RU2746871C2 - Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств - Google Patents

Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств Download PDF

Info

Publication number
RU2746871C2
RU2746871C2 RU2017105262A RU2017105262A RU2746871C2 RU 2746871 C2 RU2746871 C2 RU 2746871C2 RU 2017105262 A RU2017105262 A RU 2017105262A RU 2017105262 A RU2017105262 A RU 2017105262A RU 2746871 C2 RU2746871 C2 RU 2746871C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
treatment
sigma
symptoms
Prior art date
Application number
RU2017105262A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017105262A (ru
RU2017105262A3 (ru
Inventor
Реми Анри ЛУТРИНГЕР
Лоренцо ПЕЛЛЕГРИНИ
Аргерис Н. КАРАБЕЛАС
Original Assignee
Сиренейк Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сиренейк Фармасьютикалз Инк. filed Critical Сиренейк Фармасьютикалз Инк.
Publication of RU2017105262A publication Critical patent/RU2017105262A/ru
Publication of RU2017105262A3 publication Critical patent/RU2017105262A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2746871C2 publication Critical patent/RU2746871C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии, и может быть использована при лечении деменции с тельцами Леви, биполярного расстройства и гипомании. Способы по изобретению включают введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II). Использование изобретений позволяет улучшить когнитивность, сон, уменьшить негативные симптомы при минимальных побочных эффектах. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 пр.

Description

Уровень техники
Сигма-рецепторы найдены во всем организме и играют ряд различных ролей в качестве фармакологических мишеней. Например, сигма-рецептор/связывающие сайты головного мозга являются важными мишенями для разработки антипсихотических лекарственных средств, которые не имеют побочных эффектов традиционных антипсихотических лекарственных средств, проявляющих антагонистическую активность на допаминовом D2 рецепторе. (См., например, J.M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990).
Сигма-рецептор существуют в двух подтипах, сигма-1 и сигма-2. Сигма-1-связывающий сайт характеризуется тем, что он имеет высокую аффинность для галоперидола, ди-о-толилгуанидина (DTG) и (+)-бензоморфанов, таких как (+)-пентазоцин. Сигма-2-связывающий сайт характеризуется тем, что он имеет высокую аффинность для галопиредола и DTG, но имеют низкую аффинность для (+)-бензоморфана.
Сигма-1-лиганды могут действовать на желудочно-кишечный тракт. Сигма-1-сайт может опосредовать подавление мускариноподобного ацетилхолинового рецептора/реакцию фосфоинозитидного цикла сигма-лигандами. Сигма-1-связывающий сайт присутствует не только в головном мозге, но и на клетках селезенки (Y.Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995), и такие сигма-лиганды могут подавлять иммунную систему (H.H Garza et al., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993).
Сигма-2-связывающий сайт в изобилии присутствует в печени (A.E. Brunce et al., Neurosci. Abstr., 16:370, 1990), почках (W.D. Bowen et al., Soc. Neurosci. Abstr., 18:456) и сердце (M. Dumont, S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991). Сигма-2-связывающий сайт в головном мозге находится в гипоталамусе, мозжечке, мозговом мосте и продолговатом мозге. В гиппокампе, лобной доле и затылочной доле большого мозга крыс он присутствует обильнее, чем сигма-1-связывающий сайт. В гиппокампальных синаптосомах морской свинки находится сигма-2-связывающий сайт, который селективно метят с помощью [3H]BIMU (D.W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993). Зависимость между сигма-2-связывающим сайтом и корой головного мозга, а также лимбической системой поддерживает пригодность соединений, используемых для лечения психических заболеваний (D.C. Mash, C.P. Zabetain, Synapse, 12:195-205, 1992). Было предположено, что сигма-2-связывающий сайт вовлечен в двигательные функции, особенно в дистонию, однако, не было найдено доказательства, демонстрирующего такое действие в экспериментальных моделях на приматах функциональных расстройств экстрапирамидального тракта (L.T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 31:961-967, 1992).
