JP2013060438A

JP2013060438A - ピラゾロピリミジン化合物及びｐｄｅ１０阻害剤としてのその使用

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Publication number: JP2013060438A
Application number: JP2012185236A
Authority: JP
Inventors: Eiji Kawanishi; 英治川西; Teruya Motomiya; 光弥本宮; Yoshihito Tanaka; 善仁田中
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2011-08-24
Filing date: 2012-08-24
Publication date: 2013-04-04
Anticipated expiration: 2032-08-24
Also published as: JP5531066B2

Abstract

【課題】優れたＰＤＥ１０阻害活性を有する新規化合物、そのような化合物の調製方法、該化合物の使用、及び該化合物を含む医薬組成物などの提供。
【解決手段】式［Ｉ］

（式中、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；環Ａは、場合により置換されている複素環基であり；環Ｂは、場合により置換されている３〜６員単環式基であり；そして、Ｙは、場合により置換されているアミノ、場合により置換されている環状アミノ、場合により置換されている脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ、場合により置換されている低級アルキル又は場合により置換されている低級アルキル−Ｏ−である）で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩、及びＰＤＥ１０阻害剤としてのその使用。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害活性を有し、医薬品として有用な新規ピラゾロピリミジン化合物ならびにそのような化合物の調製方法及びその使用に関する。

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（以下、ホスホジエステラーゼ又はＰＤＥと称する）は、基質であるｃＡＭＰ（アデノシン３’，５’−サイクリックモノリン酸）又はｃＧＭＰ（グアノシン３’，５’−サイクリックモノリン酸）などの環状ヌクレオチドのホスホジエステル結合を加水分解して、５’ＡＭＰ（アデノシン５’−モノリン酸）又は５’ＧＭＰ（グアノシン５’−モノリン酸）などのヌクレオチドを生じる酵素である。

ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰなどの環状ヌクレオチドは、細胞内シグナル伝達の二次メッセンジャーとして生体内の多くの機能の制御に関与している。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は細胞外シグナルに応答して変化し、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの合成に関与する酵素（アデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼ）とこのような酵素の加水分解に関与するＰＤＥとのバランスによって制御されている。

哺乳動物のＰＤＥについて、これまでに、多くの種類のＰＤＥが哺乳動物において単離及び同定されており、これらは、アミノ酸配列相同性、生化学的特性、阻害剤による特性などから複数のファミリーに分類されている（Francis et al., Prog. Nucleic Acid Res., vol.65, pp.1-52, 2001）。

このような哺乳動物のＰＤＥの各種ファミリーの中で、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）［より具体的には、ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）］は、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を基質として認識する。ＰＤＥ１０が、ｃＡＭＰに対してより高い親和性を有することが報告されている。さらに、ヒト、マウス及びラットのＰＤＥ１０ＡのｃＤＮＡが単離及び同定されている。また、ＰＤＥ１０タンパク質の存在も明らかとなっている（Fujishige et al., J. Biol. Chem., vol.274, pp.18438-18445, 1999; Kotera et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol.261, pp.551-557, 1999; Soderling et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.96, pp.7071-7076, 1999; and Loughley et al., Gene, vol.234, pp.109-117, 1999）。

ＰＤＥ１０阻害化合物（ＰＤＥ１０阻害剤）、即ち、ＰＤＥ１０の酵素活性に対して阻害作用を有する化合物に関して、以下の化合物が報告されている。

例えば、EP1250923（Pfizer）及びWO2005/082883（Pfizer）には、ＰＤＥ１０阻害剤として、パパベリンならびにキナゾリン及びイソキナゾリン化合物などの様々な芳香族複素環化合物が開示されている。

また、ＰＤＥ１０阻害剤が、
精神病性障害：
例えば、統合失調症、統合失調症様障害、
妄想性障害、統合失調性感情障害、物質誘発性精神病性障害、パラノイア又は***病質人格障害など；
不安障害：
例えば、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害など；
運動障害：
例えば、ハンチントン病、ドパミン作動薬治療に伴うジスキネジア、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群など；
薬物中毒：
例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘンなどへの中毒；
認知障害の症状を含む障害：
例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症などを含む）、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、加齢関連認知低下など；及び
気分障害：
例えば、大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、双極性障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害を含む）、気分循環性障害など；又は
気分エピソード：
例えば、大鬱病エピソード、躁病又は混合エピソード、軽躁エピソードなど
のような疾患又は状態の治療又は予防に有用であることが開示されている。

さらに、ＰＤＥ１０阻害剤が、神経変性障害、例えば、パーキンソン病及びハンチントン病などの治療又は予防に有用であることも開示されている。

Menniti等の文献［Menniti et al., Curr. Opin. Investig. Drugs., 2007, 8(1):54-59］には、ＰＤＥ１０阻害剤が、抗精神病薬としての潜在性を有すると共に、統合失調症において認知症状を改善する潜在性を有することが開示されている。

WO2003/000693（Bayer）には、ＰＤＥ１０阻害剤としてイミダゾトリアジン化合物が開示されている。また、ＰＤＥ１０阻害剤が、神経変性障害、特に、パーキンソン病の治療又は予防に有用であることも開示されている。

WO2003/014117（Bayer）には、ＰＤＥ１０阻害剤として様々なピロロイソキノリン化合物が開示されている。また、ＰＤＥ１０活性に対して阻害作用を有するこれらの化合物が増殖抑制作用を示し、癌の処置に有用であることも開示されている。さらに、これらの化合物が、疼痛状態の処置及び／又は発熱状態での体温の低下に有用であることが開示されている。

WO2005/12485（Bayer）には、ＰＤＥ１０阻害剤が、膵臓細胞からのインスリン放出を刺激するために有用であることが開示されている。さらに、ＰＤＥ１０阻害剤が、糖尿病及びその関連疾患：例えば、１型又は２型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖値異常（ＩＧＦ）、妊娠性糖尿病、代謝Ｘ症候群などの治療又は予防に有用であることが開示されている。

また、肥満患者の処置において、体重及び／及び体脂肪を減少させるために有用であると言われているＰＤＥ１０阻害剤が開示されている、WO2005/120514（Pfizer）も参照されたい。さらに、これらのＰＤＥ１０阻害剤が、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、代謝症候群及び耐糖能異常などの処置に有用であることが開示されている。

ここで、ピラゾロピリミジン化合物に関して、以下の化合物が知られている。

WO2007/076055（Entremed Inc.）には、プロテイナーゼ活性化受容体アンタゴニストとしての作用を有するピラゾロピリミジン化合物が開示されている。しかしながら、これらは、薬理作用及び構造に関して本発明の化合物とは明らかに異なっている。

本発明は、優れたＰＤＥ１０阻害活性を有する新規化合物、そのような化合物の調製方法、該化合物の使用、及び該化合物を含む医薬組成物などを提供するものである。

本発明者等は、優れたＰＤＥ１０阻害活性を有する新規ピラゾロピリミジン化合物を見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は、式［Ｉ］：

[式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
環Ａは、場合により置換されている複素環基であり；
環Ｂは、場合により置換されている３〜６員単環式基であり；そして
Ｙは、場合により置換されているアミノ、
場合により置換されている環状アミノ、
場合により置換されている脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ、
場合により置換されている低級アルキル又は
場合により置換されている低級アルキル−Ｏ−である]
で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。

また、本発明は、有効量の式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を、疾患の治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、疾患を治療又は予防するための方法に関する。

さらに、本発明は、式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を活性成分として含む医薬組成物ならびに医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。

さらに、本発明は、式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法に関する。

本発明に係る式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、優れたＰＤＥ１０阻害活性（即ち、ホスホジエステラーゼ１０の酵素活性に対する阻害活性）を有する。

産業上の利用可能性
本発明の化合物及びそれを活性成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性の阻害（即ち、ホスホジエステラーゼ１０の酵素活性の阻害）により改善することが見込まれる疾患又は状態［例えば、統合失調症、不安障害、薬物中毒、認知障害の症状を伴う疾患、気分障害及び気分エピソードなど］の治療又は予防に有用である。

本発明において、以下の用語は、特に指定しない限り、以下の意味を有する。

低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノなどの「低級アルキル」を含む低級アルキルとしては、１〜６個の炭素原子（Ｃ_１−６）、好ましくは、１〜４個の炭素原子（Ｃ_１−４）を有する直鎖又は分岐鎖基が挙げられる。具体的に、低級アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、sec−ブチルなどが挙げられる。

低級シクロアルキルとしては、３〜８個の炭素原子（Ｃ_３−８）、好ましくは、３〜６個の炭素原子（Ｃ_３−６）を有する環状基が挙げられる。また、その環状部分に１〜２個の低級アルキル置換基を有するものも挙げられる。具体的に、低級シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。

低級シクロアルカンとしては、３〜８個の炭素原子（Ｃ_３−８）、好ましくは、３〜６個の炭素原子（Ｃ_３−６）を有する環が挙げられる。また、その環状部分に１〜２個の低級アルキル置換基を有するものも挙げられる。具体的に、低級シクロアルカンとしては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどが挙げられる。

低級アルコキシとしては、１〜６個の炭素原子（Ｃ_１−６）、好ましくは、１〜４個の炭素原子（Ｃ_１−４）を有するものが挙げられる。また、低級アルキル−Ｏ−又は低級シクロアルキル−Ｏ−のいずれもが含まれる。具体的に、低級アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、sec−ブトキシなどが挙げられる。

低級アルカノイルとしては、２〜７個の炭素原子（Ｃ_２−７）、好ましくは、２〜５個の炭素原子（Ｃ_２−５）を有する直鎖又は分岐鎖基が挙げられる。また、低級アルキル−ＣＯ−又は低級シクロアルキル−ＣＯ−のいずれもが含まれる。具体的に、低級アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ピバロイルなどが挙げられる。

低級アルキレンとしては、１〜６個の炭素原子（Ｃ_１−６）、好ましくは、１〜４個の炭素原子（Ｃ_１−４）を有する直鎖又は分岐鎖基が挙げられる。

低級アルケニル及び低級アルケニレンとしては、２〜７個の炭素原子（Ｃ_２−７）、好ましくは、２〜５個の炭素原子（Ｃ_２−５）と少なくとも１つの二重結合を有するものが挙げられる。

低級シクロアルケニルとしては、３〜８個の炭素原子（Ｃ_３−８）、好ましくは、３〜６個の炭素原子（Ｃ_３−６）を有する環状基が挙げられる。また、低級シクロアルケニルとしては、その環状部分に１〜２個の低級アルキル置換基を有するものも挙げられる。

ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが挙げられる。

ハロ低級アルキルとしては、ハロゲン（通常、１〜５個、好ましくは、１〜３個）で置換されている低級アルキルが挙げられる。具体的に、ハロ低級アルキルとしては、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルなどが挙げられる。さらに具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。

ハロ低級アルコキシとしては、ハロゲン（通常、１〜５個、好ましくは、１〜３個）で置換されている低級アルコキシが挙げられる。具体的に、ハロ低級アルコキシとしては、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシなどが挙げられる。さらに具体的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。

アリールとしては、Ｃ_６−１４単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素基、好ましくは、Ｃ_６−１０単環式又は二環式の芳香族炭化水素基が挙げられる。具体的に、アリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリルなどが挙げられる。

置換されているアミノとしては、一又は二置換の非環状アミノが挙げられる。

環状アミノとしては、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イルなどが挙げられる。

第二級ヒドロキシは、１個の水素及び２個の炭素原子と結合している炭素原子と結合しているヒドロキシである。

第三級ヒドロキシは、３個の炭素原子と結合している炭素原子と結合しているヒドロキシである。

本発明の式［Ｉ］で表される化合物において、Ｒ^１としては、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシアノが挙げられるが、水素が好ましい。

環Ａにより表される「場合により置換されている複素環基」の複素環部分としては、好ましくは、「ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール、又はそれと縮合された脂肪族５〜６員環を有する基」が挙げられる。縮合される「脂肪族５〜６員環」としては、５〜６員シクロアルカン及び脂肪族５〜６員複素環（好ましい脂肪族５〜６員複素環は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子、特に、酸素原子を有する）、例えば、具体的に、シクロヘキサン、テトラヒドロピランなどが挙げられる。

複素環部分の具体例としては、ピリジル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルなどが挙げられる。中でも、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルが好ましく、ピラジニル及びキノキサリニルが特に好ましい。さらに、複素環部分は、好ましくは、式［ＩＩ］：

[式中、
Ｘ^ａは、Ｎ又はＣＨであり；そして
環Ｘ^ｂは、ベンゼン環、ピリジン環もしくは脂肪族５〜６員環であるか、又は存在しない]
で表される構造を有する。

複素環部分の具体例としては、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イルなどが挙げられる。中でも、ピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル及びピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イルなどが好ましく、ピラジン−２−イル及びキノキサリン−２−イルが特に好ましい。

環Ａにより表される「場合により置換されている複素環基」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、
低級アルキル；
低級シクロアルキル；
ハロゲン；
ハロ低級アルキル；
ヒドロキシ；
低級アルコキシ；
ハロ低級アルコキシ；
場合により置換されているアミノ（例えば、低級アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）；及び
場合により置換されている環状アミノ（例えば、低級アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）が挙げられる。中でも、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロ低級アルキル、場合により置換されているアミノ及び場合により置換されている環状アミノが好ましい。特に、低級アルキル及びハロゲンが好ましい。

好ましい環Ａとしては、式［ＶＩ］又は［ＶＩＩ］：

[式中、Ｘ^ｃは、ベンゼン環、ピリジン環又は脂肪族５〜６員環であり、それぞれが、低級アルキル；シクロアルキル；ハロゲン；ハロ低級アルキル；低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されているアミノ；ならびに、低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている環状アミノから選択される１〜２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ^４ａは、水素又は低級アルキル、特に、メチルであり；
Ｒ^４ｂは、水素又は低級アルキル、特に、メチルであり；
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、低級アルキル；シクロアルキル；ハロゲン；ハロ低級アルキル；低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されているアミノ；ならびに、低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている環状アミノから独立して選択される]
で表される基が挙げられる。

Ｘ^ｂ又はＸ^ｃにおける「脂肪族５〜６員環」としては、５〜６員シクロアルカン及び脂肪族５〜６員複素環が挙げられる（好ましい脂肪族５〜６員複素環は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子、特に、酸素原子を有する）。

