CN116940362A

CN116940362A - 在慢性ssri方案后使用苯二氮䓬增加对裸盖菇素的敏感性

Info

Publication number: CN116940362A
Application number: CN202180079121.8A
Authority: CN
Inventors: M·T·希基
Original assignee: Compass Pathfinder Ltd
Current assignee: Compass Pathfinder Ltd
Priority date: 2020-10-21
Filing date: 2021-10-21
Publication date: 2023-10-24
Also published as: EP4232047A1; WO2022084480A1; MX2023004554A; AU2021363627A1; CA3193308A1; IL302258A; GB202307291D0; KR20230096003A; JP2023546238A; GB2615708A

Abstract

本公开提供用于治疗有此需要的患者的方法，其包括向所述患者共同施用治疗有效剂量的裸盖菇素和一种或多种苯二氮本公开还提供在施用裸盖菇素疗法前减少患者的SSRI清除期的方法。

Description

在慢性SSRI方案后使用苯二氮䓬增加对裸盖菇素的敏感性

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年10月21日提交的美国申请号63/094,624的优先权，所述申请特此通过引用整体并入本文。

背景技术

致幻剂在治疗若干种精神病适应症方面显示出巨大的前景。由于观察到选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)对裸盖菇素(psilocybin)敏感性的影响，目前的致幻剂施用指南建议接受慢性SSRI方案的患者在施用裸盖菇素疗法前至少2周停止任何SSRI疗法。这使患者处于危险之中，在这段“清除(washout)”期间没有药物支持并且暴露于SSRI戒断症状。因此，需要减少此清除期，以使得需要裸盖菇素疗法的患者得不到支持的持续时间缩短，从而降低患者的风险、改善患者的体验并提高患者的依从性。

发明内容

本公开提供在施用裸盖菇素疗法前减少患者的SSRI清除期的方法。

本文提供一种向有此需要的受试者施用裸盖菇素的方法，其中受试者在施用裸盖菇素前接受选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)疗法方案，所述方法包括：a)在施用裸盖菇素前1至35天，停止SSRI疗法；b)从施用裸盖菇素前至少1至35天开始，每日至少一次向受试者施用一种或多种苯二氮以及)向受试者施用裸盖菇素。

在一些实施方案中，SSRI疗法在滴定期期间停止，其中在滴定期期间，SSRI的剂量从维持剂量减少至停止。

在一些实施方案中，在SSRI滴定期期间施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在停止SSRI之后施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在SSRI滴定期前施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，SSRI疗法立即停止，其中SSRI的立即停止不包括滴定期。

在一些实施方案中，在停止SSRI疗法之后施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在停止SSRI疗法前施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前29至35天停止SSRI疗法，并且从施用裸盖菇素前1至28天开始施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前22至35天停止SSRI疗法，并且从施用裸盖菇素前1至21天开始施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前15至35天停止SSRI疗法，并且从施用裸盖菇素前1至14天开始施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前8至35天停止SSRI疗法，并且从施用裸盖菇素前1至7天开始施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前29至35天停止SSRI疗法，并且从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前22至35天停止SSRI疗法，并且从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前15至35天停止SSRI疗法，并且从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前8至35天停止SSRI疗法，并且从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至35天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至35天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至35天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至28天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至35天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至28天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至28天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至28天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至35天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至21天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至35天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至21天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

在一些实施方案中，维持SSRI日剂量每三至四天减少至少约10％。

在一些实施方案中，维持SSRI日剂量每三至四天减少至少约25％。

在一些实施方案中，维持SSRI日剂量每三至四天减少至少约50％。

在一些实施方案中，维持SSRI日剂量每周减少至少约10％。

在一些实施方案中，维持SSRI日剂量每周减少至少约25％。

在一些实施方案中，维持SSRI日剂量每周减少至少约50％。

在一些实施方案中，维持SSRI日剂量每隔一周减少至少约10％。

在一些实施方案中，维持SSRI日剂量每隔一周减少至少约25％。

在一些实施方案中，维持SSRI日剂量每隔一周减少至少约50％。

在一些实施方案中，从施用裸盖菇素前1与16周之间开始减少维持SSRI日剂量。

在一些实施方案中，从施用裸盖菇素前1与12周之间开始减少维持SSRI日剂量。

在一些实施方案中，从施用裸盖菇素前1与8周之间开始减少维持SSRI日剂量。

在一些实施方案中，从施用裸盖菇素前1与4周之间开始减少维持SSRI日剂量。

在一些实施方案中，从施用裸盖菇素前1与2周之间开始减少维持SSRI日剂量。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前14天停止SSRI。

在一些实施方案中，SSRI滴定期包括：a)在施用裸盖菇素前21至35天，向受试者施用60-90％的受试者维持剂量的一种或多种SSRI；b)在施用裸盖菇素前14至20天，向受试者施用40-60％的受试者维持剂量的一种或多种SSRI；c)在施用裸盖菇素前7至13天，向受试者施用25-40％的受试者维持剂量的一种或多种SSRI；以及d)在施用裸盖菇素前1至6天，向受试者施用5-25％的受试者维持剂量的一种或多种SSRI。

在一些实施方案中，SSRI滴定期包括：a)在施用裸盖菇素前21至35天，向受试者施用60-90％的受试者维持剂量的一种或多种SSRI；b)在施用裸盖菇素前14至20天，向受试者施用30-60％的受试者维持剂量的一种或多种SSRI；c)在施用裸盖菇素前7至13天，向受试者施用5-30％的受试者维持剂量的一种或多种SSRI；以及d)在施用裸盖菇素前6天停止SSRI疗法。

在一些实施方案中，SSRI选自由以下组成的组：西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)及其组合。

在一些实施方案中，苯二氮选自由以下组成的组：阿普***(alprazolam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、***(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)及其组合。

在一些实施方案中，SSRI清除的至少一种副作用在根据本公开的方法治疗后减少。

在一些实施方案中，SSRI清除的至少一种副作用选自由以下组成的组：头痛、乏力、流感综合征、发烧、血管扩张、恶心、腹泻、厌食、口干、消化不良、便秘、胀气、呕吐、体重减轻、失眠、神经过敏、焦虑、嗜睡(somnolence)、头晕、震颤、***减退、思维异常、出汗、皮疹、瘙痒、视力异常、消化不良、腹痛、疲劳、关节痛、肌痛、嗜睡、躁动、痛经、***减退、打哈欠、上呼吸道感染、鼻炎、鼻窦炎、***障碍、***延迟、阳痿、情绪烦躁、易怒、躁动、头晕、感觉障碍(例如，感觉异常，诸如电击感)、意识模糊、嗜睡症(lethargy)、情绪不稳和轻躁狂。

在下文阐述的具体实施方式中更详细地阐述了这些和其他实施方案。

附图说明

图1是裸盖菇素的编号结构式。

图2A是多晶型物A(GM764B)的XRPD衍射图。

图2B是多晶型物A’(JCCA2160F)的XRPD衍射图。

图2C是多晶型物B(JCCA2160-F-TM2)的XRPD衍射图。

图2D是水合物A(JCCA2157E)的XRPD衍射图。

图2E是乙醇溶剂化物(JCCA2158D)的XRPD衍射图。

图2F是在工艺开发过程中获得的产物(CB646-E)的XRPD衍射图(上)与多晶型物A’(JCCA2160F)的衍射图(中)和多晶型物B(JCCA2160-TM2)的衍射图(下)的比较。

图3A是多晶型物A(GM764B)的DSC和TGA热谱图。

图3B是多晶型物A’(JCCA2160F)的DSC和TGA热谱图。

图3C是多晶型物B(GM748A)的DSC热谱图。

图3D是水合物A(JCCA2157E)的DSC和TGA热谱图。

图3E是乙醇溶剂化物(JCCA2158D)的DSC和TGA热谱图。

图4是显示水基***中的形式的相互关系的形式相图。

图5是裸盖菇素的1H NMR光谱。

图6是裸盖菇素的¹³C NMR光谱。

图7是裸盖菇素的FT-IR光谱。

图8是裸盖菇素的质谱。

图9A以5分钟的间隔示出了苯二氮预处理对裸盖菇素的动物运动轨迹跟踪***(ethovision)活性的影响。

图9B以15分钟的间隔示出了苯二氮预处理对裸盖菇素的ethovision活性的影响。

图9C示出了苯二氮预处理对裸盖菇素的总ethovision活性的影响。

图10A以5分钟的间隔示出了苯二氮预处理对裸盖菇素的头部抽搐反应的影响。

图10B以15分钟的间隔示出了苯二氮预处理对裸盖菇素的头部抽搐反应的影响。

图10C示出了苯二氮预处理对裸盖菇素的总头部抽搐反应的影响。

图11A以5分钟的间隔示出了长期苯二氮预处理对裸盖菇素的头部抽搐反应的影响。

图11B示出了长期苯二氮预处理对总头部抽搐反应的影响。

图12示出了通过小鼠额叶皮质中0.2nM[³H]MDL-100,907结合抑制所确定的长期***处理(1.25mg/kg ip，BID，持续14天)对5HT_2A受体密度(Bmax)的影响。

具体实施方式

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本文的具体实施方案中所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而并非旨在进行限制。

除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”也旨在包括复数形式。

此外，如本文所用的术语“约”在提及可测量值(诸如剂量、时间、温度等)时意图涵盖指定量的±20％、±10％、±5％、±1％、±0.5％或甚至±0.1％的变化。

如本文在说明书和实施方案中所用的短语“和/或”应当理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即在一些情况下结合存在并且在其他情况下分离存在的要素。以“和/或”列出的多个要素应当以相同方式来解释，即，如此结合的要素中的“一者或多者”。除以“和/或”子句具体确定的要素以外，其他要素可以任选地存在，无论与那些具体确定的要素是否相关。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言(诸如“包含”)使用时，提及“A和/或B”在一个实施方案中可仅指代A(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，仅指代B(任选地包括除A以外的要素)；在又另一个实施方案中，指代A和B两者(任选地包括其他要素)；等等。

如本文在说明书和实施方案中所用，“或”应当理解为具有与如上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，当拆分列表中的项目时，“或”或“和/或”应解释为包括性的，即，包括多个要素或要素列表中的至少一者，但还包括超过一者，以及任选地额外未列项目。只有术语清楚地表示相反，诸如“……中的唯一者”或“……中的恰好一者”，或当用于实施方案中时，“由……组成”将指代包括多个要素或要素列表中的恰好一者。一般来讲，当前面具有排他性术语(诸如“任一”、“……中的一者”、“……中的唯一者”或“……中的恰好一者”)时，如本文所用的术语“或”仅应解释为指示排他性替代物(即，“一者或另一者，但非两者”)。当用于实施方案中时，“基本上由……组成”应具有其在专利法领域中所用的普通含义。

如本文在说明书和实施方案中所用，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应当理解为意指选自要素列表中的任一个或多个要素的至少一个要素，但未必包括所述要素列表内特定列举的各要素和每一要素中的至少一者并且不排除所述要素列表中要素的任何组合。此定义还允许任选地存在除短语“至少一个”所指的要素列表内具体确定的要素以外的要素，无论是否与所述具体确定的要素是否相关。因此，作为非限制性实例，在一个实施方案中，“A和B中的至少一者”(或等效地，“A或B中的至少一者”，或等效地，“A和/或B中的至少一者”)可以指代至少一个，任选地包括多于一个，A，而没有B的存在(并且任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，指代至少一个，任选地包括多于一个，B，而没有A的存在(并且任选地包括除A以外的要素)；在另一个实施方案中，指代至少一个，任选地包括多于一个，A，和至少一个，任选地包括多于一个，B(并且任选地包括其他要素)；等等。

除非上下文另外指示，否则特别意指可以以任何组合使用本文所述的各种特征。

如本文所用，术语“降低”、“减少”、“缩小”和类似术语意指至少约10％、约15％、约20％、约25％、约35％、约50％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％或更多的减少。

如本文所用，术语“改善”、“增加”、“增强”和类似术语表示至少约10％、约15％、约20％、约25％、约50％、约75％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多的增加。

除非上下文另外明确指出，否则提及特定数值至少包括该特定值。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。此外，提及在范围内所述的值包括该范围内的每个值。所有范围都是包含性的且可组合的。

如本文所用，关于XRPD衍射图峰的“大体上不存在”意指与衍射图中存在的参考峰相比，所述峰具有小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％参考峰强度的相对强度，或无法检测到所述峰。

XRPD衍射图和XRPD峰位置可使用Cu Kα辐射获得。

DSC热谱图和TGA热谱图可使用20℃/分钟的加热速率获得。

本文所列的所有疾病和病症如美国精神病学协会出版的精神病症诊断与统计手册(DSM-5)中所述定义。

如本文所用，“治疗”和类似术语是指减轻一种或多种症状的严重程度和/或频率，消除一种或多种症状和/或所述症状的根本原因，降低一种或多种症状和/或其根本原因的频率或可能性，延迟、预防和/或减缓疾病和/或病症的进展，以及改善或补救由疾病和/或病症直接或间接引起的损害。

如本文所用，“治疗有效剂量”意指足以达到预期治疗目的，诸如缓解患者的疾病或病症的体征或症状的剂量。

如本文所用，本文所用的“心理疗法支持”包括但不限于临床实践中使用的任何合适的心理疗法技术。(Duncan,Hubble&Miller,2004)。一般来讲，心理疗法是指通过心理方式而非医学、物理或药物方式来治疗精神或情感病症或相关症状。

术语“滴定期”是指施用维持剂量的AD(例如，SSRI)和/或苯二氮与施用起始剂量的AD(例如，SSRI)和/或苯二氮/>或停止AD(例如，SSRI)和/或苯二氮/>之间的时间长度。术语“AD滴定期”是指施用患者维持剂量的AD与患者最低剂量的AD或停止AD之间的时间长度。AD滴定期(ADTP)的第1天是指最终施用患者维持剂量的AD后的一天。术语“SSRI滴定期”是指施用患者维持剂量的SSRI与患者最低剂量的SSRI或停止SSRI之间的时间长度。SSRI滴定期(STP)的第1天是指最终施用患者维持剂量的SSRI后的一天。苯二氮/>滴定期(BTP)的第1天是指施用苯二氮/>的第1天。在一些实施方案中，AD(例如，SSRI)滴定期的第1天(ADTP第1天)是滴定(较低)剂量的AD或无AD的第1天，并且苯并滴定期的第1天(BTP第1天)是施用苯二氮/>的第1天。在一些实施方案中，BTP第1天与ADTP第1天是同一天。在一些实施方案中，BTP第1天在ADTP第1天前。在一些实施方案中，BTP第1天在ADTP第1天之后。

术语“维持期”是指对患者施用维持剂量的治疗剂，例如维持剂量的苯二氮或AD(例如，SSRI)的时间段。例如，AD(例如，SSRI)维持期是指对患者施用维持剂量的AD(例如，SSRI)的时间段。

