG3 발현을 결정하기 위한 진단 시험을 지시하지만, 의사는 치료의 개시 후 임의의 시간에, 예컨대, 예를 들어 치료 주기의 완료 후에 제1 또는 후속 진단 시험을 지시할 수 있는 것으로 고려된다. 한 실시양태에서, 환자는 CPS-유사 LAG3 % 양성 세포가 ≥ 1%이다. 한 실시양태에서, 환자는 CPS-유사 LAG3 % 양성 세포가 ≥ 2%이다. 한 실시양태에서, 환자는 CPS-유사 LAG3 % 양성 세포가 ≥ 5%이다. 한 실시양태에서, 환자는 CPS-유사 LAG3 % 양성 세포가 ≥ 10%이다. 한 실시양태에서, 환자는 LAG3 % 양성 세포가 ≥ 1%이다. 한 실시양태에서, 환자는 LAG3 % 양성 세포가 ≥ 2%이다. 한 실시양태에서, 환자는 LAG3 % 양성 세포가 ≥ 5%이다. 한 실시양태에서, 환자는 LAG3 % 양성 세포가 ≥ 10%이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 조합 요법에서의 항-PD-1 항체는 니볼루맙이며, 이는 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W 및 10 mg/kg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 정맥내로 투여된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조합 요법에서의 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체이며, 이는 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg/kg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 10 mg/kg Q3W 및 이들 용량 중 임의의 것과 등가인 균일-용량, 즉, 예컨대 200 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 액체 의약으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 제공된다. 다른 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 약 125 내지 약 200 mg/mL의 펨브롤리주맙 또는 그의 항원 결합 단편; 약 10 mM 히스티딘 완충제; 약 10 mM L-메티오닌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 7% w/v 수크로스; 및 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 환자에게 12주 이상 동안 4 또는 6주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 환자에게 16주 이상, 18주 이상, 20주 이상, 24주 이상, 28주 이상, 30주 이상, 32주 이상, 36주 이상, 40주 이상, 42주 이상, 44주 이상, 48주 이상, 52주 이상, 54주 이상, 56주 이상, 60주 이상, 64주 이상, 66주 이상, 68주 이상, 72주 이상, 76주 이상, 78주 이상, 80주 이상, 84주 이상, 88주 이상 또는 90주 이상 동안 6주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 400 mg으로 6주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙의 선택된 용량은 IV 주입에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙의 선택된 용량은 25 내지 40분 또는 약 30분의 기간에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자는 적어도 24주, 예를 들어 8회의 3-주 주기 동안 조합 요법으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법으로의 치료는 환자가 PD 또는 CR의 증거를 나타낼 때까지 계속된다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 부형제는, 예를 들어 용매, 벌킹제, 완충제, 장성 조정제 및 보존제를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Pramanick et al., Pharma Times, 45:65-77, 2013] 참조). 일부 실시양태에서 제약 조성물은 용매, 벌킹제, 완충제 및 장성 조정제 중 1종 이상으로서 기능하는 부형제를 포함할 수 있다 (예를 들어, 염수 중 염화나트륨은 수성 비히클 및 장성 조정제 둘 다로서의 역할을 할 수 있음). 본 개시내용의 제약 조성물은 비경구 투여에 적합하다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 용매로서 수성 비히클을 포함한다. 적합한 비히클은, 예를 들어 멸균수, 염수 용액, 포스페이트 완충 염수 및 링거액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 등장성이다.
제약 조성물은 벌킹제를 포함할 수 있다. 벌킹제는 제약 조성물이 투여 전에 동결건조될 경우에 특히 유용하다. 일부 실시양태에서, 벌킹제는 동결 또는 분무 건조 동안 및/또는 저장 동안 활성제의 안정화 및 분해의 방지를 보조하는 보호제이다. 적합한 벌킹제는 당 (모노-, 디- 및 폴리사카라이드), 예컨대 수크로스, 락토스, 트레할로스, 만니톨, 소르비탈, 글루코스 및 라피노스이다.
제약 조성물은 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 pH를 제어하여 가공, 저장 및 임의로는 재구성 동안 활성제의 분해를 억제한다. 적합한 완충제는, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 술페이트를 포함하는 염을 포함한다. 다른 적합한 완충제는, 예를 들어 아미노산, 예컨대 아르기닌, 글리신, 히스티딘 및 리신을 포함한다. 완충제는 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충제는 조성물의 pH를 4 내지 9의 범위 내로 유지한다. 일부 실시양태에서, pH는 (하한치) 4, 5, 6, 7 또는 8 초과이다. 일부 실시양태에서, pH는 (상한치) 9, 8, 7, 6 또는 5 미만이다. 즉, pH는 하한치가 상한치 미만인 약 4 내지 9의 범위이다.
제약 조성물은 장성 조정제를 포함할 수 있다. 적합한 장성 조정제는, 예를 들어 덱스트로스, 글리세롤, 염화나트륨, 글리세린 및 만니톨을 포함한다.
제약 조성물은 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는, 예를 들어 항산화제 및 항미생물제를 포함한다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 멸균 조건 하에 제조되고, 단일 사용 용기 내에 있으며, 따라서 보존제의 포함을 필요로 하지 않는다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제로서 항-PD-1 항체를 포함하는 의약은 액체 제제로서 제공되거나 또는 사용 전에 동결건조 분말을 멸균 주사용수로 재구성함으로써 제조될 수 있다. WO 2012/135408은 본 발명에서 사용하기에 적합한 펨브롤리주맙을 포함하는 액체 및 동결건조 의약의 제조를 기재한다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙을 포함하는 의약은 4 ml의 용액 중에 약 100 mg의 펨브롤리주맙을 함유하는 유리 바이알로 제공된다. 각각의 1 mL의 용액은 25 mg의 펨브롤리주맙을 함유하고, L-히스티딘 (1.55 mg), 폴리소르베이트 80 (0.2 mg), 수크로스 (70 mg) 및 주사용수, USP 중에 제제화된다. 용액은 IV 주입을 위한 희석이 요구된다.
일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체를 포함하는 의약은 액체 제제로서 제공되거나 또는 사용 전에 동결건조 분말을 멸균 주사용수로 재구성함으로써 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 액체 제제는 약 25 mg/mL 항-LAG3 항체; 약 50 mg/mL 수크로스; 약 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80; 약 10 mM L-히스티딘 완충제, 약 pH 5.8-6.0; 약 70 mM L-아르기닌-HCl; 및 임의로 약 10 mM L-메티오닌을 포함한다.
본원에 기재된 의약은 제1 용기 및 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 제1 용기는 적어도 1회 용량의 PD-1 길항제를 포함하는 의약을 함유하고, 제2 용기는 7-1200 mg의 항-LAG3 항체를 포함하는 의약을 함유하고, 패키지 삽입물 또는 라벨은 의약을 사용하여 암에 대해 환자를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 제1 및 제2 용기는 동일하거나 상이한 형상 (예를 들어, 바이알, 시린지 및 병) 및/또는 물질 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리)로 구성될 수 있다. 키트는 의약을 투여하는데 유용할 수 있는 다른 물질, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다. 키트의 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이고, 지침서는 의약이 IHC 검정에 의한 시험에서 PD-L1 발현에 대해 양성인 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하기 위해 의도된다는 것을 언급한다.
다른 측면에서, 의약은 항-LAG3 항체 또는 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편과 10-1000 mM의 총 농도의 아르기닌 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 pH 약 5-8의 완충제 및 임의로 3-100 mM의 메티오닌의 공동-제제이다. 한 실시양태에서, 공동-제제는 약 10 내지 120 mg/mL의 항-LAG3 항체; 약 10 내지 120 mg/mL의 항-PD-1 항체; 약 30 내지 120 mg/mL의 수크로스 또는 트레할로스; 약 0.05 내지 2 mg/mL의 폴리소르베이트 80; 약 3 내지 30 mM의 L-히스티딘 완충제, pH 약 5.0-6.5; 약 40 내지 150 mM의 L-아르기닌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 임의로 약 5 내지 70 mM의 L-메티오닌을 포함한다. WO 2018/204374는 본 발명에서 사용하기에 적합한 Ab6 또는 펨브롤리주맙과 공동-제제화된 Ab6을 포함하는 액체 및 동결건조 의약의 제조를 기재한다.
하기 열거된 예시적인 구체적 실시양태를 포함한 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 함유된 교시로부터 분명할 것이다.
본 발명의 예시적인 구체적 실시양태
1. (a) 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하고, 7-1200 mg으로 정맥내 주입을 통해 투여되는, 환자에서의 암 치료에 사용하기 위한 항-LAG3 항체.
2. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 100 mg의 항-LAG3 항체를 투여하는 것인 항-LAG3 항체.
3. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 200 mg의 항-LAG3 항체를 투여하는 것인 항-LAG3 항체.
4. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 700 mg의 항-LAG3 항체를 투여하는 것인 항-LAG3 항체.
5. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 800 mg의 항-LAG3 항체를 투여하는 것인 항-LAG3 항체.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 항-LAG3 항체를 3주마다 1회 제1일에 투여하는 것인 항-LAG3 항체.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
8. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
9. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Ab6 변이체인 항-LAG3 항체.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공-투여되는 항-LAG3 항체.
11. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공동-제제화되는 항-LAG3 항체.
12. 실시양태 10 또는 11에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 것인 항-LAG3 항체.
13. 실시양태 12에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 항-LAG3 항체.
14. 실시양태 13에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
15. 실시양태 13에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
16. 실시양태 13에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
17. 실시양태 13에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 항-LAG3 항체.
18. 실시양태 13에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 항-LAG3 항체.
19. 실시양태 10에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 항-LAG3 항체.
20. 실시양태 10에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙인 항-LAG3 항체.
21. 실시양태 14-18 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 항-LAG3 항체.
22. 실시양태 14-18 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 6주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 항-LAG3 항체.
23. 실시양태 10 또는 11에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-PD-1 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-LAG3 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
24. 실시양태 10 또는 11에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
25. 실시양태 10 또는 11에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하고; 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
26. 실시양태 23-25 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-LAG3 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 항-LAG3 항체.
27. 실시양태 23-25 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 6주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-LAG3 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 항-LAG3 항체.
28. 실시양태 23-25 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-LAG3 항체가 700 또는 800 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 항-LAG3 항체.
29. 실시양태 23-25 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 6주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-LAG3 항체가 700 또는 800 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 항-LAG3 항체.
30. 실시양태 23-25 중 어느 하나에 있어서, 200 mg의 항-PD-1 항체가 200 mg의 항-LAG3 항체와 공동-제제화되는 것인 항-LAG3 항체.
31. 실시양태 23-25 중 어느 하나에 있어서, 200 mg의 항-PD-1 항체가 800 mg의 항-LAG3 항체와 공동-제제화되는 것인 항-LAG3 항체.
32. 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 암이 두경부 편평 세포암, 위암, 위 및/또는 위-식도 접합부의 선암종, 신세포암, 난관암, 자궁내막암 및 비-미소위성체 불안정성-높은 (비-MSI-H) 또는 능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항-LAG3 항체.
33. 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 암이 신세포 암종, 신우의 요로상피 암종, 요관암, 방광암 또는 요도암, 흑색종, 위암, 비소세포 폐암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항-LAG3 항체.
34. 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 암이 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 또는 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)인 항-LAG3 항체.
35. 실시양태 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 개체가 이전에 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법으로 치료되지 않았거나 또는 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법을 받는 동안 진행성인 것으로 확인되는 것인 항-LAG3 항체.
36. 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 개체의 종양 세포가 PD-L1 발현 양성인 항-LAG3 항체.
37. 실시양태 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 개체가 PD-L1 발현에 대한 단핵 염증 밀도 점수 ≥ 2를 갖는 것인 항-LAG3 항체.
38. 실시양태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 개체가 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥1%를 갖는 것인 항-LAG3 항체.
39. 실시양태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 개체가 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥10%를 갖는 것인 항-LAG3 항체.
40. 실시양태 37-39 중 어느 하나에 있어서, PD-L1 발현이 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정에 의해 측정되는 것인 항-LAG3 항체.
41. 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
42. 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
43. 환자에서 위암을 치료하기 위해 항-PD-1 항체와 조합하여 사용하기 위한 항-LAG3 항체이며, 여기서 환자의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성인, 항-LAG3 항체.
44. 실시양태 43에 있어서, 위암이 위 선암종 및/또는 위-식도 접합부 선암종인 항-LAG3 항체.
45. 환자에서 두경부 편평 세포 암종을 치료하기 위해 항-PD-1 항체와 조합하여 사용하기 위한 항-LAG3 항체이며, 여기서 환자의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성인, 항-LAG3 항체.
46. 환자에서 비-미소위성체 불안정성-높은 (비-MSI-H) 또는 능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 결장직장암을 치료하기 위해 항-PD-1 항체와 조합하여 사용하기 위한 항-LAG3 항체이며, 여기서 환자의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성이고, % LAG3 양성 세포 또는 CPS-유사 % LAG3 양성 세포는 ≥1%인, 항-LAG3 항체.
47. 실시양태 43-46 중 어느 하나에 있어서, 환자가 이전에 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 요법을 받지 않은 것인 항-LAG3 항체.
48. 실시양태 43-47 중 어느 하나에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 (CPS) ≥1%를 갖는 것인 항-LAG3 항체.
49. 실시양태 43-47 중 어느 하나에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥5%를 갖는 것인 항-LAG3 항체.
50. 실시양태 43-47 중 어느 하나에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥10%를 갖는 것인 항-LAG3 항체.
51. 실시양태 43-47 중 어느 하나에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥20%를 갖는 것인 항-LAG3 항체.
52. 실시양태 43-47 중 어느 하나에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 종양 비율 점수 (TPS) ≥1% 또는 단핵 염증 밀도 점수 (MIDS) ≥2%를 갖는 것인 항-LAG3 항체.
53. 실시양태 43-52에 있어서, PD-L1 발현이 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정에 의해 측정되는 것인 항-LAG3 항체.
54. 실시양태 43-53 중 어느 하나에 있어서, 종양 조직 절편의 % LAG3 양성 세포가 ≥1%인 항-LAG3 항체.
55. 실시양태 43-53 중 어느 하나에 있어서, 종양 조직 절편의 CPS-유사 % LAG3 양성 세포가 ≥1%인 항-LAG3 항체.