環Ａの具体例としては、
３−メチルピラジン−２−イル；
３，６−ジメチルピラジン−２−イル；
３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル；
３−メチルピリジン−２−イル；
３，６−ジメチルピリジン−２−イル；
３−メチルキノキサリン−２−イル；
３−エチルキノキサリン−２−イル；
４−エチルキノキサリン−２−イル；
３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル；
３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル；
３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル；
３，８−ジメチルキノキサリン−２−イル；
７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル；
３−メチル−７−トリフルオロキノキサリン−２−イル；
３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル；
５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル；
３−メチルキノリン−２−イル；
４−メチルキノリン−２−イル；
３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル；
３−メチル−５−プロピルピラジン−２−イル；
２−メチル−５−プロピルピラジン−３−イル；
２，６−ジメチル−５−プロピルピラジン−３−イル；
５−イソブチル−２−メチルピラジン−３−イル；
２，６−ジメチル−５−イソブチルピラジン−３−イル；
２，６−ジメチル−５−シクロプロピルピラジン−３−イル；
２−メチル−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル；
３−メチル−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル；
２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル；
３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル；及び
６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル；
特に、３−メチルキノキサリン−２−イル；及び７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イルが挙げられる。

環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」の単環式部分としては、「４〜６員単環式窒素含有複素環基」及び「３〜６員単環式炭化水素基」が挙げられる。中でも、「４〜５員単環式窒素含有脂肪族複素環」及び「３〜５員単環式脂肪族炭化水素基」が好ましい。「環状基の窒素原子上に結合を有する４〜５員単環式窒素含有脂肪族複素環基」がより好ましい。

「４〜６員単環式窒素含有複素環基」の具体例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基が挙げられる。中でも、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基が好ましい。中でも、１−ピロリジニル、１−アゼチジニル、１−ピラゾリジニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基
（例えば、

、１−ピラゾールなど）がより好ましく、１−ピロリジニル及び１−アゼチジニルがさらに好ましく、１−ピロリジニルが特に好ましい。

「３〜６員単環式炭化水素基」の例としては、一部が場合により不飽和であるＣ_３−６シクロアルキルが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。中でも、シクロペンチル、シクロペンテニル（１−シクロペンテニルなど）などが好ましい。

「３〜６員単環式基」の例としては、１−ピロリジニル、１−アゼチジニル、１−ピラゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イルなどが挙げられる。

環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、
ハロゲン；
オキソ；
ヒドロキシ；
場合により置換されている低級アルキル（例えば、ヒドロキシ、低級アルコキシなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）；
低級アルコキシ；
低級アルキルスルホニルオキシ；
場合により置換されているアミノ（例えば、低級アルキルなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）などが挙げられる。中でも、ハロゲン；ヒドロキシ；場合により置換されている低級アルキル（例えば、ヒドロキシ、低級アルコキシなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）などが好ましく、ハロゲン、特に、フッ素が特に好ましい。

Ｙの好ましい例としては、下記式［ＩＩＩ］：
−Ｚ−Ｒ^２［ＩＩＩ］
[式中、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−又はＣ_１−２アルキレンであり；
Ｒ^３は、水素；ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキル；又は低級シクロアルキルであり；そして
Ｒ^２は、
（１）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている低級アルキルであるか；又は
（２）場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基である]
で表される基が挙げられる。

Ｚは、好ましくは、−Ｎ（Ｒ^３）−又は−Ｏ−であり、より好ましくは、−Ｎ（Ｒ^３）−である。

Ｒ^３は、好ましくは、水素又は低級アルキル（例えば、メチル）であり、より好ましくは、水素である。

Ｒ^２の「ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている低級アルキル」は、好ましくは、ハロ低級アルキルにより場合により置換されているヒドロキシ置換低級アルキルである。Ｒ^２の「ヒドロキシ置換低級アルキル」のヒドロキシは、好ましくは、第二級又は第三級ヒドロキシであり、特に第三級ヒドロキシである。

「ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている低級アルキル」の具体例としては、
２−ヒドロキシプロパン−１−イル；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル；
１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−３−イル；及び
３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−イルが挙げられる。

Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」の単環式部分としては、好ましくは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、４〜６員（好ましくは、５〜６員）脂肪族単環式複素環基；Ｃ_３−６（好ましくは、Ｃ_５−６）シクロアルキル；などが挙げられる。

単環式部分の具体例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエタニル、ピペリジル、Ｃ_３−６シクロアルキル（シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピル）などが挙げられる。中でも、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、Ｃ_３−６シクロアルキルなどが好ましい。中でも、テトラヒドロピラニル、シクロへキシルなどが特に好ましい。

さらに、単環式部分のさらなる具体例としては、３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−オキセタニル、３−又は４−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチエニル、３−チエタニル、４−ピペリジル、Ｃ_３−６シクロアルキルなどが挙げられる。中でも、３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロチエニル、４−ピペリジル、Ｃ_３−６シクロアルキルなどが好ましい。中でも、３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、シクロへキシルなどがさらに好ましい。

Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシ及び場合により置換されている低級アルキルなど（例えば、ヒドロキシ、低級アルコキシなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）が挙げられる。ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキルがさらに好ましい。

Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」は、好ましくは、下記式［ＩＶ］：

[式中、
Ｘ^３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^２ｃ）（Ｒ^２ｄ）−又は−ＳＯ_２−であり；
ｓ及びｔは、互いに独立して、１、２、３又は４であり；
ｓ＋ｔは、２、３、４又は５であり；そして
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄは、同一又は異なって、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシ、又は、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキルである]
で表される基である。

Ｘ^３は、好ましくは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ^２ｃ）（Ｒ^２ｄ）−である。

ｓ及びｔは、好ましくは、１又は２であり、より好ましくは、２である。

ｓ＋ｔは、好ましくは、２、３又は４であり、より好ましくは、３又は４である。

Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」は、より好ましくは、下記式［Ｖ］：

[式中、記号は上記の定義と同じである]
で表される基である。

Ｙにより表される「場合により置換されているアミノ」の例としては、非置換アミノ及び置換されているアミノが挙げられる。中でも、置換されているアミノが好ましい。

Ｙにより表される「置換されているアミノ」の例としては、同一又は異なる１〜２個の置換基を有するものが挙げられる。「置換されているアミノ」のこのような置換基の例としては、前述の式［ＩＩＩ］のＲ^３及びＲ^２により表される基と同様のものが挙げられる。

Ｙにより表される「置換されているアミノ」は、好ましくは、一置換されているアミノである。このような場合の置換基は、好ましくは、前述の式［ＩＩＩ］のＲ^２により表される基と同様のものであり、より好ましくは、Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」又は「場合により置換されている低級アルキル」と同様のものである。

式［Ｉ］のＹにより表される「置換されているアミノ」の具体例としては、
４−テトラヒドロピラニルアミノ；
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル）アミノ；
（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）アミノ；
３−オキセタニルアミノ；
（１−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−イル）アミノ；
シクロプロピルアミノ；
２−ヒドロキシプロパン−１−イルアミノ；
２−メトキシエタン−１−イルアミノ；
４−ヒドロキシシクロへキシルアミノ；
４−メトキシシクロヘキシルアミノ；
４−エトキシシクロへキシルアミノ；
２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−３−イルアミノ；
３−テトラヒドロピラニルアミノ；
２−シアノエタン−１−イルアミノ；
（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ；
１，１−ジフルオロエタン−２−イルアミノ；
１−ヒドロキシシクロプロパン−１−イルメチルアミノ；
３−テトラヒドロフラニルアミノ；
１−メチルピペリジン−４−イルアミノ；
ジ（１−メトキシエタン−２−イル）アミノ；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
Ｎ−エチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
２−ヒドロキシプロパン−１−イルアミノ；
３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−イルアミノ；
２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イルアミノ；
１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イルアミノ；
１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ；
１−アセチルピペリジン−４−イルアミノ；
１−プロピルピペリジン−４−イルアミノ；
１−エチルピペリジン−４−イルアミノ；
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタン−２−イルアミノ；及び
４，４−ジフルオロシクロへキシルアミノが挙げられ、
特に、４−テトラヒドロピラニルアミノ、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル）アミノ、（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）アミノ、２−ヒドロキシプロパン−１−イルアミノ、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−３−イルアミノ及び３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−イルアミノが挙げられる。

Ｙにより表される「環状アミノ」の例としては、好ましくは、１−ピロリジニル、モルホリン−４−イル、１−ピペリジル、１−ピペラジニルなどが挙げられる。中でも、１−ピロリジニル、モルホリン−４−イルなどが好ましい。

Ｙにより表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ」における「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環」部分の例としては、前述の式［ＩＩＩ］のＲ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」と同様のものが挙げられる。

Ｙにより表される「場合により置換されている低級アルキル」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、シクロアルキルなどが挙げられる。このような「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」の例としては、前述の式［ＩＩＩ］のＲ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」と同様のものが挙げられる。

Ｙにより表される「場合により置換されている低級アルキル−Ｏ−」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、ハロゲン；ヒドロキシ、低級アルコキシなどが挙げられる。

本発明の一態様は、Ｒ^１が水素である、式［Ｉ］で表される化合物を含む。

本発明の別の態様は、環Ａが、ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有する、場合により置換されている単環式もしくは二環式ヘテロアリール、又はそれと縮合された脂肪族５〜６員環を有する基である、前述の化合物を含む。

これらの態様の一つにおいては、環Ａは、場合により置換されている式［ＩＩ］で表される基である。

これらの態様の一つにおいては、環Ａは、ピリジル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルであり、それぞれ、場合により置換されている。

これらの態様の一つにおいては、環Ａは、ピリジル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルであり、それぞれ、場合により置換されている。

これらの態様の一つにおいては、環Ａは、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルである。

これらの態様の一つにおいては、環Ａは、ピラジニル及びキノキサリニルであり、それぞれ、場合により置換されている。

これらの態様の一つにおいては、環Ａは、ピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル及びピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イルであり、それぞれ、場合により置換されている。

これらの態様の一つにおいては、環Ａは、ピラジン−２−イル及びキノキサリン−２−イルであり、それぞれ、場合により置換されている。

本発明の別の態様は、環Ａが、低級アルキル；低級シクロアルキル；ハロゲン；ハロ低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ハロ低級アルコキシ；場合により置換されているアミノ（例えば、低級アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）；及び、場合により置換されている環状アミノ（例えば、低級アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）から選択される同一又は異なる置換基である、１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい、前述の化合物を含む。

これらの態様の一つにおいては、環Ａにより表される「場合により置換されている複素環基」における置換基は、低級アルキル；ハロゲン；ハロ低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ハロ低級アルコキシ；低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されているアミノ；ならびに、低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている環状アミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜６個の置換基である。

これらの態様の一つにおいては、環Ａにより表される「場合により置換されている複素環基」における置換基は、低級アルキル；ハロゲン；ハロ低級アルキル；低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されているアミノ；ならびに、低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている環状アミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基である。

これらの態様の一つにおいては、環Ａにより表される「場合により置換されている複素環基」における置換基は、低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基である。

本発明の別の態様は、環Ａが、式［ＶＩ］又は［ＶＩＩ］で表される基である、式［Ｉ］で表される化合物を含む。

これらの態様の一つにおいては、環Ａは、式［ＶＩ］で表される基である。

これらの態様の一つにおいては、環Ａは、式［ＶＩＩ］で表される基である。

本発明の別の態様は、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環部分が、４〜６員単環式窒素含有複素環基である、前述の化合物を含む。

これらの態様の一つにおいては、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環部分は、４〜６員単環式窒素含有複素環基又は３〜６員単環式炭化水素基である。

これらの態様の一つにおいては、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環式部分は、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択されるか、又はその不飽和単環式基である。

これらの態様の一つにおいては、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環式部分は、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基からなる群より選択される。

これらの態様の一つにおいては、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環式部分は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基である。

これらの態様の一つにおいては、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環式部分は、１−ピロリジニル、１−アゼチジニル、１−ピラゾリジニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基である。

これらの態様の一つにおいては、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環式部分は、１−ピロリジニル、１−アゼチジニル、１−ピラゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロペンテン−１−イルである。

これらの態様の一つにおいては、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環式部分は、１−ピロリジニルである。

本発明の別の態様は、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」が、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ；ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルキルスルホニルオキシ；ならびに、低級アルキルから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されているアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている３〜６員単環式基である、前述の化合物を含む。

これらの態様の一つにおいては、環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」は、ハロゲン；ヒドロキシ；同一もしくは異なっており、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキルから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている３〜６員単環式基である。

本発明の別の態様は、Ｙが、式［ＩＩＩ］により表される、前述の化合物を含む。

これらの態様の一つにおいては、Ｙが式［ＩＩＩ］により表され、ここで、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３）−又は−Ｏ−である。

これらの態様の一つにおいては、Ｙが式［ＩＩＩ］により表され、ここで、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３）−である。

本発明の別の態様は、Ｙが式［ＩＩＩ］により表され、ここで、Ｒ^３が水素である、前述の化合物を含む。

本発明の別の態様は、Ｙが式［ＩＩＩ］により表され、ここで、Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」が、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ；低級アルカノイル；低級アルコキシ；ならびに、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキルからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基である、前述の化合物を含む。

これらの態様の一つにおいては、「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」における単環式部分は、式［ＩＶ］により表される。

これらの態様の一つにおいては、「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」における単環式部分は、式［Ｖ］により表される。

これらの態様の一つにおいては、Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」における単環部分は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエタニル、ピペリジル、シクロへキシル、シクロペンチル及びシクロブチルからなる群より選択される。

これらの態様の一つにおいては、Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」における単環部分は、３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−オキセタニル、３−又は４−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチエニル、３−チエタニル、４−ピペリジル及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択される。

これらの態様の一つにおいては、Ｙは式［ＩＩＩ］により表され、ここで、Ｒ^２が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている低級アルキルである。

これらの態様の一つにおいては、Ｙは式［ＩＩＩ］により表され、ここで、Ｒ^２が場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基である。

これらの態様の一つにおいては、Ｙは式［ＩＩＩ］により表され、ここで、
Ｒ^２が、
（１）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている低級アルキルであるか；又は
（２）３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロチエニル、４−ピペリジル、シクロへキシル又はＣ_３−６シクロアルキルであり、それぞれ、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ；低級アルカノイル；低級アルコキシ；ならびに、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキルからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている。

これらの態様の一つにおいては、Ｙは式［ＩＩＩ］により表され、ここで、Ｒ^２が、４−テトラヒドロピラニル；４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル；２−ヒドロキシプロパン−１−イル；２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル；１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−３−イル；及び３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−イルからなる群より選択される。