术语“起始剂量”是指对患者施用的苯二氮或SSRI的初始剂量。

术语“维持剂量”是指向患者连续施用(例如，2周或更长时间)的苯二氮或AD(例如，SSRI)的剂量。

术语“减少的剂量”是指低于维持剂量的AD(例如，SSRI)或苯二氮的剂量。

裸盖菇素

本文提供的组合物和方法包含裸盖菇素。裸盖菇素的编号结构式在图1中示出。裸盖菇素的新型多晶型物和水合物及其制备剂和制剂在PCT/IB2018/057811(公布为WO2019/073379)中公开，所述专利通过引用整体并入本文。PCT/IB2018/057811公开了许多制剂，以及由于例如吸湿性和不良的流动特征而产生的配制裸盖菇素的挑战。PCT/IB2018/057811还公开了受控的水性结晶过程的重要性。PCT/IB2018/057811中提供了关于裸盖菇素的合成、表征和配制的更多详细信息。

在一些实施方案中，裸盖菇素包含多晶型物A或多晶型物A’形式的结晶裸盖菇素，如本文所述，所述结晶裸盖菇素在XRPD衍射图中表现出在11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素在XRPD衍射图中还表现出在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。图2A和图2B提供说明性XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素表现出在DSC热谱图中具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。图3A和图3B提供说明性DSC热谱图。

多晶型物A

本公开提供多晶型物A形式的结晶裸盖菇素，其特征在于以下一项或多项：

(a)在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；

(b)在XRPD衍射图中于11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的峰，其特征还在于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少一个另外的峰；

(c)大体上如图2A中所示的XRPD衍射图；或

(d)DSC热谱图中的吸热事件，在DSC热谱图中具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件，大体上如图3A中所示。

在一些实施方案中，与14.5°2θ±0.1°2θ处的峰相比，17.5°2θ±0.1°2θ处的峰具有至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％的相对强度。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出具有表1中所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个峰或表1中所列峰的约±0.1°2θ内的等效峰的XRPD衍射图。多晶型物A表现出在多晶型物A’中大体上不存在的17.5,°2θ±0.1°2θ处的峰。

表1-多晶型物A的XRPD峰位置

位置[°2θ]	相对强度[％]
		5.6	8.42
11.5	13.05
		12.0	26.45
14.5	100
		17.5	10.71
19.7	37.29
		20.4	20.06
22.2	17.83
		23.2	6.99
24.3	17.93
		25.7	16.4
26.8	3.15
		27.8	4.54
29.7	9.53
		31.2	6.51
32.6	2.45
		33.7	1.75

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出在11.5、12.0、14.5、和17.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少一个另外的峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少两个另外的峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少三个另外的峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出与图2A中所示的XRPD衍射图大体上相同的XRPD衍射图。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A的特征在于14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰，其中17.5°2θ处的峰强度是14.5°2θ处的峰强度的至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A未表现出10.1处的峰，即，10.1处的峰不存在或大体上不存在。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A的特征在于大体上不存在8.9±0.1、12.6±0.1和13.8±0.1°2θ处的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，多晶型物A的特征在于XRPD衍射图中在11.5±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1和17.5±0.1°2θ处的峰，其中与14.5±0.1°2θ处的峰相比，17.5±0.1°2θ处的峰具有至少5％的相对强度，并且其中XRPD衍射图中大体上不存在10.1±0.1°2θ处的峰。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A的特征在于DSC热谱图中具有145℃与165℃之间(诸如145℃与160℃之间，或诸如145℃与155℃之间)的第一起始温度和205℃与220℃之间(诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间)的第二起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出在DSC热谱图中具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A还表现出在DSC热谱图中具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出在DSC热谱图中具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件；和在DSC热谱图中具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间、约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出与图3A中的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出大体上不存在具有85℃与105℃之间的起始温度的吸热事件的DSC热谱图。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A表现出<0.5％w/w、<0.4％w/w、<0.3％w/w、<0.2％w/w或<0.1％w/w的含水量。结晶化合物的含水量可以通过已知方法，例如卡尔费歇尔滴定法(Karl Fischer Titration)来测定。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A在TGA热谱图中在环境温度(例如约25℃)与200℃之间表现出<0.5％w/w损失、<0.4％w/w、<0.3％w/w、<0.2％w/w或<0.1％w/w。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A在干燥失重测试(例如，在70℃下进行的干燥失重测试)中损失小于2重量％、小于1重量％、或小于0.5重量％。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A是多晶型物A的高纯度结晶形式，例如，在干燥失重测试中，裸盖菇素包含至少90重量％、至少95重量％、至少99重量％或至少99.5重量％的结晶裸盖菇素多晶型物A。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A是白色至灰白色固体。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A是化学级纯的，例如，所述裸盖菇素通过HPLC测得具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过³¹P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A通过HPLC测得具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A通过HPLC测得不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A通过HPLC测得不含大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％水平的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A通过³¹P NMR测得不含大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、0.3重量％或大于0.2重量％水平的磷酸。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A的特征在于通过HPLC测得的化学纯度大于97％的结晶裸盖菇素多晶型物A。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A的特征在于通过HPLC测得的化学纯度大于97％的结晶裸盖菇素多晶型物A，并且在于没有大于1％的单一杂质，包括如通过31P NMR测量的磷酸和如通过HPLC测量的脱磷酸裸盖菇素。

多晶型物A’

本公开提供多晶型物A’形式的结晶裸盖菇素，其特征在于以下一项或多项：

(a)在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或大体上不存在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；

(b)在XRPD衍射图中于11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或大体上不存在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰，其特征还在于19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少一个另外的峰；

(c)大体上如图2B中所示的XRPD衍射图；或

(d)大体上如图3B中所示在DSC热谱图中具有145℃与165℃之间的第一起始温度和205℃与220℃之间的第二起始温度的吸热事件。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素包含结晶裸盖菇素多晶型物A’。结晶裸盖菇素多晶型物A’在XRPD衍射图中表现出在11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但不存在或大体上不存在于17.5°2θ±0.1°2θ处的峰；在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’还表现出1、2、3、4或5个选自19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ的峰。图2B提供多晶型物A’的说明性XRPD衍射图。图3B提供多晶型物A’的具有205℃与220℃之间的起始温度的说明性DSC热谱图。

在一些实施方案中，裸盖菇素多晶型物A’表现出如表2所总结的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出表2所列峰中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个峰或约±0.1°2θ内的等效峰，并且不存在或大体上不存在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰。

表2-多晶型物A’的XRPD峰位置

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’的XRPD衍射图表现出在11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，但大体上不存在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’还表现出出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少一个另外的峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少两个另外的峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出出现在10.1°2θ±0.1°2θ处的峰，并且与多晶型物A的差异在于存在此峰。在又另一个实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出与图2B中所示的XRPD衍射图大体上相同的XRPD衍射图。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出在14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰，其中17.5°2θ处的峰强度与14.5°2θ处的峰强度相比少于5％、少于4％、少于3％、少于2％或少于1％。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出在10.1和14.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰，其中10.1°2θ处的峰强度是14.5°2θ处的峰强度的至少1％、至少2％、至少3％或至少4％。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’的特征在于在DSC热谱图中具有145℃与165℃之间(诸如145℃与160℃之间，或诸如145℃与155℃之间)的第一起始温度和205℃与220℃之间(诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间)的第二起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’的特征在于在DSC热谱图中具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出在DSC热谱图中具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出在DSC热谱图中具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的吸热事件；和在DSC热谱图中具有约145℃与约165℃之间、约145℃与约160℃之间、或约145℃与约155℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出与图3B中的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’表现出<0.5％w/w、<0.4％w/w、<0.3％w/w、<0.2％w/w或<0.1％w/w的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’在TGA热谱图中在环境温度(例如约25℃)与200℃之间表现出<0.5％w/w损失、<0.4％w/w、<0.3％w/w、<0.2％w/w、<0.1％w/w。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’在干燥失重测试中损失小于2重量％、小于1重量％或小于0.5重量％。在一些实施方案中，在70℃下进行干燥失重测试。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’是多晶型物A’的高纯度结晶形式。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素包含至少90重量％、95重量％、99重量％、或99.5重量％的多晶型物A’。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’是白色至灰白色固体。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’是化学级纯的，例如，所述裸盖菇素通过HPLC测得具有大于97％、大于98％或大于99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’不具有大于1％或大于0.5％的单一杂质，例如，如通过³¹P NMR测量的杂质磷酸或如通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’通过HPLC测得具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’(例如)通过HPLC测得不具有大于1面积％或大于0.5面积％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’通过HPLC测得不含大于1面积％或大于0.5面积％水平的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’通过³¹PNMR测得不含大于1重量％或大于0.5重量％水平的磷酸。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’是化学级纯的，例如，所述裸盖菇素通过HPLC测得具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过³¹P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’通过HPLC测得具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’通过HPLC测得不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’通过HPLC测得不含大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％水平的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’通过³¹P NMR测得不含大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％水平的磷酸。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。

图2A和图2B提供高纯度结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’的说明性XRPD衍射图。图2A和图2B提供高纯度结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’的说明性DSC热谱图。

多晶型物A(包括其同构变体多晶型物A’)(图2A和图2B)不同于多晶型物B(图2C)、水合物A(图2D)和乙醇溶剂化物(图2E：溶剂化物A)，并且图4中示出一些不同形式之间的关系。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’是白色至灰白色固体，并且/或者通过HPLC测得具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过³¹P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’通过HPLC测得具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’通过HPLC测得不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’通过HPLC测得不含大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％水平的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’通过³¹PNMR测得不含大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％或大于0.2重量％水平的磷酸。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。

多晶型物A或A’的加热导致具有约150℃的起始温度的吸热事件，其对应于多晶型物A或多晶型物A’向多晶型物B的固-固转变。继续加热所得固体(即多晶型物B)导致第二吸热事件，其对应于具有205℃与220℃之间的起始温度的熔点(参见图3A和图3B)。

水合物A

在一些实施方案中，本公开提供一种裸盖菇素的结晶形式，水合物A。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A在XRPD衍射图中表现出在8.9、12.6和13.8°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A还表现出在6.5、12.2、19.4、20.4或20.8°2θ±0.1°2θ处的至少1、2、3、4或5个另外的峰。图2D提供说明性XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A还表现出在DSC热谱图中具有90℃与100℃之间的第一起始温度、100℃与120℃之间的第二起始温度和210℃与220℃之间的第三起始温度的吸热事件。图2D提供说明性DSC热谱图。

在一些实施方案中，裸盖菇素水合物A表现出包含表3所列的至少3、4、5、6、7、8、9或10个峰或约±0.1°2θ内的等效峰的XRPD衍射图。

表3：水合物A的XRPD峰位置

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A表现出在8.9、12.6和13.8°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A表现出出现在6.5、12.2、19.4、20.4或20.8°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A表现出出现在6.5、12.2、19.4、20.4或20.8°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A表现出与图2D中所示的XRPD衍射图大体上相同的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶水合物A的特征在于8.9±0.1、13.8±0.1、19.4±0.1、23.1±0.1和23.5±0.1°2θ处的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶水合物A的特征还在于6.5±0.1、12.6±0.1、16.2±0.1、20.4±0.1、20.8±0.1、21.5±0.1和22.5±0.1°2θ处的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶水合物A的特征还在于5.6±0.1、12.2±0.1、22.3±0.1和24.8±0.1°2θ处的XRPD峰。

在某些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A的特征在于DSC热谱图中具有85℃与105℃之间，诸如90℃与100℃之间，且最优选地约96℃的第一起始温度；100℃与120℃之间，诸如105℃与115℃之间，且最优选地约109℃的第二起始温度；以及205℃与220℃之间，诸如210℃与220℃之间，诸如210℃与218℃之间，或诸如210℃与216℃之间，或约216℃的第三起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A表现出在DSC热谱图中具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A表现出在DSC热谱图中具有约85℃与约105℃之间或约90℃与约100℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A表现出在DSC热谱图中具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的吸热事件；和在DSC热谱图中具有约85℃与约105℃之间或约90℃与约100℃之间的起始温度的吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A表现出与图3D中的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A表现出约10％与约18％之间、约12％与约16％之间或约13％的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A在TGA热谱图中在环境温度(约25℃)与120℃之间表现出约10％与约18％之间、约12％与约16％之间或约13％的重量损失。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A是化学级纯的，例如，所述裸盖菇素通过HPLC测得具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过³¹P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A具有经HPLC测得的大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A通过HPLC测得不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A通过HPLC测得不含大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％水平的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A通过³¹P NMR测得不含大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、0.3重量％或大于0.2重量％水平的磷酸。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A的特征在于通过HPLC测得的化学纯度大于97％的结晶裸盖菇素水合物A。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A的特征在于通过HPLC测得的化学纯度大于97％的结晶裸盖菇素水合物A，并且在于没有大于1％的单一杂质，包括如通过31P NMR测量的磷酸和如通过HPLC测量的脱磷酸裸盖菇素。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素水合物A是水合物A的高纯度结晶形式。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素包含至少90重量％、至少95重量％、至少99重量％或至少99.5重量％的水合物A。

多晶型物B

在一些实施方案中，本公开提供一种裸盖菇素的结晶形式，多晶型物B。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B在XRPD衍射图中表现出在11.1、11.8和14.3°2θ±0.1°2θ处的峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B在XRPD衍射图中表现出在14.9、15.4、19.3、20.0或20.6°2θ±0.1°2θ处的至少1、2、3、4或5个峰。图2C提供结晶裸盖菇素多晶型物B的说明性XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B在DSC热谱图中表现出具有约205℃与约220℃之间的起始温度的单一吸热事件。图3C提供结晶裸盖菇素多晶型物B的说明性DSC热谱图。

在一些实施方案中，裸盖菇素多晶型物B表现出包含表4所列的至少3、4、5、6、7、8、9或10个峰或约±0.1°2θ内的等效峰的XRPD衍射图。

表4：多晶型物B的XRPD峰位置

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B表现出在11.1、11.8和14.3°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B表现出在14.9、15.4、19.3、20.0或20.6°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B表现出在14.9、15.4、19.3、20.0或20.6°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B表现出与图12C中所示的XRPD衍射图大体上相同的XRPD衍射图。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B的特征在于DSC热谱图中具有约205℃与约220℃之间、约210℃与约220℃之间、约210℃与约218℃之间或约210℃与约216℃之间的起始温度的单一吸热事件。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B表现出与图3C中的DSC热谱图大体上相同的DSC热谱图。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B表现出<0.5％w/w、<0.4％w/w、<0.3％w/w、<0.2％w/w或<0.1％w/w的含水量。已知测定结晶化合物的含水量的方法，例如卡尔费歇尔滴定法。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B在TGA热谱图中在环境温度(约25℃)与200℃之间表现出<0.5％w/w、<0.4％w/w、<0.3％w/w、<0.2％w/w或<0.1％w/w的损失。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B在干燥失重测试中表现出小于2重量％、小于1重量％或小于0.5重量％的损失。在一些实施方案中，在70℃下进行干燥失重测试。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B是多晶型物B的高纯度结晶形式，例如，裸盖菇素包含至少90重量％、至少95重量％、至少99重量％或至少99.5重量％的多晶型物B。

