TW202222304A - 含有可多普洛菲之貼附劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種抑制可多普洛菲之薄荷醇酯體之生成、抑制結晶析出且兼具優良的皮膚穿透性之貼附劑。具體而言，本發明係提供一種貼附劑，其係於膏體中包含可多普洛菲、L-薄荷醇、氧化鋅，及脂肪酸酯。

Description

含有可多普洛菲之貼附劑
本發明係關於含有可多普洛菲、L-薄荷醇、氧化鋅，及脂肪酸酯之貼附劑。
可多普洛菲為可發揮優良的消炎鎮痛效果之非類固醇系消炎鎮痛藥之一，一直以來亦被使用作為外用劑。貼附劑中，常摻合L-薄荷醇作為冷卻劑等，然而從以前即已知，可多普洛菲等的分子內具有羧酸基之非類固醇系消炎鎮痛藥由於與薄荷醇反應而生成薄荷醇酯體，故將產生藥物之安定性之問題。關於因分子內具有羧酸基之非類固醇系消炎鎮痛藥之薄荷醇酯體之生成所造成之安定性之問題，係已揭示藉由添加金屬氧化物、金屬氫氧化物，及碳酸金屬鹽等的金屬化合物來改善安定性之技術(專利文獻1～3)。然而，上述金屬化合物之摻合，由於已確認係抑制藥物自貼附劑之釋放，故係期望有更進一步之改良。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2002-226366號公報 [專利文獻2]日本特開2005-314328號公報 [專利文獻3]日本特開2010-90098號公報
[發明所欲解決之課題]
本發明之課題在於提供一種抑制可多普洛菲之薄荷醇酯體之生成、抑制結晶析出且兼具優良的皮膚穿透性之貼附劑。 [用於解決課題之手段]
本發明人等，為了解決前述之課題而重複進行積極檢討之結果，發現於含有可多普洛菲與L-薄荷醇之貼附劑中，與氧化鋅同時地摻合脂肪酸酯，不僅可抑制可多普洛菲之薄荷醇酯體之生成，亦顯示出優良的皮膚穿透性，進而完成本發明。此外，意外地，在本發明中亦了解了可多普洛菲亦可抑制經過時間流逝所造成之結晶之析出。 本發明係提供一種外用貼附劑，其特徵在於其係含有可多普洛菲、L-薄荷醇、氧化鋅，及脂肪酸酯。
亦即，本發明係關於以下內容。 [1] 一種貼附劑，其係於膏體中包含可多普洛菲、L-薄荷醇、氧化鋅，及脂肪酸酯(以下，亦稱為本發明之貼附劑)。 [2] 如[1]所記載之貼附劑，其中，脂肪酸酯係由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯，及癸二酸二乙酯所選出之1種或2種以上。 [3] 如[1]或[2]所記載之貼附劑，其中，脂肪酸酯係由肉豆蔻酸異丙酯及己二酸二異丙酯所選出之1種或2種。 [4] 如[1]～[3]中之任1項所記載之貼附劑，其中，脂肪酸酯為脂肪酸二酯與脂肪酸單酯之組合。 [5] 如[1]～[4]中之任1項所記載之貼附劑，其中，相對於膏體重量，可多普洛菲之含量為0.1～10重量%、L-薄荷醇之含量為0.1～10重量%、氧化鋅之含量為0.03～0.5重量%、脂肪酸酯之含量為0.1～20重量%。 [6] 如[1]～[5]中之任1項所記載之貼附劑，其中，可多普洛菲之含量與氧化鋅之含量之重量比為1：0.03～1：0.1。 [7] 如[1]～[6]中之任1項所記載之貼附劑，其係進一步於膏體中包含由基底聚合物、增黏樹脂，及軟化劑所選出之1種或2種以上之成分。 [8] 如[7]所記載之貼附劑，其中， 基底聚合物為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物； 增黏樹脂係由氫化松香甘油酯、脂環族飽和烴樹脂，及萜烯樹脂所選出之1種或2種以上； 軟化劑係由聚丁烯及流動石蠟所選出之1種或2種。 [9] 如[7]或[8]所記載之貼附劑，其中，增黏樹脂係由氫化松香甘油酯及脂環族飽和烴樹脂所選出之1種或2種。 [10] 如[7]～[9]中之任1項所記載之貼附劑，其中，相對於膏體重量，基底聚合物之含量為5～50重量%、增黏樹脂之含量為10～60重量%、軟化劑之含量為10～60重量%。 [11] 如[1]～[10]中之任1項所記載之貼附劑，其中，係進一步於膏體中包含抗氧化劑。 [12] 如[11]所記載之貼附劑，其中，抗氧化劑為二丁基羥基甲苯。 [13] 如[11]或[12]所記載之貼附劑，其中，相對於膏體重量，抗氧化劑之含量為0.05～5重量%。 [14] 如[1]～[13]中之任1項所記載之貼附劑，其係使用於炎症或疼痛之預防或治療。 [發明之效果]
藉由本發明，係可提供在抑制可多普洛菲之薄荷醇酯體之生成並抑制結晶析出的同時，亦顯示優良的皮膚穿透性之貼附劑。
