JP2019206584A - BETタンパク質阻害剤としての1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン及びピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン - Google Patents
BETタンパク質阻害剤としての1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン及びピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン Download PDFInfo
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Abstract
Description
BET(ブロモドメイン及びエキストラ末端)ファミリーのブロモドメイン含有タンパク質には、保存的な構造組織を含むタンデムN末端ブロモドメインであって、ヒストンのアセチル化リジン残基及びその他のタンパク質に結合できるブロモドメインを共通して有する4つのタンパク質(BRD2、BRD3、BRD4及びBRD−t)がある。BRD2、BRD3及びBRD4はユビキタスに発現し、BRDtは生殖細胞に制限される。BRDタンパク質は、遺伝子の転写の調節と細胞成長の制御において、不可欠な役割を果たす(ただし、これらの役割は重複しない)。BETタンパク質は、メディエーター複合体、PAFc及び超転写伸長複合体を含め、遺伝子の転写の多くの局面を調節する大きなタンパク質複合体と結合している。BRD2及びBRD4タンパク質は、有糸***中、染色体と複合体を形成したままであり、サイクリンD及びc−Mycを含め、細胞周期を開始する重要な遺伝子の転写を促進する必要があることが示されている(非特許文献1)。BRD4は、タンパク質翻訳伸長因子B複合体を誘導遺伝子のプロモーターに動員することによって、RNAポリメラーゼIIのリン酸化をもたらし、遺伝子の生産的な転写と伸長を刺激するのに不可欠である(非特許文献2)。場合によっては、BRD4のキナーゼ活性が、RNAポリメラーゼIIを直接リン酸化して活性化することもある(非特許文献3)。BRD4が欠損した細胞では、細胞周期の進行が阻害される。BRD2及びBRD3は、活発に転写される遺伝子に沿って、ヒストンと結合することが報告されており、転写伸長の促進に関与し得る(非特許文献4)。BETタンパク質は、アセチル化ヒストンに加えて、NF−kBのRelAサブユニット及びGATA1を含むアセチル化転写因子に選択的に結合することによって、それらのタンパク質の転写活性を直接調節して、炎症と造血分化に関与する遺伝子の発現を制御することが示されている(非特許文献5、非特許文献6)。
Xが、C=OまたはCR8R9であり、
Yが、O、SまたはNR10であり、
Zが、CHまたはNであり、
R1とR2が、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及びS(O)2NRc1Rd1から選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してRAから選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているか、
または、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−10シクロアルキル基もしくは4〜10員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基は、それぞれ任意に応じて、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で置換されており、
R3が、H、または独立してハロ、Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及びS(O)2NRc2Rd2から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC1−6アルキルであり、
R4が、H、ハロ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3またはS(O)2NRc3Rd3であり、
R5が、H、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4またはS(O)2NRc4Rd4であり、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してRBから選択した1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、
R6が、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、CNまたはOHであり、
R7が、HまたはC1−4アルキルであり、
R8とR9が、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルから選択されており、
R10が、HまたはC1−4アルキルであり、
それぞれのRAが、独立してCy1、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及びS(O)2NRc1Rd1から選択されており、
それぞれのRBが、独立してCy2、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及びS(O)2NRc4Rd4から選択されており、
それぞれのCyが、独立してC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してRCから選択した1、2、3、4または5個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのRCが、独立してハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及びS(O)2NRc2Rd2から選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及びS(O)2NRc2Rd2から選択した1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、
それぞれのCy1が、独立してC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してRDから選択した1、2、3、4または5個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのRDが、独立してハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及びS(O)2NRc1Rd1から選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及びS(O)2NRc1Rd1から選択した1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、
それぞれのCy2が、独立してC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してREから選択した1、2、3、4または5個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのREが、独立してハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及びS(O)2NRc4Rd4から選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及びS(O)2NRc4Rd4から選択した1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、
それぞれのRa1、Rb1、Rc1及びRd1が、独立してH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているか、
または、いずれのRc1及びRd1も、それらと結合しているN原子と一体となって、独立してC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員のヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換された4、5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール及び5〜6員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基によって置換されており、