56. 실시양태 43-55 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 것인 항-LAG3 항체.
57. 실시양태 56에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 항-LAG3 항체.
58. 실시양태 57에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
59. 실시양태 57에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
60. 실시양태 57에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
61. 실시양태 57에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 항-LAG3 항체.
62. 실시양태 57에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 항-LAG3 항체.
63. 실시양태 57에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 항-LAG3 항체.
64. 실시양태 43-63 중 어느 하나에 있어서, 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
65. 실시양태 43-63 중 어느 하나에 있어서, 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 항-LAG3 항체.
66. 실시양태 43-63 중 어느 하나에 있어서, Ab6 변이체인 항-LAG3 항체.
67. 실시양태 43-66 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공-투여되는 항-LAG3 항체.
68. 실시양태 43-66 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공동-제제화되는 항-LAG3 항체.
일반적 방법
분자 생물학의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재하고 있는 문헌 [Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에서 나타난다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 포함한 단백질 정제 방법은 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York]에 기재되어 있다. 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제 및 단편화가 기재되어 있다 (문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기 문헌]). 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날 및 인간화 항체가 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499]; 미국 특허 번호 6,329,511 참조).
인간화에 대한 대안은 파지 상에 디스플레이된 인간 항체 라이브러리 또는 트랜스제닉 마우스에서의 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (문헌 [Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399]).
항원의 정제는 항체의 생성에 필요하지 않다. 동물을 관심 항원 보유 세포로 면역화시킬 수 있다. 이어서, 면역화시킨 동물로부터 비장세포를 단리할 수 있고, 비장세포를 골수종 세포주와 융합하여 하이브리도마를 생산할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., 상기 문헌; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164] 참조).
항체는, 예를 들어 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 접합될 수 있다. 항체는 치료, 진단, 키트 또는 다른 목적에 유용하고, 예를 들어 염료, 방사성동위원소, 효소 또는 금속, 예를 들어 콜로이드성 금에 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889] 참조).
형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 포함한 유동 세포측정법 방법이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ] 참조). 예를 들어 진단 시약으로서 사용하기 위한, 핵산 프라이머 및 프로브를 포함한 핵산, 폴리펩티드 및 항체를 변형시키는데 적합한 형광 시약이 이용가능하다 (문헌 [Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO]).
면역계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 진뱅크, 벡터 NTI® 스위트 (인포맥스, 인크.(Informax, Inc.), 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지 (액셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고); 데시퍼(DeCypher)® (타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.), 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
실시예
실시예 1: 진행성 고형 종양에서의 항-LAG3 항체의 임상 연구
이는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행성 고형 종양 진단을 받은 대상체에서 항-LAG3 항체 Ab6 단독요법 (파트 A, 부문 1) 및 펨브롤리주맙과 조합된 Ab6 (파트 A, 부문 2)의 다지역, 개방-표지, 용량-증량 연구, 이어서 단독요법으로서의 Ab6 및 펨브롤리주맙과 조합된 Ab6의 효능 평가와 함께, 펨브롤리주맙과 조합된 Ab6의 비무작위화 및 무작위화 둘 다의 용량 확인 (파트 B)이다.
연구의 파트 A 동안, 대상체를 2개의 치료 부문 중 1개에 비무작위 배정에 의해 할당하였다:
부문 1: Ab6을 단독요법으로서 증량 용량 7, 21, 70, 210 또는 700 mg으로 3주마다 (Q3W) 정맥내 주입 (IV)을 통해 투여.
부문 2: Ab6을 증량 용량 7, 21, 70, 210 또는 700 mg으로 3주마다 (Q3W) IV, 이와 조합하여 펨브롤리주맙 (200 mg Q3W) IV 투여.
파트 B는 펨브롤리주맙과 조합된 Ab6의 용량 확인이었다. 추가적으로, 확장 코호트는 단독요법으로서의 Ab6 및 펨브롤리주맙과 조합된 Ab6의 항종양 효능을 평가한다. 파트 B는 5개의 치료 부문으로 이루어진다:
표 4. 시험 치료
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
이 시험은 용량 제한 독성 (DLT)의 사전-명시된 기준에 기초한 적응 설계를 사용하였다. 용량 증량 (파트 A, 부문 1 및 부문 2)의 경우, 3+3 용량 증량 설계를 이용하였다. 용량 확인 (파트 B)의 경우, 독성 확률 구간 (TPI) 설계를 이용하여 파트 A, 부문 2로부터의 예비 권장 2상 용량 (RPTD)의 추정치를 정밀화하였다. 추가적으로, 파트 B는 펨브롤리주맙과 조합된 2가지 용량의 Ab6의 안전성 및 항종양 효능을 비교한다.
파트 A, 부문 1 (Ab6 단독요법)에서, 연구는 예비 최대 허용 용량 (MTD) 또는 최대 투여 용량 (MAD)을 확인하기 위한 3+3 설계로 시작하였다. 파트 A의 두 부문에서의 3+3 용량 증량 동안, 3명의 대상체의 초기 코호트를 용량 수준에 등록시켰다. 3명의 대상체 중 아무도 제1 21일 주기 동안 DLT를 경험하지 않은 경우에, 다음 용량으로의 증량이 이루어졌다. 3명의 대상체 중 1명이 DLT를 경험한 경우에, 또 다른 3명의 대상체를 이 용량 수준에 등록시켰다. 6명의 대상체 중 1명의 DLT가 관찰된 경우에, 용량 증량을 계속하였다. 용량 수준에서 3명 중 1명 초과 또는 6명 중 1명 초과의 대상체에서 DLT가 발생한 경우에, 용량 증량을 종결하고, 이전 용량 수준에서 연구를 진행하였다.
파트 A, 부문 2 (펨브롤리주맙과 조합된 Ab6)에서의 치료는 파트 B에 대한 예비 RPTD를 확인하기 위한 3+3 설계로 시작하였다. Ab6의 출발 용량은 파트 A, 부문 1에서 시험된 것보다 적어도 1 용량 수준 아래였다. 200 mg 고정 용량의 펨브롤리주맙을 파트 A, 부문 2에서 사용하였다.
펨브롤리주맙과 조합된 Ab6의 용량은 단독요법 용량보다 적어도 1 용량 수준 뒤떨어졌고, 파트 A, 부문 1의 MTD 또는 MAD를 초과하지 않을 것이다. 그러나, 파트 A, 부문 1에 대한 MTD 또는 MAD가 확립되었을 때, 파트 A, 부문 2에서의 Ab6의 용량을 그 용량까지 계속 증량시켰다. 부문 2의 마지막 2가지 용량 수준에 대한 등록을 위해, 제2 최고 용량 수준에서의 모든 3명 (또는 6명)의 대상체는 최고 용량 수준에 등록을 시작하기 전에 1 주기의 치료 및 DLT 평가를 완료하였다.
파트 B에서, PD-1-치료-나이브 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 비-MSI-H 또는 pMMR 결장직장암 (CRC), PD-1-치료-실패 HNSCC 및 PD-1/PD-L1 치료 나이브 위암에서 용량 확인 및 예비 항종양 효능을 평가한다. 파트 B는 또한 ≤ 1차의 선행 요법을 받은 미소위성체 안정한 (MSS) PD-1-치료-나이브 CRC를 갖는 대상체에서 펨브롤리주맙 및 mFOLFOX7 (20명 이하의 대상체) 또는 FOLFIRI (20명 이하의 대상체)와 조합되어 투여된 Ab6 (예비 RP2D)의 안전성 및 항종양 효능을 평가한다.
코호트 A에는 선행 PD-1/PD-L1 요법에 대해 나이브이고 모든 이용가능한 표준 관리 요법 시에 진행된 비-MSI-H 또는 pMMR CRC를 갖는 대상체를 등록시켰다. Ab6 항종양 효능을 단독요법으로서 (부문 1), 펨브롤리주맙과 조합하여 (부문 2A 및 2C), 및 공동제제로서 (Ab6A, 부문 5) 시험하였다. 단독요법 Ab6 (부문 1)을 20명 이하의 대상체에서 800 mg의 용량으로 투여하였다. 부문 2에서, 100명 이하의 대상체를 200 mg Ab6 플러스 펨브롤리주맙의 조합으로 치료하고 (부문 2A), 대략 40명의 대상체를 800 mg Ab6 플러스 펨브롤리주맙의 조합으로 치료하였다 (부문 2C). 800 mg Ab6 및 펨브롤리주맙의 공동-제제화된 생성물인 Ab6A의 안전성, PK 및 예비 효능을 평가하기 위해 코호트 A에 40명의 대상체를 등록시켰다 (부문 5).
코호트 B에는 선행 PD-1/PD-L1 요법에 대해 나이브이고 ≤ 1차의 선행 요법 시에 진행된 비-MSI-H 또는 pMMR CRC를 갖는 대상체를 등록시켰다. 코호트 B는 펨브롤리주맙 및 mFOLFOX7 (20명 이하의 대상체, 부문 3) 또는 FOLFIRI (20명 이하의 대상체, 부문 4)와 조합되어 투여된 Ab6 (800 mg)의 항종양 효능을 시험하였다.
코호트 C에는 선행 PD-1/PD-L1 요법에 대해 나이브이고 ≥1차의 선행 화학요법 후에 진행된 HNSCC를 갖는 대상체를 등록시켰다. 항종양 효능을 평가하기 위해 대상체에게 펨브롤리주맙과 조합된 200 mg Ab6 (부문 2A)을 투여하였다.
코호트 D에는 선행 항-PD-1/PD-L1 요법 후에 진행된 HNSCC를 갖는 대상체를 등록시켰다. 항종양 효능을 평가하기 위해 대상체에게 펨브롤리주맙과 조합된 200 mg Ab6 (부문 2A)을 투여하였다.
코호트 E에는 선행 PD-1/PD-L1 요법에 대해 나이브이고 ≥1차의 선행 화학요법 시에 진행된 위 선암종을 갖는 대상체를 등록시켰다. 코호트 E는 고정 용량의 펨브롤리주맙과 조합된 2가지 용량의 Ab6 (200 mg [부문 2A] 및 700 mg [부문 2B])의 무작위화 비교를 사용하였다. 추가적으로, 코호트 E의 부문 2에서 항종양 활성이 관찰되는 경우에 (용량에 상관없이, 40명의 대상체 중 ≥8명이 객관적 반응을 가짐), 위암을 갖는 추가의 20명의 대상체를 등록시켜 Ab6 (800 mg) 단독요법을 투여하였다 (부문 1).
대상체 포함 기준
1. 파트 A - 임상 이익을 전달할 수 있는 이용가능한 요법이 존재하지 않는, 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전이성 고형 종양을 갖는다.
파트 B - 하기 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 종양 유형 중 1가지를 갖는다:
a. 코호트 A - 부문 1, 부문 2A, 부문 2C 및 부문 5에 대한 CRC: 국부 진행성 절제불가능 또는 전이성 (즉, IV기)이며, 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸을 포함한 모든 이용가능한 표준 관리 요법을 받았고 그 당시 진행되었지만 선행 항-PD-1/PD-L1 요법으로 치료되지는 않은, 결장 또는 직장에서 기원하는 CRC.
b. 코호트 B - 부문 3 및 부문 4에 대한 CRC: 국부 진행성 절제불가능 또는 전이성 (즉, IV기)이며, ≤1차의 전신 요법으로 치료되었지만 선행 항-PD-1/PD-L1 요법으로 치료되지는 않은, 결장 또는 직장에서 기원하는 CRC. EGFR-표적화 요법을 받는데 적격인 대상체는 연구에 적격이기 위해 이 치료를 이전에 받았어야 한다.
c. 코호트 C 및 코호트 D - 국부 요법에 의해 치유불가능한 것으로 간주되는 HNSCC. 대상체는 백금-함유 전신 요법을 받은 후에 진행되었어야 한다. 국부 진행성 질환에 대한 다중모드 치료의 일부로서 제공된 전신 요법은 허용된다. 적격 원발성 종양 위치는 구인두, 구강, 하인두 및 후두이다. 대상체는 비인두 (임의의 조직학)의 원발성 종양 부위를 갖지 않을 수 있다. PD-1-치료-나이브 HNSCC 코호트 (코호트 C)에 등록된 대상체는 선행 항-PD-1/PD-L1 요법으로 치료되지 않았을 수 있다.
PD-1-치료-실패 HNSCC 코호트 (코호트 D)에 등록된 대상체는 하기와 같이 정의되는 그의 표지에 따라 (대상체는 하기 기준 모두를 충족하여야 함) 단독요법으로서의 또는 다른 승인된 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과 조합된 FDA 승인된 항-PD-1/PD-L1 모노클로날 항체 (mAb)에 대해 불응성이어야 한다:
i. 적어도 2가지 용량의 항-PD-1/PD-L1 mAb를 받았다.
ii. 항-PD-1/PD-L1 mAb 후에 RECIST 1.1에 따라 정의되는 진행성 질환을 갖는다. PD의 초기 증거는 급속한 임상 진행의 부재 하에 제1 기록된 PD 일자로부터 4주 이후 제2 평가에 의해 확인되어야 한다.
iii. 항-PD-1/PD-L1 mAb의 마지막 용량의 24주 이내에 PD가 기록되었다. 항-PD-1/PD-L1 mAb로 재치료된 환자 및 항-PD-1/PD-L1 mAb로 유지 중인 환자는 마지막 치료 일자 (항-PD-1/PD-L1 mAb 사용)로부터 24주 이내에 PD가 기록되어 있는 한, 시험에 참여하는 것이 허용될 것이다.
d. 코호트 E - 수술불가능한 것으로 간주되며, 적어도 1종의 선행 화학치료 요법 또는 HER2/neu-표적화 승인된 요법 (HER2/neu-양성인 경우)을 받았고 그 당시 진행된 위 및/또는 위-식도 접합부 (GEJ)의 선암종. 둘 다의 경우에, 대상체는 선행 항-PD-1/PD-L1 요법으로 치료되지 않았어야 한다. irRECIST 1.1 기준에 의해 측정가능한 질환을 갖는다.
연구의 파트 A에서, 단독요법으로서 및 펨브롤리주맙 200 mg과 조합되어 제공된 Ab6은 내약성이 우수하였고, 시험된 모든 용량에 걸쳐 관리가능한 안전성 프로파일을 가졌다. 어떠한 DLT도 없으면 용량 증량을 700 mg의 최대 용량까지 진행하였다.