本說明書中，「含有」或「包含」亦可與「摻合」相互交換使用。又，本說明書中，「含量」亦可與「摻合量」相互交換使用。
本發明之貼附劑係於膏體中包含可多普洛菲、L-薄荷醇、氧化鋅，及脂肪酸酯。膏體通常為含有以黏著劑為主成分之黏著基劑與藥物之糊狀之組成物，亦可稱為黏著劑組成物。
本發明之貼附劑中作為有效成分摻合之可多普洛菲之含量在可製劑化之範圍內係未受到特別限定，然而通常係相對於膏體重量為0.1～10重量%、較佳為0.5～8重量%、更佳為1～5重量%之範圍內。膏體中之可多普洛菲之含量若未滿0.1重量%，則經皮吸收性係不足夠，若超過10重量%，則不僅損害貼附劑之物性，在經濟上亦不利，故而不佳。
本發明之貼附劑中所摻合之L-薄荷醇係具有作為經皮吸收促進劑及冷卻劑之機能。 本發明之貼附劑中所摻合之L-薄荷醇之含量在可製劑化之範圍內係未受到特別限定，然而通常係相對於膏體重量為0.1～10重量%、較佳為0.5～8重量%、更佳為1～5重量%之範圍內。膏體中之L-薄荷醇之含量若未滿0.1重量%，則經皮吸收性係不足夠，若超過10重量%，則因損害貼附劑之物性而不佳。
本發明之貼附劑中所摻合之氧化鋅係具有抑制可多普洛菲之酯化反應之機能及結晶化抑制機能。 本發明之貼附劑中所摻合之氧化鋅之含量通常係相對於膏體重量為0.03～0.5重量%、較佳為0.06～0.3重量%、更佳為0.1～0.2重量%之範圍內。 本發明之貼附劑中所摻合之氧化鋅之含量，為了抑制可多普洛菲之酯化反應及結晶化，較佳係使其依可多普洛菲之含量而變化，在將可多普洛菲之含量設為1時，氧化鋅之含量之重量比較佳在0.03～0.1之範圍內，更佳係在0.04～0.1之範圍內，再更佳係在0.05～0.1之範圍內。氧化鋅相對於可多普洛菲之含量之重量比若未滿0.03，則結晶析出或酯化反應之抑制效果不充分，若超過0.1，則藥物之皮膚穿透性受到抑制而不佳。
又，氧化鋅係不溶解於製劑中，而以分散之狀態存在。考慮製造時之分散性，本發明之貼附劑中所摻合之氧化鋅較佳係粒子徑為1～100nm者。
本發明之貼附劑中所摻合之脂肪酸酯係具有提高氧化鋅在製造時之分散性之機能，及抑制藉由氧化鋅之摻合所造成之藥物穿透性之降低之機能。 作為本發明之貼附劑所使用之脂肪酸酯，較佳為在常溫下為液體之脂肪酸酯。此外，若考慮到氧化鋅之分散性，則較佳係混合氧化鋅時具有適度的黏度者。所使用之脂肪酸酯之黏度較佳為100mPa・s以下、更佳為5～50mPa・s。 作為可使用於本發明之貼附劑中之脂肪酸酯，可列舉出例如月桂酸己酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸十六烷基酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丁酯、己二酸二異丙酯、己二酸二辛酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、油酸癸酯、油醇油酸酯、亞麻油酸乙酯、亞麻油酸異丙酯、乳酸十六烷基酯，及乳酸乙酯等，可僅使用此等中之1種，亦可併用2種以上。較佳係由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯，及癸二酸二乙酯所選出之1種或2種以上，更佳係由肉豆蔻酸異丙酯及己二酸二異丙酯選出之1種或2種。 又，併用2種以上之脂肪酸酯時，較佳係組合脂肪酸二酯(例如己二酸二異丁酯、己二酸二異丙酯、己二酸二辛酯、癸二酸二異丙酯，及癸二酸二乙酯等)與脂肪酸單酯(例如月桂酸己酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸十六烷基酯、異硬脂酸異丙酯、油酸乙酯、油酸癸酯、油醇油酸酯、亞麻油酸乙酯、亞麻油酸異丙酯、乳酸十六烷基酯，及乳酸乙酯等)使用。 本發明之貼附劑中所摻合之脂肪酸酯之含量通常係相對於膏體重量為0.1～20重量%、較佳為0.5～15重量%、更佳為1～10重量%之範圍內。膏體中之脂肪酸酯之含量若未滿0.1重量%，則提高氧化鋅之分散性之效果及藥物之透過促進效果係變得不充分，若超過20重量%，則製劑之物性係惡化，故不佳。
於一實施態樣中，本發明之貼附劑之膏體中，係進一步摻合由基底聚合物、增黏樹脂，及軟化劑所選出之1種或2種以上之成分，亦可進一步適宜地摻合其他的成分。
