ES2236700T3 - 1,2-benzazoles microencapsulados. - Google Patents
1,2-benzazoles microencapsulados.Info
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Abstract
UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE MICROPARTICULAS BIOCOMPATIBLES Y BIODEGRADABLES QUE CONTIENE UNA 1,2-BENZAZOLA DE FORMULA (I), O UNA SAL DE LA MISMA DE ADICION DE ACIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, DONDE R ES HIDROGENO O C{SUB,16}ALQUIL; R{SUP,1} Y R{SUP,2} INDEPENDIENTEMENTE SON HIDROGENO, HALO, HIDROXI, C{SUB,1-6}ALQUILOXI O C{SUB,1-6}ALQUIL; X ES O O S; ALK ES C{SUB,1-4}ALCANEDIL; Y R{SUP,3} ES HIDROGENO O C{SUB,16}ALQUIL; Z ES -S-, -CH{SUB,2}, O -CR{SUP,4}=CR{SUP,5}-; DONDE R{SUP,4} Y R{SUP,5} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O C{SUB,16}ALQUIL; A ES UN RADICAL BIVALENTE -CH{SUB,2}-CH{SUB,2}-, CH{SUB,2}-CH{SUB,2}-CH{SUB,2}- O -CR{SUP,6}=CR{SUP,7}; DONDE R{SUP,6} Y R{SUP,7} ES HIDROGENO, HALO, AMINO O C{SUB,1-6}ALQUIL; Y R{SUP,8} ES HIDROGENO O HIDROXIL; EN UNA MATRIZ POLIMERICA.
Description
1,2-Benzazoles
microencapsulados.
La presente invención se refiere a
1,2-benzoisoxazoles y
1,2-benzoisotiazoles sustituidos con
3-piperidinilo microencapsulados, a su preparación y
a su uso en el tratamiento de enfermedad mental.
Los documentos
EP-A-0368388 y
EP-A-0196132 describen
3-piperidinil-1,2-benzoisoxazoles
con propiedades antipsicóticas.
La Patente de EE.UU. nº 4,804,663 describe
3-piperidinil-1,2-benzoisotiazoles
y
3-piperidinil-1,2-benzoisoxazoles
que tienen propiedades antipsicóticas. En particular, se describe
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona
("risperidona").
La patente de EE.UU. 5,158,952 describe
3-piperidinil-1,2-benzoisoxazoles
que tienen propiedades antipsicóticas de larga duración de acción.
En particular, se describe
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
("9-hidroxi-risperidona").
Se conocen una serie de métodos por los cuales
los compuestos se pueden encapsular en forma de micropartículas. En
muchos de estos procedimientos, el material que se va a encapsular
está disperso en un disolvente que contiene un material formador de
pared. En una sola etapa del procedimiento, el disolvente es
separado de las micropartículas y posteriormente se obtiene el
producto en forma de micropartículas.
En el documento
EP-A-0486959 se describen
composiciones farmacéuticas en forma de micropartículas, que
permiten la liberación controlada de la sustancia activa.
La patente de EE.UU. nº 3,737,337 describe la
preparación de un material polimérico formador de una pared o
corteza en un disolvente que es sólo parcialmente miscible en agua.
Un material sólido o de núcleo se disuelve o se dispersa en la
solución que contiene polímero y, posteriormente, la solución que
contiene material de núcleo se dispersa en un líquido acuoso que es
inmiscible en el disolvente orgánico a fin de separar el disolvente
de las micropartículas.
Otro ejemplo de un procedimiento en el que el
disolvente es separado de micropartículas que contienen una
sustancia se describe en la patente de EE.UU. nº 3,523,906. En este
procedimiento, un material que se va a encapsular se emulsiona en
una solución de un material polimérico en un disolvente que es
inmiscible en agua y después la emulsión se emulsiona en una
solución acuosa que contiene un coloide hidrofílico. Después se
efectúa la separación de disolvente de las micropartículas por
evaporación y se obtiene el producto.
En la patente de EE.UU. nº 3,691,090, el
disolvente orgánico se evapora de una dispersión de micropartículas
en un medio acuoso, preferiblemente bajo presión reducida.
De manera similar, en la Patente de EE.UU. nº
3,891,570 se describe un método en el que el disolvente de una
dispersión de micropartículas en un medio de alcohol polihidroxílico
se evapora de las micropartículas mediante la aplicación de calor o
sometiendo las micropartículas a presión reducida. Otro ejemplo de
un procedimiento de separación de disolvente se muestra en la
Patente de EE.UU. nº 3,960,757.
Las Patentes de EE.UU. nº 4,389,330 y 4,530,840
describen la preparación de micropartículas que contienen un agente
activo por un método que comprende: (a) disolver o dispersar un
agente activo en un disolvente y disolver un material formador de la
pared en ese disolvente; (b) dispersar el disolvente que contiene el
agente activo y el material formador de la pared en un medio de
procesamiento de fase continua; (c) evaporar una porción del
disolvente de la dispersión del paso b, formando así micropartículas
que contienen el agente activo en la suspensión; y (d) extraer el
resto del disolvente de las micropartículas.
La invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico adecuado y que,
además, comprende micropartículas biodegradables y biocompatibles
que contienen un 1,2-benzazol de la fórmula (I):
(en
donde
R es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6};
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquiloxi de C_{1-6}
y alquilo de C_{1-6};
X es 0 o S;
Alq es alcanodilo de C_{1-4};
y
R^{3} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6};
Z es -S-, -CH_{2}-, o CR^{4}=CR^{5}-; en
donde R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo
de C_{1-6};
A es un radical bivalente
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o
-CR^{6}=CR^{7}-; en donde R^{6} y R^{7} son hidrógeno,
halógeno, amino o alquilo de C_{1-6}; y
R^{8} es hidrógeno o hidroxilo)
o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables,
estando hechas dichas micropartículas de un
material polímero con un peso molecular en el intervalo de 100,000 a
300,000 daltons, y siendo capaces de liberar dicho
1,2-benzazol o su sal a o largo de un período
prolongado.
En las definiciones anteriores, el término
"halógeno" es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo;
"alquilo de C_{1-6}" se utiliza para incluir
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal es como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo e isómeros de los
mismos; "alcanodilo de C_{1-4}" se usa para
incluir radicales alcanodilo de cadena lineal o ramificada
bivalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por
ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, e isómeros de los
mismos.
Son compuestos más preferidos dentro de la
invención aquellos en donde R^{3} es alquilo de
C_{1-6} y en particular es metilo y A es un
radical bivalente -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o
-CR^{6}=CR^{7}-, en donde R^{6} y R^{7} independientemente
son hidrógeno o alquilo de C_{1-6}.
Los compuestos particularmente preferidos son
aquellos compuestos preferidos en donde X es oxígeno, R es
hidrógeno, R^{1} es halógeno o en particular es hidrógeno, y
R^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquiloxi de
C_{1-6}.
Los compuestos muy particularmente preferidos son
aquellos compuestos particularmente preferidos en donde
-Z-A- es
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-,
-S-CH_{2}-CH_{2}-,
-S-(CH_{2})_{3}-, -S-CR^{6}=CR^{7}-,
o -CH=CH-CR^{6}=CR^{7}-, en donde R^{6} y
R^{7} son independientemente hidrógeno o metilo y R^{8} es
hidrógeno o 9-hidroxi.
Los compuestos más preferidos son
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
("Risperidona") y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) generalmente se
pueden preparar por los métodos descritos en la patente de EE.UU.
4,804,663 o en la patente de EE.UU. 5,158,952.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen
propiedades básicas y consecuentemente se pueden convertir en sus
formas de sal de adición no tóxica y terapéuticamente activa por
tratamiento con ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos
inorgánicos, tales como ácidos halhídricos, p.ej., clorhídrico,
bromhídrico y similar; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
fosfórico y similar; o ácidos orgánicos, tales como, por
ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético,
2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico,
butanodioico, Z-2-butanodioico,
E-2-butenodioico,
2-hidroxibutanodioico,
2,3-dihidroxibutanodioico,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico,
ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico,
4-amino-2-hidroxibenzoico,
y ácidos similares.
Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas
potentes de una serie de neurotransmisores y como resultado tienen
propiedades farmacológicas útiles. En particular, los compuestos de
la fórmula (I) son antagonistas de serotonina y dopamina combinadas.
Consecuentemente, son útiles como antipsicóticos y en el tratamiento
de una serie de males en los que la liberación de serotonina es de
primordial importancia tal como, por ejemplo, en el bloqueo de
contracciones de tejidos bronquiales y vasos sanguíneos, arterias y
venas, inducidas por serotonina. Las indicaciones terapéuticas para
usar los presentes compuestos recaen principalmente en el área del
sistema nervioso central, es decir, como agentes antipsicóticos y,
por lo tanto, se pueden usar para tratar psicosis, en particular
esquizofrenia, conducta agresiva, ansiedad, depresión y migraña.
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) también son útiles
como sedantes, ansiolíticos, antiagresivos, antiestrés y agentes
protectores musculares.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto microencapsulado de la fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar trastornos psicóticos. O
alternativamente aún, se proporciona el uso de compuesto
microencapsulado de la fórmula (I) o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un vehículo
farmacéutico para tratar trastornos psicóticos. En general, se
contempla que una cantidad eficaz del ingrediente activo per
se debe ser de 0,01 mg/kg a 4 mg/kg en peso del cuerpo, muy
preferiblemente de 0,04 mg/kg a 2 mg/kg en peso del cuerpo.
Por el término "administrado", tal como se
emplea en la presente invención, se entiende cualquier método de
aporte de las micropartículas que contienen
1,2-benzazol de la invención a un animal de sangre
caliente, tal como, por ejemplo, administración parenteral
(intravenosa, intramuscular, o subcutánea). Por
"micropartículas" se entiende partículas sólidas que contienen
un agente activo, en la presente, el 1,2-benzazol ya
sea en solución o en forma cristalina. El agente activo está
disperso o disuelto dentro del polímero que sirve como la matriz de
la partícula.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
al uso de una composición de micropartículas biodegradables y
biocompatibles que comprende un 1,2-benzazol de la
fórmula (I) dentro de una matriz polimérica, para la fabricación de
un medicamento para inhibir la sobreestimulación serotonérgica o
dopaminérgica en animales de sangre caliente. O al uso de una
composición de micropartículas biodegradables y biocompatibles que
comprende un 1,2-benzazol de la fórmula (I) dentro
de una matriz polimérica para inhibir la sobreestimulación
serotonérgica o dopaminérgica en animales de sangre caliente.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
micropartículas hechas de una matriz biocompatible y biodegradable
que contiene un compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones de la presente invención
comprenden micropartículas diseñadas para la liberación controlada a
partir de una matriz biocompatible y biodegradable, durante un
período prolongado, de una cantidad eficaz del
1,2-benzazol de la fórmula (I). Ofrecen ventajas si
se comparan con las composiciones conocidas en la técnica,
comprendiéndose entre dichas ventajas el hecho de que es un sistema
biodegradable, un sistema inyectable que evita la pérdida de dosis
durante el tratamiento, la capacidad para mezclar micropartículas
que contienen diferentes fármacos, y la capacidad para programar la
liberación (patrones de liberación multifásicos) para dar regímenes
más rápidos o más lentos de liberación de fármacos cuando sea
necesario.
