JP2019529514A - オートファジーフラックス及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法 - Google Patents

オートファジーフラックス及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法 Download PDF

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Abstract

本出願は、オートファジーフラックスの活性化剤である化合物及び該活性化剤を含む医薬組成物を開示する。本出願は、神経変性疾患、特にアルツハイマー病などのタンパク質症及びタウオパチーの治療における上記化合物及び医薬組成物の使用を更に開示する。本出願はオートファジーフラックスの亢進方法を更に開示する。

Description

本開示は、オートファジーフラックス（ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ｆｌｕｘ）の活性化剤である化合物及び該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は更に、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療における上記化合物の使用に関する。
約５００万人のアメリカ人がアルツハイマー病（ＡＤ）に罹患しており、この数は２０５０年までに３倍になると予測されている。現在、アルツハイマー病または他の関連するタウオパチーを治療するための治療薬はない。アミロイドベータ（Ａβ）を標的とした免疫療法を用いた治験が限定的な成功を収めたが、これはＡＤまたは他の神経変性疾患に罹患した患者の一部に過ぎない。更に、ＡＤのもう一方の主要な神経病理学的構成要素であるタウを含む、他のタンパク質症を標的とする治療薬はない。ＡＤは、６５歳を超える個人が罹患している認知症のほとんどを占めており、ＡＤ及び他の認知症の人々に対する医療、長期ケア、ならびにホスピスに毎年２，２６０億ドルの費用がかかると推計されている。この膨大な経済的及び社会的負担には、配偶者及び他の家族を含む多くの在宅の主介護者の失われた収入は考慮されていない。
アルツハイマー病の治療において、オートファジーを亢進させることが治療上の可能性を有することが明らかになっている。オートファジーフラックス（オートファゴソームのリソソームへの融合を含む）は、タンパク質凝集体のクリアランス及び病態生理学の低下の逆転に繋がることから、オートファジーの斬新な制御因子である。したがって、オートファジーフラックス及びタンパク質症を担うオートファゴソームのクリアランスの促進剤に対する継続的なニーズが存在する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物であって、薬学的に許容されるその塩を含む上記化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。他の実施形態において、上記化合物及び医薬組成物の製造方法も、例えば以下に提示される実施例において提供される。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を投与することを含む上記方法が提供される。
いくつかの実施形態において、オートファジーフラックスの亢進方法が提供される。この方法は、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を細胞またはタンパク質凝集体に与えることを含む。
本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明及び実施例において更に開示される。
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様を更に実証するために含まれる。本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と併せて１または複数のこれらの図面を参照することにより、本発明をより深く理解することができる。
図１は、マウスの脳中のＷＨＹＫＤ８のフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）スペクトルを示すグラフである。 図２は、ＷＨＹＫＤ１（±ＢａｆＡ１）またはＷＨＹＫＤ５による６時間の処理後の初代の皮質ニューロン中のＬＣ３−ＩＩレベルのウエスタンブロットを示す図である。 図３は、ＷＨＹＫＤ１（上図）またはＷＨＹＫＤ３、ＷＨＹＫＤ５、ＷＨＹＫＤ８、ＷＨＹＫＤ９、もしくはＷＨＹＫＤ１２（下図）による６時間の処理後の器官切片培養物中のＬＣ３−ＩＩ、タウ、及びｐ６２レベルのウエスタンブロットを示す図である。 図４は、ＷＨＹＫＤシリーズの化合物（１０μＭ）によるホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）の活性化、及び該化合物の、エタノール存在下におけるリン脂質のホスファチジルエタノールへの変換能を示す棒グラフである。Ｃ＝対照、１２＝ＷＨＹＫＤ１２、１５＝ＷＨＹＫＤ１５、１９＝ＷＨＹＫＤ１９、５＝ＷＨＹＫＤ５、８＝ＷＨＹＫＤ８、Ｆｉｐｉ＝ＰＬＤ活性の非競争的阻害因子。 図５は、ＷＨＹＫＤシリーズの化合物（１μＭ）によるホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）の活性化、及び該化合物の、エタノール存在下におけるリン脂質のホスファチジルエタノールへの変換能を示す棒グラフである。
マクロオートファジーは、オートファゴソームが細胞質成分のリソソーム中への貪食及び送達を媒介する非常に重要な分解過程であることが知られているが、オートファゴソーム膜動態の根底にある脂質の変化は未解明である。本発明者らは以前、主としてエンドソーム系に関連するＰＬＤ１が、栄養飢餓時にオートファゴソーム様構造の外膜に部分的に再局在化することを明らかにした（Ｄａｌｌ’Ａｒｍｉ， ２０１０）。上記ＰＬＤ１の局在化ならびにＰＬＤ活性の飢餓誘発性の増加は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害因子であるウォルトマニンによって変化し、このことは、ＰＬＤ１がＶｐｓ３４の下流で作用する可能性を示唆する。マウス細胞においてＰＬＤを薬理学的に阻害し、ＰＬＤ１の遺伝子を破壊したところ、オートファジーの調節におけるＰＬＤ１の役割と整合して、ＬＣ３陽性区画の飢餓誘発性の伸張が減少した。更に、器官脳切片においてＰＬＤを阻害すると、タウ及びｐ６２凝集体のレベルがより高くなる。これらのイン・ビトロ及びイン・ビボでの知見によって、オートファジーにおけるＰＬＤ１の役割が確証される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｙ１及びＹ２はＣＨ及びＮからなる群より独立に選択され、