本発明の別の態様は、Ｙが、場合により置換されているアミノである、前述の化合物を含む。

本発明の別の態様は、Ｙが、場合により置換されている環状アミノである、前述の化合物を含む。

本発明の別の態様は、Ｙが、場合により置換されている脂肪族３〜６員モノシクリルオキシである、前述の化合物を含む。

本発明の別の態様は、Ｙが、場合により置換されている低級アルキルである、前述の化合物を含む。

本発明の別の態様は、Ｙが、場合により置換されている低級アルキル−Ｏ−である、前述の化合物を含む。

好ましくは、式［Ｉ］で表される化合物の例としては、実施例（実施例１．００１〜１．２００、２．００１、３．００１、４．００１〜４．００５、５．００１及び５．００２）に記載の各化合物の遊離形態又はその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。

特に好ましくは、該化合物の例としては、
２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．００１の遊離形態）；
Ｎ−メチル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．００２の遊離形態）；
５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．００３の遊離形態）；
１−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（実施例１．００６の遊離形態）；
５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．００９）；
２−メチル−３−［５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］キノキサリン（実施例１．０１０の遊離形態）；
５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．０１１）；
trans−４−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（実施例１．０１３の遊離形態）；
２−（５，７−ジピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルキノキサリン（実施例１．０１９の遊離形態）；
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−｛［２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝プロパン−２−オール（実施例１．０２７の遊離形態）；
３−｛［２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝プロパンニトリル（実施例１．０３１の遊離形態）；
Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．０４７の遊離形態）；
２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．０５０の遊離形態）；
５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−オキセタン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．０５８）；
１−｛［５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール（実施例１．０５９の遊離形態）；
Ｎ−シクロプロピル−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．０６２の遊離形態）；
２−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．０８１の遊離形態）；
trans−４−（｛５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（実施例１．０８５の遊離形態）；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（実施例１．０９７の遊離形態）；
２−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１０９の遊離形態）；
２−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１１１の遊離形態）；
２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１１２の遊離形態）；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１１４の遊離形態）；
２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１２３の遊離形態）；
Ｎ’−［２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（実施例１．１２６の遊離形態）；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロへキシル）−２−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１３３）；
Ｎ−メチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１５８）；
（（２Ｓ）−１−｛２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノール（実施例１．１４７の遊離形態）；
｛（２Ｓ）−１−［７−［シクロプロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール（実施例１．１５２の遊離形態）；
１−［２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］アゼチジン−３−オール（実施例１．１５４の遊離形態）；
２−メチル−３−［５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］キノキサリン（実施例２．００１）；
trans−１−メチル−４−｛［２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（実施例１．１７３の遊離形態）；
cis−４−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（実施例１．１７５の遊離形態）；
Ｎ−メチル−２−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１８１の遊離形態）；
２−メチル−１−［（６’−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２，５’−ビピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］プロパン−２−オール（実施例１．１８４の遊離形態）；
１−｛［２−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール（実施例１．１８７）；
１−｛［２−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール（実施例１．１８９の遊離形態）；
２−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１９０の遊離形態）；
２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１９７の遊離形態）；
２−メチル−１−｛［２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝プロパン−２−オール（実施例１．１９８の遊離形態）；
Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．１９９の遊離形態）；
２−（２−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例５．００１）；及び
２−（３−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例５．００２）
からなる群より選択される化合物又はその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。

本発明の式［Ｉ］で表される化合物は、遊離形態（遊離塩基又は遊離酸）又はその薬理的に許容しうる塩の形態であってもよい。薬理的に許容しうる塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩などの無機酸塩、及び酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。さらに、本発明の化合物がカルボキシル基などの置換基を含有する場合、その薬理的に許容しうる塩としては、塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩又はカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩）との塩が含まれる。

本発明の式［Ｉ］で表される化合物又はその塩は、その分子内塩、付加物、溶媒和物又は水和物のいずれをも包含する。

本発明の式［Ｉ］で表される化合物は、下記に従って調製することができるが、これらに限定されるものではない。

調製方法１
Ｒ^１が、水素であり、Ｙが、場合により置換されているアミノ、場合により置換されている環状アミノ、場合により置換されている脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ又は場合により置換されている低級アルコキシである、式［Ｉ］で表される化合物、即ち、以下：
式［Ｉａ^１］［式中、Ｂ^１は、場合により置換されている窒素含有複素環基であり、Ｙ^ａは、場合により置換されているアミノ、場合により置換されている環状アミノ、場合により置換されている脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ又は場合により置換されている低級アルコキシであり、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する］；
式［Ｉａ^２］［式中、Ｂ^２は、単環式部分が不飽和である、場合により置換されている３〜６員単環式基であり、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する］；及び
式［Ｉａ^３］［式中、Ｂ^３は、単環式部分が飽和である、場合により置換されている３〜６員単環式基であり、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する］
により表される化合物は、下記調製方法により調製することができる。

式［１］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を、アセトニトリルと反応させて、式［２］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［２］で表される化合物を、ヒドラジンと反応させて、式［３］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［３］で表される化合物を、エチルマロニルクロリドと反応させて、その後、求核剤を付加させて、式［４］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。あるいは、式［３］で表される化合物を、マロン酸水素エチルと反応させて、式［４］で表される化合物を得る。

式［４］で表される化合物を、環化させて、式［５］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［５］で表される化合物を、ハロゲン化して、式［６］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［６］で表される化合物を、式［８］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物と反応させて、式［７］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［７］で表される化合物を、式［９］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物と反応させて、式［Ｉａ^１］で表される化合物を得て、これを場合により、薬理的に許容しうる塩に変換する。

式［７］で表される化合物を、式［１０］［式中、Ｌは、−Ｂ（ＯＲ）_２、−Ｂ（ＯＨ）_２又は−ＳｎＲ_３であり、Ｒは、低級アルキルであり、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物と反応させて、式［Ｉａ^２］で表される化合物を得て、これを場合により、薬理的に許容しうる塩に変換する。

式［Ｉａ^２］で表される化合物を還元して、式［Ｉａ^３］で表される化合物を得て、これを場合により、薬理的に許容しうる塩に変換する。

式［１］で表される化合物とアセトニトリルとの反応は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、トルエンなどを好適に使用することができる。反応は、−７８℃〜１００℃、特に、０℃〜室温で好適に進行する。

式［２］で表される化合物とヒドラジンとの反応は、酸の存在下で好適に進行する。そのような酸として、例えば、酢酸などの有機酸及び塩酸などの無機酸を好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、メタノール及びエタノールなどのアルコール溶媒、酢酸などの有機溶媒又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、０℃〜１５０℃、特に、８０℃〜１２０℃で好適に進行する。

式［３］で表される化合物とエチルマロニルクロリドとの反応に関して、求核剤の好ましい例としては、エタノールなどのアルコールが挙げられる。反応は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、トリエチルアミン及びピリジンなどの有機塩基を好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−７８℃〜１００℃、特に、０℃〜室温で好適に進行する。

式［３］で表される化合物とマロン酸水素エチルとの反応に関して、反応は、縮合剤の存在下で好適に進行する。そのような縮合剤として、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロへキシルカルボジイミド及びジイソプロピルカルボジイミドを好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリジノンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−２０℃〜６０℃、特に、０℃〜室温で好適に進行する。

式［４］で表される化合物の環化反応は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウムなどの金属塩基又はアンモニア水溶液を好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、メタノール及びエタノールなどのアルコール溶媒、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−７８℃〜１００℃、特に、０℃〜室温で好適に進行する。

式［５］で表される化合物のハロゲン化反応は、化合物をハロゲン化剤と反応させて行うことができる。そのようなハロゲン化剤の例としては、オキシ塩化リンなどが挙げられる。反応は、適切な溶媒中又は無溶媒で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、トルエン、キシレンなどを好ましく使用することができる。反応は、０℃〜１５０℃、特に、８０℃〜１２０℃で好適に進行する。

式［６］で表される化合物と式［８］で表される化合物との反応は、塩基の存在下で好適に進行する。式［８］で表される化合物がアミノ基を有する化合物である場合、そのような塩基として、例えば、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カリウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。式［８］で表される化合物がアルコール性ヒドロキシル基を有する化合物である場合、そのような塩基として、例えば、水素化ナトリウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。式［８］で表される化合物がフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である場合、そのような塩基として、例えば、水素化ナトリウム及び炭酸セシウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−７８℃〜１００℃、特に、０℃〜室温で好適に進行する。

式［７］で表される化合物と式［９］で表される化合物との反応は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カリウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−７８℃〜１００℃、特に、０℃〜１００℃で好適に進行する。

式［７］で表される化合物と式［１０］で表される化合物との反応は、パラジウム触媒の存在下で好適に進行する。そのようなパラジウム触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの０価又は２価のパラジウム触媒を好適に使用することができる。Ｌが−Ｂ（ＯＲ）_２又は−Ｂ（ＯＨ）_２である場合、反応は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩及びアルカリ金属フッ化物などの金属塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基などを好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中又は無溶媒で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、水又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、６０℃〜１５０℃、特に、８０℃〜１２０℃で好適に進行する。

式［Ｉａ^２］で表される化合物の還元は、水素雰囲気下、パラジウムなど触媒の存在下で反応を行う接触水素化反応により良好に進行する。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、酢酸エチルなどのエステル溶媒、エタノールなどのアルコール溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン溶媒又はそれらの組み合わせを使用することができる。反応は、そのような溶媒中、１〜３atmの水素雰囲気下、０℃〜室温で好適に進行する。

調製方法２
Ｒ^１が、水素であり、Ｙが、場合により置換されているアルキルである、式［Ｉ］で表される化合物、即ち、以下：
式［Ｉａ^４］［式中、Ｙ^ｂは、場合により置換されているアルキルであり、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する］；
式［Ｉａ^５］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］；及び
式［Ｉａ^６］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］
により表される化合物は、下記調製方法により調製することができる。

式［３］で表される化合物を、式［１１］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物と反応させ、その後、求核剤を付加させることにより、式［１２］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［１２］で表される化合物を、環化させて、式［１３］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［１３］で表される化合物を、ハロゲン化して、式［１４］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［１４］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を、式［９］で表される化合物と反応させて、式［Ｉａ^４］で表される化合物を得て、これを場合により、薬理的に許容しうる塩に変換する。

式［１４］で表される化合物を、式［１０］で表される化合物と反応させて、式［Ｉａ^５］で表される化合物を得て、これを、場合により薬理的に許容しうる塩に変換する。

式［Ｉａ^５］で表される化合物を還元して、式［Ｉａ^６］で表される化合物を得て、これを、場合により薬理的に許容しうる塩に変換する。

式［１１］で表される化合物と式［３］で表される化合物との反応は、式［１１］で表される化合物を塩化オキサリルなどのハロゲン化剤と反応させて酸塩化物を形成し、その後、調製方法１に記載の式［３］で表される化合物とエチルマロニルクロリドとの反応と同様の反応を行うことで実施することができる。式［１１］で表される化合物は、通常のβ−ケトエステルの合成方法により調製することができる。

式［１２］で表される化合物の環化は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウムなどの金属塩基又はアンモニア水溶液を好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、メタノール及びエタノールなどのアルコール溶媒、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−７８℃〜１００℃、特に、０℃〜室温で好適に進行する。

式［１３］で表される化合物のハロゲン化は、調製方法１に記載の式［５］で表される化合物のハロゲン化反応と同様の方法で実施することができる。

式［１４］で表される化合物と式［９］で表される化合物との反応は、調製方法１に記載の式［７］で表される化合物と式［９］で表される化合物との反応と同様の方法で実施することができる。

式［１４］で表される化合物と式［１０］で表される化合物との反応は、調製方法１に記載の式［７］で表される化合物と式［１０］で表される化合物との反応と同様の方法で実施することができる。

式［Ｉａ^５］で表される化合物の還元は、調製方法１に記載の式［Ｉａ^２］で表される化合物の還元と同様の方法で実施することができる。

調製方法３
式［Ｉａ^３］で表される化合物は、また、下記方法により調製することができる。

式［３］で表される化合物を、式［１５］［式中、Ｒは、低級アルキルであり、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物と反応させて、式［１６］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［１６］で表される化合物を、ハロゲン化して、式［１７］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［１７］で表される化合物を、式［８］で表される化合物と反応させて、式［Ｉａ^３］で表される化合物を得て、これを、場合により薬理的に許容しうる塩に変換する。

式［３］で表される化合物と式［１５］で表される化合物との反応は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、ナトリウムアルコキシドなどを好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、メタノール、エタノール及びメトキシエタノールなどのアルコール溶媒又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、６０℃〜１６０℃、特に、８０℃〜１３０℃で好適に進行する。

式［１６］で表される化合物のハロゲン化は、調製方法１に記載の式［５］で表される化合物のハロゲン化反応と同様の方法で実施することができる。

式［１７］で表される化合物と式［８］で表される化合物との反応は、調製方法１に記載の式［６］で表される化合物と式［８］で表される化合物との反応と同様の方法で実施することができる。

調製方法４
Ｒ^１が、水素以外である、式［Ｉ］で表される化合物、即ち、以下：
式［Ｉｂ^１］［式中、Ｒ^１ａは、ハロゲンであり、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する］；及び
式［Ｉｂ^２］［式中、Ｒ^１ｂは、低級アルキル又はシアノであり、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する］
により表される化合物は、下記調製方法により調製することができる。

式［Ｉａ］で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応させて、式［Ｉｂ^１］で表される化合物を得て、これを、場合により薬理的に許容しうる塩に変換する。

式［Ｉｂ^１］で表される化合物を、アルキル化剤又はシアン化剤と反応させて、式［Ｉｂ^２］で表される化合物を得て、これを、場合により薬理的に許容しうる塩に変換する。

式［Ｉｂ^１］で表される化合物を得るための上記プロセスで使用されるハロゲン化剤の例としては、例えば、Ｎ−ハロスクシンイミドが挙げられる。プロセスは、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、クロロホルム及び塩化メチレンなどのハロゲン溶媒を好適に使用することができる。プロセスは、０℃〜室温で好適に進行する。

式［Ｉｂ^２］で表される化合物を得るための上記プロセスは、パラジウム触媒の存在下で好適に進行する。そのようなパラジウム触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジフェニルホスフィノ（ｄｐｐｆ）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの０価又は２価のパラジウム触媒を好適に使用することができる。プロセスで使用されるそのようなアルキル化剤として、トリメチルボロキシンなどのホウ素試薬ならびにジアルキル亜鉛及びハロゲン化アルキル亜鉛などの亜鉛試薬を好適に使用することができる。プロセスで使用されるそのようなシアン化剤として、シアン化亜鉛などを好適に使用することができる。ホウ素試薬がアルキル化剤として使用される場合、反応は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩及びアルカリ金属フッ化物などの金属塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基などを好適に使用することができる。プロセスは、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、水又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。プロセスは、６０℃〜１５０℃、特に、８０℃〜１２０℃で好適に進行する。

