JP2019520367A - 新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途 - Google Patents

新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2019520367A
JP2019520367A JP2018568423A JP2018568423A JP2019520367A JP 2019520367 A JP2019520367 A JP 2019520367A JP 2018568423 A JP2018568423 A JP 2018568423A JP 2018568423 A JP2018568423 A JP 2018568423A JP 2019520367 A JP2019520367 A JP 2019520367A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dimethoxyphenyl
imidazo
pyrido
amino
acrylamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2018568423A
Other languages
English (en)
Inventor
ソプ イ、ムン
ソプ イ、ムン
ヨン ピョン、ウン
ヨン ピョン、ウン
スク キム、チ
スク キム、チ
チョン キム、ウォン
チョン キム、ウォン
トゥ キム、ナム
トゥ キム、ナム
ヒョン チョン、スン
ヒョン チョン、スン
キル アン、ヨン
キル アン、ヨン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority claimed from PCT/KR2017/006849 external-priority patent/WO2018004258A1/ko
Publication of JP2019520367A publication Critical patent/JP2019520367A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本発明は、新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）に対して選択的に阻害活性を有する新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびこれを含む前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患を予防または治療する薬学的組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）に対して選択的に阻害活性を有する新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびこれを含む前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患を予防または治療する薬学的組成物に関する。
信号伝達ポリペプチドの線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ：ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）系列は、多様な一連の生理学的機能、例えば、細胞***（ｍｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）、傷治癒、細胞分化、新生血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）および発達を調節する。ＦＧＦは、生物学的活性の多様性を有する、２２種の構造的に関連するポリペプチドのファミリーを含む。このような信号伝達分子の大部分は、受容体チロシンキナーゼのファミリーであるその同族受容体（ＦＧＦＲ；ＦＧＦＲ１−４と称する）に結合して、これを活性化させることにより機能する（文献［Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｏｒｎｉｔｚ ａｎｄ Ｉｔｏｈ，２００１］）。
２２種のＦＧＦと４種のＦＧＦＲにおいて異なるリガンド−受容体対は、細胞の類型および発達段階によって、肯定的または否定的な方式で細胞成長を調節する（Ｄａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．１６，２３３−２４７；Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，１６，１３９−１４９）。リガンド結合時、受容体は、特異的細胞質チロシン残基を二量体化し、自動リン酸化またはトランスリン酸化して、窮極的に核転写因子の実行期に到達する細胞内信号を伝達する。これらＦＧＦＲによる有糸***促進性（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ）信号伝達は、後続的にｒａｓ／ｒａｆ／ＭＡＰキナーゼカスケード（ｃａｓｃａｄｅ）を含めた多数の経路を通して仲裁される（Ｏｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｒａｔｏｇ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．Ｍｕｔａｇｅｎ．，２００１，２１，２７−４４）。
このようなＦＧＦＲ−ＦＧＦ信号伝達システムは、細胞機能／過程、例えば、成長、分化、移動、形態発生および血管新生を調節することにより、発生および組織復旧において重要な役割を果たす。したがって、調節されないＦＧＦＲ信号網は、多い類型のヒト病理的状態にかかわっており、より詳細には、ＦＧＦＲの変更（すなわち、過剰発現、突然変異、転位および末端切断）は、骨髓腫、***、胃、結腸、膀胱、膵臓および肝細胞性癌腫を含む数多いヒト癌に関連付けられていることが知られている（文献［Ｂａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｃａｐｐｅｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｃｈｅｓｉ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｃｈｅｓｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｇｏｗａｒｄｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｊａａｋｋｏｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｊｅｆｆｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８］）。
一方、線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦ受容体４またはＦＧＦＲ４）は、優先的に線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）と選択的に結合し、細胞増殖と抗細胞死滅を調節すると知られている。前記ＦＧＦＲ４またはＦＧＦ１９は、多数の癌で発現したり過発現する（Ｓｅｅ，ｅ．ｇ．，Ｄｉｅｃｉ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＯＦ１−ＯＦ１６）。これまでの多くの研究結果によれば、ＦＧＦＲ４またはＦＧＦ１９の発現は、癌患者で疾患の進行を大きく加速化させる表現型と予想された。そして、ＦＧＦＲ４またはＦＧＦ１９の発現が減少あるいはノックダウン（ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ）された時、細胞増殖が減少し、細胞死滅が増加した（Ｓｅｅ，ｅ．ｇ．，Ｗｅｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，４３７；１９９−２１３）。
また、ＦＧＦＲ４は、乳癌腫細胞株からのＦＧＦＲ４遺伝子の転写において、ＧからＡへの転移は、受容体の膜間ドメインにおける位置３８８のアルギニンによるグリシンの置換を起こし、８４人の乳癌患者の臨床的データを調べた結果、ａｒｇ３８８対立遺伝子の同型接合または異型接合担体が６２ヶ月の後続処置の平均期間内で有意に減少した疾患不在生存期間（Ｐ＝０．０１）を有することが明らかになった。しかも、ＦＧＦＲ４ ａｒｇ３８８対立遺伝子は、８２人の結腸癌患者で初期転移および進行した腫瘍節転移段階とも関連付けられていた。
ＦＧＦＲ４の選択的リガンドであるＦＧＦ１９の発現または過発現は、肝臓癌、黒色腫のような皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌など多数の癌において侵害性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ）と関連がある。例えば、肝臓癌患者の３０〜５０％でＦＧＦ１９が過発現している。肝臓癌において過発現した群とそうでない群との間に無進行生存期間（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ、ＰＦＳ）と全体生存期間（Ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ、ＯＳ）とを比較した時、過発現した群の危険指数が過発現しない群に比べて２．３〜３．６倍高く現れた（Ｓ．Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，１２，１４７１−２４０７）。
このような結果は、ＦＧＦＲ４は癌患者で腫瘍形成遺伝子または癌の進行を大きく加速化させる決定子を示すという結論を裏付けた（Ｂａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６２，８４０−８４７）。
本発明の一つの目的は、線維芽細胞成長因子受容体に対して選択的阻害活性に優れた新規なヘテロサイクリック誘導体化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物を治療的有効量として含む薬学的組成物を提供することである。
本発明の一実施形態によれば、下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を提供する：