ＸはＨ、ハロゲン基、及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、ヒドロキシル置換（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
別の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｙ１はＣＨであり、
Ｙ２はＮであり、
Ｘはハロゲン基であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｘはハロゲン基であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、ＸはＨであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、ＸはＨであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、もしくそれらの混合物、はそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｙ３はＣＨまたはＮであり、
Ｒ２は任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリールである
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｘ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｙ３はＣＨであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｙ４はＣＨまたはＮであり、
Ｒ３は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩＩ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＶ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＶ）
Figure 2019529514
 を有する化合物であって、
式中、ＸはＨまたはハロゲン基であり、
Ｚ１はＯであり、
Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、Ｅｔ、ＣＦ３、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、及び
Figure 2019529514
 からなる群より選択される
上記化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2019529514
 またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を投与することを含む上記方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患はタンパク質症である。タンパク質症としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、封入体ミオパチー（ＩＢＭ）、骨のパジェット病（ＰＤＢ）、脳β−アミロイド血管症、プリオン病、家族性認知症、ＣＡＤＡＳＩＬ、アミロイド症、アレキサンダー病、セイピンオパチー（ｓｅｉｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、ＩＩ型糖尿病、肺胞タンパク症、白内障、嚢胞性線維症及び鎌状赤血球病が挙げられるが、これらに限定はされない。この実施形態のいくつかの態様において、上記タンパク質症はタウオパチーである。タウオパチーとしては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、リティコ・ボディグ病、亜急性硬化性全脳炎、神経節膠腫、神経節細胞腫、及び嗜銀顆粒性認知症が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましい実施形態において、上記神経変性疾患はアルツハイマー病である。
いくつかの実施形態において、オートファジーフラックスの亢進方法が提供される。この方法は、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を細胞またはタンパク質凝集体に与えることを含む。
本開示に記載される実施形態は種々の形態で組み合わせられてもよい。１つの実施形態について記載された任意の態様または特徴は、本開示において記述される任意の他の実施形態に組み込まれてもよい。本発明の原理の種々の新規な特徴が、それらの特定の実施形態に適用されるものとして示され、記載され、指摘されているが、当業者であれば、本発明の趣旨から逸脱することなく、種々の省略及び置換及び変更をなし得ることが理解される必要がある。当業者であれば、本発明の原理は、限定ではなく例証を目的として提示される、記載される実施形態以外において実施することができることを理解しよう。
以下の実施例は本発明の特定の態様を更に例証するために提示される。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
実施例１
合成スキームの例
スキーム１は式
Figure 2019529514
 の化合物、例えば式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物の合成を示す。
Figure 2019529514
代表的な一般化した手順