使用於本發明之貼附劑中之基底聚合物，例如可使用丙烯酸系黏著劑、橡膠系黏著劑，及矽系黏著劑等，然而較佳係使用橡膠系黏著劑。作為橡膠系黏著劑，例如可舉出天然橡膠、聚異丁烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下亦稱為SIS)、苯乙烯-丁二烯橡膠，及苯乙烯-異戊二烯橡膠等，可僅使用此等中之1種，亦可併用2種以上，然而較佳係使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)。 本發明之貼附劑中所摻合之基底聚合物之含量雖係考慮其它成分之含量來決定，然而通常係在相對於膏體重量為5～50重量%、較佳為10～40重量%、更佳為在10～30重量%之範圍內。膏體中之基底聚合物之含量若未滿5重量%，則膏體之凝集力及保形性係降低，若超過50重量%則將導致黏著力之降低、膏體之不均勻化，及製造步驟中之作業性降低。
作為增黏樹脂，若為一般摻合於貼附劑者則未受到特別限定，然而例如可列舉出松香酯及氫化松香甘油酯等的松香系樹脂；脂環族飽和烴樹脂等的石油系樹脂；以及萜烯樹脂等，可僅使用此等中之1種，亦可併用2種以上。較佳係由松香系樹脂、石油系樹脂，及萜烯樹脂所選出之1種或2種以上、例如較佳係由氫化松香甘油酯、脂環族飽和烴樹脂，及萜烯樹脂所選出之1種或2種以上，更佳係由松香系樹脂及石油系樹脂所選出之1種或2種以上，再更佳係由氫化松香甘油酯及脂環族飽和烴樹脂所選出之1種或2種。 本發明之貼附劑中所摻合之增黏樹脂之含量在可製劑化之範圍內係未受到特別限定，然而通常係相對於膏體重量為10～60重量%、較佳為15～50重量%、更佳為20～40重量%之範圍內。膏體中之增黏樹脂之含量若未滿10重量%，則製劑之物性係惡化，殘膠等的不佳之現象係產生，若超過60重量%，則成為刺激皮膚之原因故而不佳。
使用於本發明之貼附劑中之所謂軟化劑，若為與其他基劑成分之相溶性良好、可賦予膏體柔軟性者，則未受到特別限定。作為可使用之軟化劑，例如可列舉出聚異丁烯、液狀聚異戊二烯、聚丁烯、羊毛脂、蓖麻油、杏仁油、橄欖油、茶油、杏桃核仁油、落花生油、加工油、擴展油，及流動石蠟等，可僅使用此等中之1種，亦可併用2種以上。較佳係由聚丁烯及流動石蠟所選出之1種或2種。 本發明之貼附劑中所摻合之軟化劑之含量係亦考慮膏體中所摻合之其他的液狀成分之含量來決定，通常係相對於膏體重量為10～60重量%、較佳為20～50重量%、更佳為在30～45重量%之範圍內。
又，本發明之貼附劑中，若不造成其它影響，則可使用用於一般貼附劑之各種基劑成分。所述基劑成分係未受到特別限定，然而例如可舉出聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇等的水溶性高分子；羥丙基甲基纖維素等的纖維素衍生物；矽酸酐及輕質矽酸酐等的矽化合物；二丁基羥基甲苯(亦稱為BHT)、季戊四醇-四-[3-(3,5-二-t-丁基-4-羥苯基)丙酸酯]、乙酸生育酚，及抗壞血酸等的抗氧化劑；以及二氧化矽類及硬脂酸鋅等的無機充填劑等。本發明之貼附劑中可進一步依需要摻合對羥基苯甲酸酯(例如對羥基苯甲酸甲酯)等的防腐劑；乙醇及異丙醇等的殺菌劑；薄荷油等的香味劑；以及黃色三氧化二鐵等的著色劑等，可適宜適量地摻合此等。
於一實施態樣中，本發明之貼附劑之膏體中，係進一步摻合抗氧化劑。作為抗氧化劑，較佳為二丁基羥基甲苯。 本發明之貼附劑中所摻合之抗氧化劑之含量通常係相對於膏體重量為0.05～5重量%、較佳為0.1～1重量%、更佳為0.2～0.5重量%。
本發明之貼附劑通常係包含支持體、膏體，及剝離襯墊，膏體係被展延或塗布於支持體與剝離襯墊之間。
作為本發明之貼附劑所使用之支持體，例如可列舉出薄膜、不織布、織布、編布，及不織布與薄膜之積層複合體等。作為此等的支持體之材料，例如可列舉出聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯、尼龍、聚氨酯、嫘縈、聚丙烯腈、聚苯乙烯，及聚萘二甲酸乙二酯等。
本發明之貼附劑所使用之剝離襯墊可使用例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯或紙等，聚對苯二甲酸乙二酯係尤佳。如有必要，可對剝離襯墊進行矽處理，以優化剝離力。
作為本發明之貼附劑之製造方法，雖然並非受到限定者，然而，例如可舉出以將黏著劑組成物溶解於甲苯或己烷等的有機溶媒中，並藉由塗佈及乾燥步驟去除有機溶劑為特徵之溶媒法；及以實施將黏著劑組成物以100℃以上之高溫使其成為溶融之狀態來進行塗佈步驟為特徵之熱溶融法(熱熔法)。於一實施態樣中，本發明之貼附劑係以熱溶融法來製造。
於一實施態樣中，本發明之貼附劑之製造方法係包含 混合可多普洛菲、氧化鋅，及脂肪酸酯，獲得主藥液之步驟；以及 混合主藥液、L-薄荷醇，及適宜之其他成分，獲得黏著劑組成物之步驟。