Figure 2019520367
 前記化学式１において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、ＮＨまたは結合であり；
Ｑは、水素または
Figure 2019520367
 であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｒ’とＲ”は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳの中から選択された１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香族環を意味し、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む５〜７員の環状残基を意味し；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＳＲ６、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む３〜７員の環状残基を意味し；
前記Ｒ５が複数の場合、これらは、互いに同一または異なり、互いに隣接したＲ５は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑＳＲ７、および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群より選択され；
前記Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で置換もしくは非置換であってもよく；
前記Ｒ５〜Ｒ１０のシクロアルキルおよびヘテロシクリルと、前記Ｒ５のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で追加的に置換もしくは非置換であってもよいし、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０〜６の整数であり；
ｎは、０〜４の整数である。
本発明の他の実施形態によれば、前記化合物を治療的有効量として含む前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患の予防または治療用薬学的組成物および薬学的製剤を提供する。
本発明で提供する化学式１で表されるヘテロサイクリック誘導体化合物は、選択的にＦＧＦＲに対する阻害活性に優れ、前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患の予防または治療剤として有用に使用できる。
以下に挙げられた定義は、本発明を記述するために使われた多様な用語の定義である。これらの定義は、別途に制限されない限り、個別的にまたはこれらを含む用語の一部分として本明細書全体に適用される。
本明細書に使われる用語「ハロゲン」は、別の言及がなければ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書に使われる用語「ヒドロキシ」は、別の言及がなければ、−ＯＨグループを意味する。
本明細書に使われる用語「アルキル」は、別の言及がなければ、ＣｎＨ２ｎ＋１で表される飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素ラジカルを指し示し、具体的には、それぞれ１〜６個の間、１〜８個の間、１〜１０個の間、または１〜２０個の間の炭素原子を含む飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素ラジカルを指し示す。これらラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。例えば、本明細書に使われる用語「Ｃ１−６アルキル」は、別の言及がなければ、炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素残基を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
本明細書に使われる用語「アルケニル」は、別の言及がなければ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素モイエティに由来する１価の基を指し示し、具体的には、それぞれ２〜６個の間、２〜８個の間、２〜１０個の間、または２〜２０個の間の炭素原子を含む不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の１価の基を指し示す。これらの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルラジカルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
本明細書に使われる用語「アルキニル」は、別の言及がなければ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素モイエティに由来する１価の基を指し示す。
本明細書に使われる用語「アルコキシ」は、別の言及がなければ、ＯＣｎＨ２ｎ＋１で表される、それぞれ１〜６個の間、１〜８個の間、１〜１０個の間、または１〜２０個の間の炭素原子を含む飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素モイエティに由来する１価の基を有する酸素ラジカルを指し示す。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」は、別の言及がなければ、炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素残基を有する酸素ラジカルを意味する。その例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
本明細書に使われる用語「シクロアルキル」は、別の言及がなければ、モノサイクリックまたはポリサイクリック飽和または部分的に不飽和のカルボサイクリック環化合物に由来する１価の基を示す。例えば、本明細書に使われる用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、別の言及がなければ、炭素数３〜７個の環状の炭化水素残基を意味する。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
本明細書に使われる用語「ヘテロシクリル」は、別の言及がなければ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む３〜７員の環状残基を意味する。その例としては、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、オキセパン−４−イル、オキセパン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、アジリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４イルなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
本明細書で使われる用語「アリール」は、別の言及がなければ、融合または非−融合した１つ以上の芳香族環を有する、炭素数６〜１４個のモノ−またはポリ−サイクリックカルボサイクリック環システムを指し示し、アリールの例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アントラセニルなどを含むが、これらに制限されない。
本明細書に使われる用語「ヘテロアリール」は、別の言及がなければ、Ｏ、Ｎ、およびＳの中から選択された１個以上、例えば、１個〜４個、好ましくは１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１２員、好ましくは、５〜７員のモノサイクリックまたはビサイクリック以上の芳香族グループを意味する。モノサイクリックヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。ビサイクリックヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フリニル、フロピリジニル、およびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
本発明で使われる用語「アルキレン橋」は、同一の環構造の２個の異なる炭素を連結し、炭素および水素から構成され、不飽和を含まず、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖２価の炭化水素橋、例えば、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン橋は、環構造内におけるいかなる２個の炭素を連結してもよい。また、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換されていてもよいし、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールである。
本発明で使われるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で追加的に置換もしくは非置換であってもよいし、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ｑは、０〜６の整数である。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明は、新規な下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）に対して選択的阻害活性を有する新規な下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物およびこれを含む前記ＦＧＦＲに関連する多様な疾患を予防または治療する薬学的組成物に関する。
具体的には、本発明の一実施形態によれば、下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を提供する：
Figure 2019520367
 前記化学式１において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、ＮＨまたは結合であり；