４−クロロキナゾリン及びチオールを無水ＴＨＦ中、室温で撹拌した。トリエチルアミンなどの塩基を添加した。この反応混合物を８０℃に加熱し、上記温度で終夜撹拌し、その後これを室温まで放冷した。次いでこれを蒸留水で希釈し、有機分を酢酸エチルで抽出した（３回）。１つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し（１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で留去し、粗製物を、溶離液として１０％ ＭｅＯＨの塩化メチレン溶液もしくは１０：１のペンタン：ジエチルエーテルのいずれかを用いたカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣのいずれかにより精製した。
上記の手順は代表的なものである。本明細書に開示される他の実施例は、同様の技法または当該技術分野で公知の他の方法によって製造することができる。
スキーム２は１−クロロ−７−フロオロイソキノリンの調製を示す。
Figure 2019529514
スキーム３は式
Figure 2019529514
 の化合物、例えば式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、及び式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を示す。
Figure 2019529514
スキーム４は式
Figure 2019529514
 の化合物、例えば式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物の合成を示す。
Figure 2019529514
スキーム５は式
Figure 2019529514
 の化合物、例えば式（ＩＸ）、式（Ｘ）、及び式（ＸＩ）の化合物の合成を示す。
Figure 2019529514
スキーム６は式
Figure 2019529514
 の化合物、例えば式（ＸＩＶ）の化合物の合成を示す。
Figure 2019529514
実施例２
オートファジーフラックス及びホスホリパーゼＤの活性化剤
ＣＮＳへの浸透に関するリピンスキーの法則に従った分子量（ＭＷ）及び分配係数（ｌｏｇ Ｐ）、すなわちＭＷ≦４００、ｌｏｇ Ｐ≦５に基づいて、最適な脳への浸透を目的としてＷＨＹＫＤシリーズの化合物を合成した。
式
Figure 2019529514
 に基づく活性化剤を上記のスキームに従って合成した。分子量及びｌｏｇ Ｐを計算した。結果を以下の表１に示す。
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
式
Figure 2019529514
 に基づく活性化剤を上記のスキームに従って合成した。分子量及びｌｏｇ Ｐを計算した。結果を以下の表２に示す。
Figure 2019529514
式
Figure 2019529514
 に基づく活性化剤を上記のスキームに従って合成した。分子量及びｌｏｇ Ｐを計算した。結果を以下の表３に示す。
Figure 2019529514
式
Figure 2019529514
 に基づく活性化剤を上記のスキームに従って合成した。分子量及びｌｏｇ Ｐを計算した。結果を以下の表４に示す。
Figure 2019529514
実施例３
誘導体の設計
いくつかの一連の誘導体を以下のリード化合物に基づいて合成した。
Figure 2019529514
ｌｏｇ Ｐに加えて、トポロジカル極性表面積（ｔＰＳＡ）、ＣＬｏｇ Ｐ（グループ寄与法によって計算したｌｏｇ Ｐ）、及びＬｏｇ Ｓ（溶解度）を計算した。結果を以下の表に示す。
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
実施例４
ＷＨＹＫＤ化合物の生物学的試験
以下に列挙するアッセイは、（別段の特記がない限り）蛍光標識（ｍＫａｔｅ２）タウを発現するように操作したトランスフェクトＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎）細胞株を用いて実施した。上記細胞を抗生物質ドキシサイクリンの存在下で増殖させた。上記抗生物質を除去すると、上記細胞はタウを産生し（定量可能）、したがって、タウの産生に対する被検化合物の効果を比較することが可能となる。被検化合物に曝露する前にドキシサイクリンを７２時間除去し、タウの産生を十分に促進させた。続いて細胞をプレートに播種し、下記のそれぞれのアッセイを行った。
オートファジー、凝集体、及びタウ−ｍＫａｔｅ２のＩＣ５０アッセイ
播種したｔｅｔ調節ＨＥＫ２９３細胞（Ｊｕｍｐ−Ｉｎ（商標）細胞）の調製
１）ｍＫａｔｅ２標識タウのｔｅｔ調節性発現を有するＨＥＫ細胞を、０．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリン（Ｄｏｘ）（ＭＰ−Ｂｉｏ カタログ番号１９８９５５）を含有するＤＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変イーグル培地）中で増殖させ、３〜５日後に上記細胞を無菌リン酸緩衝生理学的食塩水（ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号１４１９０−１４４）で２回洗浄することによりＤｏｘを除去し、Ｄｏｘを含まないＤＭＥＭ中に７２時間静置した（細胞内に残存するＤｏｘを更に除去するため）。
２）９６ウェルの超薄透明底の黒色プレート（Ｃｏｓｔａｒ カタログ番号３７２０）をポリＤ−リシン（ＰＤＬ）（Ｓｉｇｍａ−ｐ０８９９、分子量７０，０００〜１５０，０００）で被覆するか、または市販の透明ポリスチレン／ガラス底プレートを用いて被覆した。２時間後にＰＤＬを吸引し、更に２〜３時間プレートを完全に乾燥させた。上記被覆操作は全て無菌条件下で行った。被覆直後にプレートを使用した。
３）ＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号１２６０５−０１０）を用いて細胞をフラスコから剥離させ、ＰＤＬ被覆９６ウェルプレートに播種した。播種に関しては、２００μＬの培地を４００ｋ細胞／ｍｌ（８０ｋ細胞／ウェル）の濃度で各ウェルに添加した。全ての辺の周辺部のウェル１列は、これらのウェルからの蒸発に起因するいずれかの実験条件の変化を防止するために使用しなかった。加温培地／ＰＢＳ（細胞を含まない）をピペットで上記周辺部のウェルに入れ、ＰＢＳをピペットでウェル間の空間に入れて、中央部のウェル全体にわたって均一な条件を維持した。次いで細胞を沈降させ、１８〜２４時間プレートの底に付着させた。
処理及びＣｙｔｏ−ＩＤ（商標）による染色