在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B是化学级纯的，例如，所述裸盖菇素通过HPLC测得具有大于97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，例如，如通过³¹P NMR测量的杂质磷酸，或通过HPLC测量的杂质脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B通过HPLC测得具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B如通过HPLC测得不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B如通过HPLC测得不含大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％水平的脱磷酸裸盖菇素。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B如通过³¹P NMR测得不含大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、0.3重量％或大于0.2重量％水平的磷酸。在一些实施方案中，结晶裸盖菇素多晶型物B具有至少95重量％、至少96重量％或至少98重量％的化学测定。

在一些实施方案中，本公开的多晶型物A或A’形式的裸盖菇素具有表5所示的一般性质。

表5

在一些实施方案中，裸盖菇素符合表6中所阐述且在图5至图8的光谱中示出的光谱。

表6

可替代地，且独立地，结晶裸盖菇素可采取水合物A或多晶型物B的形式。

在一些实施方案中，本公开提供用于药品的多晶型物A或多晶型物A’形式的结晶裸盖菇素。在一些实施方案中，本公开提供用于药品的结晶裸盖菇素多晶型物A。在一些实施方案中，本公开提供用于药品的结晶裸盖菇素多晶型物A’。在一些实施方案中，本公开提供一种用于药品的高纯度结晶裸盖菇素多晶型物A。在一些实施方案中，本公开提供一种用于药品的高纯度结晶裸盖菇素多晶型物A’。可替代地，且独立地，结晶裸盖菇素可采取水合物A或多晶型物B的形式。

在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有此需要的患者的多晶型物A或多晶型物A’形式的结晶裸盖菇素。可替代地，且独立地，结晶裸盖菇素可采取水合物A或多晶型物B的形式。

在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有此需要的患者的结晶裸盖菇素，多晶型物A或多晶型物A’。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有此需要的患者的结晶裸盖菇素，多晶型物A或多晶型物A’。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有此需要的患者的结晶裸盖菇素多晶型物A。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗有此需要的患者的结晶裸盖菇素多晶型物A’。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有此需要的患者的高纯度结晶裸盖菇素多晶型物A。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有此需要的患者的高纯度结晶裸盖菇素多晶型物A’。

药物组合物和制剂

在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含结晶裸盖菇素和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。

在一些实施方案中，本公开提供一种药物制剂，其包含高纯度裸盖菇素和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物制剂，其包含结晶裸盖菇素多晶型物A和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物制剂，其包含结晶裸盖菇素多晶型物A’和一种或多种医药上的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物制剂，其包含高纯度结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物制剂，其包含高纯度结晶裸盖菇素多晶型物A和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物制剂，其包含高纯度结晶裸盖菇素多晶型物A’和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。

用于口服制剂的优选药用赋形剂包括：稀释剂，诸如微晶纤维素、淀粉、甘露醇、无水磷酸氢钙，或二氧化硅、碳酸钙、微晶纤维素和滑石的共混合物；崩解剂，诸如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；粘合剂，诸如聚维酮、共聚维酮或羟丙基纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁或硬脂酰延胡索酸钠；助流剂，诸如胶体二氧化硅；以及薄膜衣，诸如白色Opadry II或基于PVA的棕色Opadry II。

在一些实施方案中，药物制剂是肠胃外剂型。在一些实施方案中，药物制剂是口服剂型。在一些实施方案中，药物组合物包含片剂。在一些实施方案中，药物组合物包含胶囊。

在一些实施方案中，口服剂型包含功能性填充剂。功能性填充剂可以是硅化填充剂，诸如但不限于硅化微晶纤维素(SMCC)。在一些实施方案中，口服剂型包含高压实性等级的SMCC，粒度范围在约45至150微米内。可使用具有不同粒度范围的两种功能性填充剂的混合物，这两种填充剂的重量百分比有利于较大型的颗粒。

在一些实施方案中，硅化微晶填充剂可包含具有约45至80微米的粒度范围的第一填充剂，其量为最多30重量％、最多20重量％、最多15重量％或更少的填充剂；和具有约90至150微米的粒度范围的第二填充剂，其量为最多70重量％、最多80重量％、最多85重量％或更多的填充剂。

在一些实施方案中，口服剂型可包含具有约45至80微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(SMCC 50)，诸如Prosolv 50；具有约90至150微米的粒度范围的硅化微晶纤维素(SMCC90)，诸如Prosolv 90；或其混合物。在其他实施方案中，口服剂型可包含SMCC 50和SMCC90。在其他实施方案中，口服剂型可包含SMCC 50和SMCC 90，其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:5至1:8wt％。在其他实施方案中，SMCC 50与SMCC 90的比率为1:5-1:7、1:6-1:7、1:6-1:8或1.7-1.8。在仍其他实施方案中，SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6、1:6.1、1:6.2、1:6.3、1:6.4、1:6.5、1:6.6、1.6.7、1:6.8、1.6.9或1:7。制剂可另外包含或基本上由以下组成：崩解剂，包括但不限于羟乙酸淀粉钠；助流剂，包括但不限于胶体二氧化硅；和润滑剂，包括但不限于硬脂酰延胡索酸钠。

在一些实施方案中，口服剂型可包含(按重量计)少于3％、少于2％、或1％或更少的崩解剂，诸如羟乙酸淀粉钠。

在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的裸盖菇素、及SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的裸盖菇素、及SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含5mg的裸盖菇素、及SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。

在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的裸盖菇素、及SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的裸盖菇素、及SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含10mg的裸盖菇素、及SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。

在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的裸盖菇素、及SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6.4)、和约1％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的裸盖菇素、及SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6.4)、和约0.5％至1.0％的羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，口服剂型包含25mg的裸盖菇素、及SMCC 50和SMCC 90(其中SMCC 50与SMCC 90的比率为1:6.4)、和约0.5％的羟乙酸淀粉钠。

在一些实施方案中，片剂或胶囊包含一种或多种赋形剂。非限制性示例性赋形剂包括微晶纤维素和淀粉，包括但不限于硅化微晶纤维素。

应当指出的是，制剂可包含任何形式的裸盖菇素，不仅仅是本文所公开的多晶型物形式。

如本文所用，裸盖菇素的口服剂量分类如下：“极低剂量”(约0.045mg/kg或更小)；“低剂量”(约0.115与约0.125mg/kg之间)；“中等剂量”(约0.115至约0.260mg/kg之间)；以及“高剂量”(约0.315mg/kg或更大)。参见Studerus等人(2011)J Psychopharmacol 25(11)1434-1452。

在一些实施方案中，裸盖菇素的配制剂量包含约0.01mg/kg至约1mg/kg。在一些实施方案中，人剂量(对于重60-80kg的成年人)包含约0.60mg与约80mg之间。

在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶裸盖菇素。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶裸盖菇素。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶裸盖菇素。

在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’或其混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’或其混合物。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶裸盖菇素多晶型物A或多晶型物A’或其混合物。

在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶裸盖菇素多晶型物A。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶裸盖菇素多晶型物A。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶裸盖菇素多晶型物A。

在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶裸盖菇素多晶型物A’。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶裸盖菇素A’。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶裸盖菇素多晶型物A’。

在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶裸盖菇素多晶型物B。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶裸盖菇素多晶型物B。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶裸盖菇素多晶型物B。

在一些实施方案中，配制剂量包含约2mg与约50mg之间的结晶裸盖菇素水合物A。在一些实施方案中，配制剂量包含2mg与40mg之间、2mg与10mg之间、5mg与30mg之间、5mg与15mg之间或20mg与30mg之间的结晶裸盖菇素水合物A。在一些实施方案中，配制剂量包含约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶裸盖菇素水合物A。

裸盖菇素给药

在一些实施方案中，裸盖菇素以约0.1mg至约100mg、约1mg至约50mg或约5mg至约30mg之间的剂量向患者施用。在一些实施方案中，裸盖菇素以约1mg、约10mg或约25mg的剂量向患者施用。

在一些实施方案中，成人口服剂量包含约1mg至约40mg、约2mg至约30mg或约15mg至约30mg的结晶裸盖菇素，例如约1mg、约5mg、约10mg或约25mg的结晶裸盖菇素。在一些实施方案中，向患者施用“微剂量”的裸盖菇素。

微剂量可包含(例如)约0.05mg至约2.5mg的结晶裸盖菇素，诸如约1.0mg。在微量给药的情况下，所述方案可包含定期连续的方案，例如每天施用、每隔一天施用或每周施用。这种给药可能缺乏心理疗法支持。

裸盖菇素可以向患者施用1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次。在一些实施方案中，裸盖菇素向患者施用至少一次。在一些实施方案中，裸盖菇素向患者施用至少两次。在一些实施方案中，裸盖菇素向患者施用多次。

在一些实施方案中，裸盖菇素以治疗有效间隔向患者施用多次(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10次)。在一些实施方案中，治疗有效间隔可为约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周。在一些实施方案中，治疗有效间隔可为约1个月、约3个月、约6个月或约12个月。在一些实施方案中，在每次施用期间，向患者施用相同剂量的裸盖菇素。在一些实施方案中，在每次施用期间，向患者施用不同剂量的裸盖菇素。在一些实施方案中，向患者施用的裸盖菇素的剂量随时间增加。在一些实施方案中，向患者施用的裸盖菇素的剂量随时间减少。

抗抑郁药(例如，SSRI)

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用抗抑郁药(AD)。在一些实施方案中，AD选自SSRI、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、拉莫三嗪(lamotrigine)和非典型抗精神病药。在一些实施方案中，抗抑郁药是SSRI。在一些实施方案中，SSRI是西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、达泊西汀(dapoxetine)、吲达品(indalpine)、齐美利定(zimelidine)、阿拉丙酯(alaproclate)、桑普罗帕嗪(centpropazine)、西文氯胺(cericlamine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、阿托莫西汀(omiloxetine)、帕奴拉明(panuramine)、吡喃达明(pirandamine)、塞罗西汀(seproxetine)或其组合。在一些实施方案中，SSRI是西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀或其组合。在一些实施方案中，AD是三环AD。在一些实施方案中，三环AD选自由阿米替林(amitriptyline)、米帕明(imipramine)和去甲替林(nortriptyline)组成的组。在一些实施方案中，AD是血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在一些实施方案中，血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自由文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)组成的组。在一些实施方案中，AD是单胺氧化酶抑制剂。在一些实施方案中，单胺氧化酶抑制剂选自由苯乙肼(phenelzine)和反苯环丙胺(tranylcypromine)组成的组。在一些实施方案中，AD是非典型抗精神病药。在一些实施方案中，非典型抗精神病药选自由以下组成的组：米安色林(mianserin)、鲁拉西酮(lurasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、氯氮平(clozapine)、伊潘立酮(iloperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、阿塞那平(asenapine)和奥氮平/氟西汀。

在一些实施方案中，AD选自以下组：阿米替林、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、度硫平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、米帕明、洛非帕明(lofepramine)、去甲替林、普罗替林(protriptyline)、噻奈普汀(tianeptine)、曲米帕明(trimipramine)、异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺(moclobemide)、司来吉兰(selegiline)、马普替林(maprotiline)、米安色林、米氮平、奈法扎酮(nefazadone)、曲唑酮(trazodone)、维拉佐酮(vilazodone)、伏硫西汀(vortioxetine)、安非他酮、美拉汀(agomelatine)、氟哌噻吨(flupentixol)、***(ketamine)及其混合物。

在本文所述的实施方案中，参考了SSRI的剂量和剂量减少方法。然而，本公开考虑了本文所述的任何AD的所公开剂量和剂量减少方法。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前，长期施用AD。在一些实施方案中，长期施用AD是施用AD至少2周，例如，至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或更长。在一些实施方案中，长期施用AD是施用AD至少6周，例如，至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或更长。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前，施用约10毫克/天与约250毫克/天(包括其所有子范围和值)之间的维持剂量的AD，例如，施用约10毫克/天至约20毫克/天、约10毫克/天至约30毫克/天、约10毫克/天至约50毫克/天、约20毫克/天至约100毫克/天、约20毫克/天至约40毫克/天、约20毫克/天至约80毫克/天、约20毫克/天至约60毫克/天、约10毫克/天至约60毫克/天、约30毫克/天至约60毫克/天、约100毫克/天至约200毫克/天、约10毫克/天、约15毫克/天、约20毫克/天、约25毫克/天、约30毫克/天、约35毫克/天、约40毫克/天、约45毫克/天、约50毫克/天、约55毫克/天、约60毫克/天、约65毫克/天、约70毫克/天、约75毫克/天、约80毫克/天、约85毫克/天、约90毫克/天、约95毫克/天、约100毫克/天、约105毫克/天、约110毫克/天、约115毫克/天、约120毫克/天、约125毫克/天、约130毫克/天、约135毫克/天、约140毫克/天、约145毫克/天、约150毫克/天、约155毫克/天、约160毫克/天、约165毫克/天、约170毫克/天、约175毫克/天、约180毫克/天、约185毫克/天、约190毫克/天、约195毫克/天或约200毫克/天的AD。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前，长期施用维持剂量的一种或多种AD。在一些实施方案中，这种长期施用的维持剂量是在本文公开的任何长期施用期施用的本文公开的任何维持剂量，所述长期施用期诸如但不限于约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周或更长。

在一些实施方案中，在裸盖菇素治疗前约1-35天，向患者施用减少剂量的AD。在一些实施方案中，减少剂量的AD的施用发生在施用裸盖菇素前约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天。在一些实施方案中，AD的减少剂量是AD的维持剂量的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施方案中，在裸盖菇素治疗前约1-35天，停止向有此需要的患者施用AD。在一些实施方案中，在裸盖菇素治疗前约1-21天，停止向有此需要的患者施用AD。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天停止向有此需要的患者施用AD。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约2周停止向有此需要的患者施用AD。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前至少约2周停止向有此需要的患者施用AD。