調製方法５
式［Ｉａ^７］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物は、また、下記方法により調製することができる。

式［１９］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物は、式［３］で表される化合物の代わりに、式［１８］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物から、前述の調製方法１〜４と同様の方法で得ることができる。

式［１９］で表される化合物を、加水分解して、式［２０］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［２０］で表される化合物を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式［２１］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［２１］で表される化合物を、式［２３］［式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物と反応させて、式［２２］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［２２］で表される化合物を、酸化して、式［２４］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［２４］で表される化合物を、式［２５］［式中、

は、単結合又は二重結合であり、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物と反応させて、式［Ｉａ^７］［式中、各記号は、上記の定義と同じ意味を有する］で表される化合物を得る。

式［１９］で表される化合物の加水分解は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが挙げられる。プロセスは、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、水；メタノール、エタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル又はそれらの混合物を好適に使用することができる。プロセスは、０℃〜室温で好適に進行する。

式［２０］で表される化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応は、カルボジイミド試薬（例えば、カルボジイミド試薬としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどが挙げられる）、リン酸試薬（例えば、リン試薬としては、シアノリン酸ジエチルなどが挙げられる）又は酸ハロゲン化物試薬（例えば、酸ハロゲン化物試薬としては、クロロ炭酸アルキルなどが挙げられる）などの縮合剤の存在下で好適に進行する。プロセスは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。プロセスは、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、クロロホルム及び塩化メチレンなどのハロゲン溶媒を好適に使用することができる。プロセスは、０℃〜室温で好適に進行する。

式［２１］で表される化合物と式［２３］で表される化合物との反応は、適切な溶媒中で好適に進行する。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテルを好適に使用することができる。プロセスは、−７８℃〜室温で好適に進行する。プロセスは、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを好適に使用することができる。プロセスは、０℃〜室温で好適に進行する。

式［２２］で表される化合物の酸化は、酸化剤の存在下で好適に進行する。そのような酸化剤として、亜硝酸ナトリウムを好適に使用することができる。プロセスは、濃塩酸などの酸の存在下で行うことができる。プロセスは、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを好適に使用することができる。プロセスは、０℃〜室温で好適に進行する。

式［２４］で表される化合物と式［２５］で表される化合物との反応は、適切な溶媒中で好適に進行する。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、水；メタノール、エタノールなどのアルコール又はそれらの混合物を好適に使用することができる。プロセスは、０℃〜室温で好適に進行する。式［２５］の

が単結合である場合、式［Ｉａ^７］で表される化合物は、前述の式［２４］で表される化合物と式［２５］で表される化合物を反応させた後、従来の酸化反応により得ることができる。

上記調製スキーム（調製方法１〜４）の原料化合物は、当該技術分野で公知の手順及び／又は後述の参考例で記述される手順により調製することができる。

また、上記調製スキーム（調製方法１〜４）で調製される式［Ｉ］で表される化合物は、後述する実施例に記述される手順及び／又は当該技術分野で公知の手順、あるいはそれらの組み合わせにより、他の式［Ｉ］で表される化合物に構造変換することができる。

本発明の化合物、合成中間体又は原料化合物が官能基（ヒドロキシル基、アミノ、カルボキシ）を有する場合、反応は、官能基をGreene’s Protecting Group in Organic Synthesisに記載されるような有機合成化学で通常使用される保護基で保護して行うことができ、その後、保護基を除去して目的の化合物を得ることができる。

本発明の化合物又はその原料化合物は、遊離形態（遊離塩基又は遊離酸）又はその塩として単離及び精製することができる。塩は、通常用いられる塩形成処理により調製することができる。例えば、塩形成処理は、酸又は塩基あるいはその溶液を本発明の化合物の溶液又は懸濁液に添加して行うことができる。好ましい酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びマレイン酸を含む薬理的に許容しうる塩である。好ましい塩基は、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；ならびにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩を含む薬理的に許容しうる塩である。本発明の化合物の溶液又は懸濁液の溶媒は、塩形成処理に悪影響を与えない任意の溶媒とすることができる。例としては、水；メタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコール；酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランなどのエーテル；ジクロロメタン；ならびにクロロホルム又はそれらの組み合わせが挙げられる。

単離及び精製は、通常の化学手順、例えば、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶及び様々なクロマトグラフィーにより行うことができる。

本発明に係る式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、哺乳動物において、優れたＰＤＥ１０阻害活性、即ち、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０、より具体的には、ＰＤＥ１０Ａ）の酵素活性に対する阻害活性を有する。本発明に係る式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩はまた、ＰＤＥ１０に対して選択性が高い。

また、本発明において、式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、そのＰＤＥ１０阻害活性により様々な薬理効果を示す。従って、式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を活性成分として含む医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性を阻害するために使用することができる。さらに、前記医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善することが見込まれる疾患又は状態の治療又は予防に使用することができる。

ＰＤＥ１０活性の阻害により改善することが見込まれる疾患又は状態としては、例えば、
統合失調症などの精神病性障害：
例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、統合失調性感情障害、物質誘発性精神病性障害、パラノイア又は***病質人格障害など；
不安障害：
例えば、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害など；
薬物中毒：
例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘンなどへの中毒；
認知障害の症状を含む障害：
例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症などを含む）、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、加齢関連認知低下など；及び
気分障害：
例えば、大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、双極性障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害を含む）、気分循環性障害など；又は
気分エピソード：
例えば、大鬱病エピソード、躁病又は混合エピソード、軽躁エピソードなど
を挙げることができる。

これらの疾患及び状態の中でも、本発明の化合物を使用して、
統合失調症：
不安障害：
例えば、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害；
薬物中毒：
認知障害の症状を含む障害：
例えば、認知症（アルツハイマー病などを含む）、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び加齢関連認知低下；ならびに
気分障害：
例えば、大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、双極性障害
の疾患を処置することに注目することができる。

これらの疾患及び状態の中でも、本発明の化合物を使用して、特に、
統合失調症：
不安障害：
例えば、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害；及び
気分障害：
例えば、大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、双極性障害
の疾患を処置することに注目することができる。

本発明の化合物を使用して、より特に、統合失調症を処置することに注目することができる。

さらに、本発明の化合物を、例えば、
運動障害又は神経変性障害
ドパミン作動薬治療に伴うジスキネジア；
ハンチントン病；
パーキンソン病；及び
レストレスレッグ症候群
を含む、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善することが見込まれる疾患又は状態を処置するために使用することができる。

さらに、本発明の化合物を、例えば、癌を含む、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善することが見込まれる疾患又は状態を処置するために使用することができる。

さらに、本発明の化合物を、例えば、
１型又は２型糖尿病（又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））；
耐糖能異常（ＩＧＴ）；
空腹時血糖値異常（ＩＧＦ）；
代謝症候群；及び
肥満患者の体重過剰又は体脂肪過剰を含む代謝関連障害
を含む、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善することが見込まれる疾患又は状態を処置するために使用することができる。

また、本発明の範囲は、有効量の式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を、疾患又は状態の治療又は予防を必要とする患者（又は被検体）に投与することにより、疾患又は状態を治療又は予防するための方法である。

また、医薬を製造するための式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩の使用も本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害作用及び薬理効果は、公知の方法及びその方法の均等物により確認することができる。

例えば、ＰＤＥ１０阻害活性の測定は、下記実験例１に記載の方法又は文献に開示の方法により行うことができる。例えば、Fujishige et al., Eur. J. Biochem., vol.266, pp.1118-1127, 1999, and Mukai et al., Br. J. Pharmacol., vol.111, pp.389-390, 1994を参照されたい。

さらに、本明細書に記載の化合物のＰＤＥ１０に対する選択性は、文献に開示の方法を用いて評価することができる。例えば、Kotera et al., Biochem. Pharmacol., vol.60, pp.1333-1341, 2000; Sasaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol.271, pp.575-583, 2000; Yuasa et al., Journal of Biological Chemistry, vol.275, pp.31469-31479, 2000; Gamanuma et al., Cellular Signaling, vol.15, pp.565-574, 2003を参照されたい。

統合失調症の症状に対する薬理効果は、マウス又はラットを使用した下記のin vivo試験系により検出することができる。
−ＭＫ−８０１誘発自発運動促進：
［O'Neil and Shaw, Psychopharmacology, 1999, 145:237-250］
−アポモルフィン誘発自発運動促進：
［Geyer et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1987, 28:393-399; Ellenbroek, Pharmacol. Ther., 1993, 57:1-78］
−条件回避反応：
［Moor et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262:545-551］

統合失調症などの認知障害を改善するための薬理効果は、マウス又はラットを使用した下記のin vivo試験系により検出することができる。
−ＭＫ−８０１誘発隔離飼育プレパルス阻害（ＰＰＩ）障害：
［Mansbach and Geyer, Neuropsychopharmacology, 1989, 2:299-308; Bakshi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271:787-794; Bubenikova et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2005, 80:591-596］
−隔離飼育誘発プレパルス阻害（ＰＰＩ）障害：
［Cilia et al., Psychopharmacology, 2001, 156:327-337］
−新規物体認識課題（ＮＯＲ）におけるＭＫ−８０１誘発障害：
［Karasawa et al., Behav. Brain. Res., 2008, 186:78-83］

式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、該化合物を、各投与経路に適切な不活性の薬理的に許容しうる担体と混合することにより、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、吸入剤（inhalent）、注射剤及び点滴剤などの従来の医薬製剤に製剤化することができる。

このような担体の例としては、結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニルピロリドンなど）、賦形剤（ラクトース、スクロース、トウモロコシデンプン、ソルビトールなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールなど）、崩壊剤（ジャガイモデンプンなど）などの任意の従来の薬理的に許容しうる材料が挙げられる。

注射剤及び点滴剤の場合では、本発明の化合物を、注射剤用蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液などと混合することができる。

式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩の投与経路は、特定の経路に限定されない。これらは、経口又は非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、経粘膜又は経腸経路を介して）投与することができる。

さらに、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する場合では、血液脳関門（ＢＢＢ）を回避して、薬物を脳に直接又は間接的に導入することができる。これらの方法の例としては、脳室内（i.c.v.）投与、及びＢＢＢを一時的に開放することができる高張液静脈内注射を伴う投与方法（浸透圧開放）が挙げられる。

式［Ｉ］で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩が医療用途で使用される場合、該化合物の用量は、所望の薬理効果を達成するのに十分に効果的な用量範囲を確立するために、化合物の効力又は性質に従って決定することができる。用量は、投与経路、患者の年齢、体重及び状態に応じて変更することができる。通常の用量範囲は、例えば、１日あたり、０．００１〜３００mg/kgの範囲、好ましくは、１日あたり、０．００１〜３０mg/kgの範囲であろう。

本発明の化合物を使用した治療又は予防の方法はヒトに適用される。しかしながら、ヒト以外の哺乳動物にも適用することができる。

次に、下記実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。本実施例は、本発明を説明するために提供されるが、その範囲を限定するものではない。本発明者等により留保されていることを決定するためには特許請求の範囲が参照される。

実験例１：ＰＤＥ１０阻害活性の測定
（１）ウシＰＤＥ１０Ａ（ｂＰＤＥ１０Ａ）は、参考文献Fujishige et al., Eur. J. Biochem., vol.266, pp.1118-1127, 1999に記載の方法に従って、ウシ線条体から単離、調製した。ヒトＰＤＥ１０Ａ（ｈＰＤＥ１０Ａ）は、参考文献Kotera et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol.261, pp.551-557, 1999に記載の方法に従って、ヒトＰＤＥ１０Ａ２をコードするプラスミドでトランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞から単離した。得られた酵素溶液をＰＤＥアッセイに使用した。

Kotera等（Kotera et al., Biochem. Pharmacol., vol.60, pp.1333-1341, 2000）のレポートの改変方法に従って、放射性標識ヌクレオチド法によりＰＤＥアッセイを行った。

具体的には、下記の方法で阻害活性の測定を行った。

（方法）
試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた。化合物の溶液２μLを９６ウェルプレートに加え、反応混合物（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中のＰＤＥ酵素溶液２０μL、アッセイバッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２mMＭｇＣｌ_２、０．０７％２−メルカプトエタノール及び０．８２５mg/mLウシ血清アルブミン）４０μL及び１mg/mLヘビ毒の５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）溶液２０μL）を９６ウェルプレートに加えた。５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ溶液（ｐＨ８．０）中に約３５nM^３Ｈ−ｃＡＭＰを含有する基質溶液２０μLを加え、混合して酵素反応を開始した。反応混合物中のｃＡＭＰの最終濃度は７nMであった。反応混合物を室温で９０分間インキュベートした。インキュベートの後、メタノール１００μLを加えて反応を停止して、得られた溶液を、Dowex（1×8 200-400）を含有するフィルタープレートにアプライして、遠心した。溶出液５０μLと追加のメタノール１００μLで洗浄した溶出液を別のプレートに集めて、放射活性を測定した。