Ｑは、水素または
Figure 2019520367
 であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｒ’とＲ”は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳの中から選択された１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香族環を意味し、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む５〜７員の環状残基を意味し；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＳＲ６、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む３〜７員の環状残基を意味し；
前記Ｒ５が複数の場合、これらは、互いに同一または異なり、互いに隣接したＲ５は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑＳＲ７、および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群より選択され；
前記Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で置換もしくは非置換であってもよく；
前記Ｒ５〜Ｒ１０のシクロアルキルおよびヘテロシクリルと、前記Ｒ５のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で追加的に置換もしくは非置換であってもよいし、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０〜６の整数であり；
ｎは、０〜４の整数である。
本発明の他の実施形態によれば、化学式１で表される化合物において、ＥがＮである化合物を提供する。
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２〜化学式５で表されてもよい：
Figure 2019520367
 前記化学式２〜化学式５において、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＣＨ２からなる群より選択され；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｚ１〜Ｚ４のうちの１つ以上は、Ｎであり、残りは、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ５）からなる群より選択され；
Ｒ１〜Ｒ５、Ｄ、Ｅ、Ｗ、およびｎは、前記化学式１で定義された通りである。
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式３で表される化合物において、Ｚ１〜Ｚ４のうちのいずれか１つのみがＮであり、残りは、Ｃ（Ｒ５）である化合物を提供する。
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式４で表される化合物において、Ｙは、Ｎ（Ｒ５）であり、Ｚ１およびＺ２のうちのいずれか１つのみがＮである化合物を提供する。
本発明に係る前記化学式１の化合物の好ましい例は次の通りであるが、これに限定されない：
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド；
Ｎ−（４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチニルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−シアノ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロピルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（シクロペンチルオキシ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，５−ジメチルフェニル）アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）モルホリン；
４−（５−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン；
Ｎ−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド；および
Ｎ−（３−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド。
本発明において、前記化学式１で表される化合物を製造する方法は特に限定しないが、例えば、下記反応式１、２、３、４または５の製造方法によって合成することができる：
Figure 2019520367
前記反応式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４それぞれは、前記化学式１で定義された通りである。
前記反応式１において、化学式４の化合物と３、５位置にこの置換基を有する２−フェニルアセトニトリル（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）とをＮａＨのような塩基の存在下で縮合反応を進行させて、前記化学式５で表される化合物を合成し、１，２−ジクロロエチルエチルエーテルまたはクロロアセトアルデヒドと反応させて、イミダゾール環を合成して３個の環から構成された前記化学式６で表される化合物を合成した。前記化学式６で表される化合物にハロゲン供与体として作用できるＳＯ２Ｃｌ２のような物質と反応させて、Ｒ１およびＲ４の置換基を導入して前記化学式７で表される化合物を合成し、前記化学式７で表される化合物のスルフィドをｍＣＰＢＡまたはオキソンを用いて酸化反応させて、前記化学式８で表される化合物を合成した。
Figure 2019520367
前記反応式２では、化学式４の化合物と２、３、４、５位置に４個の置換基を有する２−フェニルアセトニトリルとをＮａＨのような塩基の存在下で縮合反応を進行させて、前記化学式５’で表される化合物を合成し、１，２−ジクロロエチルエチルエーテルまたはクロロアセトアルデヒドと反応させて、イミダゾール環を合成して３個の環から構成された前記化学式７で表される化合物を合成した。前記化学式７で表される化合物のスルフィドをｍＣＰＢＡまたはオキソンを用いて酸化反応させて、前記化学式８で表される化合物を合成した。
Figure 2019520367
前記反応式３において、化学式８で表される化合物から出発してスルホニル基をＯＨ基で置換させて化学式９で表された化合物を合成し、化学式９の化合物をＰＯＣｌ３のような物質と反応させて、クロロ基で再置換して化学式１０の化合物を合成して、次の反応に使用した。
Figure 2019520367
前記反応式４において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４それぞれは、前記化学式１で定義された通りである。
前記反応式４において、化学式１１の化合物と３，５位置にこの置換基を有する２−フェニルアセトニトリル（２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）とをＮａＨのような塩基の存在下で縮合反応を進行させて、前記化学式１２で表される化合物を合成し、１，２−ジクロロエチルエチルエーテルまたはクロロアセトアルデヒドと反応させてイミダゾール環を合成して、３個の環から構成された前記化学式１３で表される化合物を合成した。前記化学式１３で表される化合物にハロゲン供与体として作用できるＳＯ２Ｃｌ２のような物質と反応させて、Ｒ１およびＲ４の置換基を導入して前記化学式１４で表される化合物を合成した。
Figure 2019520367
前記反応式５において、Ｅ１は、水素、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ−Ｂｏｃであり；
Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４それぞれは、前記化学式１で定義された通りである。
前記反応式５において、化学式８、化学式９、そして化学式１４で表される化合物を、塩基またはパラジウム触媒下で保護されたアミン基が存在するアミンまたはアニリンと反応させて、前記化学式１５で表される化合物を合成し、前記化学式１５で表される化合物においてアミン保護グループを還元または酸触媒下で脱保護して前記化学式１６で表される化合物を合成し、前記化学式１６で表される化合物にアクリル基を導入して前記化学式１で表される化合物を合成した。
本発明に係る化合物はまた、薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される陰イオンを含む無毒性酸付加塩を形成する酸であれば特に限定されない。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成された酸付加塩が挙げられる。
一方、本発明に係る化合物は、不斉炭素中心を有しうるので、ＲまたはＳ異性体、ラセミ化合物、部分立体異性体混合物、または個々の部分立体異性体として存在してもよいし、これらすべての異性体および混合物は、本発明の範囲に含まれる。
その他にも、化学式１のインドール化合物の溶媒和物および水和物形態も、本発明の範囲に含まれる。
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１の化合物およびその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物を治療的有効量として含む薬学的組成物を提供する。
本発明の薬学的組成物は、それに含まれる化学式１で表される化合物が線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を阻害することにより、これに関連する多様な疾患の予防または治療にも有用である。