在一些实施方案中，AD的停止是立即的。例如，立即停止AD的患者在某一天服用维持剂量的AD，并且在次日不服用任何AD。

在一些实施方案中，AD停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期是施用维持剂量的AD与AD停止之间的时间长度。在一些实施方案中，滴定期为约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天或更长。在一些实施方案中，滴定期为约1天至约3个月，例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天、约35天、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约1个月、约2个月或约3个月。在一些实施方案中，滴定期为约4周。在一些实施方案中，滴定期为至少约4周。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前，长期施用SSRI。在一些实施方案中，长期施用SSRI是施用SSRI至少2周，例如，至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或更长。在一些实施方案中，长期施用SSRI是施用SSRI至少6周，例如，至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或更长。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前，施用约10毫克/天与约250毫克/天(包括其所有子范围和值)之间的维持剂量的SSRI，例如，施用约10毫克/天至约20毫克/天、约10毫克/天至约30毫克/天、约10毫克/天至约50毫克/天、约20毫克/天至约100毫克/天、约20毫克/天至约40毫克/天、约20毫克/天至约80毫克/天、约20毫克/天至约60毫克/天、约10毫克/天至约60毫克/天、约30毫克/天至约60毫克/天、约100毫克/天至约200毫克/天、约10毫克/天、约15毫克/天、约20毫克/天、约25毫克/天、约30毫克/天、约35毫克/天、约40毫克/天、约45毫克/天、约50毫克/天、约55毫克/天、约60毫克/天、约65毫克/天、约70毫克/天、约75毫克/天、约80毫克/天、约85毫克/天、约90毫克/天、约95毫克/天、约100毫克/天、约105毫克/天、约110毫克/天、约115毫克/天、约120毫克/天、约125毫克/天、约130毫克/天、约135毫克/天、约140毫克/天、约145毫克/天、约150毫克/天、约155毫克/天、约160毫克/天、约165毫克/天、约170毫克/天、约175毫克/天、约180毫克/天、约185毫克/天、约190毫克/天、约195毫克/天或约200毫克/天的SSRI。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前，长期施用维持剂量的一种或多种SSRI。在一些实施方案中，这种长期施用的维持剂量是在本文公开的任何长期施用期施用的本文公开的任何维持剂量，所述长期施用期诸如但不限于约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周或更长。

在一些实施方案中，在裸盖菇素治疗前约1-35天，向患者施用减少剂量的SSRI。在一些实施方案中，减少剂量的SSRI的施用发生在施用裸盖菇素前约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天。在一些实施方案中，SSRI的减少剂量是SSRI的维持剂量的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。

在一些实施方案中，在裸盖菇素治疗前约1-35天、约1-21天或约1-14天，停止向有此需要的患者施用SSRI。在一些实施方案中，在裸盖菇素治疗前约1-13、2-13、3-13、4-13、5-13、6-13、7-13、8-13、9-13、10-13、11-13、12-13、1-12、2-12、3-12、4-12、5-12、6-12、7-12、8-12、9-12、10-12、1-11、2-11、3-11、4-11、5-11、6-11、7-11、8-11、9-11、10-11、1-10、2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10、8-10、9-10、1-9、2-9、3-9、4-9、5-9、6-9、7-9、8-9、1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-8、7-8、1-7、2-7、3-7、4-7、5-7、6-7、1-6、2-6、3-6、4-6、5-6、1-5、2-5、3-5、4-5、1-4、2-4、3-4、1-3、2-3或1-2天，停止向有此需要的患者施用SSRI。在一些实施方案中，在裸盖菇素治疗前约1-14天，停止向有此需要的患者施用SSRI。在一些实施方案中，在裸盖菇素治疗前约1-12天，停止向有此需要的患者施用SSRI。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天停止向有此需要的患者施用SSRI。

在一些实施方案中，SSRI的停止是立即的。例如，立即停止SSRI的患者在某一天服用维持剂量的SSRI，并且在次日不服用任何SSRI。

在一些实施方案中，SSRI停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期是施用维持剂量的SSRI与SSRI停止之间的时间长度。在一些实施方案中，滴定期为约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天或更长。在一些实施方案中，滴定期为约1天至约3个月，例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天、约35天、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约1个月、约2个月或约3个月。在一些实施方案中，滴定期为约4周。在一些实施方案中，滴定期为至少约4周。

氟西汀

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的氟西汀在一些实施方案中，氟西汀的维持剂量介于约20毫克/天与约60毫克/天之间，例如约20毫克/天、约30毫克/天、约40毫克/天、约50毫克/天、约60毫克/天。在一些实施方案中，氟西汀的维持剂量介于约20毫克/天与约80毫克/天之间，例如约20毫克/天、约30毫克/天、约40毫克/天、约50毫克/天、约60毫克/天、约70毫克/天或约80毫克/天。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用氟西汀。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前至少2周停止向有此需要的患者施用氟西汀。在一些实施方案中，氟西汀的停止是立即的。在一些实施方案中，氟西汀的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。

在一些实施方案中，氟西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10毫克/天。在一些实施方案中，氟西汀的剂量每周、每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20毫克/天。在一些实施方案中，氟西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约30毫克/天。在一些实施方案中，氟西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约40毫克/天。

在一些实施方案中，氟西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，氟西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，氟西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，氟西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

西酞普兰

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的西酞普兰在一些实施方案中，西酞普兰的维持剂量介于约10毫克/天与约80毫克/天之间，例如约10毫克/天、约15毫克/天、约20毫克/天、约25毫克/天、约30毫克/天、约35毫克/天、约40毫克/天、约45毫克/天、约50毫克/天、约55毫克/天、约60毫克/天、约65毫克/天、约70毫克/天、约75毫克/天或约80毫克/天。在一些实施方案中，西酞普兰的维持剂量介于约20毫克/天与约40毫克/天之间，例如约20毫克/天、约25毫克/天、约30毫克/天、约35毫克/天或约40毫克/天。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用西酞普兰。在一些实施方案中，西酞普兰的停止是立即的。在一些实施方案中，西酞普兰的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。在一些实施方案中，西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10毫克/天。在一些实施方案中，西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20毫克/天。在一些实施方案中，西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约30毫克/天。在一些实施方案中，西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约40毫克/天。

在一些实施方案中，西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

艾司西酞普兰

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的艾司西酞普兰。在一些实施方案中，艾司西酞普兰是草酸艾司西酞普兰。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的维持剂量介于约10毫克/天与约20毫克/天之间，例如，约10毫克/天、约11毫克/天、约12毫克/天、约13毫克/天、约14毫克/天、约15毫克/天、约16毫克/天、约17毫克/天、约18毫克/天、约19毫克/天或约20毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的维持剂量为10毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的维持剂量为20毫克/天。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用艾司西酞普兰。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的停止是立即的。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约1毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约2毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约3毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约4毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约5毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约6毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约7毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约8毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约9毫克/天。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10毫克/天。

在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20％。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，艾司西酞普兰的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

帕罗西汀

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的帕罗西汀在一些实施方案中，帕罗西汀的维持剂量介于约20毫克/天与约50毫克/天之间，例如，约20毫克/天、约25毫克/天、约30毫克/天、约35毫克/天、约40毫克/天、约45毫克/天或约50毫克/天。在一些实施方案中，帕罗西汀的维持剂量为约20毫克/天。在一些实施方案中，帕罗西汀的维持剂量为约40毫克/天。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用帕罗西汀。在一些实施方案中，帕罗西汀的停止是立即的。在一些实施方案中，帕罗西汀的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约5毫克/天。在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10毫克/天。在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约15毫克/天。在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20毫克/天。在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每周在患者维持剂量基础上减少10毫克/天，直到患者达到20毫克/天的剂量，此时，患者在治疗停止前继续服用此剂量一周。

在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20％。在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，帕罗西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

舍曲林

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的舍曲林在一些实施方案中，舍曲林是盐酸舍曲林。在一些实施方案中，舍曲林的维持剂量介于约50毫克/天与约200毫克/天之间，例如，约50毫克/天、约62.5毫克/天、约75毫克/天、约87.5毫克/天、约100毫克/天、约112.5毫克/天、约125毫克/天、约137.5毫克/天、约150毫克/天、约162.5毫克/天、约175毫克/天、约187.5毫克/天或约200毫克/天。在一些实施方案中，舍曲林的维持剂量介于约25毫克/天与约200毫克/天之间，例如，约25毫克/天、约37.5毫克/天、约50毫克/天、约62.5毫克/天、约75毫克/天、约87.5毫克/天、约100毫克/天、约112.5毫克/天、约125毫克/天、约137.5毫克/天、约150毫克/天、约162.5毫克/天、约175毫克/天、约187.5毫克/天或约200毫克/天。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用舍曲林。在一些实施方案中，舍曲林的停止是立即的。在一些实施方案中，舍曲林的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约12.5毫克/天。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25毫克/天。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50毫克/天。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约75毫克/天。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约100毫克/天。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约125毫克/天。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约150毫克/天。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约175毫克/天。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约200毫克/天。

在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20％。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，舍曲林的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

氟伏沙明

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的氟伏沙明在一些实施方案中，氟伏沙明是马来酸氟伏沙明。在一些实施方案中，氟伏沙明的维持剂量介于约25毫克/天与约300毫克/天之间，例如，约25毫克/天、约50毫克/天、约75毫克/天、约100毫克/天、约125毫克/天、约150毫克/天、约175毫克/天、约200毫克/天、约225毫克/天、约250毫克/天、约275毫克/天或约300毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的维持剂量介于约50毫克/天与约300毫克/天之间，例如，约50毫克、约50毫克/天、约75毫克/天、约100毫克/天、约125毫克/天、约150毫克/天、约175毫克/天、约200毫克/天、约225毫克/天、约250毫克/天、约275毫克/天或约300毫克/天。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用氟伏沙明。在一些实施方案中，氟伏沙明的停止是立即的。在一些实施方案中，氟伏沙明的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约12.5毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约75毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约100毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约125毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约150毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约175毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约200毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约225毫克/天。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约250毫克/天。

在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20％。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，氟伏沙明的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

去甲文拉法辛

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的去甲文拉法辛(desvenlafaxine)在一些实施方案中，去甲文拉法辛的维持剂量介于约20毫克/天与约60毫克/天之间，例如，约20毫克/天、约25毫克/天、约30毫克/天、约35毫克/天、约40毫克/天、约45毫克/天或约50毫克/天。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的维持剂量为约20毫克/天。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的维持剂量为约40毫克/天。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用去甲文拉法辛。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的停止是立即的。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约5毫克/天。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10毫克/天。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约15毫克/天。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20毫克/天。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每周在患者维持剂量基础上减少10毫克/天，直到患者达到20毫克/天的剂量，此时患者在治疗停止前继续服用此剂量一周。

在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20％。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，去甲文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

度洛西汀

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的度洛西汀在一些实施方案中，度洛西汀的维持剂量介于约20毫克/天与约60毫克/天之间，例如，约20毫克/天、约25毫克/天、约30毫克/天、约35毫克/天、约40毫克/天、约45毫克/天、约50毫克/天、约55毫克/天或约60毫克/天。在一些实施方案中，度洛西汀的维持剂量为约20毫克/天。在一些实施方案中，度洛西汀的维持剂量为约40毫克/天。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用度洛西汀。在一些实施方案中，度洛西汀的停止是立即的。在一些实施方案中，度洛西汀的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约5毫克/天。在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10毫克/天。在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约15毫克/天。在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20毫克/天。在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每周在患者维持剂量基础上减少10毫克/天，直到患者达到20毫克/天的剂量，此时患者在治疗停止前继续服用此剂量一周。

在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20％。在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，度洛西汀的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

左旋米那普仑

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的左旋米那普仑(levomilnacipran)在一些实施方案中，左旋米那普仑的维持剂量介于约50毫克/天与约120毫克/天之间，例如，约50毫克/天、约62.5毫克/天、约75毫克/天、约87.5毫克/天、约100毫克/天、约112.5毫克/天或约120毫克/天。在一些实施方案中，左旋米那普仑的维持剂量介于约25毫克/天与约120毫克/天之间，例如，约25毫克/天、约37.5毫克/天、约50毫克/天、约62.5毫克/天、约75毫克/天、约87.5毫克/天、约100毫克/天、约112.5毫克/天或约120毫克/天。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用左旋米那普仑。在一些实施方案中，左旋米那普仑的停止是立即的。在一些实施方案中，左旋米那普仑的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约12.5毫克/天。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25毫克/天。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50毫克/天。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约75毫克/天。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约60毫克/天。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约75毫克/天。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约90毫克/天。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约105毫克/天。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约120毫克/天。

在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20％。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，左旋米那普仑的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

文拉法辛

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用维持剂量的文拉法辛在一些实施方案中，文拉法辛的维持剂量介于约50毫克/天与约375毫克/天之间，例如，约50毫克/天、约75毫克/天、约100毫克/天、约125毫克/天、约150毫克/天、约175毫克/天、约200毫克/天、约225毫克/天、约250毫克/天、约275毫克/天、约300毫克/天、约325毫克/天、约350毫克/天或约375毫克/天。在一些实施方案中，文拉法辛的维持剂量介于约25毫克/天与约375毫克/天之间，例如，约25毫克/天、约50毫克/天、约75毫克/天、约100毫克/天、约125毫克/天、约150毫克/天、约175毫克/天、约200毫克/天、约225毫克/天、约250毫克/天、约275毫克/天、约300毫克/天、约325毫克/天、约350毫克/天或约375毫克/天。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前约1天与约35天之间，停止向有此需要的患者施用文拉法辛。在一些实施方案中，文拉法辛的停止是立即的。在一些实施方案中，文拉法辛的停止发生在滴定期期间。在一些实施方案中，滴定期介于约1周与约3个月之间，例如约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、1个月、2个月或3个月。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25毫克/天。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约75毫克/天。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约150毫克/天。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约225毫克/天。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约185毫克/天。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约225毫克/天。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约275毫克/天。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约325毫克/天。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约375毫克/天。

在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％至约75％以及其间的所有子范围，例如约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约75％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约75％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约75％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约75％、约60％至约70％、约60％至约75％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约10％。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约20％。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约25％。在一些实施方案中，文拉法辛的剂量每三天、每四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在患者维持剂量基础上减少约50％。