En una realización preferida, la administración
de los 1,2-benzazoles a pacientes se logra mediante
la administración única de las micropartículas cargadas con fármaco,
liberándose el fármaco en una forma constante o pulsada en el
paciente y eliminándose la necesidad de inyecciones repetitivas.
El producto de la presente invención ofrece la
ventaja de tener una duración de acción que varía de 7 a más de 200
días dependiendo del tipo de micropartícula seleccionada. En una
realización preferida, las micropartículas están diseñadas para
permitir el tratamiento de pacientes durante un período de 14 a 100
días, en particular de 14 a 50 o 60, o de 30 a 60 días. La duración
de la acción se puede controlar mediante la manipulación de la
composición de polímero, la relación polímero:fármaco y el tamaño de
micropartícula. Otra ventaja importante de la presente invención es
que todo el agente activo es aportado al paciente ya que el polímero
usado es biodegradable, permitiendo así, que todo el agente atrapado
sea liberado en el paciente.
El material polimérico matricial de las
micropartículas de la presente invención es un material polimérico
biocompatible y biodegradable. El término "biocompatible" se
define como un material polimérico que es no tóxico para el cuerpo
humano, es no cancerígeno y no induce significativamente inflamación
en los tejidos del cuerpo. El material matricial debe ser
biodegradable en el sentido de que el material polimérico debe
degradarse por medio de procesos corporales a productos fácilmente
desechables por el cuerpo y no se debe acumular en el cuerpo. Los
productos de la biodegradación también deben ser biocompatibles con
el cuerpo en el mismo sentido en que la matriz polimérica es
biocompatible con el cuerpo.
Ejemplos adecuados de materiales poliméricos
matriciales incluyen poli(ácido glicólico), poli(ácido
D,L-láctico), poli(ácido L-láctico),
copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos),
copolioxalatos, policaprolactrona, polidioxonona,
poliortocarbonatos, poli-acetales, poli(ácido
láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido
glicólico-caprolactona), polianhídridos, y polímeros
naturales incluyendo albúmina, caseína y ceras tales como mono- y
di-estearato de glicerol y similares. El polímero
preferido para usarse en la práctica de esta invención es
poli(dl-láctido-co-glicólido),
es decir, un copolímero de poli(ácido glicólico) y poli(ácido
D,L-láctico). Se prefiere que la relación molar de
láctido a glicólido en dicho copolímero esté en el intervalo de
alrededor de 85:15 a aproximadamente 35:65, más en particular de
alrededor de 75:25 a aproximadamente 50:50, p.ej., 85:15, 75:25,
65:35 o 50:50.
La cantidad de agente activo incorporado en las
micropartículas generalmente varía de alrededor de 1% en peso a
aproximadamente 90% en peso, preferiblemente de 30 a 50% en peso,
más preferiblemente de 35 a 40% en peso. Por % en peso se entienden
partes de agente por peso total de micropartícula. Por ejemplo, 10%
en peso de agente significarían 10 partes de agente y 90 partes de
polímero en peso.
El peso molecular del material polimérico
matricial es de cierta importancia. El peso molecular debe ser lo
suficientemente alto para permitir la formación de revestimientos de
polímeros satisfactorios, es decir, el polímero debe ser un buen
formador de película. Por lo general, un peso molecular
satisfactorio está en la escala de 5.000 a 500.000 daltons,
preferiblemente de 50.000 a 400.000, muy preferiblemente de 100.000
a 300.000, en particular de 100.000 a 200.000 y especialmente de
aproximadamente 150.000 daltons. Sin embargo, puesto que las
propiedades de la película también dependen parcialmente del
material polimérico particular que se esté usando, es muy difícil
especificar un intervalo de peso molecular apropiado para todos los
polímeros. El peso molecular de un polímero es también importante
para el punto de vista de su influencia sobre el régimen de
degradación del polímero. Para un mecanismo difusivo de liberación
del fármaco, el polímero debe permanecer intacto hasta que todo el
fármaco sea liberado de las micropartículas y después sea degradado.
El fármaco también se puede liberar de las micropartículas a medida
que el excipiente polimérico se bioerosione. Por medio de una
selección apropiada de materiales poliméricos, se puede hacer una
formulación de micropartículas en la que las micropartículas
resultantes muestren propiedades de liberación por difusión y
liberación por biodegradación. Esto es útil para dar los patrones de
liberación multifásicos.
El producto en micropartículas de la presente
invención se puede preparar por cualquier método capaz de producir
micropartículas en un intervalo de tamaños aceptable para usarse en
una composición inyectable, tal como uno de los métodos descritos en
EE.UU. 4,389,330 y EE.UU. 4,530,840. Un método preferido de
preparación es el que se describe en la primera de estas patentes y
comprende disolver o dispersar el agente activo en un disolvente
apropiado. Al medio que contiene el agente se añade el material
polimérico matricial en una cantidad respecto del ingrediente activo
que proporciona un producto con la carga deseada de agente activo.
Opcionalmente, todos los ingredientes del producto en
micropartículas se pueden mezclar entre sí en el medio
disolvente.
Los disolventes para el agente y el material
polimérico matricial que se pueden emplear en la práctica de la
presente invención incluyen los disolventes orgánicos tales como,
acetona, hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, cloruro
de metileno y similares, compuestos de hidrocarburos aromáticos;
compuestos de hidrocarburos aromáticos halogenados; éteres cíclicos;
alcoholes tales como alcohol bencílico; acetato de etilo y
similares. Un disolvente preferido es una mezcla de alcohol
bencílico y acetato de etilo.
La mezcla de ingredientes en el disolvente se
emulsiona en un medio de procesamiento de fase continua; el medio de
fase continua es tal que se forma una dispersión de microgotas que
contienen los ingredientes indicados en el medio de fase continua.
Naturalmente, el medio de procesamiento de fase continua y la fase
orgánica deben ser en gran medida inmiscibles. El medio de
procesamiento de fase continua más comúnmente empleado es agua,
aunque se pueden usar medios no acuosos tales como xileno, tolueno y
aceites sintéticos y naturales.
Por lo general, se añade un agente tensioactivo
al medio de procesamiento de fase continua para evitar que las
micropartículas se aglomeren y para controlar el tamaño de las
microgotas de disolvente en la emulsión. Una combinación preferida
de medio de dispersión y agente tensioactivo es una solución al 0,1
- 10% en peso, más preferiblemente al 0,5 - 2% en peso de
poli(alcohol vinílico) en agua. La dispersión se forma por
agitación mecánica de los materiales mezclados. También se puede
formar una emulsión añadiendo gotas pequeñas de la solución del
material formador de pared que contiene el agente activo al medio de
procesamiento de fase continua.
La temperatura durante la formación de la
emulsión no es especialmente crítica, pero puede influir en el
tamaño y calidad de las micropartículas y la solubilidad del agente
en la fase continua. Desde luego, es conveniente tener tan poco del
agente en la fase continua como sea posible. Más aún, dependiendo
del disolvente y del medio de procesamiento de fase continua
empleados, la temperatura no debe ser demasiado baja o el disolvente
y el medio de procesamiento solidificarán o se harán demasiado
viscosos para propósitos prácticos. Por otro lado, no debe ser tan
alta que el medio de procesamiento se evapore o que el medio de
procesamiento líquido no se mantenga. Más aún, la temperatura del
medio no puede ser tan alta que la estabilidad del agente activo
particular que se está incorporando en las micropartículas sea
afectado en forma adversa. Por consiguiente, el procedimiento de
dispersión se puede conducir a cualquier temperatura que mantenga
condiciones de operación estables, preferiblemente de alrededor de
20ºC a aproximadamente 60ºC, dependiendo del agente y excipiente
seleccionados.
La dispersión formada es estable y de esta
dispersión el fluido de fase orgánica se puede separar parcialmente
en el primer paso del procedimiento de separación de disolvente. El
disolvente se puede separar fácilmente por técnicas comunes, tales
como calentamiento, la aplicación de una presión reducida o una
combinación de ambas. La temperatura empleada para evaporar
disolvente de las microgotas no es crítica, pero no debe ser tan
alta como para degradar el agente empleado en la preparación de una
micropartícula dada o para evaporar el disolvente a una velocidad
suficientemente rápida para producir defectos en el material
formador de pared. Generalmente, de 10 a 90%, preferiblemente de 40
a 60% del disolvente se separa en el primer paso de separación de
disolvente. Después de la primera etapa, las micropartículas
dispersas en el medio fluido inmiscible en disolvente son aisladas
del medio fluido por cualquier técnica conveniente de separación.
Así, por ejemplo, el fluido se puede decantar de las micropartículas
o la suspensión de las micropartículas se puede filtrar. Si se
desea, se puede usar alguna otra combinación de técnicas de
separación.
Después del aislamiento de las micropartículas
del medio de procesamiento de fase continua, el resto del disolvente
en las micropartículas es separado por extracción. En este paso, las
micropartículas se pueden suspender en el mismo medio de
procesamiento de fase continua utilizado en el paso uno, con o sin
agente tensioactivo, o en otro líquido. El medio de extracción
separa el disolvente de las micropartículas pero no las disuelve.
Durante la extracción, el medio de extracción que contiene
disolvente disuelto se debe separar y reponer con un medio de
extracción de nueva aportación. Esto lo mejor es hacerlo sobre una
base continua o constante en donde el régimen de reposición del
medio de extracción es crítico. Si el régimen es demasiado lento,
los cristales de agente pueden sobresalir de las micropartículas o
crecer en el medio de extracción. Obviamente, el régimen de
reposición del medio de extracción para un procedimiento dado es una
variable que se puede determinar fácilmente en el momento en que el
procedimiento se está realizando y, por lo tanto, no se pueden
predeterminar límites precisos para el régimen. Después de que se ha
separado el resto del disolvente, las micropartículas se secan
exponiéndose al aire o por otras técnicas de secado convencionales,
tales como secado al vacío, secado sobre un desecador, o similar.
Este procedimiento es muy eficiente en la encapsulación del agente
ya que se pueden obtener cargas de núcleo hasta de 80% en peso,
preferiblemente hasta de 50% en peso.
Un método más preferido para encapsular el agente
activo para formar las micropartículas de liberación controlada de
la presente invención implica el uso de mezcladores estáticos. Los
mezcladores estáticos o sin movimiento constan de un conducto o tubo
en el que es recibido un número de elementos mezcladores estáticos.
Los mezcladores estáticos proporcionan mezclado homogéneo en una
longitud relativamente corta de un conducto, y en un periodo
relativamente corto. Con mezcladores estáticos, el fluido se mueve a
través del mezclador, en lugar de moverse una parte del mezclador,
tal como una paleta, a través del fluido. Un mezclador estático se
describe en forma más completa en la Patente EE.UU. nº
4,511,258.
Cuando se usa un mezclador estático para formar
una emulsión, una variedad de factores determinan el tamaño de
partículas de la emulsión. Estos factores incluyen la densidad y
viscosidad de las diversas soluciones o fases que se van a mezclar,
relación en volumen de las fases, tensión interfacial entre las
fases, parámetros del mezclador estático (diámetro de conducto;
longitud del elemento mezclador, número de elementos mezcladores), y
la velocidad lineal a través del mezclador estático. La temperatura
es una variable ya que afecta a la densidad, viscosidad y tensión
interfacial. Las variables de control son velocidad lineal, régimen
de esfuerzo cortante y caída de presión por longitud unitaria del
mezclador estático. Particularmente, el tamaño de las gotas
disminuye a medida que aumenta la velocidad lineal, y el tamaño de
las gotas aumenta a medida que disminuye la caída de presión. Las
gotas alcanzarán un tamaño de equilibrio después de un número de
elementos fijado para un caudal dado. Cuanto mayor sea el caudal,
menos elementos se necesitarán. Debido a estas relaciones, la
conversión de escala de tamaños de lote de laboratorio a tamaños de
lotes comerciales es fiable y precisa, y el mismo equipo se puede
usar para tamaños de lote de laboratorio y comerciales.
A fin de crear micropartículas que contienen un
agente activo, se combina una fase orgánica con una fase acuosa. Las
fases orgánica y acuosa son en gran medida o substancialmente
inmiscibles, con la fase acuosa que constituye la fase continua de
la emulsión. La fase orgánica incluye un agente activo así como un
polímero formador de pared o un material polimérico matricial. La
fase orgánica se puede preparar disolviendo un agente activo en un
disolvente orgánico u otro disolvente adecuado, o mediante la
formación de dispersión o una emulsión que contenga el agente
activo. Preferiblemente, la fase orgánica y la fase acuosa se
bombean de tal manera que las dos fases se hacen fluir
simultáneamente a través de un mezclador estático, formando así una
emulsión, que comprende micropartículas que contienen el agente
activo encapsulado en el material polimérico matricial. Las fases
orgánica y acuosa se bombean a través del mezclador estático en un
volumen grande de líquido de enfriamiento. El líquido de
enfriamiento puede ser agua a solas o una solución de agua, u otro
líquido adecuado. El disolvente orgánico se puede separar de las
micropartículas mientras están siendo lavadas o mientras se están
agitando en el líquido de enfriamiento. Después de haber lavado las
micropartículas en un líquido de enfriamiento para extraer o separar
el disolvente orgánico, se aíslan, a través de un tamiz, y se
secan.
Un montaje de laboratorio para llevar a cabo un
procedimiento en el mezclador estático se ilustra en la figura 1. Se
prepara una fase orgánica u oleosa 30 disolviendo y opcionalmente
calentando un agente activo y un material polimérico matricial o un
polímero en un recipiente con agitación 32 sobre una placa caliente.
Sin embargo, el procedimiento de la presente invención no se limita
a preparar la fase orgánica 30 disolviendo un agente activo.
Alternativamente, la fase orgánica 30 se puede preparar dispersando
un agente activo en un solución que contiene un material polimérico
matricial. En dicha dispersión, el agente activo es sólo ligeramente
soluble en la fase orgánica 30. Alternativamente, la fase orgánica
30 se puede preparar preparando una emulsión que contiene un agente
activo y un material polimérico matricial (procedimiento de emulsión
doble). En el procedimiento de emulsión doble, se prepara una
emulsión primaria que contiene un agente activo y un material
polimérico matricial (fase orgánica 30). La emulsión primaria puede
ser una emulsión de agua en aceite, un emulsión de aceite en agua o
cualquier emulsión adecuada. La emulsión primaria (fase orgánica 30)
y una fase acuosa se bombean después a través de un mezclador
estático para formar una segunda emulsión que comprende
micropartículas que contienen el agente activo encapsulado en el
material polimérico matricial.
La fase orgánica 30 se bombea hacia fuera del
recipiente 32 agitado por medio de una bomba 34 de engranajes
magnéticamente impulsada. La descarga de la bomba 34 alimenta a la
conexión 36 en "Y". Una rama 361 de la conexión 36 en "Y"
regresa al recipiente 32 como flujo de recirculación. La otra rama
362 alimenta un mezclador estático 10 conectado en serie. La fase 40
acuosa o de agua se prepara de igual manera con un recipiente
agitado 42, una bomba 44 de engranajes magnéticamente impulsada, y
una conexión 46 en "Y". Una rama 461 de la conexión 46 en
"Y" regresa al recipiente 42 como flujo de recirculación. La
otra rama 462 alimenta un mezclador estático 10 conectado en serie.
La fase orgánica 30 y la fase acuosa 40 son substancialmente
inmiscibles.
Las ramas 362 y 462 de cada solución que
alimentan el mezclador estático 10 conectado en serie se unen
mediante otra conexión 50 en "Y" y se alimentan a través del
conducto 51 de entrada del mezclador hacia el mezclador estático 10.
El mezclador estático 10 descarga a través del conducto 52 de salida
del mezclador en el tanque 60 de lavado. Se usa un tubo de silicona
y aditamentos de polipropileno en el sistema ilustrado en la figura
1. El tubo de silicona tiene un diámetro interno de 9,53 mm para
todos los conductos excepto el conducto 52 de salida del mezclador.
Un tubo de diámetro más pequeño (diámetro interno de 4,76 mm) se usa
para el conducto 52 de salida del mezclador para evitar que la
emulsión se colapse en el conducto de salida del mezclador 52 y
entre en el tanque 60 de lavado.
En una realización del procedimiento, las bombas
34 y 44 empiezan el modo de recirculación y los caudales deseados se
fijan para la fase orgánica 30 y para la fase de agua 40. El caudal
de la fase 40 de agua es preferiblemente mayor que el caudal de la
fase orgánica 30. Sin embargo, los dos caudales pueden ser
substancialmente iguales. La relación del caudal de fase 40 de agua
con respecto al caudal de la fase orgánica 30 está preferiblemente
en el intervalo de 1:1 a 10:1. La conexión 46 en "Y" después se
conmuta de modo que la fase 40 de agua fluya a través de la rama 462
al mezclador estático 10. Una vez que la fase 40 de agua ha llenado
el conducto 51 de entrada al mezclador, el mezclador estático 10, y
el conducto 52 de salida del mezclador, la conexión 36 en "Y"
se conmuta de tal manera que la fase orgánica 30 fluya a través de
la rama 362 al mezclador estático 10. La fase orgánica 30 y la fase
acuosa 40 ahora están fluyendo de forma simultánea a través del
mezclador estático 10. Cuando se ha bombeado el volumen deseado de
la fase orgánica al mezclador estático 10, la conexión 36 en
"Y" se conmuta a recirculación a través de la rama 361. La fase
40 de agua sigue fluyendo durante algún tiempo para limpiar toda la
fase orgánica que queda en conducto 51 de entrada al mezclador, el
mezclador estático 10 y el conducto 52 de salida del mezclador. La
conexión 46 en "Y" después se cambia para recirculación a
través de la rama 461. La fase orgánica 30 y la fase acuosa 40 se
mezclan en el mezclador estático 10 para formar una emulsión. La
emulsión formada comprende micropartículas que contienen el agente
activo encapsulado en el material polimérico matricial.
Las micropartículas producidas por el método de
la presente invención por lo general son de forma esférica, aunque
pueden ser de forma irregular. Las micropartículas producidas por el
método de la presente invención pueden variar en tamaño, oscilando
desde diámetros submicrométricos a milimétricos. En una realización
preferida de la presente invención, los elementos 14 de mezclado
estático del mezclador estático 10 se seleccionan de tal manera que
las micropartículas resultantes varían en tamaño de 1 a 500
micrómetros (\mum), preferiblemente de 25 a 180 micrómetros,
particularmente de 60 a 120 micrómetros, p.ej., 90 micrómetros por
lo que la administración de las micropartículas se puede llevar a
cabo con una aguja de calibre normal. Las micropartículas se pueden
agitar en el tanque de lavado 60 que contiene un líquido de
enfriamiento. Las micropartículas se pueden aislar desde líquido de
enfriamiento, usando por ejemplo una columna de tamiz. Las
micropartículas se pueden secar usando técnicas de secado
convencionales, y se puede hacer un aislamiento de tamaño
adicional.
Las micropartículas que contienen agente activo
se obtienen y se almacenan como material seco. Antes de la
administración a un paciente, las micropartículas secas se pueden
suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable,
preferiblemente una solución al 2,5% en peso de
carboximetilcelulosa, después de lo cual la suspensión se inyecta en
la porción deseada de cuerpo. Las micropartículas se pueden mezclar
por tamaño o por tipo para proporcionar el aporte de agente activo
al paciente de una manera multifásica y/o de una manera que
proporcione diferentes agentes al paciente en tiempos diferentes, o
una mezcla de agentes al mismo tiempo.
Estudios de disolución in vitro que miden
la liberación de risperidona a partir de micropartículas de la
invención mostraron una liberación casi constante de rísperidona
durante un periodo sostenido. De manera similar, estudios in
vivo realizados en perros que se dosificaron intramuscularmente
con formulaciones de micropartículas de la invención, en particular
con las formulaciones descritas posteriormente en los Ejemplos,
mostraron concentración de agente activo en el plasma casi constante
y de larga duración.
Los siguientes Ejemplos describen además los
materiales y métodos usados para llevar a cabo la invención. Los
ejemplos no pretenden limitar la invención de ninguna manera.
Primero, la fase acuosa (solución A) se prepara
pesando y mezclando 906,1 g de poli(alcohol vinílico) al 1%,
(Vinyl 205^{TM}, Air Products and Chemical Inc.), 29,7 g de
alcohol bencílico y 65,3 g de acetato de etilo. Después, la fase
orgánica (solución B) se prepara disolviendo 29,3 g de
poli(dl-láctido-co-glicólido)
75:25 de alta viscosidad, en 108,7 g de acetato de etilo y 108,4 g
de alcohol bencílico. Una vez que el polímero se ha disuelto por
completo, 15,7 g de base de risperidona se añaden y se disuelven en
la solución de polímero. El tiempo de exposición de la risperidona
disuelta con el polímero se mantiene a un mínimo (< 10 minutos).
Las soluciones A y B después se bombean a través de un mezclador
estático de 6,35 mm de diámetro (Cole Parmer
LO4667-14) vía una bomba impulsada por engranajes y
su cabezal (Cole Parmer LO7149-04,
LO70002-16) a caudales de 198 y 24 ml/minuto
respectivamente, en un líquido enfriador compuesto de 55 litros de
agua para inyección que contiene 1276,0 g de acetato de etilo, 92,3
g (0,02 molar) de bicarbonato de sodio anhidro, y 116,2 g (0,02
molar) de carbonato de sodio anhidro a 11ºC. Las micropartículas se
dejan agitar en el primer baño durante 1,75 horas y después se
aíslan tamizando en un tamiz de 25 micrómetros. El producto retenido
por el tamiz es transferido a un baño de 20 litros a 13ºC. Después
de agitarse en el baño tamizado durante 2,25 horas, las
micropartículas se aíslan y fraccionan por tamaño tamizándolas a
través de una columna tamizadora de acero inoxidable con tamices de
mallas de 25 y 180 micrómetros. Las micropartículas se secan durante
la noche, se recogen y se pesan.
Primero, se prepara la fase acuosa (solución A)
pesando y mezclando 904,4 g de poli(alcohol vinílico) al 1%,
(Vinyl 205^{TM}, Air Products and Chemical Inc.), 30,1 g de
alcohol bencílico y 65,8 g de acetato de etilo. Después, la fase
orgánica (solución B) se prepara disolviendo 27,1 g de
poli(dl-láctido-co-glicólido)
75:25 de alta viscosidad, en 99,3 g de acetato de etilo y 99,1 g de
alcohol bencílico. Una vez que el polímero se ha disuelto por
completo, 18,1 g de base de risperidona se añaden y se disuelven en
la solución de polímero. El tiempo de exposición de la risperidona
disuelta con el polímero se mantiene a un mínimo (< 10 minutos).
Las soluciones A y B después se bombean a través de un mezclador
estático de 6,35 mm de diámetro (Cole Parmer
LO4667-14) vía una bomba impulsada por engranajes y
su cabezal (Cole Parmer LO7149-04,
LO70002-16) a caudales de 198 y 24 ml/minuto
respectivamente, y en un líquido enfriador compuesto de 55 litros de
agua para inyección que contiene 1375,6 g de acetato de etilo, 92,4
g (0,02 molar) de bicarbonato de sodio anhidro, y 116,6 g (0,02
molar) de carbonato de sodio anhidro a 12ºC. Las micropartículas se
dejan agitar en el primer baño durante 2 horas y después se aíslan
tamizando en un tamiz de 25 micrómetros. El producto retenido por el
tamiz es transferido a un baño de 20 litros a 12ºC. Después de
agitarse en el baño tamizado durante 3 horas, las micropartículas se
aíslan y se fraccionan por tamaño tamizándolas a través de una
columna tamizadora de acero inoxidable compuesta de tamices de
mallas de 25 y 180 micrómetros. Las micropartículas se secan durante
la noche, se recogen y se pesan.
Se liofilizaron micropartículas de lotes Prodex 2
y Prodex 3. Las micropartículas se pesaron en frascos de 5 cm^{3}
de suero. Después se añadió a los frascos un vehículo acuoso
compuesto de 0,75% de CMC, 5% de manitol y 0,1% de Tween 80^{TM}.
Las micropartículas se suspendieron en el vehículo por agitación,
después se congelaron rápidamente en un baño de hielo seco/acetona.
Los frascos después se liofilizaron en el liofilizador de escala
piloto empleando un ciclo de temperatura máximo de 30ºC en pendiente
durante 50 horas. Las muestras Prodex 4A y Prodex 4C fueron muestras
liofilizadas de Prodex 2 y Prodex 3, respectivamente. La muestra
Prodex 4B se liofilizó a partir de Prodex 2 que se había
esterilizado subsiguientemente por irradiación gamma de 2,2 MRad a
partir de una fuente de 60Co.
Se estudió la duración de la acción de las
formulaciones de risperidona a base de micropartículas en la prueba
de vómito inducido por apomorfina en perros. Se sabe que los
neurolépticos antagonizan el vómito inducido por apomorfina debido a
que bloquean los receptores de dopamina D2 en el área postrema del
cuarto ventrículo. La prueba se usa generalmente para predecir el
inicio y la duración de la acción antipsicótica de los neurolépticos
en seres humanos (Janssen y otros, Arzneim.-Forsch. Drug
Res., 15: 1196-1206 (1965); .Niemegeers y otros,
Life Sci. 24:2201-2216 /1979)).