於其他實施態樣中，本發明之貼附劑之製造方法係包含 將基底聚合物、增黏樹脂、軟化劑及抗氧化劑加熱溶解，獲得黏著劑溶液之步驟； 混合可多普洛菲、氧化鋅，及脂肪酸酯，獲得主藥液之步驟； 於黏著劑溶液中添加L-薄荷醇及主藥液，混合並獲得黏著劑組成物之步驟； 將黏著劑組成物塗佈於剝離襯墊上，形成黏著劑層之步驟；以及 將黏著劑層積層於支持體之步驟。
本發明之貼附劑由於含有可多普洛菲作為有效成分，故藉由投予可多普洛菲，對於期待改善病態之疾患或症狀之預防或治療係為有用。作為這樣的疾患或症狀，可舉出炎症或疼痛。又，作為炎症或疼痛，可舉出腰痛症(筋・筋膜性腰痛症、變形性脊椎症(spondylosis deformans)、椎間板症(discopathy)，及腰椎扭、挫傷等)、變形性關節症、肩關節周圍炎、腱・腱鞘炎、腱周圍炎、肱骨外上髁炎(網球肘等)、肌肉疼痛、外傷後之腫脹・疼痛、以及類風濕關節炎中關節局部之疼痛。
本發明中，所謂「預防」，係意指對於疾患或症狀尚未發病之個體投予本發明之貼附劑之行為。又，所謂「治療」，係意指對於疾患或症狀已發病之個體投予本發明之貼附劑之行為。因此，對於疾患或症狀已發病之個體，為了防止症狀等的惡化、發作、或再發作之投予行為，係「治療」之一態樣。
本發明之貼附劑通常係貼附於罹患前述疾患或症狀，或有該疑慮之患者，例如人類或動物、較佳為貼附於人類。貼附次數係依據疾患或症狀之嚴重程度、患者的年齡、體重、性別、貼附劑中之可多普洛菲之摻合量等的條件適宜地變化即可，投予至人類時，本發明之貼附劑通常係1日1次或複數次，例如1日1～3次、1～2次、或者1次、或每數日一次、例如每2～3日交換1次。
以下係記載本發明之態樣。此外，本發明係包含任意地選擇並組合以下之各態樣之態樣及以下之各態樣與本說明書所記載之任一態樣或實施態樣等任意地組合後之態樣。
1.貼附劑 [態樣1] 一種本發明之貼附劑，其中，脂肪酸酯係由月桂酸己酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸十六烷基酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丁酯、己二酸二異丙酯、己二酸二辛酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、油酸癸酯、油醇油酸酯、亞麻油酸乙酯、亞麻油酸異丙酯、乳酸十六烷基酯，及乳酸乙酯所選出之1種或2種以上。 [態樣2] 一種本發明之貼附劑，其中，脂肪酸酯係由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯，及癸二酸二乙酯所選出之1種或2種以上。 [態樣3] 一種本發明之貼附劑，其中，脂肪酸酯係由肉豆蔻酸異丙酯及己二酸二異丙酯所選出之1種或2種。 [態樣4] 如態樣1～態樣3中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，脂肪酸酯為脂肪酸二酯與脂肪酸單酯之組合。 [態樣5] 如態樣1～態樣4中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，可多普洛菲之含量為0.1～10重量%、L-薄荷醇之含量為0.1～10重量%、氧化鋅之含量為0.03～0.5重量%、脂肪酸酯之含量為0.1～20重量%。 [態樣6] 如態樣1～態樣4中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，可多普洛菲之含量為0.5～8重量%、L-薄荷醇之含量為0.5～8重量%、氧化鋅之含量為0.06～0.3重量%、脂肪酸酯之含量為0.5～15重量%。 [態樣7] 如態樣1～態樣4中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，可多普洛菲之含量為1～5重量%、L-薄荷醇之含量為1～5重量%、氧化鋅之含量為0.1～0.2重量%、脂肪酸酯之含量為1～10重量%。 [態樣8] 如態樣1～態樣7中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，可多普洛菲之含量與氧化鋅之含量之重量比為1：0.03～1：0.1。 [態樣9-1] 一種本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，可多普洛菲之含量為0.1～10重量%、L-薄荷醇之含量為0.1～10重量%、氧化鋅之含量為0.03～0.5重量%、脂肪酸酯之含量為0.1～20重量%、脂肪酸酯係由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯，及癸二酸二乙酯所選出之1種或2種以上、可多普洛菲之含量與氧化鋅之含量之重量比為1：0.03～1：0.1。 [態樣9] 一種本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，可多普洛菲之含量為0.1～10重量%、L-薄荷醇之含量為0.1～10重量%、氧化鋅之含量為0.03～0.5重量%、脂肪酸酯之含量為0.1～20重量%、脂肪酸酯係由肉豆蔻酸異丙酯及己二酸二異丙酯所選出之1種或2種、可多普洛菲之含量與氧化鋅之含量之重量比為1：0.03～1：0.1。 [態樣10] 如態樣1～態樣9中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，可多普洛菲之含量與氧化鋅之含量之重量比為1：0.04～1：0.1。 [態樣11] 如態樣1～態樣9中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，可多普洛菲之含量與氧化鋅之含量之重量比為1：0.05～1：0.1。 [態樣12] 如態樣1～態樣11中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，氧化鋅之粒子徑為1～100nm。 [態樣13] 如態樣1～態樣12中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，脂肪酸酯之黏度為100mPa・s以下。 [態樣14] 如態樣1～態樣12中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，脂肪酸酯之黏度為5～50mPa・s。 [態樣15] 如態樣1～態樣14中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其係進一步於膏體中包含由基底聚合物、增黏樹脂，及軟化劑所選出之1種或2種以上之成分。 [態樣16] 如態樣15所記載之本發明之貼附劑，其中，基底聚合物為橡膠系黏著劑。 [態樣17] 如態樣16所記載之本發明之貼附劑，其中，橡膠系黏著劑係由天然橡膠、聚異丁烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠，及苯乙烯-異戊二烯橡膠所選出之1種或2種以上。 [態樣18] 如態樣16所記載之本發明之貼附劑，其中，橡膠系黏著劑為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。 [態樣19-1] 如態樣15～態樣18中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，增黏樹脂係由松香系樹脂、石油系樹脂，及萜烯樹脂所選出之1種或2種以上。 [態樣19] 如態樣15～態樣18中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，增黏樹脂係由松香系樹脂及石油系樹脂所選出之1種或2種以上。 [態樣20-1] 如態樣15～態樣18中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，增黏樹脂係由氫化松香甘油酯、脂環族飽和烴樹脂，及萜烯樹脂所選出之1種或2種以上。 [態樣20] 如態樣15～態樣18中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，增黏樹脂係由氫化松香甘油酯及脂環族飽和烴樹脂所選出之1種或2種。 [態樣21] 如態樣15～態樣20中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，軟化劑係由聚異丁烯、液狀聚異戊二烯、聚丁烯、羊毛脂、蓖麻油、杏仁油、橄欖油、茶油、杏桃核仁油、落花生油、加工油、擴展油，及流動石蠟所選出之1種或2種以上。 [態樣22] 如態樣15～態樣20中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，軟化劑係由聚丁烯及流動石蠟所選出之1種或2種。 [態樣23-1] 如態樣15所記載之本發明之貼附劑，其中， 基底聚合物為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物； 增黏樹脂係由氫化松香甘油酯、脂環族飽和烴樹脂，及萜烯樹脂所選出之1種或2種以上； 軟化劑係由聚丁烯及流動石蠟所選出之1種或2種。 [態樣23] 如態樣15所記載之本發明之貼附劑，其中， 基底聚合物為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物； 增黏樹脂係由氫化松香甘油酯及脂環族飽和烴樹脂所選出之1種或2種； 軟化劑係由聚丁烯及流動石蠟所選出之1種或2種。 [態樣24] 如態樣15～態樣23中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，基底聚合物之含量為5～50重量%、增黏樹脂之含量為10～60重量%、軟化劑之含量為10～60重量%。 [態樣25] 如態樣15～態樣23中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，基底聚合物之含量為10～40重量%、增黏樹脂之含量為15～50重量%、軟化劑之含量為20～50重量%。 [態樣26] 如態樣15～態樣23中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，基底聚合物之含量為10～30重量%、增黏樹脂之含量為20～40重量%、軟化劑之含量為30～45重量%。 [態樣27] 如態樣1～態樣26中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，係進一步於膏體中包含抗氧化劑。 [態樣28] 如態樣27所記載之本發明之貼附劑，其中，抗氧化劑係由二丁基羥基甲苯、季戊四醇-四-[3-(3,5-二-t-丁基-4-羥苯基)丙酸酯]、乙酸生育酚，及抗壞血酸所選出之1種或2種以上。 [態樣29] 如態樣27所記載之本發明之貼附劑，其中，抗氧化劑為二丁基羥基甲苯。 [態樣30] 如態樣27～態樣29中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，抗氧化劑之含量為0.05～5重量%。 [態樣31] 如態樣27～態樣29中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，抗氧化劑之含量為0.1～1重量%。 [態樣32] 如態樣27～態樣29中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，抗氧化劑之含量為0.2～0.5重量%。 [態樣33] 如態樣1～態樣32中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其中，係進一步於膏體中包含由水溶性高分子、纖維素衍生物、矽化合物、無機充填劑、防腐劑、殺菌劑、香味劑，及著色劑所選出之1種或2種以上之成分。 [態樣34] 如態樣33所記載之本發明之貼附劑，其中，水溶性高分子係由聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇所選出之1種或2種； 纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素； 矽化合物係由矽酸酐及輕質矽酸酐所選出之1種或2種； 無機充填劑係由二氧化矽類及硬脂酸鋅所選出之1種或2種以上； 防腐劑為對羥基苯甲酸酯； 殺菌劑係由乙醇及異丙醇所選出之1種或2種； 香味劑為薄荷油； 著色劑為黃色三氧化二鐵。 [態樣35-1] 一種本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，包含 0.1～10重量%之可多普洛菲； 0.1～10重量%之L-薄荷醇； 0.03～0.5重量%之氧化鋅； 0.1～20重量%之由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯，及癸二酸二乙酯所選出之1種或2種以上之脂肪酸酯； 5～50重量%之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物； 10～60重量%之由氫化松香甘油酯、脂環族飽和烴樹脂，及萜烯樹脂所選出之1種或2種以上之增黏樹脂； 10～60重量%之由聚丁烯及流動石蠟所選出之1種或2種之軟化劑；以及 0.05～5重量%之二丁基羥基甲苯，且 可多普洛菲之含量與氧化鋅之含量之重量比為1：0.03～1：0.1。 [態樣35] 一種本發明之貼附劑，其中，相對於膏體重量，包含 0.1～10重量%之可多普洛菲； 0.1～10重量%之L-薄荷醇； 0.03～0.5重量%之氧化鋅； 0.1～20重量%之由肉豆蔻酸異丙酯及己二酸二異丙酯所選出之1種或2種之脂肪酸酯； 5～50重量%之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物； 10～60重量%之由氫化松香甘油酯及脂環族飽和烴樹脂所選出之1種或2種之增黏樹脂； 10～60重量%之由聚丁烯及流動石蠟所選出之1種或2種之軟化劑；以及 0.05～5重量%之二丁基羥基甲苯，其中， 可多普洛菲之含量與氧化鋅之含量之重量比為1：0.03～1：0.1。