苯二氮

在一些实施方案中，苯二氮在施用裸盖菇素前施用。在一些实施方案中，苯二氮选自由以下组成的组：阿地***(adinazolam)、阿普***(alprazolam)、苯他西泮(bentazepam)、溴他西尼(bretazenil)、溴西泮(bromazepam)、溴***(bromazolam)、布替***(brotizolam)、卡马西泮(camazepam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、西那西泮(cinazepam)、西诺西泮(cinolazepam)、氯巴沙姆(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯硝***(clonazolam)、氯氮卓(clorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯恶***(cloxazolam)、地洛西泮(delorazepam)、去氯依替***(deschloroetizolam)、***(diazepam)、地克西泮(diclazepam)、艾司***(estazolam)、卡氟卓乙酯(ethylcarfluzepate)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、依替***(etizolam)、氟哌***(flualprazolam)、氟溴西泮(flubromazepam)、氟溴***(flubromazolam)、氟氯***(fluclotizolam)、氟硝西洋(flunitrazepam)、氟硝***(flunitrazolam)、氟西泮(flurazepam)、氟他***(flutazolam)、氟托西泮(flutoprazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凯他***(ketazolam)、氯普***(loprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲氯西泮(meclonazepam)、美达西泮(medazepam)、甲替***(metizolam)、美沙***(mexazolam)、咪达***(midazolam)、奈福泮(nifoxipam)、硝甲西泮(nimetazepam)、尼特西泮(nitemazepam)、硝西泮(nitrazepam)、硝***(nitrazolam)、去甲西泮(nordiazepam)、诺氟西泮(norflurazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、芬纳西泮(Phenazepam)、匹那西泮(pinazepam)、普拉西泮(prazepam)、普瑞西泮(premazepam)、吡***(pyrazolam)、夸西泮(quazepam)、利马扎封(rilmazafone)、替马西泮(temazepam)、四氢西泮(tetrazepam)、***仑(triazolam)或其组合。在一些实施方案中，苯二氮/>选自由以下组成的组：阿普***、利眠宁、氯硝西泮、***、劳拉西泮、奥沙西泮或其组合。

在一些实施方案中，苯二氮在施用裸盖菇素前约1天至约35天(包括其间的所有子范围)施用，例如，在施用裸盖菇素前约7天至约21天、约14天至约21天、约7天至约14天、约1天至约7天、约1天至约14天、约1天至约35天、约1至约21天、约21天至约35天、约28天至约35天、约21天至约28天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天。

在一些实施方案中，施用约0.1mg与约50mg之间(包括其所有子范围和值)的起始剂量的苯二氮例如，约0.25mg至约1mg、约5mg至约25mg、约0.5mg至约1mg、约10mg至约30mg、约0.1mg、约0.25mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg或约50mg，每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次。

在一些实施方案中，施用约0.1mg与约50mg之间(包括其所有子范围和值)的维持剂量的苯二氮例如，约0.25mg至约1mg、约5mg至约25mg、约0.5mg至约1mg、约10mg至约30mg、约0.1mg、约0.25mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg或约50mg，每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次。

在一些实施方案中，苯二氮的起始剂量等于苯二氮/>的维持剂量。在一些实施方案中，立即向患者施用维持剂量而没有从起始剂量到维持剂量的滴定期。

在一些实施方案中，向患者施用起始剂量的苯二氮随后在滴定期期间增加至维持剂量。在一些实施方案中，在滴定期期间，患者的起始剂量增加约

在一些实施方案中，阿普***、利眠宁、氯硝西泮、***、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、艾司***、氟西泮、咪达***、替马西泮、***仑、夸西泮的起始或维持剂量是食品和药物管理局批准的剂量，如表7中详述。

表7–FDA批准的苯二氮剂量

在一些实施方案中，阿普***、利眠宁、氯硝西泮、***、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、艾司***、氟西泮、咪达***、替马西泮、***仑、夸西泮的起始或维持剂量是基于施用的替代苯二氮的维持剂量。起始或维持剂量可根据表8基于替代苯二氮/>的相对效力来计算。

表8–苯二氮的口服剂量当量/>

停止SSRI后施用苯二氮

在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮在停止施用SSRI后施用。在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮/>在停止施用SSRI后但在施用裸盖菇素前施用。在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮/>在施用裸盖菇素前约1天至约21天(包括其间的所有子范围)施用，例如，在施用裸盖菇素前约7天至约21天、约14天至约21天、约7天至约14天、约1天至约7天、约1天至约14天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天或约21天。

在一些实施方案中，苯二氮的起始剂量是苯二氮/>的维持剂量。在一些实施方案中，苯二氮/>的剂量从起始剂量滴定至维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是阿普***。在一些实施方案中，阿普***的起始剂量介于约0.25mg与约1mg阿普***之间，例如约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，并且所述起始剂量每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用。在一些实施方案中，阿普***的起始剂量介于约0.25mg与约1mg阿普***之间，例如约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，并且每天三次向患者施用起始剂量的阿普***。在一些实施方案中，阿普***的起始剂量是阿普***的维持剂量。在一些实施方案中，阿普***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.25mg与约1mg之间，例如，约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，阿普***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。在一些实施方案中，阿普***的起始剂量以三天至四天的间隔增加不超过1毫克/天。

在一些实施方案中，苯二氮是利眠宁。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量介于约5mg与约25mg之间，例如，约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg或约25mg，并且每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用利眠宁。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为5mg，每日三次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为10mg，每日三次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为5mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为10mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为5mg，每日两次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为5mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为20mg，每日三次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为20mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为25mg，每日三次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为25mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量是利眠宁的维持剂量。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约1mg与约25mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是氯硝西泮。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约0.125mg与约1mg之间的起始剂量的氯硝西泮，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施方案中，每天三次向患者施用约0.125mg与约1mg之间的起始剂量的氯硝西泮，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施方案中，氯硝西泮的起始剂量是氯硝西泮的维持剂量。在一些实施方案中，氯硝西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.125mg与约1mg之间，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，氯硝西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。在一些实施方案中，氯硝西泮的起始剂量每天两次，每三天以0.125mg至0.25mg的增量增加。在一些实施方案中，氯硝西泮的维持剂量为1毫克/天。

在一些实施方案中，苯二氮是***。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约1mg与约25mg之间的起始剂量的***，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg。在一些实施方案中，每日两次至四次向患者施用约2mg与约10mg之间的起始剂量的***。在一些实施方案中，每日三次至四次向患者施用约10mg的起始剂量的***。在一些实施方案中，根据需要每日三次或四次向患者施用约5mg的起始剂量。在一些实施方案中，***的起始剂量是***的维持剂量。在一些实施方案中，***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约1mg与约25mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是劳拉西泮。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约0.5mg与6mg之间的起始剂量的劳拉西泮，例如，约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg或约6mg。在一些实施方案中，向患者施用约2毫克/天至4毫克/天之间的起始剂量的劳拉西泮。在一些实施方案中，每天两次或每天三次向患者施用约2毫克/天至3毫克/天之间的起始剂量。在一些实施方案中，苯二氮/>是劳拉西泮。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量是劳拉西泮的维持剂量。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.5mg与6mg之间，例如，约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg或约6mg。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是氯氮卓。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量介于约5mg与约25mg之间，例如，约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、或约25mg，并且每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用氯氮卓。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为5mg，每日三次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为10mg，每日三次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为5mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为10mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为5mg，每日两次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为5mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为20mg，每日三次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为20mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为25mg，每日三次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为25mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量是氯氮卓的维持剂量。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约1mg与约25mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是艾司***。在一些实施方案中，艾司***的起始剂量介于约0.25mg与约1mg艾司***之间，例如约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，并且所述起始剂量每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用。在一些实施方案中，艾司***的起始剂量介于约0.25mg与约1mg艾司***之间，例如约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，并且每天三次向患者施用起始剂量的艾司***。在一些实施方案中，艾司***的起始剂量是艾司***的维持剂量。在一些实施方案中，艾司***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.25mg与约1mg之间，例如，约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，艾司***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。在一些实施方案中，艾司***的起始剂量以三天至四天的间隔增加不超过1毫克/天。

在一些实施方案中，苯二氮是氟西泮。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约1mg与约25mg之间的起始剂量的氟西泮，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg。在一些实施方案中，每日两次至四次向患者施用约2mg与约10mg之间的起始剂量的氟西泮。在一些实施方案中，每日三次至四次向患者施用约10mg的起始剂量的氟西泮。在一些实施方案中，根据需要每日三次或四次向患者施用约5mg的起始剂量。在一些实施方案中，氟西泮的起始剂量是氟西泮的维持剂量。在一些实施方案中，氟西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约1mg与约25mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，氟西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是咪达***。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约0.125mg与约1mg之间的起始剂量的咪达***，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施方案中，每天三次向患者施用约0.125mg与约1mg之间的起始剂量的咪达***，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施方案中，咪达***的起始剂量是咪达***的维持剂量。在一些实施方案中，咪达***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.125mg与约1mg之间，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，咪达***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。在一些实施方案中，咪达***的起始剂量每天两次，每三天以0.125mg至0.25mg的增量增加。在一些实施方案中，咪达***的维持剂量为1毫克/天。/>

在一些实施方案中，苯二氮是替马西泮。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约1mg与约25mg之间的起始剂量的替马西泮，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg。在一些实施方案中，每日两次至四次向患者施用约2mg与约10mg之间的起始剂量的替马西泮。在一些实施方案中，每日三次至四次向患者施用约10mg的起始剂量的替马西泮。在一些实施方案中，根据需要每日三次或四次向患者施用约5mg的起始剂量。在一些实施方案中，替马西泮的起始剂量是替马西泮的维持剂量。在一些实施方案中，替马西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约1mg与约25mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，替马西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到已实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是***仑。在一些实施方案中，***仑的起始剂量介于约0.25mg与约1mg的***仑之间，例如约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，并且所述起始剂量每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用。在一些实施方案中，***仑的起始剂量介于约0.25mg与约1mg***仑之间，例如约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，并且每天三次向患者施用起始剂量的***仑。在一些实施方案中，***仑的起始剂量是***仑的维持剂量。在一些实施方案中，***仑的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.25mg与约1mg之间，例如，约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，***仑的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。在一些实施方案中，***仑的起始剂量以三至四天的间隔增加不超过1毫克/天。

在一些实施方案中，苯二氮是夸西泮。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约0.125mg与约1mg之间的起始剂量的夸西泮，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施方案中，每天三次向患者施用约0.125mg与约1mg之间的起始剂量的夸西泮，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施方案中，夸西泮的起始剂量是夸西泮的维持剂量。在一些实施方案中，夸西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.125mg与约1mg之间，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，夸西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。在一些实施方案中，夸西泮的起始剂量每天两次，每三天以0.125至0.25mg的增量增加。在一些实施方案中，夸西泮的维持剂量为1毫克/天。

在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约10mg与约30mg之间的起始剂量的奥沙西泮，例如，约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的奥沙西泮。在一些实施方案中，每日三次至四次向患者施用约10mg至约15mg的起始剂量的奥沙西泮。在一些实施方案中，每日三次至四次向患者施用约15mg至约30mg的起始剂量的奥沙西泮。在一些实施方案中，每日三次向患者施用约10mg的起始剂量的奥沙西泮。在一些实施方案中，每日三次向患者施用约15mg的起始剂量的奥沙西泮。在一些实施方案中，每日四次向患者施用约15mg的起始剂量的奥沙西泮。在一些实施方案中，奥沙西泮的起始剂量是奥沙西泮的维持剂量。在一些实施方案中，奥沙西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约10mg与约30mg之间，例如，约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，奥沙西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在施用SSRI维持剂量期间施用起始剂量的苯二氮在施用苯二氮/>后1-35天内立即停止施用SSRI

在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮在SSRI维持期期间但在施用裸盖菇素前施用。在一些实施方案中，SSRI的施用在施用起始剂量的苯二氮/>后约1天至35天(包括其间的所有子范围)立即停止，例如，施用起始剂量的苯二氮/>后约7天至约21天、约14天至约21天、约7天至约14天、约1天至约7天、约1天至约14天、约1天至约35天、约21天至约35天、约28天至约35天、约21天至约28天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天。在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮/>在施用SSRI维持剂量期间但在施用裸盖菇素前施用，其中起始剂量的苯二氮/>在施用裸盖菇素前约1天至约35天(包括其间的所有子范围)施用，例如，施用裸盖菇素前约7天至约21天、约14天至约21天、约7天至约14天、约1天至约7天、约1天至约14天、约1天至约35天、约21天至约35天、约28天至约35天、约21天至约28天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天。

在一些实施方案中，苯二氮是劳拉西泮。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约0.5mg与6mg之间的起始剂量的劳拉西泮，例如，约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg或约6mg劳拉西泮。在一些实施方案中，向患者施用约2毫克/天至4毫克/天之间的起始剂量的劳拉西泮。在一些实施方案中，每天两次或每天三次向患者施用约2毫克/天至3毫克/天之间的起始剂量。在一些实施方案中，苯二氮/>是劳拉西泮。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量是劳拉西泮的维持剂量。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.5mg与6mg之间，例如，约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg或约6mg。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是氯氮卓。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量介于约5mg与约25mg之间，例如，约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg或约25mg，并且每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用氯氮卓。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为5mg，每日三次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为10mg，每日三次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为5mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为10mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为5mg，每日两次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为5mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为20mg，每日三次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为20mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为25mg，每日三次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量为25mg，每日四次。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量是氯氮卓的维持剂量。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约1mg与约25mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，氯氮卓的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是咪达***。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约0.125mg与约1mg之间的起始剂量的咪达***，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施方案中，每天三次向患者施用约0.125mg与约1mg之间的起始剂量的咪达***，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施方案中，咪达***的起始剂量是咪达***的维持剂量。在一些实施方案中，咪达***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.125mg与约1mg之间，例如，约0.125mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，咪达***的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。在一些实施方案中，咪达***的起始剂量每天两次，每三天以0.125mg至0.25mg的增量增加。在一些实施方案中，咪达***的维持剂量为1毫克/天。

在一些实施方案中，苯二氮是替马西泮。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约1mg与约25mg之间的起始剂量的替马西泮，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg。在一些实施方案中，每日两次至四次向患者施用约2mg与约10mg之间的起始剂量的替马西泮。在一些实施方案中，每日三次至四次向患者施用约10mg的起始剂量的替马西泮。在一些实施方案中，根据需要每日三次或四次向患者施用约5mg的起始剂量。在一些实施方案中，替马西泮的起始剂量是替马西泮的维持剂量。在一些实施方案中，替马西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约1mg与约25mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，替马西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是***仑。在一些实施方案中，***仑的起始剂量介于约0.25mg与约1mg***仑之间，例如约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，并且所述起始剂量每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用。在一些实施方案中，***仑的起始剂量介于约0.25mg与约1mg***仑之间，例如约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，并且每天三次向患者施用起始剂量的***仑。在一些实施方案中，***仑的起始剂量是***仑的维持剂量。在一些实施方案中，***仑的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.25mg与约1mg之间，例如，约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，***仑的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。在一些实施方案中，***仑的起始剂量以三至四天的间隔增加不超过1毫克/天。

起始剂量的苯二氮在SSRI的滴定期期间的施用

在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮在SSRI的滴定期期间施用，其中在SSRI的滴定期期间，SSRI从维持剂量滴定至停止。在一些实施方案中，SSRI的滴定期为约1天至约35天，例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天。在一些实施方案中，滴定期为约1天至约3个月，例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天、约35天、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约1个月、约2个月或约3个月。在一些实施方案中，SSRI滴定期的第一天是施用最终维持剂量的SSRI后的第二天。在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮/>在SSRI的滴定期期间施用，其中在SSRI的滴定期期间，SSRI从维持剂量滴定至停止，并且其中苯二氮/>在裸盖菇素施用前施用。在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮/>在SSRI的滴定期期间施用，其中在SSRI的滴定期期间，SSRI从维持剂量滴定至停止，并且其中苯二氮/>在裸盖菇素施用前约1天至约21天(包括其间的所有子范围)施用，例如，在施用裸盖菇素前约7天至约21天、约14天至约21天、约7天至约14天、约1天至约7天、约1天至约14天、约1天至约21天、约1天至约28天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天或约21天。

在一些实施方案中，苯二氮是劳拉西泮。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约0.5mg与6mg之间的起始剂量的劳拉西泮，例如，约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg或约6mg劳拉西泮。在一些实施方案中，向患者施用约2毫克/天至4毫克/天之间的起始剂量的劳拉西泮。在一些实施方案中，每天两次或每天三次向患者施用约2毫克/天至3毫克/天之间的起始剂量。在一些实施方案中，苯二氮/>是劳拉西泮。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量是劳拉西泮的维持剂量。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.5mg与6mg之间，例如，约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg或约6mg，直到达到维持剂量。。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

起始剂量的苯二氮在SSRI的维持期期间的施用，其中SSRI在滴定期期间滴定至停止

在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮在SSRI的维持期期间但在SSRI的滴定期前施用，其中在SSRI的滴定期期间，SSRI从维持量滴定至停止，并且其中起始剂量的苯二氮在施用裸盖菇素前施用。在一些实施方案中，起始剂量的苯二氮/>在SSRI的维持期期间但在SSRI的滴定期前施用，其中在SSRI的滴定期期间，SSRI从维持剂量滴定至停止，并且其中起始剂量的苯二氮/>在施用裸盖菇素前约1天至约35天(包括其间的所有子范围)施用，例如施用裸盖菇素前约7天至约21天、约14天至约21天、约7天至约14天、约1天至约7天、约1天至约14天、约1天至约35天、约21天至约35天、约28天至约35天、约21天至约28天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天或约35天。

在一些实施方案中，苯二氮类是利眠宁。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量介于约5mg与约25mg之间，例如，约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg或约25mg，并且每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用利眠宁。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为5mg，每日三次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为10mg，每日三次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为5mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为10mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为5mg，每日两次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为5mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为20mg，每日三次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为20mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为25mg，每日三次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量为25mg，每日四次。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量是利眠宁的维持剂量。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约1mg与约25mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，利眠宁的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

在一些实施方案中，苯二氮是劳拉西泮。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次向患者施用约0.5mg与6mg之间的起始剂量的劳拉西泮，例如，约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg或约6mg劳拉西泮。在一些实施方案中，向患者施用约2毫克/天至4毫克/天之间的起始剂量的劳拉西泮。在一些实施方案中，每天两次或每天三次向患者施用约2毫克/天至3毫克/天之间的起始剂量。在一些实施方案中，苯二氮/>是劳拉西泮。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量是劳拉西泮的维持剂量。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月增加约0.5mg与6mg之间，例如，约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg或约6mg，直到达到维持剂量。在一些实施方案中，劳拉西泮的起始剂量每天、每三天至四天、每周、每隔一周、每三周、每四周或每月在起始剂量基础上增加约50％至约500％以及其间的所有子范围，例如，约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至300％、约50％至约400％、约100％至约200％、约100％至约300％、约100％至约400％、约100％至约500％、约200％至约300％、约200％至约400％、约200％至约500％、约300％至约400％、约300％至约500％、约400％至约500％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％或约500％，直到实现维持剂量。

施用途径和方法

施用裸盖菇素和/或苯二氮和/或SSRI的示例性模式包括经口、肠胃外(例如，静脉内、皮下、皮内、肌肉内[包括施用至骨骼、膈膜和/或心肌]、皮内、胸膜内、脑内和关节内)、局部(例如，施用至皮肤和粘膜表面，包括气道表面和经皮施用)、吸入(例如，经由气溶胶)、直肠、经粘膜、鼻内、经颊(例如，舌下)、***、鞘内、眼内、经皮、子宫内(或卵内)、***内、以及直接组织或器官注射(例如，至肝脏、骨骼肌、心肌、膈膜肌或脑)。在一些实施方案中，将裸盖菇素经口施用至患者。

裸盖菇素和/或苯二氮和/或SSRI可在患者家中或临床机构向患者施用。在一些实施方案中，患者在施用期间受到指导。在一些实施方案中，患者在施用期间及此后的一段时间内(例如，此后至少4至12小时)受到指导。在一些实施方案中，指导由至少一名接受过裸盖菇素疗法施用培训的专业人员执行。在一些实施方案中，专业人员是医生、护士、心理治疗师、咨询师或其他心理健康专业人员。

在一些实施方案中，患者在施用期间接受心理支持，并且在此后至少4至12小时。在一些实施方案中，心理支持由至少一名接受过裸盖菇素疗法施用培训的专业人员提供。在一些实施方案中，专业人员是医生、护士、心理治疗师、咨询师或其他心理健康专业人员。

在一些实施方案中，在向患者施用裸盖菇素前，患者接受关于裸盖菇素的预期作用的咨询。在一些实施方案中，咨询由至少一名接受过裸盖菇素疗法施用培训的专业人员提供。在一些实施方案中，专业人员是医生、护士、心理治疗师、咨询师或其他心理健康专业人员。

患者

在一些实施方案中，患者是男性。在一些实施方案中，患者是女性。在一些实施方案中，女性患者是孕妇或在产后。在一些实施方案中，患者正在尝试减少或消除其对药剂(诸如抗抑郁药或抗癫痫药)的使用。在一些实施方案中，患者正在尝试在要怀孕、进行外科手术或其他医疗程序前减少或消除其对药剂的使用或开始使用不同的药剂。

患者可以是老年患者、儿科患者、青少年患者、青年患者或中年患者。在一些实施方案中，患者小于约18岁。在一些实施方案中，患者为至少约18岁。在一些实施方案中，患者为约5-10、约10-15、约15-20、约20-25、约25-30、约30-35、约35-40、约40-45、约45-50、约50-55、约55-60、约60-65、约65-70、约70-75、约75-80、约85-90、约90-95或约95-100岁。

患者可能患有慢性疾病或晚期疾病。在一些实施方案中，患者可能患有改变生活的疾病或病状(诸如失去肢体或失明发作)。

患者最近可能被诊断出患有疾病、病症或病状。例如，患者可能已经在1个月内、3个月内、6个月内或1年内被诊断出。在一些实施方案中，患者可能已经带有疾病、病症或病状生存一段较长的时间，诸如至少6个月、至少1年、至少3年、至少5年或至少10年。

在一些实施方案中，患者可以是癌症患者，诸如4期或晚期癌症患者。在一些实施方案中，患者可能已被确定存活时间有限，诸如少于1年、少于6个月或少于3个月。

患者先前可能服用过***，或者先前可能从未服用过***。例如，患者先前可能服用或可能未服用过裸盖菇素、裸盖菇素蘑菇(“迷幻蘑菇”)、LSD(麦角酸酰二乙胺或酸)、墨斯卡灵(mescaline)或DMT(N,N-二甲基色胺)。

在一些实施方案中，患者先前可能服用过一种或多种血清素能抗抑郁药(例如，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI))。在一些实施方案中，患者先前从未服用过血清素能抗抑郁药。在一些实施方案中，患者在接受裸盖菇素前至少2周、至少4周或至少6周未服用过任何血清素能抗抑郁药。

在一些实施方案中，患者先前可能已接受电痉挛疗法(ECT)。在一些实施方案中，患者在接受裸盖菇素前至少2周、至少4周或至少6周未接受过任何ECT。

患者可能患有阻止患者接受特定医学疗法(诸如SSRI或ECT)的医学病状。在一些实施方案中，患者先前可能已经对特定医学疗法(诸如SSRI或ECT)产生了不良反应。在一些实施方案中，先前的医学疗法(诸如SSRI或ECT)在治疗患者的疾病、病症或病状方面无效。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向患者施用SSRI方案。在一些实施方案中，长期施用SSRI方案。如本文所用，SSRI方案的长期施用是指施用SSRI至少4周，例如，约4周、约5周、约6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长。在一些实施方案中，SSRI方案的长期施用是施用SSRI至少6周。

在一些实施方案中，患者罹患以下疾病或病症中的一种或多种：破坏性情绪失调病症、重度抑郁病症(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁病症(心境恶劣)、经前焦虑病症、物质/药物诱导的抑郁病症、产后抑郁症、由另一种医学病状引起的抑郁病症、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质-药物诱导的焦虑障碍、由另一种医学病状引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍(Acute Distress Disorder)、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导的强迫症和相关病症、由另一种医学病状引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、***相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、***相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、***相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、***相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、丛集性头痛(包括慢性丛集性头痛)、周期性呕吐、紧张型头痛、言语障碍症(Dysphasia)、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴发障碍、品行障碍、***型人格障碍、精神病态、纵火狂或盗窃癖。

在一些实施方案中，患者罹患难治性抑郁症。在一些实施方案中，使用莫兹利分级法(Maudsley staging method)对患有难治性抑郁症的患者的抑郁症难治性进行分级。以下文献描述了这种方法，并且通过引用整体并入本文：Fekadu等人BMC Psychiatry(2018)18:100。

治疗方法

本文提供治疗有此需要的患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效剂量的裸盖菇素。

本文所述的方法可用于治疗多种疾病、病症或病状，包括疾病、病症或病状的特定精神和神经方面。

在一些实施方案中，治疗有此需要的患者的方法包括向患者施用治疗有效剂量的裸盖菇素，其中所述患者罹患破坏性情绪失调病症、重度抑郁病症(MDD)、难治性抑郁症、持续性抑郁病症(心境恶劣)、经前焦虑病症、物质/药物诱导的抑郁病症、产后抑郁症、由另一种医学病状引起的抑郁病症、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、泛焦虑障碍、物质-药物诱导的焦虑障碍、由另一种医学病状引起的焦虑障碍、躯体症状障碍、疾病焦虑障碍(疑病症型)、转换障碍(功能性神经症状障碍)、人为障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、适应障碍、急性窘迫障碍、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔毛发症)、抠皮症(皮肤搔抓症)、物质/药物诱导的强迫症和相关病症、由另一种医学病状引起的强迫症和相关病症、物质相关性障碍、酒精相关性障碍、***相关性障碍、迷幻剂相关性障碍、吸入剂相关性障碍、***相关性障碍、阿片类药物相关性障碍、镇静药相关性障碍、***相关性障碍或抗焦虑药相关性障碍、***相关性障碍、烟草相关性障碍、非物质相关性障碍(赌博或游戏障碍)、偏头痛、丛集性头痛(包括慢性丛集性头痛)、周期性呕吐、紧张型头痛、言语障碍症、异食癖、神经性厌食症、神经性暴食症、暴食障碍、对立违抗性障碍、间歇性暴发障碍、品行障碍、***型人格障碍、精神病态、纵火狂或盗窃癖。

在一些实施方案中，包括向有此需要的患者施用裸盖菇素的治疗方法还包括在施用裸盖菇素前用镁预处理患者。有时，在施用裸盖菇素前至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周每天施用镁。在一些实施方案中，每天向患者施用约10mg至约500mg的镁。在一些实施方案中，每天向患者施用约30mg、约75mg、约80mg、约130mg、约240mg、约310mg、约320mg、约360mg、约410mg、约400mg或约420mg。在一些实施方案中，将镁与裸盖菇素在同一天施用至患者。在一些实施方案中，将镁在施用裸盖菇素之前、同时或之后立即施用至患者。在一些实施方案中，向患者施用镁补充剂，直到患者的镁血液水平为约1.5至约2.5mEq/L。在一些实施方案中，如果患者的镁血液水平小于约1.5至约2.5mEq/L，则不向患者施用裸盖菇素。

在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用裸盖菇素，其中在施用裸盖菇素前，受试者正在接受选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)疗法方案。在一些实施方案中，所述方法包括在施用裸盖菇素前停止SSRI疗法并且在施用裸盖菇素前向受试者施用一种或多种苯二氮在一些实施方案中，SSRI疗法在没有滴定期的情况下立即停止。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前的SSRI维持期期间施用一种或多种苯二氮/>其中在施用一种或多种苯二氮/>后的1至35天内立即停止施用SSRI。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前的SSRI维持期期间施用一种或多种苯二氮/>其中在施用一种或多种苯二氮/>后的1至35天内在滴定期期间停止施用SSRI。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前的SSRI滴定期期间施用一种或多种苯二氮/>其中在SSRI滴定期期间，SSRI的剂量从维持期减少至停止。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素前向受试者施用一种或多种苯二氮/>其中受试者在施用一种或多种苯二氮/>前已经停止SSRI施用。

在一些实施方案中，本文所公开的包括向有此需要的患者施用裸盖菇素的治疗方法还包括在施用期间及此后至少一小时向患者提供心理支持。在某些实施方案中，在施用期间及此后至少2小时、此后至少3小时、此后至少4小时、此后至少5小时、此后至少6小时、此后至少7小时、此后至少8小时、此后至少9小时、此后至少10小时、此后至少11小时、此后至少12小时、此后至少13小时、此后至少14小时、或此后至少15小时提供心理支持。在特定的实施方案中，在施用期间及此后至少1至15小时、此后至少2至15小时、此后至少3至15小时、此后至少4至15小时、此后至少5至15小时、此后至少2至14小时、此后至少3至14小时、此后至少4至14小时、此后至少5至14小时、此后至少2至12小时、此后至少3至12小时、此后至少4至12小时、此后至少5至12小时、此后至少2至10小时、此后至少3至10小时、此后至少4至10小时、此后至少5至10小时、此后至少2至8小时、此后至少3至8小时、此后至少4至8小时、此后至少5至8小时、此后至少2至6小时、此后至少3至6小时、此后至少4至6小时、此后至少5至6小时、或此后至少2至4小时提供心理支持。

在某些实施方案中，心理支持是心理疗法支持。

在特定实施方案中，心理疗法是跨诊断疗法。在另外的实施方案中，跨诊断疗法是层级法(MOL)疗法。在仍另外的实施方案中，层级法(MOL)疗法包括自我导向探究和经验处理(Self-directed Enquiry and Experiential Processing)。

MOL使用简单但详细的好奇问题以帮助患者将其注意力转向不同层级的认知和情感并维持(Carey,2006；Carey、Mansell和Tai,2015)。MOL范围内的重点是认同并且作用于患者的潜在困扰，而不是仅仅作用于他们的症状。

MOL技术使用两个关键原则：

·自我导向探究–将注意力导向内部状态。鼓励参与者对当下的经验感到好奇，包括前景和背景想法、情绪和身体感觉。在准备和整合阶段，此探究可意指询问具体和详细的问题，以帮助将注意力导向内部状态。然而，在药物发挥作用的时间段期间，探究可能仅意指对内在经验的开放态度。

