KR102563325B1 - Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도 - Google Patents

Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102563325B1
KR102563325B1 KR1020197037714A KR20197037714A KR102563325B1 KR 102563325 B1 KR102563325 B1 KR 102563325B1 KR 1020197037714 A KR1020197037714 A KR 1020197037714A KR 20197037714 A KR20197037714 A KR 20197037714A KR 102563325 B1 KR102563325 B1 KR 102563325B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
reaction
membered
group
Prior art date
Application number
KR1020197037714A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200021051A (ko
Inventor
얀핑 자오
홍준 왕
공 리
유안유안 지앙
시앙 리
리잉 조우
얀안 리우
Original Assignee
베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 filed Critical 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Publication of KR20200021051A publication Critical patent/KR20200021051A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102563325B1 publication Critical patent/KR102563325B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract


본 발명은 화학식 (I)의 Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 억제제, 상기 Rho-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 ROCK-매개성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 ROCK의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도
본 발명은 Rho-관련 단백질 키나아제 억제제, 이를 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK)는 AGC 키나아제 패밀리로부터의 세린/트레오닌 키나아제이며, 2개의 아형(isoform)인 ROCK1 및 ROCK2를 포함한다. ROCK1 및 ROCK2는 특정 조직에서 다르게 발현 및 조절된다. 예를 들어, ROCK1은 비교적 높은 수준으로 편재적으로(ubiquitously) 발현되는 반면, ROCK2는 심장, 뇌 및 골격근에서 우선적으로(preferentially) 발현된다. ROCK는 발견된 Rho 단백질의 첫 번째 하류 작동 인자(effector)이며, 이의 생물학적 기능은 하류 작동 인자 단백질(MLC, Lin-11, Isl-1, LIMK, ERM, MARCKS, CRMP-2 등)을 인산화함으로써 달성된다. 연구에 따르면, 다양한 질병(예를 들어, 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 심장-뇌 혈관 질환(cardiac-cerebral vascular disease), 신경 질환(neurological disease) 및 암(cancer) 등)이 ROCK에 의해 매개되는 경로와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서 ROCK는 신약개발에 있어서 중요한 대상으로 고려된다.
그러나 현재 일본에서는 파수딜(Fasudil)만이 뇌혈관 연축(cerebral vasospasm) 및 허혈(ischemia)의 치료를 위한 ROCK 억제제로서 승인되어 있다. 다양한 소분자 ROCK 억제제가 현재까지 보고되었지만, 이들 중 대부분은 국소 안과 용이며, 전신 투여에 적합한 소분자 ROCK 억제제는 이용 가능하지 않다.
본 발명은 ROCK(바람직하게는 ROCK2) 억제제로서 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 이는 ROCK(바람직하게는 ROCK2)에 대한 탁월한 억제 활성, 양호한 선택성 (ROCK1과 비교하여 ROCK2에 대해 더욱 높은 선택성), 더 나은 물리화학적 특성(예를 들어, 용해도, 물리적 및/또는 화학적 안정성),개선된 약동학적 특성(예를 들어,개선된 생체이용률(bioavailability), 적합한 반감기(half-life) 및 작용 기간),개선된 안전성(낮은 독성 및/또는 덜한 부작용, 넓은 치료 범위(window)) 등과 같은 우수한 특성을 갖는다.
본 발명의 양태에 따르면, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체(polymorph), 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그(prodrug)가 제공되며, 여기에서 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 직접 결합, C(= O), O, S(= O)i 및 NR로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 사이클릭 하이드로카빌 및 헤테로사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원(ring member)은 C(=O)이고;
고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리(heterocycle), C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고; 단, 고리 B가 질소 원자를 함유하는 헤테로고리인 경우, 고리 B는 질소 원자를 통해 X에 연결되지 않고;
고리 C는 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리, C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
고리 D는 존재하지 않거나, 또는 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리, C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
고리 E는 , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 F는 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리, C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
R1은 H, C1-6 알킬, N-메틸피롤리디닐, N-메틸피페리디닐, 아세틸, -C(=O)-C1-6 알킬렌-N(C1-6 알킬)2, N-메틸피페라진 치환 아세틸, -S(=O)2R1a, -P(=O)R1aR1b, , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 단, R1 및 R10 중 하나가 C1-6 알킬이고 다른 하나가 H 또는 C3-10 사이클릭 하이드로카빌인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 직접 결합이고, 고리 C는 5-원 헤테로방향족 고리가 아니고; R1 및 R10 중 하나가 H이고, 다른 하나가 인 경우, 고리 C는 5-원 헤테로방향족 고리가 아니고; R1 및 R10가 모두 H인 경우, 고리 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 5-원 또는 6-원 고리가 아니고; R1 및 R10 중 하나가 H이고 다른 하나가 인 경우, 고리 C는 5-원 헤테로방향족 고리가 아니고; R1 및 R10 중 하나가 H이고 다른 하나가 H 또는 아세틸인 경우, 고리 D는 존재하지 않고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6, -C1-6 알킬렌-OR5 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 R1a 및 R1b 중 하나가 n-프로필인 경우, 다른 하나는 H가 아니고; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 연결되는 원자와 함께 3-원 내지 12-원 헤테로고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
각각의 경우에, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클릭 헤테로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 경우에, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 헤테로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 경우에, 위의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카빌, 탄화수소 고리, 헤테로사이클릴, 헤테로고리, 아릴, 방향족 고리, 헤테로아릴, 헤테로방향족 고리 및 아르알킬은 각각 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 알킬, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
각각의 경우에, m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
i는 0, 1 또는 2의 정수이고; 그리고
g는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 예방적 또는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 바람직하게는 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제(preparation)의 형태이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 본 발명의 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 억제제에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공되며, 여기에서 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 본 발명의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
정의
문맥에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖도록 의도된다. 본원에서 사용된 기술에 대한 언급은 해당 기술에 대한 변형 또는 당업자에게 명백할 동등한 기술의 대체를 포함하여, 당업계에서 일반적으로 이해되는 기술을 지칭하도록 의도된다. 하기 용어는 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 여겨지지만, 그럼에도 불구하고 하기의 정의는 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 제시된다.
본원에서 사용되는 용어 "함유한다(contain)", "포함한다(include)", "포함한다(comprise)", "갖는다(have)" 또는 "관한 것이다(relate to)"는 포괄적이거나개방적이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌(alkylene)"은 포화된 2가 하이드로카빌을 지칭하며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 2가 하이드로카빌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬(alkyl)"은 선형 또는분지형 포화 지방족 탄화수소로서 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1 내지 12개, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실)을 지칭하며, 이는 할로겐(이 경우, 기는 "할로알킬(haloalkyl)"로 지칭될 수 있음)과 같은 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3)의 적합한 치환기(예를 들어, CH2F, CHF2, CF3, CCl3, C2F5, C2Cl5, CH2CF3, CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3 등)로 선택적으로 치환된다. 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는분지형 지방족 탄화수소 사슬(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐(alkenyl)"은 이중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 1가(monovalent) 하이드로카빌("C2-6 알케닐")을 지칭한다. 알케닐은 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐이다. 본 발명의 화합물이 알케닐렌기를 함유하는 경우, 화합물은 순수한 E(반대(entgegen)) 형태, 순수한 Z(함께(zusammen)) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하며, 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 1가 하이드로카빌, 예를 들어 에티닐 또는 프로피닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 사이클로노닐과 같은 모노사이클릭, 또는 스피로, 융합 또는 가교된 사이클릭 시스템(예컨대, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 바이사이클로[5.2.0]노닐, 또는 데카하이드로나프탈렌 등)을 포함하는 바이사이클릭)를 지칭하며, 이는 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환된다. 사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C3-6 사이클로알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환되는, 3 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자를 가지는 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로 헥실), 예를 들어 메틸 치환된 사이클로프로필을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클릭 하이드로카빌렌(cyclic hydrocarbylene)", "사이클릭 하이드로카빌(cyclic hydrocarbyl)" 및 "탄화수소 고리(hydrocarbon ring)"는 예를 들어, 사이클로프로필(엔) (고리), 사이클로부틸(엔) (고리), 사이클로펜틸(엔) (고리), 사이클로헥실(엔) (고리), 사이클로헵틸(엔) (고리), 사이클로옥틸(엔) (고리), 사이클로노닐(엔) (고리), 사이클로헥세닐(엔) (고리) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 3 내지 10개(적합하게는 3 내지 8개, 더욱 적합하게는 3 내지 6개)의 고리 탄소 원자를 가지는 포화(즉, "사이클로알킬렌(cycloalkylene)" 및 "사이클로알킬(cycloalkyl)") 또는 불포화(즉, 고리에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)", "헤테로사이클릴렌(heterocyclylene)" 및 "헤테로고리(heterocycle)"는 예를 들어, 3 내지 10개(적합하게는 3 내지 8개, 더욱 적합하게는 3 내지 6개)의 고리 원자를 가지는 포화(즉, 헤테로사이클로알킬) 또는 부분 불포화(즉, 고리에 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 가짐) 사이클릭기를 지칭하며, 여기에서 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 예를 들어, "3-원 내지 10-원 헤테로고리"의 "3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴(엔)"은 2 내지 9개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)의 고리 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자를 가지는 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴(엔) 또는 헤테로고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로고리의 예로는 옥시라닐(엔), 아지리디닐(엔), 아제티디닐(엔), 옥세타닐(엔), 테트라하이드로퓨라닐(엔), 디옥솔리닐(엔), 피롤리디닐(엔), 피롤리도닐(엔), 이미다졸리디닐(엔), 피라졸리디닐(엔), 피롤리닐(엔), 테트라하이드로피라닐(엔), 피페리디닐(엔), 모르폴리닐(엔), 디티아닐(엔), 티오모르폴리닐(엔), 피페라지닐(엔) 또는 트리티아닐(엔)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 기는 스피로, 융합 또는 브릿지 시스템(예를 들어, 8-아자스피로[4.5]데칸, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등)을 포함하는 바이사이클릭 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로고리는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴(엔)(aryl(ene))" 및 "방향족 고리(aromatic ring)"는 공액(conjugated) π 전자 시스템을 가지는 전체-탄소(all-carbon) 모노사이클릭 또는 융합-고리 폴리사이클릭 방향족기를 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C6-10 아릴(엔)" 및 "C6-10 방향족 고리"는 페닐(엔) (벤젠 고리) 또는 나프틸(엔) (나프탈렌 고리)과 같은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족기를 지칭한다. 아릴(엔) 또는 방향족 고리는 하나 이상(예컨대, 1 내지 3개)의 적합한 치환기(예를 들어, 할로겐, -OH, -CN, -NO2 및 C1-6 알킬 등)로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴(엔)(heteroaryl(ene))" 및 "헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)"는 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 고리 원자, 특히 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자(예컨대, O, N 또는 S)를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 또한, 각각의 경우에, 이는 벤조-융합될 수 있다. 특히, "헤테로아릴(엔)" 또는 "헤테로방향족 고리"는 티에닐(엔), 퓨릴(엔), 피롤릴(엔), 옥사졸릴(엔), 티아졸릴(엔), 이미다졸릴(엔), 피라졸릴(엔), 이소옥사졸릴(엔), 이소티아졸릴(엔), 옥사디아졸릴(엔), 트리아졸릴(엔), 티아디아졸릴(엔) 등 및 이들의 벤조 유도체; 또는 피리디닐(엔), 피리다지닐(엔), 피리미디닐(엔), 피라지닐(엔), 트리아지닐(엔) 등 및 이들의 벤조 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬(aralkyl)"은 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 알킬을 의미하며, 여기에서 아릴, 헤테로아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 아릴기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 헤테로아릴기는 5 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있으며, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 F, Cl, Br 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "질소 함유 헤테로고리(nitrogen containing heterocycle)"는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭기를 지칭하며, 이는 N, O, C=O, S, S=O 및 S(=O)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 구성원(ring member)을 추가로 선택적으로 포함할 수 있다. 질소 함유 헤테로고리는 상기 질소 함유 헤테로고리에서 질소 원자 및 임의의 다른 고리 원자를 통해 나머지 분자에 연결된다. 질소 함유 헤테로고리는 선택적으로 벤조-융합되고, 바람직하게는 상기 질소 함유 헤테로고리의 질소 원자 및 융합된 벤젠 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 나머지 분자에 연결된다.
용어 "치환된(substituted)"은 기존 환경하에서 지정된(designated) 원자의 정상 원자가가 초과되지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다면, 지정된 원자상의 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 수소가 지시된 군으로부터 선택되는 것으로 대체된다는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기가 "선택적으로 치환되는(optionally substituted)" 것으로 기재되는 경우, 치환기는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기의 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 탄소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 경우)는 독립적으로 선택된 선택적(optional) 치환기로 독립적으로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기의 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 질소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 경우)는 독립적으로 선택된 선택적 치환기로 각각 대체될 수 있다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는(independently selected)" 것으로 기재되는 경우, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "하나 이상(one or more)"은 합리적으로 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 10개)을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정되지 않는 한, 치환기의 연결 지점은 치환기의 임의의 적합한 위치일 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 그 고리에서 치환 가능한(substitutable) 고리-형성 원자 중 임의의 것에 결합될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체되는 것을 제외하고는, 본 발명의 것과 동일한 모든 약학적으로 허용 가능한 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 2H, 3H와 같은 수소의 동위원소; 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소의 동위원소; 36Cl와 같은 염소의 동위원소; 18F와 같은 불소의 동위원소; 123I 및 125I와 같은 요오드의 동위원소; 13N 및 15N과 같은 질소의 동위원소; 15O, 17O 및 18O와 같은 산소의 동위원소; 32P와 같은 인의 동위원소; 및 35S와 같은 황의 동위원소를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직분포 연구(예를 들어, 분석(assay))에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(tritium), 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 혼입(incorporation)의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소(positron-emitting isotope)로의 치환은 기질 수용체 점유도(substrate receptor occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 연구에 유용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지 시약을 사용함으로써, 첨부된 반응식 및/또는 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위 원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤-d 6 또는 DMSO-d 6 을 포함한다.
용어 "입체 이성질체(stereoisomer)"는 적어도 하나의 비대칭 중심(asymmetric center)을 갖는 이성질체를 지칭한다. 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 비대칭 중심을 가지는 화합물은 라세미 혼합물(racemic mixture), 단일 거울상 이성질체(single enantiomer), 부분입체 이성질체 혼합물(diastereomer mixture) 및개별 부분입체 이성질체(individual diastereomer)를 생성할 수 있다. 어떤 개별 분자는 기하 이성질체(geometric isomer; cis/trans)로 존재할 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물은 빠른(rapid) 평형에서 2 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물(일반적으로 호변 이성질체(tautomer)라 칭함)로서 존재할 수 있다. 호변 이성질체의 전형적인 예로는 케토-에놀 호변 이성질체, 페놀-케토 호변 이성질체, 니트로소-옥심 호변 이성질체, 이민-에나민 호변 이성질체 등을 포함한다. 이러한 모든 이성질체 및 임의의 비율(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99%)의 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 본 명세서에서 실선(), 실선 웨지() 또는 점선 웨지()를 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서 모든 가능한 입체 이성질체(예를 들어, 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함된다는 것을 나타내기 위한 것이다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선 웨지 또는 점선 웨지의 사용은 도시된 입체 이성질체가 존재함을 나타내기 위한 것이다. 라세미 화합물에 존재하는 경우, 실선 웨지 및 점선 웨지는 절대 입체화학(absolute stereochemistry)이 아닌 상대 입체화학(relative stereochemistry)을 정의하기 위해 사용된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, R 및 S 거울상 이성질체와 같은 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 기하 이성질체,회전 이성질체, 형태 이성질체,회전장애 이성질체(atropisomer) 및 이들의 혼합물을 포함하는 입체 이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있으며, 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분 입체 이성질체 쌍)로 구성될 수 있다.
본 발명은 단일 다형체(polymorph) 또는 임의의 비율의 하나 이상의 다형체의 혼합물로서, 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태(crystalline form) 또는 다형체를 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 약학적으로 허용 가능한 유도체가 없이, 또는 적절한 경우, 약학적으로 허용 가능한 유도체의 형태로 치료에 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명에서, 약학적으로 허용 가능한 유도체는 이를 필요로 하는 환자에게 투여된 후 본 발명의 화합물 또는 이의 대사 산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, N-옥사이드, 대사 산물 또는 프로드러그를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 언급된 "본 발명의 화합물"은 또한 상기 언급된 바와 같은 다양한 유도체 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 약학학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 구체적인 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 시노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 부가염은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 구체적인 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적합한 염에 대한 검토의 경우, 문헌["Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르(ester)"는 본 출원의 다양한 화학식의 화합물로부터 유래되는 것을 지칭하며, 이는 생리학적으로 가수분해 가능한(hydrolyzable) 에스테르(생리학적 조건하에서 가수분해되어 본 발명의 화합물을 유리 산 또는 알코올의 형태로 방출할 수 있음)를 포함한다. 본 발명의 화합물 자체가 에스테르일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(바람직하게는, 수화물)로서 존재할 수 있고, 여기에서 본 발명의 화합물은 예를 들어, 화합물의 결정 격자(crystal lattice)의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 비율로 존재할 수 있다.
당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 질소가 산화물로의 산화를 위해 이용 가능한 단일-쌍(lone-pair) 전자를 필요로 하기 때문에, 모든 질소 함유 헤테로고리가 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아니며; 당업자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소 함유 헤테로고리를 인식할 것이다. 당업자는 또한 삼차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 헤테로고리 및 삼차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이들은 퍼아세트산 및 m-클로로퍼벤조산(m-chloroperbenzoic acid, MCPBA)과 같은 퍼옥시산, 과산화수소, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드와 같은 알킬 하이드로퍼옥사이드, 과붕산나트륨 및 디메틸디옥시란과 같은 디옥시란을 이용한 헤테로고리 및 삼차 아민의 산화를 포함한다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 문헌에 광범위하게 기재되고 검토되어 있으며, 예를 들어 문헌[T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; 및 G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 대사산물, 즉 본 발명의 화합물의 투여시 생체 내(in vivo)에서 형성되는 물질 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어, 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 생성물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대사 산물을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 프로드러그가 있으며, 이는 약리학적 활성 그 자체가 거의 또는 전혀 없을 수 있지만, 신체 내로 또는 신체상에 투여될 때 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체일 수 있다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체 내에서 원하는 치료 활성을 갖는 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 프로드러그의 사용에 대한 추가 정보는 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)]에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 프로드러그는 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 "프로-모이어티(pro-moiety)"로서 당업자에게 알려진 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 보호기를 가지는 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물의 제조 과정 중 임의의 과정에서, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있으며, 이에 의해 본 발명의 화합물의 화학적으로 보호된 형태가 생성된다. 이는 통상의 보호기, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것에 의하여 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
용어 "약(about)"은 명시된 값의 ±10% 이내, 바람직하게는 ±5% 이내, 더욱 바람직하게는 ±2% 이내의 범위를 지칭한다.
특정 구현예
화합물
일부 구현예에서, 본 발명은
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공하며,
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 직접 결합, C(= O), O, S(= O)i 및 NR로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 사이클릭 하이드로카빌 및 헤테로사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원(ring member)은 C(=O)이고;
고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리(heterocycle), C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고; 단, 고리 B가 질소 원자를 함유하는 헤테로고리인 경우, 고리 B는 질소 원자를 통해 X에 연결되지 않고;
고리 C는 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리, C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
고리 D는 존재하지 않거나, 또는 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리, C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
고리 E는 , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 F는 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리, C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
R1은 H, C1-6 알킬, N-메틸피롤리디닐, N-메틸피페리디닐, 아세틸, -C(=O)-C1-6 알킬렌-N(C1-6 알킬)2, N-메틸피페라진 치환 아세틸, -S(=O)2R1a, -P(=O)R1aR1b, , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 단, R1 및 R10 중 하나가 C1-6 알킬이고 다른 하나가 H 또는 C3-10 사이클릭 하이드로카빌인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 직접 결합이고, 고리 C는 5-원 헤테로방향족 고리가 아니고; R1 및 R10 중 하나가 H이고, 다른 하나가 인 경우, 고리 C는 5-원 헤테로방향족 고리가 아니고; R1 및 R10가 모두 H인 경우, 고리 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 5-원 또는 6-원 고리가 아니고; R1 및 R10 중 하나가 H이고 다른 하나가 인 경우, 고리 C는 5-원 헤테로방향족 고리가 아니고; R1 및 R10 중 하나가 H이고 다른 하나가 H 또는 아세틸인 경우, 고리 D는 존재하지 않고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6, -C1-6 알킬렌-OR5 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 R1a 및 R1b 중 하나가 n-프로필인 경우, 다른 하나는 H가 아니고; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 연결되는 원자와 함께 3-원 내지 12-원 헤테로고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
각각의 경우에, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클릭 헤테로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 경우에, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 헤테로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 경우에, 위의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카빌, 탄화수소 고리, 헤테로사이클릴, 헤테로고리, 아릴, 방향족 고리, 헤테로아릴, 헤테로방향족 고리 및 아르알킬은 각각 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 알킬, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
각각의 경우에, m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
i는 0, 1 또는 2의 정수이고; 그리고
g는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 직접 결합, C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 X 및 Y 중 적어도 하나는 직접 결합인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 고리 A 및 고리 B 중 적어도 하나가 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공한다.
일부 구현예에서, 는 이고, 바람직하게는 , 또는 이고, 상기 기는 # 또는 ##으로 표시된 두 위치 중 하나에서 X에 연결되며, 다른 위치에서 R1에 연결되고,
여기에서:
----는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 인접한 결합은 동시에 이중 결합이 아니고;
각각의 경우에, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 및 Z9는 각각 독립적으로, C, CR9, C(R9)2, CR10, C(R10)2, C(=O), N, NR9, NR10, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 경우에, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 및 Z9는 각각 독립적으로 C, CH, CCl, CCH3, CH2, C(=O), N, NH, NCH3, NCH2CH2-N(CH3)2, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 그리고
j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
단, Z1 내지 Z9 중 최대 2개의 기는 동시에 C(=O)이고, X에 연결되는 원자는 질소 원자가 아니다.
더욱 바람직한 구현예에서, 는 , 또는 이고, 여기에서 고리 A' 및 고리 B'는 각각 독립적으로 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고; 단, 고리 B'가 질소 원자를 함유하는 헤테로고리인 경우, 고리 B'는 질소 원자를 통해 X에 연결되지 않는다.
일부 구현예에서, 는 바람직하게는 이고; 는 바람직하게는 이다.
바람직한 구현예에서, 각각의 경우에, R9 및 R10은 각각 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필 및 -CH2CH2-N(CH3)2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 는
및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 기는 # 또는 ##으로 표시된 두 위치 중 하나에서 X에 연결되고, 다른 위치에서 R1에 연결되고, 단, X에 연결되는 원자는 질소 원자가 아니다.
일부 구현예에서, 본 발명은 가 또는 이고, 더욱 바람직하게는 또는 , 더욱 바람직하게는 , , 또는 이고, 상기 기는 * 또는 **로 표시된 두 위치 중 하나에서 Y에 연결되며 다른 위치에서 X에 연결되고,
여기에서,
----는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 인접한 결합은 동시에 이중 결합이 아니고;