2.貼附劑之製造方法及用途 [態樣36] 如態樣1～態樣35中之任1項所記載之本發明之貼附劑之製造方法，其中包含 混合可多普洛菲、氧化鋅，及脂肪酸酯，獲得主藥液之步驟；以及 混合主藥液、L-薄荷醇，及適宜之其他成分，獲得黏著劑組成物之步驟。 [態樣37] 如態樣1～態樣35中之任1項所記載之本發明之貼附劑，其係使用於炎症或疼痛之預防或治療。 [態樣38] 如態樣1～態樣35中之任1項所記載之本發明之貼附劑之用途，其係用於預防或治療炎症或疼痛之醫藥之製造。 [態樣39] 一種預防或治療炎症或疼痛之方法，其中包含將如態樣1～態樣35中之任1項所記載之本發明之貼附劑投予至患者之步驟。 [態樣40] 如態樣1～態樣35中之任1項所記載之本發明之貼附劑之用途，其係用於炎症或疼痛之預防或治療中。 [實施例]
以下，係舉出實施例更具體地說明本發明，然而本發明並非受到以下之實施例所限定者。此外，實施例及比較例中之數值若未有特別說明，則係指「重量%」。
[實施例1] 將SIS(SIS5002；JSR股份公司製)、脂環族飽和烴樹脂(ALCON P100；荒川化學工業股份公司製)、聚丁烯(HV-300F；JXTG能源股份公司製)、流動石蠟(HYCOAL M-352；Kaneda股份公司製)，及BHT之各成分於氮環境下，進行加熱攪拌溶解，獲得黏著劑溶液。混合可多普洛菲、氧化鋅、己二酸二異丙酯，及肉豆蔻酸異丙酯，獲得主藥液。於黏著劑溶液中添加L-薄荷醇及主藥液，進一步攪拌混合，調製黏著劑組成物。將所調製之黏著劑組成物塗佈於經過矽處理之聚對苯二甲酸乙二酯薄膜上，形成厚度約150μm之黏著劑層。將所獲得之黏著劑層積層於作為支持體之聚酯製織布上，獲得本發明之貼附劑。各成分之含量係示於表1。
[實施例2～9] 藉由表1～3所示之組成，並依循實施例1之製法，獲得實施例2～9之各貼附劑。
[實施例10～18] 藉由表5～7中所示之組成，依循實施例1之製法，獲得實施例10～18之各貼附劑。此外，於實施例10及11中使用之萜烯樹脂係使用PX1150N(YASUHARA CHEMICAL股份公司製)，實施例11及12中係使用D1161JS(Kraton Polymer Japan股份公司製)作為SIS，實施例13中係使用ALCON P115(荒川化學工業股份公司製)作為脂環族飽和烴樹脂，除此之外之成分係使用與實施例1相同之成分。
[比較例1、2、4、5] 藉由表3或表4所示之組成，並依循實施例1之製法，獲得比較例1、2、4，及5之各貼附劑。
[比較例3] 將SIS(SIS5002；JSR股份公司製)、脂環族飽和烴樹脂(ALCON P100；荒川化學工業股份公司製)、聚丁烯(HV-300F；JXTG能源股份公司製)、2／3量之流動石蠟(HYCOAL M-352；Kaneda股份公司製)，及BHT之各成分，於氮環境下，進行加熱攪拌溶解，獲得黏著劑溶液。混合可多普洛菲、氧化鋅，及1／3量之流動石蠟，獲得主藥液。於黏著劑溶液中添加L-薄荷醇及主藥液，進一步攪拌混合，調製黏著劑組成物。將所調製之黏著劑組成物塗佈於經過矽處理之聚對苯二甲酸乙二酯薄膜上，形成厚度約150μm之黏著劑層。將所獲得之黏著劑層積層於作為支持體之聚酯製織布上，獲得比較例3之貼附劑。各成分之含量係示於表3。
Figure 02_image001
Figure 02_image003
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[試驗例] [試驗例1]in vitro皮膚穿透性試驗 針對實施例1～18及比較例1～5之各貼附劑，進行in vitro無毛鼠皮膚穿透性試驗。將雄性無毛鼠(HWY系、7週齡)之腹部皮膚摘出，置於Franz型擴散槽中，將真皮側作為接受側，於其內側填充磷酸緩衝生理食鹽水，在水套中回流37℃之溫水。將各貼附劑切成圓形(1.54cm 2)，貼附於摘出之皮膚上，將試驗開始後24小時之接受液進行取樣，並藉由高速液體層析法測定藥物之皮膚透過量。 試驗結果係示於上述之表1～7。