Агонисты сигма-2 рецепторов могут индуцировать изменения клеточной морфологии и апоптоза в различных типах клеток (W.D. Bomen, 74:211-218, 2000). Активация сигма-2 рецептора продуцирует как кратковременные, так и устойчивые повышения [Са++]i, возникающие от разных внутриклеточных событий. Изменения в [Са++]i и также цитотоксические эффекты опосредуют внутриклеточные сигма-2-рецепторы. Кроме того, показано, что сигма-2-агонисты индуцируют апоптоз в лекарственно-устойчивых раковых клетках, повышают эффективность ДНК-повреждающих средств и понижающе регулируют экспрессию п-гликопротеина мРНК (включая некоторые агонисты сигма-2-рецепторов, которые полезны при лечении лекарственно-устойчивых раков). Работы предшествующего уровня техники подтверждают, что сигма-2-антагонисты могли бы предотвращать необратимые побочные эффекты на двигательные функции типичных нейролептиков, и что некоторые сигма-2-рецепторы могут служить в качестве нового сигнального пути для апоптоза, вовлеченного в регулирование клеточной пролиферации и/или жизнеспособности.
Галопиредол, клинически эффективное допаминергическое антипсихотическое средство, проявляет высокую аффинность в случае обоих сигма-подтипов, 1 и 2. Однако восстановленный метаболит галопиредола, который действует на центральную нервную систему, имеет более высокую аффинность и селективность в отношении сигма-2-рецептора, чем допамин D2, в сравнении с галопиредолом (J.C. Jaen et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993).
Патент США № 7166617, включенный в описание во всей его полноте в качестве ссылки, раскрывает производные циклического амида, обладающие высокой аффинностью к сигма-2-связывающему сайту. Некоторые соединения, раскрытые в данном патенте, имеют высокую аффинность к (сигма-лиганд)-связывающему сайту и низкую константу ингибирования Ki для сигма-1 и/или сигма-2, а также профили селективного связывания, полностью отличные от профилей селективного связывания обычных известных соединений. Такие соединения могут быть полезны для лечения заболеваний, которые могут быть терапевтически и/или профилактически подвергнуты лечению за счет функции регуляции нервной системы сигма-лигандов. Однако свойства и характеристики конкретных производных в патенте США №7166617 не раскрыты.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I и способы применения таких соединений для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств, и в особенности расстройств, опосредуемых сигма-2-рецепторами.
Figure 00000001
Определения
Понятие «модулировать», которое используют в данном случае, включает, но без ограничения, стабилизацию, стимулирование, повышение, ингибирование или нарушение белок-белковых взаимодействий (например, гомофильных и/или гетерофильных). Как используется в данном случае, понятие «модулировать» также относится к влиянию на взаимодействие между небелковыми молекулами и рецепторными молекулами.
Как используется в данном случае, определение «шизофрения» охватывает полный спектр шизофренических расстройств, известных специалистам. Они включают, но без ограничения, следующие расстройства: кататоническая, гебефреническая, параноидальная, остаточная и недифференцированная шизофрения; шизофреноформное расстройство и шизоаффективное расстройство.
Понятие «рецептор», используемое в данном случае, означает мембран-связывающий тип рецептора, а также другие сайты связывания. Например, наличие, по меньшей мере, двух подтипов сигма-рецепторов, то есть, сигма-1 и сигма-2, и классификация сайтов сигма-связывания предложены в публикации R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992.
Определение «субъект» относится к любому животному организму, включая млекопитающих, таких как, но без ограничения, люди, мыши, крысы, другие грызуны, кролики, собаки, кошки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, лошади или приматы.
Понятие «лечение» (и соответствующие определения «лечить» и «терапия») включает паллиативное, восстановительное и превентивное (профилактическое) лечение субъекта. Определение «паллиативное лечение» относится к терапии, которая облегчает или ослабляет эффект или интенсивность состояния пациента без лечения самого состояния. Определение «превентивное лечение» (и соответствующее определение «профилактическое лечение») относится к терапии, которая предупреждает эпизод возникновения состояния у пациента. Определение «восстановительное лечение» («радикальное») относится к терапии, которая останавливает развитие, снижает патологические проявления или полностью устраняет состояние у пациента. Лечение может быть проведено с помощью терапевтически эффективного количества соединения, соли или композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы или пациента, что будет определять специалист, такой как исследователь, врач, ветеринар или врач-клиницист.
«PANSS» обозначает шкалу оценки позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale).
«BACS» обозначает краткую оценку когнитивных функций у пациентов с шизофренией (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia test).