각각의 경우에, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9는 각각 독립적으로 C, CR7, C(R7)2, CR8, C(R8)2, C(=O), N, NR7, NR8, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 경우에, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 및 V9는 각각 독립적으로 C, CH, CF, CCl, CCN, CCH3, C-OCH3, CCF3, -C-O-CH2CH2-N(CH3)2, CH2, C(=O), N, NH, NCH3, N-Ph, -N-CH2CH2-N(CH3)2, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 그리고
k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
단, V1 내지 V9 중 최대 2개의 기는 동시에 C(=O)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 는 또는 ; 더욱 바람직하게는 또는 이다.
바람직한 구현예에서, 각각의 경우에, R7 및 R8는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 페닐, -O-CH2CH2-N(CH3)2 및 -CH2CH2-N(CH3)2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 는
또는 이고, 상기 기는 * 또는 **로 표시된 두 위치 중 하나에서 Y에 연결되고, 다른 위치에서 X에 연결된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 고리 E가 , , 또는 , 바람직하게는 , , 또는 인. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공한다,
일부 구현예에서. 각각의 경우에, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, -O-에틸렌-N(CH3)2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 고리 E는
또는 이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 R1이 메틸, -C(=O)CH2N(CH3)2, , 또는 , 더욱 바람직하게는 또는 이고, 여기에서 R11은 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 H, 메틸, -CF3, 에틸, -CH2CF3, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -에틸렌-O-메틸, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2OH, 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 R1a 및 R1b가 이들이 연결되는 원자와 함께 다음의 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공한다:
또는 .
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공한다:
상기 식에서
Z는 O, S(=O)i 및 NR로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
나머지 기들은 각각 위에서 정의된 바와 같음.
다양한 구현예의 임의의 조합에 의해 얻어지는 화합물이 본 발명에 포함된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 구조 및 특성 데이터를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공한다:
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기에서 방법은 하기의 단계를 포함한다:
상기 식에서
R2는 H이고;
Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I이고;
PG1는 카복시 보호기, 바람직하게는 C1-6 알킬이고;
PG2는 H 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부틸옥시카보닐(Boc)이고;
각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
나머지 기는 위에서 정의한 바와 같고;
각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같고:
단계 1: 화합물 a-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
단계 2: 화합물 b-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1과 반응시켜서 화합물 c-1을 얻고; 그리고
단계 3: 화합물 c-1을 (바람직하게는 적절한 축합제 및 적절한 염기의 존재하에서) 화합물 REG-2와 반응시켜서 화학식 (II)의 화합물을 얻고;
대안적으로, 방법은 하기의 단계를 포함하며:
상기 식에서, 각각의 기는 위에서 정의한 바와 같고;
각각의 단계의 반응 조건은 다음과 같고:
단계 1: 화합물 a-2를 (바람직하게는 적절한 축합제 및 적절한 염기의 존재하에서) 화합물 REG-2와 반응시켜서 화합물 b-2를 얻고;
단계 2: 화합물 b-2를 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 c-2를 얻고; 그리고
단계 3: 화합물 c-2를 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1과 반응시켜서 화학식 (II)의 화합물을 얻고;
대안적으로, 방법은 하기의 단계를 포함하며:
상기 식에서, 각각의 기는 위에서 정의한 바와 같고;
각각의 반응 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같다:
단계 1: 화합물 a-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
단계 2: PG1에 상응하는 조건하에서 화합물 b-1을 탈보호하여 화합물 c-3을 얻고;
단계 3: 화합물 c-3을 (바람직하게는 적절한 축합제 및 적절한 염기의 존재하에서) 화합물 REG-2와 반응시켜서 화합물 d-3을 얻고; 그리고
단계 4: 화합물 d-3을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1와 반응시켜서 화학식 (II)의 화합물을 얻음.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 방법은 하기의 단계를 포함한다:
상기 식에서
R2는 H이고;
Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I이고;
PG1은 카복시 보호기, 바람직하게는 C1-6 알킬이고;
PG2는 H 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부틸옥시카보닐(Boc)이고;
각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
나머지 기는 위에서 정의한 바와 같고;
각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같다:
단계 1: 화합물 a-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
단계 2: 화합물 b-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1'와 반응시켜서 화합물 c-1'를 얻고;
단계 3: 화합물 c-1'를 (바람직하게는 적절한 축합제 및 적절한 염기의 존재하에서) 화합물 REG-2'와 반응시켜서 화학식 (XII)의 화합물을 얻음.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 방법은 하기의 단계를 포함한다:
상기 식에서
R2는 H이고;
Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I이고;
PG1는 카복시 보호기, 바람직하게는 C1-6 알킬이고;
PG2는 H 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부틸옥시카보닐(Boc)이고;
각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
나머지 기는 위에서 정의한 바와 같고;
각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같다:
단계 1: 화합물 a-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
단계 2: 화합물 b-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1과 반응시켜서 화합물 c-1을 얻고;
단계 3: 화합물 c-1을 (바람직하게는 적절한 축합제 및 적절한 염기의 존재하에서) 화합물 REG-2'와 반응시켜서 화학식 (XIII)의 화합물을 얻음.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (XIV)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 방법은 하기의 단계를 포함한다:
상기 식에서
R2는 H이고;
Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I이고;
PG1는 카복시 보호기, 바람직하게는 C1-6 알킬이고;
PG2는 H 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부틸옥시카보닐(Boc)이고;
각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
나머지 기는 위에서 정의한 바와 같고;
각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같고:
단계 1: 화합물 a-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
단계 2: 화합물 b-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1'와 반응시켜서 화합물 c-1'를 얻고;
단계 3: 화합물 c-1'를 (바람직하게는 적절한 축합제 및 적절한 염기의 존재하에서) 화합물 REG-2와 반응시켜서 화학식 (XIV)의 화합물을 얻고;
대안적으로, 방법은 하기의 단계를 포함하고:
상기 식에서, 각각의 기는 위에서 정의한 바와 같고;
각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같고:
단계 1: 화합물 a-2를 (바람직하게는 적절한 축합제 및 적절한 염기의 존재하에서) 화합물 REG-2와 반응시켜서 화합물 b-2를 얻고;
단계 2: 화합물 b-2를 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 c-2를 얻고;
단계 3: 화합물 c-2를 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1'와 반응시켜서 화학식 (XIV)의 화합물을 얻고;
대안적으로, 방법은 하기의 단계를 포함하고:
상기 식에서, 각각의 기는 위에서 정의한 바와 같고;
각각의 단계에 대한 반응 조건을 다음과 같다:
단계 1: 화합물 a-1을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
단계 2: 화합물 b-1을 PG1에 상응하는 조건하에서 탈보호하여 화합물 c-3을 얻고;
단계 3: 화합물 c-3을 (바람직하게는 적절한 축합제 및 적절한 염기의 존재하에서) 화합물 REG-2와 반응시켜서 화합물 d-3을 얻고; 그리고
단계 4: 화합물 d-3을 (바람직하게는 염기의 존재하에서) 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1'와 반응시켜서 화학식 (XIV)의 화합물을 얻음.
바람직한 구현예에서, 붕산 또는 붕산염은 예를 들어, 비스(피나콜라토)디보론이다.
바람직한 구현예에서, 팔라듐 촉매는 예를 들어, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)2Cl2이다.
바람직한 구현예에서, 축합제는 예를 들어, DCC, EDCI, HATU, PyBOP이다.
바람직한 구현예에서, 적절한 염기는 예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 탄산 세슘이다.
약학 조성물 및 치료 방법
일부 구현예에서, 본 발명은 예방적 또는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 약학 조성물은 바람직하게는, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제(preparation)의 형태이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그 또는 본 발명의 약학 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 여기에서 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 본 발명의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK)에 의해 매개되는 질환으로는 자가면역 장애(autoimmune disorder)(류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus(SLE); 루푸스), 건선(psoriasis), 크론병(Crohn's disease), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 습진(eczema) 또는 이식편 대 숙주 질환(graft-versus-host disease, GVHD)을 포함); 심혈관 장애(cardiovascular disorder)(고혈압(hypertension), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 재협착증(restenosis), 심장비대(cardiac hypertrophy), 뇌허혈(cerebral ischemia), 뇌혈관 경련(cerebral vasospasm) 또는 발기 부전(erectile dysfunction)을 포함); 염증(inflammation)(천식(asthma), 심혈관 염증(cardiovascular inflammation), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 또는 신장 염증(renal inflammation) 포함); 중추신경계 장애(central nervous system disorder)(뉴런 퇴행(neuronal degeneration) 또는 척수 손상(spinal cord injury)을 포함하고; 중추 신경계 장애는 바람직하게는 헌팅턴병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 또는 다발성 경화증(multiple sclerosis)임); 동맥혈전 장애(arterial thrombotic disorder)(혈소판 응집(platelet aggregation) 또는 백혈구 응집(leukocyte aggregation)을 포함); 섬유성 장애(fibrotic disorder)(간 섬유증(liver fibrosis), 폐 섬유증(lung fibrosis) 또는 신장 섬유증(kidney fibrosis)을 포함); 신생물 질환(neoplastic disease)(림프종(lymphoma), 암종(carcinoma)(예를 들어, 편평 세포암(squamous cell cancer), 소세포 폐암(small-cell lung cancer), 뇌하수체 암(pituitary cancer), 식도암(esophageal cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 폐의 선암종(adenocarcinoma of the lunf), 폐의 편평 암종(squamous carcinoma), 복막암(cancer of the peritoneum), 간세포암(hepatocellular cancer), 위장암(gastrointestinal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 교모세포종(glioblastoma), 자궁 경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 자궁내막 암종(endometrial carcinoma) 또는 자궁암종(uterine carcinoma), 침샘 암종(salivary gland carcinoma), 신장암(kidney cancer), 전립선암(prostate cancer), 외음부암(vulval cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 뇌암(brain cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 고환암(testis cancer), 담관암종(cholangiocarcinoma), 담낭 암종(gallbladder carcinoma), 위암(gastric cancer), 흑색종(melanoma) 또는 두경부암(head and neck cancer) 포함), 백혈병(leukemia), 성상 세포종(astrocytoma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 육종(sarcoma) 또는 모세포종(blastoma) 포함); 대사 증후군(metabolic syndrome); 인슐린 저항성(insulin resistance); 고인슐린혈증(hyperinsulinemia); 제2형 당뇨병(type 2 diabetes); 포도당 과민증(glucose intolerance); 골다공증(osteoporosis); 안구 장애(ocular disorder)(안구 고혈압(ocular hypertension), 연령 관련 황반변성(age related macular degeneration, AMD), 맥락막 신생혈관형성(choroidal neovascularization, CNV), 당뇨병성 황반부종(diabetic macular edema, DME), 홍채 신생혈관형성(iris neovascularization), 포도막염(uveitis), 녹내장(glaucoma)(원발성 개방각 녹내장(primary open-angle glaucoma), 급성 폐쇄각 녹내장(acute angle-closure glaucoma), 색소 녹내장(pigmentary glaucoma), 선천성 녹내장(congenital glaucoma), 정상 안압 녹내장(normal tension glaucoma), 이차성 녹내장(secondary glaucoma) 또는 신생혈관성 녹내장(neo vascular glaucoma) 포함) 또는 미숙아 망막염(retinitis of prematurity, ROP)포함)을 포함한다.
일부 구현예에서, Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK)에 의해 매개되는 질환으로는 루푸스 신염(lupus nephritis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 혈관종(hemangioma), 혈관 섬유종(angiofibroma), 폐섬유증(lung fibrosis), 건선(psoriasis), 각막 이식 거부(corneal graft rejection), 인슐린 의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 크론병(Chron's disease), 자가면역성 신염(autoimmune nephritis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 급성 췌장염(acute pancreatitis), 동종이식 거부(allograph rejection), 알레르기성 염증(allergic inflammation), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 지연형 과민증(delayed hypersensitivity), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 패혈성 쇼크(septic shock), 골다공증(osteoporosis), 골관절염(osteoarthritis), 신경 염증(neuronal inflammation), 오셔-웨버 증후군(Osier-Weber syndrome), 재발협착증(restenosis), 진균 감염(fungal infection), 기생충 감염(parasitic infection) 및 바이러스 감염(viral infection)을 포함한다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조 물질, 부형제 또는 비히클을 의미하며, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체는 땅콩 오일, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은, 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것을 비롯한 오일 및 물과 같은 멸균 액체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학 조성물이 정맥내 투여되는 경우, 물이 예시적인 담체이다. 또한, 덱스트로스 및 글리세롤 수용액뿐만 아니라 생리 식염수도 특히 주사 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제로는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 말토오스, 초크, 실리카 겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하는 경우, 약학 조성물은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수도 있다. 경구용 제제는 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산 마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)]에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 전신 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 주사, (점적(dripping)을 포함하는, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사) 또는 경피 투여와 같은 적합한 경로를 통해 투여될 수 있거나, 안과용 제형으로서 또는 흡입(inhalation)을 통해 경구(oral), 구강(buccal), 비강(nasal), 경점막(transmucosal), 국소(topical)를 통해 투여될 수 있다.
이들 투여 경로의 경우, 본 발명의 약학 조성물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
이러한 투여 형태로는 정제, 캡슐, 로젠지, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약(salve), 좌제, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 및 시럽을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "유효량(effective amount)"은 치료될 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있는 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
투약 요법은 최적의 원하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스(bolus)가 투여될 수 있거나, 여러 분할된 투여량이 시간에 따라 투여될 수 있거나, 또는 투여량은 치료 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있으며, 단일 또는 다중 투여량을 포함할 수 있음에 유의해야 한다. 또한, 임의의 특정 대상체의 경우, 개인적인 필요 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 특정 투여 요법이 시간에 따라 조정되어야 한다는 것을 추가로 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물의 투여량은 치료될 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성향(disposition) 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 유효 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로, 약 0.0001 내지 약 50 mg/kg/day, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/day의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.007 mg/day 내지 약 3500 mg/day, 예를 들어 약 0.7 mg 내지 약 700 mg/day의 양일 것이다. 일부 예에서, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준은 충분한(adequate) 수준보다 높을 수 있지만, 다른 경우에, 이러한 더 큰 투여량을 먼저 하루 동안 투여하기 위해 여러 개의 작은 용량으로 분할하는 경우, 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 여전히 더 큰 투여량이 사용될 수 있다.
약학 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량 또는 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 적합하게는 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 150 mg, 특히 바람직하게는 1 내지 50 mg, 예를 들어 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg 등이다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전(reversing), 완화(alleviating), 이의 진행을 억제(inhibiting) 또는 예방(preventing)하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체(subject)"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 대상체는 질환(예컨대, 본원에 기술된 것)을 가지는 인간 대상체(환자라 칭함), 또는 정상 대상체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "비인간 동물(non-human animal)"은 비-포유동물(예를 들어 조류, 양서류, 파충류), 및 비인간 영장류, 가축 및/또는 사육 동물(예컨대, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 포유동물과 같은 모든 척추 동물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제를 추가로 포함할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하기 위해 제공되는 것이 아니다.
화합물의 구조는 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR) 또는 질량 스펙트럼(mass spectrum, MS)에 의해 확인하였다.
화학적 이동(chemical shift, δ)은 백만분의 일(ppm)로 표시된다. 1HNMR은 Bruker BioSpin GmbH 400분광계에 기록하였고, 시험 용매는 중수소화 메탄올(CD3OD), 중수소화 클로로포름(CDCl3) 또는 6 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d 6)였고, 내부 표준(internal standard)은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
LC-MS분석은 Shimadzu LC-MS-2020 액체 크로마토그래피-질량분광계(제조사: Shimadzu사, 모델: Shimadzu LC-MS-2020)에서 수행하였다.
분취 고성능 액체 크로마토그래피는 Waters 2767(waters sunfire사, C18, 19×250 mm 10 um 크로마토그래피 컬럼)에서 수행하였다.
박층 크로마토그래피(TLC)는 Huanghai HSGF 254 (5 × 20 cm) 실리카 겔 플레이트를 이용하여 수행하였고, 분취 박층 크로마토그래피는 Yantai사에서 제조한 GF 254(0.4 내지 0.5 nm) 실리카 겔 플레이트를 사용하여 수행하였다.
반응은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 LC-MS에 의해 모니터링하였고, 전개 용매(developing solvent) 시스템은 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, 헥산 및 에틸 아세테이트 시스템뿐만 아니라 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템을 포함하였고, 분리될 화합물의 극성에 따라 (용매의 부피비를 조절하거나 또는 트리에틸아민 등을 첨가함으로써) 조절하였다.
마이크로파 반응은 BiotageInitiator + (400W, RT 내지 300℃) 마이크로파 반응기에 의해 수행하였다.
Yucheng Chemical Co., Ltd사에 의해 제조된 실리카겔(200 내지 300 메쉬)은 컬럼 크로마토그래피에서 정지상(stationary phase)으로서 일반적으로 사용하였다. 용리액 시스템은 디클로로메탄 및 메탄올 시스템뿐만 아니라 헥산 및 에틸 아세테이트 시스템을 포함하였고, 분리될 화합물의 극성에 따라 (용매의 부피비를 조절하거나 또는 트리에틸아민 등을 첨가함으로써) 조절하였다.
하기의 실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온(20℃ 내지 30℃)이었다.
실시예에서 사용된 시약은 Acros Organics, Aldrich Chemical Company사 또는 Bide Pharmatech Ltd.사 등과 같은회사로부터 구입하였다.
본 발명에서 사용된 약어는 하기의 의미를 갖는다:
중간체의 제조
중간체 실시예 1
단계 1:
화합물 Reg-1-1-a(26 g, 159.38 mmol) 및 테트하이드로퓨란(400 mL)을 1 L 플라스크에 첨가하고, 에틸아민(45 mL, 324.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.92 g, 23.91 mmol)을 첨가한 다음, Boc2O(41.74 g, 191.25 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제(crude) 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄(400 mL)에 용해시키고, 유기상을 0.5M 묽은 염산으로 3회 세척하였다. 이어서, 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 Reg-1-1-b(39 g, 갈색 고체, 수율: 92.95%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.75 (s, 9H). MS m/z (ESI): 164.2 [M-Boc+H].
단계 2:
화합물 Reg -1-1-b(38 g, 144.35 mmol)를 메탄올(700 mL)에 용해시키고, Pd/C(3.8 g, 10% 물)를 첨가하고, 수소 퍼지(purge)를 3회 수행하고, 반응을 수소분위기하에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하여 화합물 Reg-1-1-c(33.2 g, 갈색 고체, 수율: 98.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.71 (s, 9H).
단계 3:
화합물 Reg -1-1-c(4 g, 17.14 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(5.1 g, 34.28 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(60 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(11.08 g, 85.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃의 오일 수조에 넣고 밤새 반응을 진행시켰다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 정제 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 1.5:1)를 통해분리하여 화합물 Reg -1- 1(3 g, 황색 고체, 수율: 50.60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 - 9.23 (m, 1H), 8.52 - 7.91 (m, 4H), 7.89 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 6.51 (m, 1H), 1.73 (s, 9H). MS m/z (ESI): 346.1 [M+H].
중간체 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 하기의 중간체를 제조하였다.
Reg-1-10의 제조를 위해 단계 3에서 사용된 시약은 하기의 반응에 따라 제조하였다:
화합물 Reg -1-10-1(1.0 g, 5.32 mmol), 페닐보론산(972.79 mg, 7.98 mmol) 및 피리딘(2.52 g, 31.86 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시킨 후, 아세트산 구리(0.966 g, 4.99 mmol) 및 분자체(molecular sieve)(0.5 g)를 첨가한 다음, 반응을 산소분위기하에서 12시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 중간 압력 분취 컬럼(석유 에테르 : 초산 에틸 = 100:1 내지 3:1)으로 분리 및 정제하여 화합물 Reg -1-10-2(0.9 g, 백색 고체, 수율: 64.07%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 264.0 [M+H].
중간체 실시예 2
단계 1:
화합물 Reg-1-16-a(4.5 g, 2.58 mmol) 및 디클로로메탄(200 mL)을 100 mL 플라스크에 첨가하고, 디이소프로필에틸아민(5.99 g, 46.38 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(424 mg, 3.48 mmol)을 첨가한 다음, Boc2O(7.59 g, 34.79 mmol)를 서서히 적가 하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄(100 mL)에 용해한 다음, 유기상을 0.5M 묽은 염산으로 3회 세척하였다. 유기상을 포화 염수로 추가로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 Reg-1-16-b(6.8 g, 무색 오일, 수율: 99.68 %)를 얻었다. MS m/z (ESI): 195.2 [M-Boc+H].
단계 2:
화합물 Reg-1-16-b(6.8 g, 23.12 mmol) 및 1-브로모-4-니트로벤젠(7.0 g, 34.68 mmol)을 1,4-디옥산/물(4:1)(200 mL)의 혼합물에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(9.58 g, 69.35 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.9 g, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 80℃에서 밤새 오일 수조에 두었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 화합물 Reg-1-16-c(12 g, 갈색 고체)를 얻었다. 미정제 생성물을 다음 반응에서 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 190.1 [M+H].
단계 3:
화합물 Reg-1-16-c(4.5 g, 2.58 mmol) 및 디클로로메탄(200 mL)을 250 mL 플라스크에 첨가하고, 디이소프로필에틸아민(8.54 mL, 52.86 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(484 mg, 3.96 mmol)을 첨가한 다음, BOC2O(8.65 g, 39.65 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 1.5:1)를 통해 정제하여 화합물 Reg-1-16-d(6 g, 담황색 오일, 수율: 78.47%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.12 (m, 9H). MS m/z (ESI): 190.2 [M-Boc+H].
단계 4:
화합물 Reg-1-16-d(6g, 20mmol)를 메탄올(100mL)에 용해시키고, Pd/C(10% 물)를 첨가하고, 수소 퍼지를 3회 수행하였다. 반응을 수소분위기하에서 밤새 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜서 화합물 Reg-1-16-e(5 g, 백색 고체, 수율: 92.97%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.43 - 1.08 (m, 9H). MS m/z (ESI): 260.2 [M+H].
단계 5:
화합물 Reg-1-16-e(3.8 g, 14.65 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(4.37 g, 29.31 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(7.22 mL, 43.98 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃의 오일 수조에서 8시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를분취 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 100:1 내지 100:5)를 통해분리하여 화합물 Reg-1-16(2.2 g, 황색 고체, 수율: 54.80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H). MS m/z (ESI): 372.1 [M+H].
중간체 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 하기의 중간체들을 제조하였다:
중간체 실시예 3
화합물 Reg-1-17-a(650 mg, 4.30 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(1.28 g, 8.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(2.22 g, 17.2 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃의 오일 수조에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 염화 암모늄 포화 수용액(80 mL * 2) 및 포화 염수(100 mL * 2)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1, 4:1 내지 2:1)에 의해분리 및 정제하여 화합물 Reg-1-17(480 mg, 황색 고체, 수율: 42.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.21 - 8.06 (m, 2H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H).
중간체 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 하기의 중간체들을 제조하였다:
중간체 실시예 4
화합물 Reg-3-a(3 g, 15.63 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(1.7 g, 19.11 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.01 g 19.11 mmol)을 테트라하이드로퓨란(200 mL)에 용해하고, 디이소프로필 아조디포르메이트(4.83 g, 23.89 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응을 실온에서 6시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 200 mL 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고; 유기상을 물(100 mL × 3)로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 화합물 Reg -3(3 g, 갈색 고체, 수율: 72.55%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 259.0 [M+H].
중간체 실시예 5
화합물 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(3 g, 13.825 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.14 g, 16.59 mmol)을 이소프로판올(100 mL)에 용해시킨 다음, 화합물 Reg-1-1-c(3.2 g, 13.825 mmol)를 상기 언급된 용액에 소량씩(in portion) 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올로 1회 헹구어 화합물 Reg -1-24(2.3 g, 분홍색 고체, 수율: 40.19%)를 얻고; 여액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건조시켜 화합물 Reg-1-23(1.84 g, 진한 적색 고체, 수율: 32.15%)을 얻었다. 화합물의 특성 데이터는 다음과 같다:
중간체 실시예 6
화합물 Reg-1-20(0.8 g, 3.09 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, DIEA(1.59 g, 12.36 mmol) 및 DMAP(188 mg, 1.55 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 후에 Boc 2 O(2.02 g, 9.27 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 디클로로메탄(400 ml)에 용해시키고, 물(250 mL * 3) 및 포화 염수(250 ml)로 연속하여 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 분리 및 정제하여 화합물 Reg-1-25(2.01 g, 백색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.74 (s, 9H), 1.41 (s, 9H). MS m/z (ESI): 460.3 [M+H].
중간체 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 하기의 중간체를 제조하였다:
중간체 실시예 7
단계 1:
디옥산과 물(4:1)(84 mL)의 혼합물에 용해된 Reg-1-29-a(6.7 g, 30.612 mmol) 및 Reg-1-16-b(6.0 g, 20.408 mmol)의 용액을 250 mL 단목(single neck) 플라스크에 첨가하고, 탄산칼륨(11.28 g, 81.59 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(833 mg, 1.020 mmol)을 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 70℃의 오일 수조에 3시간 동안 두었다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(150 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고,회전 증발로 건조하고, 잔류물을 다음 반응에 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 208.2 [M+H].