·经验处理–持续关注经验。经验处理是指参与者通过自我导向探究保持全神贯注于觉察的经验的能力。这包括即使是不舒服或挑战性的想法、情感、感觉或情绪，与其相处和/或让其‘进入并通过’直到不适感减弱或消退的意愿和能力。

在一些实施方案中，本文所述的疾病、病症或病状的至少一种症状在施用裸盖菇素24小时内得到缓解。在一些实施方案中，疾病、病症或病状的至少一种症状在施用1周内得到缓解。在一些实施方案中，疾病、病症或病状的至少一种症状在施用1个月内得到缓解。在一些实施方案中，疾病、病症或病状的至少一种症状在施用6个月内得到缓解。在一些实施方案中，疾病、病症或病状的至少一种症状在施用12个月内得到缓解。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素后至少1个月时期，疾病、病症或病状的至少一种症状得到缓解。在一些实施方案中，在施用后至少3个月时期，疾病、病症或病状的至少一种症状得到缓解。在一些实施方案中，在施用后至少6个月时期，疾病、病症或病状的至少一种症状得到缓解。在一些实施方案中，在施用后至少12个月时期，疾病、病症或病状的至少一种症状得到缓解。

在一些实施方案中，本公开的方法提供在苯二氮施用后约1天内减轻SSRI清除的至少一种副作用。在一些实施方案中，本公开的方法提供在苯二氮/>施用后约1周内减轻SSRI清除的至少一种副作用。在一些实施方案中，本公开的方法提供在苯二氮/>施用后约1个月内减轻SSRI清除的至少一种副作用。SSRI清除的副作用的非限制性实例包括头痛、乏力、流感综合征、发烧、血管扩张、恶心、腹泻、厌食、口干、消化不良、便秘、胀气、呕吐、体重减轻、失眠、神经过敏、焦虑、嗜睡、头晕、震颤、***减退、思维异常、出汗、皮疹、瘙痒、视力异常、消化不良、腹痛、疲劳、关节痛、肌痛、嗜睡、躁动、痛经、***减退、打哈欠、上呼吸道感染、鼻炎、鼻窦炎、***障碍、***延迟、阳痿、情绪烦躁、易怒、躁动、头晕、感觉障碍(例如，感觉异常，诸如电击感)、意识模糊、嗜睡症、情绪不稳和轻躁狂。

在一些实施方案中，SSRI的至少一种副作用的缓解使用临床评定量表来测量，其中所述量表选自由以下组成的组：抑郁症状快速问卷(QIDS)-16量表、QIDS-16每日量表、汉密尔顿抑郁评定量表(Hamilton Depression Rating scale)、贝克抑郁问卷量表(BeckDepression Inventory scale)、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(Montgomery-AsbergDepression Rating Scale)、临床总体印象量表、Zung抑郁自评量表(Zung Self-RatingDepression Scale)、拉斯金抑郁评定量表(Raskin Depression Rating Scale)、杨氏躁狂量表(Young Mania Rating Scale)、斯皮尔伯格特质和焦虑问卷(Spielberger’s Traitand Anxiety Inventory)、泛焦虑症7项量表(Generalized Anxiety Disorder 7-ItemScale)、沃里克-爱丁堡心理健康量表(Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale)、巅峰幸福感量表(Flourishing Scale)、斯奈思汉密尔顿快感缺乏量表(Snaith HamiltonAnhedonia Pleasure Scale)、生活取向测试(Life Orientation Test)、人生意义问卷(Meaning in Life Questionnaire)、简明复原力量表(Brief Resilience Scale)、功能失调态度量表(Dysfunctional Attitudes Scale)、44项五大性格问卷(44-item Big FiveInventory)、彼得斯21项妄想问卷(Peters 21-item Delusional Inventory)、异常自我体验检验(Examination of Anomalous Self-Experience)、反刍反应量表(RuminativeResponses Scale)、白熊抑制问卷(White Bear Suppression Inventory)、巴雷特冲动量表(Barrett Impulsivity Scale)、简短经验回避问卷(Brief Experiential AvoidanceQuestionnaire)、改良的特勒根专注度问卷(Modified Tellegen AbsorptionQuestionnaire)、治疗关系评估量表(Scale to Assess Therapeutic Relationship)、可信度预期问卷(Credibility/Expectancy Questionnaire)、自然联结量表(Connectednessto Nature Scale)、政治观点问卷(Political Perspective Questionnaire)、社会联结量表(Social Connectedness Scale)、倍克-拉范森躁狂评定量表(Bech-Rafaelsen ManiaRating Scale)、修订的圣克拉拉简短同情心量表(Revised Santa Clara briefcompassion scale)、感恩问卷(Gratitude Questionnaire)、短暗示性量表(ShortSuggestibility Scale)、罗森伯格自尊量表(Rosenberg Self-Esteem Scale)、精神超越量表的普遍性子量表(Universality Subscale of the Spiritual TranscendenceScale)、牛津抗抑郁药情绪副作用调查问卷(Oxford Questionnaire on the EmotionalSide-effects of Antidepressants)、劳克斯情绪强度量表(Lauks Emotional IntensityScale)、性功能障碍问卷(Sexual Dysfunction Questionnaire)、简明女性性功能指数(Brief Index of Sexual Functioning for Women)、性观念问卷(Sexual PerceptionsQuestionnaire)、巴恩斯静坐不能评定量表(Barnes Akathisia Rating Scale)、工作效率和活动障碍问卷(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire)、工作和社会适应量表(Work and Social Adjustment Scale)、联结问卷(ConnectednessQuestionnaire)、标准人格评估(Standard Assessment of Personality)、阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale)、精通洞察量表(Mastery InsightScale)、自我反思与洞察力量表(Self-Reflection and Insight Scale)、心理洞察量表(Psychological Insight Scale)、形而上学信仰问卷(Metaphysical BeliefsQuestionnaire)、灵性逃避量表(Spiritual Bypassing Scale)、不良童年经历问卷(Adverse Childhood Experience Questionnaire)、治疗性音乐体验问卷(TherapeuticMusic Experience Questionnaire)、设置问卷(Setting Questionnaire)、音乐专注度量表(Absorption in Music Scale)、迷幻预测量表(Psychedelic Predictor Scale)、投降量表(Surrender Scale)、EuroQOL-5层面-3等级量表(EuroQOL-5Dimension-3LevelScale)、哥伦比亚***严重程度评定量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale)、***意念属性量表(Suicidal Ideation Attributes Scale)或其任何组合。

在一些实施方案中，在施用裸盖菇素之前没有向患者施用其他治疗来治疗疾病、病症或病状。在一些实施方案中，在施用裸盖菇素之后没有向患者施用其他治疗来治疗疾病、病症或病状。

实施例

仅出于说明目的而包括在本文中的以下实施例并非旨在是限制性的。

实施例1：用高剂量裸盖菇素治疗患者

最初，由接受裸盖菇素疗法施用培训的专业人员向患者提供关于裸盖菇素的预期效果的咨询。在使患者感到安全且舒适的环境中，将一个或多个包含裸盖菇素的片剂或胶囊施用至患者。向患者施用的裸盖菇素的总剂量为约1mg至约25mg之间。

在施用裸盖菇素期间及此后的一段时间(例如约4小时至约12小时)内，专业人员指导患者，直到裸盖菇素的精神活性作用逐渐消失。任选地，患者可在施用裸盖菇素期间及此后的一段时间(例如约4小时至约12小时)内接受心理支持。

实施例2：裸盖菇素疗法前减少患者的SSRI清除期的效果

体内大鼠模型用于检查施用苯二氮是否增强裸盖菇素在小鼠中的作用。将大鼠随机分为实验组(每组n＝6)。治疗由对治疗组不知情的科研人员按照表9施用。

表9

裸盖菇素的功效通过头部抽搐测定来评价。头部抽搐反应(HTR)用作化合物迷幻效果的代表。HTR由快速和剧烈的头部抽搐组成。头部抽搐反应的增强表示对裸盖菇素的反应得到改善。(Halberstadt等人，2020)。还经由定量PCR、放射性配体的表面结合、免疫组织化学和流式细胞术来评价5-HT2A受体表达。

实施例3：短期苯二氮预处理对裸盖菇素的头部抽搐反应的影响

如下表10所详述对动物给药，并将动物置于干净的笼子中。然后在给药后30分钟内，由记录员计数头部抽搐和湿狗样抖动的次数。通过计算机程序记录了头部抽搐和湿狗样抖动的时间。实验进行了三天。记录员对治疗组不知情。

表10

数据检查

未记录到湿狗样抖动，因此将每只动物的头部抽搐组织成5分钟和15分钟的时间段。Shapiro-Wilk检验显示，对于大多数5分钟和15分钟的时间窗口，经平方根转换的头部抽搐计数呈正态分布。

将每只动物的动物运动轨迹跟踪***(Ethovision)数据组织成5分钟和15分钟的时间段以及0-30分钟。Ethovision分数是对数转换的，但是Shapiro-Wilk检验对于许多5分钟和15分钟的时间窗口是显著的。因此，使用稳健回归分析Ethovision数据。

统计方法

对每个5分钟时间段和每个15分钟时间段的头部抽搐次数以及0-30分钟的总次数进行平方根转换，并通过使用治疗、天数和记录员作为因素的三因素ANOVA进行分析。使用默认参数c＝1.345，使用M估计、Huber加权，通过稳健回归分析Ethovision数据。所述模型使用治疗、天数和记录员作为因素。

通过多重t检验将每个***组与接受相同剂量的裸盖菇素的媒介物组进行比较。P<0.05是统计差异可接受的水平。每个时间的每个剂量的假阳性几率为5％。所有检验均作为双侧检验进行。

表11.5分钟间隔中的头部抽搐

/>

平均值被反向转换和调整。由统计模型的残差计算得到SEM。

通过多重t检验将每个***组与接受相同剂量的裸盖菇素的媒介物组进行比较。*p<0.05，**p<0.01。

表12.15分钟间隔中的头部抽搐

平均值被反向转换和调整。由统计模型的残差计算得到SEM。

通过多重t检验将每个***组与接受相同剂量的裸盖菇素的媒介物组进行比较。**p<0.001。

表13.头部抽搐总数

平均值被反向转换和调整。由统计模型的残差计算得到SEM。

通过多重t检验将每个***组与接受相同剂量的裸盖菇素的媒介物组进行比较。

表14.5分钟间隔中的Ethovision数据

/>

平均值被反向转换和调整。由统计模型的残差计算得到SEM。

通过多重t检验将每个***组与接受相同剂量的裸盖菇素的媒介物组进行比较。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。

表15.15分钟间隔中的Ethovision数据

平均值被反向转换和调整。由统计模型的残差计算得到SEM。

通过多重t检验将每个***组与接受相同剂量的裸盖菇素的媒介物组进行比较。***p<0.001。

表16.Ethovision总数

/>

平均值被反向转换和调整。由统计模型的残差计算得到SEM。

表17.头部抽搐数据中的极值，使用标准z<-3或z>3

z是统计模型中的“学生化残差(studentised residual)”-对于正态分布的数据，它小于-3或大于3，大约每400个观测值中有1个。

表18.Ethovision数据中的极值，使用标准z<-3或z>3

/>

z是统计模型中的“学生化残差”——对于正态分布的数据，它小于-3或大于3，每400个观测值中有约1个。

表19.

实施例4.用长期***预处理调节裸盖菇素头部抽搐反应

六十二只(60只加2只备用)雄性C57BL/6J小鼠(到达时20-25g)购自CharlesRiver UK。将动物分组饲养(3只(in 3s)和一对)在聚丙烯笼中。小鼠维持在正常阶段的12小时光暗循环(开灯：07:00-19:00h)，可自由获取标准啮齿动物维持饮食(标准颗粒饮食Envigo 2018)和过滤自来水。保藏室的温度维持在21±4℃，并且相对湿度为55±15％，避免长时间低于40％RH或高于70％RH，如英国操作规范(the UK Code of Practice)中所详述。作为改进，每个笼子含有木屑、嘶嘶声巢(sizzle nest)、红房子、有机玻璃隧道、塑料咀嚼棒和巢穴(nestlet)，使得小鼠可以筑巢和取暖。小鼠在到达时称重并提供湿饲料过夜。第二天早上，给小鼠称重，并除去饲料。小鼠将在周一再次称重。对表现出体重减轻的任何小鼠给予湿饲料。

实验程序

将小鼠称重，并由统计学家分配到6个治疗组(根据下表20)。根据下表，向动物施用***(1.25mg/kg，i.p)或盐水(i.p)持续14天，然后接受裸盖菇素考验，继之进行头部抽搐反应评估，或移除脑组织用于结合分析。对于A-D组的动物，在施用裸盖菇素(0.3mg/kg，s.c)后立即单独放置在干净的笼子中，并撒上少量木屑，以进行头部抽搐反应评估。在30分钟的时间段内，由接受过培训的观察者对头部抽搐进行计数。

对于A组和B组，这发生在最后一次***给药后2小时，而对于C组和D组，相同的过程发生在***给药后24小时。使用治疗和观察者作为辅因素，使用双因素方差分析检验统计显著性(下表21)。

为了分析5HT2A结合，在最后一次***施用后24小时，由从E组和F组取样的额叶皮质制备匀浆(参见下表22和23)。为了制备匀浆，使用密封适配玻璃/特氟隆匀浆器，将每只动物的额叶皮质单独地在40体积(重量/体积)的冰冷测定缓冲液中匀浆化，并且以39,500x g离心10分钟。丢弃上清液，将沉淀重悬在40体积(重量/体积)的测定缓冲液中，并且通过离心将组织再洗涤两次。将最终沉淀重悬在冰冷测定缓冲液中至6.25毫克湿重的组织/毫升，并立即用于结合测定。最终膜制备剂的等分试样也在-80℃储存，直到需要进行蛋白质测定。所有离心均在4℃进行。

为了检查结合，将额叶皮质膜(400μl；相当于2.5毫克湿重的组织/试管)与50μl的[3H]MDL 100907(8种浓度：0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2nM)和50μl的缓冲液(总结合)或50μl的10μM酮色林(ketanserin)(定义非特异性结合)在25℃一起孵育60分钟。匀浆、测定和洗涤缓冲液由50mM Tris，pH 7.4组成。对于每只动物，对于每个放射性配体浓度，将有两个试管用于总结合测定，且一个试管用于非特异性结合测定。此测定进行一次。

使用Skatron细胞收集器，通过预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中的Skatron11731过滤器进行真空过滤来回收膜结合放射性。用冰冷的洗涤缓冲液(洗涤设置9,9,0)快速洗涤过滤器，并通过液体闪烁计数(1ml Packard MV Gold闪烁体)测定放射性。对最终膜制备剂进行蛋白质测定(Thermo Scientific Pierce BCA蛋白质测定试剂盒，23225)，以确定以fmoles/mg蛋白质计的受体数量。