«HAMD» обозначает шкалу Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale).
«HAMA» обозначает шкалу Гамильтона для оценки выраженности тревоги (Hamilton Anxiety Scale).
«ADAS COG» означает шкалу оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale and Test).
«MADRS» означает шкалу Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale).
«PSQI» означает Питтсбургский индекс качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index).
Изобретение предлагает композиции и способы для лечения расстройств или состояний, связанных с сигма-2-рецепторами. Специалисту будет понятно, что на любое состояние, которое опосредует сигма-2-рецептор или зависит от сигма-2-рецептора, может быть нарушено соединением, которое регулирует сигма-рецептор. Соединение и способ изобретения могут быть использованы, чтобы изменить или нарушить состояние, расстройство, заболевание или процесс, которые опосредуют сигма-2-рецептор или зависят от сигма-2-рецептора. В одном аспекте состояние представляет собой неврологическое состояние. В варианте осуществления изобретения состояние выбрано из группы, включающей, но без ограничения, шизоаффективное расстройство, поведенческие и когнитивные составляющие болезни Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, биполярные расстройства, расстройство дефицита внимания, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, деменцию, связанную с синдромом приобретенного иммунодефицита, депрессию, гипоманию и пагубную зависимость.
В одном варианте осуществления соединения формулы I, как показано, пригодны для лечения шизофрении.
В другом варианте осуществления соединения формулы I, как показано, пригодны для лечения одного или нескольких симптомов шизофрении. В одном аспекте симптомы являются негативными симптомами. В другом аспекте симптомы являются позитивными симптомами. В еще одном аспекте симптомы представляют собой общие симптомы. В одном варианте осуществления изобретение предлагает способы и композиции для лечения шизофрении и симптомов шизофрении, как более полно представлено ниже.
Изобретение также предлагает композиции и способы лечения симптомов других сигма-2-связанных расстройств или состояний. Квалифицированному специалисту будет понятно, как определить, охарактеризовать и количественно оценить симптомы сигма-2-связанных расстройств или состояний. В одном аспекте симптомами являются один или несколько симптомов состояний, указанных в других местах данного описания. В другом аспекте симптомы представляют собой один или несколько симптомов, выбранных, но без ограничения, из числа следующих симптомов: спутанное мышление, проблемы при выполнении заданий, проблемы запоминания, импульсивное поведение, галлюцинации, игромания, алкоголизм, тревожность, дистимия, акатизия, возникающая от лечения атипичными антипсихотиками, экстрапирамидальные симптомы, возникающие от лечения атипичными антипсихотиками, и ожирение.
В настоящем изобретении соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении. В одном аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении, при этом не воздействуют на один или несколько позитивных симптомов шизофрении. В другом аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении, при этом также лечат один или несколько позитивных симптомов шизофрении. В другом аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении, при этом также лечат один или несколько общих симптомов шизофрении. В еще одном аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких позитивных симптомов шизофрении. В другом аспекте соединения формулы I пригодны для усиления терапии шизофрении у пациента, принимающего на данный момент одно или несколько соединений для лечения шизофрении.
В варианте осуществления изобретения соединение формулы I является соединением, представленным формулой II, также обозначаемым в описании как CYR-101:
Figure 00000002
2-[[1-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-изоиндолин-1-он.
В другом варианте осуществления соединение формулы I является соединением, представленным формулой III:
Figure 00000003
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы III имеет свойства и активность, аналогичные свойствам и активности соединения формулы II.
Соединения формулы I, раскрытые в данном описании, имеют профиль рецепторного связывания, демонстрирующий предпочтительное связывание в отношении сигма-2-рецепторов, 5-НТ2А-рецепторов и α1-адренергических рецепторов. Однако будет понятно, что некоторые соединения формулы I могут не иметь предпочтительного связывания для некоторого списка рецепторов и в некоторых случаях могут демонстрировать предпочтительное связывание для одного или нескольких различных рецепторов, в том числе меньшего количества, чем все сигма-2-, 5-НТ2А- и α1-адренергические рецепторы. В другом аспекте соединения, раскрытые в данном описании, имеют незначительную аффинность и не имеют аффинности к допаминергическим, мускариновым, холинергическим или гистаминергическим рецепторам и могут иметь меняющиеся аффинности в отношении любых комбинаций таких рецепторов. В одном варианте осуществления соединение формул II имеет незначительную аффинность или не имеет аффинности к допаминергическим, мускариновым, холинергическим или гистаминергическим рецепторам.