Ab6 단독요법으로 치료된 18명의 대상체 및 조합 요법으로 치료된 15명의 대상체를 포함한, 연구의 파트 A에서 치료된 대상체에 대한 효능 데이터가 이용가능하다. 파트 A에서, 대상체는 7 mg 내지 700 mg의 5가지 미리 선택된 Ab6 용량 중 하나를 단독으로 또는 200 mg 고정 용량의 펨브롤리주맙과 조합하여 받았다. 단독요법 부문 1에서 모든 용량으로 치료된 대상체 중, ORR은 5.5%였고, 자궁내막암 (미소위성체 안정한)을 갖는 1명의 대상체는 부분 반응을 경험하였다. 이 대상체는 210 mg Ab6 용량을 받았다. 부문 1에서 평활근육종을 갖는 환자 및 충수암을 갖는 환자에서 안정 질환이 또한 관찰되었다.
조합 부문 2에서 모든 Ab6 용량으로 치료된 대상체 중, 객관적 반응률 (ORR)은 26%였고, 15명의 대상체 중 4명이 부분 반응을 경험하였으며, 이 중 3명은 추적 CT 스캔에 의해 방사선촬영으로 확인되었다. 반응자는 21 mg (도 1) 및 70 mg Ab6의 용량으로 치료된 2명의 대상체에서 결장직장암 (미소위성체 능숙한)으로 진단되고, 7 mg Ab6 (도 2)으로 치료된 1명의 대상체에서 신세포암으로 진단되고, 70 mg Ab6으로 치료된 1명의 대상체에서 난관암 (BRCA 음성)으로 진단되었다. 파트 A에서의 조합 부문에서 치료된 6명의 결장직장암 대상체 중, ORR은 33%였다. GE 접합부의 선암종을 갖는 환자는 70 mg Ab6을 펨브롤리주맙과 조합하여 받았고, 기준선과 비교하여 표적 병변 크기의 28% 감소를 경험하였다. 팽대부암을 갖는 또 다른 환자는 안정 질환을 경험하였다.
파트 B 대상체에서의 반응률은 다수의 코호트에서 유망한 활성을 입증하였다. 파트 B 비-MSI-H/pMMR CRC 코호트에서, 39명의 대상체 중 4명이 객관적 반응을 경험하였다 (각각 10.2 및 25.6%의 ORR 및 DCR). 비교하면, 펨브롤리주맙 단독요법 활성은 비-MSI-H/pMMR CRC에서 불량하거나 내지는 부재하였으며 (O'Neil BH et al. PLoS One. 2017; 12(12)), 3L CRC에 승인된 작용제인 레고라페닙 및 TAS-102는 2개월의 OS 이익 및 ~1-2% ORR을 가졌다. 위 코호트에서, 46명의 대상체 중 6명이 객관적 반응을 경험하였다 (각각 13 및 39%의 ORR 및 DCR). 3명의 반응은 700 mg Ab6 용량에서였고, 3명의 반응은 200 mg Ab6 용량에서였다. 이는 펨브롤리주맙 단독요법으로 치료된 3차 위 대상체에서의 11.2%의 ORR과 비교한 것이다 (Fuchs, et al. Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 20 2017) 4003-4003). PD-1 나이브 HNSCC 코호트에서, 23명의 대상체 중 6명이 객관적 반응을 경험하였다 (각각 26.1 및 69.5%의 ORR 및 DCR). 키노트(Keynote)-055 펨브롤리주맙 단독요법으로부터의 결과는 적어도 2차의 선행 요법 시에 진행된 PD-1 나이브 HNSCC 환자에서 18%의 객관적 반응률을 입증하였다 (Baumi J. et al. . Journal of Clinical Oncology 34 no.15 suppl_(May 20 2016) 6011-6011).
두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)을 갖는 59명의 대상체: PD-1-치료-나이브 HNSCC를 갖는 39명의 대상체 및 PD-1-치료-실패 HNSCC를 갖는 20명의 대상체를 상기 I상 연구의 파트 B에서 200 mg Q3W Ab6과 200 mg Q3W 펨브롤리주맙의 조합으로 치료하였다. PD-1-치료-나이브 HNSCC를 갖는 대상체에서의 ORR (확인 존재)은 12.8% (39명 중 5명, 95% CI: 4.3, 27.4)였고, DCR은 53.8% (39명 중 21명, 95% CI: 37.2, 69.9)였다. PD-1-치료-나이브 HNSCC를 갖는 대상체에서의 ORR (확인 부재)은 23.1% (39명 중 9명, 95% CI: 11.1, 39.3)였고, DCR은 56.4% (39명 중 22명, 95% CI: 39.6, 72.2)였다. PD-1-치료-실패 HNSCC를 갖는 대상체에서의 ORR (확인 존재)은 0% (20명 중 0명)였고, DCR은 20.0% (20명 중 4명, 95% CI: 5.7, 43.7)였다. PD-1-치료-실패 HNSCC를 갖는 대상체에서의 ORR (확인 부재)은 5% (20명 중 1명, 95% CI: 0.1, 24.9)였고, DCR은 25% (20명 중 5명, 95% CI: 8.7, 49.1)였다.
위암을 갖는 78명의 대상체를 파트 B에서 200 mg Q3W 펨브롤리주맙과 다음과 같은 Ab6의 조합으로 치료하였다: 39명은 200 mg 용량 수준의 Ab6 및 39명은 700 mg 용량 수준의 Ab6. 200 mg 용량 수준에서의 ORR (확인 존재)은 7.7% (39명 중 3명, 95% CI: 1.6, 20.9)였고, DCR은 23.1% (39명 중 9명, 95% CI: 11.1, 39.3)였다. 200 mg 용량 수준에서의 ORR (확인 부재)은 7.7% (39명 중 3명, 95% CI: 1.6, 20.9)였고, DCR은 25.6% (39명 중 10명, 95% CI: 13.0, 42.1)였다. 700 mg 용량 수준에서의 ORR (확인 존재)은 10.3% (39명 중 4명, 95% CI: 2.9, 24.2)였고, DCR은 33.3% (39명 중 13명, 95% CI: 19.1, 50.2)였다. 700 mg 용량 수준에서의 ORR (확인 부재)은 15.4% (39명 중 6명, 95% CI: 5.9, 30.5)였고, DCR은 35.9% (39명 중 14명, 95% CI: 21.2, 52.8)였다.
실시예 2: Ab6의 약동학 (PK) 연구
파트 A 동안 7 mg 내지 700 mg 용량의 Ab6 (단독의 Ab6 및 펨브롤리주맙과 조합된 Ab6)으로 치료된 대상체로부터의 PK 데이터는 혈청 Ab6 노출이 용량-의존성 방식으로 증가하였다는 것을 보여주었다 (도 5). PK 분석을 위해 Ab6 투여 제1일, 제2일, 제8일, 제15일 및 제21일에 환자로부터의 혈액 샘플을 수집하였다. Ab6 노출의 PK 프로파일은 Ab6의 표적 수용체 매개 클리어런스가 210 mg 및 700 mg 용량에서 포화된다는 것을 시사한다 (도 6).
가용성 (sLAG3)은 면역 세포 상에서 발현된 막-결합된 LAG3의 절단 생성물이다. LAG3의 절단은 최적의 T-세포 기능을 위해 요구된다 (Goldberg and Drake, LAG-3 in Cancer Immunotherapy; Dranoff G. (eds) Cancer Immunology and Immunotherapy (2010); Current Topics in Microbiology and Immunology, vol 344. Springer, Berlin, Heidelberg). sLAG는 건강한 환자의 혈청에서 검출가능하고, 암 및 만성 염증성 장애를 갖는 환자의 혈청에서 보다 큰 정도로 검출가능하다. sLAG3은 전임상 모델에서 Ab6 투여 후 용량 의존성 방식으로 혈청에서 증가하는 것으로 관찰되었다. Ab6은 sLAG3 및 막 LAG3 둘 다에 결합한다. sLAG3 포화가 높으면, 막 LAG3 포화 또한 높을 것으로 예상된다. 따라서, sLAG3을 표적 결속 약역학적 마커로서 선택하였다.
파트 A 동안 7 mg 내지 700 mg 용량의 Ab6 (단독의 Ab6 및 펨브롤리주맙과 조합된 Ab6)으로 치료된 대상체로부터의 표적 결속 약역학적 마커 sLAG3에 대한 데이터는 또한 혈청에서 총 가용성 LAG-3의 용량-의존성 증가를 보여주었으며, 일반적으로 210 mg 및 700 mg 용량에서 포화에 접근하였다 (도 6).
시노몰구스 원숭이 PK 파라미터에 기초하여 예측된 항체 반감기와 비교하여, Ab6은 시노몰구스 원숭이로부터 예측된 것 (예측된 CL인간 = 0.168 L/일)보다 대략 3배 더 빠른 클리어런스 또는 전형적인 모노클로날 항체와 비교하여 예상된 것보다 더 빠른 클리어런스로 인해 예상외로 더 짧은 반감기를 갖는다 (Ryman, J. T., & Meibohm, B. (2017). Pharmacokinetics of Monoclonal Antibodies. CPT: pharmacometrics & systems pharmacology, 6(9), 576-588). 상기 I상 연구 노출의 예비 PK 분석은 Ab6의 표적 수용체 매개 클리어런스 (막 LAG-3의 표적 결속을 반영함)가 연구 대상체에서 관찰된 PK (기하 CV > 100%) C최저 가변성을 고려하여 ≥700 mg 용량에서 포화된 채로 남아있을 가능성이 더 컸다는 것을 시사한다 (도 10, 11 및 15).
상기 I상 연구의 파트 A 및 파트 B 동안 치료된 대상체로부터의 표적 결속 약역학적 마커에 대한 데이터는 혈청에서의 총 sLAG-3의 용량-의존성 증가를 입증한다 (sLAG-3의 표적 결속을 반영함) (도 12). Ab6의 임상 700 mg 용량에서, [sLAG3]은 투여 간격 전반에 걸쳐 플래토이며, 이는 Ab6의 효과가 더 낮은 용량과 비교하여 투여 간격 전반에 걸쳐 지속된다는 것을 시사한다.
추가로, 200 mg에서는 환자의 13%에서의 Ab6 PK 노출 (제21일 C최저)이 정량화 하한치 (BLQ)이고, 700 mg에서는 환자의 0%의 PK 노출 (제21일 C최저)이 BLQ이다 (표 6 참조). BLQ는 문헌 [J Pharm Biomed Anal. 2019 Jul 15;171:204-211]에 따라 확립되었다. Ab6의 빠른 클리어런스와 커플링된 높은 PK 가변성으로 인해 환자는 보다 낮은 200 mg 수준에서 BLQ에 도달하게 된다. 일반적으로, 700 mg 용량의 C최저는 200 mg 용량보다 더 높았다 (도 15 참조).
표 5. 제21일에서의 Ab6 혈청 C최저 및 가변성
Figure pct00014
N = 샘플 크기
표 6. 제21일에서의 Ab6 혈청 C최저에 대한 퍼센트 BLQ
Figure pct00015
파트 B에서 위암의 용량 비교 코호트 (코호트 E)로부터의 예비 효능 데이터는 또한 700 mg Ab6 (최고 시험 용량)에서 효능이 더 양호해지는 경향을 시사한다. 코호트 E (Ab6 200 mg 대 700 mg 플러스 고정 200 mg 용량의 펨브롤리주맙)에서의 무작위화 용량-비교의 중간 분석을 수행하였다. 분석 시점에, 부문당 39명의 위암 대상체 (총 78명)를 Ab6으로 치료하였다. 중앙 추적 시간은 98일이었다. 통계적으로 유의하지는 않지만, 이들 데이터는 200 mg 및 700 mg Ab6 각각에 대해 5.3% (95% CI: 0.6, 17.7) 대 8.3% (95% CI: 1.8, 22.5)의 ORR 및 29.9 cm (95% CI: 10.2, 49.7) 대 6.4 cm (95% CI: 9.3, 22.1)의 표적 병변 크기의 평균 변화를 포함하여, 더 높은 용량에서 질환 제어가 개선되어지는 경향을 입증하였다. 추가로, 위암의 무작위화 용량 비교 코호트에서 700 mg 용량과 비교하여 200 mg 용량에서 안전성의 유의차는 관찰되지 않았다.
예비 집단 PK 분석에 기초하여, 800 mg에서의 예측된 중앙 Ab6 혈청 노출은 700 mg보다 더 높다. 그러나, 700 mg 및 800 mg 용량에서의 Ab6 혈청 농도의 분포는 유사할 것으로 예상되며, 이는 이들 2가지 용량에서의 노출들 간의 실질적인 중첩을 유발한다 (도 13 및 14). Ab6 약물 농도에 기초한 700 mg과 800 mg 용량 사이의 예측된 노출 중첩으로 인해, 700 mg 및 800 mg 용량에 대한 유사한 안전성 프로파일이 예상된다.
실시예 3: PD-L1 및 LAG3 발현 수준의 측정
파트 B의 비-MSI-H 결장직장암, 위암 및 HNSCC 환자로부터의 시편을 치료 전에 분석하였다. 분석용 시편은 포르말린-고정 및 파라핀-포매 (FFPE) 조직 절편이다. 다코(Dako) 오토스테이너 링크 48 플랫폼 (다코 AS480) 및 US 2017/0285037 (그 전문이 참조로 포함됨)에 따른 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정에 대해 검증된 자동화 염색 프로토콜을 사용하여 PD-L1 발현에 대한 IHC 염색을 수행하였다. LAG-3 IHC 검정 (LSBio, 클론 17B4)을 LSBio로부터의 0.05 ug/ml의 클론 17B4를 사용하여 개발하고, 다코 오토스테이너 링크 48 플랫폼 상에서 제조업체의 프로토콜에 따라 검증하였다. 포르말린-고정, 파라핀-포매 4-마이크로미터 절편을 검정에 사용하였다. 다코 PT 링크 상에서 엔비전 플렉스(Envision FLEX) 표적 회복 용액, 고 pH (애질런트(Agilent) K800221-2)로 항원 회복을 수행하였다. 애질런트 엔비전 플렉스+, 고 pH (링크) (애질런트, K800221-2)를 검출 시스템에 적용하였다. 염색된 슬라이드를 헤마톡실린 (애질런트, K8008)으로 대조염색하고, 커버 슬립을 덮었다.