단계 2:
Reg-1-29-b(4.58 g, 22.126 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, DMAP(270 mg, 2.213 mmol) 및 DIEA(5.7 g, 44.251 mmol)를 첨가한 후, Boc2O(5.79 g, 26.551 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 중압분취 크로마토그래피로 분리하여 Reg -1-29-c(3.6 g, 황색 고체, 수율: 53.04%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 1.69 (s, 9H). MS m/z (ESI): 206.1 [M-Boc-H].
단계 3:
Reg -1-29-c(3.6 g, 11.726 mmol) 및 메탄올(100 mL)을 250 mL 단목 플라스크에 첨가한 다음, Pd/C(10 wt%, 360 mg)를 첨가하였다. 반응을 수소분위기하에 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피가 반응이 완료된 것을 나타낸 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 Reg-1-29-d(3.0 g, 갈색 오일, 수율: 92.36%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 1.67 (s, 9H). MS m/z (ESI): 178.3 [M-Boc+H].
단계 4:
Reg -1-29-d(3.3 g, 12.74 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(3.8 g, 25.48 mmol)을 DMF(60 mL)에 용해시키고, DIEA(4.93 g, 38.22 mmol)를 첨가하고, 반응을 120℃의 오일 수조에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 물(30 ml)을 첨가하고, 아세트산 에틸(150 ml)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고,회전 증발로 건조시켜서 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 Reg-1-29(1 g, 황색 고체, 수율: 29.52%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.33 - 7.96 (m, 3H), 7.79 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 290.0 [M+H].
중간체 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 하기의 중간체를 제조하였다:
중간체 실시예 8
화합물 Reg-1-30(2.0 g, 5.26 mmol)을 무수 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 디메틸아미노에탄올(468 mg, 5.26 mmol) 및 DIPEA(905 mg, 5.26 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 반응을 밤새 수행하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 반응하였음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 아세트산 에틸(40 mL) 및 물 40 mL)을 첨가하였다. 유기층을분리하고, 감압하에 증발을 통해 용매를 제거하여 Reg -1-31을 얻었다. MS m/z (ESI): 432.9 [M+H].
중간체 실시예 9
단계 1:
화합물 Reg-1-35-a(3.0 g, 14.93 mmol) 및 피리딘-4-일보론산(2.2 g, 17.91 mmol)을 디옥산 : 물(4:1, 50 mL)에 용해시킨 후, 탄산 칼륨(6.18 g, 44.79 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.09 g, 1.493 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 90℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(50 mL * 3)로 연속적으로 추출하고, 포화 염수(50 mL * 2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 Reg-1-35-b(2.6 g, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 201.2 [M+H].
단계 2:
화합물 Reg-1-35-b(2.5 g, 12.5 mmol)를 무수 메탄올(100 mL)에 용해시키고, Pd/C(10%, 250 mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 H2분위기하에 두고, 실온에서 밤새 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 흡인 여과하고, 여과 케이크를 세척하고, 수집한 여과 케이크를 감압하에 농축 건조시켜 화합물 Reg-1-35-c(2.0g, 미정제 생성물)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 4H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H). MS m/z (ESI): 171.4 [M+H].
단계 3:
화합물 Reg-1-35-c(1.0 g, 5.85 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(1.75 g, 11.7 mmol)을 이소프로판올(50 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.34 g, 11.7 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃의 오일 수조에서 밤새 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 아세트산 에틸(150 mL * 2)에 첨가하고, 여과하여 화합물 Reg-1-35(1.2g, 미정제 생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 283.3 [M+H].
중간체 실시예 10
단계 1:
TDI01314-1-a(8.00 g, 37.20 mmol) 및 2-(클로로메틸)옥시란(6.88 g, 74.40 mmol)을 아세토니트릴(200 mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(15.42 g, 111.60 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 TDI01314-1-b(6 g, 백색 고체, 수율: 59.49%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 271.1; 273.1 [M+H].
단계 2:
TDI01314-1-b(6 g, 22.13 mmol)를 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, m- 클로로퍼벤조산(7.64 g, 44.26 mmol)을 첨가하고, 반응을 40℃에서 8시간 동안 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 아황산나트륨 포화 용액을 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 유기상을 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 TDI01314 -1-c(3 g, 백색 고체, 수율: 47.21%)를 얻었다.
단계 3:
TDI01314-1-c(3g, 10.45 mmol)를 테트라하이드로퓨란(100 mL) 및 물(10 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(835.85 mg, 20.90 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 추출하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 TDI01314-1-d(2 g, 무색 오일, 수율: 78.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H).
단계 4:
TDI01314-1-d(2 g, 8.16 mmol)를 물(100 mL)에 첨가한 후, 탄산 칼륨(2.26 g, 16.32 mmol) 및 과망간산 칼륨(2.58 g, 16.32 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 12시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻은 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 TDI01314-1(1 g, 백색 고체, 수율: 47.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 4.3, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H).
중간체 실시예 11
화합물 Reg-1-38-a(320 mg, 1.24 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(221 mg, 1.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(638 mg, 4.94 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 서서히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 유지하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 아세트산 에틸(250 mL)에 용해시키고, 물(250 mL * 2) 및 포화 염수(250 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 후, 미정제 생생물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
마지막 단계에서 얻은 미정제 생성물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(417 mg, 3.24 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(99 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카보네이트(705 mg, 3.24 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 디클로로메탄(400 mL)에 용해시키고, 물(250 mL x 32) 및 포화 염수(250 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 디클로로메탄 = 100:1 내지 0:1)로 분리 및 정제하여 화합물 Reg -1-38(400 mg, 담황색 오일)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.43 (s, 9H). MS m/z (ESI): 472.3 [M+H].
최종 생성물의 제조
실시예 1: 6 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-N- (테트라하이드로퓨란-3-일)벤조[b]티오펜 -2-카복스아미드(TDI01113)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01113 -1(500 mg, 1.95 mmol)을 무수 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(4 mL)를 천천히 첨가하고, 반응을 70℃에서 2시간 동안 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨(50 mL × 2) 및 포화 염수(50 mL × 2)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 TDI01113 - 1(550 mg, 황색 고체, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 2:
화합물 TDI01113 -2(550 mg, 2.04 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(621 mg, 2.44 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(600 mg, 6.12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(140 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 80℃의 오일 수조에 밤새 두었다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20:1)로 분리 및 정제하여 화합물 TDI01113 -3(600 mg, 백색 고체, 수율: 92.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
단계 3:
화합물 TDI01113 -3(600 mg, 1.90 mmol) 및 Reg -1-1(546 mg, 1.58 mmol)을 에탄올/물(10:1)의 혼합물(55 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(335 mg, 3.16) 및 Pd(PPh3)2Cl2(112 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응 혼합물을 110℃의 오일 수조에 밤새 두었다. 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물(40 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 수성 상의 pH를 4N HCl을 이용하여 2로 조절하고, 침전된 고체를 여과하고, 메탄올에 용해시킨 다음 농축시켜서 화합물 TDI01113 -4(700 mg, 황색 고체, 미정제 생성물)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.25 - 8.18 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H). MS m/z (ESI): 388.1 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01113 -4(200 mg, 0.52 mmol) 및 테트라하이드로퓨란-3-아민(54.6 mg, 0.62 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, HATU(236 mg, 0.62 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(268 mg, 2.08 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 = 10:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(60 mL)을 반응 용액에 천천히 첨가하고, 다량의 침전된 고체를 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01113(56.2 mg, 황색 고체, 수율: 23.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 6.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H). MS m/z (ESI): 457.0 [M+H].
하기 표 1의 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2: 6 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-N- 이소프로필벤조퓨란 -2-카복스아미드(TDI01102)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01102 -1(3.6 g, 17.9 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(5.38 g, 27.6 mmol)를 디메틸 설폭사이드(100 mL)에 용해시키고, 탄산 세슘(17.51 g, 53.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃의 오일 수조에 넣고, 3시간 동안 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸(100 mL × 3) 및 물로 각각 추출하고, 포화 염수(100 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 화합물 TDI01102 -2(4.0 g, 갈색 고체, 미정제 생성물)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, H), 7.38 (s, 1H), 1.62 (s, 9H).
단계 2:
화합물 TDI01102 -2(4.0 g, 13.47 mmol)를 무수 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 농축하여 화합물 TDI01102-3(3.0g, 황색 고체, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (m, 1H). MS m/z (ESI): 239.0 [M-H].
단계 3:
화합물 TDI01102 -3(400 mg, 1.66 mmol) 및 이소프로필아민(119 mg, 2.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, HATU(762 mg, 2.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.07 g, 8.3 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(100 mL)을 반응 용액에 천천히 첨가하고, 다량의 고체를 침전시키고, 30분 동안 교반한 후 여과하여 화합물 TDI01102 -4(400 mg, 황색 고체, 미정제 생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 282.0/283.0 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01102 -4(400 mg, 1.42 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(440 mg, 1.7 mmol)을 1,4-디옥산(50 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(424 mg, 4.26 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(52 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 90℃의 오일 수조에 넣고, 4시간 동안 반응을 진행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트= 5:1 내지 2:1)로 분리 및 정제하여 화합물 TDI01102-5(360 mg, 황색 고체, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 1.37 (s, 12H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 330.2 [M+H].
단계 5:
화합물 Reg -1-1(300 mg, 0.87 mmol) 및 TDI01102 -5(360 mg, 1.10 mmol)를 에탄올/물(10:1)의 혼합물(30 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(184 mg, 1.74 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(63.0 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 110℃의 오일 수조에 밤새 두었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01102(100 mg, 황색 고체, 수율: 27.9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 1.21 (d, J = 8.0 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 413.2 [M+H].
하기 표 2의 화합물을 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
실시예 3: 6 -(4-((1H- 인다졸 -5-일) 옥시 )피리미딘-2-일)-N-( 피리다진 -4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01212)의 제조
중간체 TDI01212-b의 제조
중간체 TDI01212-a를 실시예 1의 단계 1 및 단계 2에 따라 제조하였으며, 여기에서 단계 1에서의 를 로 대체하였다.
중간체 TDI01212-a(3.00 g, 9.97 mmol)를 메탄올 및 물(2:1)의 혼합물(60 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(4.19 g, 99.7 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하고, 수성 상의 pH를 6N HCl을 이용하여 3으로 조절하고, 다량의 고체가 석출되어, 이를 30분간 교반한 후 여과하여 중간체 TDI01212-b(2.1 g, 황색 고체, 수율: 73.2%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 1.30 (s, 12H).
단계 1:
화합물 TDI01212-1(600 mg, 3.36 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(736 mg, 3.70 mmol), TEA(1.36 g, 10 mmol) 및 무수 에탄올(20 mL)을 50 mL 플라스크에 첨가하고, 반응물을 80℃로 가온하고, 밤새 반응을 진행시켰다. 박층 크로마토그래피(메탄올 / 디클로로메탄 = 1:10)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 미정제 생성물을 MTBE 20 mL와 무수 에탄올 7.5mL에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 분쇄(triturated)하여 TDI01212-2(1.2 g, 황색 고체, 수율: 87 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.33 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 247 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01212-2(1 g, 4 mmol), TDI01212-b(1.44 g, 4.8 mmol), Pd(PPh3)Cl2(0.28 g, 0.4 mmol), Na2CO3(0.85 g, 8 mmol), 40 mL 에탄올 및 5 mL 물 을 플라스크에 첨가하고, 아르곤으로 3회 퍼지하고, 반응물을 105℃로 가온하여 4시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응물을 50℃로 냉각시키고, 0.32 g 수산화나트륨을 첨가하고, 반응을 1시간 동안 계속하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, pH를 3 내지 4로 조절한 후, 여과하여 고체(1.5 g)를 얻었다. MTBE 20 mL를 첨가하여 슬러리를 얻고, 슬러리를 건조시켜서 화합물 TDI01212-3(0.4g, 황색 고체, 수율: 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 372 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01212-3(200 mg, 0.54 mmol), 피리다진-4-아민(61.6 mg, 0.64 mmol), HATU(244 mg, 0.64 mmol), DIEA(280 mg, 2.16 mmol) 및 12 mL DMF를 25 mL 플라스크에 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 100 mL에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시킨 후 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 TDI01212(50 mg, 황색 고체, 수율: 13.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.28 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 449.1 [M+H].
실시예 4: 7 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-N-이소프로필-2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카복스아미드(TDI01103)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01103 -1(250 mg, 0.84 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(254 mg, 1.00 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(247 mg, 2.52 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(61.5 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 80℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 진행시켰다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 분취 크로마토그래피(석유 에테르 : 초산 에틸 = 1:1)로 정제하여 화합물 TDI01103 -2(240 mg, 황색 고체, 수율: 82.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 348.2 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01103 -2(240 mg, 0.68 mmol) 및 Reg -1-1(200 mg, 0.57 mmol)을 에탄올/물(10:1)의 혼합물(22 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(120 mg, 1.14mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(42.1 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01103(18.5 mg, 황색 고체, 수율: 9.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 431.2 [M+H].
실시예 5: 2 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-N- 이소프로필벤조[b]티오펜 -6-카복스아미드(TDI01106)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01106 -1(2.50 g, 7.04 mmol) 및 시안화 제1구리(1.58 g, 17.6 mmol)를 N-메틸피롤리돈(25 mL)에 용해시키고, 반응을 200℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 아세트산 에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(80 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 화합물 TDI01106-2(1.00 g, 황색 고체, 수율: 54.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 2:
화합물 TDI01106 -2(800 mg, 5.09 mmol) 및 수산화칼륨(2.85 g, 50.9 mmol)을 메탄올/물(2:1)의 혼합물(30 mL)에 용해시키고, 반응을 120℃의 오일 수조에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 감압 농축하여 메탄올을 제거한 후, 물(50 mL)을 첨가였다. 4N HCl로 pH를 2로 조절하고, 다량의 고체가 침전되었고, 이를 실온에서 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고, 용액을 감압하에 농축하여 화합물 TDI01106 -3(900 mg, 황색 고체, 수율: 99.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 179.1 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01106 -3(900 mg, 5.06 mmol) 및 이소프로필아민(358 mg, 6.07 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)에 용해시키고, HATU(2.31 g, 6.07 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.61 g, 20.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산 에틸(80 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화암모늄 포화 수용액(100 mL × 2) 및 포화 염수(80 mL × 3)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 화합물 TDI01106 -4(1.06 g, 황색 고체, 수율: 95.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 220.1 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01106 -4(1.06 g, 4.84 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(1.89 g, 10.7 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 천천히 80℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 박층 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)에 천천히 첨가하고, 다량의 고체가 침전되었다. 고체를 실온에서 30분 동안 교반한 후 여과하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 화합물 TDI01106 -5(1.10 g, 황색 고체, 수율: 75.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 298.0/300.0 [M+H].
단계 5:
화합물 TDI01106 -5(1.00 g, 3.34 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.02 g, 4.01 mmol)을 1,4-디옥산(40 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(980 mg, 10.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(242 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 80℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 2:1)로 분리 및 정제하여 화합물 TDI01106 -6(450 mg, 황색 고체, 수율: 39.1%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 346.1 [M+H].
단계 6:
화합물 Reg -1-1(200 mg, 0.58 mmol) 및 TDI01106 -6(240 mg, 0.69 mmol)을 에탄올/물(10:1)의 혼합물(22 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(123 mg, 1.16 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(42.0 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01106(87.1 mg, 황색 고체, 수율: 35.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 429.2 [M+H].
실시예 6: 6 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리딘-2-일)-N- 이소프로필벤조[b]티오펜 -2-카복스아미드(TDI01117)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01117 -1(500 mg, 2.15 mmol) 및 2-클로로-4-아이오도피리딘(615 mg, 2.58 mmol)을 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트(24.1 mg, 0.11 mmol), BINAP(137 mg, 0.22 mmol) 및 탄산 세슘(1.40 g, 4.30 mmol)을 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 90℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 TDI01117-2(350 mg, 황색 고체, 수율: 47.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.09 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.58 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
단계 2:
화합물 TDI01117 -2(200 mg, 0.82 mmol) 및 N-이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-2-카복스아미드(339 mg, 0.98 mmol, 이의 제조에 대해서는 표 2의 TDI01104의 제조에서 상응하는 중간체의 합성을 참조)를 에탄올/물(10:1)의 혼합물(33 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(174 mg, 1.64 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(56.2 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01117(85.0 mg, 황색 고체, 수율: 24.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 428.2 [M+H].
실시예 7: 6 -(5-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-N- 이소프로필벤조[b]티오펜 -2-카복스아미드(TDI01139)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01139 -1(600 mg, 2.34 mmol) 및 이소프로필아민(166 mg, 2.81 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, HATU(1.07 g, 2.81 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.21 g, 9.36 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 아세트산 에틸(80 mL)로 희석하고, 물(50 mL × 2), 포화 염화암모늄 수용액(80 mL × 2) 및 포화 염수(80 mL × 3)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 화합물 TDI01139-2(700 mg, 황색 고체, 수율: 99.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 2:
화합물 TDI01139 -2(600 mg, 2.01 mmol) 및 시안화 제1구리(271 mg, 3.01 mmol)를 N-메틸피롤리돈(15 mL)에 용해시키고, 반응을 200℃에서 2시간 동안 마이크로파 방사선 하에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 아세트산 에틸(80 mL)로 희석하고, 물(80 mL × 2) 및 포화 염수(100 mL × 2)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물 TDI01139-3(350 mg, 황색 고체, 수율: 71.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 3:
화합물 TDI01139 -3(350 mg, 1.43 mmol)을 염산-메탄올 용액(20 mL)에 용해시키고, 100℃에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)는 일부 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 직접 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트= 10:1 내지 6:1)로 정제하여 화합물 TDI01139 -4(100 mg, 백색 고체, 수율: 25.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 278.1 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01139 -4(100 mg, 0.36 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(181 mg, 3.60 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 서서히 가온하고, 이러한 온도에서 반응을 진행시켰다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하여 화합물 TDI01139 -5(70 mg, 황색 고체, 수율: 70.0%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 5:
화합물 TDI01139 -5(70.0 mg, 0.25 mmol) 및 tert-부틸 5-이소티오시아네이토-1H-인다졸-1-카복실레이트(69.5 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, 진한 황산(0.5 mL)을 반응 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하였다. 침전된 고체를 여과하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01139(4.2 mg, 황색 고체, 수율: 3.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 435.1 [M+H].
실시예 8: N-(2-(2-(( 이소프로필아미노 ) 메틸 )-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민(TDI01155)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01155 -1(600 mg, 2.36 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고, LiAlH4(269.3 mg, 7.09 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 후 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(0.27 mL), NaOH(15% 수성, 0.27 mL) 및 물(0.81 mL)을 상기 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 Mg2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과 케이크를 세척하고, 여액을 모으고 감압하에 농축하여 화합물 TDI01155 - 2(600 mg, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.93 - 4.74 (m, 2H), 3.86 -3.68 (m, 1H). MS m/z (ESI): 228.0 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01155 -2(600 mg, 2.65 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, MnO2(692 mg, 7.96 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1) 및 LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 TDI01155-3(520 mg, 황색 고체, 수율: 87.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.25 (br, 1H). MS m/z (ESI): 224.0/226.0 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01155 -3(200 mg, 0.89 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(272 mg, 1.07 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(262.5 mg, 2.68 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 90℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 TDI01155 -4(200 mg, 황색 고체, 수율: 82.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (br, 1H), 1.38 (s, 12H). MS m/z (ESI): 272.1 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01155 -4(200 mg, 0.74 mmol) 및 이소프로필아민(53 mg, 0.89 mmol)을 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 용해시키고, 빙초산(10방울)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (471 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 = 10:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 감압하에서 농축에 의해 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 TDI01155 -5(185 mg, 황색 고체, 수율: 58.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H). MS m/z (ESI): 315.2 [M+H].
단계 5:
화합물 Reg -1-21(170 mg, 0.49 mmol) 및 화합물 TDI01155 -5(185 mg, 0.59 mmol)를 에탄올/물(10:1)의 혼합물(20 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(104 mg, 0.98 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(35 mg, 0.049 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01155(85 mg, 황색 고체, 수율: 21.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.05 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.38 - 8.34 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (br, 1H), 6.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.42-4.41 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS m/z (ESI): 398.1 [M+H].
실시예 9: 6 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-N-( 피라진 -2-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01160)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01160 -1(1000 mg, 4.17 mmol) 및 피라진-2-아민(476 mg, 5.01 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고, 피리딘(501 mg, 6.255 mmol) 및 옥시염화 인(770 mg, 5.01 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 교반하면서 물(15 mL)에 천천히 첨가하고, 여과하고, 잔류물을 가온된 메탄올(50 mL)로 세척하여 미정제 생성물 TDI01160-2(260 mg, 황색 고체, 수율: 19.67 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.52 - 8.40 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 317.0 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01160 -2(260 mg, 0.82 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(417 mg, 1.64 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(242 mg, 2.49 mmol) 및 아세트산 팔라듐(10 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 방사선 하에서 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 물(5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL × 3) 및 포화 염수(5 mL × 2)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 100:0 내지 20:1)에 의해 분리 및 정제하여 화합물 TDI01160 -3(80 mg, 황색 고체, 수율: 26.8%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 365.2 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01160 -3(66 mg, 0.147 mmol) 및 Reg -1-27(80 mg, 0.22 mmol)을 1,4-디옥산 : 물 = 5:1(총 2.4 mL)에 용해하고, 탄산나트륨(32 mg, 0.249 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(11 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 방사선 하에서 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음 물(5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL × 3) 및 포화 염수(5 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 화합물 TDI01160 - 4(30 mg, 황색 고체, 수율: 37.3%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 548.3 [M+H].
단계 4:
트리플루오로아세트산(1 mL)을 디클로로메탄(3 mL) 중 TDI01160 -4(30 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01160(5.4 mg, 황색 고체, 수율: 22.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 12.37 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 21.9, 6.7 Hz, 3H), 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 448.2 [M+H].
하기 표의 화합물을 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10: 6 -(3-((1H- 인다졸 -5-일)아미노) 피롤리딘 -1-일)-N-( 피리다진 -4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01209)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01209-1(1.0 g, 4.3 mmol), tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(800 mg, 4.3 mmol), 1,2-디클로로에탄(30 mL) 및 빙초산(8방울)을 50 mL 단목 플라스크에 첨가하고, 반응을 실온(15 내지 25℃)에서 1.5시간 동안 수행하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.73 g, 12.9 mmol)를 첨가하고, 반응을 50℃에서 2시간 동안 수행하였다. 반응 용액에 40 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄(15 mL * 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 7:1)로 정제하여 TDI01209-2(1.44 g, 담황색 고체, 수율: 83.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.94 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 4H), 2.22 (s, 1H), 1.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.71 (s, 9H), 1.46 (s, 10H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 403.2 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01209-2(1.44 g, 3.58 mmol) 및 30 mL 하이드로클로라이드 메탄올 용액(3 mol/L)을 50 mL 단목 플라스크에 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하고 1시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 메탄올을 제거한 후, 메탄올(20 mL)을 첨가하고, pH가 염기성이 될 때까지 메톡시화 나트륨 고체를 첨가하였다. 반응 용액을 여과하여 여과액을 수집한 다음, 증발 건조시켜서 화합물 TDI01209-3(1.14 g,회색 고체, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 19.5, 11.2, 5.2 Hz, 3H), 3.24 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 203.2 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01209-4(1 g, 4.167 mmol) 및 4-아미노피리다진(475 mg, 4.999 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)에 용해시키고, HATU(1.586 g, 4.167 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.612 g, 12.501 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 수행하였다. 반응의 종료 후, 물(50 mL)을 첨가하여 다량의 고체가 침전되었고, 이를 30분간 교반한 후 여과하여 화합물 TDI01209-5(1.17 g, 황색 고체, 수율: 88.9%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 316.9 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01209-5(250 mg, 0.788 mmol), TDI01209-3(175 mg, 0.867 mmol), Pd2(dba)3(75 mg, 0.0788 mmol), t-BuXPhos(67 mg, 0.1576 mmol), 탄산 세슘(770 mg, 2.364 mmol) 및 tert-부탄올(10 mL)을 마이크로파 튜브에 첨가하고, 반응을 110℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 방사선하에서 수행하였다. 반응 용액을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 불용 물질을 여과 제거한 후, 농축 건조하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 TDI01209(12.66 mg, 황색 고체, 수율: 3.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.22 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H). MS m/z (ESI): 439.1 [M+H].
화합물 TDI01219 (6-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)피롤리딘-1-일)-N-이소프로필-1H-인돌-2-카복스아미드)를 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.66 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.30 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.12 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 403.2 [M+H].
실시예 11: 1 -(6-(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-인돌-1-일) 에탄-1-온(TDI01229)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01229 -1(3 g, 15.3 mmol)을 무수 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(9.69 g, 61.2 mmol) 및 탄산 세슘(19.95 g, 61.2 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 5시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 화합물 TDI01229-2(1 g, 갈색 고체, 미정제 생성물)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). MS m/z (ESI): 240.0 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01229-2(1 g, 4.2 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.60 g, 6.3 mmol)을 1,4-디옥산(40 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(1.23 g, 12.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(462 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 90℃의 오일 수조에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 화합물 TDI01229-3(372 mg, 백색 고체, 수율: 20.8%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 286.1 [M+H].
단계 3:
에탄올/물(10:1)(11 mL) 중 화합물 TDI01229-3(300 mg, 0.87 mmol)과 Reg-1-1(372 mg, 1.3 mmol)의 혼합 용액에 아세트산 칼륨(170 mg, 1.738 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(63.0 mg, 0.087 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 수행하고, 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 방사선하에서 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01229(3.99 mg, 황색 고체, 수율: 1.2%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (dd, J = 30.4, 13.8 Hz, 4H), 8.27 - 8.14 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.57 (s, 3H). MS m/z (ESI): 369.3 [M+H].
실시예 12: 6 -((4-(1H- 피라졸 -4-일)페닐)아미노)-N-( 피리다진 -4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01243)의 제조
단계 1:
TDI01243 -1(1.0 g, 4.17 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 50 mL 단목 플라스크에 연속적으로 첨가하고, HATU(2.38 g, 5.0 mmol) 및 DIEA(1.72 mL, 10.43 mmol)를 교반하에 조심스럽게 첨가하고, 반응을 50℃의 오일 수조에서 1시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 교반하면서 물(20 mL)에 천천히 부었다. 다량의 고체가 침전되었고, 이를 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(v/v = 20/1)의 혼합 용매로 수회 세척하여 TDI01243-2(1.26 g, 회색-황색 고체, 수율: 95.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 317.0 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01243-2(190.3 mg, 0.6 mmol), Reg-1-16-e(130 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3(50 mg, 0.05 mmol), t-BuXPhos(106 mg, 0.25 mmol), 탄산 세슘(325.8 mg, 1 mmol) 및 10 mL tert-부탄올을 25 mL 마이크로파 튜브에 첨가하고, 아르곤 퍼지를 4회 수행하고, 115℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 방사선하에서 반응을 수행하였다. LC-MS분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 고체를 30 mL의 물 및 30 mL의 디클로로메탄으로 세척하여 0.3 g의 고체를 얻고, 이를 분취 크로마토그래피로 정제하여 TDI01243(6.90 mg, 암갈색 고체, 수율: 1.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H). MS m/z (ESI): 396.1 [M+H].
실시예 13: 6 -(2-((1H- 인다졸 -6-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-( 피리다진 -4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01249)의 제조
TDI01249-1의 제조:
TDI01249-1-a(2 g, 8.33 mmol) 및 메탄올(20 mL)을 100 mL 플라스크에 첨가하고, 티오닐 클로라이드(1.98 g, 16.66 mmol)를 첨가한 다음, 60℃에서 3시간 동안 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시켰다. 디클로로메탄 상을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 2회(각각 50 ml) 세척하였다. 이어서, 디클로로메탄 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 TDI01249-1-b(2.149 g, 갈색 고체, 수율: 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
TDI01249-1-b(2 g, 7.87 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(3.0 g, 11.81 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(2.32 g, 23.61 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(130 mg, 0.157 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 80℃의 오일 수조에 밤새 두었다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 초산 에틸 = 100:1 내지 5:1)로 분리 및 정제하여 TDI01249-1(2.0g, 백색 고체, 수율: 84.37%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 - 8.93 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.37 (s, 12H). MS m/z (ESI): 302.2 [M+H].
단계 1:
화합물 TDI01249-1(2 g, 6.64 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(1.08 g, 7.30 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(47 mg, 0.07 mmol), 탄산나트륨(1.40 g, 13.28 mmol), 60 mL 디옥산 및 15 mL 물을 250 mL 단목 플라스크에 첨가하고, 아르곤 퍼지를 4회 수행하고, 반응물을 105℃로 가온하고, 3시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 냉각한 후, 감압하에 농축하여 디옥산을 제거하고, 물 100 mL를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 황색 고체(2.3 g)를 얻고, 이를 디클로로메탄(80 mL * 4)으로 헹구어 TDI01249-2(0.62 g, 황색 고체, 수율: 32.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.33 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.91 (s, 3H). MS m/z (ESI): 288.0 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01249-2(400 mg, 1.39 mmol), tert-부틸 5-아미노-1H-인다졸-1-카복실레이트(200 mg, 0.86 mmol), Pd2(dba)3(85.6 mg, 0.09 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-바이페닐(182.4 mg, 0.43 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드(193 mg, 1.72 mmol) 및 80 mL 디옥산을 250 mL 단목 플라스크에 첨가하고, 아르곤 퍼지를 4회 수행하고, 반응물을 110℃로 가온하고 3시간 동안 반응을 진행시켰다. 20 mg Pd2(dba)3, 40 mg 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-바이페닐 및 50 mg 칼륨 tert-부톡사이드를 보충하고, 반응을 1시간 동안 계속하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 디옥산을 제거하고, 아세트산 에틸 80 mL를 첨가하고, 여과하여 여액을 얻고, 이를 정제하여 TDI01249-3(100 mg, 황색 고체, 수율: 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.31 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.67 (s, 9H). MS m/z (ESI): 485.1 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01249-3(100 mg, 0.135 mmol) 및 2 mol/L의 염산/메탄올(5 mL)을 100 mL 단목 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온하고 1.5시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 10 mL의 2 mol/L 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 반응물을 60℃로 가온하고, 0.5시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 진한 염산으로 pH를 12 이상으로 조절하였다. 메탄올을 감압하의 농축을 통해 제거한 후, 물 20 mL를 첨가하고, 교반한 후 반응물을 여과하고, 여과 후에 얻어진 고체를 건조시켜서 화합물 TDI01249-4(50 mg, 황색 고체, 수율: 23.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 10.6, 9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H). MS m/z (ESI): 371.0 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01249-4(50 mg, 0.135 mmol), 피리다진-4-아민(15.4 mg, 0.162 mmol), HATU(61.7 mg, 0.162 mmol), DIEA(70 mg, 0.54 mmol) 및 4 mL N,N-디메틸포름아미드를 25 mL 단목 플라스크에 첨가하고, 반응을 실온에서 0.5시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 20 mL에 첨가하여 고체를 얻고, 이를 건조시키고 분취 크로마토그래피로 정제하여 TDI01249(14.38 mg, 황색 고체, 수율: 23.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.89 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.62 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 9.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 448.0 [M+H].
실시예 14: 6 -(2-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-N-( 피리다진 -4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01261)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01261-1(2.0 g, 8.58 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인다졸-1-카복실레이트(1.68 g, 10.296 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(150 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(4.427 g, 34.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 천천히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물(900 ml)에 천천히 붓고, 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)로 분리 및 정제하여 화합물 TDI01261-2(300 mg, 담황색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.65 (s, 8H). MS m/z (ESI): 360.0 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01261-2(300 mg, 0.836 mmol) 및 TDI01249-1(299 mg, 1.672 mmol)을 에탄올 : 물(10:1)의 혼합 용액(30 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(177 mg, 1.672 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(59 mg, 0.0836 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응을 110℃의 오일 수조에서 밤새 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(500 mL)에 용해시키고, 물(500 ml * 3)로 세척하고, 수성 상의 pH를 진한 염산(3 mL)을 이용하여 2로 조절하고, 여과하여 화합물 TDI01261-3(110 mg, 황색 고체, 수율: 32.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.20 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.09 (s, 3H). MS m/z (ESI): 385.1 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01261-3(100 mg, 0.26 mmol) 및 피리다진-4-아민(30 mg, 0.313 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, HATU(120 mg, 0.313 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(130 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01261(11.02 mg, 황색 고체, 수율: 10.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.07 - 12.76 (m, 1H), 12.35 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.61 (s, 2H), 9.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.46 (s, 3H). MS m/z (ESI): 462.1 [M+H].
실시예 15: 6-(5-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-이소프로필-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01147)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01147 -1(2.00 g, 8.33 mmol)을 무수 톨루엔(30 mL)에 용해시키고, 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민(4.56 g, 22.5 mmol)을 환류하에 천천히 첨가하고, 반응을 120℃의 오일 수조에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 아세트산 에틸 = 15:1)로 분리 정제하여 화합물 TDI01147 -2(1.85g, 백색 고체, 수율: 75.2%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H).
단계 2:
화합물 TDI01147 -2(1.85 g, 6.27 mmol)를 메탄올(150 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.90 g, 18.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(461 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, CO를 이용한 퍼지를 3회 수행하였다. 반응물을 80℃의 오일 수조에 밤새 두었다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(150 mL)으로 희석하고, 물(150 mL) 및 포화 염수(150 mL * 2)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 6.2% 내지 8.5%)로 정제하여 화합물 TDI01147 -3(620 mg, 황색 고체, 수율: 36.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
단계 3:
화합물 TDI01147 -3(570 mg, 2.07 mmol)을 에탄올(12 mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(3 mL)을 첨가하고, 90℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 반응을 수행하였다. LC-MS는 출발 물질의 절반이 생성물로 전환되었음을 나타내었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL * 2)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 TDI01147 -4(300 mg, 황색 고체, 수율: 52.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
단계 4:
화합물 TDI01147 -4(250 mg, 0.91 mmol)를 무수 디클로로메탄/1,2-디클로로 에탄(2:1)의 혼합 용액(15 mL)에 용해시키고, 화합물 tert-부틸 5-이소티오시아네이토-1H-인다졸-1-카복실레이트(250 mg, 0.91 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 천천히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 교반하면서 진한 황산을 천천히 첨가한 후, 실온에서 6시간 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 물(30 mL)로 희석하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하였다. 다량의 고체가 침전되었고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 톨루엔에 용해시킨 후 농축하여 화합물 TDI01147 -5(250 mg, 황색 고체, 수율: 73.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 2H), 12.00 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H). MS m/z (ESI): 377.1 [M+H].
단계 5:
화합물 TDI01147 -5(100 mg, 0.27 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)에 용해시키고, HATU(122 mg, 0.32 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(139 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 반응시킨 후, 이소프로필아민(18.8 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 계속하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물(20 mL)에 서서히 첨가하고, 다량의 고체가 침전되었고, 이를 30 분간 교반한 후 여과하였다. 고체를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01147(6.03 mg, 황색 고체, 수율: 5.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 418.1 [M+H].
실시예 16: 6 -(3-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피페리딘-1-일)-N-( 피리다진 -4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01234)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01234-1(2.0 g, 8.86 mmol)을 1,2-디클로로에탄(150 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(746 mg, 7.38 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 30℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 5-아미노-1H-인다졸-1-카르복실레이트(1.72 g, 7.38 mmol) 및 아세트산(443 mg, 7.38 mmol)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(4.69 g, 22.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30℃에서 밤새 유지시켰다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 60:1)분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 디클로로메탄(1500 ml)에 용해시키고, 물(150 ml * 2) 및 포화 염수(150 ml)로 연속적으로 세척한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 1:0 내지 60:1)로 정제하여 화합물 TDI01234-2(1.0 g, 갈색 황색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz,4H), 7.24 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 3H), 2.57 (d, J = 120.0 Hz, 4H), 1.70 (s, 11H), 1.59 (s, 2H). MS m/z (ESI): 407.3 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01234 -2(0.6 g, 1.478 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(100 mg)를 첨가하고, 수소 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 35℃의 오일 수조에 밤새 두었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(디클로로 메탄 : 메탄올 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 TDI01234 -3(200 mg, 회백색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H), 1.71 (s, 9H), 1.59 (dd, J = 19.2, 13.9 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 317.3 [M+H].
단계 3:
6-브로모-N-(피리다진-4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드를 실시예 2의 단계 3에 따라 제조하였으며, 를 로 대체하였고, 를 로 대체하였다.
화합물 TDI01234 -3(400 mg, 1.27 mmol) 및 6-브로모-N-(피리다진-4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(400 mg, 1.27 mmol)를 디메틸 설폭사이드(10 mL)에 용해시켰다. 이어서, Pd2(dba)3(120 mg, 0.127 mmol), t-BuXPhos(823 mg, 2.53 mmol) 및 탄산 세슘(268.4 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 마이크로파 방사선 및 아르곤의 보호하에 반응을 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(80 ml)에 천천히 첨가하고, 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 1:1(20 ml * 2)로 세척하고, 잔류물을 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01234(2.58 mg, 황색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.06 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.95 (d, J = 46.4 Hz, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.52 (s, 2H). MS m/z (ESI): 451.3 [M-H].
실시예 17: 6 -((3-(1H- 피라졸 -4-일)페닐)아미노)-N-( 피리다진 -4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01245)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01245-1(5.0 g, 25.77 mmol)을 디클로로메탄(100 ml)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(13.30 g, 100.08 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.57 g, 12.88 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분간 교반한 후 디-tert-부틸 디카보네이트(11.24 g, 51.55 mmol)를 첨가하였다. 박층 크로마토 그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 디클로로메탄(400 ml)에 용해시키고, 물(500 ml * 2) 및 포화 염수(500 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 TDI01245-2(4.58 g, 백색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).
단계 2:
화합물 TDI01245-2(5.0 g, 17.01 mmol) 및 1-브로모-3-니트로벤젠(2.863 g, 14.17 mmol)을 1,4-디옥산/물(8:1)의 혼합 용액(500 mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(3.91 g, 28.34 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(497 mg, 0.708 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 밤새 110℃의 오일 수조에 두었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL)에 용해시키고, 물(500 ml * 2) 및 포화 염수(500 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 1:0 내지 50:1)로 정제하여 화합물 TDI01245-3(850 mg, 황색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 8.44 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 8.20 - 8.06 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 190.3 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01245-3(850 mg, 4.497 mmol)을 디클로로 메탄(100 ml)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(2.32 g, 17.989 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(274 mg, 2.249 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분간 교반한 후 디-tert-부틸 디카보네이트(1.96 g, 8.995 mmol)를 첨가하였다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 디클로로메탄(400ml)에 용해시키고, 물(250 ml * 2) 및 포화 염수(250 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 디클로로메탄 = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 TDI01245-4(820 mg, 백색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 4:
화합물 TDI01245-4(820 mg, 2.837 mmol)를 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(100 mg)를 첨가하고, 수소 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 35℃의 오일 수조에 밤새 두었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 1:0 내지 100:1)로 정제하여 화합물 TDI01245-5(650 mg, 회백색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.67 (s, 9H). MS m/z (ESI): 249.0 [M-H].
단계 5:
화합물 TDI01245-5(300 mg, 1.158 mmol) 및 6-브로모-N-(피리다진-4-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(이의 제조 방법은 실시예 5에 기재된 바와 같다)(366 mg, 1.158 mmol)을 tert-부탄올(8 mL)에 용해시키고, Pd2(dba)3(110 mg, 0.116 mmol), t-BuXPhos(753 mg, 2.316 mmol) 및 탄산 세슘(245.5 mg, 0.579 mmol)을 첨가하고, 115℃에서 아르곤의 보호하 및 마이크로파 방사선하에서 2시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 회전 증발하여 건조시키고, 디클로로메탄(20 ml)에서 슬러리화하고, 여과하였다. 잔류물을 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01245(53.25 mg, 적갈색 고체)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.55 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 21.2, 7.9 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 396.2 [M-H].