（２）上述の方法を用いて、下記実施例の化合物のＰＤＥ阻害を試験した。

これらは、３０nM以下のＩＣ_５０値を示した。いくつかの好ましい化合物のＩＣ_５０値を、下記の表Ｉ及びＩＩに示す。

実施例１．００１
（ａ）
方法Ａ：調製は、Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379に記載の方法と同様にして行った。
方法Ｂ：３−クロロキノキサリン−２−カルボン酸（８６．０ｇ、３６３mmol）、トリメチルボロキシン（２２．８ｇ、０．１８２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．９０ｇ、１１．０mmol）及び炭酸カリウム（１００ｇ、７２７mmol）の１，４−ジオキサン（７２６mL）懸濁液を１１５℃で４時間加熱した。次に、トリメチルボロキシン（２２．８ｇ、０．１８２mmol）を再度加え、同温度で２時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（７００mL）で希釈し、酢酸エチル（１０００mL）でセライト濾過した。濾液を集めて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１７：３）、その後の冷ヘキサンでの再結晶により精製して、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
カリウムtert−ブトキシド（７２．７ｇ、６４７mmol）のトルエン（８１０mL）懸濁液に、５℃で、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（７０．０ｇ、３２４mmol）及びアセトニトリル（３８．３mL、８０９mmol）のトルエン（２７０mL）溶液を５０分間かけて滴下した。０℃で５分間撹拌した後、水（５８５mL）を加えた。有機層を水（１００mL）で抽出し、水層を集めて、１０％塩酸水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、テトラヒドロフランに溶解させた。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２．２kg、クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝１９：１）で精製して、３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４５．８ｇ、２１７mmol）及びヒドラジン一水和物（１５．８mL、３２５mmol）の酢酸（１０９mL）及びエタノール（１０８３mL）懸濁液を１７時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水（３６０mL）で希釈し、重炭酸ナトリウムでｐＨ８に塩基性化した。得られた沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗物質をメタノール（１０７７mL）及び炭酸カリウム（２９．９ｇ）で希釈し、次に、６０℃で２時間加熱した。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
方法Ａ：３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．００ｇ、２２．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１１mL）溶液に、０℃で、エチルマロニルクロリド（５．６８mL、４４．４mmol）及びピリジン（３７．２mL、４５．９mmol）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物をエタノール（１１８mL）で希釈し、室温で１８時間撹拌した。水（２６０mL）を加えた後、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄して、３−｛［３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｂ：３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．００ｇ、２２．２mmol）及びマロン酸水素エチル（２．８８mL、２４．４mmol）のピリジン（８９mL）懸濁液に、０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．３８ｇ、３３．３mmol）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００mL）で希釈して、得られた沈殿物を回収し、水、次に、ジエチルエーテルで洗浄して、３−｛［３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
方法Ａ（遊離形態）：３−｛［３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（２０．０ｇ、５８．９mmol）の２８％アンモニア水（２９５mL）及びメタノール（１１７６mL）懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を水（１５００mL）及び酢酸エチル（１０００mL）で希釈した。水層を減圧下で濃縮し、水（４０mL）を加えた。混合物を１０％塩酸水溶液でｐＨ５〜６に酸性化し、次に、エタノール（３６０mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、９５％エタノール水及びエタノールで洗浄して、２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９２（Ｍ−Ｈ）。
方法Ｂ（ＤＭＡＰ塩）：３−｛［３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（１．００ｇ、２．９５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０８ｇ、８．８４mmol）の水（７mL）、テトラヒドロフラン（７mL）及びメタノール（７mL）懸濁液を６５℃で４時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。水層を回収し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エーテルでトリチュレートして、２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールのＤＭＡＰ塩を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（２．９８ｇ、６．９５mmol）のオキシ塩化リン（１０．７mL）懸濁液を１００℃で１時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液に注いだ後、沈殿物を回収し、水で洗浄して、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３０／３３２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルキノキサリン（９９１mg、３．００mmol）、４−アミノテトラヒドロピラン（３６４mg、３．６０mmol）及びトリエチルアミン（１．２５mL、９．００mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）懸濁液を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製して、５−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３９５／３９７（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
５−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６２０mg、１．５７mmol）のピロリジン（１２mL）懸濁液を８０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を冷水に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄して、２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｉ）
２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６５５mg、１．５２mmol）のエタノール（１５mL）懸濁液に、２Ｎ塩酸水溶液（０．９１５mL）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、次に、水（３．１mL）及びエタノール（５．０mL）を加えた。混合物は清澄な溶液であり、次に、周囲温度に冷まして、２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩を得た（実施例１．００１の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1.86-1.91 (4H, m), 2.04-2.06 (4H, m), 3.08 (3H, s), 3.46-3.53 (2H, m), 3.63 (4H, m), 3.94 (2H, m), 4.09 (1H, m), 5.62 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.83-7.90 (2H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz), 8.20 (1H, br).

また、二塩酸塩の調製は、過剰量の塩酸水溶液を使用して同様の方法で行った。

実施例１．００２
（ａ）
調製は、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルキノキサリン（２００mg、０．６０６mmol）及びＮ−メチル−４−アミノテトラヒドロピラン（８４mg、０．７２９mmol）から、実施例１．００１（ｇ）と同様にして行い、５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４０９／４１１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、５−クロロ−Ｎ−メチル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１００mg、０．２４５mmol）から、実施例１．００１（ｈ）と同様にして行い、Ｎ−メチル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、Ｎ−メチル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６９２mg、１．５３mmol）から、実施例１．００１（ｉ）と同様にして行い、Ｎ−メチル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩を得た（実施例１．００２の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1.78-1.81 (2H, m), 1.98-2.07 (6H, m), 3.10 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.63 (4H, br), 3.39-3.44 (2H, m), 3.99 (2H, dd, J = 11.2, 4.5 Hz), 5.24 (1H, m), 5.46 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.85-7.89 (2H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 8.13-8.15 (1H, m).

また、３／２塩酸塩の調製は、過剰量の塩酸水溶液を使用して同様の方法で行った。

実施例１．００３
（ａ）
５−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．００１（ｇ））（４．２６ｇ、１０．８mmol）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１３．７ｇ、１０８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２０．７ｇ、１６０mmol）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１０８mL）懸濁液を、８０℃で３日間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製して、５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４．１５ｇ、９．２７mmol）から、実施例１．００１（ｉ）と同様にして行い、５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩を得た（実施例１．００３の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1.83-1.94 (4H, m), 2.21-2.45 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.47-3.52 (1H, m), 3.66-3.72 (1H, m), 3.80-4.14 (4H, m), 5.58 (1H, m), 5.66 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.83-7.90 (2H, m), 8.07 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.19 (1H, br).

実施例１．００４
（ａ）
調製は、実施例１．００１（ａ）と同様の方法で行った。（Ｅ）−［（１Ｅ）−１−エチル−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ジアゼンカルボン酸tert−ブチル（Synlett. 2003, 8, 1183参照；１．５０ｇ、６．１９mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）溶液に、室温で、１，２−フェニレンジアミン（６８３mg、６．１９mmol）を加えた。２２時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して、３−エチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−エチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．３７ｇ、１０．３mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．００ｇ、９．０１mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．４１ｇ、５．８９mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、３−｛［３−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（１．７０ｇ、４．８１mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３−エチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０６（Ｍ−Ｈ）。

（ｆ）
調製は、２−（３−エチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（１．０３ｇ、２．４１mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−エチルキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４４／３４６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
調製は、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−エチルキノキサリン（７３４mg、２．１３mmol）から、実施例１．００１（ｇ）と同様にして行い、５−クロロ−２−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４０９／４１１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
調製は、５−クロロ−２−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２０４mg、０．５００mmol）から、実施例１．００１（ｈ）と同様にして行い、２−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｉ）
２−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１３２mg、２．００mmol）のクロロホルム（２．０mL）溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（０．５mL）溶液を加えた。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン二塩酸塩を得た（実施例１．００４の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.85-1.91 (4H, m), 2.04-2.06 (4H, m), 3.45 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.65 (4H, m), 3.94 (2H, m), 4.12 (1H, m), 5.64 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.84-7.92 (2H, m), 8.10-8.15 (2H, m), 8.34 (1H, br-d, J = 8.8 Hz).

実施例１．００５
（ａ）
調製は、エチル３−トリフルオロメチルキノキサリン（１０．４ｇ、３８．５mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６４（Ｍ−Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（８．３３ｇ、３１．４mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６．３４ｇ、２２．７mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−｛［３−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（６．８７ｇ、１７．５mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４６（Ｍ−Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（４．９４ｇ、１４．２mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−トリフルオロメチルキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３８４／３８６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−トリフルオロメチルキノキサリン（３００mg、０．７８１mmol）から、実施例１．００１（ｇ）と同様にして行い、５−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
調製は、５−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１７２mg、０．３８４mmol）から、実施例１．００１（ｈ）と同様にして行い、５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
調製は、５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１７７mg、０．３６７mmol）から、実施例１．００１（ｉ）と同様にして行い、５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩を得た（実施例１．００５の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.78-1.86 (4H, m), 2.03-2.07 (4H, m), 3..45-3.51(2H, m), 3.63 (4H, m), 3.91 (2H, m), 4.09 (1H, m), 5.65 (1H, s), 6.69 (1H, s), 8.11-8.19 (2H, m), 8.31-8.39 (2H, m).

実施例１．００６
（ａ）
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１２．０ｇ、３００mmol）のトルエン（４５０mL）懸濁液に、８５℃で、７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（３５．１ｇ、１５０mmol）及びアセトニトリル（１９．６mL、３７５mmol）のトルエン（４０mL）溶液を３５分間かけて滴下した。同温度で５分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、次に、水（１７５mL）を加えた。水層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００mL）で抽出した。合わせた水層を、０℃で、濃塩酸（４５．０mL）によりｐＨ２に酸性化して、得られた沈殿物を回収し、水（１５０mL）で洗浄した。固体をクロロホルム（１０００mL）及び水（５００mL）に溶解させた。水層をクロロホルム（３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノールでトリチュレートして、３−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
３−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４８．６ｇ、２１２mmol）のエタノール（５３０mL）及び酢酸（５３mL）懸濁液に、ヒドラジン水和物（７９％、１９．６mL、３１８mmol）を加えた。反応混合物を５時間還流し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、水、ジイソプロピルエーテルで順次トリチュレートして、３−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
３−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４５．７ｇ、１８８mmol）のピリジン（７５０mL）懸濁液に、０℃で、マロン酸水素エチル（５．３５mL、６２．５mmol）及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４．０ｇ、２８２mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、水、エタノール及びアセトンで順次でトリチュレートして、３−｛［３−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
３−｛［３−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（３０．０ｇ、８４．０mmol）のメタノール（２１０mL）、テトラヒドロフラン（２１０mL）及び水（２１０mL）懸濁液に、周囲温度で、４−ジメチルアミノピリジン（５１．３ｇ、４２０mmol）を加えた。８５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を、周囲温度で、酢酸エチル（７５０mL）及び水（７５０mL）で希釈した。次に、不溶性物質を濾別した。濾液を水（４５０mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５００mL×２）で洗浄し、周囲温度で、濃塩酸（１７．０mL）によりｐＨ２に酸性化した後、一晩撹拌した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄して、２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（８．３０ｇ、２６．７mmol）のオキシ塩化リン（８１．１ｇ、５３４mmol）懸濁液を１００℃で３時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、０℃で、１０％炭酸カリウム水溶液（７００mL）に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄して、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４８／３５０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルキノキサリン（１５７mg、０．４５１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０mL）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４８mg、０．５４１mmol）及び炭酸カリウム（１８７mg、１．３５mmol）懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄して、１−｛［５−クロロ−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４０１／４０３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
１−｛［５−クロロ−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール（１７０mg、０．４２４mmol）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２６８mg、２．１２mmol）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３８７mg、２．５４mmol）のＮ−メチルピロリジノン（５．０mL）懸濁液を７０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を氷冷水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄して、１−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
１−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（２１３mg、０．４７０mmol）のエタノール（３．０mL）懸濁液に、２Ｎ塩酸水溶液（０．２８２mL）を加え、混合物を８０℃で加熱した後、エタノール（２．０mL）及び水（０．２mL）を加えた。混合物をゆっくり周囲温度に冷ました後、エタノール（２．０mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、１−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩を得た（実施例１．００６の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.24 (6H, s), 2.25-2.43 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.62-3.70 (2H, m), 3.80-4.01 (4H, m), 5.52-5.63 (1H, m), 5.71 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.81 (1H, ddd, J = 9.1, 8.8, 2.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.6, 2.9 Hz), 7.99 (1H, br), 8.14 (1H, dd, J = 9.1, 5.9 Hz).

実施例１．００７
５−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．００１（ｇ））（３９８mg、１．０１mmol）及び（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（３５１mg、４．０３mmol）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（５．０mL）懸濁液を８０℃で６時間加熱した。次に、反応混合物を冷水に注いだ。得られた沈殿物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝７：３）で精製して、１−［２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−オールを得た（実施例１．００７の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.74-1.81 (2H, m), 2.12-2.22 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.58 (2H, dt, J = 2.3, 11.9 Hz), 3.65-3.76 (5H, m), 4.08 (2H, dt, J = 11.6, 3.2 Hz), 4.64-4.67 (1H, m), 5.16 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (1H, s), 7.70-7.76 (2H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m).

実施例１．００８
１−［２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−オール（２００mg、０．４４９mmol）及びメタンスルホニルクロリド（７７mg、０．６７３mmol）のジクロロメタン（５．０mL）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１２５mL、０．８９８mmol）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製して、（３Ｓ）−１−［２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−イルメタンスルホン酸塩を得た（実施例１．００８の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.73-1.83 (2H, m), 2.12-2.15 (2H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 2.47-2.52 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.56-3.63 (2H, m), 3.68-3.89 (4H, m), 3.99-4.02 (1H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 5.19 (1H, s), 5.44-5.46 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.67 (1H, s), 7.70-7.77 (2H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m).

実施例１．００９
（３Ｓ）−１−［２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−イルメタンスルホン酸塩（５０mg、０．０９５５mmol）、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（１０８mg、０．２８６mmol）及びフッ化カリウム（１７mg、０．２８６mmol）のアセトニトリル（２．０mL）溶液を１５分間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製して、５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た（実施例１．００９の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.73-1.82 (2H, m), 2.13-2.16 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.59 (2H, dt, J =11.8, 2.1Hz ), 3.68-3.78 (1H, m), 4.09 (2H, dt, J = 11.8, 3.6 Hz), 4.38 (4H, br), 5.17 (1H, s), 5.98 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67 (1H, s), 7.69-7.77 (2H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8,17-8.19 (1H, m).

実施例１．０１０
（ａ）
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１２mg、０．３０３mmol）の１，４−ジオキサン（３．０mL）懸濁液に、０℃で、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（３１mg、０．３０３mmol）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、５−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．００１（ｇ））（１００mg、０．３０３mmol）を加えた。反応混合物を同温度で一晩撹拌し、次に、水に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製して、２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−メチルキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３９６／３９８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−メチルキノキサリン（９０mg、０．２２７mmol）、ピロリジン（４９mg、０．６８２mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３３mg、０．３４１mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２mg、０．２２７mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１７９mg、０．４５４mmol）の１，４−ジオキサン（４．０mL）混合物を１００℃で４０分間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：９）で精製して、２−メチル−３−［５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］キノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、実施例１．００１（ｉ）と同様にして行い、２−メチル−３−［５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］キノキサリン塩酸塩を得た（実施例１．０１０の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.82-1.90 (2H, m), 2.04-2.07 (4H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.62-3.68 (6H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 5.35-5.41 (1H, m), 6.12 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.82-7.89 (2H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.13-8.15 (1H, m).