本発明の他の実施形態によれば、前記薬学的組成物は、癌または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物であり、具体的には、前記癌は、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）、睾丸癌（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、骨癌（ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ）、大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｖｅｓｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、舌癌（ｔｏｎｇｕｅ ｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮癌（ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌（ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）、皮膚癌（ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、およびその他の固形癌からなる群より選択されるが、これらに制限されるわけではない。
本発明のさらに他の実施形態によれば、前記薬学的組成物を含む薬学的製剤を提供する。
本発明の薬学的製剤は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、またはエマルジョンなどの多様な経口投与形態、または注射剤などの筋肉内、静脈内、または皮下投与のような非経口投与形態であってもよいし、好ましくは、経口投与形態であってもよい。
また、前記薬学的製剤は、有効成分のほか、通常の無毒性の薬学的に許容可能な添加剤として、具体例を挙げると、担体、補強剤、および賦形剤からなる群より選択された１種以上が添加され、通常の方法によって製剤化される。
本発明の薬学的製剤に使用可能な賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれてもよいが、これらに制限されない。例えば、賦形剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギニン酸、ソジウムアルギン酸塩、メチルセルロース、ソジウムカルボキシルメチルセルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ味などが使用できる。
本発明の薬学的製剤が経口投与形態の場合、使用される担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、これらに制限されない。
本発明の薬学的製剤が注射剤形態の場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドなどが挙げられるが、これらに制限されない。
本発明に係る化合物を薬剤として用いるために、後者を製薬製剤の形態に製造し、これは、経口または非経口投与用活性成分のほか、好適な製薬上の有機または無機不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、植物性オイル、ポリアルキレングリコールなどを含有する。製薬製剤は、固体形態、例えば、錠剤、糖衣錠、坐剤、またはカプセル剤、または液体形態、例えば、液剤、懸濁剤、または乳剤として存在してもよい。また、これらは、任意に補助剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤；浸透圧変更用塩または緩衝剤を含有する。
非経口投与用としては、特に、注射液剤または懸濁剤が好ましい。
担体システムとして、界面活性補助剤、例えば、胆汁酸塩または動物または植物リン脂質、また、これらの混合物、およびリポソームまたはその成分をさらに使用してもよい。
経口投与用としては、特に、滑石および／または炭化水素ビヒクルまたは結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシ、またはジャガイモデンプンを含有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が好適である。また、液体形態、例えば、甘味剤が添加されたジュースとして投与可能である。
また、本発明に係る前記化学式１の化合物の人体に対する用量は、一般的に体重７０ｋｇの成人患者を基準とする時、０．１ｍｇ／日〜２，０００ｍｇ／日の範囲であることが好ましい。本発明に係る化合物は、１日１回〜数回に分割投与可能である。ただし、前記投与用量は、患者の健康状態、年齢、体重および性別と、投与形態および疾患の程度に応じて異なり、これによって、本発明の範疇は前記提示した投与用量に限らない。
以下、本発明を下記の製造例および実施例に基づいてより詳細に説明するが、これは、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
［合成例１］Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド
Figure 2019520367
ステップ１．６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
Figure 2019520367
 ３，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル（２．８９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かした後、これに６０％ＮａＨ（７２０ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１時間撹拌し、４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−５−ピリミジンカルバルデヒド（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を入れた。常温で６時間反応後、テトラヒドロフランを減圧して除去した。得られた固体をジクロロメタンに溶かした後、飽和アンモニウムクロライドで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して、表題化合物（３．６ｇ）を得た（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４６２８−４６５３）。
ステップ２．６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ１］で合成した６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２．５９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（１／１）の混合液に入れた後、トリエチルアミン（６．６ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。これに１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（４ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を３０分間添加後に一晩撹拌後、加温して４時間還流させて反応を完了させた。常温に冷却後、水を添加して生成された結晶を減圧濾過して、表題化合物（１．６７ｇ）を得た。
ステップ３．６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ２］で合成した６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（１．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、−２０℃に冷却した。これに塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２、１．１４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加後、３０分間反応させた。反応が完了すると、メタノールを少量入れた後、減圧蒸留して溶媒を除去した。生成された固体にエチルアセテートを入れて３０分撹拌後、濾過して、表題化合物（１．３ｇ）を得た。
ステップ４．６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ３］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに入れた後、これにｍ−クロロ過安息香酸（１．１４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加後、６時間反応させた。反応が完了すると、減圧蒸留して溶媒を除去した。生成された固体にエチルアセテートを入れて３０分撹拌後、濾過して、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
ステップ５．ｔ−ブチル（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバメートの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ４］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、そして（±）ｃｉｓ−ｔ−ブチル（２−アミノシクロペンチル）カルバメート（１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れた。１００℃に昇温後、３０分撹拌した。常温を冷却後、水をゆっくり入れて固体を生成させる。固体を濾過して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。精製なしに次の反応に進んだ。
ステップ６．Ｎ １ −（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ５］で合成したｔ−ブチル（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に入れた。これにトリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸、１ｍｌ）を加えた後、常温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧除去し、精製なしに次の反応に進んだ。
ステップ７．Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミドの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ６］で合成したＮ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、そして重炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（４／１）に入れた後、０℃に冷却した。これにアクリルクロライド（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れて１時間撹拌した。減圧して濃縮した反応液をクロロホルム／イソプロピルアルコール（４／１）の混合溶媒を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して得られた残留物をカラム分離して、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
Figure 2019520367
［合成例４］Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６―ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド［化合物４］
Figure 2019520367
ステップ１．Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 2019520367
 ［合成例１］の［ステップ４］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（８７ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、そして重炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジンに入れた。１００℃に昇温後に４時間撹拌後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して得られた残留物をカラム分離して、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ステップ２．（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ ３ −（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ１］で合成したＮ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１／１）に入れた。これにＲａｎｅｙ Ｎｉ過剰を入れた後、水素風船の条件下で２時間撹拌した。セライトを用いて濾過後、減圧蒸留して得られた残留物をカラム分離して、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ステップ３．Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ２］で合成した（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン（１２０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ７］の合成法で表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
Figure 2019520367
［合成例６］Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド［化合物６］
Figure 2019520367
ステップ１．６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 2019520367
 ［合成例１］の［ステップ４］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、そして２−ニトロアニリン（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れた。これにカリウムｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分撹拌した。常温に冷却後、水を加えて生成された固体を濾過して、表題化合物（１２０ｍｇ、７０％）を得た。
ステップ２．Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ１］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ６］の合成法で表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
ステップ３．Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ２］で合成したＮ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ７］の合成法で表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
［合成例７２］Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド［化合物７２］
Figure 2019520367
ステップ１．６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
Figure 2019520367
 ２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル（５．２６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした後、これに６０％ＮａＨ（１．５ｍｇ、３３．６９ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１時間撹拌し、４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−５−ピリミジンカルバルデヒド（３．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を入れた。常温で一晩撹拌後、水を入れて固体を生成させ、濾過して、表題化合物（６．４ｇ）を得た。
ステップ２．６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ１］で合成した６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（６．４ｇ）を用いて、［合成例１］の［ステップ２］の合成法で表題化合物（４．５ｇ）を得た。
ステップ３．６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ２］で合成した６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１．０ｇ、２．５７）を用いて、［合成例１］の［ステップ４］の合成法で表題化合物（０．７４ｇ）を得た。
ステップ５．Ｎ１−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ３］で合成した６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、そして２−フルオロ−６−ニトロフェニルアニリン（５６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例５］の［ステップ１］の合成法で６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得た。この化合物を用いて、［合成例１］の［ステップ６］の合成法で表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
ステップ６．Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ５］で合成したＮ１−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ７］の合成法で表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
Figure 2019520367
Figure 2019520367
［合成例８０］４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）モルホリン［化合物８０］
Figure 2019520367
ステップ１．２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2019520367
 ［合成例１］の［ステップ４］で合成した６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３０ｍｌ：３０ｍｌ）に入れた。水酸化カリウム（７２６ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３時間撹拌した。６Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝２に調節した後、形成された固体を濾過して、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オールを得た。これにアセトニトリル（５０ｍｌ）を加えて、ＰＯＣｌ３（５．７ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流撹拌した。常温に冷却した後、メタノール／水（１０ｍｌ／２０ｍｌ）を加えて、形成された固体を減圧濾過した後、アセトンで再結晶して、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