실시예 18: 6 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-N-(1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01247)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01247 -1(이의 제조는 실시예 13에 기재된 바와 같음)(3.00 g, 9.97 mmol)을 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(5.15 g, 39.9 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(182 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하면서 디-tert-부틸 디카보네이트(3.25 g, 14.9 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물(80 mL)로 희석하고, 아세트산 에틸(100 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 0.5M HCl(80 mL * 2) 및 포화 염수(100 mL * 2)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 TDI01247 -2(2.8 g, 황색 고체, 수율: 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.36 (s, 12H).
단계 2:
화합물 TDI01247 -2(2.8 g, 6.98 mmol)를 테트라하이드로퓨란/메탄올/물(2:2:1)의 혼합 용액(25 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(2.93 g, 69.8 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 12 : 1)로 정제하여 화합물 TDI01247 -3(1.3 g, 황색 고체, 수율: 48.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.32 (s, 12H). MS m/z (ESI): 388.2 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01247 -3(800 mg, 2.07 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, HATU(945 mg, 2.48 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.07 g, 8.28 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 1,3,4-티아디아졸-2-아민(250 mg, 2.48 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응을 계속하였다. LC-MS 및 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 아세트산 에틸(80 mL)로 세척하고, 물(60 mL * 2) 및 포화 염수(80 mL * 2)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 10% 내지 50%)로 정제하여 화합물 TDI01247-4(100 mg, 황색 고체, 수율: 10.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.45 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.37 (s, 12H). MS m/z (ESI): 471.2 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01247-5(6.00 g, 17.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란(150 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(8.98 g, 69.6 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(212 mg, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트(4.55 g, 20.9 mmol)를 실온에서 교반하면서 천천히 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물(80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 0.5M HCl(150 mL * 2) 및 포화 염수(200 mL * 2)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 화합물 TDI01247-6(Reg-1-27, 7.0 g, 황색 고체, 수율: 90.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.36 (s, 9H).
단계 5:
화합물 TDI01247 -4(100 mg, 0.21 mmol) 및 TDI01247 -6(78.9 mg, 0.18 mmol)을 에탄올/물(8:1)의 혼합 용액(9 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(38.2 mg, 0.36 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(14.0 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 110℃의 오일 수조에 두고 밤새 반응을 진행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 TDI01247 -7(50 mg, 황색 오일, 수율: 51.0%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 554.2 [M+H].
단계 6:
화합물 TDI01247 -7(50 mg, 0.09 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 첨가하고, 반응을 40℃의 오일 수조에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(트리플루오로아세트산)로 분리 및 정제하여 화합물 TDI01247(8.23 mg, 황색 고체, 수율: 20.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 454.1 [M+H].
실시예 19: 1 -(6-(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-인돌-1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온(TDI01230)의 제조
단계 1:
화합물 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산(2.4 g, 15.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, PyBOP(7.9 g, 15.3 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, TDI01230 -1(2 g, 10.2 mmol) 및 DIPEA(3.9 g, 30.6 mmol)를 첨가하고, 반응을 주위 온도에서 2시간 동안 계속하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액에 물(25 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수(10 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 100:0 내지 20:1)로 정제하여 화합물 TDI01230 -2(600 g, 황색 고체, 미정제 생성물, 수율: 11.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.70 (d, J = 5.7 Hz, 8H), 2.38 (s, 3H). MS m/z (ESI): 336.1 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01230 -2(600 mg, 1.79 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(908 mg, 6.3 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(527 mg, 5.37 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(132 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 110℃에서 오일 수조에 넣고 밤새 반응을 진행시켰다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 = 100:0 내지 20:1)로 정제하여 화합물 TDI01230 -3(300 mg, 갈색 고체, 수율: 43.8%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 384.3 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01230 -3(100 mg, 0.225 mmol) 및 tert-부틸 5-((tert-부톡시카보닐)(2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(이의 제조 방법은 실시예 18을 참조)(129 mg, 0.337 mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(1:2)의 혼합 용액(3 mL)에 용해시키고, 인산 칼륨(96 mg, 0.45 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐 (II)(4 mg, 0.005 mmol)을 첨가하고, 아르곤 퍼지를 수행하고, 반응물을 60℃의 오일 수조에 넣고 2시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후 물(5 mL)을 첨가한 다음, 디클로로메탄(5 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수(5 mL × 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 15:1)로 정제하여 화합물 TDI01230 -4(30 mg, 황색 고체, 수율: 20.0%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 369.3 [M+H].
단계 4:
트리플루오로아세트산(1.5mL)을 디클로로메탄(3 mL) 중 TDI01230 -4(30 mg, 0.045 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01230(7.13 mg, 황색 고체, 수율: 34.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 2H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.73 (s, 2H). MS m/z (ESI): 467.3 [M+H].
실시예 20: 2-(5-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)피리미딘-2-일)이소인돌린-2-일)-N-(피리다진-4-일)아세트아미드(TDI01238)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01238-1(1 g, 10.526 mmol), 클로로아세틸 클로라이드(1.3 g, 11.504 mmol) 및 트리에틸아민(1.17 g, 11.584 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액에 물(25 mL) 및 디클로로메탄(30 mL)을 첨가하여, 침전이 일어났다. 여과 후 여과 케이크를 수득하고, 물 및 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜서 화합물 TDI01238-2(950 mg, 갈색 고체, 수율: 52.78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 9.30 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 4.37 (s, 2H). MS m/z (ESI): 172.1 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01238-3(500 mg, 2.132 mmol), 4-토실 클로라이드(447 mg, 2.345 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(78 mg, 0.6396 mmol), 디이소프로필에틸아민(825 mg, 6.396 mmol) 및 테트라하이드로퓨란/아세토니트릴(20/8 mL)을 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축 건조하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(20 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건조하였다. 잔류물을 석유 에테르로 세척하여 화합물 TDI01238 -4(700 mg, 백색 고체, 수율: 93.58%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.33 (dd, 4H), 7.03 (d, 1H), 4.57 (d, 4H), 2.41 (s, 3H). MS m/z (ESI): 352.1 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01238-4(700 mg, 1.988 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(757 mg, 2.983 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(584 mg, 5.964 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.199 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 105℃의 오일 수조에 넣고, 4시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축 건조하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL * 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 화합물 TDI01238-5(740 mg, 백색 고체, 수율: 93.3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 4.62 (d, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.32 (s, 12H). MS m/z (ESI): 400.2 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01238-5(0.5 g, 1.253 mmol) 및 Reg-1-1(288 mg, 0.835 mmol)을 에탄올/물(8/1 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 탄산나트륨(266 mg, 2.505 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(59 mg, 0.0835 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 100℃의 오일 수조에 넣고, 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축 건조하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 30:1 내지 20:1)로 정제하여 화합물 TDI01238-6(260 mg, 황색 오일, 수율: 64.68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, 1H), 8.20 (s, 0.5H), 8.09 (d, 1H), 7.77 (dd, 2.5H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.47 (d, 0.5H), 7.32 (m, 5H), 7.17 (d, 0.3H), 7.02 (s, 0.4H), 6.49 (dd, 0.7H), 4.65 (dd, 4H), 2.40 (d, 3H). MS m/z (ESI): 483.3 [M+H].
단계 5:
화합물 TDI01238-6(245 mg, 0.508 mmol) 및 브롬화수소산(5 mL)을 95℃의 오일 수조에 넣고, 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 농축 건조시키고, 톨루엔(10 mL)을 첨가하여 잔류물을 용해시킨 다음, 얻어진 용액을 감압하에 농축 건조시켜서 화합물 TDI01238-7(150 mg, 황색 고체, 수율: 90.36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47 (s, 1H), 9.69 (s, 2H), 9.48 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.67 (s, 3H), 4.53 (t, 2H). MS m/z (ESI): 329.2 [M+H].
단계 6:
화합물 TDI01238-7(100 mg, 0.244 mmol), TDI01238-2(37 mg, 0.219 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(94 mg, 0.732 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해시키고, 반응을 70℃의 오일 수조에서 3시간 동안 수행하였다. 반응의 완료 후, 불용 물질을 여과로 제거하고, 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 미정제 생성물(50 mg)을 얻고, 이를 고성능 액체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 화합물 TDI01238(13.17 mg, 황색 고체, 수율: 11.65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.07 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.57 (dd, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.84 (s, 3H), 4.60 (s, 1H). MS m/z (ESI): 464.3 [M+H].
실시예 21: 5-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)피리미딘-2-일)-N-(피리다진-4-일)이소인돌린-2- 카복스아미드(TDI01237)의 제조
단계 1:
얼음 수조 냉각하에서, 페닐 클로로포르메이트(1.24 g, 7.89 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 중 TDI01237-1(500 mg, 5.27 mmol) 및 트리에틸아민(1.06 g, 10.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(15 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭(quenched)하고, 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하고, 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜서 TDI01237 -2(600 mg, 미정제 생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 216.1 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01237-2(410 mg, 1.91 mmol) 및 5-브로모이소인돌린 하이드로클로라이드(895 mg, 3.82 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(2 mL)을 첨가하고, 100℃의 오일 수조에서 1시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(15 mL)을 반응 용액에 천천히 첨가하여, 다량의 고체가 침전되었다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 이렇게 얻어진 고체는 TDI01237 -3(380 mg, 적 포도주색 고체, 수율: 62.56%)이었다. MS m/z (ESI): 319.2 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01237-3(350 mg, 1.09 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(558 mg, 2.19 mmol)을 디옥산(12 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(323 mg, 3.29 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(81 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 오일 수조에 넣고 밤새 반응을 진행시켰다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 = 10:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 = 20:1)로 분리하여 화합물 TDI01237-4(120 mg, 황색 고체, 수율: 30.08%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 367.2 [M+H].
단계 4:
화합물 TDI01237-4(100 mg, 0.273 mmol) 및 Reg-1-27(80 mg, 0.182 mmol)을 에탄올/물 = 5/2(7 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(58 mg, 0.546 mmol) 및 Pd(PPh3)2(13 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 방사선하에 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 농축한 다음 물(5 mL)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄(15 mL)으로 추출하고, 포화 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 화합물 TDI01237-5(30 mg, 황색 고체, 수율: 30.03%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 550.3 [M+H].
단계 5:
트리플루오로아세트산(1 mL)을 디클로로메탄(3 mL) 중 TDI01237-5(30 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01237(2.13 mg, 황색 고체, 수율: 8.53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 6.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H). MS m/z (ESI): 450.2 [M+H].
실시예 22: 2 -(6-(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-1- 옥소이소인돌린 -2-일)-N-(피리다진-4-일)아세트아미드(TDI01239)의 제조
단계 1:
TDI01239-1(500 mg, 2.358 mmol)을 테트라하이드로퓨란(24 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 질소의 보호하에 60% NaH(236 mg, 5.895 mmol)를 상기 반응 용액에 첨가하고, 첨가 후 실온에서 1시간 동안 반응을 수행하였다. 브로모에틸 아세테이트를 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응의 완료 후, 얼음물 및 1N HCl 용액을 첨가하여 반응물을 ??칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜서 TDI01239-2(700 mg, 황색 고체, 수율: 99.57%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 298.1 [M+H].
단계 2:
테트라하이드로퓨란(10 ml)과 물(10 ml)의 혼합 용액에 TDI01239-2(700 mg, 2.357 mmol), 수산화리튬 일수화물(297 mg, 7.071 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 묽은 염산으로 pH를 3으로 조절한 후, 용액을 에틸 아세테이트(2 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜서 TDI01239-3(600 mg, 황색 고체, 수율: 94.64%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 270.1 [M+H].
단계 3:
TDI01239-3(0.3 g, 1.115 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(425 mg, 1.673 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(328 mg, 3.345 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0.1115 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 100℃의 오일 수조에 넣고, 3시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응이 완료된 후, 용액을 여과하고, 여액을 농축시켜서 TDI01239-4(350 mg, 흑색 오일, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 1.32 (s, 12H). MS m/z (ESI): 318.2 [M+H].
단계 4:
TDI01239-4(350 mg, 1.104 mmol) 및 Reg-1-1(254 mg, 0.736 mmol)을 에탄올 (10 ml) 및 물 (1.25 ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 탄산나트륨(234 mg, 2.208 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(52 mg, 0.0736 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 100℃의 오일 수조에 넣고 16시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20:1 내지 1:1)로 정제하여 TDI01239-5(130 mg, 담황색 고체, 수율: 29.48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 2H). MS m/z (ESI): 401.2 [M+H].
단계 5:
TDI01239-5(70 mg, 0.175 mmol) 및 4-아미노피리다진(20 mg, 0.21 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, HATU(66 mg, 0.175 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(68 mg, 0.525 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 수행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 분취 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 8:1:10방울)로 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01239(5.29 mg, 황색 고체, 수율: 6.37%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.33 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (s, 2H). MS m/z (ESI): 478.2 [M+H].
실시예 23: N-(1H- 인다졸 -5-일)-2-(1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H-인돌-6-일)퀴나졸린-4-아민(TDI01272)의 제조
단계 1:
TDI01272 -1(10.0g, 45.7mmol)을 무수 메탄올(100mL)에 용해시키고, 붕수소화나트륨(3.38g, 91.4 mmol)을 얼음 수조의 냉각하에 조금씩 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물(80 mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄(300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)로 분리 및 정제하여 TDI01272-2(5.20 g, 황색 오일, 수율: 51.9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.21 (m, 5H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H).
단계 2:
TDI01272 -2(5.20 g, 23.6 mmol)를 디클로로메탄(150 mL)에 용해시키고, 트리 에틸아민(7.15 g, 70.8 mmol)을 첨가하고, 메틸설포닐 클로라이드(4.04 g, 35.5 mmol)를 얼음 수조 냉각하에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물(100 mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄(300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(400 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 TDI01272-3(7.50 g, 황색 오일, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.21 - 5.15 (m, 1H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 3H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H).
단계 3:
6-브로모-1H-인돌(2.50 g, 12.8 mmol)을 N,N-디메틸 포름 아미드(40 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(1.03 g, 25.6 mmol)을 얼음 수조 냉각하에 첨가하고, 0℃에서 30분간 반응을 수행하였다. 반응 용액에 TDI01272 -3(7.20g, 24.1mmol)을 서서히 첨가하고, 50℃에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물 (100 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염화암모늄 포화 수용액(300 mL) 및 포화 염수(300 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 8:1)로 분리 및 정제하여 TDI01272-4(4.10 g, 황색 오일, 수율: 80.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.10 - 3.07 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H).
단계 4:
TDI01272 -4(2.00 g, 5.01 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(2.54 g, 10.0 mmol)을 1,4-디옥산(40 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(4.90 g, 20.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(366 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 오일 수조(90℃)에서 밤새 반응을 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 8:1)로 분리 및 정제하여 TDI01272 -5(2.10 g, 황색 오일, 수율: 93.9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 3.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).
단계 5:
TDI01272 -5(2.10 g, 4.71 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, Pd/C (210 mg)를 첨가하고, 반응 용액을 아르곤(3회)으로 퍼지한 후 수소(3회)로 퍼지하였다. 반응을 실온에서 6시간 동안 수소 분위기에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1) 및 LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축한 후, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 = 20:1 내지 10:1)로 분리 및 정제하여 TDI01272-6(550 mg, 황색 오일, 수율: 37.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.38 (s, 12H). MS m/z (ESI): 313.3 [M+H].
단계 6:
TDI01272 -6(300 mg, 0.96 mmol) 및 파라포름알데하이드(144 mg, 4.81 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 용해시키고, 아세트산(5방울)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 교반한 후, NaBH(OAc)3(611 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 10:1) 및 LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물(40 mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 탄산나트륨(100 mL) 및 포화 염수(160 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 = 10:1)로 분리 및 정제하여 TDI01272 -7(100 mg, 황색 오일, 수율: 31.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.98 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 1.37 (s, 12H). MS m/z (ESI): 327.3 [M+H].
단계 7:
TDI01272 -7(98.8 mg, 0.303 mmol) 및 Reg -1-2(100 mg, 0.253 mmol)를 에탄올 : 물(8:1)의 혼합 용액(9 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(53.6 mg, 0.506 mmol) 및 Pd(PPh3)Cl2(17.6 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응을 마이크로파 방사선(110℃) 하에서 1시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 미정제 생성물에 메탄올을 첨가하고 여과하였다. 얻어진 고체를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01272(86.9 mg, 황색 고체, 수율: 74.9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 4H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 3.99 - 3.58 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H). MS m/z (ESI): 460.2 [M+H].
실시예 24: N-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민(TDI01287)의 제조
단계 1:
얼음 수조 냉각 하에서, NaH(612 mg, 15.3 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 TDI01287 -1(1.0 g, 7.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 다음, 디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(1.1 g, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액에 물(25 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (150 mL)으로 추출하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 100:0 내지 15;1))로 정제하여 TDI01287 -2(500 mg, 황색 고체, 수율: 12.23%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 267.1 [M+H].
단계 2:
TDI01287 -2(500 mg, 1.873 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(952 mg, 3.75 mmol)을 디옥산(8 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(368 mg, 3.75 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (138 mg, 0.187 mmol)을 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 90℃의 오일 수조에 넣고 반응을 밤새 수행하였다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 15:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트= 4:1)로 분리 및 정제하여 TDI01287 -3(360 mg, 황색 고체, 수율: 61.21%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 315.3 [M+H].
단계 3:
화합물 Reg -1-27(200 mg, 0.637 mmol) 및 TDI01287 -3(189 mg, 0.425 mmol)을 1,4-디옥산/물 = 4/1(5 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(91 mg, 0.85 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(40 mg, 0.085 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(39 mg, 0.043 mmol)을 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 방사선 하에서 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 물(5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 TDI01287 -4(50 mg, 황색 고체, 수율: 15.79%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 498.4 [M+H].
단계 4:
트리플루오로아세트산(1 mL)을 디클로로메탄(3 mL) 중 TDI01287 -4(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01287(2.41 mg, 황색 고체, 수율: 6.07%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.77 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H),3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H). MS m/z (ESI): 398.2 [M+H].
실시예 25: N-(2-(2- 메틸이소인돌린 -5-일)피리미딘-4-일)-1H- 인다졸 -5- 아민(TDI01288)의 제조
단계 1:
TDI01288 -1(450 mg, 1.919 mmol), 40% 포름알데하이드 용액(576 mg, 7.676 mmol), DCE(20 mL) 및 빙초산(5방울)을 50 mL 단목 플라스크에 첨가하고, 반응은 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.6 g, 7.676 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 증발 건조시켜서 TDI01288 -2(405 mg, 흑색 오일)를 얻었다. MS m/z (ESI): 212.1 [M+H].
단계 2:
TDI01288 -2(400 mg, 1.896 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(963 mg, 3.791 mmol)을 디옥산(18 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(557 mg, 5.688 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(138 mg, 0.189 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 100℃의 오일 수조에 넣고 3.5시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 50: 1 내지 20:1)로 정제하여 TDI01288 -3(520 mg, 흑색 오일)을 얻었다. MS m/z (ESI): 260.2 [M+H].
단계 3:
TDI01288 -3(300 mg, 1.159 mmol) 및 Reg -1-1(200 mg, 0.579 mmol)을 에탄올(8 ml) 및 물(1 ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 탄산나트륨(184 mg, 1.737 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(41 mg, 0.0579 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응을 마이크로파 방사선(115℃) 하에서 3시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축한 후, 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 5:1)로 정제하여 미정제 생성물(60 mg)을 얻은 후, 이를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01288(8.09 mg, 황색 고체, 수율: 4.04%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.35 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.07 (s, 3H). MS m/z (ESI): 343.2 [M+H].