実施例１．０１１
５−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例１．００１（ｇ））（９７mg、０．２４６mmol）、シクロペンテン−１−イルボロン酸（５５mg、０．４９１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７mg、０．０４９３mmol）及びフッ化セシウム（１１２mg、０．７３７mmol）の１，２−ジメトキシエタン（２．０mL）懸濁液を８０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：３）で精製して、５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た（実施例１．０１１の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.73-1.86 (2H, m), 2.03-2.21 (4H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.61 (2H, ddd, J = 11.8, 11.8, 2.4 Hz), 3.77-3.87 (1H, m), 4.10 (2H, ddd, J = 11.8, 3.3, 3.3 Hz), 6.19 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.72-7.79 (2H, m), 8.04-8.08 (1H, m), 8.17-8.21 (1H, m).

実施例１．０１２
５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３０mg、０．０７０３mmol）及びパラジウム担持炭（５％、３０mg）のジクロロメタン（２．０mL）及びメタノール（２．０mL）懸濁液を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に、反応混合物をクロロホルムで濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、５−シクロペンチル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た（実施例１．０１２の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.67-1.95 (8H, m), 2.08-2.20 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.11-3.23 (1H, m), 3.60 (2H, ddd, J = 11.8, 11.8, 2.4 Hz), 3.74-3.85 (1H, m), 4.10 (2H, ddd, J = 11.5, 3.3, 3.3 Hz), 5.94 (1H, s), 6.32 (1H , d, J =7.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.71-7.79 (2H, m), 8.04-8.08 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m).

実施例１．０１３
（ａ）
調製は、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルキノキサリン（１．９０ｇ、５．４６mmol）及びtrans−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（８４６mg、６．５５mmol）から、実施例１．００６（ｆ）と同様にして行い、trans−４−｛［５−クロロ−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−１−メチルシクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４４１／４４３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、trans−４−｛［５−クロロ−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−１−メチルシクロヘキサノール（１．３２ｇ、３．００mmol）から、実施例１．００６（ｇ）と同様にして行い、trans−４−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、trans−４−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（１．１８ｇ、２．３９mmol）から、実施例１．００６（ｈ）と同様にして行い、trans−４−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール塩酸塩を得た（実施例１．０１３の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1.22 (3H, s), 1.55-1.65 (4H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.19-2.44 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.63-4.01 (5H, m), 5.55 (1H, m), 5.61 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m), 7.91-7.94 (2H, m), 8.14-8.17 (1H, m).

実施例１．０１４〜１．１７１
後記実施例の表に列挙する実施例１．０１４〜１．１７１の化合物は、上記実施例１．００１に記載の方法と同様にして得た。

実施例１．１７２
（ａ）
ジシクロヘキシルアミンを除去するために、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩（１０．０ｇ、１９．８mmol）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製した。得られた油状物、２−アミノ−３−オキソブタン酸エチル（３．６０ｇ、１９．８mmol）、エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．６９ｇ、２９．７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０１ｇ、２９．７mmol）、トリエチルアミン（６．８７mL、４９．５mmol）のクロロホルム（４０mL）溶液を室温で６時間撹拌し、次に、反応混合物を水に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製して、２−｛［５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリル］アミノ｝−３−オキソブタン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋ＮＨ_４）。

（ｂ）
２−｛［５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリル］アミノ｝−３−オキソブタン酸エチル（５．３１ｇ、１１．８mmol）のエタノール（２０mL）溶液に、室温で、４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン（２０mL）溶液を加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣のピリジン（４０mL）溶液を６０℃で２３時間加熱した。周囲温度に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣のジクロロメタン（２０mL）溶液に、室温で、二酸化マンガン（１．０３ｇ）を加えた。同温度で１．５時間撹拌した後、反応混合物をクロロホルムでセライト濾過した。濾液を集めて、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、５−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−６−ヒドロキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
５−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−６−ヒドロキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチル（２．９１ｇ、８．８０mmol）及び水酸化パラジウム（１．０６ｇ）のエタノール（６０mL）懸濁液を７時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物をエタノールでセライト濾過した。濾液を集めて、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、６−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
６−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチル（１．０３ｇ、４．２９mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．６９ｇ、６．４３mmol）のテトラヒドロフラン（８６mL）溶液に、室温で、アゾジカルボン酸ジエチル溶液（４０％（重量％）トルエン、２．９２mL、６．４３mmol）を加えた。５０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）、ジイソプロピルエーテルによるトリチュレート、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−カルボン酸エチル（７２５mg、３．２６mmol）から、実施例１．００６（ａ）方法Ｂと同様にして行い、３−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、３−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５０５mg、２．３２mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
調製は、３−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５５０mg、２．３８mmol）から、実施例１．００６（ｃ）方法Ｂと同様にして行い、３−｛［３−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
３−｛［３−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（５３５mg、１．５５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９４６mg、７．７５mmol）のメタノール（１５mL）、テトラヒドロフラン（１５mL）及び水（１５mL）懸濁液を２５時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、０℃で、６Ｎ塩酸水溶液によりｐＨ２に酸性化した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートした。粗物質及びオキシ塩化リン（１１．９ｇ、７７．５mmol）を、実施例１．００１（ｆ）と同様の方法で処理して、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｉ）
調製は、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン（１５０mg、０．４６６mmol）から、実施例１．００１（ｇ）と同様にして行い、trans−４−｛［５−クロロ−２−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−１−メチルシクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｊ）
調製は、trans−４−｛［５−クロロ−２−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−１−メチルシクロヘキサノール（１８３mg、０．４２７mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、trans−１−メチル−４−｛［２−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｋ）
調製は、trans−１−メチル−４−｛［２−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（１４０mg、０．３０２mmol）から、実施例１．００４（ｉ）と同様にして行い、trans−１−メチル−４−｛［２−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノール塩酸塩を得た（実施例１．１７２の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）、¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ : 12.75 (1H, br), 7.92 (1H, br-d), 6.67 (1H, s), 5.55 (1H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.88 (1H, br), 3.62 (4H, br), 2.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.80 (3H, s), 2.04 -2.11 (6H, m), 1.82 - 1.86 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.58 -1.60 (4H, m), 1.22 (3H, s).

実施例１．１７３
（ａ）
２−メトキシ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 2585-2593；３．１６ｇ、１９．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５mL）溶液に、室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．０８ｇ、２８．５mmol）を加え、次に、６０℃で５時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２％亜硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製して、３−ブロモ−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−ブロモ−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン（２．５０mg、１０．２mmol）から、実施例１．００１（ａ）方法Ｂと同様にして行い、２−メトキシ−３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
２−メトキシ−３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン（１．９５ｇ、１０．８mmol）のスルホラン（２５mL）懸濁液に、３０℃で、ヨードトリメチルシラン（１５．０ｇ、７５．０mmol）を加えた。反応混合物を４０〜４５℃で８時間加熱し、次に、周囲温度に冷まして、２日間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２％亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９３：７）で精製して、３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール及び回収した出発物質を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（７３５mg、６．３３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｇ、１９．０mmol）のジクロロメタン（３７mL）懸濁液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１４ｇ、７．５９mmol）を５分間かけて滴下した。同温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製して、３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２９８mg、１．００mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１mg、０．０４９０mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５５mg、０．０９９２mmol）及びトリエチルアミン（２０２mg、２．００mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０mL）溶液を、一酸化炭素下、８０℃で２４時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜酢酸エチル）で精製して、３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（３３７mg、１．５２mmol）から、実施例１．００６（ａ）方法Ｂと同様にして行い、３−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
調製は、３−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２３６mg、１．０９mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
調製は、３−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５３mg、１．０９mmol）から、実施例１．００６（ｃ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｉ）
３−｛［３−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（２９３mg、０．８４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５１８mg、４．２４mmol）のメタノール（３mL）、テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）懸濁液を８時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）。

（ｊ）
調製は、２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（３７６mg、０．８４３mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｋ）
調製は、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン（９８mg、０．２４１mmol）から、実施例１．００１（ｇ）と同様にして行い、trans−４−｛［５−クロロ−２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−１−メチルシクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｌ）
調製は、trans−４−｛［５−クロロ−２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−１−メチルシクロヘキサノール（４６mg、０．１０７mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、trans−１−メチル−４−｛［２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｍ）
調製は、trans−１−メチル−４−｛［２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（４４mg、０．０９４９mmol）から、実施例１．００４（ｉ）と同様にして行い、trans−１−メチル−４−｛［２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノール塩酸塩を得た（実施例１．１７３の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）、¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65 (1H, s), 5.52 (1H, s), 4.39 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.80-3.94 (1H, m), 3.57-3.67 (4H, m), 2.96 (2H, dd, J = 6.4, 6.1 Hz), 2.74 (3H, s), 2.09 (2H, ddt, J = 6.4, 6.1, 5.1 Hz), 2.00-2.07 (4H, m), 1.70 - 1.87 (4H, m), 1.55 - 1.63 (4H, m), 1.21 (3H, s).

実施例１．１７４〜１．２００
後記実施例の表に列挙する実施例１．１７４〜１．２００の化合物は、上記実施例１．００１に記載の方法と同様にして得た。

実施例２．００１
（ａ）
調製は、マロン酸水素エチル（２．６５ｇ、１９．３mmol）及び（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチルクロリド（１．５０ｇ、８．７６mmol）から、Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 2494に記載の方法と同様に行い、３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン酸エチル（９６０mg、４．４８mmol）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．００mL、９．００mmol）の懸濁液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、次に、０．５Ｎ硫酸でｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８５（Ｍ−Ｈ）。

（ｃ）
３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン酸（１８６mg、１．００mmol）のトルエン（２．５mL）及びテトラヒドロフラン（２．５mL）溶液に、室温で、塩化オキサリル（１９０mg、１．５０mmol）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、その粗酸塩化物（３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタノイルクロリド）を得た。
３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例１．００１（ｃ））（６８mg、０．３００mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１９４mg、１．５０mmol）のジクロロメタン（２．０mL）溶液に、０℃で、粗酸塩化物のジクロロメタン（１．０mL）溶液を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（６．０mL）で希釈し、６０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、Ｎ−［３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタンアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、Ｎ−［３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタンアミド（４１mg、０．１０４mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７４（Ｍ−Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール（１８mg、０．０４７mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−メチルキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−メチルキノキサリン（１６mg、０．０４１mmol）から、実施例１．００１（ｈ）と同様にして行い、２−メチル−３−［５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］キノキサリンを得た（実施例２．００１の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.43-1.53 (2H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 2.01-2.08 (5H, m), 2.36-2.41 (1H, m), 3.03 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.12 (3H, s), 3.28-3.40 (3H, m), 3.97 (2H, dd, J = 11.3, 3.2 Hz), 6.00 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.68-7.75 (2H, m), 8.01-8.06 (1H, m), 8.12-8.16 (1H, m).

実施例３．００１
（ａ）
３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例１．００１（ｃ））（２００mg、０．８８８mmol）、３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エチル（４１６mg、２．６６mmol）及びナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１．０３ｇ、５．３４mmol）の２−メトキシエタノール（２．０mL）混合物を１０時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を酢酸でｐＨ３〜４に酸性化した。混合物を水で希釈して、得られた沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、５−シクロプロピル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、５−シクロプロピル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１５３mg、０．４８１mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（７−クロロ−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、２−（７−クロロ−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルキノキサリン（１４０mg、０．４１８mmol）から、実施例１．００１（ｇ）と同様にして行い、５−シクロプロピル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た（実施例３．００１の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.31-1.42 (4H, m), 1.80-2.02 (4H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.49 (2H, ddd, J = 11.8, 11.8, 1.8 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 10.6, 3.3 Hz), 4.18-4.37 (1H, m), 6.50 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.83-7.94 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.18-9.36 (1H, m).

実施例４．００１
５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５０mg、０．０９６２mmol）を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質及びＮ−ブロモスクシンイミド（１７mg、０．０９６２mmol）のクロロホルム（１．０mL）溶液を０℃で５０分間撹拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製して、３−ブロモ−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た（実施例４．００１の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1.67-1.75 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 1.97 (4H, br), 3.44-3.48 (2H, m), 3.53 (4H, br), 3.87-3.89 (3H, m), 5.56 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14-8.20 (2H, m), 8.33-8.35 (1H, m), 8.39-8.41 (1H, m).

実施例４．００２
調製は、３−ブロモ−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３０mg、０．０５３３mmol）から、実施例１．００１（ａ）方法Ａと同様にして行い、３−メチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た（実施例４．００２の化合物は、後記実施例の表に列挙する）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.62-1.72 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.94-1.97 (4H, m), 2.05 (3H, s), 3.45-3.53 (6H, m), 3.86-3.89 (3H, m), 5.49 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07-8.15 (2H, m), 8.28-8.30 (1H, m), 8.34-8.36 (1H, m).