ステップ２．４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）モルホリンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ１］で合成した２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１４１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、そして炭酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール／水（３ｍｌ／３ｍｌ）に入れた。９０℃に昇温して３時間撹拌後、反応が完了すると、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ水溶液とジクロロメタンで抽出して、分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濾過および乾燥した。得られた残留物をカラム精製して、表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
Figure 2019520367
［合成例８３］Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド［化合物８３］
Figure 2019520367
ステップ１．７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−アミンの製造
Figure 2019520367
 ３，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル（１．２４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、ＡＲＫ Ｐｈａｒｍ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かした後、これに６０％ＮａＨ（０．３８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を入れた。常温で１時間撹拌し、これに４−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、ＡＲＫ Ｐｈｒａｍ）を入れた。常温で６時間反応後、テトラヒドロフランを減圧して除去した。得られた固体をジクロロメタンに溶かした後、飽和アンモニウムクロライドで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を用いて乾燥し、減圧蒸留して、表題化合物（１．５６ｇ）を得た。
ステップ２．２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ１］で合成した７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−アミン（１．５６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（５０ｍｌ／５ｍｌ）の混合液に入れた後、トリエチルアミン（４．１３ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。これに１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（２．４ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を３０分間添加後に一晩撹拌後、加温して一晩還流させて反応を完了させた。常温に冷却後、水（４５ｍｌ）を添加して、生成された結晶を減圧濾過して、表題化合物（０．９２ｇ）を得た。
ステップ３．８−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ２］で合成した２−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かした後、−２０℃に冷却した。これに塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２、７３０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加後、３分反応させた。反応が完了すると、メタノールを少量入れた後、減圧蒸留して溶媒を除去した。生成された固体にエチルアセテート（３０ｍｌ）を入れて３０分撹拌後、濾過して、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
ステップ４．Ｎ１−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−４−モルホリノベンゼン−１，２−ジアミンの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ３］で合成した８−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と４−モルホリノ−２−ニトロアニリン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に入れた。これにＰａ（ＯＡｃ）２（５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５６ｍｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン大気状態に置換した後、１００℃で３時間撹拌した。常温に冷却後、反応液をセライト濾過し、エチルアセテートを添加した。水と塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過後、濾過液を濃縮した。得られた残留物をカラム精製して、４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノ−２−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−アミン（１２０ｍｇ）を得た。この化合物を用いて、［合成例１］の［ステップ６］の合成法で表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ステップ５．Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 2019520367
 前記［ステップ４］で合成したＮ１−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−４−モルホリノベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例１］の［ステップ７］の合成法で表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
Figure 2019520367
Figure 2019520367
実験例１：ＦＧＦＲ１、４キナーゼの活性阻害試験
前記合成化合物について、ＦＧＦＲ１、２、３、４キナーゼに対する阻害活性を測定した。活性の測定はインビトロジェン社のＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎＲ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅに依頼して行われた。Ｚ’−ＬＹＴＥＲ生化学的アッセイ方式を用い、ＡＴＰ濃度はＫｍ値に基づいて設定した。結果は下記表１に対照群のキナーゼ活性抑制をパーセントで表した。
実験例２：細胞株を用いたＦＧＦＲ抑制剤の抑制効果の測定
前記実験は、本発明の化合物のＨＵＨ７細胞に対する増殖抑制効果を確認するために行った。ＨＵＨ７細胞株を計数した後、９６ウェルプレート（Ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）にウェルあたり５．０×１０３個の細胞を接種した。接種後、２４時間、３７℃、５％二酸化炭素（ＣＯ２）培養器（Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）で培養した。翌日、前記合成化合物をそれぞれ希釈して用意した。希釈した化合物を前日接種した細胞株に濃度別に入れて、７２時間、３７℃、５％二酸化炭素（ＣＯ２）培養器（Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）で反応させた。ただし、化合物を入れない陽性対照群（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）には培地に希釈した０．１％ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を入れた。陰性対照群のプレートは卜リクロロ酢酸（ＴＣＡ、Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）溶液を入れて、４℃で固定させた。７２時間反応後、化合物が含まれた培地を除去した後、ＴＣＡ溶液を入れて、４℃で３０〜６０分間細胞を固定させた。ＴＣＡ溶液を捨ててプレートを蒸留水で洗い出した後、空気中に乾燥させた。プレートに０．４％ＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎ Ｂ）溶液を入れて、１０分間常温で染色した。プレートを１％酢酸（Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）溶液の入った水道水で洗い出した後、空気中で乾燥させた。１０ｍＭトリズマ塩基性（Ｔｒｉｚｍａ ｂａｓｅ）溶液を入れて、固体状のＳＲＢを溶解させた。マイクロプレートリーダー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）で５４０ｎｍにおける吸光度（Ｏ．Ｄ．値）を測定した。各化合物のＧＩ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ６．０ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて計算した。結果は下記表１に示した。
Figure 2019520367
Figure 2019520367
Figure 2019520367
前記表１に示されるように、本発明に係る合成例１〜８７の化合物は、線維芽細胞成長因子受容体の中でも特にＦＧＦＲ４に対して特異的阻害活性に優れていることが分かる。
以上、本発明を上記の実施例を中心に説明したが、これは例示に過ぎず、本発明は本発明の技術分野における通常の知識を有する者に自明な多様な変形および均等のその他の実施例を以下に添付した請求の範囲内で実施できることを理解しなければならない。