在***预处理后2小时而非24小时观察到裸盖菇素HTR的趋势增加。当在最后一次施用后24小时检查时，用***预处理观察到5HT2A结合的趋势增加。***预处理在30分钟内产生HTR的趋势增加，并且当单独分析10-15分钟和20-25分钟的HTR时，产生HTR的显著增加。这可能反映了裸盖菇素的迷幻作用的增强。

表20

实验数据

表21.裸盖菇素考验后30分钟期间的平均头部抽搐反应。

/>

表22：用盐水预处理(+24h)的动物中的[3H]MDL100907结合

表23：用***预处理(+24h)的动物中的[3H]MDL100907结合

PCT/IB2020/053688(公布为WO2020/212952)中提供了额外的实例，所述专利通过引用整体并入本文。

实施方案：

1.一种向有此需要的受试者施用裸盖菇素的方法，其中在施用裸盖菇素前，所述受试者正在接受抗抑郁(AD)疗法方案，所述方法包括

a)在施用裸盖菇素前1至35天停止AD疗法；

b)从施用裸盖菇素前至少1至35天开始，每日至少一次向所述受试者施用一种或多种苯二氮以及

c)向所述受试者施用裸盖菇素。

2.如实施方案1所述的方法，其中AD疗法在滴定期期间停止，其中在滴定期期间，AD的剂量从维持剂量减少至停止。

3.如实施方案2所述的方法，其中在AD滴定期期间施用一种或多种苯二氮

4.如实施方案2所述的方法，其中在停止AD后施用一种或多种苯二氮

5.如实施方案2所述的方法，其中在AD滴定期前施用一种或多种苯二氮

6.如实施方案1所述的方法，其中AD疗法立即停止，其中AD的立即停止不包括滴定期。

7.如实施方案6所述的方法，其中在停止AD疗法后施用一种或多种苯二氮

8.如实施方案6所述的方法，其中在停止AD疗法前施用一种或多种苯二氮

9.如实施方案1、2、4、6或7中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前29至35天停止AD疗法，并且其中从施用裸盖菇素前1至28天开始施用一种或多种苯二氮

10.如实施方案1、2、4、6或7中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前22至35天停止AD疗法，并且其中从施用裸盖菇素前1至21天开始施用一种或多种苯二氮

11.如实施方案1、2、4、6或7中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前15至35天停止AD疗法，并且其中从施用裸盖菇素前1至14天开始施用一种或多种苯二氮

12.如实施方案1、2、4、6或7中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前8至35天停止AD疗法，并且其中从施用裸盖菇素前1至7天开始施用一种或多种苯二氮

13.如实施方案1、2、5、6或8中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前29至35天停止AD疗法，并且其中从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

14.如实施方案1、2、5、6或8中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前22至35天停止AD疗法，并且其中从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

15.如实施方案1、2、5、6或8中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前15至35天停止AD疗法，并且其中从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

16.如实施方案1、3、6、7或9中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前8至35天停止AD疗法，并且其中从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

17.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至35天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

18.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至35天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

19.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至35天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

20.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至28天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至35天施用一种或多种苯二氮

21.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至28天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

22.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至28天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

23.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至28天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

24.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至35天施用一种或多种苯二氮

25.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

26.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至21天施用一种或多种苯二氮

27.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

28.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

29.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至35天施用一种或多种苯二氮

30.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

31.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至21天施用一种或多种苯二氮

32.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

33.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止AD疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

34.如实施方案2所述的方法，其包括每三天至四天将维持AD日剂量减少至少约10％。

35.如实施方案2所述的方法，其包括每三天至四天将维持AD日剂量减少至少约25％。

36.如实施方案2所述的方法，其包括每三天至四天将维持AD日剂量减少至少约50％。

37.如实施方案2所述的方法，其包括每周将维持AD日剂量减少至少约10％。

38.如实施方案2所述的方法，其包括每周将维持AD日剂量减少至少约25％。

39.如实施方案2所述的方法，其包括每周将维持AD日剂量减少至少约50％。

40.如实施方案2所述的方法，其包括每隔一周将维持AD日剂量减少至少约10％。

41.如实施方案2所述的方法，其包括每隔一周将维持AD日剂量减少至少约25％。

42.如实施方案2所述的方法，其包括每隔一周将维持AD日剂量减少至少约50％。

43.如实施方案34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1与16周之间开始减少维持AD日剂量。

44.如实施方案34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1与12周之间开始减少维持AD日剂量。

45.如实施方案34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1与8周之间开始减少维持AD日剂量。

46.如实施方案34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1与4周之间开始减少维持AD日剂量。

47.如实施方案34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1与2周之间开始减少维持AD日剂量。

48.如实施方案1所述的方法，其中在施用裸盖菇素前14天停止AD。

49.如实施方案2所述的方法，其中AD滴定期包括：

a)在施用裸盖菇素前21至35天，向受试者施用60-90％的受试者维持剂量的一种或多种AD；

b)在施用裸盖菇素前14至20天，向受试者施用40-60％的受试者维持剂量的一种或多种AD；

c)在施用裸盖菇素前7至13天，向受试者施用25-40％的受试者维持剂量的一种或多种AD；以及

d)在施用裸盖菇素前1至6天，向受试者施用5-25％的受试者维持剂量的一种或多种AD。

50.如实施方案2所述的方法，其中AD滴定期包括：

b)在施用裸盖菇素前14至20天，向受试者施用30-60％的受试者维持剂量的一种或多种AD；

c)在施用裸盖菇素前7至13天，向受试者施用5-30％的受试者维持剂量的一种或多种AD；以及

d)在施用裸盖菇素前6天停止AD疗法。

51.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中AD是选自由以下组成的组的SSRI：西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀及其组合。

52.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中苯二氮选自由以下组成的组：阿普***、利眠宁、氯硝西泮、***、劳拉西泮、奥沙西泮及其组合。

53.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中AD清除的至少一种副作用得以减少。

54.如实施方案52所述的方法，其中AD清除的至少一种副作用选自由以下组成的组：头痛、乏力、流感综合征、发烧、血管扩张、恶心、腹泻、厌食、口干、消化不良、便秘、胀气、呕吐、体重减轻、失眠、神经过敏、焦虑、嗜睡、头晕、震颤、***减退、思维异常、出汗、皮疹、瘙痒、视力异常、消化不良、腹痛、疲劳、关节痛、肌痛、嗜睡、躁动、痛经、***减退、打哈欠、上呼吸道感染、鼻炎、鼻窦炎、***障碍、***延迟、阳痿、情绪烦躁、易怒、躁动、头晕、感觉障碍(例如，感觉异常，诸如电击感)、意识模糊、嗜睡症、情绪不稳和轻躁狂。

55.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中AD是SSRI。

56.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中AD是三环AD。

57.如实施方案56所述的方法，其中三环AD选自由阿米替林、米帕明和去甲替林组成的组。

58.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中AD是血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。

59.如实施方案58所述的方法，其中SNRI选自由文拉法辛和度洛西汀组成的组。

60.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中AD是单胺氧化酶抑制剂。

61.如实施方案60所述的方法，其中单胺氧化酶抑制剂选自由苯乙肼和反苯环丙胺组成的组。

62.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中AD是非典型抗精神病药。

63.如实施方案62所述的方法，其中非典型抗精神病药选自由以下组成的组：米安色林、鲁拉西酮、阿立哌唑、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、伊潘立酮、帕潘立酮、阿塞那平和奥氮平/氟西汀。

64.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中AD选自由以下组成的以下组：阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、米帕明、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、噻奈普汀、曲米帕明、异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、司来吉兰、马普替林、米安色林、米氮平、奈法扎酮、曲唑酮、维拉佐酮、伏硫西汀、安非他酮、阿戈美拉汀、氟哌噻吨、***及其混合物。

******

本申请通篇所引用的所有文献、专利、专利申请、公布、产品描述和方案都出于所有目的通过引用整体并入本文。

本说明书中所说明和论述的实施方案仅旨在教导本领域技术人员本发明人已知的制备和使用本发明的最佳方式。如本领域普通技术人员根据上述教导所理解的，在不偏离本发明的情况下可以对本发明的上述实施方案进行修改和改变。因此，应当理解，在权利要求及其等效物的范围内，可以不同于具体描述的方式实践本发明。

上文是对本发明的说明，而不应理解为对本发明进行限制。本发明由所附权利要求限定，所述权利要求的等效物包括在其中。

Claims

1.一种向有此需要的受试者施用裸盖菇素的方法，其中在施用裸盖菇素前，所述受试者正在接受选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)疗法方案，所述方法包括

a)在施用裸盖菇素前1至35天停止SSRI疗法；

c)向所述受试者施用裸盖菇素。

2.如权利要求1所述的方法，其中SSRI疗法在滴定期期间停止，其中在所述滴定期期间，SSRI的剂量从维持剂量减少至停止。

3.如权利要求2所述的方法，其中在所述SSRI滴定期期间施用一种或多种苯二氮

4.如权利要求2所述的方法，其中在停止所述SSRI后施用一种或多种苯二氮

5.如权利要求2所述的方法，其中在所述SSRI滴定期前施用一种或多种苯二氮

6.如权利要求1所述的方法，其中SSRI疗法立即停止，其中SSRI的立即停止不包括滴定期。

7.如权利要求6所述的方法，其中在停止SSRI疗法后施用一种或多种苯二氮

8.如权利要求6所述的方法，其中在停止SSRI疗法前施用一种或多种苯二氮

9.如权利要求1、2、4、6或7中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前29至35天停止SSRI疗法，并且其中从施用裸盖菇素前1至28天开始施用一种或多种苯二氮

10.如权利要求1、2、4、6或7中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前22至35天停止SSRI疗法，并且其中从施用裸盖菇素前1至21天开始施用一种或多种苯二氮

11.如权利要求1、2、4、6或7中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前15至35天停止SSRI疗法，并且其中从施用裸盖菇素前1至14天开始施用一种或多种苯二氮

12.如权利要求1、2、4、6或7中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前8至35天停止SSRI疗法，并且其中从施用裸盖菇素前1至7天开始施用一种或多种苯二氮

13.如权利要求1、2、5、6或8中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前29至35天停止SSRI疗法，并且其中从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

14.如权利要求1、2、5、6或8中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前22至35天停止SSRI疗法，并且其中从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

15.如权利要求1、2、5、6或8中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前15至35天停止SSRI疗法，并且其中从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

16.如权利要求1、3、6、7或9中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前8至35天停止SSRI疗法，并且其中从施用裸盖菇素前至少35天开始施用一种或多种苯二氮

17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至35天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至35天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至35天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至28天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至35天施用一种或多种苯二氮

21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至28天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至28天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至28天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至35天施用一种或多种苯二氮

25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至21天施用一种或多种苯二氮

27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至14天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至35天施用一种或多种苯二氮

30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至28天施用一种或多种苯二氮

31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至21天施用一种或多种苯二氮

32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至14天施用一种或多种苯二氮

33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用裸盖菇素前1至7天停止SSRI疗法，并且其中在施用裸盖菇素前1至7天施用一种或多种苯二氮

34.如权利要求2所述的方法，其包括每三天至四天将所述维持SSRI日剂量减少至少约10％。

35.如权利要求2所述的方法，其包括每三天至四天将所述维持SSRI日剂量减少至少约25％。

36.如权利要求2所述的方法，其包括每三天至四天将所述维持SSRI日剂量减少至少约50％。

37.如权利要求2所述的方法，其包括每周将所述维持SSRI日剂量减少至少约10％。

38.如权利要求2所述的方法，其包括每周将所述维持SSRI日剂量减少至少约25％。

39.如权利要求2所述的方法，其包括每周将所述维持SSRI日剂量减少至少约50％。

40.如权利要求2所述的方法，其包括每隔一周将所述维持SSRI日剂量减少至少约10％。

41.如权利要求2所述的方法，其包括每隔一周将所述维持SSRI日剂量减少至少约25％。

42.如权利要求2所述的方法，其包括每隔一周将所述维持SSRI日剂量减少至少约50％。

43.如权利要求34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1周与16周之间开始减少所述维持SSRI日剂量。

44.如权利要求34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1周与12周之间开始减少所述维持SSRI日剂量。

45.如权利要求34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1周与8周之间开始减少所述维持SSRI日剂量。

46.如权利要求34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1周与4周之间开始减少所述维持SSRI日剂量。

47.如权利要求34-42中任一项所述的方法，其中从施用裸盖菇素前1周与2周之间开始减少所述维持SSRI日剂量。

48.如权利要求1所述的方法，其中在施用裸盖菇素前14天停止所述SSRI。

49.如权利要求2所述的方法，其中所述SSRI滴定期包括：

a)在施用裸盖菇素前21至35天，向所述受试者施用60-90％的所述受试者维持剂量的一种或多种SSRI；

b)在施用裸盖菇素前14至20天，向所述受试者施用40-60％的所述受试者维持剂量的一种或多种SSRI；

c)在施用裸盖菇素前7至13天，向所述受试者施用25-40％的所述受试者维持剂量的一种或多种SSRI；以及

d)在施用裸盖菇素前1至6天，向所述受试者施用5-25％的所述受试者维持剂量的一种或多种SSRI。

50.如权利要求2所述的方法，其中所述SSRI滴定期包括：

b)在施用裸盖菇素前14至20天，向所述受试者施用30-60％的所述受试者维持剂量的一种或多种SSRI；

c)在施用裸盖菇素前7至13天，向所述受试者施用5-30％的所述受试者维持剂量的一种或多种SSRI；以及

d)在施用裸盖菇素前6天停止SSRI疗法。

51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SSRI选自由以下组成的组：西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀及其组合。

52.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述苯二氮选自由以下组成的组：阿普***、利眠宁、氯硝西泮、***、劳拉西泮、奥沙西泮及其组合。

53.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SSRI清除的至少一种副作用得以减少。

54.如权利要求52所述的方法，其中所述SSRI清除的至少一种副作用选自由以下组成的组：头痛、乏力、流感综合征、发烧、血管扩张、恶心、腹泻、厌食、口干、消化不良、便秘、胀气、呕吐、体重减轻、失眠、神经过敏、焦虑、嗜睡、头晕、震颤、***减退、思维异常、出汗、皮疹、瘙痒、视力异常、消化不良、腹痛、疲劳、关节痛、肌痛、嗜睡、躁动、痛经、***减退、打哈欠、上呼吸道感染、鼻炎、鼻窦炎、***障碍、***延迟、阳痿、情绪烦躁、易怒、躁动、头晕、感觉障碍(例如，感觉异常，诸如电击感)、意识模糊、嗜睡症、情绪不稳和轻躁狂。