Ｃｙｔｏ−ＩＤ（商標）アッセイは、蓄積したオートファジー小胞を選択的に標識する新規な色素を用いて、リソソーム阻害生細胞においてオートファジー小胞を測定し、且つオートファジーフラックスをモニターする。上記キットで用いられる色素はリソソーム内へ該色素の蓄積を防ぎながら、ＬＣ３バイオマーカーを用いてオートファジー経路に関連する小胞の標識を可能にする。
被検化合物を（ＣｙｔｏＩＤ（商標）色素及びＨｏｅｃｈｓｔ染色剤と共に）上記細胞に添加し、３時間インキュベートした。対照化合物も各プレートに用い、ラパマイシンをオートファジー誘導に用い、クロロキンをリソソーム阻害に用いた。３時間後に被験化合物を吸引除去し、これを廃棄せず保存しておいた。次いで細胞を洗浄し、蛍光プレートリーダーを用いて読み取った。プレートリーダー上で３種の別個の波長を用いてＨｏｅｓｃｈｔ、Ｃｙｔｏ−ＩＤ（商標）、及びｍＫａｔｅ２を測定した。Ｈｏｅｓｃｈｔの測定により、ウェル間で結果を正規化することができた。読み取り後に、被験化合物を再度添加し、細胞を更に２１時間静置する。２４時間の時点で細胞をもう一度洗浄し、蛍光プレートリーダーを用いてプレートを読み取った。
１）処理を開始する前に、全てのウェルを、１０％透析処理済みウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号２６４００−０４４）及び１％ ＭＥＭ（最小必須培地）ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）を含む加温ＦｌｕｏｒｏＢｒｉｔｅ（商標）（ＦＢ）ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変イーグル培地）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号Ａ１８９６７−０１）で１回洗浄した。周辺部のウェル中に２８０μｌの加温培地／ＰＢＳを保持させた。
２）被検試料を、１０％ ＦＢＳ及び１％ ＮＥＡＡを含む加温ＦｌｕｏｒｏＢｒｉｔｅ（商標）ＤＭＥＭ（ＦＢ−ＤＭＥＭ）中で調製した。ラパマイシン２００ｎＭ（Ｅｎｚｏ カタログ番号ＢＭＬ−Ａ２７５−００２５）をオートファジー誘導に用い、１５ｍＭクロロキンをリソソーム阻害に用いた（バフィロマイシンまたは類似の化合物は、本アッセイにおいて偽陰性の結果を与えることから使用しなかった）。ジメチルスルホキシド１：１０００（ＤＭＳＯ；Ｆｉｓｈｅｒ カタログ番号ＢＰ２３１−１００）を対照として用いた。細胞を処理する前に、これらの被験試料調製物にオートファゴソームマーカーＣｙｔｏ ＩＤ（商標）（１：５００；Ｅｎｚｏ カタログ番号ＥＮＺ−５１０３１−ｋ２００）及びＨｏｅｃｈｓｔ（１：２００）を添加した。
３）全ての群にわたって同様の条件を得るために、処理群を互い違いに配置した。ｎ＝６の場合、３個の対照ウェルをプレートの周辺部近く、３個をプレートの中央部近くとし、ラパマイシン及び他のいずれの薬物処理に関しても同様とした。
４）細胞を３７℃で３時間処理／染色した。処理後３時間の時点で、Ｃｙｔｏ−ＩＤ（商標）を含有する被検試料調製物を注意深く吸引し、再使用のために新たな無菌マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ カタログ番号３５３０７２）に移した。処理プレート中の培地を直ちに加温ＦＢ−ＤＭＥＭに交換した。被検化合物調製物が入った上記新たなプレートを３７℃のインキュベーターに載置した。
５）次いで処理プレートを加温ＦＢ−ＤＭＥＭ（１００μＬ／ウェル）で３回素早く洗浄した。３回目の洗浄後、５０μＬの加温培地を各ウェルに残した。この時点で、プレートを読み取る準備が整った。詳細はプレート読み取りの節を参照されたい。Ｈｏｅｓｃｈｔを励起波長（Ｅｘ）＝３５５ｎｍ及び発光波長（Ｅｍ）＝４４６ｎｍで読み取った。ｍＫａｔｅ２をＥｘ＝５７５ｎｍ及びＥｍ＝６３０ｎｍで読み取った。Ｃｙｔｏ−ＩＤ（商標）をＥｘ＝４６３ｎｍ及びＥｍ＝５３４ｎｍで読み取った。
６）その後、培地を、被検化合物／染色剤調製物が入った上記プレートの対応するウェルと交換し、３７℃で再度インキュベートした。
７）反応の２４時間後の時点で、全ての培地を吸引し、プレートを加温ＦＢ−ＤＭＥＭで３回洗浄し、８０μｌのＦＢ−ＤＭＥＭ中で、Ｈｏｅｓｃｈｔ（Ｅｘ＝３５５ｎｍ、Ｅｍ＝４４６ｎｍ）、ＣｙｔｏＩＤ（商標）（Ｅｘ＝４６３ｎｍ、Ｅｍ＝５３４ｎｍ）、及びｍＫａｔｅ２（Ｅｘ＝５７５ｎｍ、Ｅｍ＝６３０ｎｍ）に関して再度読み取りを行った。
Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）タンパク質凝集アッセイ
Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）アッセイを用いて、ｐ６２の測定によりアグリソームを検出した。アグリソームは、ユビキチン−プロテアソーム機構が凝集しやすいタンパク質で満ち溢れた際に形成される封入体である。一般的には、アグリソームは、高熱、ウイルス感染、または活性酸素種への曝露などの何らかの細胞ストレスに応答して形成される。アグリソームは、毒性のある凝集したタンパク質を隔離することによる細胞保護機能をもたらすことができ、且つオートファジーによる細胞からの凝集したタンパク質の最終的な排除を促進することもできる。上記のＣｙｔｏ−ＩＤ（商標）アッセイに記載した最後のプレート読み取り後、Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）検出試薬を全てのウェルに添加し、プレートを１５分間インキュベートした。このインキュベーション後に、蛍光プレートリーダーにより表示した波長でプレートを読み取った。このプレート読み取り後に、加温パラホルムアルデヒドと共に８分間インキュベートすることによって細胞を固定化した。次いで、この固定化した細胞を前述のようにプレートリーダーで読み取った。
８）１０μｌのＰｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）検出試薬（ＥＮＺ−５１０２３−ＫＰ００２）及び２００μｌの１０×アッセイ緩衝液を１７９０μＬの水に添加し、よく混合することによって検出溶液を調製した。
９）ウェル当たり２０μＬを添加し（各ウェルにはＦＢＳを含まない８０μｌのＦｌｕｏｒｏｂｒｉｔｅ（商標）培地が入っていた）、室温で１５分間、暗所にてインキュベートした。
１０）次いで、Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）の蛍光（Ｅｘ＝５５０ｎｍ、Ｅｍ＝６００ｎｍ）を読み取った。
１１）４％の加温パラホルムアルデヒド１００μＬ（ＰＦＡ；ＥＭＳ カタログ番号１５７１０）を全てのウェルに添加することによりプレートを固定化し、室温で８分間インキュベートした。ＰＦＡを除去し、プレートをＰＢＳ（室温）で３回洗浄した。
１２）固定化した細胞及びプレートリーダーにおける同一の配置で、プレートを再度読み取った。
注：ＣｙｔｏＩＤ（商標）及びＰｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）はＬＣ３及びｐ６２の測定法であり、対応するフルオロフォアを有する蛍光標識抗体を用いて置き換えることができる。
Ｔｅｃａｎ Ｍ２００を用いたプレート読み取り
１３）プレートをプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００）に移動し、ｍＫａｔｅ２、Ｃｙｔｏ ＩＤ（商標）、及びＰｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）に関して最適なゲインで読み取った（最後の読み取りのみ）。
１４）各ウェルをウェル当たり５箇所の一貫性のある位置で、３種のシグナルについて読み取った。これら５箇所に対してそれぞれ２５回のフラッシュを行った。最初に各ウェルからのシグナルを２５回のフラッシュの平均値として記録し、最終値はウェル当たり５箇所の読み取り位置の平均値に基づくものとした。吸引及び洗浄に起因する周辺部での軽度の細胞喪失による読み取り値のいずれの不整合も軽減するために、全てのウェルにおいて周辺部の１０００μｍの境界部を読み取り箇所としなかった。周辺部のウェルを、培地またはＰＢＳに起因するいずれかのバックグラウンドノイズを検知するために用いた。
１５）ｍＫａｔｅ２をＥｘ＝５７５ｎｍ及びＥｍ＝６３０ｎｍで読み取った。Ｃｙｔｏ−ＩＤ（商標）をＥｘ＝４６３ｎｍ及びＥｍ＝５３４ｎｍで読み取った。最後の読み取りとして、Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）をＥｘ＝４９０ｎｍ及びＥｍ＝６００ｎｍで読み取った。３種の読み取り全てについて、励起及び発光帯域幅はそれぞれ９ｎｍ及び２０ｎｍであった。
１６）最初に計算値をウェルのバックグラウンド（培地のみのウェル）から差し引き、Ｈｏｅｓｃｈｔレベルを用いて正規化した。
ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２０００を用いたプレート読み取り（Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｍａｇｉｎｇ）
１７）プレートをＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ ２０００に移動し、ｍＫａｔｅ２、Ｃｙｔｏ ＩＤ（商標）、Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）、及びＨｏｅｃｈｓｔに関して画像化した（最後の読み取りのみ）。
１８）各ウェルを、当該ウェルの中央部の周辺に位置する４箇所の一貫性のある視野で画像化した。２０倍対物レンズを用いて全ての画像を撮影した。これらの４箇所の視野の平均の読み取り値を、その対応するウェルに関する読み取り値として記録した。吸引及び洗浄に起因する周辺部での軽度の細胞喪失による読み取り値のいずれかの不整合を軽減するために、ウェルの周辺部では画像を撮影しなかった。周辺ウェルを、培地またはＰＢＳに起因するいずれかのバックグラウンドノイズを検知するために用いた。
１９）ＦＩＴＣ／ＦＩＴＣフィルター（Ｅｘ＝４９０ｎｍ−帯域幅２０ｎｍ／Ｅｍ＝５２５ｎｍ−帯域幅３６ｎｍ）を用いてＣｙｔｏ ＩＤ（商標）を撮像した。ｍＫａｔｅ２を、ＴｅｘａｓＲｅｄ／ＴｅｘａｓＲｅｄフィルター（Ｅｘ＝５７９ｎｍ−帯域幅３４ｎｍ／Ｅｍ＝６２４ｎｍ−帯域幅４０ｎｍ）を用いて撮像した。Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｔ（商標）の画像に関しては、ＦＩＴＣ／ｄｓＲｅｄの組み合わせを用いた（Ｅｘ＝４９０ｎｍ−帯域幅２０ｎｍ／Ｅｍ＝６０５ｎｍ−帯域幅５２ｎｍ）。核を、ＤＡＰＩ／ＤＡＰＩフィルターセット（Ｅｘ＝３５０ｎｍ−帯域幅５０ｎｍ／Ｅｍ＝４５５ｎｍ−帯域幅５０ｎｍ）を用いて撮像した。
ｐ６２凝集体及びタウ凝集体のウエスタンブロットアッセイ
ウエスタンブロットアッセイを行って、タウ及びｐ６２におけるタンパク質変化を測定した。細胞を上述のように培養し、被験化合物と共に２４時間インキュベートした。被験化合物のインキュベーションに続いて、該被験化合物を吸引除去し、細胞を洗浄し、その後回収した。細胞を低速で回転させ、上清を吸引して細胞ペレットを残した。次いでこの細胞ペレットを緩衝液中で均質化し、高速で遠心分離し、上清を吸引し、更に全画分と凝集体画分に分離して、可溶性タンパク質と不溶性タンパク質の定量化を可能にした。上記試料に対してウエスタンブロットを実施し、ゲルをニトロセルロースに移し、タウ及びｐ６２に対する抗体と共にインキュベートした。検出用の二次抗体と共にインキュベートした後に、タンパク質のバンドを化学発光法によって定量した。
１）Ｊｕｍｐ−Ｉｎ（商標）細胞（上記を参照のこと）を、使用するまで０．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリン中で維持した。
２）播種の３日前に、ドキシサイクリンを含まない培地に４０％の培養密度で細胞を再播種した。
３）実験の前日に、６ウェルプレート中に、ウェル当たり７５０，０００細胞を播種した（１２ウェルプレート中では２５０，０００細胞）。
４）実験当日に、細胞を加温ＨＢＳＳ（ハンク平衡塩溶液）中で２回洗浄し、その後被検化合物（化合物当たり用量当たりｎ＝３）またはビヒクルを含有する培地を上記ウェルに添加した（６ウェルプレートでは１．５ｍＬ、１２ウェルプレートでは６００μＬ）。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で２４時間インキュベートした。
５）細胞を加温ＨＢＳＳ中で２回すすぎ、その後１ｍＬのＨＢＳＳ中に回収し、１．５ｍＬのマイクロチューブに移した。
６）試料を４℃で２分間、５００×ｇで回転させ、ＨＢＳＳ上清を吸引し、細胞ペレットのみを残した。この細胞ペレットを急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存してもよい。
試料調製
７）上記細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ＋（放射性免疫沈降アッセイ）緩衝液中で均質化し、細胞ホモジナイザーを用いて穏やかに均質化した。
８）次いで試料を４℃、２０，０００ｇで２０分間遠心分離した。
９）上清を新たなチューブに移した。
１０）Ｐｉｅｒｃｅ（商標）タンパク質アッセイを用いて、上清のタンパク質濃度を定量した。
１１）全画分：２００μｇの上清を用い、ＲＩＰＡ＋緩衝液を添加して容量を１３０μＬとし、２０μＬの１Ｍ ＤＴＴ（ジチオトレイトール）を添加し（最終濃度を１００ｍＭ ＤＴＴとする）、且つ１００ｍＭ ＤＴＴを含む５０μＬの４×Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＮｕＰＡＧＥ ＬＤＳ（ドデシル硫酸リチウム）ローディングバッファー（４×、１０ｍｌ−ＮＰ０００７）を添加することによって１ｍｇ／ｍｌのタンパク質溶液を作製した。
１２）凝集体画分：凝集体に関しては、１００μｇの試料を最終容量９００μＬとした。
１３）上記試料に１００μＬの１０％サルコシル溶液を添加し、４℃で６０分間回転させた。
１４）次いで上記試料を１００，０００ｇ、４℃で６０分間遠心分離した。
１５）上清を注意深く除去し、ペレットを静置した。チューブを転倒させていずれの液体も更に除去した。過剰の液体がある場合には、ステップ１２〜１４を繰り返して純粋な凝集体試料を確保した。ペレットを６５μＬのＰＢＳ中に再懸濁且つ可溶化した後、１００ｍＭ ＤＴＴを含む１０μＬの１Ｍ及び２５μＬの４×Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＮｕＰＡＧＥ ＬＤＳローディングバッファーを添加した。
電気泳動／ウェスタンブロット
１６）ロードする前に、試料を９０℃で２分間加熱した。試料を迅速に回転させて、確実にチューブ上に凝縮がないようにした。１×ＭＯＰＳ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−ＮＰ０００１）及び抗酸化剤（ＮＰ０００５）を用いて４〜１２％ Ｔｒｉｓ−Ｂｉｓゲルを調製した。可溶性画分に関しては、２μｇの試料を各ウェルにロードし、不溶性画分に関しては、ウェル当たり５μｇの試料をロードした。次いで、８μＬのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ狭分子量標準試料をロードした（全てのウェルの試料緩衝液の用量が同一であることが最適であった）。
１７）試料を１５０Ｖで約１時間１５分（泳動色素がゲルの基部に達するまで）電気泳動させた。
１８）次いで上記ゲルをトランスファー緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．３、１９２ｍＭ グリシン、２０％（ｖ：ｖ）メタノール）中で５分間平衡化した。
１９）次いで上記ゲルを取り出し、０．２μＭ ニトロセルロース（ＧＥ ＢＡ８３ １０６００００１）上に２００ｍＡで９０分間移した。
２０）移した後、ブロットを５％酢酸中の０．１％ Ｐｏｎｃｅａｕ Ｓで短時間（１５秒）染色し、確実にレーン間での試料ローディングが一貫したものとなるようにした。
２１）次いで、ブロットをＴＢＳ−Ｔ（トリス緩衝生理学的食塩水−ポリソルベート）中で２分間すすいで、免疫プロービング前にＰｏｎｃｅａｕ Ｓ染色剤を除去した。
免疫検出
２２）試料をＴＢＳＴ中の５％ミルク中で３０分間ブロックし、次いで緩衝液全体が透明になるまで（溶液中にミルクの残留分がなくなるまで）ＴＢＳ−Ｔ中ですすいだ。
２３）ブロットをＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ（商標）ＴＢＳ−Ｔ中の一次抗体（１：４０００ ＰＨＦ１またはＣＰ２７（タウに対する抗体）；１：４０００ ｐ６２ Ａｂｎｏｖａ（ｐ６２に対する抗体）；１：５０００ ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド３−ホスファートデヒドロゲナーゼ）（ローディングコントロール用））中、４℃で終夜、ロッキングテーブル型振とう器上でインキュベートした。
２４）一次抗体曝露後に、ブロットをＴＢＳ−Ｔ中で１５分間３回洗浄した。
２５）次いでブロットを１：４０００ 二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ヤギ抗マウスＨＲＰコンジュゲート）中でインキュベートした。
２６）二次抗体曝露後に、ブロットをＴＢＳＴ中で１５分間３回洗浄した。
２７）次いで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ化学発光流体（試薬当たり１ｍｌ；ＷＢＫＬＳ０５００）を用いてブロットを発色させ、Ｆｕｊｉ ＬＡＳ３０００撮像装置を用い、１０秒のインクリメントで検出した。
２８）常駐ソフトウェアまたはＮＩＨ Ｉｍａｇｅ Ｊを用いて画像を定量化した。
ＰＬＤアッセイ
細胞を被検化合物と共に２４時間インキュベートした。２４時間の時点での回収の２５分前に、ウェルに３％エタノール溶液を加えてリン脂質の開裂を触媒させた。次いで細胞を氷上に載置し、洗浄し、回収した。回収した細胞を遠心分離し、上清を吸引し、ペレットを取りおいた。このペレットを再懸濁し、クロロホルム／メタノール脂質抽出を行った。試料を遠心分離し、有機層を分離し、窒素下で乾燥し、−８０℃で保存した。分析の当日に、試料を再懸濁し、ＬＣ／ＭＳによって分析した。全てのホスファチジルエタノール種（ＰＥｔＯＨ３２〜４０：０〜６：１６／１８：０／１）をまとめて総脂質含量（全ての脂質種）として表した。
上記アッセイを、１４日間培養したＰＬＤ１またはＰＬＤ２ノックアウトマウス由来のｅ１８初代皮質ニューロンにおいて実施した。あるいは、上記アッセイを、その特定の作用が当該薬物の効果に寄与することを妨げるために、過剰のＰＬＤ１またはＰＬＤ２阻害剤の存在下で、上述の細胞中で実施してもよい。
１）Ｊｕｍｐ−Ｉｎ（商標）細胞（上記を参照のこと）を、使用するまで０．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリン中で維持した。ニューロンに関しては、ｅ１８胎児を用い、皮質ニューロンを抽出し、ＰＬＤ−コラーゲン被覆６ウェルプレート上に播種し、使用前に１４日間インキュベートした。
２）播種の３日前に、ドキシサイクリンを含まない培地に４０％の培養密度で細胞を再播種した。
３）実験の前日に、６ウェルプレート中に、ウェル当たり７５０，０００細胞を播種した（１２ウェルプレート中では２５０，０００細胞）。
４）実験当日に、細胞を加温ＨＢＳＳ中で２回洗浄し、その後被検化合物（化合物当たり用量当たりｎ＝３）、阻害剤（３５５ｎＭ ＭＬ２９８もしくは５０ｎＭ ＶＵ０１５０６６９）、またはビヒクルを上記ウェルに添加した（６ウェルプレートでは１．５ｍＬ、１２ウェルプレートでは６００μＬ）。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で２４時間インキュベートした。
５）回収の２５分前に、各ウェルに１６５μＬの３％エタノール溶液を添加した。
６）回収に関しては、プレートを氷上に載置し、細胞を氷冷ＨＢＳＳで２回すすいだ後、１ｍＬのＨＢＳＳ中に回収し、１．５ｍＬのマイクロチューブに移した。
７）試料を４℃で２分間、５００×ｇで回転させ、ＨＢＳＳ上清を吸引し、細胞ペレットのみを残した。この細胞ペレットを急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存してもよかった。
Figure 2019529514
Figure 2019529514
Figure 2019529514
実施例５
ＷＨＹＫＤ化合物の検出及び結果
フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）を用いてマウスの脳中のＷＨＹＫＤ８を検出した（図１）。試料は、時間ベースの分離したピーク（左図）によって且つ測定可能な曲線下面積（ＡＵＣ）（挿入図）によって容易に検出された。
ＷＨＹＫＤ１、ＷＨＹＫＤ５、またはＷＨＹＫＤ１＋ＢａｆＡ１による６時間の処理後に、初代の皮質ニューロン中のＬＣ３−ＩＩレベルを測定した（図２）。ＬＣ３−ＩＩの存在はオートファジーの表れである。
次いで、ＷＨＹＫＤ１による６時間の処理後に、器官切片培養物中のＬＣ３−ＩＩレベルを測定した（図３、上図）。ＷＨＹＫＤシリーズの他の化合物においても同様の結果を得た（図３、下図）。ＲＦＰはタウタンパク質上のタグであり、これも探知することができる。
これらの実験により、ＷＨＹＫＤシリーズの化合物がオートファジーを誘導し、タウの凝集形態ならびにそのアグリソーム代用物ｐ６２を減少させることができることが明らかになっている。
ＰＬＤの活性化により、エタノールの存在下でリン脂質がホスファチジルエタノールに変換される。この変換を測定して、ＷＨＹＫＤシリーズの化合物が１０μＭ濃度（図４）及び１μＭ（図５）でＰＬＤを活性化することを明らかにした。ＦＩＰＩはＰＬＤ活性の非競争的阻害因子であり、陰性対照として用いた。
上記に引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、本明細書中に完全に記術されているのと同様に、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
以上のように本発明を説明したが、これは多くの点で変更し得ることは自明である。かかる変化形は本発明の趣旨及び範囲からの逸脱と見なされるべきものではなく、全てのかかる変更は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。

Claims (37)

  1. 式（ＩＩ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｙ１及びＹ２はＣＨ及びＮからなる群より独立に選択され、
    ＸはＨ、ハロゲン基、及びアリールからなる群より選択され、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、ヒドロキシル置換（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  2. Figure 2019529514
    Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  3. Figure 2019529514
     である請求項１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  4. Figure 2019529514
     である請求項１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  5. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｙ１はＣＨであり、
    Ｙ２はＮであり、
    Ｘはハロゲン基であり、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  6. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項５に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  7. 式（ＩＶ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｘはハロゲン基であり、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  8. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項７に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  9. 式（Ｖ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、ＸはＨであり、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  10. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項９に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  11. 式（ＶＩ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、ＸはＨであり、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  12. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項１１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  13. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  14. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項１３に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、もしくそれらの混合物、はそれらの組み合わせ。
  15. 式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  16. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項１５に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  17. 式（ＩＸ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｙ３はＣＨまたはＮであり、
    Ｒ２は任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリールである
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  18. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項１７に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  19. 式（Ｘ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｙ３はＣＨであり、
    Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  20. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項１９に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  21. 式（ＸＩ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  22. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項２１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  23. 式（ＸＩＩ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｙ４はＣＨまたはＮであり、
    Ｒ３は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  24. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項２３に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  25. 式（ＸＩＩＩ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  26. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項２５に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  27. 式（ＸＩＶ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  28. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項２７に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  29. 式（ＸＶ）
    Figure 2019529514
     を有する化合物であって、
    式中、ＸはＨまたはハロゲン基であり、
    Ｚ１はＯであり、
    Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、Ｅｔ、ＣＦ３、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、及び
    Figure 2019529514
     からなる群より選択される
    前記化合物。
  30. Figure 2019529514
     からなる群より選択される請求項２９に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  31. Figure 2019529514
     である請求項２９に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  32. 請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
  33. 有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項３２に記載の医薬組成物の使用であって、神経変性疾患の治療用の医薬製品の製造への使用であることを特徴とする前記使用。
  34. 前記神経変性疾患がタンパク質症であることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
  35. 前記タンパク質症がタウオパチーであることを特徴とする、請求項３４に記載の使用。
  36. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病であることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
  37. 有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項３２に記載の医薬組成物の使用であって、細胞またはタンパク質凝集体におけるオートファジーフラックスの亢進用の医薬製品を提供するための使用であることを特徴とする前記使用。
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