実施例４．００３〜４．００５
後記実施例の表に列挙する実施例４．００３〜４．００５の化合物は、上記実施例４．００１に記載の方法と同様にして得た。

実施例５．００１及び５．００２
（ａ）
５−アミノピラゾール−３−カルボン酸エチル（５．００ｇ、２６．１mmol）及びマロン酸水素エチル（３．６２ｇ、２７．４mmol）のピリジン（１３０mL）溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（４．２８ｇ、３３．９mmol）を加えた。同温度で撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）、ジイソプロピルエーテルでのトリチュレートにより精製して、５−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
５−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．６０ｇ、９．６６mmol）のエタノール（５０mL）及び水（５０mL）懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．５４ｇ、２９．０mmol）を加えた。２２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／エタノールでトリチュレートして、５，７−ジヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）、１２３（Ｍ＋Ｈ、ＤＭＡＰ）。

（ｃ）
５，７−ジヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル（９．５９ｇ、４３．０mmol）及びオキシ塩化リン（２０．０mL、２１５mmol）の懸濁液を１時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム及びクロロホルムに注いだ。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２６０／２６２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル（７．８２ｇ、３０．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）溶液に、０℃で、４−アミノテトラヒドロピラン（３．６５ｇ、３６．１mmol）及びトリエチルアミン（９．１２ｇ、９０．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で７０分間撹拌し、次に、水に注いだ。得られた沈殿物を回収して、５−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
５−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル（５．８８ｇ、１８．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０mL）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（５．５０ｇ、５４．３mmol）及びピロリジン（１．５９mL、１９．０mmol）を加えた。混合物を６０℃で２０時間加熱した。次に、ピロリジン（１．５９mL、１９．０mmol）を加えて、６０℃で２４時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水に注いだ。得られた沈殿物を回収して、５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル（１．８９ｇ、５．２６mmol）のエタノール（２５mL）及びテトラヒドロフラン（２５mL）溶液に、室温で、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．５mL、１０．５mmol）を加えた。同温度で２３時間撹拌した後、６Ｎ塩酸水溶液（１．７５mL、３．５０mmol）を加え、次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３０（Ｍ−Ｈ）。

（ｇ）
５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（２．１５ｇ、５．２６mmol）のジクロロメタン（６０mL）懸濁液に、０℃で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２７ｇ、１３．０mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４９ｇ、１３．０mmol）及びトリエチルアミン（２．３０ｇ、２２．７mmol）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド（４．３４ｇ、１１．６mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（１５．２ｇ、６９．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．４９ｇ、１２．１mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）懸濁液を室温で３日間撹拌し、次に、５０℃で１０時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１３：７〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製して、（２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸tert−ブチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｉ）
（２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸tert−ブチル（２．２２ｇ、４．６８mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）溶液に、０℃で、エチルマグネシウムブロミド溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１４．０mL、１４．０mmol）を加えた。同温度で２０分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝３：２）で精製して、（２−プロピオニル−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸tert−ブチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｊ）
（２−プロピオニル−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバミン酸tert−ブチル（５００mg、１．１３mmol）及び亜硝酸ナトリウム（２３３mg、３．３８mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）懸濁液に、０℃で、濃塩酸溶液（３６％、５．０mL）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１〜１：９）で精製して、１−［５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロパン−１，２−ジオンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｋ）
１−［５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロパン−１，２−ジオン（８７mg、０．２４３mmol）のメタノール（３mL）及び水（０．３mL）溶液に、室温で、３，４−ジアミノピリジン（２９mg、０．２６８mmol）を加えた。同温度で２４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜１９：１）及びＨＰＬＣ（CHIRALPAK IC、２０Φ×２５０mm、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝３０：７０：０．１、流速５．０mL／分）で精製して、２−（３−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例５．００１の化合物は、後記実施例の表に列挙する）をより極性の高い化合物として得て、２−（２−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（実施例５．００２の化合物は、後記実施例の表に列挙する）をより極性の低い化合物として得た。２−（２−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの絶対配置は、Ｘ線解析により決定した。
より極性の高い化合物、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ : 9.58(1H, s), 8.79 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.70 (1H, s), 6.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.21 (1H, s), 4.08 (2H, dt, J = 11.9, 3.4 Hz), 3.68-3.75 (1H, m), 3.57-3.62 (6H, m), 3.10 (3H, s), 2.13-2.16 (2H, m), 2.03-2.07 (4H, m), 1.72-1.82 (2H, m).
より極性の低い化合物、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.48(1H, s), 8.78 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (1H, s), 6.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.21 (1H, s), 4.08 (2H, dt, J = 11.9, 3.6 Hz), 3.68-3.75 (1H, m), 3.57-3.62 (6H, m), 3.11 (3H, s), 2.13-2.16 (2H, m), 2.03-2.07 (4H, m), 1.72-1.82 (2H, m).

参考例１．０１
（ａ）
調製は、３，５−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．０３ｇ、４．４７mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（７９７mg、３．５４mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７８３mg、３．２７mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−｛［３−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（１．１７ｇ、３．３１mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０６（Ｍ−Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（９９７mg、３．２４mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルキノキサリンを得た（参考例１．０１の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．０２
（ａ）
調製は、３，６−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（５５５mg、２．４１mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（３８５mg、１．７１mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３４７mg、１．４５mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−｛［３−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（４５２mg、１．２８mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０６（Ｍ−Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（３８３mg、１．２５mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，６−ジメチルキノキサリンを得た（参考例１．０２の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４４／３４６（Ｍ＋Ｈ）。

参考例１．０３
（ａ）
調製は、３，７−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、４３．４mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（８．１１ｇ、３６．０mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００mg、１．２５mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−｛［３−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（７００mg、１．９８mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０６（Ｍ−Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（１．３９ｇ、４．５２mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルキノキサリンを得た（参考例１．０３の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．０４
（ａ）
調製は、３，８−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．５０ｇ、６．５１mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（３，８−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−（３，８−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４００mg、１．７８mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３，８−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（３，８−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５０mg、１．０４mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３，８−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−｛［３−（３，８−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（１５８mg、０．４４７mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３，８−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−（３，８−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（３１６mg、１．０１mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２，５−ジメチルキノキサリンを得た（参考例１．０４の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．０５
（ａ）
調製は、３−メチル−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１５．０ｇ、５２．８mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−カルボン酸メチル（２．１１ｇ、７．５６mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．１３ｇ、７．２５mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−（｛３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−（｛３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（２．２９ｇ、５．６３mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６０（Ｍ−Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（２．００ｇ、５．５４mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）キノキサリンを得た（参考例１．０５の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．０６
（ａ）
調製は、５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（９７０mg、３．９１mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−（５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２５０mg、１．０３mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２６２mg、１．０２mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−｛［３−（５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（２２４mg、０．６０５mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２４（Ｍ−Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−（５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（１９８mg、０．６０５mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−５−フルオロ−３，７−ジメチルキノキサリンを得た（参考例１．０６の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．０７
（ａ）
Ｄ−アラナミド（alanamide）塩酸塩（１８．５ｇ、１４９mmol）のメタノール（２３０mL）及び水（２３mL）溶液に、−１０℃で、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１３．５ｇ、３３８mmol）を加え、次に、同温度で、１，２−シクロヘキサンジオン（１５．１ｇ、１３５mmol）を続けて加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた沈殿物を回収し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−ヒドロキシ−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１６５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
２−ヒドロキシ−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロキノキサリン（１．６１ｇ、９．７８mmol）及びオキシ塩化リン（Ｖ）（７．５０ｇ、４８．９mmol）の混合物を６時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、０℃で、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製して、２−クロロ−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１８３／１８５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
２−クロロ−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロキノキサリン（１．１６ｇ、６．３６mmol）、モリブデンヘキサカルボニル（２．３５ｇ、９．３５mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４２mg、０．６３６mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（３９６mg、０．６３６mmol）、炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３６mmol）及びエタノール（０．４８２mL、８．２６mmol）のトルエン（１９mL）及びアセトニトリル（１２mL）混合物を８０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物をクロロホルムで濾過した。濾液を集めて、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜３：２）で精製して、エチル３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロキノキサリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、エチル３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロキノキサリン（２．３９ｇ、１０．９mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．８２ｇ、８．４６mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、３−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．０８ｇ、８．４６mmol）及び実施例１．００１（ｅ）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、２−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９６（Ｍ−Ｈ）。

（ｇ）
調製は、２−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（２．１６ｇ、６．９３mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンを得た（参考例１．０７の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．０８
（ａ）
３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）メタノール（Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3315参照；１４．８ｇ、９７．２mmol）及び酸化マンガン（ＩＶ）（３０．０ｇ）のジクロロメタン懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンでセライト濾過した。濾液を集めて、減圧下で濃縮して、３，５，６−トリメチルピラジン−２−カルバルデヒドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１５１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
３，５，６−トリメチルピラジン−２−カルバルデヒド（４．５１ｇ、３０．０mmol）、２−メチル−２−ブテン（１２．８mL、１２０mmol）及びリン酸二水素ナトリウム７水和物（４．６８ｇ、３０．０mmol）のtert−ブタノール（９０mL）及び水（３０mL）溶液に、０℃で、８０％亜塩素酸ナトリウム（１０．２ｇ、９０．０mmol）を滴下した。室温で５０分間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３，５，６−トリメチルピラジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６５（Ｍ−Ｈ）。

（ｃ）
３，５，６−トリメチルピラジン−２−カルボン酸（５．３８ｇ、３０．０mmol）のメタノール（９０mL）溶液に、０℃で、塩化チオニル（３．７０mL、５１．０mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３，５，６−トリメチルピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３，５，６−トリメチルピラジン−２−カルボン酸メチル（２．９１ｇ、１６．１mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−オキソ−３−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）プロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、３−オキソ−３−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）プロパンニトリル（２．５８ｇ、１３．６mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、３−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．００ｇ、４．９２mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ｂと同様にして行い、３−オキソ−３−｛［３−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
調製は、３−オキソ−３−｛［３−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロパン酸エチル（１．２５ｇ、３．９４mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
調製は、２−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（１．１６ｇ、４．２８mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンを得た（参考例１．０８の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．０９
（ａ）
２−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．２mmol）及び硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１２９ｇ、４６４mmol）のエタノール（１５０mL）及び水（１５０mL）混合物を１００℃で５分間加熱した後、同温度で、２８％アンモニア水（１７３mL）を慎重に滴下した。反応混合物をジエチルエーテルでセライト濾過した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−アミノベンズアルデヒドを得た。
２−アミノベンズアルデヒド、２−オキソ酪酸（１３．５ｇ、１３２mmol）及びナトリウムエトキシド（１３．５ｇ、１９８mmol）のエタノール（３３１mL）溶液を２０時間還流した。０℃に冷却した後、９６％硫酸（１０．６mL、９７．９mmol）を加えた。反応混合物を２０時間還流した。０℃に冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムによりｐＨ８〜９に塩基性化し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜２：１）で精製して、３−メチルキノリン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−メチルキノリン−２−カルボン酸エチル（５００mg、２．３２mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（３−メチルキノリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（３−メチルキノリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２４３mg、１．１６mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３−メチルキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−（３−メチルキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５０mg、１．１１mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３−メチルキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、３−｛［３−（３−メチルキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（３６９mg、１．０９mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３−メチルキノリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９３（Ｍ−Ｈ）。

（ｆ）
調製は、２−（３−メチルキノリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（２９５mg、１．０１mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルキノリンを得た（参考例１．０９の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．１０
（ａ）
調製は、４−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 2485参照；１．００ｇ、４．９７mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（４−メチルキノリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−（４−メチルキノリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（６７４mg、３．３５mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（４−メチルキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（４−メチルキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９８５mg、３．３５mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（４−メチルキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−｛［３−（４−メチルキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（１．３２ｇ、３．３５mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（４−メチルキノリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９１（Ｍ−Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−（４−メチルキノリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（１．０８ｇ、３．３２mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−メチルキノリンを得た（参考例１．１０の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．１１
（ａ）
３，６−ジメチル−２−ヨードピラジン（J. Org. Chem. 1961, 26, 1907参照；１．００ｇ、４．２７mmol）のジエチルエーテル（１３mL）溶液に、−３５℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液、１．６４mL、４．２７mmol）を滴下した。同温度で１０分間撹拌した後、反応混合物をドライアイスに注いだ。混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、次に、水層を濃塩酸で酸性化した。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートして、３，６−ジメチルピラジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１５１（Ｍ−Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３，６−ジメチルピラジン−２−カルボン酸（１６１mg、１．０６mmol）から、参考例１．０８（ｃ）と同様にして行い、３，５，６−トリメチルピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３，６−ジメチルピラジン−２−カルボン酸メチル（２．３８ｇ、１４．３mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２．４７ｇ、１４．１mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、３−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．８１ｇ、９．５６mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、３−｛［３−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（１．７８ｇ、５．８７mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
調製は、２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（７５０mg、２．９２mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、５，７−ジクロロ−２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た（参考例１．１１の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．１２
（ａ）
調製は、３，４−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン（１２．０ｇ、５２．６mmol）から、Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379に記載のように行い、３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（７．９０ｇ、３４．３mmol）から、実施例１．００１（ｂ）と同様にして行い、３−オキソ−３−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）プロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−オキソ−３−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）プロパンニトリル（５．１８ｇ、２１．６mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．９０ｇ、１５．４mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ａと同様にして行い、３−オキソ−３−｛［３−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、３−オキソ−３−｛［３−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝プロパン酸エチル（１．０６ｇ、２．８９mmol）から、実施例１．００１（ｅ）方法Ａと同様にして行い、２−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２０（Ｍ−Ｈ）。

（ｆ）
調製は、２−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（１．４４ｇ、２．８９mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、２−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，６，７−トリメチルキノキサリンを得た（参考例１．１２の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．１３
（ａ）
クロロホルム（３５０mL）中、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシン（２２．４ｇ、１２８mmol）、２−アミノ−３−オキソブタン酸エチル（２１．１ｇ、１１６mmol）、エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８．９ｇ、１５１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．１ｇ、１５１mmol）、トリエチルアミン（１６．２mL、１１６mmol）を室温で１３時間撹拌し、次に、トリエチルアミン（２０．０mL、１４３mmol）を加えた。同温度で４時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製して、２−｛［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシル］アミノ｝−３−オキソブタン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋ＮＨ_４）、３０３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］アミノ｝−３−オキソブタン酸エチル（２２．１ｇ、７３．１mmol）から、実施例１．１７２（ｂ）と同様にして行い、６−ヒドロキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、６−ヒドロキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチル（６．７３ｇ、３６．９mmol）から、参考例１．０７（ｂ）と同様にして行い、６−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２０１／２０３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
ｘ（１．９４ｇ、９．６７mmol）、イソブチルボロン酸（１．９７ｇ、１９．３mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１２mg、０．２９０mmol）及び炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３mmol）の１，４−ジオキサン（３０mL）懸濁液を１００℃で４．５時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルでセライト濾過した。濾液を集めて、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄して、重炭酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製して、６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチル（１．７６ｇ、７．９２mmol）から、実施例１．００６（ａ）方法Ａと同様にして行い、３−（６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、３−（６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．６１ｇ、７．４１mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
調製は、３−（６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．２５ｇ、５．４０mmol）から、実施例１．００６（ｃ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
３−｛［３−（６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（１．１３ｇ、３．２９mmol）及びトリエチルアミン（１．３８mL、９．８８mmol）のメタノール（９mL）、テトラヒドロフラン（９mL）及び水（９mL）懸濁液を２時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液によりｐＨ２に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を水でトリチュレートして、２−（６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）。