La
9-OH-risperidona tiene un perfil
farmacológico que es virtualmente idéntico al de la risperidona.
Ambas constituyen juntas la "porción activa" que determina la
actividad biológica de la risperidona.
La apomorfina se administró subcutáneamente a
0,31 mg/kg a los perros dos veces a la semana, durante todo el curso
del experimento. Los perros fueron observados en cuanto a si tenían
vómito durante un periodo de 1 hora después de la administración de
apomorfina. La ausencia completa de vómito durante 1 hora después de
la aplicación de apomorfina se consideró que reflejaba actividad
antiemética significativa. La duración de la acción antiemética se
definió como el intervalo de tiempo durante el cual 2 de 3 perros
eran protegidos contra vómito.
Las formulaciones se inyectaron en un volumen de
0,5 ml en los bíceps femorales de una de las extremidades
posteriores al nivel del muslo. A varios intervalos de tiempo
después de la inyección intramuscular se tomaron muestras de sangre
e inmediatamente después se administró a los perros una dosis de
apomorfina. La ausencia completa de vómito dentro de 1 hora después
de la aplicación de apomorfina (que nunca se observa en animales de
control;
n> 1000) se consideró que reflejaba actividad antiemética significativa.
n> 1000) se consideró que reflejaba actividad antiemética significativa.
La tabla 1 indica si los perros fueron protegidos
(+) o no protegidos (-) contra vómito inducido por apomorfina en los
diversos intervalos de tiempo después de la inyección intramuscular
de las formulaciones depositadas. Todas las formulaciones mostraron
un inicio inmediato de acción antiemética.
Claims (16)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéutico adecuado y que comprende además
micropartículas biodegradables y biocompatibles que contienen un
1,2-benzazol de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
(en
donde
R es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6};
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquiloxi de C_{1-6}
y alquilo de C_{1-6};
X es 0 o S;
Alq es alcanodilo de C_{1-4};
y
R^{3} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6};
Z es -S-, -CH_{2}-, o CR^{4}=CR^{5}-; en
donde R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo
de C_{1-6};
A es un radical bivalente
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o
-CR^{6}=CR^{7}-; en donde R^{6} y R^{7} son hidrógeno,
halógeno, amino o alquilo de C_{1-6}; y
R^{8} es hidrógeno o hidroxilo)
o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables,
estando hechas dichas micropartículas de un
material polímero con un peso molecular en el intervalo de 100,000 a
300,000 daltons, y siendo capaces de liberar dicho
1,2-benzazol o su sal a lo largo de un período
prolongado.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
donde el material polimérico matricial de dicha micropartícula se
selecciona de poli(ácido glicólico), poli(ácido
D,L-láctico), poli(ácido L-láctico),
copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos),
copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona,
poli(orto-carbonatos), poli(acetales),
poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres,
poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos,
albúmina, caseína y ceras.
3. Una composición según la reivindicación 2, en
donde el material polimérico matricial de dicha micropartícula es un
copolímero de poli(ácido glicólico) y poli(ácido
D,L-láctico).
4. Una composición según la reivindicación 3 en
donde la relación molar de láctido a glicólido está en el intervalo
de 85:15 a 50:50.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
donde dichas micropartículas comprenden 1 a 90% en peso de dicho
1,2-benzazol o una de sus sales.
6. Una composición según la reivindicación 1, en
donde dichas micropartículas comprenden aproximadamente 35 a 40% en
peso de dicho 1,2-benzazol o una de sus sales.
7. Una composición según la reivindicación 1, en
donde el tamaño de dichas micropartículas está en el intervalo de 1
a 500 micrómetros.
8. Una composición según la reivindicación 1, en
donde el tamaño de dichas micropartículas está en el intervalo de 25
a 180 micrómetros.
9. Una composición según la reivindicación 1, en
donde dichas micropartículas se formulan en un vehículo líquido para
inyección.
10. Una composición según la reivindicación 1, en
donde dicho vehículo líquido es solución salina fisiológica o una
solución acuosa de carboximetilcelulosa con un tensioactivo.
11. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde dichas micropartículas tienen una
duración de acción de 7 días o más.
12. Una composición según la reivindicación 11,
en donde dichas micropartículas tienen una duración de acción de 14
a 100 días.
13. Micropartículas biodegradables y
biocompatibles que contienen un 1,2-benzazol o una
de sus sales según se han definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12.
14. El uso de micropartículas biodegradables y
biocompatibles que comprenden un 1,2-benzazol de
fórmula I o una de sus sales según se han definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento
para tratar trastornos psicóticos.
15. Un procedimiento para preparar
micropartículas según la reivindicación 13, caracterizado por
disolver o dispersar un agente activo que es un
1,2-benzazol de fórmula I o una de sus sales según
se han definido en la reivindicación 1, en un disolvente apropiado,
añadiendo a esto el material polimérico matricial en una cantidad
respecto de la del ingrediente activo que proporciona un producto
que tiene la carga deseada de agente activo.
16. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 12, caracterizado porque las micropartículas se mezclan con
el vehículo farmacéutico.
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