[試驗例2]薄荷醇酯體定量試驗 將於40℃之保存條件下保存了1個月之實施例1～18及比較例1～5之各貼附劑切割為7×10cm 2，並放入50mL離心管中，於其中添加四氫呋喃(以下，稱為THF)並進行超音波萃取，及藉由震盪機所進行之萃取。將所獲得之萃取液提取至50mL之量瓶中，添加THF至50mL。將此萃取液取出5mL，使用40%乙腈・水混液使其成為50mL後，使用薄膜過濾器(0.45μm)進行過濾，並藉由HPLC法，以下述之測定條件測定可多普洛菲之薄荷醇酯體生成量。 試驗結果係示於上述之表1～7。此外，薄荷醇酯體之生成量係以各分解物之峰值面積相對於主藥成分(可多普洛菲)之峰值面積之比(%)表示。
[HPLC之測定條件] ・管柱：ACQUITY C18(2.1×100mm) ・移動相：A 乙腈：水：磷酸=100：900：1 B 乙腈：水：磷酸=900：100：1 ・波長：254nm ・流速：0.4mL／分 ・濃度梯度控制
Figure 02_image015
由實施例1～5及9、以及比較例1、以及實施例6以及比較例4及5之結果可知，氧化鋅之添加量若增加，則薄荷醇酯體之生成係受到抑制，然而於此同時，亦確認到藥物之皮膚穿透性之降低。 又，若比較實施例2與比較例3，則可知在氧化鋅之存在下，藉由添加脂肪酸酯，在持續抑制薄荷醇酯體之生成的狀態下，亦顯示優良的藥物穿透性。
[試驗例3]結晶析出之有無 藉由目視確認實施例1～9及比較例1～5之製造之後不久之初期品，與其分別於室溫下保管3個月、6個月，及12個月後之製劑，以及實施例10～18之製造之後不久之初期品與其分別於室溫下保管3個月後之製劑有無結晶析出。 試驗結果係示於上述之表1～7。
由表1～7之結果可知，雖然所有的製劑在初期皆未看到結晶之析出，然而於無添加氧化鋅之比較例2中，結晶係因經3個月之保管而析出，氧化鋅之添加量為0.05%之比較例1中，結晶係因6個月之保管而析出。 另一方面，本發明之實施例1～18之貼附劑在3個月之保管後皆未確認到結晶之析出，尤其實施例1～9之貼附劑即使在保管12個月後亦未確認到結晶之析出。 [產業上之可利用性]
藉由本發明，係可提供抑制在保存或製造步驟之間於製劑中產生之可多普洛菲之薄荷醇酯體之生成，且即使於長期保存中亦抑制結晶之析出，且顯示出優良的藥物釋出性之貼附劑。

Claims (14)

  1. 一種貼附劑，其係於膏體中包含可多普洛菲、L-薄荷醇、氧化鋅，及脂肪酸酯。
  2. 如請求項1所記載之貼附劑，其中，脂肪酸酯係由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯，及癸二酸二乙酯所選出之1種或2種以上。
  3. 如請求項1或2所記載之貼附劑，其中，脂肪酸酯係由肉豆蔻酸異丙酯及己二酸二異丙酯所選出之1種或2種。
  4. 如請求項1～3中之任1項所記載之貼附劑，其中，脂肪酸酯為脂肪酸二酯與脂肪酸單酯之組合。
  5. 如請求項1～4中之任1項所記載之貼附劑，其中，相對於膏體重量，可多普洛菲之含量為0.1～10重量%、L-薄荷醇之含量為0.1～10重量%、氧化鋅之含量為0.03～0.5重量%、脂肪酸酯之含量為0.1～20重量%。
  6. 如請求項1～5中之任1項所記載之貼附劑，其中，可多普洛菲之含量與氧化鋅之含量之重量比為1：0.03～1：0.1。
  7. 如請求項1～6中之任1項所記載之貼附劑，其係進一步於膏體中包含由基底聚合物、增黏樹脂，及軟化劑所選出之1種或2種以上之成分。
  8. 如請求項7所記載之貼附劑，其中， 基底聚合物為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物； 增黏樹脂係由氫化松香甘油酯、脂環族飽和烴樹脂，及萜烯樹脂所選出之1種或2種以上； 軟化劑係由聚丁烯及流動石蠟所選出之1種或2種。
  9. 如請求項7或8所記載之貼附劑，其中，增黏樹脂係由氫化松香甘油酯及脂環族飽和烴樹脂所選出之1種或2種。
  10. 如請求項7～9中之任1項所記載之貼附劑，其中，相對於膏體重量，基底聚合物之含量為5～50重量%、增黏樹脂之含量為10～60重量%、軟化劑之含量為10～60重量%。
  11. 如請求項1～10中之任1項所記載之貼附劑，其中，係進一步於膏體中包含抗氧化劑。
  12. 如請求項11所記載之貼附劑，其中，抗氧化劑為二丁基羥基甲苯。
  13. 如請求項11或12所記載之貼附劑，其中，相對於膏體重量，抗氧化劑之含量為0.05～5重量%。
  14. 如請求項1～13中之任1項所記載之貼附劑，其係使用於炎症或疼痛之預防或治療。
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