CN113786407A - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及特定取代的杂环稠合γ‑咔啉，其前药，它们是本发明所述的游离、固体、药学上可接受的盐和/或基本上纯的形式，涉及它们的药物组合物，以及它们用于治疗涉及的5‑HT2A受体、5‑羟色胺转运蛋白(SERT)、关于多巴胺D1和D2受体信号***的通路和/或μ‑阿片样受体的疾病的方法。

Description

有机化合物
本申请是中国专利申请201780019593.8的分案申请，该中国专利申请的申请日为2017年1月26日，发明名称是“有机化合物”。
技术领域
本发明涉及特定取代的杂环稠合γ-咔啉，其前药，它们是游离、固体、药学上可接受的盐和/或基本上纯的形式，涉及它们的药物组合物，以及它们在治疗涉及5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白(SERT)、关于多巴胺D1和D2受体信号***的通路和/或μ-阿片样受体的疾病中的使用方法，疾病或障碍例如是焦虑、精神病、精神***症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛有关的病症、社交恐怖症、胃肠障碍例如胃肠道蠕动功能紊乱和肥胖；与精神病或帕金森病有关的抑郁和情绪障碍；精神病，例如与抑郁有关的精神***症；双相功能障碍；情绪障碍；药物依赖性，例如阿片制剂依赖性和醇依赖性，药物戒断综合征，和其它精神病学病症和神经病学病症，还涉及与其它试剂的组合。
背景技术
已经知道取代的杂环稠合γ-咔啉是5-HT2受体、特别是5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂或拮抗剂，用于治疗中枢神经***障碍。这些化合物已经在美国专利No.6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、U.S.RE39680和U.S.RE39679中公开，作为新化合物可用于治疗与5-HT2A受体调节有关的障碍，例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神***症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛有关的病症、社交恐怖症、胃肠障碍例如胃肠道蠕动功能紊乱和肥胖。PCT/US08/03340(WO2008/112280)和美国申请No.10/786,935也公开了取代的杂环稠合γ-咔啉的制备方法以及这些γ-咔啉作为5-羟色胺激动剂和拮抗剂用于控制和防止中枢神经***障碍例如成瘾病症和睡眠障碍的用途。
另外，WO/2009/145900公开了特定取代的杂环稠合γ-咔啉用于治疗精神病和抑郁障碍以及患有精神病或帕金森病的患者的睡眠障碍、抑郁和/或情绪障碍中的用途。除了与精神病和/或抑郁有关的障碍之外，此专利申请还公开并要求保护这些化合物按照低剂量用于选择性地拮抗5-HT2A受体而不会影响或最小程度地影响多巴胺D2受体的用途，从而可用于治疗睡眠障碍而没有多巴胺D2通路的副作用或与常规镇静安眠剂(例如苯并二氮类)相关的其他通路(例如GABAA受体)的副作用，包括但不限于药物依赖性的发展、肌肉张力减退、乏力、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、关节痛和胸痛。WO2009/114181也公开了这些取代的杂环稠合γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体的制备方法。
发明内容
本发明提供新的化合物，其具有新的受体结合特征，结合5-HT2A、D1和mu阿片受体。这些化合物的独特药理学特征，包括5-HT2A拮抗、D1活性和***拮抗，使得这些化合物可以用于治疗各种物质使用障碍和精神病学障碍，例如抑郁、焦虑、睡眠障碍、精神病或痴呆，如在本文中进一步所描述，包括治疗患有物质使用障碍和共存的精神病学障碍的患者。
本发明由此提供式I化合物，其可以用于治疗或预防中枢神经***障碍。在第一方面，本发明涉及式I化合物(化合物I)：
Figure BDA0003267409120000021
其中：
X是–NH-或-N(CH3)-；
L是选自O、NH、NRa和S；
Z是–CH(O-R1)-、-O-或-C(＝O)-；
R1是H,-C(O)-C1-21烷基(例如-C(O)-C1-5烷基，-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基)，优选所述烷基是直链的、任选地饱和或不饱和的、和任选地被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)取代，例如R1是C(O)-C3烷基，-C(O)C6烷基，-C(O)-C7烷基，-C(O)-C9烷基，-C(O)-C11烷基，-C(O)-C13烷基，或-C(O)-C15烷基；
Ra是：
卤素，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，或C3-6环烷基，每个基团可以独立地被至多3个独立选择的Rb基团取代，例如C1-3卤代烷基或C1-3羟基烷基；或
芳基，其任选地被至多5个独立选择的Rb取代；和
每个Rb独立地选自H、卤素、NH2、NO2、OH、C(＝O)OH、CN、SO3和C1-4烷基；
所述化合物是游离或盐的形式，例如是经分离或纯化的游离或盐的形式。
本发明提供游离或盐的形式的式I化合物的额外示例性实施方案，例如经分离或纯化的游离或盐的形式，包括：
1.1化合物I，其中L是–O-；
1.2化合物I或1.1，其中Z是–CH(O-R1)-；
1.3化合物I或1.1，其中Z是-C(＝O)-；
1.4化合物I，其中L是NH。
1.5化合物I，其中L是NRa；
1.6化合物I，其中L是S；
1.7化合物I或1.1-1.5中的任一项，其是固体形式，例如是固体盐的形式；
1.8化合物I或1.1-1.7中的任一项，其中Z是–CH(O-R1)-；
1.9化合物I或1.1-1.7中的任一项，其中Z是-C(＝O)-；
1.10化合物I或1.1-1.7中的任一项，其中Z是–O-；
1.11化合物I或1.1-1.9中的任一项，其中X是–NH-；
1.12化合物I或1.1-1.9中的任一项，其中X是-N(CH3)-；
1.13化合物I或1.1-1.12中的任一项，其中L是–O-且X是-N(CH3)-；
1.14化合物I或1.1-1.12中的任一项，其中L是–O-且X是-NH-；
1.15化合物1.13，其中Z是-C(＝O)-；
1.16化合物1.14，其中Z是-C(＝O)-；
1.17化合物I或1.1-1.14中的任一项，其中Z是–CH(O-R1)-且R1是H；
1.18化合物I或1.1-1.14中的任一项，其中Z是–CH(O-R1)-，并且R1是-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基；
1.19化合物I或1.1-1.14中的任一项，其中Z是–CH(O-R1)-和R1是选自C(O)-C3烷基、-C(O)C6烷基、-C(O)-C7烷基、-C(O)-C9烷基、-C(O)-C11烷基、-C(O)-C13烷基或-C(O)-C15烷基；例如，其中R1是乙酰基、乙基羰基或丙基羰基；
1.20化合物I或1.1-1.12或1.17-1.19中的任一项，其中L是NRa，并且其中Ra是：
卤素，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，或C3-6环烷基，每个基团可以独立地被至多3个独立选择的Rb基团取代；或其中Ra是芳基，其任选地被至多5个独立选择的Rb取代；其中Rb独立地选自H、卤素、NH2、NO2、OH、C(＝O)OH、CN、SO3和C1-4烷基；
1.21化合物1.20，其中Ra是C1-4烷基或C3-6环烷基，其任选地被至多3个独立选择的Rb基团取代；
1.22化合物1.20，其中Ra是芳基，其任选地被至多3个独立选择的Rb基团取代；
1.23化合物1.20，其中Ra选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基或苯基；
1.24化合物I或1.1-1.14或1.17-1.23中的任一项，其中Z是–CH(O-R1)-；并且在基团-CH(O-R1)-中的所述碳原子CH具有R构型或S构型，或其组合；
1.25化合物1.24，其中碳原子CH是基本上以R构型或S构型存在的，例如其中在该碳处具有R构型或S构型的非对映体是按照大于70％的非对映体过量存在的，例如大于75％、或大于80％、或大于85％、或大于90％、或大于95％、或大于97％、或大于98％或大于99％的非对映体过量。
1.26化合物I或1.1-1.25中的任一项，其中化合物是选自：
Figure BDA0003267409120000051
1.27化合物I或1.1-1.26中的任一项，其中化合物是选自：
Figure BDA0003267409120000061
(即分别是4-((6bR,10aS)-2-氧基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮；
4-((6bR,10aS)-2-氧基-2,3,6b,9,10，10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′，4′:4,5]吡咯并[1,2，3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇；和
(6bR,10aS)-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮)；例如(6bR，10aS)-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮；
所述化合物是游离或药学上可接受的盐的形式。
1.28化合物I或1.1-1.27中的任一项，其是游离形式；
1.29化合物I或1.1-1.28中的任一项，其是盐的形式，例如是药学上可接受的盐形式；
1.30化合物I或1.1-1.29中的任一项，其是固体形式；
此化合物是游离或盐的形式，例如是经分离或纯化的游离或盐的形式。
第二方面，本发明涉及式II化合物(化合物II)：
Figure BDA0003267409120000071
其中：
X是-NH-或-N(CH3)-；
Y是–CH(O-R1)-或-C(＝O)-；
R1是H，-C(O)-C1-21烷基(例如-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基)，优选所述烷基是直链的、任选地饱和或不饱和的、和任选地被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)取代，例如R1是C(O)-C3烷基，-C(O)C6烷基，-C(O)-C7烷基，-C(O)-C9烷基，-C(O)-C11烷基，-C(O)-C13烷基，或-C(O)-C15烷基；
此化合物是游离或盐的形式，例如是经分离或纯化的游离或盐的形式。
本发明提供游离或盐的形式的式II化合物的额外示例性实施方案，例如经分离或纯化的游离或盐的形式，包括：
2.1化合物II，其中X是–NH-；
2.2化合物II，其中X是-N(CH3)-；
2.3化合物II或2.1-2.4，其中Y是–C(＝O)-；
2.4化合物II，其中Y是–CH(O-R1)-；即具有式II-A：
Figure BDA0003267409120000072
2.5化合物II或2.1-2.4，其中Y是–CH(O-R1)-；
2.6化合物II，其中X是NH且Y是-C(＝O)-；即具有式II-B：
Figure BDA0003267409120000081
2.7化合物II，其中X是–NH-且Y是–CH(O-R1)-；
2.8化合物II，其中X是-NH-且Y是–CH(O-R1)-，其中R1是H；即具有式II-C：
Figure BDA0003267409120000082
2.9化合物II，其中X是–N(CH3)-且Y是–C(＝O)-；即具有式II-D：
Figure BDA0003267409120000083
2.10化合物II，其中X是–N(CH3)-且Y是–CH(O-R1)-；
2.11化合物II，其中X是–N(CH3)-且Y是–CH(O-R1)-，其中R1是H；即具有式II-E：
Figure BDA0003267409120000091
2.12化合物II或2.1-2.11中的任一项，其是固体形式，例如是固体盐的形式。
在第三方面，本发明涉及式III化合物(化合物III)：
Figure BDA0003267409120000092
其中：
X是-NH-或-N(CH3)-；
R1是H,-C(O)-C1-21烷基(例如-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基)，优选所述烷基是直链的、任选地饱和或不饱和的、和任选地被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)取代，例如R1是C(O)-C3烷基，-C(O)C6烷基，-C(O)-C7烷基，-C(O)-C9烷基，-C(O)-C11烷基，-C(O)-C13烷基或-C(O)-C15；
此化合物是游离或盐的形式，例如是经分离或纯化的游离或盐的形式。
本发明提供游离或盐的形式的式III化合物的额外示例性实施方案，例如是经分离或纯化的游离或盐的形式，包括：
3.1化合物III，其中R1是H；即具有式III-A：
Figure BDA0003267409120000101
此化合物是游离或盐的形式，例如是经分离或纯化的游离或盐的形式；
3.2化合物III或3.1，其中X是–NH-；
3.3化合物III或3.1，其中X是-N(CH3)-；
3.4化合物3.1，其中X是–NH-；即具有式III-B：
Figure BDA0003267409120000102
3.5化合物3.1，其中X是–N(CH3)-；即具有式III-C：
Figure BDA0003267409120000103
3.6化合物III或3.1-3.5中的任一项，其中化合物具有大于70％的非对映体过量；
3.7化合物III或3.1-3.6中的任一项，其中化合物具有大于80％的非对映体过量；
3.8化合物III或3.1-3.7中的任一项，其中化合物具有大于90％的非对映体过量；
3.9化合物III或3.1-3.8中的任一项，其中化合物具有大于95％的非对映体过量；
3.10化合物III或3.1-3.9中的任一项，其中化合物是基本上纯的非对映体形式(即基本上不含其它非对映体)；
3.11化合物III或3.1-3.10中的任一项，其中化合物是固体形式，例如是固体盐的形式、
在第四方面，本发明涉及式IV化合物(化合物IV)：
Figure BDA0003267409120000111
其中：
X是-NH-或-N(CH3)-；
R1是H，-C(O)-C1-21烷基(例如-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基)，优选所述烷基是直链的、任选地饱和或不饱和的、和任选地被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)取代，例如R1是C(O)-C3烷基，-C(O)C6烷基，-C(O)-C7烷基，-C(O)-C9烷基，-C(O)-C11烷基，-C(O)-C13烷基或-C(O)-C15烷基；
此化合物是游离或盐的形式，例如是经分离或纯化的游离或盐的形式。
本发明提供游离或盐的形式的式IV化合物的额外示例性实施方案，例如是经分离或纯化的游离或盐的形式，包括：
4.1化合物IV，其中R1是H；即具有式IV-A：
Figure BDA0003267409120000121
此化合物是游离或盐的形式，例如是经分离或纯化的游离或盐的形式。
4.2化合物IV或4.1，其中X是–NH-；
4.3化合物IV或4.1，其中X是-N(CH3)-；
4.4化合物4.1，其中X是–NH-；即具有式IV-B：
Figure BDA0003267409120000122
4.5化合物4.1，其中X是–N(CH3)-；即具有式IV-C：