В варианте осуществления изобретения предложен способ лечения сигма-2-связанных расстройств или состояний (например, шизофрении у пациента) или для лечения, по меньшей мере, одного симптома сигма-2-связанных расстройств или состояний, и этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата; где Х представляет собой алкильную группу, циклоалкил-замещенную алкильную группу, арил-замещенную алкильную группу, арил-замещенную алкенильную группу, арил-замещенную алкинильную группу, моноциклическую или полициклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, арильной группой, гетероциклической группой или замещенной или незамещенной амино-группой; Q означает группу, представленную -CО-, -О-, -S-, -CH(OR7)-, -C(=CH2)- или -С(=NR8)-, где R7 представляет собой атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу или ацильную группу, и R8 представляет собой гидроксильную группу, алкоксильную группу, аралкилокси-группу, ацилокси-группу, ациламино-группу или алкоксикарбониламино-группу; n представляет собой целое число от 0 до 5; R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или алкильную группу.
Остаток В представлен следующими группами:
Figure 00000004
где R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из группы, включающей атом водорода, атом галогена, нитро-группу, алкильную группу, галогенированную алкильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу, галогенированную алкоксильную группу и циано-группу; и m принимает значения 1 или 2.
Лекарственные формы и количества
Для терапевтического введения в соответствии с настоящим изобретением соединение формулы I может быть использовано в форме его основания, но предпочтительно его используют в форме фармацевтически приемлемой соли, как правило, в форме гидрохлорида.
Другие соли соединения формулы I с фармацевтически приемлемыми кислотами также могут быть использованы при терапевтическом введении; например, соли, полученные из функционального свободного основания и кислот, включающих, но без ограничения, пальмитиновую кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, салициловую кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту.
Все сольваты и все альтернативные физические формы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых производных, описанные в данном случае, в том числе, но без ограничения, альтернативные кристаллические формы, аморфные формы и полиморфы, также находятся в рамках объема настоящего изобретения; и все ссылки на соединение формулы I включают все фармацевтически приемлемые соли и все его сольваты и альтернативные физические формы.
Для терапевтического введения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, например, соединение формулы II, может быть введено в чистой форме, но предпочтительно будет рецептурировано в любую подходящую фармацевтически приемлемую и эффективную композицию, которая обеспечивает эффективные уровни активного ингредиента в организме.
Предпочтительными формами являются, но без ограничения, препараты с пролонгированным действием (депо-препарат) (например, кристаллическая структура, эмульсия), подходящие для внутримышечной или подкожной инъекции депо-препараты, формы с контролируемым высвобождением, включающие таблетки с контролируемым высвобождением, трансдермальные системы (например, пластырь), буккальные формы (например, пленка, таблетка), шипучие таблетки и субдермальная пастилка. В одном варианте осуществления депо-препарат включает пальмитат (соль) соединения формулы I.
Лечение сигма-2-связанного расстройства или состояния (например, лечение шизофрении у пациента) или лечение, по меньшей мере, одного симптома сигма-2-связанного расстройства или состояния, может включать введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 10 мкг до 200 мг, 15 мкг - 190 мг, 25 мкг - 180 мг, 50 мкг - 170 мг, 75 мкг - 160 мг, 100 мкг - 150 мг, 250 мкг - 140 мг, 400 мкг - 130 мг, 500 мкг - 128 мг, 600 мкг - 100 мг, 750 мкг - 75 мг, 900 мкг - 50 мг, или в дозах от 1 до 64 мг. В одном аспекте лечение может включать введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе <200 мг, <150 мг, <100 мг, <50 мг, <40 мг, <30 мг, <20 мг, <10 мг, <9 мг, <8 мг, <7 мг, <6 мг, <5 мг, <4 мг, <3 мг, <2 мг, <1 мг, <0,5 мг, <0,25 мг, <0,1 мг, <0,05 или <0,01 мг.