Claims (13)

  1. 下記化学式１のヘテロサイクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物：
    Figure 2019520367
     前記化学式１において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
    Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｄは、ＮＨまたは結合であり；
    Ｑは、水素または
    Figure 2019520367
     であり；
    Ｗは、水素、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”であり；
    Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｒ’とＲ”は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
    環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳの中から選択された１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香族環を意味し、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む５〜７員の環状残基を意味し；
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＳＲ６、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ６からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の中から選択された１〜３個のヘテロ原子または官能基を含む３〜７員の環状残基を意味し；
    前記Ｒ５が複数の場合、これらは、互いに同一または異なり、互いに隣接したＲ５は、互いに結合してＣ３−６アルキレン橋を形成してもよく、前記アルキレン橋における少なくとも１個のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ’）−からなる群より選択された１種以上で置換もしくは非置換であり；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑＳＲ７、および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ７からなる群より選択され；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からなる群より選択され；
    前記Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で置換もしくは非置換であってもよく；
    前記Ｒ５〜Ｒ１０のシクロアルキルおよびヘテロシクリルと、前記Ｒ５のアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択された１種以上の置換基で追加的に置換もしくは非置換であってもよいし、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
    ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０〜６の整数であり；
    ｎは、０〜４の整数である。
  2. 前記ＥがＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２〜化学式５で表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2019520367
     前記化学式２〜化学式５において、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＣＨ２からなる群より選択され；
    ｍは、０〜２の整数であり；
    Ｚ１〜Ｚ４のうちの１つ以上は、Ｎであり、残りは、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ５）からなる群より選択され；
    Ｒ１〜Ｒ５、Ｄ、Ｅ、Ｗ、およびｎは、前記化学式１で定義された通りである。
  4. 前記化学式３で表される化合物において、Ｚ１〜Ｚ４のうちのいずれか１つのみがＮであり、残りは、Ｃ（Ｒ５）である、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記化学式４で表される化合物において、Ｙは、Ｎ（Ｒ５）であり、Ｚ１およびＺ２のうちのいずれか１つのみがＮである、請求項３に記載の化合物。
  6. 前記化学式１の化合物は、下記の化合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド；
    Ｎ−（４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６―ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミド［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（５−クロロ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチニルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（５−シアノ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロピルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エトキシフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    （Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（５−（シクロペンチルオキシ）−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，５−ジメチルフェニル）アクリルアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−３−メチルフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（３−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，５−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−（（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
    ４−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）モルホリン；
    ４−（５−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン；
    Ｎ−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
    Ｎ−（２−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド；および
    Ｎ−（３−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド。
  7. 請求項１に記載の化合物を治療的有効量として含む薬学的組成物。
  8. 前記薬学的組成物が線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を阻害することを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 前記薬学的組成物が癌または腫瘍を予防または治療するためのものである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  10. 前記癌が、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）、睾丸癌（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、骨癌（ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）、胆嚢癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆道癌（ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌（ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ）、大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｖｅｓｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、舌癌（ｔｏｎｇｕｅ ｃａｎｃｅｒ）、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、肉腫（ｓａｒｃｏｍａ）、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮癌（ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌（ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）、皮膚癌（ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、およびその他の固形癌からなる群より選択されることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 請求項７に記載の薬学的組成物を含む薬学的製剤。
  12. 前記薬学的製剤が、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、またはエマルジョン形態であることを特徴とする、請求項１１に記載の薬学的製剤。
  13. 前記薬学的製剤は、薬剤学的に許容可能な担体、補強剤、および賦形剤からなる群より選択された１種以上を追加的に含むことを特徴とする、請求項１１に記載の薬学的製剤。
JP2018568423A 2016-06-28 2017-06-28 新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途 Ceased JP2019520367A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0080785 2016-06-28
KR20160080785 2016-06-28
KR10-2017-0081047 2017-06-27
KR1020170081047A KR20180002053A (ko) 2016-06-28 2017-06-27 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
PCT/KR2017/006849 WO2018004258A1 (ko) 2016-06-28 2017-06-28 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2019520367A true JP2019520367A (ja) 2019-07-18

Family

ID=61001753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018568423A Ceased JP2019520367A (ja) 2016-06-28 2017-06-28 新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10696675B2 (ja)
EP (1) EP3476846A4 (ja)
JP (1) JP2019520367A (ja)
KR (1) KR20180002053A (ja)
CN (1) CN109476672A (ja)
AR (1) AR108899A1 (ja)
TW (1) TWI654189B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3587419A4 (en) 2017-02-27 2020-08-05 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. FGFR INHIBITOR AND APPLICATION OF IT
WO2020063788A1 (zh) * 2018-09-27 2020-04-02 贝达药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂及其应用
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220155A1 (en) * 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003512378A (ja) * 1999-10-21 2003-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのヘテロアルキルアミノ置換二環式窒素複素環
JP2006503802A (ja) * 2002-04-03 2006-02-02 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾ縮合化合物
WO2014144737A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP2015523383A (ja) * 2012-07-11 2015-08-13 ブループリント メディシンズ コーポレイション 線維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
CN105481858A (zh) * 2014-10-11 2016-04-13 上海医药集团股份有限公司 一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、组合物及应用
JP2016516816A (ja) * 2013-04-17 2016-06-09 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ジヒドロピラジノ−ピラジンによる癌治療

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012078687A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidine urea compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003512378A (ja) * 1999-10-21 2003-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのヘテロアルキルアミノ置換二環式窒素複素環
JP2006503802A (ja) * 2002-04-03 2006-02-02 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾ縮合化合物
JP2015523383A (ja) * 2012-07-11 2015-08-13 ブループリント メディシンズ コーポレイション 線維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
WO2014144737A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP2016516816A (ja) * 2013-04-17 2016-06-09 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ジヒドロピラジノ−ピラジンによる癌治療
CN105481858A (zh) * 2014-10-11 2016-04-13 上海医药集团股份有限公司 一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、组合物及应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN, P. ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, JPN6019050482, 2004, pages 4517 - 4529, ISSN: 0004380101 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180002053A (ko) 2018-01-05
US20190152973A1 (en) 2019-05-23
TWI654189B (zh) 2019-03-21
AR108899A1 (es) 2018-10-10
EP3476846A1 (en) 2019-05-01
TW201803873A (zh) 2018-02-01
CN109476672A (zh) 2019-03-15
US10696675B2 (en) 2020-06-30
EP3476846A4 (en) 2019-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018256624B2 (en) JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
JP6141568B1 (ja) 新規なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩
JP2019520367A (ja) 新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途
AU2018222073B2 (en) O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof
JP6035423B2 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
KR101663637B1 (ko) 키나아제 억제제
US7951803B2 (en) 8-heteroarylpurine MNK2 inhibitors for treating metabolic disorders
JP5592890B2 (ja) ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
US9956220B2 (en) Imidazo-pyridazine derivatives as casein kinase 1 δ/ϵ inhibitors
US20050032803A1 (en) Pyridopyrazines and the use thereof as kinase inhibitors
KR20110045688A (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
US11267815B2 (en) Class of amino-substituted nitrogen-containing fused ring compounds, preparation method therefor, and use thereof
KR20060038376A (ko) 신규한 피리도피라진 및 키나제 조절자로서의 이의 용도
KR20190076339A (ko) 신규한 2,6-나프티리딘 2-옥시드 유도체 화합물 및 이의 용도
JP2019522055A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤として使用される複素環式化合物
KR20200041954A (ko) 화합물, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 용도 및 응용
CN111484482A (zh) 炔基嘧啶或炔基吡啶类化合物、及其组合物与应用
CN115073469A (zh) 吡咯并嘧啶类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
WO2015014283A1 (zh) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN112851587A (zh) 一种用于治疗癌症的炔类杂环化合物及其制备方法与用途
CN115028633A (zh) 吡咯并嘧啶类化合物的制备及其应用
KR102409595B1 (ko) 단백질 카이네이즈 csf-1r 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체
CN115246841B (zh) 苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途
US10040803B2 (en) 4-((2-acrylamidophenyl)amino)thieno[3,2-D]pyrimidine-7-carboxamide derivatives as protein kinase inhibitors
KR102498531B1 (ko) 단백질 카이네이즈 trkc에 선택적인 억제제로서의 신규 피리미도디아제핀 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190219

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20191121

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191224

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200323

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200406

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20200806

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200923

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20200923

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20200924

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20201015

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20201016

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201110

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210112

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210205

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20210629