Figure BDA0003267409120000123
4.6化合物IV或4.1-4.5中的任一项，其中化合物具有大于70％的非对映体过量；
4.7化合物IV或4.1-4.6中的任一项，其中化合物具有大于80％的非对映体过量；
4.8化合物IV或4.1-4.7中的任一项，其中化合物具有大于90％的非对映体过量；
4.9化合物IV或4.1-4.8中的任一项，其中化合物具有大于95％的非对映体过量；
4.10化合物IV或4.1-4.9中的任一项，其中化合物是基本上纯的非对映体形式(即基本上不含其它非对映体)；
4.11化合物IV或4.1-4.10中的任一项，其中化合物是固体形式。
在第五方面，本发明提供游离或药学上可接受的盐形式的每个上述化合物I或1.1-1.30、化合物II或2.1-2.12、化合物III或3.1-3.11、或化合物IV或4.1-4.11(在下文中统称为“式I-IV及其下列的化合物”或“本发明化合物”)。本发明提供式I-IV及其下列的化合物的额外示例性实施方案，包括：
5.1式I-IV及其下列的化合物，其中盐是选自以下的酸的加成盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯基乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羟乙磺酸，等等；
5.2式I-IV及其下列的化合物，其中盐是富马酸加成盐；
5.3式I-IV及其下列的化合物，其中盐是磷酸加成盐；
5.4式I-IV及其下列的化合物，其中盐是甲苯磺酸加成盐；
5.5 5.1-5.4中的任一项式，其中盐是固体形式。
在第六方面，本发明提供药物组合物(药物组合物6)，其包含根据化合物I或1.1-1.30、化合物II或2.1-2.12,化合物III或3.1-3.11、或化合物IV或4.1-4.11(统称为式I-IV及其下列的化合物或本发明化合物)的任何一种化合物，例如与药学上可接受的稀释剂或载体混合。本发明提供药物组合物6的额外示例性实施方案，包括：
6.1药物组合物6，其包含化合物I或1.1-1.30中的任一项；
6.2药物组合物6，其包含化合物II或2.1-2.12中的任一项；
6.3药物组合物6，其包含化合物III或3.1-3.11中的任一项；
6.4药物组合物6，其包含化合物IV或4.1-4.11中的任一项；
6.5药物组合物6或6.1-6.4中的任一项，其中式I-IV及其下列的化合物是固体形式；
6.6药物组合物6或6.1-6.5中的任一项，其中式I-IV及其下列的化合物是如化合物5.1-5.5中所述的药学上可接受的盐形式；
6.7药物组合物6或6.1-6.6中的任一项，其中式I-IV及其下列的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含游离或药学上可接受的盐形式的式II-A、II-B或II-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含游离或药学上可接受的盐形式的式III-A、III-B或III-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含游离或药学上可接受的盐形式的式IV-A、IV-B或IV-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物用于持续释放或延缓释放的制剂，例如储库型(depot)制剂。在一个实施方案中，储库型制剂(储库型制剂6.8)是6.1-6.7中任一项的药物组合物，优选是游离或药学上可接受的盐的形式，优选作为与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物，例如作为可注射的储库型制剂提供持续释放或延缓释放。
在另一个实施方案中，储库型组合物(储库型组合物6.9)包含6.1-6.7中任一项的药物组合物，其中R1是–C(O)-C6-15烷基，其是游离或药学上可接受的盐形式，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
在另一个方面，本发明提供药物组合物6.10，其是药物组合物6或6.1-6.9中的任一项，其中式I-IV及其下列的化合物是在聚合物基质中。在一个实施方案中，本发明化合物分散或溶解在聚合物基质中。在另一个实施方案中，聚合物基质包括用于储库型制剂中的标准聚合物，例如选自以下的聚合物：羟基脂肪酸及其衍生物的聚酯，或α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物，聚亚烷基草酸酯，聚原酸酯，聚碳酸酯，聚原碳酸酯，聚氨基酸，透明质酸酯，及其混合物。在另一个实施方案中，聚合物是选自聚丙交酯，聚d,l-丙交酯，聚乙交酯，PLGA50:50，PLGA 85:15和PLGA 90:10聚合物。在另一个实施方案中，聚合物是选自聚乙醇酸，聚-D,L-乳酸，聚-L-乳酸，上述物质的共聚物，聚(脂族羧酸)，共聚草酸酯，聚己内酯，聚二恶英，聚原碳酸酯，聚缩醛，聚(乳酸-己内酯)，聚原酸酯，聚(乙醇酸-己内酯)，聚酸酐；以及天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白和蜡，例如甘油单-和二-硬脂酸酯等等。在一个优选的实施方案中，聚合物基质包含聚(d，l-丙交酯-co-乙交酯)。
例如在药物组合物6.10的一个实施方案中，化合物是游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物，其中X是–NH-或–N(CH3)-，并且Y是–C(＝O)-或–C(H)(OH)-。在药物组合物6.10的另一个例子中，化合物是游离或药学上可接受的盐形式的式II-A、II-B或II-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合。在药物组合物6.10的另一个例子中，化合物是游离或药学上可接受的盐形式的式III-A、III-B或III-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合。在药物组合物6.10的另一个例子中，化合物是游离或药学上可接受的盐形式的式IV-A、IV-B或IV-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合。在药物组合物6.10的每个上述实例的另一个实施方案中，聚合物基质包含聚(d,l-丙交酯-co-乙交酯)。
(药物)组合物6和6.1-6.10特别用于持续释放或延缓释放，其中本发明化合物是在聚合物基质降解时释放的。这些组合物可以配置成在高达180天的时间内受控释放和/或持续释放本发明化合物(例如作为储库型组合物)，例如约14至约30至约180天。例如聚合物基质可以在约30、约60或约90天的时间内降解并释放本发明化合物。在另一个例子中，聚合物基质可以在约120或约180天的时间内降解并释放本发明化合物。
在另一个实施方案中，配制本发明的药物组合物、例如本发明的储库型组合物、例如药物组合物6.10以用于注射施用。
在第七方面，本发明提供如上所述的式I-IV及其下列的化合物在渗透受控释放口服***(OROS)中，参见WO 2000/35419和EP 1 539 115(U.S.Pub.No.2009/0202631)，将各申请的内容全部引入本文以供参考。所以，在第七方面的一个实施方案中，本发明提供药物组合物或装置，其包含(a)明胶胶囊，其含有如上所述的游离或药学上可接受的盐形式的任一种式I-IV及其下列的化合物或本发明的药物组合物；(b)置于明胶胶囊上的多层壁，其按照从胶囊朝外的顺序包含：(i)阻隔层、(ii)可膨胀层和(iii)半渗透层；和(c)从壁形成或可形成的孔。(组合物P.1)。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含明胶胶囊，此明胶胶囊含有液体的本发明游离或药学上可接受的盐形式的式I-IV及其下列的化合物或药物组合物，例如药物组合物6或6.1-6.10中的任一项，此明胶胶囊被复合壁包围，复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的阻隔层，与阻隔层接触的可膨胀层，包裹可膨胀层的半渗透层，以及在壁内形成或可形成的出口孔。(组合物P.2)。
在第七方面的再一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含明胶胶囊，此明胶胶囊含有液体的本发明游离或药学上可接受的盐形式的式I-IV及其下列的化合物或药物组合物，例如药物组合物6或6.1-6.10中的任一项，此明胶胶囊被复合壁包围，复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的阻隔层，与阻隔层接触的可膨胀层，包裹可膨胀层的半渗透层，以及在壁内形成或可形成的出口孔，其中阻隔层形成在可膨胀层与在出口孔的环境之间的密封。(组合物P.3)。
在第七方面的再一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含明胶胶囊，此明胶胶囊含有液体的本发明游离或药学上可接受的盐形式的式I-IV及其下列的化合物或药物组合物，例如药物组合物6或6.1-6.10中的任一项，此明胶胶囊被以下层包围：与明胶胶囊外表面接触的阻隔层，与阻隔层接触的可膨胀层，包裹至少可膨胀层的半渗透层，以及按照从明胶胶囊外表面向使用环境延伸的剂量形式形成或可形成的出口孔。(组合物P.4)。可膨胀层可以在一个或多个离散的区段中形成，例如位于明胶胶囊相反侧面或末端上的两个区段。
在第七方面的一个具体实施方案中，在渗透受控释放口服***(即组合物P.1-P.4)中的本发明化合物是在液体制剂中，此制剂可以是纯的液体活性剂，在溶液、悬浮液、乳液或半乳化组合物中的液体活性剂等。
关于渗透受控释放口服***组合物的包括明胶胶囊、阻隔层、可膨胀层、半渗透层和孔的其它信息可以参见WO 2000/35419,将其内容全部引入本文以供参考。
用于本发明的式I-IV及其下列的化合物或药物组合物的其它渗透受控释放口服***可以参见EP 1 539 115(U.S.Pub.No.2009/0202631)，将其内容全部引入本文以供参考。所以，在第七方面的另一个实施方案中，本发明提供组合物或装置，其包含(a)两层或更多层，所述两层或更多层包含第一层和第二层，所述第一层含有上文所述的游离或药学上可接受的盐形式的式I-IV及其下列的化合物或药物组合物，所述第二层含有聚合物；(b)外壁，其包围所述两层或更多层；和(c)在所述外壁中的孔。(组合物P.5)。
组合物P.5优选使用包围三层芯的半渗透膜：在这些实施方案中，第一层称为第一药物层，并含有少量的药物(例如，式I-IV及其下列的化合物)和渗透剂例如盐；中间层称为第二药物层，其含有较大量的药物、赋形剂且不含盐；并且第三层称为推动层，其含有渗透剂，且不含药物。从在胶囊型片剂的第一药物层末端上的层钻出至少一个孔。(组合物P.6)。
组合物P.5或P.6可以包含：用于界定小室的膜，此膜包围内部保护包衣，在其中形成或可形成至少一个出口孔，并且至少一部分的膜是半渗透的；可膨胀层，其位于远离出口孔的小室内，并且与该膜的半渗透部分以流体方式通；与出口孔相邻的第一药物层；以及第二药物层，其位于在第一药物层和可膨胀层之间的小室内，这些药物层包含本发明的游离或其药学上可接受的盐形式的化合物。根据第一药物层和第二药物层的相应粘度，获得不同的释放特征。必要的是确认每个层的最佳粘度。在本发明中，粘度是通过加入盐、即氯化钠来调节的。从芯的输送特性取决于每个药物层的重量、配方和厚度。(组合物P.7)。
在一个具体实施方案中，本发明提供组合物P.7，其中第一药物层包含盐，并且第二药物层不含盐。组合物P.5-P.7可以任选地包含在膜和药物层之间的流动促进层。
组合物P.1-P.7将通常称为渗透受控释放口服***组合物。
在第八方面，本发明提供治疗或预防中枢神经***障碍的方法(方法1)，包括向需要的患者施用式I-IV及其下列的化合物或药物组合物6或6.1-6.10或P.1-P.7，例如在方法1中，施用的化合物或组合物是：
1.1化合物I或1.1-1.30中的任一项，其是游离或药学上可接受的盐形式；
1.2化合物II或2.1-2.12中的任一项，其是游离或药学上可接受的盐形式；
1.3化合物III或3.1-3.11中的任一项，其是游离或药学上可接受的盐形式；
1.4化合物IV或4.1-4.11中的任一项，其是游离或药学上可接受的盐形式；
1.5实施方案5的化合物或5.1-5.5中的任一项，
1.6游离或药学上可接受的盐形式的式II-A、II-B或II-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合；
1.7游离或药学上可接受的盐形式的式III-A、III-B或III-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合；
1.8游离或药学上可接受的盐形式的式IV-A、IV-B或IV-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合；
1.9如组合物6和6.1-6.10中任一种所述的药物组合物；
1.10药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐形式的式II-A、II-B或II-C化合物以及与其混合的药学上可接受的稀释剂或载体；
1.11药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐形式的式III-A、III-B或III-C化合物以及与其混合的药学上可接受的稀释剂或载体；
1.12药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐形式的式IV-A、IV-B或IV-C化合物以及与其混合的药学上可接受的稀释剂或载体；
1.13如储库型组合物6.09或6.10中所述的储库型组合物；
1.14药物组合物P.1-P.7；
1.15如上所述的渗透受控释放口服***组合物；
在第八方面的另一个实施方案中，本发明提供方法1或方法1.1-1.15中的任一项，其中此方法进一步如下描述：
1.16方法1或方法1.1-1.15中的任一项，其中中枢神经***障碍是选自以下的障碍：肥胖，焦虑，抑郁(例如难治性抑郁症和MDD)，精神病(包括与痴呆有关的精神病，例如在晚期帕金森病或偏执狂中的幻觉)，精神***症,睡眠障碍(特别是与精神***症和其它精神病学和神经病学疾病有关的睡眠障碍)，性功能障碍，偏头痛，与头痛有关的病症，社交恐怖症，痴呆中的激越行为(例如阿尔兹海默病中的激越行为),自闭症中的激越行为和相关的自闭障碍，胃肠障碍例如胃肠道蠕动功能紊乱，和痴呆，例如阿尔兹海默病或帕金森病的痴呆；情绪障碍；和药物依赖性，例如阿片制剂依赖性和/或醇依赖性，或药物或醇依赖性(例如阿片制剂依赖性)戒断；或暴食症；例如情绪障碍和物质使用障碍的综合征，例如阿片滥用，例如在患有物质使用障碍和共存的中枢神经***障碍的患者中，例如抑郁、包括双相抑郁，焦虑，睡眠障碍，精神病，例如精神***症，或痴呆，包括阿尔兹海默病；
1.17方法1或方法1.1-1.16中的任一项，其中中枢神经***障碍是涉及5-羟色胺5-HT2A、多巴胺D2受体***和/或5-羟色胺重摄取转运蛋白(SERT)通路的障碍，与WO/2009/145900所述相似，将其内容全部引入本文以供参考；
1.18方法1或方法1.1-1.17中的任一项，其中中枢神经***障碍是涉及μ-阿片样受体的障碍；
1.19方法1或方法1.1-1.18中的任一项，其中中枢神经***障碍是选自以下的障碍：(i)患有抑郁的患者的精神病，例如精神***症；(2)患有精神病、例如精神***症的患者的抑郁；(3)与精神病例如精神***症或帕金森病有关的情绪障碍；(4)与精神病例如精神***症或帕金森病有关的睡眠障碍；和(5)物质成瘾、物质使用障碍和/或物质诱导障碍，任选地其中患者患有焦虑或焦虑障碍的残余综合征；
1.20方法1或方法1.1-1.18中的任一项，其中中枢神经***障碍是精神病，例如精神***症，并且所述患者是患抑郁的患者；