В варианте осуществления изобретения лечение шизофрении может включать введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 10 мкг до 200 мг, от 100 мкг до 150 мг, от 500 мкг до 128 мг, или в дозе от 1 до 64 мг. Доза может быть введена в виде разовой суточной дозы, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. В одном варианте осуществления соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от 8 до 32 мг дважды в день
Совместное введение соединений
В варианте осуществления изобретения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят независимо от любого другого медикамента. В другом варианте соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в сочетании с одним или несколькими другими медикаментами.
В варианте осуществления изобретения опосредуемое сигма-2-рецепторами расстройство или состояние лечат путем введения соединения формулы I в сочетании, по меньшей мере, с одним дополнительным соединением. Специалисту будет понятно, что, по меньшей мере, одно дополнительное соединение будет выбрано, исходя из расстройства или состояния, которое подвергается лечению. В качестве неограничивающего примера лечение тревожности может включать лечение пациента, нуждающегося в нем, с помощью соединения формулы II в сочетании, по меньшей мере, с одним антианксиолитическим соединением. Аналогично специалисту будет понятно, как установить терапевтически эффективную дозу дополнительного соединения, исходя из пациента, состояния, соединения и информации, известной относительно свойств и активности дополнительного соединения.
В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один симптом опосредуемого сигма-2-рецепторами расстройства или состояния лечат путем введения соединения формулы I в сочетании, по меньшей мере, с одним дополнительным соединением. И снова специалисту будет понятно, что, по меньшей мере, одно дополнительное соединение будет выбрано, исходя из расстройства или состояния, подвергающегося лечению, или, где это приемлемо, исходя из конкретного симптома или симптомов, подлежащих лечению.
В качестве другого неограничивающего примера соединение, представленное формулой II, или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть успешно введены в комбинации, по меньшей мере, с одним нейролептическим средством (например, типичным или атипичным антипсихотическим средством), чтобы обеспечить улучшенное лечение любой комбинации негативных симптомов шизофрении, позитивных симптомов шизофрении, общих симптомов шизофрении или терапию самой шизофрении. Комбинации, применение и способы терапии настоящего изобретения могут обеспечивать преимущества при лечении пациентов, которые не дают адекватный ответ или которые устойчивы к другим известным способам терапии.
В варианте осуществления изобретения соединение формулы I может быть введено пациенту, уже подвергающемуся лечению, по меньшей мере, одним нейролептическим средством (например, типичным или атипичным антипсихотическим средством), чтобы обеспечить улучшенное лечение любой комбинации негативных симптомов шизофрении, позитивных симптомов шизофрении, общих симптомов шизофрении или терапию самой шизофрении.
Экспериментальные примеры
Пример 1: Клиническое исследование CYR-101
Исследование проводят с использованием соединения формулы II, чтобы оценить эффективность на шизофрении и лечение симптомов шизофрении. Исследование представляет собой многоцентровое, стационарное и амбулаторное, 2 фаза, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование соединения формулы II у больных DSM-IV шизофренией. В исследовании принимали участие 21 центр в трех разных странах.
Исследование спланировано так, чтобы испытать терапевтическую эффективность соединения формулы II на всех признаках шизофренического заболевания (например, позитивных, негативных, общих симптомах, когнитивности, сне, настроении и тревожности). Исследование также оценивает безопасность вводимой дозы соединения формулы II (также называемого в данном случае как CYR-101), включая реполяризацию сердца (то есть интервал QT) изменение веса, нежелательные явления, пролактин и экстрапирамидальные симптомы.
Исследование проводили в течение трех месяцев. Этот период времени достаточен, чтобы дать возможность соединению продемонстрировать полный терапевтический потенциал, в особенности в отношении когнитивных параметров.
Задачи исследования включают следующие задачи:
1. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 по шкале общей оценки PANSS и по элементам шкалы после одного месяца (28 дней ± 2 дня) терапии
2. Испытать, будет ли введенная доза CYR-101 показывать значительно более высокую эффективность, которую оценивают с помощью шкалы общей оценки PANSS и элементов шкалы, после трех месяцев (84 дня ± 2 дня) терапии
3. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101, которую оценивают с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI-S), после одного и трех месяцев терапии
4. Определить у пациентов субъективную эффективность CYR-101 в сравнении с плацебо, которую оценивают с помощью опросника отношения к лекарственным средствам 10 (DAI-10), после одного и трех месяцев терапии
5. Определить субъективное качество сна, которое оценивают с помощью Питтсбургского индекса качества сна (PSQI) после трех месяцев терапии
6. Исследовать эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 на когнитивной функции, которую измеряют с помощью шкалы BACS (краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией), после одного и трех месяцев терапии
7. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 при депрессивных симптомах, которую измеряют по всей бальной шкале шкалы Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS), после одного месяца терапии
8. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 при тревожном состоянии, которую измеряют по всей бальной шкале шкалы Гамильтона для оценки выраженности тревоги (HAMA), после одного месяца терапии
9. Оценить сердечно-сосудистую безопасность (особенно вентрикулярную реполяризацию, которую оценивают по измерениям интервала QT/QTс) CYR-101 в сравнении с плацебо
10. Оценить общую безопасность и переносимость CYR-101 в сравнении с плацебо
11. Определить фармакокинетику CYR-101 у шизофренических больных
В одном из аспектов исследования дозировка соединения доведена до 32 мг дважды в сутки.
Полученные данные проанализированы тремя путями: 1) множество для анализа безопасности; 2) множество для полного анализа, причем каждый больной имеет, по меньшей мере, одну оценку по PANSS после начала терапии, включенную в оценку эффективности. Используют метод LOCF (метод замены пропущенных данных последним значением); и 3) Выборка пациентов, данные которых соответствуют протоколу, где в случае некоторые анализов включены все пациенты, завершившие трехмесячное лечение. Применяют ковариационный анализ ANCOVA, за которым следует анализ различий в каждой временной точке, и в некоторых случаях используют непараметрический критерий Вилкоксона.
Результаты не показывают значительного различия между группами CYR-101 и плацебо относительно возникновения или ухудшения экстрапирамидальных симптомов. Существует три статистически значимых отрицательных реакции (СЗОР, SAE), две из которых находятся в плацебо-группе. Одна из СЗОР в группе лечения активным компонентом, по-видимому, не связана с CYR-101, исходя из истории болезни.
Улучшение негативных симптомов наблюдают немедленно, и оно длится весь курс лечения. Такое действие соединения является неожиданным. Позитивные симптомы не улучшаются, пока не пройдут первые четыре недели лечения. Более того, улучшение как позитивных симптомов, так и негативных симптомов, длится в течение более чем двенадцати недель. Это также неожиданно, так как другие антипсихотики, как правило, показывают улучшение только в течение шести недель.
Кроме того, отмечено, что CYR-101 оказывает положительное влияние на когнитивность у шизофренических больных. Когнитивность, как показано, улучшается быстро при начале лечения пациентов с помощью CYR-101. Когнитивные характеристики, оцененные с помощью BACS, показанные на FAS, не имеют разницы между плацебо-группой и группой CYR-101, за исключением задания на выполнение движений по жетонной системе. На РРС при D84 описательные данные показывают незначительную разницу в пользу группы CYR-101, в сравнении с плацебо-группой для задания на выполнение движений по жетонной системе, перечня обучающих заданий и вербальной беглости, а также при скорости обработки информации. Такие различия не являются статистически значимыми. Однако при сравнении следует отметить, что большинство других антипсихотических лечений имеют значительное негативное влияние на когнитивность.
Увеличение QT-интервала наблюдают после введения CYR-101 в дозах до 32 мг дважды в сутки. Однако наблюдаемое увеличение остается стабильным во времени и не переходит клинически приемлемые границы (например, 10-15 миллисекунд или меньше).
В целом CYR-101 индуцирует удивительное и неожиданное немедленное и постоянное действие на негативные симптомы и некоторые когнитивные функции, нарушенные у шизофренических больных. Препарат CYR-101 также оказывает некоторое влияние на позитивные симптомы, но существует необходимость в более длительном лечении, чтобы увидеть дифференциацию от плацебо. Все упомянутые выше эффекты сопровождаются некоторыми улучшениями памяти, тревожности и сна, создавая для CYR-101 желаемую основу для терапии, чтобы лечить шизофрению и симптомы шизофрении с минимальными побочными эффектами и полезным, немедленным и благотворным воздействием на негативные симптомы и когнитивность.
Пример 2: Профиль рецепторного связывания CYR-101
Патент США № 7166617, включенный в описание в качестве ссылки во всей его полноте, иллюстрирует предпочтительное связывание CYR-101 с сигма-2-рецепторным сайтом. Испытуемым соединением примера 1 патента США № 7166617 является CYR-101. Как показано в таблице 1 в патенте США № 7166617, CYR-101 имеет аффинность в случае сигма-2-рецептора 13 нМ. Такие данные показывают, что CYR-101 демонстрирует селективное сигма-2-рецепторное связывание. Более того, известно, что CYR-101 представляет собой двойной 5-НТ2А/сигма-2 антагонист и лишен допамин-связывающих свойств.
Изобретение описано в данном случае с помощью некоторых предпочтительных вариантов осуществления. Однако так как очевидные его изменения будут ясны специалисту в данной области техники, изобретение не следует рассматривать, как ограниченное ими. Все патенты, патентные заявки и ссылки, процитированные в описании, включены в качестве ссылок во всей их полноте.

Claims (15)

1. Способ лечения деменции с тельцами Леви, биполярного расстройства или гипомании у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II)
Figure 00000005
(II)
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
2. Способ лечения или ослабления, по меньшей мере, одного симптома деменции с тельцами Леви, биполярного расстройства или гипомании у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II)
Figure 00000005
(II)
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
3. Способ по п. 2, где, по меньшей мере, один симптом деменции с тельцами Леви, биполярного расстройства или гипомании выбран из группы, состоящей из спутанного мышления, проблем при выполнении заданий, проблем запоминания, импульсивного поведения, галлюцинаций, игромании, алкоголизма, тревожности, дистимии, акатизии, возникающей от лечения атипичными антипсихотиками, экстрапирамидальных симптомов, возникающих от лечения атипичными антипсихотиками, и ожирения.
4. Способ по п. 3, где лечат, по меньшей мере, два симптома.
5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества типичного или атипичного антипсихотика.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где соединением формулы (II) является его гидрохлоридная соль.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где соединением формулы (II) является его гидрат.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где соединение формулы (II) вводят в дозе от 0,1 до 128 мг.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где соединение формулы (II) вводят в дозе от 1 до 64 мг.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где указанное соединение вводят в дозе от 8 до 32 мг.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где соединение формулы (II) вводят от одного раза в день и до четырех раз в день.
12. Способ по п. 11, где соединение формулы (II) вводят два раза в день.
RU2017105262A 2010-07-20 2011-07-20 Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств RU2746871C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36608010P 2010-07-20 2010-07-20
US61/366,080 2010-07-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013107378A Division RU2613201C2 (ru) 2010-07-20 2011-07-20 Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021109875A Division RU2021109875A (ru) 2010-07-20 2021-04-09 Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017105262A RU2017105262A (ru) 2019-01-18
RU2017105262A3 RU2017105262A3 (ru) 2019-01-18
RU2746871C2 true RU2746871C2 (ru) 2021-04-21

Family

ID=45497167

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013107378A RU2613201C2 (ru) 2010-07-20 2011-07-20 Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
RU2017105262A RU2746871C2 (ru) 2010-07-20 2011-07-20 Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013107378A RU2613201C2 (ru) 2010-07-20 2011-07-20 Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20130274290A1 (ru)
EP (2) EP2595485B1 (ru)
JP (3) JP2013531073A (ru)
KR (1) KR101867634B1 (ru)
CN (2) CN107007603A (ru)
BR (1) BR112013001302A2 (ru)
CA (2) CA2805904C (ru)
DK (1) DK2595485T3 (ru)
ES (1) ES2914120T3 (ru)
HU (1) HUE058736T2 (ru)
PL (1) PL2595485T3 (ru)
PT (1) PT2595485T (ru)
RU (2) RU2613201C2 (ru)
TW (1) TWI520949B (ru)
WO (1) WO2012012543A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8937900B2 (en) 2010-07-20 2015-01-20 Qualcomm Incorporated Enhancing pilot channel transmission in TD-SCDMA multicarrier systems using secondary carrier frequencies
WO2015191554A1 (en) * 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
PT3227273T (pt) * 2014-12-02 2022-04-06 Minerva Neurosciences Inc Composições que compreendem 2-((1-(2(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona para tratamento de esquizofrenia
KR20240005110A (ko) * 2016-05-25 2024-01-11 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 비-조현병성 환자에서 음성 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법
US11464744B2 (en) * 2017-06-21 2022-10-11 Minerva Neurosciences, Inc. Gastro-resistant controlled release oral dosage forms
MX2021002017A (es) * 2018-08-21 2021-04-28 Minerva Neurosciences Inc Uso de roluperidona para tratar sintomas y trastornos negativos, aumentar la neuroplasticidad y promover la neuroproteccion.
EP4153209A1 (en) 2020-05-20 2023-03-29 The Board of Trustees of the University of Illinois Method for treating lysosomal storage diseases with histatin peptides

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030212094A1 (en) * 2000-02-29 2003-11-13 Haruko Yamabe Novel cyclic amide derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991006297A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
IE903857A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-08 Du Pont Merck Pharma (N-Phthalimidoalkyl)Piperidines
NZ251610A (en) * 1992-04-23 1996-02-27 Merrell Dow Pharma 4-imidomethyl-1-(2-phenyl-2-oxoethyl)piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
TW200817400A (en) * 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030212094A1 (en) * 2000-02-29 2003-11-13 Haruko Yamabe Novel cyclic amide derivatives
RU2257384C2 (ru) * 2000-02-29 2005-07-27 Мицубиси Фарма Корпорейшн Новые производные циклического амида

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARDER SR et al. "Aripirazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in shore-term, placebo-controlled trials". Schizophr Res 2003 Jul 1;61(2-3):123-36, . *
MAURICE T. et al. The attenuation of learning impairments induced after exposure to CO or trimethyltin in mice by sigma (sigma) receptor ligands involves both sigma1 and sigma2 sites//Send to Br J Pharmacol. 1999 May;127(2):335-42 *
MAURICE T. et al. The attenuation of learning impairments induced after exposure to CO or trimethyltin in mice by sigma (sigma) receptor ligands involves both sigma1 and sigma2 sites//Send to Br J Pharmacol. 1999 May;127(2):335-42, реферат. MARDER SR et al. "Aripirazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in shore-term, placebo-controlled trials". Schizophr Res 2003 Jul 1;61(2-3):123-36, реферат. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130129906A (ko) 2013-11-29
CA2805904A1 (en) 2012-01-26
DK2595485T3 (da) 2022-05-30
US20130274290A1 (en) 2013-10-17
JP2016199578A (ja) 2016-12-01
RU2017105262A (ru) 2019-01-18
EP4070794A3 (en) 2023-01-18
BR112013001302A2 (pt) 2017-07-04
EP4070794A2 (en) 2022-10-12
PL2595485T3 (pl) 2022-06-20
WO2012012543A1 (en) 2012-01-26
JP2018065829A (ja) 2018-04-26
KR101867634B1 (ko) 2018-06-15
CA2805904C (en) 2022-06-21
CA3154027A1 (en) 2012-01-26
RU2613201C2 (ru) 2017-03-15
HUE058736T2 (hu) 2022-09-28
US20160354357A1 (en) 2016-12-08
TWI520949B (zh) 2016-02-11
JP6419294B2 (ja) 2018-11-07
EP2595485B1 (en) 2022-03-16
RU2017105262A3 (ru) 2019-01-18
PT2595485T (pt) 2022-05-30
CN103108548A (zh) 2013-05-15
CN107007603A (zh) 2017-08-04
JP2013531073A (ja) 2013-08-01
US20210106573A1 (en) 2021-04-15
RU2013107378A (ru) 2014-08-27
EP2595485A1 (en) 2013-05-29
ES2914120T3 (es) 2022-06-07
TW201211022A (en) 2012-03-16
EP2595485A4 (en) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6419294B2 (ja) シグマ受容体に仲介される障害を処置するための環状アミド誘導体の使用の方法
CN103596562B (zh) 基于巴氯芬和阿坎酸的神经性障碍疗法
US9732059B2 (en) Methods of use of cyclic amide derivatives to treat schizophrenia
US20220274951A1 (en) Methods of use of cyclic amide derivatives to treat schizophrenia
IL268125B (en) Pridopidine for the treatment of fragile x syndrome
AU2010257456A1 (en) 5 HT receptor mediated neurogensis