（ｉ）
調製は、２−（６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（６６３mg、２．２２mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、５，７−ジクロロ−２−（６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た（参考例１．１３の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．１４
（ａ）
調製は、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（５．６２ｇ、２９．７mmol）及びＬ−トレオニンエチルエステル塩酸塩（４．５８ｇ、２７．０mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ｂと同様にして行い、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−トレオニンメチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−トレオニンメチル（９．００ｇ、２９．６mmol）のジクロロメタン（９０mL）溶液に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（１５．１ｇ、３５．５mmol）を加えた。７０分間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、次に、反応混合物を１５分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製して、（２Ｓ）−２−｛［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−３−オキソブタン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
（２Ｓ）−２−｛［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−３−オキソブタン酸メチル（３．０５ｇ、１０．１mmol）及び４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン（１０mL）溶液を室温で撹拌した。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣のピリジン（５０mL）溶液を６０℃で４時間加熱した。周囲温度に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）でトリチュレートして、６−ヒドロキシ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、６−ヒドロキシ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸メチル（４．５５ｇ、２５．０mmol）から、参考例１．０７（ｂ）と同様にして行い、６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２０１／２０３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸メチル（９６０mg、４．７８mmol）から、参考例１．１３（ｄ）と同様にして行い、６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸メチル（９４５mg、４．２５mmol）から、実施例１．００６（ａ）方法Ａと同様にして行い、３−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
調製は、３−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（９７２mg、４．２０mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
調製は、３−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９５０mg、３．８７mmol）から、実施例１．００６（ｃ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）。

（ｉ）
調製は、３−｛［３−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（１．１２ｇ、３．１２mmol）から、実施例１．００６（ｄ）と同様にして行い、２−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｊ）
調製は、２−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（８４５mg、２．７０mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、５，７−ジクロロ−２−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た（参考例１．１４の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．１５
（ａ）
調製は、ｘ（参考例１．１３（ｃ））（１．５０ｇ、７．４８mmol）及びｎ−プロピルボロン酸（１．３２ｇ、１５．０mmol）から、参考例１．１３（ｄ）と同様にして行い、３−メチル−６−プロピルピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、３−メチル−６−プロピルピラジン−２−カルボン酸エチル（１．０９ｇ、５．２３mmol）から、実施例１．００６（ａ）方法Ａと同様にして行い、３−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、３−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．０７ｇ、５．２３mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１５ｇ、５．２９mmol）から、実施例１．００６（ｃ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、３−｛［３−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（１．０７ｇ、３．２３mmol）から、参考例１．１３（ｈ）と同様にして行い、２−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、２−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（８０３mg、２．８１mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、５，７−ジクロロ−２−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た（参考例１．１５の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．１６
（ａ）
調製は、６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸メチル（参考例１．１４（ｄ）に記載）（２．３０ｇ、１０．７mmol）及びシクロプロピルボロン酸（１．８４ｇ、２１．４mmol）から、参考例１．１３（ｄ）と同様にして行い、６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸エチル（２．３０ｇ、１０．４mmol）から、実施例１．００６（ａ）方法Ａと同様にして行い、３−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
最初に、３−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（８７２mg、４．０５mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様の方法で調製を行い、粗化合物（８３９mg、９０％）を得た。次に、粗化合物（８３９mg）から、実施例１．００６（ｃ）方法Ａと同様の方法で調製を行い、３−｛［３−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−｛［３−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（９９０mg、２．８８mmol）から、参考例１．１３（ｈ）と同様にして行い、２−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、２−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（７７２mg、２．６０mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、５，７−ジクロロ−２−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た（参考例１．１６の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．１７
（ａ）
調製は、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリン（１３．０ｇ、５９．８mmol）及びＬ−トレオニンエチルエステル塩酸塩（９．２３ｇ、５４．４mmol）から、実施例１．００１（ｄ）方法Ｂと同様にして行い、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−トレオニンメチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−トレオニンメチル（１５．８ｇ、４７．５mmol）から、参考例１．１４（ｂ）と同様にして行い、（２Ｓ）−２−｛［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリル］アミノ｝−３−オキソブタン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
調製は、（２Ｓ）−２−｛［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリル］アミノ｝−３−オキソブタン酸メチル（１０．３ｇ、３１．２mmol）から、実施例１．１７２（ｂ）と同様にして行い、６−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピルピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、６−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピルピラジン−２−カルボン酸メチル（３．４９ｇ、１６．６mmol）から、参考例１．０７（ｂ）と同様にして行い、６−クロロ−３−メチル−５−プロピルピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２９／２３１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
６−クロロ−３−メチル−５−プロピルピラジン−２−カルボン酸メチル（３．００ｇ、１３．１mmol）及びトリエチルアミン（１．８３mL、１３．１mmol）のテトラヒドロフラン（４０mL）溶液に、アルゴン下、０℃で、パラジウム担持炭（５％、Ｍ、湿潤、３００mg）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で８時間撹拌し、次に、テトラヒドロフランでセライト濾過した。濾液に、室温で、二酸化マンガン（１．０ｇ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をテトラヒドロフランでセライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１３：７）で精製して、３−メチル−５−プロピルピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、３−メチル−５−プロピルピラジン−２−カルボン酸メチル（１．７７ｇ、９．１１mmol）から、実施例１．００６（ａ）方法Ａと同様にして行い、３−（３−メチル−５−プロピルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）
最初に、調製を、３−（３−メチル−５−プロピルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２．００mg、９．８４mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様にして行い、３−（３−メチル−５−プロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）。

（ｈ）
第一に、３−（３−メチル−５−プロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．３７ｇ、６．３１mmol）から、実施例１．００６（ｃ）方法Ａと同様の方法で調製を行い、粗化合物（２．１９ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）。第二に、３−｛［３−（３−メチル−５−プロピルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（２．１９ｇ）から、参考例１．１３（ｈ）と同様の方法で調製を行い、粗化合物（１．０４ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）。第三に、粗化合物（１．０４ｇ）から、実施例１．００１（ｆ）と同様の方法で調製を行い、５，７−ジクロロ−２−（３−メチル−５−プロピルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た（参考例１．１７の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

参考例１．１８
（ａ）
３−アミノピラゾール（５．００ｇ、６０．２mmol）及びオキサルプロピオン酸エチル（２４．３ｇ、１２０mmol）のエタノール（６０２mL）溶液を２４時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム及びジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、粗化合物（１０．４ｇ、７８％）を得た。
粗化合物（７．３８ｇ、３３．４mmol）及びオキシ塩化リン（６２．３ｇ、６６８mmol）のトルエン（６７mL）溶液を３時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解させ、１０％炭酸カリウム水溶液に注いだ。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製して、粗化合物（７．０７ｇ、８８％）を得た。
粗化合物（４．４９ｇ、１８．７mmol）、パラジウム担持炭（５％、Ｍ、湿潤、２．２５ｇ）及びトリエチルアミン（２．６１mL、１８．７mmol）のテトラヒドロフラン（１９０mL）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：３）で精製して、６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）。

（ｂ）
調製は、６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．４２ｇ、１６．７mmol）から、実施例１．００６（ａ）方法Ａと同様にして行い、３−（６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−オキソプロピオニトリルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）。

（ｃ）
最初に、３−（６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−オキソプロピオニトリル（２．４５ｇ、１２．２mmol）から、実施例１．００１（ｃ）と同様の方法で調製を行い、３−（６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）。

（ｄ）
調製は、３−（６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．３０ｇ、１０．７mmol）から、実施例１．００６（ｃ）方法Ａと同様にして行い、３−｛［３−（６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）。

（ｅ）
調製は、３−｛［３−（６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル（３．２０ｇ、９．７５mmol）から、実施例１．００６（ｄ）と同様にして行い、６’−メチル−２，５’−ビピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）。

（ｆ）
調製は、６’−メチル−２，５’−ビピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（２．８６ｇ、９．７５mmol）から、実施例１．００１（ｆ）と同様にして行い、５，７−ジクロロ−６’−メチル−２，５’−ビピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た（参考例１．１８の化合物は、後述する参考例の表に列挙する）。

下記の略語を本明細書において使用する：
「ＭＳ（ＡＰＣＩ）」は、質量分析（大気圧化学イオン化質量分析）を意味し、
「ＭＳ（ＥＳＩ）」は、質量分析（エレクトロスプレーイオン化質量分析）を意味し、
「Ｍｅ」は、メチル基を意味し；
「Ｅｔ」は、エチル基を意味し；
「Ｐｒ」は、プロピル基を意味し；
「Ｂｕ」は、ブチル基を意味し；そして、
「Ｂｏｃ」は、tert−ブトキシカルボニル基を意味する。

実施例及び参考例の化合物の構造式及び物理的性質などを、下記の実施例の表及び参考例の表に示す。

（ｂ）
３，５，６−トリメチルピラジン−２−カルバルデヒド（４．５１ｇ、３０．０mmol）、２−メチル−２−ブテン（１２．８mL、１２０mmol）及びリン酸二水素ナトリウム二水和物（４．６８ｇ、３０．０mmol）のtert−ブタノール（９０mL）及び水（３０mL）溶液に、０℃で、８０％亜塩素酸ナトリウム（１０．２ｇ、９０．０mmol）を滴下した。室温で５０分間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３，５，６−トリメチルピラジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６５（Ｍ−Ｈ）。

（ｄ）
６−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチル（１．９４ｇ、９．６７mmol）、イソブチルボロン酸（１．９７ｇ、１９．３mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１２mg、０．２９０mmol）及び炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３mmol）の１，４−ジオキサン（３０mL）懸濁液を１００℃で４．５時間加熱した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルでセライト濾過した。濾液を集めて、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄して、重炭酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製して、６−イソブチル−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）。

参考例１．１５
（ａ）
調製は、６−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸エチル（参考例１．１３（ｃ））（１．５０ｇ、７．４８mmol）及びｎ−プロピルボロン酸（１．３２ｇ、１５．０mmol）から、参考例１．１３（ｄ）と同様にして行い、３−メチル−６−プロピルピラジン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）。

Claims

式［Ｉ］：

[式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
環Ａは、場合により置換されている複素環基であり；
環Ｂは、場合により置換されている３〜６員単環式基であり；そして
Ｙは、場合により置換されているアミノ、
場合により置換されている環状アミノ、
場合により置換されている脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ、
場合により置換されている低級アルキル又は
場合により置換されている低級アルキル−Ｏ−である]
で表される化合物又はその薬理的に許容しうる塩、を活性成分として含む医薬組成物。
Ｙが、場合により置換されているアミノである、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｙが、式［ＩＩＩ］：
−Ｚ−Ｒ^２［ＩＩＩ］
[式中、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−又はＣ_１−２アルキレンであり；
Ｒ^３は、水素；ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一もしくは異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキル；又は低級シクロアルキルであり；そして
Ｒ^２は、
（１）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている低級アルキルであるか；又は
（２）場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基である]
で表される請求項１に記載の医薬組成物。
環Ａにより表される「場合により置換されている複素環基」が低級アルキル；低級シクロアルキル；ハロゲン；ハロ低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ハロ低級アルコキシ；低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されているアミノ；ならびに、低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている環状アミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜６個の置換基により場合により置換されている複素環基であり、
そして、
環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」が、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ；ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルキルスルホニルオキシ；ならびに、低級アルキルから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されているアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている３〜６員単環式基であり、
そして、
Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」が、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ；低級アルカノイル；低級アルコキシ；ならびに、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキルからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基である、請求項３に記載の医薬組成物。
環Ａにより表される「場合により置換されている複素環基」における複素環部分が、ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール、又はそれと縮合された脂肪族５〜６員環を有する基であり；
そして、
環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環式部分が、４〜６員単環式窒素含有複素環基又は３〜６員単環式炭化水素基であり、
そして、
Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」における単環式部分が、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員脂肪族単環式複素環基；又はＣ_３−６シクロアルキルである、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
環Ａにより表される「場合により置換されている複素環基」における複素環部分が、ピリジル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルからなる群より選択され、
そして、
環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環式部分が、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択されるか、又はその不飽和単環式基であり；
そして、
Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」における単環式部分が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエタニル、ピペリジル及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択される、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
環Ａにより表される「場合により置換されている複素環基」における複素環部分が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル及びピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イルからなる群より選択され、
そして、
環Ｂにより表される「場合により置換されている３〜６員単環式基」における単環式部分が、１−ピロリジニル、１−アゼチジニル、１−ピラゾリジニル、シクロペンチル及びシクロペンテニルからなる群より選択され、
そして、
Ｒ^２により表される「場合により置換されている脂肪族３〜６員単環式基」における単環式部分が、３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−オキセタニル、３−又は４−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチエニル、３−チエタニル、４−ピペリジル及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択される、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
環Ａが、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルであり、それぞれ、低級アルキル；低級シクロアルキル；ハロゲン；ハロ低級アルキル；ならびに、低級アルキル及びハロゲンから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている環状アミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されており、
そして、
環Ｂが、１−ピロリジニル、１−アゼチジニル、１−ピラゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロペンテン−１−イルであり、それぞれ、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ、低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキルからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されており、
そして、
Ｒ^２が、
（１）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている低級アルキルであるか；又は
（２）３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロチエニル、４−ピペリジル又はＣ_３−６シクロアルキルであり、それぞれ、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ；低級アルカノイル；低級アルコキシ；ならびに、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキルからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されており、
そして、
Ｒ^３が、水素である、請求項３に記載の医薬組成物。
環Ａが、ピラジン−２−イル及びキノキサリン−２−イルであり、それぞれ、低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されており、
環Ｂが、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ、低級アルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により場合により置換されている低級アルキルからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基により場合により置換されている１−ピロリジニルである、請求項８に記載の医薬組成物。
Ｒ^１が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Ｒ^１が、水素であり、Ｚが、−Ｎ（Ｒ^３）−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記化合物が、
２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−メチル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
１−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−メチル−３−［５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］キノキサリン；
５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
trans−４−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール；
２−（５，７−ジピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルキノキサリン；
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−｛［２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝プロパン−２−オール；
３−｛［２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝プロパンニトリル；
Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−オキセタン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛［５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−シクロプロピル−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−（３−エチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
trans−４−（｛５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
２−（３，５−ジメチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−（３，６−ジメチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ’−［２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロへキシル）−２−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−メチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３，５，６−トリメチルピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
（（２Ｓ）−１−｛２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノール；
｛（２Ｓ）−１−［７−［シクロプロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
１−［２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］アゼチジン−３−オール；
２−メチル−３−［５−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］キノキサリン；
trans−１−メチル−４−｛［２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
cis−４−（｛２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−メチル−２−（３−メチル−６−プロピルピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−メチル−１−［（６’−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２，５’−ビピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］プロパン−２−オール；
１−｛［２−（６−イソブチル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−｛［２−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール；
２−（６−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−メチル−１−｛［２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝プロパン−２−オール；
Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
２−（２−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；及び
２−（３−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
からなる群より選択される化合物又はその薬理的に許容しうる塩である請求項１記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ１０阻害剤である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ１０活性の阻害により改善することが見込まれる疾患又は状態の治療又は予防薬である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
統合失調症、不安障害、薬物中毒、認知障害の症状を伴う疾患、気分障害又は気分エピソードの治療又は予防薬である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。