실시예 26: 메틸 2-(8-(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)아세테이트(TDI01298)의 제조
단계 1:
TDI01298 -1(6g, 27.27 mmol), 메틸 3-아미노프로파노에이트(3.8 g, 27.27 mmol), 탄산 칼륨(11.29 g, 81.81 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 60 mL를 100 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가온하고 5시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 모으고 감압하에 농축하여 TDI01298 -2(8.5 g, 황색 고체, 수율: 100%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 305.1 [M+H].
단계 2:
TDI01298 -2(8.5 g, 28 mmol), 아연 분말(18.2 g, 280 mmol), 염화암모늄(15 g, 280 mmol) 및 260 mL 메탄올을 500 mL 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가온하고, 2시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 모으고, 농축 건조시켜서 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트= 10:1 내지 3:1)로 정제하여 TDI01298-3(5.4 g, 갈색 고체, 수율: 70.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 - 6.72 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 275.1 [M+H].
단계 3:
TDI01298 -3(5.0 g, 18.3 mmol), 수산화나트륨(2.2 g, 54.9 mmol), 100 mL 메탄올 및 10 mL 물을 250 mL 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가온하고, 1시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응용액을 진한 염산으로 pH 4 내지 5로 조절하고, 감압하에 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하고, 여과하여 고체를 수집하여 TDI01298 -4(4.4 g, 갈색 고체, 수율: 92.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.55 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 2H). MS m/z (ESI): 259.1 [M+H].
단계 4:
DI01298-4(4 g, 15.44 mmol), HATU(7.06 g, 18.53 mmol), 디이소프로필에틸아민(8.0 g, 61.8 mmol) 및 150 mL N,N-디메틸포름아미드를 250 mL 플라스크에 첨가하고, 0.5시간 동안 실온에서 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 합하고, 물 600 mL에 첨가하고, 아세트산 에틸(600 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에 농축하여 적갈색 고체를 얻고, 이를 10 mL 에틸 아세테이트 및 60 mL 석유 에테르로 세척하여 TDI01298 -5(3.8 g, 갈색 고체, 수율: 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 2.71 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 5.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 241.1 [M+H].
단계 5:
화합물 TDI01298 -5(800 mg, 3.32 mmol) 및 40 mL 테트라하이드로퓨란을 100 mL 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(146 mg, 3.65 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 반응을 수행하였다. 메틸 2-브로모아세테이트(813 mg, 5.31 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 반응을 진행시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 모으고, 감압하에 농축하여 적갈색 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 8:1 내지 1:1)로 정제하여 TDI01298 -6( 900 mg, 적갈색 오일, 수율: 86.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H). MS m/z (ESI): 315.21 [M+H].
단계 6:
화합물 TDI01298 -6(850 mg, 2.71 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(826 mg, 3.25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(95 mg, 0.14 mmol), 탄산나트륨(575 mg, 5.42 mmol) 및 15 mL 메탄올을 30 mL 마이크로파 튜브에 첨가하였다. 아르곤 퍼지를 4회 수행하고, 반응물을 95℃로 가온하고, 1.5시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 암갈색 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 4:1 내지 1:1)로 정제하여 TDI01298-7(650 mg, 황색 고체, 수율: 66.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 12H). MS m/z (ESI): 361.3 [M+H].
단계 7:
화합물 TDI01298 -7(240 mg, 0.67 mmol), Reg -1-1(150 mg, 0.43 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(28 mg, 0.04 mmol), 탄산나트륨 (92 mg, 0.86 mmol) 및 12 mL 메탄올을 30 mL 마이크로파 튜브에 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 1분 동안 퍼지하고, 100℃로 가온하고, 마이크로파 방사선하에서 3시간 동안 반응시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축 건조시켜 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트 5 mL 및 석유 에테르 20 mL로 세척하여 0.48 g의 고체를 얻었다. 고체를 고성능 액체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 TDI01298(62.97 mg, 황색 고체, 수율: 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.61 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 4H). MS m/z (ESI): 444.3 [M+H].
실시예 27: 6 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-N-(피리딘-2-일)-1H-인돌-2-카복스아미드(TDI01311)의 제조
단계 1:
TDI01311 -1(2.4 g, 10 mmol) 및 티오닐 클로라이드(10 mL)를 25 mL 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 교반하에 N,N-디메틸포름아미드(1방울)를 조심스럽게 첨가하고, 반응물을 오일 수조에서 70℃로 가온하고, 1시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액이 맑아진 후, 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2:
2-아미노피리딘(1.13 g, 12 mmol), 디이소프로필에틸아민(3.88 g, 30 mmol) 및 디클로로메탄(10 mL)을 50 mL 삼목 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행하였다. 얼음 수조에서 질소의 보호하에, 디클로로메탄(10 mL) 중 마지막 단계에서 제조된 생성물의 용액을 조심스럽게 적가하였다. 적가 후, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 얼음 수조를 제거한 후 실온에서 2시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이 시점에서, 다량의 황색 고체가 침전되었고, 이를 여과하고, 물(20 mL)과 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(20 mL)의 혼합 용매로 세척한 후, 아세토니트릴(20 mL)로 세척하여 생성물의 제1 배치(batch)(황색 고체, 2.1 g)를 얻었다. 여액을 디클로로메탄(60 mL)으로 추출하고, 유기상을 물(30 mL) 및 포화 염수(30 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 생성물의 제2 배치(황색 생성물, 0.9 g)을 얻었다. 두 배치는 모두 TDI01311 -3(3.0 g, 수율: 94.9%, 황색 고체)였다. MS m/z (ESI): 316.1 [M+H].
단계 3:
TDI01311 -3(800 mg, 2.53 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(964 mg, 3.80 mmol), 아세트산 칼륨(496 mg, 5.06 mmol), 디옥산(20 mL) 및 티오닐 클로라이드(1방울)를 100 mL 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 질소 퍼지를 3회 수행하였다. 질소의 보호하에, Pd(dppf)Cl2(185 mg, 0.253 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응을 120℃의 오일 수조에서 2시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하여 불용물을 제거하고, 에틸 아세테이트(10 mL * 2)로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켜서 용매를 제거하고, 정제하여 TDI01311-4(458 mg, 수율: 50.0%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 1.16 (s, 12H). MS m/z (ESI): 364.3 [M+H].
단계 4:
TDI01311 -4(200 mg, 0.449 mmol), Reg -1-27(196 mg, 0.539 mmol), 인산 칼륨(190 mg, 0.898 mmol), 테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 물(0.5 mL)을 10 mL 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 질소 퍼지를 3분 동안 수행하고, 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐 (II)(7 mg, 0.009 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 오일 수조에서 반응을 수행하였다. LC-MS는 목표 생성물의 18%가 형성되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 물 10 mL에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트(60 mL)로 추출하고, 유기상을 합하고, 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취 박층 크로마토그래피로 분리하여 TDI01311 -5(25 mg, 황색 고체, 수율: 8.6%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 647.5 [M+H].
단계 5:
TDI01311 -5(20 mg, 0.03 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)을 10 mL 플라스크에 순서대로 첨가하고, 교반하면서 트리플루오로아세트산(1 mL)을 조심스럽게 적가하였다. 적가 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 감압하에 증발에 의해 용매를 제거하여 화합물 TDI01311(7.24 mg, 황색 고체, 수율: 41.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.37 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 447.2 [M+H].
실시예 28: 5 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-N-이소프로필이 소인돌린-2-카복스아미드(TDI01312)의 제조
단계 1:
TDI01312 -1(150 mg, 1.765 mmol), 5-브로모이소인돌린(620 mg, 2.647 mmol), 디이소프로필에틸아민(341 mg, 2.647 mmol) 및 디클로로메탄(9 mL)을 50 mL 단목 플라스크에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 반응 용액에 물 10 mL를 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL * 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 TDI01312 - 2(575 mg, 갈색 고체, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.65 (d, 4H), 4.04 (m, 1H), 1.22 (t, 6H). MS m/z (ESI): 283.1 [M+H].
단계 2:
TDI01312 -2(300 mg, 1.064 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(405 mg, 1.596 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(312 mg, 3.192 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(79 mg, 0.1064 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 100℃의 오일 수조에 넣고, 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜서 TDI01312 -3(400 mg, 흑색 고체, 미정제 생성물)을 얻었다. MS m/z (ESI): 331.3 [M+H].
단계 3:
화합물 TDI01312 -3(400 mg, 1.212 mmol) 및 Reg -1-1(279 mg, 0.808 mmol)을 에탄올(8 ml) 및 물(1 ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 탄산나트륨(257 mg, 2.424 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(57 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 100℃에서 16시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 8:1, 1% 수성 암모니아 함유)로 정제하여 미정제 생성물(100 mg)을 얻은 다음, 이를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01312( 34.73 mg, 황색 고체, 수율: 10.43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.15 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (dd, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (t, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.67 (s, 4H), 3.83 (d, 1H), 1.12 (d, 6H). MS m/z (ESI): 414.2 [M+H].
하기 표의 화합물을 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 29: 2 -(5-(4- ((1H-인다졸-5-일)아미노)티에노 [3,2-d]피리미딘-2-일)이소인돌린-2-일)-N-이소프로필아세트아미드(TDI01271)의 제조
단계 1:
TDI01271 -1(1.0 g, 16.95 mmol)을 무수 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.88 g, 18.64 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(2.1 g, 18.64 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 포화 디클로로메탄(150 mL)으로 추출하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 TDI01271 -2(440 mg, 미정제 생성물)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 136.2 [M+H].
단계 2:
TDI01271 -2(400 mg, 2.96 mmol) 및 5-브로모이소인돌린 하이드로클로라이드(696.3 mg, 2.96 mmol)를 무수 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.7 g, 11.85 mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 밤새 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 포화 디클로로메탄(150 mL)으로 추출하고, 포화 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 TDI01271 -3(400 mg, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 297.1 [M+H].
단계 3:
TDI01271 -3(400 mg, 1.347 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(648 mg, 2.694 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(528 mg, 5.388 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(98 mg, 0.1347 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 80℃의 오일 수조에 넣고 밤새 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 TDI01271 -4(300 mg, 백색 고체, 수율: 64.7%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 345.3 [M+H].
단계 4:
TDI01271 -4(274.3 mg, 0.797 mmol) 및 Reg -1-28(200 mg, 0.665 mmol)을 에탄올/물(10:1)의 혼합 용액(22 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(141 mg, 1.329 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(47 mg, 0.0665 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 110℃의 오일 수조에 넣고 밤새 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01271(40.0 mg, 황색 고체, 수율: 10.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.13 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 484.2 [M+H].
실시예 30: 2 -(6-(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-1H-인돌-1-일)-N-이소프로필아세트아미드(TDI01286)의 제조
단계 1:
TDI01286 -1(1.0 g, 16.95 mmol)을 무수 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.88 g, 18.64 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(2.1 g, 18.64 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 포화 디클로로메탄(150 mL)으로 추출하고, 포화 염수(100 mL)로 연속하여 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 TDI01286 - 2 (800 mg, 미정제 생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 136.2 [M+H].
단계 2:
5-브로모-1H-인돌(700 mg, 3.57 mmol)을 무수 DMF(10 mL)에 용해시키고, NaH(60%, 429 mg, 10.71 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 천천히 실온으로 가온하고 밤새 반응을 진행하였다. 이어서, TDI01286 -2(579 mg, 4.29 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물 100 mL에 천천히 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 다량의 고체가 침전되었고, 이를 흡입에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 세척하고, 수집하고 및 건조하여 TDI01286 -3(800 mg, 미정제 생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 297.2 [M+H].
단계 3:
TDI01286 -3(500 mg, 1.695 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(861 mg, 3.390 mmol)을 디옥산(20 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(664.4 mg, 6.780 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(124 mg, 0.1695 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 80℃의 오일 수조에 넣고 밤새 반응을 진행시켰다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 TDI01286 -4(400 mg, 황색 고체, 수율: 69%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 343.3 [M+H].
단계 4:
Reg -1-21(300 mg, 0.87 mmol) 및 TDI01286 -4(357 mg, 1.04 mmol)를 에탄올/물(10:1)의 혼합물(15 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(184 mg, 1.74 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(61.0 mg, 0.087 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 방사선하에서 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01286(30 mg, 황색 고체, 수율: 8.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 426.4 [M+H].
실시예 31: 1 -(6-(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일) 인돌린 -1-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄온(TDI01326)의 제조
단계 1:
TDI01326 -1(5.0 g, 25.64 mmol)을 디클로로메탄(400 ml)에 용해시키고, 트리 플루오로아세트산(27.5 ml)을 첨가한 다음, 트리에틸실란(10.5 mL, 64.1 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응계에 수성 암모니아를 천천히 첨가하여 pH를 약 9로 조절한 후, 디클로로메탄(200 ml)을 보충 첨가하고, 물(750 ml) 및 포화 염수(250 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 TDI01326-2(3.6 g, 담황색 오일)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 200.1 [M+H].
단계 2:
TDI01326 -2(2.6 g, 13.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)에 용해시키고, HATU(5.03 g, 13.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.68 g, 44 mmol)을 첨가 하였다. 30분 동안 교반한 후, 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산(1.74 g, 11 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 아세트산 에틸(500 ml)에 용해시키고, 물(500 ml) 및 포화 염수(250 mL)로 연속하여 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 TDI01326-3(3.1 g, 담황색 오일)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 2.69 (s, 5H). MS m/z (ESI): 338.3 [M+H].
단계 3:
TDI01326 -3(3.0 g, 8.90 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(3.4 g, 13.35 mmol)을 디옥산(100 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(2.62 g, 26.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(312 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 80℃의 오일 수조에 넣고 밤새 반응을 진행시켰다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 TDI01326 -4(2.0 g, 황갈색 오일)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (br.s, 5H), 2.47 (br.s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
단계 4:
TDI01326 -4(134 mg, 0.35 mmol) 및 Reg -1-1(100 mg, 0.29 mmol)을 에탄올/물 (8:1)의 혼합 용액(2.7 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(61.5 mg, 0.58 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(21.1 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 방사선 하에서 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 TDI01326(5.18 mg, 황색 고체, 수율: 3.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 4H), 2.96 (s, 3H). MS m/z (ESI): 469.3 [M+H].
실시예 32: N-(2-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -7-일)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민(TDI01264)의 제조
단계 1:
TDI01264 -1(3.0 g, 1.38 mmol) 및 1,3-디브로모프로판(8.35 g, 4.14 mmol)을 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(6.09 g, 4.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃의 오일 수조에 넣고 12시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 TDI01264 -2(3.2 g, 붉은 벽돌색 오일, 68.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.65 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.27 (m, 2H).
단계 2:
TDI01264 -2(2.9 g, 8.56 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 염화암모늄(9.15 g, 171.10 mmol)을 첨가한 다음, 아연 분말(5.59 g, 85.6 mmol)을 조금씩첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 12시간 동안 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 중압 분취 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 TDI01264 -3(0.9 g, 갈색 고체, 수율: 34.05%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.04 (dt, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.46 (dd, J=13.7, 6.6 Hz, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H). MS m/z (ESI): 307.9; 309.9 [M+H].
단계 3:
TDI01264 -3(0.7 g, 2.27 mmol)을 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.626 g, 4.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃의 오일 수조에 넣고 12시간동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 TDI01264-4(0.3 g, 갈색 고체, 수율: 58.06%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H). MS m/z (ESI): 228.0 [M+H].
단계 4:
TDI01264-4(0.27 g, 1.18 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(0.599 g, 2.36 mmol)을 디옥산(30 mL)에 용해시키고, 아세트산 칼륨(0.347 g, 3.54mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(48 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 반응물을 80℃의 오일 수조에 넣고 12시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 TDI01264 -5(0.2 g, 갈색 고체, 수율: 61.40%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 276.2 [M+H].
단계 5:
TDI01264 -5(160 mg, 0.581 mmol) 및 Reg -1-27(0.20 g, 0.465 mmol)을 에탄올/물(10:1)의 혼합 용액(11 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(0.18 g, 11.74 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(20.39 mg, 0.029 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 3회 수행하고, 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 방사선 하에서 반응을 수행하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 미정제 생성물을 분취 액체 크로마토그래피로 분리하여 TDI01264(13.69 mg; 황색 고체, 수율: 6.57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H). MS m/z (ESI): 359.2 [M+H].
실시예 33: 7 -(4-((1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리미딘-2-일)-1,3,4,5- 테트라하이드로 -2H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(TDI01265)의 제조
단계 1:
화합물 TDI01265 -1(2 g, 9.1 mmol), 메틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.27 g, 9.1 mmol), 탄산칼륨(3.8 g, 27.3 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(30 mL)을 50 mL 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 반응물을 4.5시간 동안 100℃로 가온하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 모으고, 감압하에 농축하여 고체를 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 20:1 내지 8:1)로 정제하여 TDI01265 -2(1.8 g, 황색 고체, 수율: 65.2%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 305.1 [M+H].
단계 2:
화합물 TDI01265 -2(1.3 g, 4.29 mmol), 아연 분말(2.79 g, 42.9 mmol), 염화암모늄(2.30 g, 42.9 mmol) 및 50 mL 메탄올을 100 mL 플라스크에 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하고 2시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 모으고, 농축 건조시켜서 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 4:1)로 정제하여 TDI01265-3(1 g, 적갈색 오일, 수율: 85.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 275.1 [M+H].
단계 3:
15 mL 메탄올을 100 mL 플라스크에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 나트륨 금속(0.25 g, 10.99 mmol)을 조금씩 첨가하고, 고체를 완전히 용해시켰다. TDI01265 -3(1.0 g, 3.66 mmol) 및 15 mL 메탄올을 다른 100 mL 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각하고, 새로이 제조된 메톡시화나트륨 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 밤새 수행한 다음, 60℃로 가온하고, 2시간 동안 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 0 내지 10℃로 냉각하고, 하이드로클로라이드 메탄올 용액으로 pH를 6으로 조절하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 무수 에탄올 20 mL를 첨가하고, 여과하여 여과액을 모으고, 감압하에 농축하여 TDI01265-4(0.98 g, 적갈색 고체, 수율: 100%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 259.0[M+H].
단계 4:
250mL 플라스크에 화합물 TDI01265 -4(500 mg, 1.92 mmol), HATU(880 mg, 2.30 mmol), 디이소프로필에틸아민(990 mg, 7.68 mmol) 및 100 mL N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고 반응을 실온에서 10분 동안 수행 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물 500 mL에 첨가하고, 아세트산 에틸(200 mL × 2)로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축하여 황갈색 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:2)로 정제하여 TDI01265-5(250 mg, 적갈색 고체, 수율: 53.9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.65 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H). MS m/z (ESI): 241.1 [M+H].
단계 5:
화합물 TDI01265 -5(150 mg, 0.62 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(190 mg, 0.75 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(42 mg, 0.06 mmol), Na2CO3(131 mg, 1.24 mmol), 10 mL 에탄올 및 2 mL 물을 25 mL 플라스크에 첨가하고, 아르곤 퍼지를 4회 수행하고, 반응물을 100℃로 가온하고 2시간 동안 반응을 진행시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 고체를 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 10:1 내지 1:2)로 정제하여 TDI01265-6(100 mg,회색 고체, 수율: 56%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 2H), 1.26 (s, 12H). MS m/z (ESI): 289.2 [M+H].
단계 6:
화합물 TDI01265 -6(70 mg, 0.24 mmol), Reg -1-1(70 mg, 0.20 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(14 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨(42 mg, 0.40 mmol), 15 mL 에탄올 및 2 mL 물을 30 mL 마이크로파 튜브에 첨가하고, 그 시스템을 1분 동안 아르곤으로 퍼지하고, 반응물을 95℃로 가온하고, 1시간 동안 마이크로파 방사선 하에서 반응을 수행하였으며, LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 고체를 얻고, 이를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 TDI01265(8.95 mg, 황색 고체, 수율: 12%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 9.57 (d, J = 37.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.57 (s, 2H). MS m/z (ESI): 372.3 [M+H].
생물학적 분석
상용화된 CISBIO 키나아제 검출 키트인 HTRF KinEASE -STK S2 키트(62ST2PEC)를 이용하여 키나아제 IC50을 결정하였다. 반응에서 이용된 ROCK2(01-119)는 Carna Biosciences사로부터 구입하였다.
분석 전에, 필요에 따라 하기의 작업 용액을 키나아제 검출 키트의 지시에 따라 상응하는 시약으로 제형화하였다: 1Х 키나아제 완충액, 5ХSTK-S2 기질 작업 용액(1.5 μM) 및 5×ATP 작업 용액(1.5 μM), 5×ROCK2 키나아제 작업 용액, 4×스트랩타비딘-XL665 작업 용액 및 4×STK-Ab-크립테이트 2 검출 용액. 이어서, 하기의 과정에 따라 분석을 수행하였다.
10000 nM 농도의 화합물의 용액을 2.5% DMSO를 함유하는 1× 키나아제 완충액을 이용하여 제조하였다. 화합물의 용액의 구배 희석을 DMSO를 함유하는 키나아제 완충액으로 수행하여, 9개의 상이한 농도의 시험 화합물의 용액을 얻었다. 시험 화합물의 웰 이외에도, 양성 웰(화합물을 제외한 모든 시약을 함유함) 및 음성 웰(시험 화합물 및 키나아제를 제외한 모든 시약을 함유함)을 설정하였다. 대조군 웰(양성 및 음성 웰)을 제외하고, 시험 화합물(4 μL)의 용액을 각각의 반응 웰에 첨가하고, 2.5% DMSO의 용액을 대조군 웰에 첨가하였다. 이어서, 기질(2 μM, 즉 2 μL 5×STK-S2 기질 작업 용액)을 각각의 반응 웰에 첨가하였다. 5×ROCK2 키나아제 작업 용액(2 μL, 1.4 ng ROCK2 키나아제를 함유함)을 음성 웰을 제외한 각각의 반응 웰에 첨가하였고, 각각의 반응 웰의 부피는 1× 키나아제 완충액(2 μL)으로 구성하였다. 5×ATP 작업 용액(2 μL)을 각각의 반응 웰에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 키나아제 반응이 완료된 후, 4×스트랩타비딘-XL665 작업 용액을 각각의 반응 웰에 첨가하고, 용액을 혼합한 다음, 4×STK-Ab-크립테이트 2 검출 용액(5 μL)을 즉시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 형광 신호는 ENVISION(Perkinelmer사)(여기 파장: 320 nm 및 방출 파장: 665 nm과 615 nm)에서 판독하였다. 각각의 웰에서의 억제율은 하기의 형광 강도값에 기초하여 계산하였다: ER (방출율) = (665 nm에서의 형광 강도 / 615 nm에서의 형광 강도); 억제율 = (ER양성 - ER시험 화합물) / (ER양성 - ER음성) * 100 %. PRISM 5.0 소프트웨어를 이용하여 곡선을 플로팅하고 피팅하여 각각의 시험 화합물의 중간 억제 농도(IC50)를 얻었다. 각각의 화합물의 IC50 값은 하기의 표에서 나타낸 바와 같다.
본원에 기재된 것 외에도 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백해 질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구 범위의 범위 내에 속한다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 저널 논문, 서적 및 임의의 다른 개시 내용을 포함하는 각각의 참조문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물:

    상기 식에서,
    X는 직접 결합이고;
    Y는 NR이며;
    R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 사이클릭 하이드로카빌 및 헤테로사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원(ring member)은 C(=O)이고;
    는 이고, 여기서 고리 A’은 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리(heterocycle) 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;
    Figure 112023031546839-pct00424
    는 또는
    Figure 112023031546839-pct00426
    이고;
    고리 D는 존재하지 않거나, 또는 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리, C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
    고리 E는 , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    고리 F는 포화 또는 부분 불포화 C3-10 탄화수소 고리, 포화 또는 부분 불포화 3-원 내지 10-원 헤테로고리, C6-10 방향족 고리 및 5-원 내지 14-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 탄화수소 고리 및 헤테로고리에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
    R1은 H, C1-6 알킬, N-메틸피롤리디닐, N-메틸피페리디닐, 아세틸, -C(=O)-C1-6 알킬렌-N(C1-6 알킬)2, N-메틸피페라진 치환 아세틸, -S(=O)2R1a, -P(=O)R1aR1b, , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 단, R1 및 R10가 모두 H인 경우, 고리 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 5-원 또는 6-원 고리가 아니고; R1 및 R10 중 하나가 H이고 다른 하나가 H 또는 아세틸인 경우, 고리 D는 존재하지 않고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6, -C1-6 알킬렌-OR5 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 R1a 및 R1b 중 하나가 n-프로필인 경우, 다른 하나는 H가 아니고; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 연결되는 원자와 함께 3-원 내지 12-원 헤테로고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    각각의 경우에, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클릭 헤테로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 경우에, 위의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카빌, 탄화수소 고리, 헤테로사이클릴, 헤테로고리, 아릴, 방향족 고리, 헤테로아릴, 헤테로방향족 고리 및 아르알킬은 각각 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6 및 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 알킬, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    각각의 경우에, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 헤테로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 경우에, m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    n은 0, 1 또는 2의 정수이고; 그리고
    g는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수임.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 NH인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    는
    Figure 112022085006377-pct00314
    이고;
    각각의 경우에, R9 및 R10은 각각 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필 및 -CH2CH2-N(CH3)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    는