파트 B의 전체 CRC 코호트에 대해 PD-L1 발현 및 LAG3 발현 둘 다에 대해 IHC 데이터를 수집하였다. 도 3은 CPS 점수화 시스템을 사용하였을 때 이 세트에서 CRC 종양의 54%가 PD-L1 양성이라는 것을 보여준다. PD-L1+ 종양 (CPS>=1%)에서, 46명 중 4명이 반응자였다 (9%). 3명의 반응자는 CPS =1%였고, 1명의 반응자는 CPS 7%였다. PD-L1- 종양 (CPS <1%)에서, 35명 중 1명이 반응자였다 (3%). MIDS 점수화 시스템이 적어도 2인 PD-L1+ 종양을 사용하였을 때, 14명 중 4명이 반응자였다 (28%). MIDS 점수가 2 미만인 PD-L1- 종양에서는, 11명 중 0명이 반응자였다 (0%). TPS 단독, MIDS 단독 또는 TPS+MIDS의 평가 방법을 사용한 PDL1 IHC의 예비 분석은 MIDS 단독 및 TPS+MIDS 방법에서만 반응자 집단의 풍부화가 관찰되었다는 것을 나타냈다. MIDS 점수화 시스템이 적어도 2인 PD-L1+ 종양을 사용하였을 때, 14명 중 4명이 반응자였다 (28%). MIDS 점수가 2 미만인 PD-L1- 종양에서는, 11명 중 0명이 반응자였다 (0%). 이는 염증 세포에서의 PD-L1 발현이 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 항체 치료에 대한 반응을 예측하는데 중요한 성분이라는 것을 시사한다.
도 4는 CRC 종양에서의 LAG3 IHC 결과를 보여준다. CPS-유사 % LAG3 양성 세포를 사용하여 LAG3 IHC를 점수화하였다. 이 세트에서 CRC 종양의 20%가 LAG-3 양성이었다. 표 7에 제시된 바와 같이, 75% LAG3 양성 CRC 종양은 PD-L1 양성인 반면, 29% PD-L1 양성 CRC 종양은 LAG3 양성이다. 다시 말해서, 대부분의 LAG3 발현 CRC 종양이 또한 PD-L1을 발현하지만, 소수의 PD-L1 발현 종양만이 또한 LAG3을 발현한다.
표 7: CRC 종양에 대한 PD-L1 발현 및 LAG3 발현 점수
Figure pct00016
700 mg Ab6 및 200 mg 펨브롤리주맙이 투여된 위암 확장 코호트에 대해 PD-L1 및 LAG3 IHC 데이터를 수집하였다. 도 16은 CPS 점수화 시스템을 사용하였을 때 이 세트에서 위 종양의 65%가 PD-L1 양성이라는 것을 보여준다. PD-L1+ 종양 (CPS>=1%)에서, 22명 중 7명이 반응자였다 (32%). PD-L1- 종양 (CPS <1%)에서, 반응자는 없었다. PD-L1 IHC CPS는 AUROC (95% CI) 0.90 (0.75, 1)을 갖는다. 수신자 작동 특징하 면적 (AUROC)은 이원 분류 작업에서 예측인자의 적합도에 대한 통상의 요약 통계이다. ROC 곡선은 다양한 한계값 설정에서 가양성률 (FPR)에 대해 진양성률 (TPR)을 플롯팅함으로써 생성된다. ROC는 확률 곡선이고, AUC는 분리가능성의 정도 또는 척도를 나타낸다. 우수한 모델은 1에 가까운 AUC를 갖는다.
도 17은 CPS-유사 점수화 시스템을 사용하였을 때 이 세트에서 위 종양의 42%가 LAG3 양성이라는 것을 보여준다. LAG3+ 종양 (CPS-유사>=1%)에서, 14명 중 6명이 반응자였다 (43%). LAG3- 종양 (CPS-유사 <1%)에서, 19명 중 1명이 반응자였다 (5%). LAG3 IHC는 AUROC (95% CI) 0.79 (0.62, 0.96)를 갖는다. 93% LAG3 양성 종양은 PD-L1 양성이고, 65% PD-L1 양성 종양은 LAG3 양성이다 (표 8 참조). 다시 말해서, 거의 모든 LAG3 양성 종양이 또한 PD-L1을 발현하는 반면, PD-L1 양성 종양의 2/3만이 또한 LAG3을 발현한다.
표 8: 위 종양에 대한 PD-L1 발현 및 LAG3 발현 점수
Figure pct00017
표 9는 이 위 코호트에서의 반응자 중 PD-L1 및 LAG3 IHC 점수의 분포를 보여준다. 7명의 반응자 중 6명은 높은 수준의 PD-L1을 발현하며, 이는 환자 선택을 위한 보다 높은 컷오프 (CPS≥ 10%)를 시사한다. 유사하게, LAG3 IHC의 경우에, 데이터는 CPS≥ 1%의 컷오프가 반응률의 풍부화를 제공한다는 것을 시사한다.
표 9: 위 종양에서의 모든 반응자에 대한 PD-L1 발현 및 LAG3 발현 점수
Figure pct00018
표 10은 위 코호트에서 상이한 CPS 컷 포인트에서의 PD-L1 IHC 검정의 임상 유용성 프로파일을 보여주며, 여기서 PPV는 양성 예측 값 (반응자인, 선택된 CPS 컷 포인트에 따라 "양성"으로 불리는 환자 샘플의 백분율)이고, NPV는 음성 예측 값 (비-반응자인, 선택된 CPS 컷 포인트에 따라 "음성"으로 불리는 환자 샘플의 백분율)이다. 민감도는 선택된 CPS 컷 포인트에 따라 양성인 반응자의 %로 정의되고, 특이도는 선택된 CPS 컷 포인트에 따라 음성인 비-반응자의 %로 정의된다. CPS 컷 포인트가 증가함에 따라, 유병률은 감소하지만, PPV는 증가하고 NPV는 감소한다. 민감도는 CPS ≥1%인 모든 컷 포인트에서 유지되고, 특이도는 증가한다. 표 10의 임상 유용성 프로파일은 또한 CPS ≥10% 컷오프를 지지한다.
표 10
Figure pct00019
200 mg Ab6 및 200 mg 펨브롤리주맙이 투여된 PD-1 나이브 HNSCC 환자에서 PD-L1 및 LAG3 IHC 데이터를 수집하였다. 도 18은 탐색적 TPS+MIDS 점수화 시스템을 사용하였을 때 이 세트에서 HNSCC 종양의 86%가 PD-L1 양성이라는 것을 보여준다. 이 점수화 시스템에서, TPS 점수가 >1이거나 또는 MIDS 점수가 >2인 경우에, 종양은 양성으로 간주된다. PD-L1+ 종양에서, 30명 중 6명이 반응자였다 (20%). PD-L1- 종양에서, 5명 중 2명이 반응자였다 (40%) (표 11).
도 19는 상기 HNSCC 환자에서의 종양의 49% (% LAG3 양성 세포 점수화 시스템을 사용함)가 LAG3 양성이라는 것을 보여준다. LAG3+ 종양에서, 17명 중 5명이 반응자였다 (29%). LAG3- 종양에서, 14명 중 4명이 반응자였다 (22%). 100% LAG3 양성 종양은 PD-L1 양성이고, 59% PD-L1 양성 종양은 LAG3 양성이다 (표 11 참조). 다시 말해서, 모든 LAG3 양성 종양이 또한 PD-L1을 발현하는 반면, PD-L1 양성 종양의 2/3만이 또한 LAG3을 발현한다.
표 11: PD-1 나이브 HNSCC 종양에 대한 PD-L1 발현 및 LAG3 발현 점수
Figure pct00020
실시예 4: 진행성 NSCLC에서의 항-LAG3 항체의 임상 연구
이는 진행성 NSCLC를 가지며, 진행성 질환에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았고, 정의된 종양원성 돌연변이 (비편평 NSCLC 단독)에 기초한 1차 (1L) 요법으로서 FDA 승인된 표적화 요법 (예를 들어, 에를로티닙, 크리조티닙 등)이 지시되지 않은 연구 참가자에서 200 mg Q3W IV 주입의 Ab6과 조합된 200 mg Q3W IV 주입의 펨브롤리주맙 (MK-3475)의 군-순차적, 적응 무작위화, 다지역, 개방-표지 연구이다.
참가자는 하기 기준 모두가 적용되는 경우에만 연구에 포함되기에 적격이다:
1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 IV기 (미국 암 연합 위원회 [AJCC] v. 8) NSCLC 진단을 갖고, 연구 참가자는 진행성 질환에 대한 선행 전신 요법을 받지 않았어야 한다.
2. 1차 요법으로서 표피 성장 인자 수용체- (EGFR), 역형성 림프종 키나제- (ALK), c-ros 종양유전자 1 (ROS1), 또는 B 이소형의 급속 가속화 섬유육종 (B-Raf) 지정 요법이 지시되지 않는다는 것이 확인되었다 (종양 활성화 EGFR 또는 B-Raf 돌연변이의 부재 및 ALK 또는 ROS1 유전자 재배열의 부재의 기록). 참가자의 종양이 우세하게 편평 조직학을 갖는 것으로 알려진 경우에, EGFR 돌연변이 및 ALK 및 ROS1 전위에 대한 분자 시험은 이것이 현행 진단 가이드라인의 일부가 아니기 때문에 요구되지 않을 것이다.
3. 지역 현장 임상연구자/방사선학에 의해 평가하였을 때 RECIST 1.1에 따라 측정가능한 질환을 갖는다. 이전에 방사선조사된 영역에 위치한 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우에 측정가능한 것으로 간주된다.
실시예 5: 혈액암에서의 항-LAG3 항체의 임상 연구
이는 PD-1/L1-나이브 재발성 또는 불응성 (R/R) 전형적 호지킨 림프종 (cHL) (코호트 1), PD-1/L1-불응성 R/R cHL (코호트 2), R/R 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) (코호트 3), 및 R/R-무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)을 갖는 참가자 (여기서 R/R-iNHL 군에서의 적어도 10명의 참가자는 여포성 림프종을 가짐)에서 펨브롤리주맙 (MK-3475) 200 mg Q3W IV 주입과 조합된 항-LAG3 항체 Ab6 용량 100, 200 또는 700 mg Q3W IV 주입의 비무작위화, 다지역, 개방-표지 연구이다.
환자 포함 기준
참가자는 하기 기준 모두가 적용되는 경우에만 연구에 포함되기에 적격이다:
1. 적어도 1개의 병변이 진단 품질 단면 해부학적 영상화 (CT 또는 MRI)에 의해 2차원으로 정확하게 측정될 수 있는 것으로 정의되는 측정가능한 질환을 가져야 한다. 최소 측정치는 최장 직경에서 >15 mm 또는 짧은 축에서 >10 mm이어야 한다.
2. 스크리닝 시에 보관소로부터 바이오마커 분석을 위한 핵 또는 절제 종양 생검 또는 새로 수득한 생검 (3개월 이내)을 제공할 수 있다.
PD-1/L1-나이브 R/R cHL (코호트 1)
1. 조직학적으로 확인된 전형적 호지킨 림프종을 가져야 한다.
2. 재발성 (가장 최근의 요법 후 질환 진행으로 정의됨) 또는 불응성 (가장 최근의 요법에 대한 CR 또는 PR 달성의 실패로 정의됨) cHL을 갖고, 하기 포함 기준 중 적어도 1가지를 충족한다:
a. 자가-SCT 후에 반응을 달성하는데 실패하였거나 또는 진행되었다. 참가자는 자가-SCT 후 브렌툭시맙 베도틴으로의 치료 후에 재발하였거나 또는 그에 반응하는데 실패하였어야 한다.
b. CR 또는 PR을 달성하여 화학요법을 재이용할 수 없었고, 자가-SCT를 받지 않았다. 참가자는 브렌툭시맙 베도틴으로의 치료 후에 재발하였거나 또는 그에 반응하는데 실패하였어야 한다.
c. 브렌툭시맙 베도틴에 대해 부적격이거나, 독성으로 인해 브렌티툭시맙 베도틴을 중단하였거나, 또는 브렌툭시맙이 승인되어 있지 않거나 이용가능하지 않은 지역에 거주하는 참가자는 연구에 적격이다.
3. 이전에 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법으로 치료되지 않았다.
PD-1/L1-불응성 R/R cHL (코호트 2)
1. 조직학적으로 확인된 전형적 호지킨 림프종을 가져야 한다.
2. 재발성 (가장 최근의 요법 후 질환 진행으로 정의됨) 또는 불응성 (가장 최근의 요법에 대한 CR 또는 PR 달성의 실패로 정의됨) cHL을 갖고, 하기 포함 기준 중 1가지를 충족한다:
a. 자가-SCT 후에 반응을 달성하는데 실패하였거나 또는 진행되었다. 참가자는 자가-SCT 후 브렌툭시맙 베도틴으로의 치료 후에 재발하였거나 또는 그에 반응하는데 실패하였어야 한다.
b. CR 또는 PR을 달성하여 화학요법을 재이용할 수 없었고, 자가-SCT를 받지 않았다. 참가자는 브렌툭시맙 베도틴으로의 치료 후에 재발하였거나 또는 그에 반응하는데 실패하였어야 한다.
c. 브렌툭시맙 베도틴에 대해 부적격이거나, 독성으로 인해 브렌티툭시맙 베도틴을 중단하였거나, 또는 브렌툭시맙이 승인되어 있지 않거나 이용가능하지 않은 지역에 거주하는 참가자는 연구에 적격이다.
3. 단독요법으로서 또는 다른 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과 조합되어 투여된 항-PD-1/L1 mAb를 사용한 치료 시에 진행되었다. PD-1 치료 진행은 하기 기준 모두를 충족하는 것에 의해 정의된다:
a. 호지킨 림프종에 승인된 적어도 2가지 용량의 항-PD-1 mAb를 받았으며, 작용제는 승인된 용량 및 스케줄로 투여되었다.
b. PD-1/L1 후에 림프종 질환 반응 기준 (Cheson et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25:579-586.)에 의해 정의된 바와 같은 질환 진행을 나타냈다.
c. 진행성 질환이 항-PD-1/L1 mAb의 마지막 용량으로부터 12주 이내에 기록되었다.
4. 시험전 영상화를 제출하였다.
R/R DLBCL (코호트 3)
1. 조직학적으로 확인된 DLBCL 진단을 갖는다. 형질전환된 DLBCL, 그레이 존 림프종, 더블 히트 림프종 및 원발성 종격 B 세포 림프종 (PMBCL)은 허용된다.
2. 자가 SCT 후 진행을 포함하여, 적어도 2차의 선행 요법 후에 진행되었어야 하거나, SCT를 저하시켰거나, 또는 자가 SCT에 대한 후보 (임상시험 기준에 따름)가 아니어야 한다. 표준 치료에 부적격인 참가자 또는 질환 진행 전에 표준 치료의 중단을 정당화하고 동일한 작용제를 사용한 재치료를 배제하는 허용되지 않는 독성으로 인해 표준 치료로부터 철회된 참가자는 또한 적격일 것이다.
R/R-iNHL (코호트 4)
1. FL, 변연부 림프종, 점막-연관 림프성 조직 림프종 또는 소림프구성 림프종으로 정의되는, 조직학적으로 확인된 무통성 (저등급) B-세포 림프종 진단을 갖는다. 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 만성 림프구성 백혈병 (소림프구성 림프종과 연관되지 않음) 및 T-세포 림프종은 적격이 아니다. 적어도 10명의 참가자가 FL을 가져야 한다.
2. 참가자는 자가 SCT를 포함할 수 있는 적어도 2차의 선행 요법 후에 진행되었어야 한다. 표준 치료에 부적격인 참가자 또는 질환 진행 전에 표준 치료의 중단을 정당화하고 동일한 작용제를 사용한 재치료를 배제하는 허용되지 않는 독성으로 인해 표준 치료로부터 철회된 참가자는 또한 적격이다.
안전성 도입 단계
a. 적어도 14명의 참가자를 안전성 도입 단계에 등록시킨다 (적어도 3명/코호트). 참가자에게 펨브롤리주맙 (200 mg의 고정 용량)을 Ab6 (200 mg의 출발 용량)과 조합하여 Q3W 투여할 것이다.
b. 변형된 독성 확률 구간 (mTPI) 설계 [Ji, Y. and Wang, S.-J. 2013]를 사용하여 펨브롤리주맙과 조합된 Ab6의 권장 2상 용량 (RP2D)을 확립한다. 참가자로부터의 데이터를 제1 주기에서 시작하여 그 후에 연속적으로 DLT의 발생에 대해 모니터링한다. 수집 데이터를 6-개월 간격으로 평가한다. Ab6의 보다 낮은 및/또는 보다 높은 용량을 각각의 용량 수준에서 이용가능한 안전성, PK 및 약역학 데이터의 조합에 따라 탐구한다.
c. mTPI 설계에 의해 요구되는 경우에, Ab6의 용량을 100 mg으로 낮추고, 이 용량 수준에서 추가 14명까지의 참가자를 평가한다. 다른 더 낮은 Ab6 용량은 용량 결정을 위한 데이터 전체에 따라 탐구할 수 있다.
d. 700 mg까지의 더 높은 Ab6 용량(들)은 이들 안전성 도입 단계 참가자의 효능/PK 및 안전성 데이터 전체에 기초하여 탐구할 수 있다. 효능을 평가하기 위해 필요한 경우에 추가의 참가자를 등록시킬 수 있다.
e. 안전성 도입 단계는 14명의 참가자가 임의의 선택된 용량 (임의적인 용량을 포함할 수 있음)으로 치료된 후에 종료된다. 풀 인접-위반자 알고리즘 [Ji, Y. and Wang, S.-J. 2013]을 사용하여 DLT 비율과 용량 수준 사이의 단조성의 가정 하에 각각의 부문에서 용량에 걸친 DLT 비율을 추정한다. 30%에 가장 근접한 추정 DLT 비율을 갖는 용량을 예비 RP2D로 취급한다.
f. 안전성 도입 단계에서 예비 RPTD 용량으로 치료된 참가자의 경우, 효능 및 안전성 데이터를 상응하는 효능 확장 코호트의 것과 합한다. 확인된 용량 이외의 다른 용량으로 치료된 참가자의 경우, 그의 데이터는 상응하는 효능 확장 단계 코호트의 것과 합하지 않아야 한다.
효능 확장 단계
a. 효능 확장 단계는 4개의 코호트 각각에 대략 30명의 참가자로, 전체 대략 120명의 참가자를 등록시킨다 (이들 샘플 크기는 안전성 도입 단계의 참가자를 포함함). 효능 확장 단계에서 R/R-iNHL 코호트 (코호트 4)의 적어도 10명의 참가자는 FL을 가져야 한다.
b. 효능 확장 단계에서, 12명의 참가자가 등록되고 (특정한 코호트에서 안전성 도입 단계로부터의 참가자를 계수함), 마지막 참가자가 제1 반응 평가를 완료하거나 또는 달리 연구 개입을 중단한 후에, 각각의 코호트에 대해 안전성에 대한 중간 분석 및 무익성에 대한 효능 중간 분석을 수행한다.
c. RP2D가 확립된 후에, 효능 확장 단계에서의 코호트 1 및 2를 먼저 등록에 개방한다 (상기 안전성 도입 단계 참조). 처음 12명의 참가자를 각각의 코호트에 등록시킨 후에, 그 코호트에서 효능 평가를 수행한다. 코호트 1 및 2에의 등록은 이 평가 동안 계속된다. ≥50% ORR (12명의 참가자 중 ≥6명; 코호트 1 효능 표적)이 코호트 1에서 달성되거나 또는 ≥8.3% ORR (12명의 참가자 중 ≥1명; 코호트 2 효능 표적)이 코호트 2에서 달성되면, 등록은 각각의 코호트에서 대략 30명의 참가자로 확장된다. 코호트 1 또는 2가 그의 효능 표적을 달성하면, 코호트 3 및 4를 등록에 개방한다.
d. 처음 12명의 참가자를 코호트 3 또는 4에 등록시킨 후에, 그 각각의 코호트에서 효능 분석을 수행한다. 등록은 이 평가 동안 계속된다. 어느 한 코호트가 ≥16.7% ORR (12명의 참가자 중 ≥2명)을 달성하면, 등록은 그 코호트에서 대략 30명의 참가자로 확장된다.
실시예 6: 모델링 및 시뮬레이션을 사용하는 평가에 기초한 다수의 종양 유형에 걸친 펨브롤리주맙의 6주마다 (Q6W)의 투여 스케줄
다수의 암 적응증에 사용하기 위한 것으로 현재 승인된 항-PD-1 체크포인트 억제제인 펨브롤리주맙은 용량 200 mg 또는 2 mg/kg Q3W로 투여되는 경우에 안전성 및 효능을 입증하였다. 대안적인 연장된 투여 요법은 환자 및 처방자 둘 다에게 편의성 및 유연성의 이익을 제공할 것이다. 효능 및 안전성 둘 다에 대한 펨브롤리주맙 약동학 (PK) 및 노출 (농도)-반응 (E-R) 관계의 강건한 특징화는 펨브롤리주맙에 대한 대안적인 투여 요법을 지지하는 모델-기반 접근법의 사용을 가능하게 한다.
PK 정상 상태가 달성된 후 승인된 Q3W (200 mg 및 2 mg/kg) 요법에 노출을 매칭시킴으로써 펨브롤리주맙의 Q6W 스케줄에 대한 용량을 선택하였으며; 요법들 사이의 효능 및 안전성을 E-R의 지식에 기초하여 가교시켰다. PK 노출을 투여 24주까지 시뮬레이션하여, 다수의 종양 유형에 걸쳐 PK를 적절하게 기재하고 있는 펨브롤리주맙의 확립된 집단 PK 모델 (시간 의존성 제거)을 사용하여, 모든 대상체에서 정상 상태를 보장하였다. 정상 상태, AUCss 또는 시간-평균 농도 (Cavg,ss) 및 최저 농도 (Cmin,ss)의 노출 척도를 사용하여 효능을 가교시켰으며, 이를 요법들 사이에서 비교하였다. 정상 상태에서의 예측된 피크 농도 (Cmax,ss)가 10 mg/kg Q2W의 최대 임상 투여 및 최대 허용 용량의 농도 미만인 것을 확인함으로써 Q6W 스케줄에서의 펨브롤리주맙의 안전성 프로파일을 가교시켰다.
400 mg Q6W의 투여 후 펨브롤리주맙의 PK는 승인된 200 mg Q3W 및 2 mg/kg Q3W 투여 요법에서의 PK와 유사한 프로파일을 따르는 것으로 예측된다 (도 8 참조). 요법들 사이에서 비교된 노출 척도가 표 12에 요약되어 있다. 200 mg Q3W에서 달성된 것과 비교하여 유사한 예측된 노출 (Cavg,ss 또는 AUCss, 기하 평균 (GM) ~1% 더 높음)에 기초하여 펨브롤리주맙의 400 mg Q6W 투여 요법을 선택하였다 (도 7 참조). 1% 미만의 대상체가 200 mg Q3W 및 2 mg/kg Q3W에서의 경우와 비교하여 더 낮은 Cmin,ss를 갖는 것으로 예측되었다 (도 8). 400 mg Q6W에 대한 예측된 Cmax,ss는 10 mg/kg Q2W로 달성된 것보다 훨씬 낮았으며 (GM ~65% 더 낮음), 이는 다수의 종양 유형에 걸쳐 허용되는 안전성을 갖는 것으로 나타났다 (도 7 참조). 임상 시험된 용량들의 펨브롤리주맙에 대한 유사한 노출 프로파일 및 확립된 균일 E-R 관계를 고려하면, 400 mg Q6W로 달성된 임상 결과는 종양 유형에 걸쳐 200 mg Q3W로 달성된 임상 결과와 유사할 것으로 예상된다.
본원에 사용된 모델링 및 시뮬레이션 접근법에 기초하여, 펨브롤리주맙에 대한 400 mg Q6W 투여 요법은 승인된 200 mg Q3W 및 2 mg/kg 투여 요법과 유사한 PK 노출로 이어질 것으로 예상된다. PK 시뮬레이션은 펨브롤리주맙 노출의 측면에서 - 400 mg Q6W에서의 투여 간격에 걸친 평균 농도 (Cavg) (또는 곡선하 면적 [AUC])가 승인된 200 mg Q3W 용량에서의 것과 유사하였고, 따라서 투여 요법들 사이의 효능을 가교시킨다는 것을 입증한다. 400 mg Q6W에서의 최저 농도 (Cmin)는 일반적으로 대다수 (>99%)의 환자에서 2 mg/kg 또는 200 mg Q3W로 달성된 것의 범위 내였다. 400 mg Q6W에서의 피크 농도 (Cmax)는 10 mg/kg Q2W의 최고 임상 시험 용량에 대한 Cmax보다 훨씬 더 낮았으며, 이는 400 mg Q6W에 대한 안전성 프로파일이 펨브롤리주맙의 확립된 안전성 프로파일과 대등할 것임을 지지한다. 펨브롤리주맙에 대한 노출-반응 (E-R)은 적응증에 걸쳐 균일한 것으로 입증되었고, 흑색종 및 NSCLC에서의 OS 예측은 유사한 노출을 고려하여 400 mg Q6W에서의 효능이 200 mg 또는 2 mg/kg Q3W에서의 것과 유사할 것으로 예상되며; 따라서 400 mg Q6W가 적응증에 걸쳐 효과적일 것으로 예상된다는 것을 입증한다.
표 12. 시뮬레이션에 기초한 400 mg Q6W 투여 요법에 대한 펨브롤리주맙 PK 노출 척도의 요약
Figure pct00021
실시예 7: 진행성 흑색종을 갖는 참가자에서 400 mg 펨브롤리주맙 Q6W의 정맥내 주입의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 펨브롤리주맙의 1상 무작위화 임상 연구
본 연구는 6주마다 (Q6W) 투여되었을 때의 펨브롤리주맙의 약동학 (PK), 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 설계된 것이다. 100명의 참가자의 코호트에 400 mg 펨브롤리주맙 Q6W를 제공한다. 이 참가자의 코호트로부터 PK, 효능 및 안전성 데이터를 수집한다. 진행성 흑색종을 갖는 적어도 18세의 남성/여성 참가자를 연구에 등록시킨다. 연령, 성별 또는 다른 특징에 기초한 계층화는 본 연구에 사용하지 않는다.
참가자에게 제1주기에서 제18주기까지 400 mg 펨브롤리주맙 Q6W의 IV 주입을 제공한다. 이들 참가자로부터 PK, 효능 및 안전성 데이터를 수집한다. 결과는 Q6W 투여 시 펨브롤리주맙의 예비 PK, 효능 및 안전성 데이터를 제공한다. 펨브롤리주맙 임상 약리학 및 그의 널리-확립된 E-R 프로파일의 강건한 이해에 기초하여, 이러한 투여 스케줄 변화는 200 mg Q3W 펨브롤리주맙이 승인되어 있는 모든 치료 세팅 (단독요법 및 다른 작용제와의 조합 포함)에서 유사한 효능 및 안전성을 생성할 것으로 예상된다. 따라서, 400 mg Q6W 요법은 모델링 및 시뮬레이션 분석에 기초하여 펨브롤리주맙의 임상 사용에서 덜 빈번한 투여 요법으로서 200 mg Q3W와 유사한 이익-위험 프로파일을 가질 것이다.
연구 설계
진행성 흑색종을 갖는 참가자에서의 펨브롤리주맙의 무작위화, 교차, 다기관, 개방-표지, 안전성 연구인 본 연구는 우수 임상 관리기준 (GCP)에 따라 수행된다. 이 1상 연구는 절제불가능 또는 전이성 흑색종을 갖는 참가자에서 수행된다. 치료 기간은 42일마다 최대 18 주기 (대략 2년) 동안 계속된다. 참가자가 치료로부터 이익을 받고 있고, 질환 진행을 갖지 않거나, 또는 연구 철회에 대한 임의의 기준을 충족하지 않는 한, 치료는 계속될 것이다. 보다 상세하게, 연구는 다음으로 이루어진다: (1) 참가자가 연구에 적격임을 보장하기 위한 최대 28-일 지속기간의 스크리닝 기간, 및 (2) 펨브롤리주맙을 사용한 대략 104주의 치료의 개입 기간. 참가자에게 최대 18 주기 동안 Q6W로 30분에 걸쳐 IV 주입을 통해 펨브롤리주맙을 제공, 및 (3) 참가자가 30일 동안 AE 및 90일 (참가자가 새로운 항암 요법을 개시하는 경우 30일) 동안 심각한 유해 사건 (SAE)에 대해 모니터링되는 추적 기간. 치료 중단 시점에 진행중인 AE를 갖는 참가자는 해소, 안정화, 사건이 달리 설명되거나 또는 참가자가 추적 소실될 때까지 추적된다.
방사선촬영상 질환 진행 이외의 이유로 중단된 참가자는, 질환 진행이 RECIST 1.1에 따라 방사선촬영으로 기록되고, 임상적으로 적절한 경우에는 iRECIST에 따라 현장에 의해 확인되거나, 비-연구 암 치료를 개시하거나, 동의를 철회하거나, 추적 소실되거나 또는 연구 종료될 때까지, 질환 상태에 대한 치료후 추적 영상화가 수행된다. 모든 참가자는 사망, 참가자 동의 철회, 추적 소실 또는 연구 종료까지 생존 추적 기간에서 전체 생존에 대해 전화로 추적된다. 연구 완료 시, 참가자는 이용가능한 경우에 펨브롤리주맙 연장 연구에 등록될 수 있다.
본 연구에 등록된 모든 참가자는 진행성 흑색종의 진단을 가질 것이다. 본 연구의 결과는 Q6W 투여 요법으로 투여되는 경우의 펨브롤리주맙의 PK 특징의 이해에 기여할 것이다. 임상시험용 전신 항암 치료를 평가하는데 통상적으로 사용되는 안전성 파라미터는 유해 사건 (AE)/심각한 유해 사건 (SAE)의 발생률, 인과율 및 결과; 및 활력 징후 및 실험실 값의 변화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안전성 종점으로서 포함된다. AE는 국립 암 연구소의 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 [NCI CTCAE] 버전 4.0에 의해 정의된 바와 같이 평가될 것이다.
이 시험의 목적은 Q6W IV 주입으로서 투여 후의 펨브롤리주맙의 PK 프로파일을 특징화하는 것이다. PK 데이터는 모든 참가자가 제5주기를 완료한 후에 분석된다. PK 파라미터는 AUC, Cmax 및 Cmin을 포함한다. 항약물 항체 (ADA)의 형성은 잠재적으로 치료 용량에서 약물 노출을 혼동시키고, 후속 주입-관련 독성을 촉발할 수 있다. 각각의 제1주기, 제2주기, 제4주기 및 제5주기의 시작 시에 펨브롤리주맙에 대한 항약물 항체 반응이 결정된다. 펨브롤리주맙의 노출에 대한 ADA의 존재의 임의의 영향이 탐구된다.
본 연구는 1차 종점으로서 맹검 독립적 중앙기관 검토 (BICR)에 의해 평가된 바와 같은 RECIST 1.1 기준에 기초한 ORR을 사용한다. 객관적 반응률은 새로운 항신생물 요법의 우수성을 입증하는 후기 단계 연구에 대한 허용되는 임상 이익 척도이며, 특히 효과의 정도가 크고 요법이 허용되는 위험/이익 프로파일을 갖는 경우에 허용되는 임상 이익 척도이다. ORR을 평가하기 위한 BICR 및 RECIST 1.1의 사용은 전형적으로 규제 기관에 의해 허용되는 것으로 간주된다. 영상은 영상화 CRO (iCRO)에 제출되고, 반응 평가에서의 편향을 최소화하기 위해 치료 배정에 대해 맹검인 독립적 중앙기관 검토에 의해 판독된다.
전체 생존 (OS)은 2차 종점이고, 무작위화 임상 연구에서 새로운 항신생물 요법의 우수성의 입증을 위한 황금 표준으로서 인식되었다. RECIST 1.1은 효능 측정을 위한 영상을 평가할 때 BICR에 의해 및 적격성을 결정할 때 지역 현장에 의해 사용된다. 면역-기반 치료제에 대한 변형된 RECIST 1.1 (iRECIST) 평가는 미국 식품 의약품국 및 유럽 의약품청으로부터의 참여와 함께, 산업 및 학계의 선두 전문가로부터의 조언 하에, RECIST 연구 그룹에 의해 개발 및 공개되었다. 표적 병변의 1차원 측정, 비표적 병변의 정성적 평가 및 반응 카테고리는 RECIST 1.1에 의해 진행이 관찰될 때까지 RECIST 1.1과 동일하다. 그러나, 참가자가 임상적으로 안정한 경우에, 방사선촬영상 진행을 확인하기 위해 추가의 영상화가 수행될 수 있다. iRECIST는 종양 반응 및 진행을 평가하고 치료 결정을 내리기 위해서 뿐만 아니라 명시된 경우에 탐색적 효능 분석을 위해 임상연구자에 의해 사용된다.
포함 기준
참가자는 하기 기준 모두가 적용되는 경우에만 연구에 포함되기에 적격이다:
● 참가자는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행성 흑색종 진단을 갖는다.
● 참가자는 국부 요법을 받을 수 없는, 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 병기결정 시스템에 따른 절제불가능 III기 또는 IV기 흑색종을 갖는다.
● 참가자는 하기와 같은 경우를 제외하고는 진행성 또는 전이성 질환에 대해 치료되지 않는다: BRAF V600 돌연변이체 흑색종은 표준 관리 표적화 요법 (예를 들어, 단독의 또는 조합된 BRAF/MEK 억제제)을 받았을 수 있고, 본 연구에 적격일 수 있다.
● 선행 보조 또는 신보조 흑색종 요법은 그것이 무작위화로부터 적어도 4주 전에 완료되었고 모든 관련 AE가 기준선으로 복귀되었거나 안정화된 경우 (가장 최근의 선행 요법의 독성 효과(들)의 등급 1 이하로의 해소 [탈모증 제외])에 허용된다. 대상체가 대수술 또는 >30 Gy의 방사선 요법을 받은 경우에, 이들은 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 회복되어야 한다.
여성 참가자는 그녀가 임신하지 않고, 모유수유 중이 아니고, 치료 기간 동안 및 적어도 120일 동안 특정 피임 지침을 따르는 것에 동의하거나 또는 사전 동의를 제공하는 경우에 참여하기에 적격이다.
참가자는 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 0 (완전히 활동함, 제한 없이 모든 질환전 수행을 행할 수 있음) 또는 1 (신체적으로 격렬한 활동은 제한되지만, 보행하고, 가벼운 또는 좌식 성질의 작업, 예를 들어 가벼운 집안일, 사무실 업무를 수행할 수 있음)을 가져야 하고, 표 13에 정의된 바와 같은 적절한 기관 기능을 가져야 한다. 시편은 연구 개입 시작 전 72시간 이내에 수집된다.
표 13. 적절한 기관 기능 실험실 값
Figure pct00022
배제 기준
참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우에 연구로부터 배제된다:
● 참가자는 무작위화 또는 치료 할당 전 72시간 이내에 소변 임신 검사에서 양성인 가임 여성 (WOCBP)이다. 소변 검사가 양성이거나 또는 음성으로 확인될 수 없는 경우, 혈청 임신 검사가 요구된다.
● 참가자는 절제불가능 또는 전이성 흑색종에 대한 선행 전신 치료를 받았다 (상기 기재된 포함 기준에서 언급된 것 제외).
● 참가자는 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2, 또는 또 다른 자극 또는 공동-억제 T-세포 수용체 (예를 들어, OX-40 및 CD137)에 대해 지시된 작용제, 또는 보조 세팅에서 허용되는 항-CTLA-4 이외의 다른 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 임의의 다른 항체 또는 약물을 사용한 선행 요법을 받았다.
● 참가자는 연구 치료 시작 후 2주 이내에 선행 방사선요법을 받았다.
● 참가자는 모든 방사선-관련 독성으로부터 회복되었어야 하고, 코르티코스테로이드를 요구하지 않아야 하며, 방사선 폐장염을 갖지 않았어야 한다.
● 참가자는 연구 약물의 제1 용량 전 30일 이내에 생백신을 받았다. 생백신의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 홍역, 볼거리, 풍진, 바리셀라/조스터 (수두), 황열, 광견병, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG) 및 장티푸스 백신. 주사용 계절성 인플루엔자 백신은 일반적으로 사 바이러스 백신이고 허용되지만; 그러나, 비강내 인플루엔자 백신 (예를 들어, 플루미스트(FluMist)®)은 생 약독화 백신이고 허용되지 않는다.
● 참가자는 현재 임상시험용 작용제의 연구에 참여하고 있거나 또는 연구 개입의 제1 용량 전 4주 이내에 그에 참여하였거나 또는 임상시험용 장치를 사용하였다.
● 참가자는 면역결핍의 진단을 갖거나 또는 연구 약물의 제1 용량 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법 (1일 10 mg 초과의 프레드니손 등가물 투여) 또는 임의의 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있다.
● 참가자는 진행 중이거나 또는 지난 2년 이내에 적극 치료가 요구되었던 알려진 추가의 악성종양을 갖는다. 주: 잠재적 치유 요법을 받은 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 또는 상피내 암종 (예를 들어, 유방 암종, 자궁경부 상피내 암)을 갖는 참가자는 배제되지 않는다.
● 참가자는 알려진 활성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염을 갖는다. 이전에 치료된 뇌 전이를 갖는 참가자는, 이들이 반복 영상화에 의해 적어도 4주 동안 방사선학적으로 안정하고 (즉, 진행의 증거 없음) (반복 영상화는 연구 스크리닝 동안 수행되어야 함을 주목함), 임상적으로 안정하고, 연구 개입의 제1 용량 전 적어도 14일 동안 스테로이드 치료를 요구하지 않았다면, 참여할 수 있다.
● 참가자는 펨브롤리주맙 및/또는 그의 부형제 중 임의의 것에 대해 중증 과민성 (≥ 등급 3)을 갖는다.
● 참가자는 안구 흑색종을 갖는다.
● 참가자는 지난 2년간 전신 치료 (즉, 질환 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제 약물의 사용)가 요구되었던 활성 자가면역 질환을 갖는다. 대체 요법 (예를 들어, 부신 또는 뇌하수체 기능부전에 대한 티록신, 인슐린 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 형태로 간주되지 않고 허용된다.
● 참가자는 스테로이드가 요구되는 (비-감염성) 폐장염의 병력을 갖거나 또는 현재 폐장염을 갖는다.
● 참가자는 전신 요법이 요구되는 활성 감염을 갖는다.
● 참가자는 알려진 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 병력을 갖는다.
● 참가자는 알려진 B형 간염 (B형 간염 표면 항원 [HBsAg] 반응성으로 정의됨) 또는 알려진 활성 C형 간염 바이러스 (HCV RNA [정성적]가 검출된 것으로 정의됨) 감염의 병력을 갖는다.
● 참가자는 치료 임상연구자의 견해에서, 연구의 결과를 혼동시킬 수 있거나, 연구의 전체 지속기간 동안 참가자의 참여를 방해할 수 있거나, 또는 참가자가 참여하는데 최선의 관심이 아닌 임의의 상태, 요법 또는 실험실 이상의 병력 또는 현재 증거를 갖는다.
● 참가자는 연구 요건에 협력하는 것을 방해할 알려진 정신 또는 물질 남용 장애를 갖는다.
● 참가자는 스크리닝 방문으로 시작하여 연구 개입의 마지막 용량 후 120일까지, 연구의 계획된 지속기간 이내에 임신하거나 모유수유 중이거나 또는 아이를 갖거나 부모가 될 것으로 예상된다.
연구 개입의 중단 및 참가자 철회
연구 개입의 중단이 연구로부터의 철회를 나타내지는 않는다. 연구 개입 중단 이후의 임상 사건에 대한 특정 데이터가 연구에 중요할 수 있기 때문에, 이들 데이터는, 참가자가 연구 개입을 중단한 경우에도, 참가자의 마지막 스케줄링된 추적을 통해 수집되어야 한다. 따라서, 프로토콜-명시된 치료 기간의 완료 전에 연구 개입을 중단하는 모든 참가자는 계속 연구에 참여할 것이다.
참가자는 임의의 이유로 임의의 시간에 연구 개입을 중단할 수 있거나 또는 임의의 뜻밖의 효과가 발생하는 경우에 임상연구자의 판단으로 연구 개입으로부터 제외될 수 있다. 추가로, 참가자는 연구 개입이 부적절한 경우에, 연구 계획에 위반되는 경우에, 또는 관리 및/또는 다른 안전성 이유로, 임상연구자에 의한 연구 개입으로부터 중단될 수 있다.
참가자는 하기 중 임의의 이유로 연구 개입으로부터 중단되어야 하지만 연구에서 계속 모니터링되어야 한다:
● 참가자 또는 참가자의 법적 권한이 있는 대리인이 연구 개입을 중단할 것을 요청한다.
● 참가자가 연속 12주 초과 동안 연구 개입 투여를 중단하거나 또는 3회의 누적 누락 용량을 갖는다.
● 참가자가 임상연구자의 견해에서 참가자를 연구 개입의 계속된 투여로부터의 불필요한 위험에 처하게 하는 의학적 상태 또는 개인적 상황을 갖는다.
● 참가자가 혈청 임신 검사에서 양성으로 확인된다.
● 참가자가 방사선촬영상 질환 진행이 있는 것으로 확인된다.
● 참가자가 임의의 악성종양의 임의의 진행 또는 재발을 갖거나 또는 적극 치료가 요구되는 또 다른 악성종양의 임의의 발생을 갖는다.
● 참가자가 허용되지 않는 유해 경험을 갖는다.
● 참가자가 추가의 치료 투여를 방해하는 상기 언급된 바와 같은 또 다른 악성종양 이외의 병발 질병을 갖는다.
● 임상연구자가 치료를 중단하기로 결정한다.
● 참가자가 재발성 등급 2 폐장염을 갖는다.
● 참가자가 펨브롤리주맙을 사용한 35회의 치료 (대략 2년)를 완료하였다.
● 참가자 또는 참가자의 법적 권한이 있는 대리인이 연구로부터 동의를 철회하는 경우에 참가자는 연구로부터 철회된다. 참가자가 연구로부터 철회되는 경우에, 이들은 더 이상 연구 치료를 받지 않거나 또는 스케줄링된 프로토콜 방문에서 추적될 것이다.
효능/평가
종양 평가는 모든 알려진 또는 의심되는 질환 부위를 포함한다. 영상화는 기준선에서 및 질환 진행 또는 뇌 전이가 의심되는 경우에 흉부, 복부 및 골반 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI)를 포함할 수 있다. 종양 영상화는 CT에 의해 획득하는 것이 가장 바람직하다. 흉부, 복부 및 골반의 경우, 조영-증강 MRI는 아이오딘화 조영제를 사용한 CT가 금기되는 경우 또는 지역 관리기준에 의해 지시되는 경우에 사용될 수 있다. 뇌의 경우, MRI가 가장 바람직한 영상화 양식이다.
연구 전반에 걸쳐 참가자에서 동일한 영상화 양식 기술 (이상적으로는 동일한 스캐너 및 일관된 조영제 사용)이 사용된다. 영상화 기술의 일관된 사용은 기존 및 새로운 종양 부담의 평가의 재현성을 최적화하고, 반응 또는 진행의 평가의 정확도를 개선시키는 것을 도울 것이다. 모든 연구 참가자에 대한 모든 스케줄링된 영상이 질환 진행에 대해 임상연구자에 의해 검토된다. 추가로, 스케줄링되지 않은 시점에 질환 진행을 결정하기 위해 수득된 영상 (다른 양식을 통해 수득된 것 포함) (뿐만 아니라 임상연구자 평가에 기초하여 방사선학적 진행을 포착하는 것이 아닌, 다른 이유로 수득된 영상화)이 또한 연구 현장에서 제출될 것이다.
스크리닝 시에 BICR에 의한 RECIST 1.1에 기초한 측정가능한 질환의 확인은 참가자 적격성을 결정하는데 사용될 것이다. 참가자의 영상화가 RECIST 1.1에 따른 표적 병변으로서 선택하기에 적절한 적어도 1개의 병변을 보여준다는 BICR에 의한 확인이 참가자 할당 전에 요구된다.
초기 종양 영상화
스크리닝 시의 초기 종양 영상화는 제1 용량 일자 전 28일 이내에 수행된다. 치료 제1주기 제1일 후에 수득된 임의의 영상화는 스크리닝 평가에 포함되지 않는다. 현장 연구 팀은 스크리닝 영상을 검토하여 참가자가 RECIST 1.1에 따른 측정가능한 질환을 갖는다는 것을 확인한다. 뇌 영상화가 기존 전이의 안정성을 기록하기 위해 수행되는 경우에, 가능하다면 MRI가 사용된다. MRI가 의학적으로 금기되는 경우에, 조영제를 사용한 CT가 허용되는 대안이다.
연구 동안의 종양 영상화
제1 연구중 영상화 평가는 제1 용량 일자로부터 12주 (84일 ±7일)에 수행된다. 후속 종양 영상화는 9주 (63일 ±7일)마다 또는 임상적으로 지시되는 경우에 보다 빈번하게 수행된다. 52주 (365일 ±7일) 후에, 치료가 유지되는 참가자는 12주 (84일 ±7일)마다 영상화가 수행될 것이다.
객관적 반응은 반복 영상화 평가에 의해 확인된다. PR 또는 CR을 확인하기 위한 종양 영상화는 반응의 제1 지표가 관찰된지 적어도 4주 후에 수행된다. 참가자는 이어서 다음 스케줄링된 영상화 시점에서 시작하여 정규 스케줄링된 영상화로 복귀할 것이다. 확인을 위해 추가의 영상화를 받은 참가자는 4주 미만 후라면 다음 스케줄링된 종양 영상화를 받을 필요가 없고; 종양 영상화는 후속 스케줄링된 영상화 시점에서 재개될 수 있다.
변형된 iRECIST에 따라, 질환 진행은 임상적으로 안정한 참가자에서 진행성 질환 (PD)의 최초 방사선학적 증거가 있은지 4 내지 8주 후에 현장에 의해 확인된다. 질환 진행이 확인되지 않은 참가자는 진행이 현장에 의해 확인될 때까지 임상연구자의 판단으로 치료를 계속할 수 있다. 확증적 영상화를 받은 참가자는 4주 미만 후라면 다음 스케줄링된 종양 영상화를 받을 필요가 없고; 종양 영상화는 임상적으로 안정한 경우에 후속 스케줄링된 영상화 시점에서 재개될 수 있다. 현장에 의해 평가된 바와 같이, iRECIST에 의한 질환 진행이 확인된 참가자는 연구 치료를 중단할 것이다.
치료 종료 및 추적 종양 영상화
연구 개입을 중단하는 참가자의 경우, 종양 영상화는 치료 중단 시점 (±4주 범위)에 수행된다. 이전 영상화가 중단 일자 전 4주 이내에 수득된 경우라면, 치료 중단 시의 영상화는 의무적이 아니다. 기록된 질환 진행으로 인해 연구 개입을 중단하는 참가자의 경우, 임상연구자가 iRECIST를 실행하지 않기로 선택한다면 이것이 최종 요구되는 종양 영상화이다.
기록된 질환 진행 없이 연구 개입을 중단하는 참가자의 경우, 새로운 항암 치료의 시작, 질환 진행, 임신, 사망, 동의 철회 또는 연구 종료 중 어느 것이든 먼저 일어나는 때까지 12주 (±7일)마다 치료 중에 사용된 동일한 영상화 스케줄을 사용하여 종양 영상화에 의해 질환 상태를 계속 모니터링하기 위해 모든 노력이 이루어져야 한다.
질환의 RECIST 1.1 평가
RECIST 1.1은 종양 반응, 질환 진행 일자의 평가를 위한 1차 척도로서 및 질환 상태와 관련된 모든 프로토콜 가이드라인 (예를 들어, 연구 개입의 중단)에 대한 기초로서 사용된다. RECIST 1.1은 최대 총 5개의 표적 병변 및 기관당 2개를 언급하지만, 이 프로토콜은 임상적으로 유의미한 경우에, 최대 총 10개의 표적 병변 및 기관당 5개를 허용하여 종양 부담의 보다 넓은 샘플링을 가능하게 한다.
질환의 iRECIST 평가
iRECIST는 RECIST 1.1에 기초하지만, 면역요법 약물에서 관찰된 고유한 종양 반응을 설명하도록 적합화된다. iRECIST는 종양 반응 및 진행을 평가하고 치료 결정을 내리기 위해 임상연구자에 의해 사용될 것이다. 임상적으로 안정한 경우에, 참가자는 국부 방사선학으로 작업하여 임상연구자에 의해 진행이 확인될 때까지 중단되지 않는다. 초기 방사선학적 PD에도 불구하고 치료를 계속하도록 하는 이러한 허용은 일부 참가자가 면역요법의 시작 후 처음 수개월 이내에 일시적 종양 플레어를 가질 수 있고, 이어서 후속 질환 반응을 경험할 수 있다는 관찰을 고려한다.
임상적으로 불안정한 것으로 간주되는 임의의 참가자는 현장-평가된 PD의 제1 방사선학적 증거가 있을 때 연구 개입으로부터 중단되고, iRECIST에 의한 PD의 확인을 위해 종양 영상화가 반복될 것이 요구되지 않는다. 임상연구자가 치료를 계속하기로 결정하는 경우에, 참가자는 연구 개입을 계속 받을 수 있고, 종양 평가는 임상연구자 평가에 따라 iRECIST에 의한 PD를 확인하기 위해 4 내지 8주 후에 반복되어야 한다. 임상연구자에 의해 평가된 바와 같이, 반복 영상화에서 iRECIST에 따른 PD가 확인되지 않고, 참가자가 계속 임상적으로 안정하다면, 연구 개입이 계속되고, 정규 영상화 스케줄을 따른다. PD가 확인되면, 참가자는 연구 개입으로부터 중단된다.
참가자에서 방사선촬영상 진행 (iCPD)이 확인된 경우에, 연구 개입은 중단되지만; 참가자가 임상적으로 의미있는 이익을 달성하고 있는 경우에, 연구 개입을 계속하는 예외가 고려된다. 이러한 경우에, 연구 개입이 계속되면, 종양 영상화가 계속 수행된다. 진행의 제1 방사선학적 증거 후 영상화 및 치료 요건의 요약이 표 14에 제공된다.
표 14. 진행성 질환의 제1 방사선학적 증거 후 영상화 및 치료
Figure pct00023
Figure pct00024
안전성 평가
안전성 평가는 AE 및 SAE의 수집, 활력 징후의 모니터링 및 실험실 평가 (임신 검사 포함), 심전도 (ECG)의 수행 및 신체 검사, 및 병용 의약의 검증을 포함한다.
유해 사건
임상연구자 또는 자격이 있는 피지명자는 각각의 대상체를 평가하여 잠재적 신규 또는 악화 AE를 평가하고, 임상적으로 지시되는 경우 보다 빈번하게 평가한다. AE의 평가는 유형, 발생률, 중증도 (국립 암 연구소의 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 [NCI CTCAE] 버전 4.0에 의해 등급화됨), 시기, 심각성 및 연구 약물에 대한 관련성을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 기준선 징후 및 증상을 포함한, 연구 동안 발생하는 유해 사건을 기록한다.
전체 신체 검사
임상연구자 또는 자격이 있는 피지명자는 스크리닝 기간 동안 완전한 신체 검사를 수행한다. 임상적으로 유의한 비정상적 소견이 병력으로서 기록된다. 연구 개입의 제1 용량 후에, 새로운 임상적으로 유의한 비정상적 소견이 AE로서 기록된다.
지시된 신체 검사
전체 신체 검사가 요구되지 않는 주기의 경우, 임상연구자 또는 자격이 있는 피지명자는 연구 개입의 투여 전에 임상적으로 지시된 바와 같이 지시된 신체 검사를 수행한다. 새로운 임상적으로 유의한 비정상적 소견이 AE로서 기록된다.
활력 징후
활력 징후는 5분 휴식 후에 반-앙와위에서 측정되고, 체온, 수축기 및 확장기 혈압, 호흡률, 맥박수 및 체중을 포함한다. 신장은 스크리닝 시에만 수집된다.
심전도
표준 12-리드 ECG가 지역 표준 절차를 사용하여 수행된다. 스크리닝 시에 임상적으로 유의한 비정상적 소견이 병력으로서 기록된다. 추가의 ECG(들)는 임상적으로 필요한 경우에 연구 중에 수행된다. 추적 ECG에서 관찰된 임상적으로 유의한 소견이 AE로서 기록된다.
임상 안전성 실험실 평가
표 15에 상술된 시험은 지역 실험실에 의해 수행된다. 추가의 시험은 임상연구자에 의해 필요한 것으로 결정 시 연구 동안 임의의 시점에 수행될 수 있다.
표 15. 프로토콜-요구된 안전성 실험실 평가
Figure pct00025
Figure pct00026
AE, SAE 및 다른 보고가능한 안전성 사건 정보를 수집하기 위한 기간 및 빈도
동의서 서명 후 치료 할당/무작위화 전에 발생하는 모든 AE, SAE 및 다른 보고가능한 안전성 사건은, 참가자가 위약 준비 또는 다른 준비 치료를 받고 있는 경우에, 사건으로 인해 참가자가 연구로부터 배제되거나, 또는 사건이 통상의 요법, 식이 또는 절차의 휴약 또는 중단을 포함하나 이에 제한되지는 않는 프로토콜-명시된 개입의 결과인 경우에, 임상연구자에 의해 보고되어야 한다. 치료 할당/무작위화 시점으로부터 연구 개입의 중단 후 30일까지의 모든 AE는 임상연구자에 의해 보고되어야 한다.
치료 할당/무작위화 시점으로부터 연구 개입의 중단 후 90일 또는 참가자가 새로운 항암 요법을 개시하는 경우 연구 개입의 중단 후 30일 중 어느 것이든 더 이른 날까지의 심각성 기준을 충족하는 모든 AE는 임상연구자에 의해 보고되어야 한다. 추가적으로, 사건이 약물-관련된 것으로 간주되는 경우, 상기 명시된 기간 이외의 임의의 시점에 임상연구자의 주의를 끈 임의의 SAE는 즉시 보고된다.
효능 분석을 위한 통계적 방법
객관적 반응률 (ORR) - ORR은 BICR에 의해 검증된 확인된 CR 또는 PR을 달성한 것으로 보고된 참가자의 수를 APaT 집단에 포함된 참가자의 수로 나눈 비로서 계산된다. ORR 평가가 없는 APaT 분석 집단 내의 참가자는 비-반응자로서 계수될 것이다. 95% 정확 이항 CI (클로퍼-피어슨 방법 (1934)에 기초함)가 진정한 ORR에 대해 계산된다.
무진행 생존 (PFS) - 비-파라미터 카플란-마이어 방법을 사용하여 PFS 분포를 추정한다. 연구 치료의 제1일로부터 다양한 추적 시점에서의 중앙 PFS 및 PFS 점 추정치에 대한 95% CI가 계산될 것이다. 질환 진행이 주기적으로 평가되기 때문에, PD는 PD가 기록되지 않은 마지막 평가와 PD가 기록된 평가 사이의 시간 간격에서 임의의 시점에 발생할 수 있다. PD의 진정한 일자는 PD가 BICR에 의해 RECIST 1.1에 기초하여 객관적으로 기록되는 제1 평가 일자에 의해 근사화될 것이다. 사망은 항상 PFS 사건으로 간주된다. PFS 사건을 경험하지 않은 참가자는 마지막 질환 평가에서 중도절단될 것이다. PFS의 분석을 위해, 사건 (PD 또는 사망)이 1회 초과의 누락된 질환 평가 직후에 존재하는 경우에, 데이터는 방문 누락 전 마지막 질환 평가에서 중도절단된다. 또한, 새로운 항암 요법 후의 데이터는 새로운 항암 요법의 개시 전에 마지막 질환 평가에서 중도절단된다. 참가자가 중도절단에 대한 다중 기준을 충족하는 경우에, 가장 초기에 발생한 중도절단 기준이 적용될 것이다.
