JP2020503271A - 造血前駆体キナーゼ1(hpk1)阻害剤としてのアニリノピリミジンas - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月30日に出願された米国特許仮出願第62/428,191号に対する優先権を主張するものであり、この仮出願の全体が参照によって本明細書に援用される。
式中、
AはC6〜10アリールまたは5員または6員のヘテロアリール、
X1はNまたはCHであり、
X2はNまたはCHであり、
X3はCR7R8、NH、O、またはS(O)qであり、
X4はNR9O,S(O)q、またはCR10R11であり、
R1は−P(O)R12R13であり、
R2はH、D、ハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、NR14R15、C(O)NR14R15、C(O)OR14、またはNR14C(O)R12であって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、および5〜7員のヘテロアリールは、C1〜6アルキル、
C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R3はH、D、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、またはNR14R15であって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHと、からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R4はH、D、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、またはNR14R15であって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1−6アルコキシは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のR18で任意で置換されるシクロアルキルC5〜7形成し、または、R3およびR4がそれらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換される5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR3およびR4が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換されるC6〜10アリール環を形成し、またはR3およびR4が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換される5〜7員のヘテロアリール環を形成し、
R5およびR6それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、NH2、C1〜6アルキルアミノ、またはC1〜6ジアルキルアミノであって、
C1−6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R5およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、またはR5およびR6それらが結合する炭素原子と共にC3〜7シクロアルキルを形成し、またはR5およびR6それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R7およびR8は、それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、またはNH2であって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される、C5〜7シクロアルキル環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される、C6〜10アリール環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される5〜7員のヘテロアリール環を形成し、
R9はH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−C(O)R12,C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキル、であって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R10およびR11は、それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NR14R15、
C3〜7シクロアルキル、または、3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R12およびR13は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R12およびR13はそれらが結合するリン原子と共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14およびR15は、それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、または5〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と共に、アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR16R17、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16およびR17は、それぞれ独立してH、D、またはC1〜6アルキルであり、
各R18はハロゲン、OH、CN、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、およびNR14R15からなる群から独立して選択され、
各R19はハロゲン、OH、CN、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、およびNR14R15からなる群から独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立してH、D、またはC1〜6アルキルであり、または、
R20およびR9は、隣接する原子上のときそれらが結合する原子と共に、5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各mとnは独立して0、1、または2であり、mとnの合計は0、1、または2であり、および
qは、0、1、または2である。
R1はC1〜6アルコキシ、CN、NO2、C(O)NR14R15、SO2R14、SO2NR14R15、C(O)R14、またはNR16C(O)R14であり、
R2はハロゲンであり、
R3はC1〜6アルコキシであり、
R4はHまたはC1〜6アルキルであり、
R14およびR15は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と共に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR16R17、CN、NO2、およびOHからなる群からそれぞれ独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16およびR17は、それぞれ独立してH、またはC1〜6アルキルである。
定義
(C2−C6)アルキニル、−OH、−OP(O)(OH)2、−OC(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−OC(O)O(C1−C6)アルキル、−NH2、−NH((C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)2、−NHC(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)NH(C1−C6)アルキル、−S(O)2(C1−C6)アルキル、−S(O)NH(C1−C6)アルキル、およびS(O)N((C1−C6)アルキル)2が含まれるが、これに限定されない。置換基は任意選択的に置換できる。本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換される」は、その意味が以下に記載される置換または非置換も指す。
AはC6〜10アリールまたは5員または6員のヘテロアリールであり、
X1はNまたはCHであり、
X2はNまたはCHであり、
X3はCR7R8、NH、O、またはS(O)qであり、
X4はNR9O,S(O)q、またはCR10R11であり、
R1は−P(O)R12R13であり、
R2はH、D、ハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、NR14R15、C(O)NR14R15、C(O)OR14、またはNR14C(O)R12であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、および5〜7員のヘテロアリールは、C1〜6アルキル、
C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R3はH、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、またはNR14R15であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOH、からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R4はH、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、またはNR14R15であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1−6アルコキシは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のR18で任意で置換されるシクロアルキルC5〜7を形成し、または、R3およびR4がそれらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換される5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR3およびR4が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換されるC6〜10アリール環を形成し、またはR3およびR4が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換される5〜7員のヘテロアリール環を形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C3〜7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、NH2、C1〜6アルキルアミノ、またはC1〜6ジアルキルアミノであって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および、3〜7員のヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R5およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、またはR5およびR6それらが結合する炭素原子と共にC3〜7シクロアルキルを形成し、またはR5およびR6それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R7およびR8は、それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C3〜7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、またはNH2であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R7およびR8は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のR19で任意で置換される、C5〜7シクロアルキル環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される、C6〜10アリール環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される5〜7員のヘテロアリール環を形成し、
R9はH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−C(O)R12、C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキル、であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R10およびR11は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NR14R15、
C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、
C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHであり、
R12およびR13は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R12およびR13それらが結合するリン原子と共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14およびR15は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、または5〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と共に、アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR16R17、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16およびR17は、それぞれ独立してH、またはC1〜6アルキルであり、
各R18はハロゲン、OH、CN、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、およびNR14R15からなる群から独立して選択され、
各R19はハロゲン、OH、CN、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、およびNR14R15からなる群から独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立してH、またはC1〜6アルキルであり、または、
R20およびR9は、隣接する原子上のときそれらが結合する原子と共に、5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各mとnは独立して0、1、または2であり、mとnの合計は0、1、または2であり、および
qは、0、1、または2である。
X1はNまたはCHであり、
X2はNまたはCHであり、
X3はCR7R8、NH、O、またはS(O)qであり、
X4はNR9O,S(O)q、またはCR10R11であり、
R1は−P(O)R12R13であり、
R2はH、ハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、NR14R15、C(O)NR14R15、C(O)OR14、またはNR14C(O)R12であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、および5〜7員のヘテロアリールは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R3はH、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、またはNR14R15であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOH、からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R4はH、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、またはNR14R15であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1−6アルコキシは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のR18で任意で置換されるシクロアルキルC5〜7形成し、または、R3およびR4がそれらが結合するる炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換される5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR3およびR4が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換されるC6〜10アリール環を形成し、またはR3およびR4が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換される5〜7員のヘテロアリール環を形成し、
R5およびR6それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、NH2、C1〜6アルキルアミノ、またはC1〜6ジアルキルアミノであって、式中、
C1−6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R5およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、またはR5およびR6それらが結合する炭素原子と共にC3〜7シクロアルキルを形成し、またはR5およびR6それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R7およびR8は、それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、またはNH2であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される、C5〜7シクロアルキル環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される、C6〜10アリール環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される5〜7員のヘテロアリール環を形成し、
R9はH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−C(O)R12,C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキル、であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R10およびR11は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NR14R15、
C3〜7シクロアルキル、または、3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R12およびR13は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R12およびR13それらが結合するリン原子と共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14およびR15は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、または5〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と共に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR16R17、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16およびR17は、それぞれ独立してH、またはC1〜6アルキルであり、
各R18はハロゲン、OH、CN、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、およびNR14R15からなる群から独立して選択され、
各R19はハロゲン、OH、CN、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、およびNR14R15からなる群から独立して選択され、
各mとnは独立して0、1、または2であり、mとnの合計は0、1、または2であり、および
qは、0、1、または2である。
式中、
R1はC1〜6アルコキシ、CN、NO2、C(O)NR14R15、SO2R14、SO2NR14R15、C(O)R14、またはNR16C(O)R14であり、
R2はハロゲンであり、
R3はC1〜6アルコキシであり、
R4はHまたはC1〜6アルキルであり、
R14およびR15は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と共に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR16R17、CN、NO2、およびOHからなる群からそれぞれ独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16およびR17は、それぞれ独立してH、またはC1〜6アルキルである。
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−1);
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−2);
(2−((5−クロロ−2−((8−メトキシ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−3);
(2−((5−クロロ−2−((8−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−4);
(2−((5−クロロ−2−((6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−5);
5−クロロ−N2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル)−N4−(2−ジメチルホスホリルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−6);
5−クロロ−N4−(2−ジメチルホスホリルフェニル)−N2−(6−エチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−7);
5−クロロ−N4−(2−ジメチルホスホリルフェニル)−N2−(2−メチル−6−ビニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−8);
N8−[5−クロロ−4−(2−ジメチルホスホリルアニリノ)ピリミジン−2−イル]−9−メトキシ−2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[b]キノリジン−8,10−ジアミン(I−9);
5−クロロ−N4−(2−ジメチルホスホリルフェニル)−N2−(9−メトキシ−2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[b]キノリジン−8−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−10);
(2−((5−クロロ−2−((2−イソプロピル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−11);
(2−((5−クロロ−2−((2−エチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスヒンオキシド(I−12);
(R)−(2−((5−クロロ−2−((8−(ジメチルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−13);
(R)−(2−((5−クロロ−2−((3−(ジメチルアミノ)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−14);
(S)−(2−((5−クロロ−2−((8−(ジメチルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−15);
(S)−(2−((5−クロロ−2−((3−(ジメチルアミノ)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−16);
(2−((5−クロロ−2−((2−(ジメチルアミノ)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−17);
(2−((5−クロロ−2−((7−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−18);
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジエチルホスフィンオキシド(I−19);
(2−((5−クロロ−2−((6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジエチルホスフィンオキシド(I−20);
(2−((5−クロロ−2−((7−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−21);
(2−((5−ブロモ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−22);
(2−((5−メトキシ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−23);
(2−((2−((5−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−24);
(2−((2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−25);
(2−((5−フルオロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−26);
(2−((2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−27);
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−28);
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−29);
5−クロロ−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−N2−(6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(II−1);
2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(II−2);
2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−メチルベンズアミド(II−3);
7−((5−クロロ−4−((2−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(I−33);
8−((5−クロロ−4−((2−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−7−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(I−34);
(2−((5−クロロ−2−((7−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−35);
(2−((5−クロロ−2−((6−エトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−36);
(2−((5−クロロ−2−((6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−37);
(2−((5−クロロ−2−((7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−38);
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル−1,1−d2)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチル−ホスフィンオキシド(I−39);
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−40);
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−41);
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−42);
(2−((5−クロロ−2−((2−イソプロピル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ−キノリン−7−イル−1,1−d2)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−ジメチルホスフィンオキシド(I−43);
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−ジメチルホスフィンオキシド(I−44);
(2−((5−クロロ−2−((2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ−キノリン−7−イル)アミノ)−ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−45);
(2−((2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−5−ビニルピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−46);
(2−((2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−47);および、
(2−((5−エチル−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−48);
化合物を合成する方法
化合物の調製
一般的なスキーム1
式中、R1−R6、R16、R17、A、X1、X2、X3、m、およびnは、式(I)でのように定義される。
開示された化合物を使用する方法
分析方法、材料、および器具
ACN アセトニトリル
atm 雰囲気
br 広い
BBN 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
BINAP (2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a] アゼピン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EI 電子イオン化
ESI エレクロトスプレーイオン化
ET エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
GCMS ガスクロマトグラフィー−質量分析
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
m マルチプレット
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分
MS 分子ふるい
MTBE 2−メトキシ−2−メチルプロパン
MW マイクロ波
NMR 核磁気共鳴
ppm 百万分率
PSI ポンド/平方インチ
SPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
s 一重項
SM 出発材料
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
v 体積
wt 重量
式(I)の化合物の合成方法
方法A
実施例1:(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−1);
表1:
方法B
実施例37:(2−((5−クロロ−2−((6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−37);
工程1.7−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(37b)
工程2.tertブチル7−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(37c)
工程3.tertブチル7−アミノ−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(37d)
工程4.(2−((5−クロロ−2−((6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−37);
表2:
方法 C
実施例42:(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−42);
表3:
方法D
実施例46:(2−((2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−5−ビニルピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−46);
表4:
実施例48:(2−((5−エチル−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(I−48);
方法E
実施例49:6−メトキシ−2−メチルイソインドリン−5−アミン(49)
工程1.5−メトキシ−2−メチルイソインドリン(49b)
工程2.5−メトキシ−2−メチル−6−ニトロイソインドリン(49c)
工程3.6−メトキシ−2−メチルイソインドリン−5−アミン(49)
表5:
表6:
実施例71および72:8−アミノ−7−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(71)および7−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−アミン(72)
工程1.7−メトキシ−2−メチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(71b)
工程2a。8−アミノ−7−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(71)
工程2b.7−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−アミン(72)
実施例73:6−エトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン(73)
実施例74:2−メチル−6−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン(74)
実施例75:6−エチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−アミン(75)
実施例76:8−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミン(76)
実施例77:6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1,1−d2(77)
方法F
実施例78:6−メトキシ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(78)
表7:
実施例80:6−メトキシ−1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(80)
生化学的アッセイ
実施例81:HPK1アッセイ
表8:HPK1アッセイ
Claims (68)
- 式Iの化合物:
式中、
AはC6〜10アリールまたは5員または6員のヘテロアリール、
X1はNまたはCHであり、
X2はNまたはCHであり、
X3はCR7R8、NH、O、またはS(O)qであり、
X4はNR9O,S(O)q、またはCR10R11であり、
R1は−P(O)R12R13であり、
R2はH、ハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、C3〜7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、NR14R15、C(O)NR14R15、C(O)OR14、またはNR14C(O)R12であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、および5〜7員のヘテロアリールは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R3はH、D、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、またはNR14R15であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC1〜6アルコキシは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOH、からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R4はH、D、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、またはNR14R15であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1−6アルコキシは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、
一つ以上のR18で任意で置換されるシクロアルキルC5〜7形成し、または、R3およびR4がそれらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換される5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR3およびR4が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換されるC6〜10アリール環を形成し、またはR3およびR4が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR18で任意で置換される5〜7員のヘテロアリール環を形成し、
R5およびR6それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、NH2、C1〜6アルキルアミノ、またはC1〜6ジアルキルアミノであって、式中、
C1−6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R5およびR6は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成し、またはR5およびR6それらが結合する炭素原子と共にC3〜7シクロアルキルを形成し、またはR5およびR6それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R7およびR8は、それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C3〜7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、またはNH2であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、または
R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される、C5〜7シクロアルキル環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される、C6〜10アリール環を形成し、または、R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と共に、一つ以上のR19で任意で置換される5〜7員のヘテロアリール環を形成し、
R9はH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−C(O)R12、C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキル、であって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および3〜7員のヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R10およびR11は、それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NR14R15、
C3〜7シクロアルキル、または、3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、式中、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR14R15、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換され、
R12およびR13は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、
C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R12およびR13それらが結合するリン原子と共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14およびR15は、それぞれ独立してH、D、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、または5〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と共に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR16R17、CN、NO2、およびOHからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16およびR17は、それぞれ独立してH、D、またはC1〜6アルキルであり、
各R18はハロゲン、OH、CN、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、およびNR14R15からなる群から独立して選択され、
各R19はハロゲン、OH、CN、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C(O)NR14R15、NR14C(O)R12、およびNR14R15からなる群から独立して選択され、
R20およびR21は、それぞれ独立してH、D、またはC1〜6アルキルであり、または、
R20およびR9は、隣接する原子上のときそれらが結合する原子と共に、5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各mとnは独立して0、1、または2であり、mとnの合計は0、1、または2であり、および
qは、0、1、または2である、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X1がNである、請求項1に記載の化合物。
- X1がCHである、請求項1に記載の化合物。
- Xが2がCHである、請求項2または3に記載の化合物。
- Xが2がNである、請求項2または3に記載の化合物。
- X3がCR7R8である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- AがC6〜10アリールである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Aがフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが5員または6員のヘテロアリールである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R12およびR13がC1〜6アルキルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R12およびR13が各−CH3である、請求項10に記載の化合物。
- R12およびR13が各−CH2CH3である、請求項10に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、メトキシ、エトキシ、エチル、フルオロ、またはクロロである、請求項13に記載の化合物。
- R3がメトキシである、請求項14に記載の化合物。
- R2がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC2〜6アルケニルからなる群から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がフルオロ、クロロ、CF3、エチルまたはエテニルである、請求項16に記載の化合物。
- R2がフルオロまたはクロロである、請求項17に記載の化合物。
- R2がクロロである、請求項18に記載の化合物。
- R3がメトキシであり、およびR2がクロロである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- m+n=0である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- m+n=1である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- m+n=2である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- mが0であり、nが1である、請求項22に記載の化合物。
- mが1であり、nが0である、請求項22に記載の化合物。
- mが0であり、nが2である、請求項23に記載の化合物。
- X4がNR9である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- X4がCR10R11である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R9がH、C1〜6アルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R9がH、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項29に記載の化合物。
- R9がメチルである、請求項30に記載の化合物。
- R5およびR6がそれらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がHであり、R6がHである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がDであり、R6がDである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R16およびR17が各Hである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(Ia)または(Ib)、
- 以下の式(Ic)、(Id)、または(Ie)、
- 以下の式(If)、(Ig)、(Ih)、または(Ii)、
- R12およびR13が−CH3である、請求項37〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- R12およびR13が−CH2CH3である、請求項37〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がハロゲンである、請求項37〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がクロロである、請求項42に記載の化合物。
- R3がC1〜6アルキル、ハロゲン、およびC1〜6アルコキシからなる群から選択される、請求項37〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がクロロである、請求項44に記載の化合物。
- R3がメトキシである、請求項44に記載の化合物。
- R9がHまたはC1〜6アルキルである、請求項37〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R9がHである、請求項47に記載の化合物。
- R9がメチルである、請求項47に記載の化合物。
- R5がHであり、R6がHである、請求項37〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR6がそれらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する、請求項37〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がメトキシであり、R2がH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびC2〜6アルケニルからなる群から選択される、請求項37〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がクロロであり、R3がC1〜6アルキル、ハロゲン、およびC1〜6アルコキシからなる群から選択される、請求項37〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がHであり、R6がHであり、R9がメチルである、請求項52または53に記載の化合物。
- R5がHであり、R6がHであり、R9がヘテロシクロアルキルである、請求項37〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の式(Ij)または(Ik)、
- R9がHである、請求項56に記載の化合物。
- R5がHであり、R6がC1〜6ジアルキルアミノである、請求項56または57に記載の化合物。
- R5がHであり、R6がジメチルアミノである、請求項58に記載の化合物。
- (2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((8−メトキシ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((8−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
5−クロロ−N2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル)−N4−(2−ジメチルホスホリルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
5−クロロ−N4−(2−ジメチルホスホリルフェニル)−N2−(6−エチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
5−クロロ−N4−(2−ジメチルホスホリルフェニル)−N2−(2−メチル−6−ビニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N8−[5−クロロ−4−(2−ジメチルホスホリルアニリノ)ピリミジン−2−イル]−9−メトキシ−2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[b]キノリジン−8,10−ジアミン、
5−クロロ−N4−(2−ジメチルホスホリルフェニル)−N2−(9−メトキシ−2,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[b]キノリジン−8−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
(2−((5−クロロ−2−((2−イソプロピル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((2−エチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスヒンオキシド、
(R)−(2−((5−クロロ−2−((8−(ジメチルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(R)−(2−((5−クロロ−2−((3−(ジメチルアミノ)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(S)−(2−((5−クロロ−2−((8−(ジメチルアミノ)−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(S)−(2−((5−クロロ−2−((3−(ジメチルアミノ)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((2−(ジメチルアミノ)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((7−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジエチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジエチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((7−クロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−ブロモ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−メトキシ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((2−((5−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−フルオロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
5−クロロ−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−N2−(6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−メチルベンズアミド、
7−((5−クロロ−4−((2−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、
8−((5−クロロ−4−((2−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−7−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン
(2−((5−クロロ−2−((7−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−エトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル−1,1−d2)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチル−ホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((2−イソプロピル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ−キノリン−7−イル−1,1−d2)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((6−メトキシ−2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((5−クロロ−2−((2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ−キノリン−7−イル)アミノ)−ピリミジン−4−イル)−アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−5−ビニルピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2−((2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド、および
(2−((5−エチル−2−((6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシドからなる群から選択される、請求項1〜59のいずれかに記載の化合物。 - 前記利用可能な水素の少なくとも一つがDと置き換えられている、請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
- HPK1媒介性疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
- 前記HPK1媒介性疾患または障害が、癌、転移、炎症、および自己免疫性病因から選択される、請求項63に記載の方法。
- HPK1媒介性疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含み、
R1はC1〜6アルコキシ、CN、NO2、C(O)NR14R15、SO2R14、SO2NR14R15、C(O)R14、またはNR16C(O)R14であり、
R2はハロゲンであり、
R3はC1〜6アルコキシであり、
R4はHまたはC1〜6アルキルであり、
R14およびR15は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、
C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、または
R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と共に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、NR16R17、CN、NO2、およびOHからなる群からそれぞれ独立して選択される一つ以上の置換基で任意で置換される3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16およびR17は、それぞれ独立してH、またはC1〜6アルキルである、方法。 - R1がC(O)NHMe、SO2−(i−Pr)、またはSO2−N(i−Pr)2である、請求項65に記載の方法。
- R2がClである、請求項65または66に記載の方法。
- R3がメトキシである、請求項65〜67のいずれかに記載の方法。
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