1.21方法1或方法1.1-1.20中的任一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药的副作用，例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮(zipasidone)；
1.22方法1或方法1.1-1.20中的任一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药的副作用，例如氟哌啶醇、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；
1.23方法1或方法1.1-1.22中的任一项，其中所述障碍是抑郁，且所述患者是患有精神病例如精神***症或帕金森病的患者；
1.24方法1或方法1.1-1.22中的任一项，其中所述障碍是睡眠障碍，且所述患者患有抑郁；
1.25方法1或方法1.1-1.22中的任一项，其中所述一种或多种障碍是睡眠障碍，且所述患者患有精神病，例如精神***症；
1.26方法1或方法1.1-1.22中的任一项，其中所述一种或多种障碍是睡眠障碍，且所述患者患有帕金森病；
1.27方法1或方法1.1-1.22中的任一项，其中所述一种或多种障碍是睡眠障碍，且所述患者患有抑郁和精神病，例如精神***症或帕金森病。
1.28方法1或方法1.1-1.27中的任一项，其中所述患者患有药物依赖性障碍，任选地与任何上述障碍联合，例如其中所述患者患有阿片制剂依赖性和/或醇依赖性，或患有药物或醇依赖性戒断病症,任选地其中患者患有焦虑或焦虑障碍的残余综合征；
1.29上述方法中的任一项，其中有效量是1mg至1000mg，优选2.5mg至50mg；
1.30上述方法中的任一项，其中有效量是每日1mg至100mg，优选每日2.5mg至50mg；
1.31上述方法中的任一项，其中待治疗的病症是运动障碍，例如在接受多巴胺能药物治疗的患者中，例如药物选自左旋多巴和左旋多巴辅助药物(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药物，例如左旋多巴；
1.32上述方法中的任一项，其中患者患有帕金森病。
物质使用障碍和物质诱导障碍是两类与物质相关的障碍，由DSM第五版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)所定义。物质使用障碍是尽管出现问题，由于个人持续使用此物质导致的综合征。物质诱导障碍是由使用此物质引起的障碍。物质诱导障碍包括中毒，戒断，物质诱导的智力障碍，包括物质诱导的精神病，物质诱导的双相障碍和相关障碍，物质诱导的抑郁障碍，物质诱导的焦虑障碍，物质诱导的强迫症和相关障碍，物质诱导的睡眠障碍，物质诱导的性功能紊乱，物质诱导的精神错乱和物质诱导的神经认知障碍。
DSM-V包括将物质使用障碍分类为轻度、中等或重度的标准。在本发明方法的一些实施方案中，物质使用障碍是选自轻度物质使用障碍、中度物质使用障碍或重度物质使用障碍。在一些实施方案中，物质使用障碍是轻度物质使用障碍。在一些实施方案中，物质使用障碍是中度物质使用障碍。在一些实施方案中，物质使用障碍是重度物质使用障碍。
焦虑是在进行物质使用或物质滥用治疗的患者中的十分普遍出现的共病障碍。用于物质滥用障碍的常规治疗是联合使用部分阿片样激动剂丁丙诺啡(buprenorphine)与阿片样拮抗剂纳洛酮(naloxone)，但是这些药物都对焦虑没有明显效果，所以导致使用常规的第三药物，例如苯并二氮类抗焦虑剂。这使得治疗方案和患者服从更困难。与之相比，本发明化合物提供了阿片拮抗以及5-羟色胺拮抗和多巴胺调节。这可以显著改进患有使用或滥用障碍伴随焦虑的患者的治疗。
因此，在一些实施方案中，本发明提供根据方法1或方法1.1-1.32中的任一项，其中中枢神经***障碍是物质成瘾、物质使用障碍和/或物质诱导障碍，或物质使用障碍，例如在患有焦虑综合征的患者或被诊断为焦虑作为共病障碍或作为残余障碍的患者中，其中此方法不包括进一步施用抗焦虑剂，例如苯并二氮。苯并二氮是调节GABA的化合物,包括在以下方法3.1和3.2中所述的那些。
在另一个实施方案中，本发明提供方法1或方法1.1-1.32中的任一项，其中式I-IV及其下列的化合物或药物组合物6或6.1-6.10或P.1-P.7包含：
1.33游离或药学上可接受的盐形式的式II-A、II-B、II-C或II-D化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合；
1.34游离或药学上可接受的盐形式的式III-A、III-B或III-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合；
1.35游离或药学上可接受的盐形式的式IV-A、IV-B或IV-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合；
在另一个实施方案中，本发明提供如上所述的方法1或方法1.1-1.35中的任一项，其中障碍是精神***症或睡眠障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供方法1.1-1.35中任一项的方法，其中施用本发明的储库型组合物(例如6.8-6.10任一项的储库型组合物)、或(药物)组合物6或6.1-6.7、或组合物P.1-P.7以在约14天、约30天至约180天的时间内受控释放和/或持续释放本发明的化合物，优选在约30、约60或约90天内。受控释放和/或持续释放特别可以用于避免治疗的过早中断，特别是对于抗精神病药的治疗，其中经常出现不服从或不遵从治疗方案的情况。
在另一个实施方案中，本发明提供如上所述的方法1或方法1.1-1.35中的任一项，其中施用本发明的储库型组合物以在一段时间内受控释放和/或持续释放本发明的化合物。
在第九方面，本发明提供用于预防或治疗一种或多种睡眠障碍的方法(方法2)，包括向需要的患者施用式I-IV及其下列的化合物或药物组合物6或6.1-6.10或P.1-P.7(方法2)，例如在方法2中施用的化合物或组合物是：
2.1游离或药学上可接受的盐形式的化合物I或1.1-1.30；
2.2游离或药学上可接受的盐形式的化合物II或2.1-2.12；
2.3游离或药学上可接受的盐形式的化合物III或3.1-3.11；
2.4游离或药学上可接受的盐形式的化合物IV或4.1-4.11；
2.5化合物5或5.1-5.5；
2.6游离或药学上可接受的盐形式的式II-A、II-B、II-C或II-D化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合；
2.7游离或药学上可接受的盐形式的式III-A、III-B或III-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合；
2.8游离或药学上可接受的盐形式的式IV-A、IV-B或IV-C化合物，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合；
2.9如组合物6和6.1-6.10中任一项所述的药物组合物；
2.10药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐形式的II-A、II-B或II-C化合物以及与其混合的药学上可接受的稀释剂或载体；
2.11药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐形式的式III-A、III-B或III-C化合物以及与其混合的药学上可接受的稀释剂或载体；
2.12药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐形式的式IV-A、IV-B或IV-C化合物以及与其混合的药学上可接受的稀释剂或载体；
2.13如储库型组合物6.09或6.10中所述的储库型组合物；
2.14药物组合物P.1-P.7；
2.15如上所述的渗透受控释放口服***组合物；
在第九方面的另一个实施方案中，本发明提供方法2或2.1-2.15，其中睡眠障碍包括睡眠维持性失眠、频繁苏醒和醒来后不适，例如：
2.16上述方法中的中任一项，其中睡眠障碍是睡眠维持性失眠；
2.17上述方法中的中任一项，其中有效量是每日1-5mg，优选每日2.5-5mg；
2.18上述方法中的中任一项，其中有效量是每日2.5mg或5mg；
2.19上述方法中的中任一项，其中睡眠障碍是在患有运动障碍或存在运动障碍风险的患者中，例如在接受多巴胺能药物治疗的患者中，例如药物选自左旋多巴和左旋多巴辅助药物(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药物，例如在接受左旋多巴的患者中；
2.20上述方法中的中任一项，其中患者患有帕金森病。
在第九方面的另一个实施方案中，本发明提供方法2或2.1-2.20中的任一项，其中睡眠障碍包括睡眠维持性失眠、频繁苏醒和醒来后不适。
本发明的化合物、本发明的药物组合物或本发明的储库型组合物可以与第二治疗剂组合使用，特别是按照比当单独试剂用作单药治疗时更低的量施用，从而改进组合试剂的治疗活性且不会引起在常规单药治疗中常常出现的不利副反应。所以，本发明的化合物可以与其它抗抑郁剂、抗精神病药、其它催眠药和/或用于治疗帕金森病或情绪障碍的试剂同时、接连或同期地施用。在另一个例子中，可以通过组合施用游离或盐形式的本发明化合物与一种或多种第二治疗剂来降低或尽可能减少副反应，其中(i)一种或多种第二治疗剂的剂量或(ii)本发明化合物和第二治疗剂一起的剂量低于作为单药治疗施用的试剂/化合物。在一个具体实施方案中，本发明化合物用于治疗接受多巴胺能药物治疗的患者的运动障碍，例如药物选自左旋多巴和左旋多巴辅助药物(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药物，例如用于治疗帕金森病中；
所以，在第十方面，方法1或方法1.1-35中的任一项、或方法2或方法2.1-20中的任一项，其还包含选自以下的游离或药学上可接受的盐形式的一种或多种治疗剂：调节GABA活性(例如增强活性，并促进GABA传输)的化合物，GABA-B激动剂，5-HT调节剂(例如5-HT1a激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2a反向激动剂等)，褪黑激素激动剂，离子通道调节剂(如阻断剂)，5-羟色胺-2拮抗剂/重摄取抑制剂(SARI)，食欲肽受体拮抗剂，H3激动剂或拮抗剂，去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂，甘丙肽激动剂，CRH拮抗剂，人生长激素，生长激素激动剂，***，***激动剂，神经激肽-1药物，抗抑郁剂，阿片激动剂和/或部分阿片激动剂，以及抗精神病药物例如非典型的抗精神病药物(分别为方法I-A和II-A，统称为“方法3”)。
在第十方面的另一个实施方案中，本发明提供如下所述的方法I-A或II-A，其还包含一种或多种治疗剂。
3.1方法I-A或II-A，其中一种或多种治疗剂是调节GABA活性的化合物(例如增强活性，并促进GABA传输)；
3.2方法I-A或II-A或3.1，其中GABA化合物是选自以下的一种或多种：多塞平、阿普***、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、***、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达***、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、***仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波沙朵、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)和艾司***；
3.3方法I-A或II-A，其中治疗剂是另外的5HT2a拮抗剂；
3.4方法I-A或II-A或3.3，其中所述另外的5HT2a拮抗剂选自以下的一种或多种：酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(volinanserin)(Sanofi-Aventis，法国)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis，法国)、HY10275(Eli Lilly)、APD125(ArenaPharmaceuticals，圣地亚哥，CA)和AVE8488(Sanofi-Aventis，法国)；
3.5方法I-A或II-A，其中治疗剂是褪黑激素激动剂；
3.6方法I-A或II-A或3.5，其中褪黑激素激动剂选自以下的一种或多种：褪黑激素、雷美替胺(
Figure BDA0003267409120000251
Takeda Pharmaceuticals，日本)、VEC-162(VandaPharmaceuticals，马里兰州罗克维尔)、PD-6735(II期，Discovery公司)和阿戈美拉汀；
3.7方法I-A或II-A，其中治疗剂是离子通道阻断剂；
3.8方法I-A或II-A或3.7，其中所述离子通道阻断剂是拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林中的一种或多种。
3.9方法I-A或II-A，其中治疗剂是食欲肽受体拮抗剂；
3.10方法I-A或II-A或3.9，其中食欲肽受体拮抗剂选自食欲肽、1,3-二芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，英国)、GW649868(Glaxo SmithKline)和苯甲酰胺衍生物；
3.11方法I-A或II-A，其中治疗剂是5-羟色胺-2拮抗剂/重摄取抑制剂(SARI)；
3.12方法I-A或II-A或3.11，其中5-羟色胺-2拮抗剂/重摄取抑制剂(SARI)选自Org 50081(Organon-荷兰)、利坦色林、萘法唑酮(nefazodone)、奈法唑酮(Serzone)和曲唑酮中的一种或多种；
3.13方法I-A或II-A，其中治疗剂是5HTIa激动剂；
3.14方法I-A或II-A或3.13，其中5HTIa激动剂选自瑞匹诺坦、沙立佐坦、伊他匹隆、丁螺环酮和MN-305(MediciNova，圣地亚哥，CA)中的一种或多种；
3.15方法I-A或II-A，其中治疗剂是神经激肽-1药物；
3.16方法I-A或II-A或3.15，其中神经激肽-1药物是卡索匹坦(Casopitant)(GlaxoSmithKline)；
3.17方法I-A或II-A，其中治疗剂是抗精神病药物；
3.18方法I-A或II-A或3.17，其中抗精神病药物选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
3.19方法I-A或II-A，其中治疗剂是抗抑郁剂；
3.20方法I-A或II-A或3.19，其中抗抑郁剂选自阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼(phenlzinesulfate)、普罗替林(protiptyline)、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛(velafaxine)；
3.21方法I-A或II-A、3.17或3.18，其中抗精神病药物是非典型抗精神病药物；
3.22方法I-A或II-A或3.17-3.21中的任一项，其中非典型抗精神病药物选自氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
3.23方法I-A或II-A，其中治疗剂选自方法3.1-3.22中的任一项，例如选自***、阿莫非尼、多塞平、阿普***、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、***、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达***、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、***仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波沙朵、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(EvotecPharmaceuticals)、艾司***、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(Sanofi-Aventis，法国)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis，法国)、HY10275(Eli Lilly)、APD125(ArenaPharmaceuticals，圣地亚哥，CA)、AVE8488(Sanofi-Aventis，法国)、瑞匹诺坦、沙立佐坦、伊他匹隆、丁螺环酮、MN-305(MediciNova，圣地亚哥，CA)、褪黑激素、雷美替胺(
Figure BDA0003267409120000271
Takeda Pharmaceuticals，日本)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals，马里兰州罗克维尔)、PD-6735(II期，Discovery公司)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、食欲肽、1，3-二芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，英国)、GW649868(GlaxoSmithKline)、苯甲酰胺衍生物、Org 50081(Organon-荷兰)、利坦色林、萘法唑酮、奈法唑酮、曲唑酮、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
3.24方法I-A或II-A，其中治疗剂是H3激动剂；
3.25方法I-A或II-A，其中治疗剂是H3拮抗剂；
3.26方法I-A或II-A，其中治疗剂是去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂；
3.27方法I-A或II-A，其中治疗剂是甘丙肽激动剂；
3.28方法I-A或II-A，其中治疗剂是CRH拮抗剂；
3.29方法I-A或II-A，其中治疗剂是人生长激素；
3.30方法I-A或II-A，其中治疗剂是生长激素激动剂；
3.31方法I-A或II-A，其中治疗剂是***；
3.32方法I-A或II-A，其中治疗剂是***激动剂；
3.33方法I-A或II-A，其中治疗剂是神经激肽-1药物；
3.34方法I-A或II-A，其中治疗剂与式(I)化合物组合，且治疗剂是抗帕金森剂，诸如L-多巴，Co-careldopa，杜奥多巴(Duodopa)，恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴的复方制剂(stalova)，盐酸金刚烷胺糖浆(symmetrel)，苯扎托品(benzotropine)，比哌立登，溴隐亭(bromocryiptine)，恩他卡朋，培高利特，普拉克索，丙环定，罗匹尼罗，司来吉兰和托卡朋。
3.35方法I-A或II-A，其中治疗剂是阿片激动剂或部分阿片激动剂，例如mu-激动剂或部分激动剂，或kappa-激动剂或部分激动剂，包括混合的激动剂/拮抗剂(例如具有部分mu-激动剂活性和kappa-拮抗剂活性的试剂)；
3.36方法3.35，其中治疗剂是丁丙诺啡，任选地，其中所述方法不包括与抗焦虑剂、例如GABA化合物或苯并二氮的共同治疗；
3.37方法I-A或II-A，其中式(I)化合物可以用于治疗患有所列出的疾病的患者和/或帕金森病的患者中的睡眠障碍、抑郁、精神病或其任何组合。
3.38方法I-A或II-A，其中所述障碍选自至少一种或多种精神病，例如精神***症，抑郁，情绪障碍，睡眠障碍(例如睡眠维持和/或入睡)，或这些障碍的任何组合；
3.39上述方法中的任一项，其中障碍是睡眠障碍；
3.40上述方法中的任一项，其中障碍是与精神病例如精神***症或帕金森病有关的睡眠障碍；所述治疗剂是游离或药学上可接受的盐形式。
在本发明的第十一方面，在方法I-A、II-A或方法3或3.1-3.40中任一项所述的本发明化合物与一种或多种第二治疗剂的组合可以作为如上所述的药物组合物或储库型组合物施用。这种组合的组合物可以包括组合的各药物的混合物，以及药物的两种或更多种单独组合物，其中各单个组合物可以例如一起向患者施用。
在特定的实施方案中，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包括向有需要的患者施用游离或药学上可接受的盐的形式的本发明化合物和非典型抗精神病药物，例如选自氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮或帕潘立酮的化合物，例如其中减少了非典型抗精神病药物的剂量和/或减少了副作用。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包括向有需要的患者施用游离或药学上可接受的盐的形式的本发明化合物和抗抑郁剂，例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、萘法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明或文拉法辛。或者,除了本发明化合物之外，抗抑郁剂可以用作辅助药物。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包括向有需要的患者施用游离或药学上可接受的盐的形式的本发明化合物和调节GABA活性的化合物，例如选自多塞平、阿普***、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、***、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达***、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、***仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波沙朵、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)、艾司***或其任何组合的化合物。在其它实施方案中，本发明公开的方法不再包括施用GABA化合物、苯并二氮或任何其它抗焦虑剂。
在另一个优选实施方案中，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包括向有需要的患者施用游离或药学上可接受的盐的形式的本发明化合物和多塞平。多塞平的剂量可以在本领域的普通技术人员已知的任何范围内变化。在一个实例中，10mg剂量的多塞平可以与任何剂量的本发明化合物组合。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、3或3.1-3.40包括向有需要的患者施用游离或药学上可接受的盐的形式的本发明化合物和非典型***(包括作为每日给药方案的一部分)，例如***、阿屈非尼或阿莫非尼。包括本发明化合物和所述药物的方案促进更规律的睡眠，并避免副作用诸如与较高水平的所述药物有关的精神病或躁狂症，例如在治疗双相抑郁、与精神***症有关的认知以及过度嗜睡和在诸如帕金森病和癌症的病症下的疲劳时如此。
在一些实施方案中，每种式I-IV及其下列的化合物；药物组合物6和6.1-6.8；储库型组合物6.9和6.10；组合物P.1-P.7；方法1和1.1-1.35；和方法2和2.1-2.20；本发明化合物是基本上不含式A化合物的。
在第十二方面，本发明提供以下所述化合物(在制备药物中)用于治疗或预防如上所述的一种或多种障碍的用途：
11.1游离或药学上可接受的盐形式的化合物I或1.1-1.30；
11.2游离或药学上可接受的盐形式的化合物II或2.1-2.12；
11.3游离或药学上可接受的盐形式的化合物III或3.1-3.11；
11.4游离或药学上可接受的盐形式的化合物IV或4.1-4.11；
11.5化合物5或5.1-5.5；
11.6游离或药学上可接受的盐形式的式II-A、II-B、II-C、II-D或II-E化合物；
11.7游离或药学上可接受的盐形式的式III-A、III-B或III-C化合物；
11.8游离或药学上可接受的盐形式的式IV-A、IV-B或IV-C化合物；
11.9药物组合物6和6.1-6.10；
11.10药物组合物P.1-P.7；
11.11如上所述的渗透受控释放口服***组合物，
例如在方法1或1.1-1.35中的任一项、方法2和2.1-2.20、以及方法3或3.3-3.40中的任一项，或在第十一方面所述的任一项方法中。
在第十三方面，本发明提供如上所述的药物组合物用于治疗或预防如上所述的一种或多种障碍的用途，例如：
12.1药物组合物6和6.1-6.10；
12.2药物组合物P.1-P.7；
12.3如上所述的渗透受控释放口服***组合物；
例如在方法1和1.1-1.35、方法2和2.1-2.20、方法I-A、II-A、3或3.3-3.40中的任一项，或在第十一或十二方面所述的任一项方法中。
具体实施方式
除非另有具体或特别说明，本文所用的以下术语具有以下含义：
本文使用的“烷基”是饱和或不饱和的烃结构部分，例如具有1-21个碳原子的长度，其可以是直链或支化的(例如正丁基或叔丁基)，优选是直链的，除非另有说明。例如"C1-21烷基"表示具有1-21个碳原子的烷基。在一个实施方案中，烷基任选地被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)取代。在另一个实施方案中，烷基含有1-21个碳原子，优选是直链的和任选地饱和或不饱和的，例如在一些实施方案中，其中R1是含有1-21个碳原子、优选6-15个碳原子、16-21个碳原子的烷基链，例如使得与和它们连接(例如当从式I化合物断裂)的-C(O)-一起形成天然或非天然的、饱和或不饱和的脂肪酸的残基。
术语“药学上可接受的稀释剂或载体”用于表示可用于药物制剂中的稀释剂和载体，且不含已知会潜在引起或促进病症的过敏、发热或致病的物质。因此，药学上可接受的稀释剂或载体排除了体液，例如血液、尿液、脊髓液、唾液等，以及其构成组分，例如血细胞和循环蛋白。合适的药学上可接受的稀释剂和载体可以在任何一些公知的药物制剂的处理中发现，例如Anderson，Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编辑,Handbookof Clinical Drug Data,第10版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编辑,Principles ofDrug Action,第3版，Churchill Livingston,New York,1990；Katzung等，Basic andClinical Pharmacology,第9版，McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman编辑,Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版，McGraw Hill,2001；Remington’sPharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；和Martindale,Extra Pharmacopoeia,第32版(The Pharmaceutical Press,伦敦,1999)；将这些内容都引入本文以供参考。
用于化合物的术语“纯化”、“纯化形式”或“经分离和纯化的形式”表示所述化合物在从合成方法(例如从反应混合物)分离之后的物理状态，或天然来源，或其组合。因此，术语“纯化”、“纯化形式”或“经分离和纯化的形式”表示化合物在从本文描述或本领域公知的一种或多种提纯工艺获得之后的物理状态(例如色谱法，重结晶，LC-MS和LC-MS/MS技术等等)，其具有足够的纯度以通过本文描述的或本领域公知的标准分析技术表征。
其中Z是–(C＝O)-或–(CH(OH))-的式I化合物，包括例如式II-B和II-C的化合物，可以作为式A化合物的代谢物和/或式B化合物的代谢物获得：
Figure BDA0003267409120000321
已经知道式A化合物能提供5-HT2A、SERT和/或D2受体相关障碍的有效治疗，且没有显著的锥体外系副作用，这相似地公开和描述于WO2009/145900中，将其全部内容引入本文以供参考。但是，从式A化合物的代谢产生的式II-B和II-C化合物的等离子水平是相当低的，可能对式A化合物的治疗活性没有显著贡献。式II-D和II-E的化合物也可以作为代谢物存在，但迄今尚未检测到。出乎意料地发现式I化合物具有作为μ-阿片样受体的拮抗剂的活性。这是出人意料的，因为尚未知道或理解式A化合物具有任何μ-阿片样受体活性或结合。其中X是-NH-和其中L是-O-的式I化合物显示具有特别好的μ-阿片样受体拮抗。所以，这种式I化合物可以用于治疗药物依赖性，例如阿片制剂依赖性和/或醇依赖性，这通过抑制对不良药物给药的内源性阿片响应以及通过抑制不良阿片药物的直接消化作用来实现。
令人惊奇的是，式A化合物的代谢物具有在一定程度上与式A化合物不同的相应受体结合亲和力。例如，式II-B化合物的受体结合特征是十分独特的，其与在5-HT2A、D1和Mu阿片受体上的拮抗剂活性结合，使得此化合物在用于治疗情绪障碍方面受到高度关注。例如，式A化合物对于Mu阿片受体是没有活性的。
除非另有说明，本发明化合物例如化合物I或1.1-1.30、化合物II或2.1-2.18、化合物III或3.1-3.13、或化合物IV或4.1-4.13(统称为式I-IV及其下列的化合物)可以以游离或盐的形式存在，例如作为酸加成盐的形式存在。本发明化合物的酸加成盐具有足够的碱性，例如是与例如无机或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、甲苯磺酸、丙酸、琥珀酸、二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、羟基马来酸，苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羟乙磺酸等。另外，本发明化合物的具有足够酸性的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐，或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。在一个具体实施方案中，本发明化合物的盐是甲苯磺酸加成盐。在另一个具体实施方案中，本发明化合物的盐是富马酸加成盐。在一个具体实施方案中，本发明化合物的盐是磷酸加成盐。
本发明的化合物旨在用作药物，因此优选的是药学上可接受的盐。不适合于药物用途的盐可能是有用的，例如用于分离或纯化本发明的游离化合物，因此也包括在内。
本发明化合物可以包含一个或多个手性碳原子。因此，该化合物以各种立体异构形式、例如对映体或非对映体形式存在，或作为这类形式的混合物存在，例如外消旋/非对映体混合物。可以存在任何异构体，其中不对称中心是(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在本发明中理解为包括各种光学活性异构体以及它们的混合物(例如外消旋/非对映体混合物)。因此，本发明的化合物可以是外消旋混合物，或者其可以主要是例如纯的或基本上纯的异构体形式，例如大于70％的对映体/非对映体过量(“ee”)，优选大于80％ee，更优选大于90％ee，最优选大于95％ee。所述异构体的纯化以及所述异构体混合物的分离可以通过本领域公知的标准技术完成(例如柱色谱法，制备型TLC，制备型HPLC，模拟移动床等等)。
关于双键或环的取代基性质的几何异构体可以顺(Z)或反(E)形式存在，这两种异构体形式都包括在本发明范围内。
也应当理解的是，本发明化合物涵盖其稳定和不稳定的同位素。稳定的同位素是非放射活性的同位素，其与相同物质的丰富核素(即元素)相比含有一个额外的中子。预期的是，包含这种同位素的化合物的活性将保持，且这种化合物也可用于检测非同位素类似物的药理动力学。例如，在本发明化合物上的特定位置处的氢原子可以被氘(稳定同位素，其是非放射活性的)代替。公知的稳定同位素的例子包括、但不限于氘、13C、15N、18O。或者，不稳定同位素，其是与相同物质的丰度核素(即元素)相比含有额外中子的放射性同位素，例如123I、131I、125I、11C、18F，可以代替I、C和F的相应丰度物质。本发明化合物的有用同位素的另一个例子是11C同位素。这些放射同位素可以用于本发明化合物的放射成像和/或药物动力学研究。另外，用更重的同位素取代具有天然同位素分布的原子，当这些取代位于易于代谢的位点时，可以获得所需的药理动力学速率变化。例如，引入氘(2H)以代替氢，当氢的位置是酶催或代谢活性的位点时，可以减慢代谢降解。
除了本发明化合物的独特特性之外，其中Y是–C(H)(OH)-的式I化合物也可以酯化形成生理上可水解和可接受的酯前药。这里使用的“生理上可水解和可接受的酯”表示本发明化合物的酯，其能在生理条件下水解以一方面得到羟基，且另一方面得到酸例如羧酸，它们本身在要施用的剂量下是生理上可耐受的。例如，其中Y是–C(H)(OH)的式I或式II的化合物可以酯化形成前药，即式I或式II的化合物，其中R1是-C(O)-C1-21烷基。在一些优选的实施方案中，R1是–C(O)-C1-21烷基，例如酰基酸酯，例如庚酸酯、辛酸酯、癸酸酯、十二烷酸酯、十四烷酸酯或十六烷酸酯。
相似地，当本发明化合物含有胺基团时，也可以存在这种胺的前药，例如甲基胺前药，其中所述前药在施用后断裂以在体内释放胺代谢物。
本发明化合物的前药，其中R1是–C(O)-C1-21烷基，优选–C6-21烷基，更优选C6-15烷基，更优选直链的、饱和或不饱和的和任选地被一个或多个羟基或烷氧基取代，特别可用于持续释放和/或延缓释放，从而实现长时间作用效果，例如其中本发明化合物在约14至约30至约180天的时间内释放，例如约30或约60或约90天，例如在本文所述的任何储库型组合物中所述。优选，持续释放和/或延缓释放制剂是可注射的制剂。
或者和/或额外地，本发明化合物可以作为储库型制剂包含，例如通过在聚合物基质中分散、溶解或包封本发明化合物，如组合物6和6.1-6.10中任一项所述，使得此化合物在聚合物随时间降解时连续释放。本发明化合物从聚合物基质的释放提供了化合物的受控和/或延缓和/或持续释放，例如从药物储库型组合物，释放至施用药物储库的目标，例如温血动物，例如人。药物储库将本发明化合物按照对于治疗特定疾病或医疗病症有效的浓度在持续时间内传输给目标，例如14-180天，优选约30天、约60天或约90天。
可用于本发明组合物(例如本发明的储库型组合物)中的聚合物基质的聚合物可以包括羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物，或其它试剂，例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚柠檬酸，聚苹果树，聚-β-羟基丁酸，ε-己内酯开环聚合物，乳酸-乙醇酸共聚物，2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)，α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物(例如聚(2-氰基丙烯酸丁基酯))，聚草酸亚烷基酯(例如聚草酸三亚甲基酯或聚草酸四亚甲基酯)，聚原酸酯，聚碳酸酯(例如聚碳酸亚乙基酯或聚碳酸亚乙基亚丙基酯)，聚原碳酸酯，聚氨基酸(例如聚-γ-L-丙氨酸,聚-γ-苄基-L-谷氨酸或聚-y-甲基-L-谷氨酸)，透明质酸酯等等，以及可以使用一种或多种这些聚合物。
如果聚合物是共聚物，则它们可以是任何无规、嵌段和/或接枝共聚物。当上述α-羟基羧酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸在其分子内具有光学活性时，可以使用任何一种D-异构体、L-异构体和/或DL-异构体。其中，可以使用α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-乙醇酸聚合物)、其酯、聚α-氰基丙烯酸酯等等，优选的是乳酸-乙醇酸共聚物(也称为聚丙交酯-α-乙交酯)，或聚(乳酸-co-乙醇酸)，在下文中称为PLGA)。因此，在一个方面，可用于聚合物基质的聚合物是PLGA。这里使用的术语PLGA包括乳酸的聚合物(也称为聚乳酸，聚(乳酸)，或PLA)。最优选，聚合物是可生物降解的聚(d，l-丙交酯-co-乙交酯)聚合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的聚合物基质是可生物相容的和可生物降解的聚合物材料。术语“可生物相容的”定义为聚合物材料是无毒的，不会致癌的，且不会显著引起体组织的炎症。基质材料应当是可生物处置的，其中聚合物材料应当在身体压力下降解成可被身体分解的产物，并且不应在体内聚集。生物降解的产物也应当是与身体可生物相容的，其中聚合物基质是与身体可生物形容的。聚合物基质材料的特别有用的例子包括：聚(乙醇酸)，聚-D，L-乳酸，聚-L-乳酸，上述的共聚物，聚(脂族羧酸)，共聚草酸酯，聚己内酯，聚二恶英，聚原碳酸酯，聚缩醛，聚(乳酸-己内酯)，聚原酸酯，聚(乙醇酸-己内酯)，聚酸酐，和天然聚合物包括清蛋白、酪蛋白和蜡，例如甘油单-和二-硬脂酸酯，等等。用于本发明的优选的聚合物是dl(聚丙交酯-co-乙交酯)。优选的是，在这种共聚物中的丙交酯与乙交酯之间的摩尔比率在约75:25至50:50的范围内。
有用的PLGA聚合物可以具有约5,000至500,000道尔顿的重均分子量，优选约150,000道尔顿。根据要达到的降解速率，可以使用不同分子量的聚合物。对于药物释放的扩散机理，聚合物应当保持不变直至所有药物从聚合物基质释放和然后降解。药物也可以在聚合物赋形剂的生物侵蚀时从聚合物基质释放。
PLGA可以通过任何常规方法制备，或可以商购。例如PLGA可以通过用合适的催化剂从环状丙交酯、乙交酯等的开环聚合制备(参见EP-0058481B2；聚合变量对PLGA性能的影响：分子量、组成和链结构)。
认为PLGA是可通过整个固体聚合物组合物的降解来生物降解的，这是因为可水解和可酶催断裂的酯键在生物学条件下断裂(例如在温血动物例如人的组织内出现的水和生物酶的存在下)以形成乳酸和乙醇酸。乳酸和乙醇酸都是正常代谢的水溶性的无毒性产物，其可以进一步生物降解以形成二氧化碳和水。换句话说，认为PLGA通过其酯基团在水存在下的水解而降解，例如在温血动物例如人的身体内，从而产生乳酸和乙醇酸，并产生酸性微气候。乳酸和乙醇酸是在温血动物例如人的身体内的各种代谢通路在正常生理条件下的副产物，所以能良好耐受并产生最小的***毒性。
在另一个实施方案中，可用于本发明的聚合物基质可以包含星形聚合物，其中聚酯的结构是星形的。这些聚酯具有单个多元醇残基作为中心结构部分，其被酸残基链包围。多元醇结构部分可以例如是葡萄糖或例如甘露糖醇。这些酯是公知的，可以参见GB 2,145,422和美国专利No.5,538,739，将其内容引入本文以供参考。
星形聚合物可以使用多羟基化合物作为起始剂制备，例如多元醇，例如葡萄糖或甘露糖醇。多元醇含有至少3个羟基且具有为至多约20,000道尔顿的分子量，其中多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基团的形式，其含有聚丙交酯或共聚丙交酯链。支化聚酯、例如聚(d,l-丙交酯-co-乙交酯)具有中心的葡萄糖结构部分，后者具有线性聚丙交酯链的线排列。
如上所述的本发明的储库型组合物(例如组合物6和6.1-6.10，在聚合物基质中)可以包含微粒或纳米粒子形式或液体形式的聚合物，在其中分散或包封本发明的化合物。“微粒”表示固体粒子，其含有溶液或固体形式的本发明化合物，其中这种化合物分散或溶解在用作粒子基体的聚合物中。通过合适地选择聚合物材料，可以制得微粒制剂，其中所得的微粒同时显示扩散释放和生物降解释放的性能。
当聚合物是微粒形式时，微粒可以使用任何合适的方法制备，例如通过溶剂蒸发或溶剂萃取方法。例如在溶剂蒸发方法中，本发明化合物和聚合物可以溶解在挥发性有机溶剂(例如，酮例如丙酮，卤化烃例如氯仿或二氯甲烷，卤化芳烃，环醚例如二
Figure BDA0003267409120000371
烷，酯例如乙酸乙酯，腈例如乙腈，或醇例如乙醇)中，并分散在含有合适乳液稳定剂的水相(例如聚乙烯醇,PVA)中，然后蒸发有机溶剂以提供在其中包封本发明化合物的微粒。在溶剂萃取方法中，本发明化合物和聚合物可以溶解在极性溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)中，然后分散在水相(例如水/PVA溶液)中。制备乳液以提供在其中包封本发明化合物的微粒。喷雾干燥是另一种用于制备微粒的生产技术。
另一种制备本发明微粒的方法也可参见美国专利No.4,389,330和美国专利No.4,530,840。
本发明的微粒可以通过能制备具有可用于可注射组合物中的尺寸范围的微粒的任何方法制备。一种优选的制备方法参见美国专利No.4,389,330。在此方法中，活性剂溶解或分散在合适的溶剂中。向含有此试剂的介质加入聚合物基质材料，其相对于活性成分的量能提供具有所需活性剂载荷的产物。任选地，微粒产物的所有成分可以在溶剂介质中一起共混。
在本发明中可以用于本发明化合物和聚合物基质材料的溶剂包括有机溶剂，例如丙酮；卤化烃，例如氯仿,二氯甲烷等等；芳烃化合物；卤化芳烃化合物；环醚；醇，例如苄基醇；乙酸乙酯；等等。在一个实施方案中，可用于本发明中的溶剂可以是苄基醇和乙酸乙酯的混合物。关于制备可用于本发明的微粒的其它信息可以参见美国专利申请No.2008/0069885，将其内容全部引入本文以供参考。
在微粒中引入的本发明化合物的量通常是约1-90重量％，优选30-50重量％，更优选35-40重量％。重量％表示基于微粒总重量计的本发明化合物份数。
药物储库型组合物可以包含药学上可接受的稀释剂或载体，例如水混溶性稀释剂或载体。
渗透受控释放口服***组合物的细节可以参见EP 1 539 115(U.S.Pub.No.2009/0202631)和WO 2000/35419，将其内容全部引入本文以供参考。
"治疗有效量"是本发明化合物的量(例如包含在药物储库中)，当向患有疾病或障碍的目标施用时，此量能有效地在预期治疗时间内减少、减轻或回归疾病或障碍。
在实施本发明中采用的剂量当然会根据以下而有所不同，例如，根据待治疗的特定疾病或病症、所用的本发明的特定化合物、施用模式和所需的治疗。除非另有说明，用于施用的本发明化合物的量(作为游离碱或作为盐的形式施用)是指或是基于游离碱形式的本发明化合物的量(即，此量的计算是基于游离碱的量)。
本发明的化合物可以通过任何合适的途径施用，包括口服、胃肠外(静脉、肌肉或皮下)或透皮方式，但优选是口服。在特定实施方案中，本发明化合物、例如储库型制剂优选通过胃肠外施用，例如通过注射施用。
一般地，对于如上所述的方法1或和1.1-1.35、方法2和2.1-2.20、和方法3和3.1-3.40、或本发明化合物的上述用途而言，例如对于治疗疾病的组合而言，诸如至少抑郁、精神病的组合，例如：如上文所述的(1)患有抑郁的患者的精神病，例如精神***症；(2)患有精神病、例如精神***症的患者的抑郁；(3)与精神病、例如精神***症或帕金森病相关的情绪障碍；(4)与精神病、例如精神***症或帕金森病相关的睡眠障碍；和(5)物质成瘾、物质使用障碍和/或物质诱导障碍，表明大约以每日一次约1mg至100mg的剂量口服施用可获得令人满意的结果，优选每日一次2.5mg至50mg，例如2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg或50mg，优选通过口服施用。
对于如上所述的方法2或2.1-2.20或本发明化合物的用途而言，例如对于单独治疗睡眠障碍而言，表明大约以每日一次约2.5mg-5mg的剂量口服施用游离或药学上可接受的盐的形式的本发明化合物可获得令人满意的结果，例如每日一次2.5mg、3mg、4mg或5mg，优选通过口服施用。
对于方法I-A或方法II-A或3.1-3.40中的任一项而言，表明以每日一次小于100mg的剂量施用可获得令人满意的结果，优选小于50mg，例如小于40mg、小于30mg、小于20mg、小于10mg、小于5mg、小于2.5mg。对于方法II-A或3.1-3.40中的任一项而言，表明以小于5mg、优选小于2.5mg的剂量口服施用可获得令人满意的结果。
为了治疗本文公开的障碍，其中储库型组合物用于达到较长的作用时间，剂量将高于较短作用的组合物，例如高于1-100mg，例如25mg、50mg、100mg、500mg、1000mg，或大于1000mg。例如，本发明化合物的作用时间可以通过控制聚合物组合物、即聚合物:药物比率和微粒尺寸来控制。当本发明组合物是储库型组合物时，优选通过注射施用。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性结构部分的母体化合物合成。一般而言，所述盐可以通过将游离碱形式的这些化合物与化学计算量的合适酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应来制备；通常情况下，优选非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。制备这些盐例如无定形或结晶形式的对甲苯磺酸盐的进一步详细说明可以参见PCT/US08/03340和/或美国临时申请No.61/036,069。
包含本发明化合物的药物组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂(例子包括但不限于芝麻油)及盖伦制剂领域已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等。
制备本发明化合物的方法：
其中X是-NH-或–N(CH3)-且Y是–C(＝O)的本发明化合物可以通过(6bR,10aS)-2-氧基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉或其1-甲基类似物与4-氯-4′-氟丁酰苯按照以下方案1反应来制备：
Figure BDA0003267409120000401
X＝-NH-或-N(CH3)-
方案1
其中X是-NH-或–N(CH3)-且Y是–CH(OH)-的本发明化合物可以通过使在方案1中制得的4-((6bR,10aS)-2-氧基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮(或其1-甲基类似物)与还原剂按照以下方案2反应来制备：
Figure BDA0003267409120000402
X＝-NH-或-N(CH3)-
方案2
还原剂可以是金属氢化物，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝、二异丁基氢化铝，优选硼氢化钠。用于还原酮的其它试剂可以参见Jerry March,高等有机化学、反应机理和结构(Advanced Organic Chemistry,Reactions Mechanisms andStructures),第910-911页(1992,John Wiley&Sons,Inc.),第4版，将其内容引入本文以供参考。
本发明化合物的非对映体的分离或提纯可以通过本领域公知的常规方法实现，例如柱提纯、制备型薄层色谱、制备型HPLC、结晶、滴定、模拟移动床等等。
其中Y是–CH(O-R1)-且R1不是氢的式I化合物可以通过一些常用的酯化方法制备，例如酰基卤、酸酐或活性酯的醇解。例如，其中R1是–C(O)-烷基的式I化合物可以通过以下物质的反应制备：
(a)L–C(O)-C1-21烷基，其中L是离去基团，例如卤素基团(例如氯或溴),三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)、甲苯磺酰氧基(-O-S(O)2-C6H4-CH3)、甲基磺酰氧基(-O-S(O)2-CH3)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基氧基或琥珀酰亚氨基基氧基，与
(b)其中Y是–C(H)(OH)的式I化合物，
此反应优选在碱(例如二异丙基胺、三乙胺或吡啶)的存在下进行。例如L–C(O)-C1-21烷基是乙酰基卤、癸酰基卤或庚酰基卤，其可以通过HO-C(O)-C1-21烷基例如与亚硫酰氯、P(X’)3或P(X’)5反应制备，其中X’是Cl或Br。当L是甲苯磺酰氧基-C(O)-C1-21烷基或甲基磺酰氧基-C(O)-C1-21烷基时，这些化合物可以通过HO-C(O)-C1-21烷基与甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反应制备，优选在碱例如吡啶的存在下进行。其中R1不是H的式II-A化合物的合成可以参见以下方案3：
Figure BDA0003267409120000411
方案3
或者,其中R1不是H的式II-A化合物的合成可以通过HO-C(O)-C1-21烷基与(i)其中Y是–C(H)(OH)的式I化合物在碱例如DIEPA和NEt3的存在下反应,和与(ii)脱水剂或偶联剂例如四氟硼酸2-氟-1-乙基吡啶
Figure BDA0003267409120000422
(FEP)、六氟磷酸四甲基氟铵(TFFH)或六氟磷酸1,1,3,3-二(四亚甲基)氯铵(PyClU)反应制备。
本发明化合物的盐可以按照与以下文献所述相似的方法制备：美国专利No.6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680；U.S.RE39679；和WO2009/114181，将其内容各自全部引入本文以供参考。
制得的化合物的非对映体可以例如通过HPLC使用
Figure BDA0003267409120000423
AY-H,5μ,30x250mm在室温下分离，其中用10％乙醇/90％己烷/0.1％二甲基乙基胺洗脱。可以在230nm检测到峰，从而得到98-99.9％ee的非对映体。
实施例1：合成4-((6bR，10aS)-2-氧基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮
Figure BDA0003267409120000421
在室温下将(6bR，10aS)-2-氧基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙基酯(6.4g，21.2mmol)悬浮在HBr乙酸溶液(64mL，33％w/w)中。混合物在50℃下加热16小时。在冷却和用乙酸乙酯(300mL)处理后，混合物进行过滤。滤饼用乙酸乙酯(300mL)洗涤，然后在真空下干燥。所得的HBr盐然后悬浮在甲醇(200mL)中，并用干冰在异丙醇中冷却。在剧烈搅拌下，向悬浮液缓慢加入氨溶液(10mL,7N在甲醇中)以将混合物的pH调节到10。所得的混合物在真空下干燥且未进一步提纯，得到粗的(6bR,10aS)-2-氧基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉(8.0g),其直接用于下一步。MS(ESI)m/z 230.2[M+H]+。
粗的(6bR,10aS)-2-氧基-2,3,6b,9，10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉(1.4g)溶解在DMF(14mL)中，然后接连加入KI(2.15g)和4-氯-4′-氟丁酰苯(2mL)。混合物用氩气脱气，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA，2mL)。混合物在78℃下加热2小时。在冷却后，在减压下除去溶剂。深棕色残余物悬浮在二氯甲烷(100mL)中，然后用水(30mL)萃取。有机层进行分离，并用K2CO3干燥。在过滤后，在减压下除去溶剂。所得的粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，其中用在含有在甲醇中0.1％7N氨的乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脱，得到4-((6bR,10aS)-2-氧基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮，是浅黄色固体(767mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.1–8.0(m，2H),7.3(dd,J＝8.86Hz,2H),6.8(d，J＝7.25Hz,1H)，6.6(dd,J＝7.55Hz,1H)，6.6(d，J＝7.74Hz,1H),3.8(d,J＝14.49Hz,1H),3.3–3.3(m,1H),3.2–3.2(m，1H)，3.1–3.0(m,1H),3.0(t，J＝6.88Hz,2H),2.8–2.8(m，1H),2.6–2.5(m，1H),2.3–2.2(m，2H),2.1–2.0(m，1H),1.9–1.8(m，1H),1.8(t，J＝6.99Hz,2H)，1.6(t，J＝11.25Hz，2H).MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+。
实施例2：合成4-((6bR,10aS)-2-氧基-2,3,6b,9,10，10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇
Figure BDA0003267409120000431
将4-((6bR，10aS)-2-氧基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮(50mg,0.127mmol)溶解在甲醇(5mL)中。在搅拌下，分批加入NaBH4(31mg,0.82mmol)。在完成添加后，混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发甲醇。残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后用水(2x0.5mL)萃取。合并的有机相用K2CO3干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，然后进一步在真空下干燥以得到4-((6bR,10aS)-2-氧基-2,3，6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇，是浅黄色发泡固体(45mg,收率为90％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.3(s,1H),7.4–7.3(m，2H),7.2–7.1(m，2H),6.7(d，J＝7.29Hz,1H),6.7–6.6(m，1H),6.6(d，J＝7.74Hz，1H),5.4(s，1H),4.7–4.4(m,1H),3.8(d,J＝14.49Hz,1H),3.3–3.3(m，1H),3.3–3.2(m，1H)，3.2–3.1(m，1H)，2.8–2.7(m，1H)，2.6–2.5(m,1H),2.3–2.1(m,2H),2.1–2.0(m，1H)，2.0–1.9(m,1H),1.8–1.7(m,1H),1.7–1.5(m，3H),1.5–1.4(m，1H),1.4–1.3(m,1H).MS(ESI)m/z 396.2[M+H]+。
实施例3：合成(6bR,10aS)-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b,7,8,9,10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮
Figure BDA0003267409120000441
将(6bR，10aS)-6b，7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(100mg,0.436mmol)、1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯(100μL,0.65mmol)和KI(144mg,0.87mmol)在DMF(2mL)中的混合物用氩气脱气3分钟，并加入DIPEA(150μL,0.87mmol)。所得的混合物加热到78℃并在此温度下搅拌2小时。将混合物冷却到室温，然后过滤。滤饼通过硅胶柱色谱法提纯，其中使用在甲醇/7N NH3在甲醇中的混合物(1:0.1v/v)中的0-100％乙酸乙酯梯度作为洗脱剂，得到部分纯化的产物，其进一步用半制备型HPLC***提纯16分钟，其中使用在含有0.1％甲酸的水中的0-60％乙腈梯度，得到作为固体的标题产物(50mg,收率为30％)。MS(ESI)m/z 406.2[M+1]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.3(s，1H),7.2–7.1(m,2H),7.0–6.9(m，2H),6.8(dd,J＝1.03,7.25Hz,1H)，6.6(t,J＝7.55Hz,1H),6.6(dd,J＝1.07,7.79Hz，1H),4.0(t，J＝6.35Hz，2H),3.8(d，J＝14.74Hz,1H),3.3–3.2(m，3H),2.9(dd,J＝6.35,11.13Hz,1H),2.7–2.6(m，1H),2.5–2.3(m,2H),2.1(t,J＝11.66Hz，1H),2.0(d,J＝14.50Hz,1H)，1.9–1.8(m，3H)，1.7(t，J＝11.04Hz,1H)。
药理学特征：
如上所述，本发明化合物具有独特的药理学特征，与5-HT2A、D1和mu阿片受体结合。
例如，实施例3的化合物对于5-HT2A、D1和mu阿片受体具有低的纳摩尔亲和力，其Ki值分别是8.3nM、50nM和11nM。
实施例3化合物的药理学特征是使用体外受体结合和基于细胞的功能分析和对于5-HT2A、D1、D2和mu阿片受体的功能活性的体内实验研究的，包括DOI诱导的头痉挛，***诱导的过度活跃，脑部磷酸化蛋白水平(酪氨酸羟化酶和GluN2B)的蛋白免疫印迹(Westernblotting)检测，以及在经典小鼠痛觉甩尾分析中的***活性的阻断。
实施例3的化合物显示在动物中的口服活性和优异的代谢稳定性。实施例3化合物的口服施用潜在地阻断小鼠的DOI诱导的头痉挛(EC50＝0.23mg/kg,p.o.)，证明了作为5-HT2A拮抗剂的强功能活性。实施例3的化合物在所检测的剂量时没有破坏纹状体多巴胺神经传输，这表现为缺乏对纹状体酪氨酸羟化酶的效果，这种酶是多巴胺合成的速率限制酶。实施例3的化合物(0.3mg/kg,p.o.)显示潜在的***体内拮抗，按照与其5-HT2A受体效果相当的剂量阻断在小鼠中的***诱导的过度活跃和***诱导的痛觉缺失(即0.1mg/kg和更大,p.o.)。
以下实施例描述关于本发明化合物的药理学特征的其它细节。
实施例4：细胞和核受体功能分析
按照Wang,J.B.等(1994),FEBS Lett.,338：217-222所述的工序对于式II-B和II-C的化合物进行细胞和核受体功能分析。这些化合物在几种浓度下进行检测以确定它们的IC50或EC50。细胞激动剂效果是作为相对于公知对照激动剂对每个目标的对照响应的百分比计算的，细胞拮抗剂效果是作为相对于对照激动剂对每个目标的响应的抑制百分比计算的。
进行以下分析以测定式II-B化合物对于μ(MOP)(h)受体的效果：
Figure BDA0003267409120000461
对于拮抗剂，使用改良的Cheng Prusoff公式计算表观离解常数(KB)：
Figure BDA0003267409120000462
其中A＝在分析中的对照激动剂的浓度，并且EC50A＝对照激动剂的EC50值。
发现式II-B化合物具有μ(MOP)(h)(拮抗剂效果)，其中IC50是1.3x10-6M，KB是1.4x10-7M；并且发现式II-C化合物的IC50是大于1x10-5，这是所检测的最高浓度。
此结果表示为在式II-B或II-C化合物的存在下得到的对照激动剂响应的百分比：
Figure BDA0003267409120000463
和对照激动剂响应的抑制百分比：
Figure BDA0003267409120000471
EC50值(产生一半最大响应值时的浓度)和IC50值(引起对照激动剂响应的一半最大抑制值时的浓度)是通过用平均重复值产生的浓度-响应曲线的非线性回归分析确定的，其中使用Hill公式曲线拟合：
Figure BDA0003267409120000472
其中Y＝响应，A＝曲线的左渐进线，D＝曲线的右渐进线，C＝化合物的浓度，并且C50＝EC50或IC50，并且nH＝斜度因子。此分析是使用机构内部开发的软件进行的，并通过与用于
Figure BDA0003267409120000473
的商业软件
Figure BDA0003267409120000474
4.0(
Figure BDA0003267409120000475
1997，SPSS Inc.)产生的数据比较来验证。
实施例5：式II-B和II-C化合物的受体结合特征
检测式II-A和II-B化合物和实施例3化合物的受体结合，其中使用式A化合物的甲苯磺酸盐作为对照。采用以下文献工序，其中每个文献各自全部引入本文以供参考：5-HT2A：Bryant,H.U.等(1996),Life Sci.,15：1259-1268；D2：Hall,D.A.和Strange,P.G.(1997),Brit.J.Pharmacol.,121：731-736；D1：Zhou,Q.Y.等(1990),Nature,347：76-80；SERT：Park,Y.M.等(1999),Anal.Biochem.,269：94-104；Mu阿片受体：Wang,J.B.等(1994),FEBSLett.,338：217-222。
一般而言，此结果表示为在所检测化合物存在下得到的相对于对照特异性结合的百分比：
Figure BDA0003267409120000476
和表示为相对于对照特异性结合的抑制百分比：
Figure BDA0003267409120000477
IC50值(引起对照特异性结合的一半最大抑制值时的浓度)和Hill系数(nH)是通过用平均重复值产生的竞争曲线的非线性回归分析确定的，其中使用Hill公式曲线拟合：
Figure BDA0003267409120000481
Y＝特异性结合，A＝曲线的左渐进线，D＝曲线的右渐进线，C＝化合物的浓度，C50＝IC50，并且nH＝斜度因子。此分析是使用机构内部开发的软件进行的，并通过与用于
Figure BDA0003267409120000482
的商业软件
Figure BDA0003267409120000486
4.0(
Figure BDA0003267409120000483
1997，SPSS Inc.)产生的数据比较来验证。抑制系数(Ki)是使用Cheng Prusoff公式计算的：
Figure BDA0003267409120000484
其中L＝在分析中的放射性配体的浓度，并且KD＝放射性配体对受体的亲和力。Scatchard图用于确定KD。
得到以下受体亲和力结果，其中使用式A化合物的甲苯磺酸盐作为对照：
Figure BDA0003267409120000485
实施例6：在小鼠中的DOI诱导的头痉挛(Head Twitch)模型
R-(-)-2,5-二甲氧基-4-碘***(amphetamine)(DOI)是5-羟色胺5-HT2受体家族的激动剂。当施用给小鼠时,其产生与经常头痉挛有关的行为特征。这些头痉挛在预定时间内的频率可以用于估算脑部的5-HT2受体激动。相反，这种行为分析可以用于测定脑部的5-HT2受体拮抗，这通过在使用或不使用拮抗剂的情况下施用DOI、并记录在施用该拮抗剂后的DOI诱导头痉挛的减少来进行。
如Darmani等,Pharmacol Biochem Behav.(1990)36：901–906(将其内容全部引入本文以供参考)所述的方法在一些改良的情况下使用。用(±)-DOI HCl进行皮下注射，并立即将小鼠放入常规塑料笼中。在施用DOI后1分钟时开始，在6分钟内计数头痉挛的次数。在注射DOI之前0.5小时的时候，口服施用所检测的化合物。所得的面积作为用于减少DOI诱导的头痉挛的EC50计算。结果如下表1所示：
化合物 EC<sub>50(</sub>mg/kg,p.o.)
实施例1(式II-B) 0.23
实施例2(式II-C) 2.03
实施例3 0.44
式A 0.09
式B 0.31
此结果表明实施例1和3的化合物潜在地阻断DOI头痉挛,这与式A和C的对照化合物相当，并符合实施例5中所示的体外5-HT2A结果。相比之下，实施例2的化合物在此功能分析中是较弱的，这符合实施例5中的体外数据，表明此化合物在其5-羟色胺受体(5-HT2A)拮抗方面是与其它结构相似的化合物相比较弱的。
实施例7：小鼠甩尾分析
小鼠甩尾分析用于检测痛觉缺失，这由受限小鼠的疼痛反射阈值表示。使雄性CD-1小鼠的尾巴置于高强度红外热源的集中束下，导致尾部受热。记录在开启加热仪器和小鼠尾巴从热源路径上甩出之间的时间(潜伏期)。施用***导致痛觉缺失，这产生小鼠对于热的反应的延迟(增加的潜伏期)。在施用***拮抗剂、即纳洛酮之前，效果相反并获得正常的潜伏时间。此实验用作功能分析以评价mu-阿片受体的拮抗。
10只雄性CD-1小鼠(年龄是约8周)分配为五个治疗组的每个组。这些组如下处置：组(1)[负对比]：在甩尾实验前的60分钟时施用0.25％甲基纤维素介质p.o.,并在甩尾实验前的30分钟时施用盐水介质；组(2)[正对比]：在实验前的60分钟时施用0.25％甲基纤维素介质p.o.,并在实验前的30分钟时施用在盐水中的5mg/kg***；组(3)[正对比]：在实验前的50分钟时施用在盐水中的3mg/kg纳洛酮，并在实验前的30分钟时施用在盐水中的5mg/kg***；组(4)-(6)：在实验前的60分钟时施用在0.25％甲基纤维素介质p.o.中的0.1mg/kg、0.3mg/kg或1mg/kg的实验化合物，并在实验前的30分钟时施用5mg/kg***。对于实施例1和实施例3的化合物重复进行此实验。结果作为以秒为单位的平均潜伏期列在下表中：
Figure BDA0003267409120000501
结果证明实施例1和实施例3的化合物都具有对于***诱导的mu-阿片受体活性的剂量依赖性阻断作用。
实施例8：CNS磷酸化蛋白特征
也进行综合分子磷酸化研究以检测实施例1和实施例3的化合物的中枢神经***(CNS)特征。检测在小鼠伏隔核(Nucleus accumbens)中的对于所选关键中枢神经***蛋白的蛋白磷酸化程度。所检测的蛋白包括ERK1、ERK2、Glu1、NR2B和TH(酪氨酸羟化酶)，并且实施例1和3的化合物与抗精神病药利培酮和氟哌啶醇进行比较。
小鼠用实施例1或3的化合物按照3mg/kg的剂量或用2mg/kg氟哌啶醇治疗。通过聚焦微波颅脑照射在注射后30分钟至2小时处死小鼠，这保持在死亡时存在的脑磷酸化蛋白。然后从每个小鼠的脑部解剖伏隔核、切片并在液氮中冷冻。样品进一步准备用于经由SDS-PAGE电泳、然后磷酸化蛋白特异性免疫印迹进行磷酸化蛋白分析，如Zhu H,等,BrainRes.2010Jun 25；1342：11-23中所述。在每个位置的磷酸化进行定量，并归一化成总蛋白水平(非磷酸化的)，并表示为在介质治疗的对照小鼠中的磷酸化水平。
结果证明实施例1的化合物和实施例3的化合物都不具有对于Ser40在30分钟或60分钟时酪氨酸羟化酶磷酸化的显著效果，与氟哌啶醇和利培酮相比，其中在TH磷酸化中，氟哌啶醇产生大于400％的增加，利培酮产生大于500％的增加。这证明本发明化合物不会破坏多巴胺的代谢。
结果还证明实施例1或实施例3的化合物都不具有对于Tyr1472在30-60分钟时NR2B磷酸化的显著效果。这些化合物导致对Ser845在GluR1磷酸化中的轻微增加，并且导致对Thr183和Tyr185在ERK2磷酸化中的轻微降低。

Claims (16)

1.游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物、或者包含所述化合物和与其混合的药学上可接受的载体的药物组合物在生产用于治疗或预防中枢神经***障碍的药物中的用途：
Figure FDA0003267409110000011
其中：
X是–NH-；
L是O；
Z是–CH(O-R1)-、-O-或-C(＝O)-；
R1是H；
其中所述障碍是选自药物依赖性，例如阿片制剂依赖性和/或醇依赖性，或者药物或醇依赖性(例如阿片制剂依赖性)戒断，或者物质使用障碍，例如阿片滥用。
2.根据权利要求1的用途，其中Z是–CH(O-R1)-，并且R1是H。
3.根据权利要求1的用途，其中Z是-C(＝O)-。
4.根据权利要求1的用途，其中Z是–O-。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述化合物是经分离或纯化的游离或盐的形式。
6.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述化合物是药学上可接受的盐的形式。
7.根据权利要求1的用途，其中所述化合物是：
Figure FDA0003267409110000021
其是酸的加成盐的形式，所述酸选自谷氨酸、酒石酸、苹果酸或抗坏血酸。
8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中所述化合物是与药学上可接受的载体混合。
9.根据权利要求8的用途，其中药学上可接受的载体包含聚合物基质。
10.根据权利要求8或9的用途，其中药学上可接受的载体是药学上可接受的稀释剂。
11.根据权利要求9的用途，其中聚合物基质是可生物降解的聚(d,l-丙交酯-co-乙交酯)微球。
12.根据权利要求1-11中任一项的用途，其中药物依赖性是物质成瘾、物质使用障碍或物质诱导障碍。
13.根据权利要求12的用途，其中物质诱导障碍是选自中毒，戒断，物质诱导的智力障碍，包括物质诱导的精神病，物质诱导的双相障碍和相关障碍，物质诱导的抑郁障碍,物质诱导的焦虑障碍，物质诱导的强迫症和相关障碍,物质诱导的睡眠障碍，物质诱导的性功能紊乱，物质诱导的精神错乱和物质诱导的神经认知障碍。
14.根据权利要求12的用途，其中患者患有焦虑综合征或被诊断为焦虑作为共病障碍或作为残余障碍，并且其中此方法不包括进一步施用抗焦虑剂，例如苯并二氮。
15.根据权利要求1-14中任一项的用途，其中还包括施用一种或多种选自以下的额外治疗剂：阿片激动剂或部分阿片激动剂，例如mu-激动剂或部分激动剂，或kappa-激动剂或部分激动剂，包括混合的激动剂/拮抗剂(例如具有部分mu-激动剂活性和kappa-拮抗剂活性的试剂)。
16.根据权利要求1-14中任一项的用途，其中还包括施用丁丙诺啡。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009145900A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods and compositions for sleep disorders and other disorders
KR20140146192A (ko) 2012-04-14 2014-12-24 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
PT2968320T (pt) 2013-03-15 2021-01-28 Intra Cellular Therapies Inc Compostos orgânicos
CA2932610C (en) 2013-12-03 2023-08-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of schizophrenia
PL3125893T3 (pl) 2014-04-04 2024-02-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterowane gamma-karboliny w fuzji z heterocyklami jako antagoniści receptorów 5-HT2A
CN108883111B (zh) 2016-01-26 2021-10-08 细胞内治疗公司 有机化合物
JP6686168B2 (ja) 2016-03-25 2020-04-22 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
CN110072518B (zh) 2016-10-12 2021-10-26 细胞内治疗公司 无定形固体分散体
WO2018126140A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3562484B1 (en) 2016-12-29 2021-08-25 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline derivatives useful in the treatment of cns disorders
JP7132939B2 (ja) 2017-03-24 2022-09-07 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規組成物および方法
MX2020000967A (es) * 2017-07-26 2020-09-28 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
AU2018307479B2 (en) 2017-07-26 2024-06-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2019178484A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2019183341A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US20210009592A1 (en) * 2018-03-23 2021-01-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3801527A4 (en) 2018-06-08 2022-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
EP3609891A4 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. SYNTHESIS OF CONDENSED GAMMA CARBOLINE WITH SUBSTITUTED HETEROCYCLE
EP3809510A4 (en) 2018-06-15 2021-08-11 Lg Chem, Ltd. SOLID ELECTROLYTIC MEMBRANE AND FULLY SOLID BATTERY INCLUDING IT
CN112584838A (zh) 2018-08-31 2021-03-30 细胞内治疗公司 新方法
BR112021011792A2 (pt) * 2018-12-17 2021-08-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Composto orgânico
EP3898581A4 (en) * 2018-12-17 2022-08-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. SYNTHESIS OF CONDENSED GAMMA-CARBOLINES WITH SUBSTITUTED HETEROCYCLE
JP7520012B2 (ja) * 2018-12-17 2024-07-22 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 置換複素環縮合γ－カルボリンの合成
JP2022515158A (ja) * 2018-12-21 2022-02-17 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
US20220056031A1 (en) * 2018-12-21 2022-02-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
AU2020212019A1 (en) * 2019-01-23 2021-09-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating addiction
EP3946345A4 (en) * 2019-04-04 2023-01-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEUROPATHIC PAIN TREATMENT METHODS
WO2021062307A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
US11753419B2 (en) 2019-12-11 2023-09-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)phenyl)butan-1-one for treating conditions of the central nervous system and cardiac disorders
CA3194682A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Zehong Wan Heterocyclic substituted fused .gamma.-carboline derivative, preparationmethod therefor, intermediate thereof and use thereof
WO2024145659A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carbolines acting on the serotonine 5-ht2a receptor

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040220178A1 (en) * 1999-06-15 2004-11-04 Robichaud Albert J. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US20100113781A1 (en) * 2007-03-12 2010-05-06 Intracellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle gamma-carbolines synthesis
CN102105059A (zh) * 2008-05-27 2011-06-22 细胞内治疗公司 用于睡眠障碍和其他疾病的方法和组合物
WO2011133224A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN104519886A (zh) * 2012-04-14 2015-04-15 细胞内治疗公司 有机化合物

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2490813A (en) 1944-11-29 1949-12-13 Standard Oil Co Continuous process for making aryl amines
US3299078A (en) 1962-10-01 1967-01-17 Smith Kline French Lab Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines
US3813392A (en) 1969-06-09 1974-05-28 J Sellstedt Pyrrolo(1,2,3-alpha epsilon)quinoxalin-2(3h)-ones and related compounds
US4115577A (en) 1972-06-19 1978-09-19 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US4238607A (en) 1972-06-19 1980-12-09 Endo Laboratories Inc. Pyridopyrrolo benzheterocycles
US4183936A (en) 1972-06-19 1980-01-15 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US3914421A (en) 1972-06-19 1975-10-21 Endo Lab Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression
US4001263A (en) 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
IE41352B1 (en) 1974-04-01 1979-12-19 Pfizer 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro- -carbolines
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
US4219550A (en) 1978-11-09 1980-08-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4522944A (en) 1982-12-23 1985-06-11 Erba Farmitalia Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use
SE8304361D0 (sv) 1983-08-10 1983-08-10 Ferrosan Ab Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
ATE59289T1 (de) 1985-10-09 1991-01-15 Desitin Arzneimittel Gmbh Verfahren zur herstellung einer darreichungsund dosierungsform fuer arzneimittel-wirkstoffe, reagentien oder andere wirkstoffe.
ATE90683T1 (de) 1986-03-19 1993-07-15 Kumiai Chemical Industry Co 5h-1,3,4-thiazol(3,2-a>pyrimidin-5-on-derivate und diese enthaltende fungizide zubereitungen.
EP0242690B1 (en) 1986-04-07 1993-06-30 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 5H-1,3,4-Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one derivatives and agricultural-horticultural fungicide composition containing the same
HU208484B (en) 1988-08-17 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5538739A (en) 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
DE4018247A1 (de) 1990-06-07 1991-12-12 Lohmann Therapie Syst Lts Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen
IT1271352B (it) 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
KR100354270B1 (ko) 1993-11-19 2003-02-11 알커메스 컨트롤드 테라포이틱스 인코퍼레이티드 Ii 마이크로캡슐화된3-피페리디닐-치환된1,2-벤즈이속사졸및1,2-벤즈이소티아졸
HU225051B1 (en) 1994-03-02 2006-05-29 Organon Ireland Ltd Sublingual or buccal pharmaceutical compositions containing trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US5576460A (en) 1994-07-27 1996-11-19 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of arylamines
US5648542A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Arylamine processes
US5648539A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Low temperature arylamine processes
US5654482A (en) 1996-02-29 1997-08-05 Xerox Corporation Triarylamine processes
US5847166A (en) 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5723671A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
US5705697A (en) 1997-01-30 1998-01-06 Xerox Corporation Arylamine processes
US5723669A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US6323366B1 (en) 1997-07-29 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Arylamine synthesis
GB2328686B (en) 1997-08-25 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd Method for producing arylamine
US6395939B1 (en) 1997-10-06 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Diaryl ether condensation reactions
WO1999043643A2 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations and vinylations of hydrazines, hydrazones, hydroxylamines and oximes
US6235936B1 (en) 1998-02-26 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates
US5902901A (en) 1998-05-07 1999-05-11 Xerox Corporation Arylamine processes
CA2336691C (en) 1998-07-10 2009-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and metal-catalyzed processes
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US20010008942A1 (en) 1998-12-08 2001-07-19 Buchwald Stephen L. Synthesis of aryl ethers
US6440710B1 (en) 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
MXPA01006108A (es) 1998-12-17 2002-09-18 Alza Corp Conversion de capsulas de gelatina rellenas de liquido en sistemas de liberacion controlada mediante multiples recubrimientos.
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6407092B1 (en) 1999-04-23 2002-06-18 Pharmacia & Upjohn Company Tetracyclic azepinoindole compounds
PE20010052A1 (es) 1999-04-23 2001-01-27 Upjohn Co Compuestos de azepinindol tetraciclico como agonistas o antagonistas del receptor de 5-ht
US6713471B1 (en) 1999-06-15 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
IL147109A0 (en) 1999-06-15 2002-08-14 Du Pont Pharm Co Substtituted heterocycle fused gamma-carbolines
DE60001623T2 (de) 1999-12-03 2003-12-18 Pfizer Products Inc., Groton Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
SK7042003A3 (en) 2000-12-20 2004-07-07 Bristol Myers Squibb Co Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
US6849619B2 (en) 2000-12-20 2005-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
WO2002085838A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
US6849640B2 (en) 2001-08-08 2005-02-01 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 1H-pyrido [4,3-b] indoles
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
EP1314554A1 (fr) 2001-11-23 2003-05-28 Kba-Giori S.A. Dispositif de décollage d'éléments de sécurité
MXPA05001191A (es) 2002-07-29 2005-09-12 Johnson & Johnson Metodos y formas de dosificacion para la administracion controlada de paliperidona.
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
CA2494404A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
WO2004041281A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Oregon Health And Science University Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
PL377426A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione tricykliczne gamma-karboliny jako agoniści i antagoniści receptora serotoninowego
CA2532397A1 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Smithkline Beecham Corporation (2s,4s)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-l-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
US7109064B2 (en) 2003-12-08 2006-09-19 Semiconductor Components Industries, L.L.C. Method of forming a semiconductor package and leadframe therefor
JP2005259113A (ja) 2004-02-12 2005-09-22 Ricoh Co Ltd プロセス編集装置、プロセス管理装置、プロセス編集プログラム、プロセス管理プログラム、記録媒体、プロセス編集方法及びプロセス管理方法
CA2564018A1 (en) 2004-03-05 2005-10-13 Pharma C S.A. 8-phenoxy-.gamma. carboline derivatives
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US7592454B2 (en) 2004-04-14 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1793671B1 (en) 2004-09-20 2011-04-27 Mount Sinai School of Medicine Use of memantine (namenda) to treat autism, compulsivity, and impulsivity
WO2006032999A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Pfizer Products Inc. N-methyl hydroxyethylamine useful in treating cns conditions
US7614727B2 (en) 2004-09-30 2009-11-10 Fujifilm Corporation Liquid ejection head, manufacturing method thereof, and image forming apparatus
BRPI0519054A2 (pt) 2004-12-15 2008-12-23 Hoffmann La Roche fenil metanonas bi e tricÍclicas substituÍdas como inibidores de transportador i de glicina (glyt-1) para o tratamento de doenÇa de alzheimer
CA2595711A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Celgene Corporation Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione
US20080194592A1 (en) 2005-08-23 2008-08-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic Compounds
BRPI0617987A2 (pt) 2005-10-06 2011-08-16 Auspex Pharmaceuticals Inc composição, composição farmacêutica, forma de dosagem efervescente, composição farmacêutica oral de comprimidos unitários múltiplos, forma de dosagem farmacêutica de liberação prolongada, forma de dosagem farmacêutica revestida entérica, forma de dosagem farmacêutica estável para administração oral a sujeitos mamìferos, método para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico, método para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori, processo para preparar um composto da fórmula 3, processo para preparar um composto da fórmula 5, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico, pela inibição de secreção de ácido gástrico, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relecionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico
CN101370775A (zh) 2006-01-13 2009-02-18 惠氏公司 作为5-羟基色胺受体配体的经磺酰基取代1h-吲哚
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20110269777A1 (en) 2007-08-01 2011-11-03 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy
CA2698749C (en) 2007-08-02 2017-05-23 Insys Therapeutics Inc. Sublingual fentanyl spray
US9567327B2 (en) 2007-08-15 2017-02-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US20090209608A1 (en) 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
US20090076159A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched eplivanserin
CN101983058A (zh) 2008-02-05 2011-03-02 克莱拉有限公司 缓解抑郁症或改善认知的组合物和方法
WO2009100324A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Schering Corporation Engineered anti-tslpr antibodies
KR101610977B1 (ko) 2008-03-12 2016-04-08 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인 고체
US8309772B2 (en) 2008-07-31 2012-11-13 Celanese International Corporation Tunable catalyst gas phase hydrogenation of carboxylic acids
US20100159033A1 (en) 2008-09-29 2010-06-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzisoxazole modulators of d2 receptor, and/or 5-ht2a receptor
US8778893B2 (en) 2009-10-05 2014-07-15 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-ol metabolites
SG10201510665WA (en) * 2009-12-04 2016-01-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicycle Compounds And Pharmaceutical Compositions Useful For The Treatment Of Neurological Disorders
TWI582092B (zh) 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
KR102161392B1 (ko) 2010-12-16 2020-10-05 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 설하 필름
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012177929A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diabetes with extended release formulations of glp-1 receptor agonists
US10011602B2 (en) 2012-07-06 2018-07-03 The University Of Melbourne Immunological reagents and uses therefor
PE20150777A1 (es) 2012-09-14 2015-06-20 AbbVie Deutschland GmbH and Co KG Derivados triciclicos de quinolinas y de quinoxalinas
PT2968320T (pt) 2013-03-15 2021-01-28 Intra Cellular Therapies Inc Compostos orgânicos
CA2923811C (en) 2013-09-10 2021-07-27 Insys Pharma, Inc. Sublingual buprenorphine spray
CA2932610C (en) 2013-12-03 2023-08-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of schizophrenia
EP3125892A4 (en) 2014-04-04 2017-12-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
PL3125893T3 (pl) 2014-04-04 2024-02-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterowane gamma-karboliny w fuzji z heterocyklami jako antagoniści receptorów 5-HT2A
US10179776B2 (en) 2014-06-09 2019-01-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
KR20240039186A (ko) 2015-06-03 2024-03-26 트리아스텍 인코포레이티드 제형 및 이의 용도
WO2017117514A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Tung Roger D Deuterated iti-007
CN108883111B (zh) 2016-01-26 2021-10-08 细胞内治疗公司 有机化合物
JP6686168B2 (ja) 2016-03-25 2020-04-22 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US20200392135A1 (en) 2016-03-25 2020-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2019513143A (ja) 2016-03-28 2019-05-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規塩類および結晶
EP3436016B1 (en) 2016-03-28 2022-04-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel co-crystals
EP3562484B1 (en) 2016-12-29 2021-08-25 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline derivatives useful in the treatment of cns disorders
WO2018126140A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP7132939B2 (ja) 2017-03-24 2022-09-07 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規組成物および方法
MX2020000967A (es) 2017-07-26 2020-09-28 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
AU2018307479B2 (en) 2017-07-26 2024-06-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3801527A4 (en) 2018-06-08 2022-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
US20220160704A2 (en) 2018-08-08 2022-05-26 Torralva Medical Therapeutics Llc Compositions for opiate and opioid prevention and reversal, and methods of their use
JP2022515158A (ja) 2018-12-21 2022-02-17 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
WO2020223894A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Nirsum Laboratories, Inc. Opioid receptor antagonist prodrugs

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040220178A1 (en) * 1999-06-15 2004-11-04 Robichaud Albert J. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US20100113781A1 (en) * 2007-03-12 2010-05-06 Intracellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle gamma-carbolines synthesis
CN102105059A (zh) * 2008-05-27 2011-06-22 细胞内治疗公司 用于睡眠障碍和其他疾病的方法和组合物
WO2011133224A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN103209704A (zh) * 2010-04-22 2013-07-17 细胞内治疗公司 有机化合物
CN104519886A (zh) * 2012-04-14 2015-04-15 细胞内治疗公司 有机化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL296884A (en) 2022-12-01
US20210060010A1 (en) 2021-03-04
BR112018015283B1 (pt) 2023-09-26
EP3838274B1 (en) 2023-11-01
WO2017132408A1 (en) 2017-08-03
RU2018130727A (ru) 2020-02-27
DK3838274T3 (da) 2024-01-22
EP3407888A4 (en) 2019-06-26
JP2022050417A (ja) 2022-03-30
US10245260B2 (en) 2019-04-02
CN108883111A (zh) 2018-11-23
EP3838274A1 (en) 2021-06-23
EP3407888B1 (en) 2020-12-30
CA3011983A1 (en) 2017-08-03
KR20180099905A (ko) 2018-09-05
AU2017211791B2 (en) 2022-01-06
US20230181576A9 (en) 2023-06-15
JP7471482B2 (ja) 2024-04-19
ES2863471T3 (es) 2021-10-11
PT3838274T (pt) 2023-12-18
JP2019503383A (ja) 2019-02-07
US20170319580A1 (en) 2017-11-09
RU2020134306A3 (zh) 2022-01-13
ES2969145T3 (es) 2024-05-16
PL3407888T3 (pl) 2021-08-30
JP7234337B2 (ja) 2023-03-07
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