전체 생존 (OS) - 비-파라미터 카플란-마이어 방법을 사용하여 OS 분포를 추정한다. 연구 치료의 제1일로부터 다양한 추적 시점에서의 중앙 OS 및 OS 점 추정치에 대한 95% CI가 계산된다.
반응 지속기간 (DOR) - DOR은 비-파라미터 카플란-마이어 방법을 사용하여 기술적으로 요약된다. CR 또는 PR을 나타내는 참가자의 하위세트만이 이 분석에 포함된다.
주요 효능 종점에 대한 분석 전략
표 16은 주요 효능 종점에 대한 1차 분석 접근법을 요약한다.
표 16. 주요 효능 종점에 대한 분석 전략
Figure pct00027
안전성 분석을 위한 통계적 방법
안전성 및 내약성은 유해 경험 및 실험실 파라미터를 포함한 모든 관련 파라미터의 임상 검토에 의해 평가된다. 임의의 AE, 약물-관련 AE, 심각한 AE, 약물-관련되고 심각한 것 둘 다인 AE를 갖고, AE로 인해 중단된 참가자의 백분율로 이루어진 넓은 AE 카테고리가 95% CI 하의 점 추정치를 통해 요약되어 있다 (표 17).
표 17. 안전성 파라미터에 대한 분석 전략
Figure pct00028
AE는 연구 개입과 관련된 것으로 간주되든 아니든, 연구 개입의 사용과 일시적으로 연관된, 임상 연구 참가자에서의 임의의 뜻밖의 의학적 사건이다. 따라서, AE는 약물의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 불리하고 의도하지 않은 징후 (비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환 (신규 또는 악화)일 수 있다. 하기가 AE로서 포함된다:
● 임의의 비정상적 실험실 시험 결과 (혈액학, 임상 화학 또는 요분석) 또는 다른 안전성 평가 (예를 들어, ECG, 방사선학적 스캔, 활력 징후 측정), 예컨대 기준선으로부터 악화된 것, 또는 임상연구자의 의학적 및 과학적 판단에서 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 것.
● 만성 또는 간헐적 기존 상태의 악화, 예컨대 상태의 빈도 및/또는 강도의 증가.
● 연구 시작 전에 존재하였을 수 있을지라도 연구 개입 투여 후에 검출 또는 진단된 새로운 상태.
● 의심되는 약물-약물 상호작용의 징후, 증상 또는 임상 후유증.
● 의심되는 과용량의 연구 개입 또는 병용 의약의 징후, 증상 또는 임상 후유증.
● 연구 동안 악성종양의 징후 및 증상의 악화가 AE로서 보고된다. 방사선사진 또는 다른 방법에서 악성 병변의 측정에 의해 평가된 질환 진행은 사건이 입원 또는 사망을 유발하지 않는 한 AE로서 보고되지 않는다.
하기 사건은 본 연구의 목적상 AE 정의를 충족하지 않는다:
● 의학적 또는 외과적 절차 (예를 들어, 내시경검사, 충수절제술): 이러한 절차로 이어지는 상태는 AE이다.
● 뜻밖의 의학적 사건이 발생하지 않은 상황 (사회적 및/또는 편의성 이유로 병원에 입원).
● 악화되지 않는, 연구의 시작 시에 존재하거나 검출된 기존 질환(들) 또는 상태(들)의 예상된 일일 변동.
● 악화되지 않은 기존 상태를 치료하기 위해 사전 동의 전에 계획된 수술.
사건이 상기 정의에 따른 AE가 아니라면, 심각성 조건이 충족되더라도 SAE일 수 없다. SAE는 임의의 용량에서 다음과 같은 임의의 뜻밖의 의학적 사건으로 정의된다:
● 사망을 초래한다.
● 생명-위협적이다. "심각성"의 정의에서 용어 "생명-위협"은 참가자가 사건 시점에 사망의 위험이 있었던 사건을 지칭한다. 이는 가설적으로 보다 중증인 경우에 사망을 유발할 수 있는 사건을 지칭하지는 않는다.
● 입원환자의 입원 또는 기존 입원의 연장이 요구된다. 입원은, 입원이 계속된 관찰을 위한 예방 조치인 경우에도, 체류 기간과 무관하게 입원환자의 입원으로 정의된다. 악화되지 않은 기존 상태를 치료하기 위한 선택적 절차를 위한 입원은 SAE가 아니다. 기존 상태는 MSD 제품의 사용 전에 진단되고 참가자의 병력에 기록된 임상 상태이다.
● 지속적인 또는 유의한 장애/불능을 초래한다. 용어 장애는 사람이 정상적인 생활 기능을 수행할 수 있는 능력의 실질적인 파괴를 의미한다. 이러한 정의는 일상 생활 기능을 방해하거나 막을 수 있지만 실질적인 파괴를 구성하지는 않는 비교적 경미한 의학적 유의성의 경험, 예컨대 비합병성 두통, 오심, 구토, 설사, 인플루엔자 및 우발적 외상 (예를 들어, 염좌 발목)은 포함하지 않는 것으로 의도된다.
● 진단까지의 시간과 무관하게 제품을 취하는 참가자의 자손에서의 선천성 이상/출생 결함이다.
의학적 또는 과학적 판단은, SAE 보고가 다른 상황, 예컨대 즉각적으로 생명-위협적이 아닐 수 있거나 사망 또는 입원을 초래하지 않을 수 있지만 참가자를 위태롭게 할 수 있거나 상기 정의에 열거된 다른 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 요구될 수 있는 중요한 의학적 사건에 적절한지 여부를 결정하는데 행사된다. 이들 사건은 통상적으로 심각한 것으로 간주된다. 이러한 사건의 예는 침습성 또는 악성 암, 알레르기성 기관지연축에 대한 응급실 또는 가정에서의 집중 치료, 입원을 유발하지 않는 혈액 이혼화증 또는 경련, 또는 약물 의존 또는 약물 남용의 발생을 포함한다.
인구통계 및 기준선 특징
스크리닝 및 할당되는 대상체의 수 및 백분율, 스크리닝 실패에 대한 1차 이유 및 중단에 대한 1차 이유가 제시된다. 인구통계 변수 (예를 들어, 연령, 성별), 기준선 특징, 1차 및 2차 진단, 및 선행 및 병용 요법이 모든 등록된 대상체에 대해 기술 통계학 또는 카테고리형 표에 의해 요약된다.
하위군 분석
반응률이 다양한 하위군에 걸쳐 일치하는지 여부를 결정하기 위해, 1차 종점에 대한 반응률의 추정치 (공칭 95% CI 하)가 하기 분류 변수의 각각의 카테고리 내에서 추정된다:
● 연령 카테고리 (<65세 대 ≥65세)
● 성별 (여성 대 남성)
● 인종 (백인 대 비-백인)
● 질환 병기 (III 대 IVM1a 대 IVM1b 대 IVM1c)
● 뇌 전이 (있음 대 없음)
● ECOG 상태 (0 대 1)
● PD-L1 상태 (양성 대 음성)
● BRAF 야생형 대 BRAF 돌연변이체 (선행 치료 부재) 대 BRAF 돌연변이체 (선행 치료)
포레스트 플롯이 생성되며, 이는 상기 열거된 하위군의 카테고리에 걸쳐 치료 효과에 대한 추정된 점 추정치 및 CI를 제공한다. 10명 미만의 참가자를 갖는 임의의 명시된 하위군은 분석으로부터 제외된다.
참고문헌
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어 진뱅크 서열 또는 진(Gene)ID 엔트리), 특허 출원 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어진 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 미국 가출원 62/755,756은 그 전문이 참조로 포함된다. 이러한 참조로 포함된다는 진술은 각각의 및 모든 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어 진뱅크 서열 또는 진ID 엔트리), 특허 출원 또는 특허에 대해 관련되도록 37 C.F.R. §1.57(b)(1)에 따라 본 출원인이 의도한 것이며, 이들 각각은 이러한 인용이 참조로 포함된다는 전용 진술에 바로 인접하지 않더라도 37 C.F.R. §1.57(b)(2)에 따라 명확하게 확인된다. 본 명세서 내에, 존재하는 경우, 참조로 포함된다는 전용 진술의 포함은, 참조로 포함된다는 이러한 일반적인 설명을 어떠한 방식으로든지 약화시키지 않는다. 본원에서의 참고문헌의 인용은 참고문헌이 관련 선행 기술임을 인정하는 것으로 의도되지 않고, 이들 공개 또는 문헌의 내용 또는 일자에 관한 어떠한 인정도 구성하지 않는다. 참고문헌이 본 명세서에 제공된 정의와 상충하는 청구된 용어에 대한 정의를 제공하는 경우, 본 명세서에 제공된 정의가 청구된 발명을 해석하는데 사용될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. Anson Kunjachan Abraham Elliot K. Chartash Kenneth Emancipator Rosario Garrido Jane Anne Healy Jonathan W. 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110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 23 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 23 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 24 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 24 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 25 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 25 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 26 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 26 Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Asp Met Asn 1 5 10 15 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 27 Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 28 Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Arg Thr 1 5 <210> 29 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 29 Asp Tyr Asn Val Asp 1 5 <210> 30 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 30 Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Glu <210> 31 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 31 Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His 1 5 10 <210> 32 <211> 290 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 165 170 175 Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn 180 185 190 Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr 195 200 205 Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu 210 215 220 Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His 225 230 235 240 Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr 245 250 255 Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys 260 265 270 Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu 275 280 285 Glu Thr 290 <210> 33 <211> 525 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp 1 5 10 15 Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val 20 25 30 Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile 35 40 45 Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln 50 55 60 His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu 65 70 75 80 Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro 85 90 95 Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly 100 105 110 Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln 115 120 125 Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala 130 135 140 Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys 145 150 155 160 Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro 165 170 175 Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser 180 185 190 Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln 195 200 205 Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser 210 215 220 Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly 225 230 235 240 Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn 245 250 255 Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala 260 265 270 Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val 275 280 285 Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly 290 295 300 Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu 305 310 315 320 Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His 325 330 335 Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr 340 345 350 Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu 355 360 365 Cys Glu Val Thr Pro Val Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser 370 375 380 Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala 385 390 395 400 Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln 405 410 415 Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser 420 425 430 Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly 435 440 445 His Leu Leu Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu 450 455 460 Val Thr Gly Ala Phe Gly Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro 465 470 475 480 Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln 485 490 495 Ser Lys Ile Glu Glu Leu Glu Gln Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro 500 505 510 Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Gln Leu 515 520 525

Claims (68)

  1. 환자에게 7-1200 mg의 항-LAG3 항체를 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-LAG3 항체는 (a) 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자에게 100 mg의 항-LAG3 항체를 투여하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환자에게 200 mg의 항-LAG3 항체를 투여하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 환자에게 700 mg의 항-LAG3 항체를 투여하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 환자에게 800 mg의 항-LAG3 항체를 투여하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 항-LAG3 항체를 3주마다 1회 제1일에 투여하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 Ab6 변이체인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공-투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공동-제제화되는 것인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하는 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 방법.
  19. 제10항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
  20. 제10항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙인 방법.
  21. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  22. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 6주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  23. 제10항 또는 제11항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-PD-1 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-LAG3 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  24. 제10항 또는 제11항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  25. 제10항 또는 제11항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하고; 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-LAG3 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  27. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 6주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-LAG3 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  28. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-LAG3 항체가 700 또는 800 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  29. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 6주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-LAG3 항체가 700 또는 800 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  30. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 200 mg의 항-PD-1 항체가 200 mg의 항-LAG3 항체와 공동-제제화되는 것인 방법.
  31. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 200 mg의 항-PD-1 항체가 800 mg의 항-LAG3 항체와 공동-제제화되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 두경부 편평 세포암, 위암, 위 및/또는 위-식도 접합부의 선암종, 신세포암, 난관암, 자궁내막암 및 비-미소위성체 불안정성-높은 (비-MSI-H) 또는 능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 결장직장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 신세포 암종, 신우의 요로상피 암종, 요관암, 방광암 또는 요도암, 흑색종, 위암, 비소세포 폐암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 또는 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 이전에 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법으로 치료되지 않았거나 또는 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법을 받는 동안 진행성인 것으로 확인되는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현 양성인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 단핵 염증 밀도 점수 ≥ 2를 갖는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥1%를 갖는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥10%를 갖는 것인 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 발현이 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정에 의해 측정되는 것인 방법.
  41. 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  42. 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 800 mg의 Ab6 또는 Ab6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  43. 환자에게 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 위 종양으로부터의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성인, 환자에서 위암을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 위암이 위 선암종 및/또는 위-식도 접합부 선암종인 방법.
  45. 두경부 편평 세포 암종을 갖는 환자에게 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 두경부 종양으로부터의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성인, 두경부 편평 세포 암종을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  46. 비-미소위성체 불안정성-높은 (비-MSI-H) 또는 능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 결장직장암을 갖는 환자에게 항-LAG3 항체 및 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자의 결장직장 종양으로부터의 종양 조직 절편은 PD-L1 발현 양성이고, % LAG3 양성 세포 또는 CPS-유사 % LAG3 양성 세포는 ≥1%인, 비-MSI-H 또는 pMMR 결장직장암을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 이전에 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 요법을 받지 않은 것인 방법.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 (CPS) ≥1%를 갖는 것인 방법.
  49. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥5%를 갖는 것인 방법.
  50. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥10%를 갖는 것인 방법.
  51. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥20%를 갖는 것인 방법.
  52. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 조직 절편이 종양 비율 점수 (TPS) ≥1% 또는 단핵 염증 밀도 점수 (MIDS) ≥2%를 갖는 것인 방법.
  53. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 발현이 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정에 의해 측정되는 것인 방법.
  54. 제43항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 조직 절편의 % LAG3 양성 세포가 ≥1%인 방법.
  55. 제43항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 조직 절편의 CPS-유사 % LAG3 양성 세포가 ≥1%인 방법.
  56. 제43항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  60. 제57항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하는 것인 방법.
  61. 제57항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
  62. 제57항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 방법.
  63. 제57항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
  64. 제43항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  65. 제43항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 방법.
  66. 제43항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 Ab6 변이체인 방법.
  67. 제43항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공-투여되는 것인 방법.
  68. 제43항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG3 항체가 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공동-제제화되는 것인 방법.
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