JP2018530608A - オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法 - Google Patents

オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法 Download PDF

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Abstract

本出願は、オートファジーの流れの活性化剤である化合物及び該活性化剤を含む医薬組成物を開示する。本出願は、神経変性疾患、特にアルツハイマー病などのタンパク質症及びタウオパチーの治療における上記化合物及び医薬組成物の使用を更に開示する。本出願はオートファジーの流れの亢進方法を更に開示する。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１５年１０月５日出願の米国仮出願第６２／２３７，３４２号の優先権を主張する。上記出願の全体の内容が、本明細書に完全に記述されるのと同様に、参照により援用される。
本開示は、オートファジーの流れ（ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ｆｌｕｘ）の活性化剤である化合物及び該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は更に、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療における上記化合物の使用に関する。
約５００万人のアメリカ人がアルツハイマー病（ＡＤ）に罹患しており、この数は２０５０年までに３倍になると予測されている。現在、アルツハイマー病または他の関連するタウオパチーを治療するための治療薬はない。アミロイドベータ（Ａβ）を標的とした免疫療法を用いた治験が限定的な成功を収めたが、これはＡＤまたは他の神経変性疾患に罹患した患者の一部に過ぎない。更に、ＡＤのもう一方の主要な神経病理学的構成要素であるタウを含む、他のタンパク質症を標的とする治療薬はない。ＡＤは、６５歳を超える個人が罹患している認知症のほとんどを占めており、ＡＤ及び他の認知症の人々に対する医療、長期ケア、ならびにホスピスに毎年２，２６０億ドルの費用がかかると推計されている。この膨大な経済的及び社会的負担には、配偶者及び他の家族を含む多くの在宅の主介護者の失われた収入は考慮されていない。
アルツハイマー病の治療において、オートファジーを亢進させることが治療上の可能性を有することが明らかになっている。オートファジーの流れ（オートファゴソームのリソソームへの融合を含む）は、タンパク質凝集体のクリアランス及び病態生理学の低下の逆転に繋がることから、オートファジーの斬新な制御因子である。したがって、オートファジーの流れ及びタンパク質症を担うオートファゴソームのクリアランスの促進剤に対する継続的なニーズが存在する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物であって、薬学的に許容されるその塩を含む上記化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。他の実施形態において、上記化合物及び医薬組成物の製造方法も、例えば以下に提示される実施例において提供される。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を投与することを含む上記方法が提供される。
いくつかの実施形態において、オートファジーの流れの亢進方法が提供される。この方法は、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を細胞またはタンパク質凝集体に与えることを含む。
本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明及び実施例において更に開示される。
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様を更に実証するために含まれる。本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と併せて１または複数のこれらの図面を参照することにより、本発明をより深く理解することができる。
図１は、マウスの脳中のＷＨＹＫＤ８のフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）スペクトルを示すグラフである。 図２は、ＷＨＹＫＤ１（±ＢａｆＡ１）またはＷＨＹＫＤ５による６時間の処理後の初代の皮質ニューロン中のＬＣ３−ＩＩレベルのウエスタンブロットを示す図である。 図３は、ＷＨＹＫＤ１（上図）またはＷＨＹＫＤ３、ＷＨＹＫＤ５、ＷＨＹＫＤ８、ＷＨＹＫＤ９、もしくはＷＨＹＫＤ１２（下図）による６時間の処理後の器官切片培養物中のＬＣ３−ＩＩ、タウ、及びｐ６２レベルのウエスタンブロットを示す図である。 図４は、ＷＨＹＫＤシリーズの化合物（１０μＭ）によるホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）の活性化、及び該化合物の、エタノール存在下におけるリン脂質のホスファチジルエタノールへの変換能を示す棒グラフである。Ｃ＝対照、１２＝ＷＨＹＫＤ１２、１５＝ＷＨＹＫＤ１５、１９＝ＷＨＹＫＤ１９、５＝ＷＨＹＫＤ５、８＝ＷＨＹＫＤ８、Ｆｉｐｉ＝ＰＬＤ活性の非競争的阻害因子。 図５は、ＷＨＹＫＤシリーズの化合物（１μＭ）によるホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）の活性化、及び該化合物の、エタノール存在下におけるリン脂質のホスファチジルエタノールへの変換能を示す棒グラフである。
マクロオートファジーは、オートファゴソームが細胞質成分のリソソーム中への貪食及び送達を媒介する非常に重要な分解過程であることが知られているが、オートファゴソーム膜動態の根底にある脂質の変化は未解明である。本発明者らは以前、主としてエンドソーム系に関連するＰＬＤ１が、栄養飢餓時にオートファゴソーム様構造の外膜に部分的に再局在化することを明らかにした（Ｄａｌｌ’Ａｒｍｉ， ２０１０）。上記ＰＬＤ１の局在化ならびにＰＬＤ活性の飢餓誘発性の増加は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害因子であるウォルトマニンによって変化し、このことは、ＰＬＤ１がＶｐｓ３４の下流で作用する可能性を示唆する。マウス細胞においてＰＬＤを薬理学的に阻害し、ＰＬＤ１の遺伝子を破壊したところ、オートファジーの調節におけるＰＬＤ１の役割と整合して、ＬＣ３陽性区画の飢餓誘発性の伸張が減少した。更に、器官脳切片においてＰＬＤを阻害すると、タウ及びｐ６２凝集体のレベルがより高くなる。これらのイン・ビトロ及びイン・ビボでの知見によって、オートファジーにおけるＰＬＤ１の役割が確証される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）
を有する化合物であって、
式中、Ｙ１及びＹ２はＣＨ及びＮからなる群より独立に選択され、
ＸはＨ、ハロゲン基、及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、ヒドロキシル置換（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
別の実施形態において、上記化合物は、
またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）
を有する化合物であって、
式中、Ｙ１はＣＨであり、
Ｙ２はＮであり、
Ｘはハロゲン基であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）
を有する化合物であって、
式中、Ｘはハロゲン基であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）
を有する化合物であって、
式中、ＸはＨであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）
を有する化合物であって、
式中、ＸはＨであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）
を有する化合物であって、
式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、もしくそれらの混合物、はそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）
を有する化合物であって、
式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）
を有する化合物であって、
式中、Ｙ３はＣＨまたはＮであり、
Ｒ２は任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリールである
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｘ）
を有する化合物であって、
式中、Ｙ３はＣＨであり、
Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）
を有する化合物であって、
式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）
を有する化合物であって、
式中、Ｙ４はＣＨまたはＮであり、
Ｒ３は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩＩ）
を有する化合物であって、
式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＶ）
を有する化合物であって、
式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、上記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された上記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
上記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせが提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＸＶ）
を有する化合物であって、
式中、ＸはＨまたはハロゲン基であり、
Ｚ１はＯであり、
Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、Ｅｔ、ＣＦ３、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、及び
からなる群より選択される
上記化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはそれらの塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を投与することを含む上記方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患はタンパク質症である。タンパク質症としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、封入体ミオパチー（ＩＢＭ）、骨のパジェット病（ＰＤＢ）、脳β−アミロイド血管症、プリオン病、家族性認知症、ＣＡＤＡＳＩＬ、アミロイド症、アレキサンダー病、セイピンオパチー（ｓｅｉｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、ＩＩ型糖尿病、肺胞タンパク症、白内障、嚢胞性線維症及び鎌状赤血球病が挙げられるが、これらに限定はされない。この実施形態のいくつかの態様において、上記タンパク質症はタウオパチーである。タウオパチーとしては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、リティコ・ボディグ病、亜急性硬化性全脳炎、神経節膠腫、神経節細胞腫、及び嗜銀顆粒性認知症が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましい実施形態において、上記神経変性疾患はアルツハイマー病である。
いくつかの実施形態において、オートファジーの流れの亢進方法が提供される。この方法は、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を細胞またはタンパク質凝集体に与えることを含む。
本開示に記載される実施形態は種々の形態で組み合わせられてもよい。１つの実施形態について記載された任意の態様または特徴は、本開示において記述される任意の他の実施形態に組み込まれてもよい。本発明の原理の種々の新規な特徴が、それらの特定の実施形態に適用されるものとして示され、記載され、指摘されているが、当業者であれば、本発明の趣旨から逸脱することなく、種々の省略及び置換及び変更をなし得ることが理解される必要がある。当業者であれば、本発明の原理は、限定ではなく例証を目的として提示される、記載される実施形態以外において実施することができることを理解しよう。
以下の実施例は本発明の特定の態様を更に例証するために提示される。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
実施例１
合成スキームの例
スキーム１は式
の化合物、例えば式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物の合成を示す。
スキーム２は１−クロロ−７−フロオロイソキノリンの調製を示す。
スキーム３は式
の化合物、例えば式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、及び式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を示す。
スキーム４は式
の化合物、例えば式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物の合成を示す。
スキーム５は式
の化合物、例えば式（ＩＸ）、式（Ｘ）、及び式（ＸＩ）の化合物の合成を示す。
スキーム６は式
の化合物、例えば式（ＸＩＶ）の化合物の合成を示す。
実施例２
オートファジーの流れ及びホスホリパーゼＤの活性化剤
ＣＮＳへの浸透に関するリピンスキーの法則に従った分子量（ＭＷ）及び分配係数（ｌｏｇ Ｐ）、すなわちＭＷ≦４００、ｌｏｇ Ｐ≦５に基づいて、最適な脳への浸透を目的としてＷＨＹＫＤシリーズの化合物を合成した。
式
に基づく活性化剤を上記のスキームに従って合成した。分子量及びｌｏｇ Ｐを計算した。結果を以下の表１に示す。
式
に基づく活性化剤を上記のスキームに従って合成した。分子量及びｌｏｇ Ｐを計算した。結果を以下の表２に示す。
式
に基づく活性化剤を上記のスキームに従って合成した。分子量及びｌｏｇ Ｐを計算した。結果を以下の表３に示す。
式
に基づく活性化剤を上記のスキームに従って合成した。分子量及びｌｏｇ Ｐを計算した。結果を以下の表４に示す。
実施例３
誘導体の設計
いくつかの一連の誘導体を以下のリード化合物に基づいて合成した。
ｌｏｇ Ｐに加えて、トポロジカル極性表面積（ｔＰＳＡ）、ＣＬｏｇ Ｐ（グループ寄与法によって計算したｌｏｇ Ｐ）、及びＬｏｇ Ｓ（溶解度）を計算した。結果を以下の表に示す。
実施例４
ＷＨＹＫＤ化合物の検出及び結果
フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）を用いてマウスの脳中のＷＨＹＫＤ８を検出した（図１）。試料は、時間ベースの分離したピーク（左図）によって且つ測定可能な曲線下面積（ＡＵＣ）（挿入図）によって容易に検出された。
ＷＨＹＫＤ１、ＷＨＹＫＤ５、またはＷＨＹＫＤ１＋ＢａｆＡ１による６時間の処理後に、初代の皮質ニューロン中のＬＣ３−ＩＩレベルを測定した（図２）。ＬＣ３−ＩＩの存在はオートファジーの表れである。
次いで、ＷＨＹＫＤ１による６時間の処理後に、器官切片培養物中のＬＣ３−ＩＩレベルを測定した（図３、上図）。ＷＨＹＫＤシリーズの他の化合物においても同様の結果を得た（図３、下図）。ＲＦＰはタウタンパク質上のタグであり、これも探知することができる。
これらの実験により、ＷＨＹＫＤシリーズの化合物がオートファジーを誘導し、タウの凝集形態ならびにそのアグリソーム代用物ｐ６２を減少させることができることが明らかになっている。
ＰＬＤの活性化により、エタノールの存在下でリン脂質がホスファチジルエタノールに変換される。この変換を測定して、ＷＨＹＫＤシリーズの化合物が１０μＭ濃度（図４）及び１μＭ（図５）でＰＬＤを活性化することを明らかにした。ＦＩＰＩはＰＬＤ活性の非競争的阻害因子であり、陰性対照として用いた。
上記に引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、本明細書中に完全に記術されているのと同様に、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
以上のように本発明を説明したが、これは多くの点で変更し得ることは自明である。かかる変化形は本発明の趣旨及び範囲からの逸脱と見なされるべきものではなく、全てのかかる変更は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。

Claims (37)

  1. 式（ＩＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｙ１及びＹ２はＣＨ及びＮからなる群より独立に選択され、
    ＸはＨ、ハロゲン基、及びアリールからなる群より選択され、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、ヒドロキシル置換（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  2. からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  3. である請求項１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  4. である請求項１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  5. 式（ＩＩＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｙ１はＣＨであり、
    Ｙ２はＮであり、
    Ｘはハロゲン基であり、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  6. からなる群より選択される請求項５に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  7. 式（ＩＶ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｘはハロゲン基であり、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  8. からなる群より選択される請求項７に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  9. 式（Ｖ）
    を有する化合物であって、
    式中、ＸはＨであり、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  10. からなる群より選択される請求項９に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  11. 式（ＶＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、ＸはＨであり、
    Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  12. からなる群より選択される請求項１１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  13. 式（ＶＩＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  14. からなる群より選択される請求項１３に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、もしくそれらの混合物、はそれらの組み合わせ。
  15. 式（ＶＩＩＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  16. からなる群より選択される請求項１５に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  17. 式（ＩＸ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｙ３はＣＨまたはＮであり、
    Ｒ２は任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリールである
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  18. からなる群より選択される請求項１７に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  19. 式（Ｘ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｙ３はＣＨであり、
    Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  20. からなる群より選択される請求項１９に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  21. 式（ＸＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  22. からなる群より選択される請求項２１に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  23. 式（ＸＩＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｙ４はＣＨまたはＮであり、
    Ｒ３は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  24. からなる群より選択される請求項２３に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  25. 式（ＸＩＩＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  26. からなる群より選択される請求項２５に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  27. 式（ＸＩＶ）
    を有する化合物であって、
    式中、Ｒ２は、任意選択で置換されたチオヘテロアリール、任意選択で置換された（２−アミノエチル）アリール、ハロゲン基、任意選択で置換されたチオシクロアルキルであり、前記シクロアルキルの１〜３の炭素原子が任意選択でＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換された前記チオシクロアルキル、ならびにチオアリールからなる群より選択される
    前記化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  28. からなる群より選択される請求項２７に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  29. 式（ＸＶ）
    を有する化合物であって、
    式中、ＸはＨまたはハロゲン基であり、
    Ｚ１はＯであり、
    Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、Ｅｔ、ＣＦ３、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、及び
    からなる群より選択される
    前記化合物。
  30. からなる群より選択される請求項２９に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  31. である請求項２９に記載の化合物、またはその塩、鏡像異性体、ラセミ体、それらの混合物、もしくはそれらの組み合わせ。
  32. 請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
  33. 神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項３２に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
  34. 前記神経変性疾患がタンパク質症である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記タンパク質症がタウオパチーである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項３３に記載の方法。
  37. 有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物または請求項３２に記載の医薬組成物を細胞またはタンパク質凝集体に与えることを含む、オートファジーの流れの亢進方法。




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