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 기는 # 로 표시된 위치에서 X에 연결되고, ##으로 표시된 다른 위치에서 R1에 연결되는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 경우에, R7 및 R8는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 페닐, -O-CH2CH2-N(CH3)2 및 -CH2CH2-N(CH3)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    는

    이고, 상기 기는 * 또는 **로 표시된 두 위치 중 하나에서 Y에 연결되고, 다른 위치에서 X에 연결되는 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 E는 , , 또는 이고,
    각각의 경우에, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, -O-에틸렌-N(CH3)2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 E는 , , 또는 인 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 E는

    인 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 메틸, -C(=O)CH2N(CH3)2, , 또는
    Figure 112023031546839-pct00355
    이고, 여기에서 R11은 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -C1-6 알킬렌-NR5R6 또는 -O-C1-6 알킬렌-NR5R6인 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R1은 또는 인 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 메틸, -CF3, 에틸, -CH2CF3, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -에틸렌-O-메틸,-CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2OH,



    및 로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 R1a 및 R1b가 이들이 연결되는 원자와 함께 하기의 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물:
    Figure 112022085006377-pct00364


    또는 .
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화합물은 하기 화학식 중 어느 하나의 구조를 갖는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물:





    상기 식에서
    및 는 각각 및 이며;
    Z는 O, S(=O)i 및 NR로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    i는 0, 1 또는 2의 정수이며;
    나머지 기 각각은 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같음.
  14. 화합물이 하기의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물:


































  15. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 대사 증후군(metabolic syndrome); 고인슐린혈증(hyperinsulinemia); 제2형 당뇨병(type 2 diabetes); 포도당 과민증(glucose intolerance); 및 골다공증(osteoporosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인 약학 조성물.
  16. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus(SLE); 루푸스), 건선(psoriasis), 크론병(Crohn's disease), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 습진(eczema) 및 이식편 대 숙주 질환(graft-versus-host disease, GVHD)으로부터 선택되는 자가면역 장애(autoimmune disorder)인 것인 약학 조성물.
  17. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 고혈압(hypertension), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 재협착증(restenosis), 심장비대(cardiac hypertrophy), 뇌허혈(cerebral ischemia), 뇌혈관 경련(cerebral vasospasm) 및 발기 부전(erectile dysfunction)으로부터 선택되는 심혈관 장애(cardiovascular disorder)인 것인 약학 조성물.
  18. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 천식(asthma), 심혈관 염증(cardiovascular inflammation), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 신장 염증(renal inflammation)으로부터 선택되는 염증(inflammation)인 것인 약학 조성물.
  19. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 뉴런 퇴행(neuronal degeneration) 및 척수 손상(spinal cord injury)으로부터 선택되는 중추신경계 장애(central nervous system disorder)인 것인, 약학 조성물.
  20. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 헌팅턴병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로부터 선택되는 중추신경계 장애인 것인, 약학 조성물.
  21. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 혈소판 응집(platelet aggregation) 및 백혈구 응집(leukocyte aggregation)으로부터 선택되는 동맥혈전 장애(arterial thrombotic disorder)인 것인, 약학 조성물.
  22. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 간 섬유증(liver fibrosis), 폐 섬유증(lung fibrosis) 및 신장 섬유증(kidney fibrosis)으로부터 선택되는 섬유성 장애(fibrotic disorder)인 것인, 약학 조성물.
  23. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 림프종(lymphoma), 암종(carcinoma), 백혈병(leukemia), 성상 세포종(astrocytoma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 육종(sarcoma) 및 모세포종(blastoma)으로부터 선택되는 신생물 질환(neoplastic disease)인 것인, 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 암종(carcinoma)은 편평 세포암(squamous cell cancer), 소세포 폐암(small-cell lung cancer), 뇌하수체 암(pituitary cancer), 식도암(esophageal cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 폐의 선암종(adenocarcinoma of the lung), 폐의 편평 암종(squamous carcinoma of lung), 복막암(cancer of the peritoneum), 간세포암(hepatocellular cancer), 위장암(gastrointestinal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 교모세포종(glioblastoma), 자궁 경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 자궁내막 또는 자궁암종(endometrial or uterine carcinoma), 침샘 암종(salivary gland carcinoma), 신장암(kidney cancer), 전립선암(prostate cancer), 외음부암(vulval cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 뇌암(brain cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 고환암(testis cancer), 담관암종(cholangiocarcinoma), 담낭 암종(gallbladder carcinoma), 위암(gastric cancer), 흑색종(melanoma) 또는 두경부암(head and neck cancer) 인 것인, 약학 조성물.
  25. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 안구 고혈압(ocular hypertension), 연령 관련 황반변성(age related macular degeneration, AMD), 맥락막 신생혈관형성(choroidal neovascularization, CNV), 당뇨병성 황반부종(diabetic macular edema, DME), 홍채 신생혈관형성(iris neovascularization), 포도막염(uveitis), 녹내장(glaucoma) 및 미숙아 망막염(retinitis of prematurity, ROP)으로부터 선택되는 안구 장애(ocular disorder)인 것인, 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 녹내장(glaucoma)은 원발성 개방각 녹내장(primary open-angle glaucoma), 급성 폐쇄각 녹내장(acute angle-closure glaucoma), 색소 녹내장(pigmentary glaucoma), 선천성 녹내장(congenital glaucoma), 정상 안압 녹내장(normal tension glaucoma), 이차성 녹내장(secondary glaucoma) 또는 신생혈관성 녹내장(neo vascular glaucoma)인 것인, 약학 조성물.
  27. 약학 조성물로서,
    예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물, N-옥사이드, 또는 동위원소 표지 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며,
    Rho-관련 단백질 키나아제(Rho-associated protein kinase, ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용인 것으로,
    여기서 질환은 루푸스 신염(lupus nephritis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 혈관종(hemangioma), 혈관 섬유종(angiofibroma), 폐섬유증(lung fibrosis), 건선(psoriasis), 각막 이식 거부(corneal graft rejection), 인슐린 의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 크론병(Chron's disease), 자가면역성 신염(autoimmune nephritis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 급성 췌장염(acute pancreatitis), 동종이식 거부(allograph rejection), 알레르기성 염증(allergic inflammation), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 지연형 과민증(delayed hypersensitivity), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 패혈성 쇼크(septic shock), 골다공증(osteoporosis), 골관절염(osteoarthritis), 신경 염증(neuronal inflammation), 오셔-웨버 증후군(Osier-Weber syndrome), 재발협착증(restenosis), 진균 감염(fungal infection), 기생충 감염(parasitic infection) 및 바이러스 감염(viral infection)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
  28. 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    하기의 단계를 포함하는 방법:

    상기 식에서:
    R2는 H이고;
    Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐이고;
    PG1은 카복시 보호기이고;
    PG2는 H 또는 아미노 보호기이고;
    각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
    는 이며;
    나머지 기는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같다:
    단계 1: 화합물 a-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
    단계 2: 화합물 b-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1과 반응시켜서 화합물 c-1을 얻고; 그리고
    단계 3: 화합물 c-1을 화합물 REG-2와 반응시켜서 화학식 (II)의 화합물을 얻음.
  29. 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 방법:

    상기 식에서,
    R2는 H이고;
    Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐이고;
    PG1은 카복시 보호기이고;
    PG2는 H 또는 아미노 보호기이고;
    각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
    는 이고;
    나머지 기는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    각각의 단계의 반응 조건은 다음과 같다:
    단계 1: 화합물 a-2를 화합물 REG-2와 반응시켜서 화합물 b-2를 얻고;
    단계 2: 화합물 b-2를 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 c-2를 얻고; 그리고
    단계 3: 화합물 c-2를 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1과 반응시켜서 화학식 (II)의 화합물을 얻음.
  30. 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 방법:

    상기 식에서,
    R2는 H이고;
    Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐이고;
    PG1은 카복시 보호기이고;
    PG2는 H 또는 아미노 보호기이고;
    각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
    는 이며;
    나머지 기는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    각각의 반응 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같다:
    단계 1: 화합물 a-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
    단계 2: PG1에 상응하는 조건하에서 화합물 b-1을 탈보호하여 화합물 c-3을 얻고;
    단계 3: 화합물 c-3을 화합물 REG-2와 반응시켜서 화합물 d-3을 얻고; 그리고
    단계 4: 화합물 d-3을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1과 반응시켜서 화학식 (II)의 화합물을 얻음.
  31. 화학식 (XII)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 방법:

    상기 식에서:
    R2는 H이고;
    Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐이고;
    PG1은 카복시 보호기이고;
    PG2는 H 또는 아미노 보호기이고;
    각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
    는 이며;
    나머지 기는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같다:
    단계 1: 화합물 a-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
    단계 2: 화합물 b-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1'과 반응시켜서 화합물 c-1'을 얻고; 그리고
    단계 3: 화합물 c-1'을 화합물 REG-2'와 반응시켜서 화학식 (XII)의 화합물을 얻음.
  32. 화학식 (XIII)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 방법:

    상기 식에서:
    R2는 H이고;
    Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐이고;
    PG1은 카복시 보호기이고;
    PG2는 H 또는 아미노 보호기이고;
    각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
    는 이며;
    나머지 기는 제1항 에서 정의된 바와 같고;
    각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같다:
    단계 1: 화합물 a-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
    단계 2: 화합물 b-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1과 반응시켜서 화합물 c-1을 얻고; 그리고
    단계 3: 화합물 c-1을 화합물 REG-2'와 반응시켜서 화학식 (XIII)의 화합물을 얻음.
  33. 화학식 (XIV)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 방법:

    상기 식에서:
    R2는 H이고;
    Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐이고;
    PG1은 카복시 보호기이고;
    PG2는 H 또는 아미노 보호기이고;
    각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
    는 이며;
    나머지 기는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같다:
    단계 1: 화합물 a-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
    단계 2: 화합물 b-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1'과 반응시켜서 화합물 c-1'를 얻고; 그리고
    단계 3: 화합물 c-1'를 화합물 REG-2와 반응시켜서 화학식 (XIV)의 화합물을 얻음.
  34. 화학식 (XIV)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 방법:

    상기 식에서,
    R2는 H이고;
    Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐이고;
    PG1은 카복시 보호기이고;
    PG2는 H 또는 아미노 보호기이고;
    각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
    는 이고;
    나머지 기는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    각각의 단계에 대한 반응 조건은 다음과 같다:
    단계 1: 화합물 a-2를 화합물 REG-2와 반응시켜서 화합물 b-2를 얻고;
    단계 2: 화합물 b-2를 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 c-2를 얻고; 그리고
    단계 3: 화합물 c-2를 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1'와 반응시켜서 화학식 (XIV)의 화합물을 얻음.
  35. 화학식 (XIV)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 방법:

    상기 식에서,
    R2는 H이고;
    Hal1 및 Hal2는 동일 또는 상이한 할로겐이고;
    PG1은 카복시 보호기이고;
    PG2는 H 또는 아미노 보호기이고;
    각각의 경우에, Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 연결되는 기와 함께 5-원 내지 10-원 고리 시스템을 형성하고;
    는 이며;
    나머지 기는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    각각의 단계에 대한 반응 조건을 다음과 같다:
    단계 1: 화합물 a-1을 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 붕산 또는 붕산염과 반응시켜서 화합물 b-1을 얻고;
    단계 2: 화합물 b-1을 PG1에 상응하는 조건하에서 탈보호하여 화합물 c-3을 얻고;
    단계 3: 화합물 c-3를 화합물 REG-2와 반응시켜서 화합물 d-3를 얻고; 그리고
    단계 4: 화합물 d-3를 팔라듐 촉매의 촉매 작용하에서 화합물 REG-1'와 반응시켜서 화학식 (XIV)의 화합물을 얻음.
  36. 제28항 내지 제35중 어느 한 항에 있어서,
    Hal1 및 Hal2는 F, Cl, Br 및 I로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 할로겐이고;
    PG1은 C1-6 알킬이고;그리고/또는
    PG2는 tert-부톡시카보닐(Boc)인,
    방법.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
KR1020197037714A 2017-06-30 2017-09-29 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도 KR102563325B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2017/091085 2017-06-30
CNPCT/CN2017/091085 2017-06-30
PCT/CN2017/104290 WO2019000682A1 (zh) 2017-06-30 2017-09-29 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200021051A KR20200021051A (ko) 2020-02-27
KR102563325B1 true KR102563325B1 (ko) 2023-08-03

Family

ID=59997271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197037714A KR102563325B1 (ko) 2017-06-30 2017-09-29 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10329282B2 (ko)
EP (1) EP3421465B1 (ko)
JP (1) JP2020525525A (ko)
KR (1) KR102563325B1 (ko)
CN (1) CN110573501B (ko)
ES (1) ES2930804T3 (ko)
WO (1) WO2019000682A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018294054B2 (en) * 2017-06-30 2022-05-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
CN110582491B (zh) * 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN113490493A (zh) * 2019-03-01 2021-10-08 北京泰德制药股份有限公司 治疗脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法
AU2020305979A1 (en) * 2019-06-25 2022-02-17 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating idiopathic pulmonary fibrosis
MX2022000164A (es) 2019-07-03 2022-04-01 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de tirosina cinasa no receptora 1 (tnk1) y usos de los mismos.
WO2022012409A1 (zh) * 2020-07-14 2022-01-20 武汉朗来科技发展有限公司 一种rock抑制剂及其制备方法和用途
CA3186564A1 (en) * 2020-07-22 2022-01-27 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating graft versus host disease caused by hematopoietic stem cell transplantation
TW202216692A (zh) * 2020-08-31 2022-05-01 大陸商北京泰德製藥股份有限公司 新型Rho相關蛋白激酶抑制劑的製備方法和此製備方法中的中間體
IL301739A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Enliven Therapeutics Inc 5- and 6-Azaindole compounds for inhibition of BCR-ABL tyrosine kinases
CN114573566B (zh) * 2021-03-04 2023-05-30 杭州邦顺制药有限公司 选择性rock2激酶抑制剂
CN113200969B (zh) * 2021-05-19 2022-11-25 中国药科大学 一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用
AU2022298746A1 (en) 2021-06-24 2023-11-30 Insilico Medicine Ip Limited Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases
IL310209A (en) * 2021-07-26 2024-03-01 Harvard College ROCK2 inhibitors and their uses
WO2023041024A1 (zh) * 2021-09-17 2023-03-23 北京泰德制药股份有限公司 治疗病毒感染的方法
WO2023088231A1 (zh) * 2021-11-16 2023-05-25 北京泰德制药股份有限公司 一种rock2抑制剂的纳米晶制剂及其制备方法
CN113980003B (zh) * 2021-12-30 2022-05-20 北京鑫开元医药科技有限公司 一种2-((2-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉类化合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008154026A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2015054317A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
WO2016138335A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Lycera Corporation Indazolyl thiadiazolamines and related compounds for inhibition of rho-associated protein kinase and the treatment of disease

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1242403B1 (en) * 1999-11-30 2006-01-04 Pfizer Products Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds usful as immunosuppressants
EP1317450B1 (en) * 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ526471A (en) * 2000-12-21 2005-08-26 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
UY27224A1 (es) 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003059913A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AU2003295776B2 (en) 2002-11-21 2011-05-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2006135383A2 (en) 2004-08-04 2006-12-21 Myriad Genetics, Inc. Indazoles
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
WO2007076161A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Myriad Genetics, Inc Compounds with therapeutic activity
CA2700988A1 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
RU2487873C2 (ru) * 2007-06-08 2013-07-20 Эбботт Лэборетриз 5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы
AU2010222848A1 (en) * 2009-03-09 2011-10-20 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
WO2012040499A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors
EP2433636A1 (en) 2010-09-27 2012-03-28 Medizinische Universität Wien Treatment of Malignant Diseases
WO2012135631A1 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2013025628A1 (en) * 2011-08-15 2013-02-21 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Janus kinase inhibitor compounds and methods
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
NZ706857A (en) 2012-09-28 2018-05-25 Ignyta Inc Azaquinazoline inhibitors of atypical protein kinase c
PT2903618T (pt) * 2012-10-05 2022-08-19 Kadmon Corp Llc Inibidores de rho cinase
RU2655604C2 (ru) 2013-01-11 2018-05-29 Фуджифилм Корпорэйшн Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
US11311541B2 (en) * 2014-04-09 2022-04-26 Kadmon Corporation, Llc Treatment of GVHD
MA40957A (fr) 2014-10-09 2017-09-19 Biomarin Pharm Inc Inhibiteurs de biosynthèse d'héparane sulfate pour traiter des maladies
WO2016160833A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. TGF-β INHIBITORS
JP2018518518A (ja) 2015-06-26 2018-07-12 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー グルコース取り込み阻害剤
WO2016210331A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Kadmon Corporation, Llc Treatment of infectious diseases with glucose uptake inhibitors
CN106478651B (zh) * 2015-08-31 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
US20170081338A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
MA45122A (fr) * 2016-05-24 2019-04-10 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer
WO2018039539A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Lycera Corporation Indazolyl-l,2,4-thiadiazolamines and related compounds for inhibition of rho-associated protein kinase and the treatment of disease
AU2018294054B2 (en) * 2017-06-30 2022-05-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008154026A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2015054317A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
WO2016138335A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Lycera Corporation Indazolyl thiadiazolamines and related compounds for inhibition of rho-associated protein kinase and the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
EP3421465B1 (en) 2022-10-26
CN110573501B (zh) 2023-09-29
US20190010143A1 (en) 2019-01-10
CN110573501A (zh) 2019-12-13
KR20200021051A (ko) 2020-02-27
JP2020525525A (ja) 2020-08-27
EP3421465A1 (en) 2019-01-02
WO2019000682A1 (zh) 2019-01-03
US10329282B2 (en) 2019-06-25
ES2930804T3 (es) 2022-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102563325B1 (ko) Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도
KR102585860B1 (ko) Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 및 용도
KR102469161B1 (ko) Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도
CN114728940A (zh) Glp-1受体激动剂及其用途
JP7207634B2 (ja) Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
TWI793704B (zh) Sos1抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途
EP3741752A1 (en) Tam family kinase /and csf1r kinase inhibitor and use thereof
AU2020226422A1 (en) Heterocyclic compound, pharmaceutical composition comprising same, preparation method therefor, and use thereof
CN112969694B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN111377873B (zh) 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
EP3904348A1 (en) Aminopyridine compound, preparation method therefor and use thereof
CN115515958A (zh) 一种新型磺酰胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途
CN117126140A (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant