JP2020500003A - 抗体、結合性断片、および使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年8月22日に出願された米国仮出願番号第62/378,102号に基づく優先権の利益を主張しており、その内容は、その全体が参考として援用される。
本開示は、がんを含む増殖性障害の処置における免疫療法のための抗体および結合性断片、ならびにその診断の方法を対象とする。具体的には、本開示は、免疫原性オリゴ糖SSEA4に対する抗体および/または結合性断片、ならびに医薬組成物を含む、炭水化物関連の免疫療法に関する。さらに、本開示は、過剰増殖性状態、および異常な細胞に発現される腫瘍学関連または特異的な炭水化物の検出および/または診断に関する。
ステージ特異的胎児抗原4(SSEA4)は、グロボ系列スフィンゴ糖脂質(GSL)に属する六糖であり、Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1の構造を含む。SSEA4は、1983年に、ヒト奇形癌腫細胞から初めて単離され(Kannagi Rら、1983年)、現在のところ、ヒト胚性幹細胞(hESC)を定義するための表面マーカーとして広く使用されている。過去数十年間で、ますます多くの研究が、中核的な構造Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1(SSEA3)がSSEA4と共通しているGSLであるGloboHが、卵巣がん、胃がん、前立腺がん、肺がん、乳がん、および膵臓がんを含む、多数の上皮がんにおいて過剰発現されることを示している(Zhang Sら、1997年)。高いレベルのSSEA4の発現は、腎細胞癌(Saito Sら、1997年)および多型膠芽細胞腫(Lou YWら、2014年)において観察されている。さらに興味深いことに、SSEA3およびGloboHとともに、SSEA4の発現は、***腫瘍細胞だけでなく、乳がん幹細胞においても見出されている(Chang WWら、2008年、Huang YLら、2013年)。
前述の点を考慮すると、ワクチン接種の代わりに、受動免疫を適応するように、がん炭水化物エピトープに対する治療用抗体を開発する必要性が存在する。
本開示は、例示的な単離された抗SSEA4モノクローナル抗体、その結合性断片、それをコードする核酸、ならびにそのような抗体およびその断片を含む組成物、ならびに腫瘍成長を阻害および/または低減するため、ならびにがんの処置のためのそれらの使用方法を提供する。本明細書において提供される例示的なモノクローナル抗SSEA4抗体および結合性断片は、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性(ADCC)および/または補体依存性細胞毒性(CDC)活性を媒介して、SSEA4を発現する腫瘍細胞を標的とし、殺滅させることができる。加えて、本明細書において提供されるモノクローナル抗SSEA4抗体は、例示的な診断適用において、腫瘍試料および/または切片内のSSEA4を発現する腫瘍細胞を検出するために使用することができる。
(i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH−CDR1、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(ii)配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH−CDR2、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(iii)配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH−CDR3、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(iv)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL−CDR1、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(v)配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL−CDR2、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、ならびに
(vi)それぞれ、配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL−CDR3、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
(i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH−CDR1、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(ii)配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH−CDR2、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(iii)配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH−CDR3、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、ならびに
(iv)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL−CDR1、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(v)配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL−CDR2、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、ならびに
(vi)配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL−CDR3、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
a.キメラ抗体もしくはその断片であるか、または
b.ヒト化抗体もしくはその断片であるか、または
c.ヒト抗体もしくはその断片であるか、または
d.Fab、Fab’、Fv、scFv、dsFv、F(ab)2、Fd、およびダイアボディからなる群から選択される抗原結合性断片である。
(a)それぞれ、配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL−CDR1、ならびに配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL−CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL−CDR3の配列を有する、3つのVLドメインCDRをコードする核酸を提供するステップと、
(b)それぞれ、配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH−CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH−CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH−CDR3の配列を有する、3つのVHドメインCDRをコードする核酸のレパートリーを、3つのVLドメインCDRをコードする核酸と組み合わせて、3つのVLドメインCDRをコードする核酸および3つのVHドメインCDRのレパートリーの産生物レパートリーを提供するステップと、
(c)産生物レパートリーの核酸を発現させるステップと、
(d)SSEA4に特異的に結合し、産生物レパートリーの核酸から発現される、可変ドメインを含む、抗原結合性断片を選択するステップと、
(e)抗原結合性断片を含む抗体を産生するステップと、
によって産生される、抗体を提供する。
したがって、広範なスペクトルのがんを診断および処置するときに使用するためのマーカーを対象とする抗体の方法および組成物が、提供される。抗SSEA4抗体を、開発し、本明細書において開示した。使用の方法としては、限定されないが、がんの治療および診断が含まれる。本明細書において記載される抗体は、SSEA4を発現する広範なスペクトルの腫瘍細胞に結合することができ、それによって、がんの診断および処置を促進することができる。抗体によって標的とされ得る細胞としては、癌腫、たとえば、脳、肺、***、口腔、食道、胃、肝臓、胆管、膵臓、結腸、腎臓、子宮頸、卵巣、前立腺などのがんにおけるものが含まれる。
定義
構造は、以下であり、
(X÷Y)×100%
(1)酸性:アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、
(2)塩基性:リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、
(3)非極性:グリシン(G)、アラニン(A)、バリン(V)、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、フェニルアラニン(F)、メチオニン(M)、トリプトファン(W)、ならびに
(4)非荷電極性:アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、システイン(C)、セリン(S)、スレオニン(T)、チロシン(Y)。
(3−1)脂肪族:アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン、
(3−2)芳香族:フェニルアラニン、トリプトファン、およびチロシン、
(4−1)脂肪族−ヒドロキシル:セリンおよびスレオニン、
(4−2)アミド含有:アスパラギンおよびグルタミン。
誘導体
操作および修飾された抗体
本発明の抗体をコードする核酸分子
表2A: 例示的な親抗体
本発明のモノクローナル抗体の産生
本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの生成
本発明のモノクローナル抗体を産生するトランスフェクトーマの生成
二重特異性分子
医薬組成物
投薬および投薬量
本発明の使用および方法
腫瘍成長を阻害する抗体
a)組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体断片、二重特異性抗体、単一特異性抗体、一価抗体、IgG抗体、もしくは抗体の誘導体であること、
b)ヒト、マウス、ヒト化、もしくはキメラ抗体、抗体の抗原結合性断片、もしくは誘導体であること、
c)一本鎖抗体断片、マルチボディ、Fab断片、ならびに/またはIgG、IgM、IgA、IgE、IgDアイソタイプ、および/もしくはそのサブクラスの免疫グロブリンであること、
d)以下の特徴:(i)がん細胞のADCCおよび/もしくはCDCを媒介すること、(ii)がん細胞のアポトーシスを誘導および/もしくは促進すること、(iii)がん細胞の標的細胞の増殖を阻害すること、(iv)がん細胞のファゴサイトーシスを誘導および/もしくは促進すること、ならびに/または(v)細胞毒性剤の放出を誘導および/もしくは促進することのうちの1つまたは複数を有すること、
e)腫瘍特異的炭水化物抗原である、腫瘍関連炭水化物抗原に特異的に結合すること、
f)非がん細胞、非腫瘍細胞、良性がん細胞、および/もしくは良性腫瘍細胞に発現される抗原には結合しないこと、ならびに/または
g)がん幹細胞および通常のがん細胞に発現される腫瘍関連炭水化物抗原に特異的に結合すること、のうちの1つまたは複数の特徴を有する。
様々ながん細胞株におけるグロボ系列スフィンゴ糖脂質の発現の検出
脳腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、***腫瘍細胞、口腔腫瘍細胞、食道腫瘍細胞、胃腫瘍細胞、肝臓腫瘍細胞、胆管腫瘍細胞、膵臓腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、腎臓腫瘍細胞、子宮頸腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞を含む、様々ながん細胞株(表4)の細胞(1×105個)を、氷上で30分間、50μLのFACS緩衝液(1%FBSを含むPBS溶液)中、0.5μgのAlexa Flour 488にコンジュゲートした抗SSEA3 mAb抗体(MC−631)、抗SSEA4 mAb抗体(MC813−70)、またはアロフィコシアニン(APC)にコンジュゲートした抗GloboH mAb抗体(VK9、Philip O. Livingston、Memorial Sloan−Kettering Cancer Center、New Yorkより寄贈)で、染色した。レクチン染色のために、細胞を、氷上で30分間、ビオチン化したレクチンを含有するレクチン結合緩衝液[1%BSA、0.5×Carbo−Freeブロッキング緩衝液(Vector Laboratories)、2mM MgCl2、2mM CaCl2]中でインキュベートした。レクチン結合緩衝液で2回洗浄した後、細胞を、ストレプトアビジン−APC(FACS緩衝液中で1:500希釈、Biolegend)とともにインキュベートした。200μLのFACS緩衝液で2回洗浄した後、細胞を、1μg/mLのヨウ化プロピジウム(PI)を含有する200μLのFACS緩衝液中に再懸濁させ、分析に供した。データ取得は、FACSDivaソフトウェア(BD Biosciences)を用いてFACSCanto(BD Biosciences)で行い、データ分析は、FlowJoソフトウェア(TreeStar)を使用して行った。PI−生細胞を、分析のためにゲーティングした。メタノール洗浄のために、細胞を、室温で15分間、PBS中4%(重量/体積)パラホルムアルデヒドで洗浄し、固定した後、10分間メタノール中でインキュベートし、その後に特異的抗体で染色した。
(実施例2)
例示的なモノクローナル抗SSEA4抗体を生成および産生させるための代表的な手法
(実施例3)
ELISAによる、例示的な抗SSEA4抗体の、SSEA4への結合
例示的なキメラおよびヒト化抗SSEA4抗体のSSEA4への結合親和性を、ELISAによって判定した。簡単に述べると、抗体を、示されている濃度でPBS中に希釈し、次いで、96ウェルのアッセイプレートにおいて、室温で1時間、BSAにコンジュゲートしたSSEA4とともにインキュベートさせた。洗浄サイクルの後に、HRPにコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG抗体(PBS中に1:10,000希釈、Jackson Immuno Research)を、ウェルに添加し、さらに1時間、室温でインキュベートした。洗浄サイクルの後に、TMB ELISA基質(Abcam)を、顕色のために添加し、等量の2N H2SO4を添加することによって反応を停止させた。光学密度450nmでの吸光度を読み取り、M5 ELISAリーダー(Molecular Device)によって記録した。(図6A〜6D)
(実施例4)
chAb6の膵臓がん細胞株HPACへの結合親和性
(実施例5)
例示的な抗SSEA4抗体の結合特異性
(実施例6)
chAb6の、膵臓腫瘍細胞株HPACに対する抗体依存性細胞毒性(ADCC)活性
(実施例7)
chAb6の、膵臓腫瘍細胞株HPACに対する補体依存性細胞毒性(CDC)活性
(実施例8)
HPAC異種移植片モデルにおける例示的な抗SSEA4抗体のin vivo抗腫瘍効果
(実施例9)
例示的なchAb6を使用することによる、腫瘍組織に発現されるSSEA4の検出
(実施例10)
障害の処置
(実施例11)
表面プラズモン共鳴による例示的な抗SSEA4抗体の動態結合アッセイ
(実施例12)
フローサイトメトリー分析による、例示的な抗SSEA4抗体の、細胞への結合
(実施例13)
例示的なキメラおよびヒト化Ab6の、乳がん細胞株および膵臓がん細胞株に対する抗体依存性細胞毒性(ADCC)活性
(実施例14)
例示的なキメラおよびヒト化Ab6の、乳がん細胞株および膵臓がん細胞株に対する補体依存性細胞毒性(CDC)活性
(実施例15)
MDA−MB−231異種移植片モデルにおける抗SSEA4抗体のin vivo抗腫瘍効果
(実施例16)
MCF7異種移植片モデルにおける抗SSEA4抗体のin vivo抗腫瘍効果
(実施例17)
糖鎖操作hAb6−3.1の開発のための例示的な手法
糖鎖操作hAb6−3.1の産生
糖鎖操作hAb6−3.1のin vitro機能性アッセイ
Fcガンマ受容体IIIA結合
ADCCアッセイ
(実施例18)
抗体−薬物コンジュゲーション複合体の開発/形成のための代表的な手法
(実施例19)
フローサイトメトリーによる、hAb6−3.1−A01の、SSEA4を発現する細胞への結合能力
(実施例20)
乳がん細胞株におけるin vitro細胞毒性アッセイ
(実施例21)
卵巣がん細胞株におけるin vitro細胞毒性アッセイ
Claims (46)
- (i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH−CDR1、または(i)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(ii)配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH−CDR2、または(ii)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(iii)配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH−CDR3、または(iii)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(iv)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL−CDR1、または(iv)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(v)配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL−CDR2、または(v)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、ならびに
(vi)配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL−CDR3、または(vi)の80%またはそれより高く保存された配列相同体
をそれぞれ含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH−CDR1、または(i)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(ii)配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH−CDR2、または(ii)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(iii)配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH−CDR3、または(iii)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(iv)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL−CDR1、または(iv)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(v)配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL−CDR2、または(v)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、ならびに
(vi)配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL−CDR3、または(vi)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体
をそれぞれ含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - 重鎖におけるA100R、N31S、T62Aのうちの1つもしくは複数、および/または軽鎖におけるS52Yから選択される、CDRにおけるアミノ酸置換をさらに含む、請求項1または2に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 重鎖におけるV50A、G53A、S35Tのうちの1つもしくは複数、および/または軽鎖におけるV30I/A、G91A、Y94Fのうちの1つもしくは複数から選択される、CDRにおけるアミノ酸置換をさらに含む、請求項1または2に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- (i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH−CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH−CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH−CDR3を含む、重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL−CDR1、配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL−CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL−CDR3を含む、軽鎖可変ドメイン
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH−CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH−CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH−CDR3を含む、重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL−CDR1、配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL−CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL−CDR3を含む、軽鎖可変ドメイン
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL−CDR1、配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL−CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL−CDR3を含む、軽鎖可変ドメイン
をさらに含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH−CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH−CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH−CDR3を含む、重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン
をさらに含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - 表2A〜2Dにおいてそれぞれのバリアントで記載された、それぞれの対応するVH、VL、ならびにそれぞれのH−CDRおよびL−CDRを含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、
a)キメラ抗体もしくはその断片であるか、または
b)ヒト化抗体もしくはその断片であるか、または
c)ヒト抗体もしくはその断片であるか、または
d)Fab、Fab’、Fv、scFv、dsFv、F(ab)2、Fd、およびダイアボディからなる群から選択される抗原結合性断片である、請求項1から11のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。 - 前記抗体が、IgGである、請求項1から12のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体が結合する標的または前記結合性断片の標的が、構造Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1を有する炭水化物抗原SSEA4である、請求項1から13のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体が、標的細胞に結合すると、CDCおよび/またはADCC誘導活性を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 1つまたは複数の治療剤をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記治療剤が、治療用抗体、化学療法剤、またはサイトカインから選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体と、細胞毒性剤とを含む、イムノコンジュゲート。
- 式AB−(L−D)pを有し、式中、
(a)ABが、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体であり、
(b)Lが、リンカーであり、
(c)Dが、好適な細胞毒性薬物であり、
(d)pが、1から8の範囲である、請求項19に記載のイムノコンジュゲート。 - 前記薬物が、MMAEまたはMMAFである、請求項20に記載のイムノコンジュゲート(ADC)。
- 前記リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項20に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記切断可能なリンカーが、アルコキシアミン切断性リンカーである、請求項22に記載のADC。
- 請求項に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項24に記載の医薬製剤。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸(cDNA)。
- 請求項26に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 抗体を産生する方法であって、前記抗体が産生されるように、請求項27に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- (a)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL−CDR1、ならびに配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL−CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL−CDR3、またはそれぞれのL−CDRの5個またはそれより少ない保存されたアミノ酸置換を有する保存された配列相同体の配列を有する、3つのVLドメインCDRをコードする、核酸を提供するステップと、
(b)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH−CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH−CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH−CDR3、またはそれぞれのH−CDRの5個またはそれより少ない保存されたアミノ酸置換を有する保存された配列相同体の配列を有する、3つのVHドメインCDRをコードする核酸のレパートリーを、
前記3つのVLドメインCDRをコードする前記核酸と組み合わせて、前記3つのVLドメインCDRをコードする核酸および前記3つのVHドメインCDRのレパートリーの産生物レパートリーを提供するステップと、
(c)前記産生物レパートリーの核酸を発現させるステップと、
(d)SSEA4に特異的に結合し、前記産生物レパートリーの前記核酸から発現される、可変ドメインを含む、抗原結合性断片を選択するステップと、
(e)前記抗原結合性断片を含む抗体を産生するステップと
によって産生される、抗体。 - SSEA4陽性がんを有する対象を処置する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の、請求項16、17、18、24、および25のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記SSEA4陽性がんが、脳、肺、***、口腔、食道、胃、肝臓、胆管、膵臓、結腸、腎臓、子宮頸、卵巣、および前立腺のがんから選択される、請求項30に記載の方法。
- 1つまたは複数の追加の治療モダリティまたは薬剤を組み合わせて、個体に投与することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 組み合わされた処置モダリティが、治療用抗体、細胞療法、放射線、サイトカイン、または化学療法剤から選択される、請求項32に記載の方法。
- SSEA4陽性細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項16、17、18、24、および25のいずれか一項に記載の医薬製剤に、前記抗体/断片/ADCが、炭水化物抗原を発現する前記細胞の表面上のSSEA4に結合するのを許容する条件下において曝露し、それによって前記細胞の増殖を阻害することを含む、方法。
- SSEA4陽性がんを有する対象を処置する方法であって、前記SSEA4陽性がんが、第1の治療剤に対して耐性であり、前記方法が、個体に、有効量の、請求項16、17、18、24、および25のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、方法。
- 前記SSEA4陽性がんが、脳、肺、***、口腔、食道、胃、肝臓、胆管、膵臓、結腸、腎臓、子宮頸、卵巣、および/または前立腺のがんである、請求項35に記載の方法。
- 前記第1の治療剤が、SSEA4以外の抗原に結合する第1の抗体/結合性断片/ADC、および/または放射線、および/または化学療法剤を含む、請求項35に記載の方法。
- 生物学的試料においてSSEA4を検出する方法であって、前記生物学的試料を、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗SSEA4抗体と、前記抗SSEA4抗体が、天然に存在するSSEA4に結合するのを許容する条件下において接触させることと、前記生物学的試料において、前記抗SSEA4抗体と天然に存在するSSEA4との間で複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む、方法。
- 前記生物学的試料が、がん試料である、請求項38に記載の方法。
- SSEA4陽性がんを検出するための方法であって、(i)標識した抗SSEA4抗体を、炭水化物抗原を発現する腫瘍を有するかまたはそれを有する疑いのある対象に投与するステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体が、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗SSEA4抗体を含む、ステップと、(ii)前記対象において、前記標識した抗SSEA4抗体を検出するステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体の検出が、前記対象におけるSSEA4陽性がんを示す、ステップとを含む、方法。
- SSEA4陽性がんを検出するための方法であって、(i)標識した抗SSEA4抗体を、炭水化物抗原を発現する腫瘍を有するかまたはそれを有する疑いのある対象に由来する試料と接触させるステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体が、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗SSEA4抗体を含む、ステップと、(ii)前記試料において、前記標識した抗SSEA4抗体を検出するステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体の検出が、前記試料におけるSSEA4陽性がんを示す、ステップとを含む、方法。
- 10−7Mより低い親和性定数で、SSEA4に特異的に結合する、請求項1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である、請求項1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- IgG1λまたはIgG1κである、請求項1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分が、1×10−7Mまたはそれより低いKDで、SSEA4に結合し、前記KDが、表面プラズモン共鳴(Biacore)分析によって測定される、請求項1から14のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 結合親和性が、50nMより低い、請求項45に記載の単離された抗SSEA4抗体またはその結合性断片。
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