それぞれのRa2、Rb2、Rc2及びRd2が、独立してH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているか、
または、いずれのRc2及びRd2も、それらと結合しているN原子と一体となって、独立してC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員のヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換された4、5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール及び5〜6員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基によって置換されており、
それぞれのRa3、Rb3、Rc3及びRd3が、独立してH及びC1−4アルキルから選択されており、
それぞれのRa4、Rb4、Rc4及びRd4が、独立してH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているか、
または、いずれのRc4及びRd4も、それらと結合しているN原子と一体となって、独立してC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員のヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換された4、5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール及び5〜6員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基によって置換されており、
それぞれのRa5、Rb5、Rc5及びRd5が、独立してH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル及びC2−4アルキニルから選択されており、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル及びC2−4アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してOH、CN、アミノ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル及びC1−4ハロアルコキシから選択した1、2もしくは3個の置換基で置換されているか、
または、いずれのRc5及びRd5も、それらと結合しているN原子と一体となって、独立してOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル及びC1−4ハロアルコキシから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換された4、5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
それぞれのRe1、Re2、Re3、Re4及びRe5が、独立してH、C1−4アルキル及びCNから選択されている前記阻害剤に関する。
または、R1とR2は、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC3−10シクロアルキル基を形成している。
または、R1とR2は、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−6シクロアルキル基を形成している。
または、R1とR2は、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC3−6シクロアルキル基を形成している。
または、R1とR2は、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−6シクロアルキル基を形成している。
または、R1とR2は、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC3−10シクロアルキル基を形成している。
または、R1とR2は、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−6シクロアルキル基を形成している。
または、R1とR2は、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC3−10シクロアルキル基を形成している。
または、R1とR2は、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−6シクロアルキル基を形成している。
本発明の化合物は、その塩を含め、既知の有機合成技法を用いて調製できるとともに、多くの考え得る合成経路のいずれかに従って合成できる。
本発明の化合物は、BETタンパク質阻害剤であるので、BETタンパク質の活性と関連する疾患及び障害の治療に有用である。本明細書に記載されている用途では、本発明の化合物のいずれの実施形態も含め、本発明のいずれの化合物も用いてよい。
本発明の化合物は、1つ以上の追加の治療剤を投与するなどの他の治療と併せて、本発明の化合物を投与する併用療法で用いることができる。追加の治療剤は典型的には、治療対象の特定の状態を治療するのに通常用いられる治療剤である。追加の治療剤としては、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド及び免疫抑制剤、ならびにBETタンパク質と関連する疾患、障害または状態を治療するためのキナーゼ阻害剤のBcr−Abl、Flt−3、RAF、FAK及びJAKを挙げることができる。1つ以上の追加の医薬剤は、同時または順次に患者に投与することができる。
本発明の化合物は、医薬として用いる場合、医薬組成物の形態で投与できる。これらの組成物は、製剤分野において周知の方法で調製でき、局所治療が望ましいか、全身治療が望ましいかに応じて、かつ治療する区域に応じて、様々な経路によって投与できる。投与は、局所投与(経皮投与、表皮投与、点眼投与、ならびに鼻腔内投与、膣内投与及び直腸送達を含む粘膜投与を含む)、経肺投与(例えば、ネブライザーを含む、散剤もしくはエアゾール剤の吸入もしくは通気、気管内投与、または鼻腔内投与)、経口投与、あるいは非経口投与であってよい。非経口投与には、静脈内注射もしくは注入、動脈内注射もしくは注入、皮下注射もしくは注入、腹腔内注射もしくは注入、筋内注射もしくは注入、または頭蓋内投与、例えば髄腔内投与もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であることができ、あるいは、例えば、連続潅流ポンプによる投与であってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏剤、ローション剤、クリーム、ゲル剤、滴剤、座剤、噴霧剤、液剤及び散剤を挙げてよい。従来の製剤用担体、水性基剤、粉末基剤、油性基剤、増粘剤などが必要または望ましいことがある。
本発明の別の態様は、イメージング法のみならず、ヒトを含む組織サンプル中のBETタンパク質の位置を特定して定量するため、及び標識化合物の結合を阻害することによって、BETタンパク質のリガンドを同定するためのインビトロアッセイ及びインビボアッセイで有用である、本発明の標識化合物(放射体標識化合物、蛍光標識化合物など)に関する。したがって、本発明は、このような標識化合物を含むBETタンパク質アッセイを含む。
エタノール(3.0mL)と水(1.0mL)中の1.0M水酸化ナトリウムとの混合物に、8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−2−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを溶解させ、80℃までオイルバスで1時間加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸(TFA)で酸性にした。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題物を灰白色非晶質固体として得た(25mg)。LCMS C22H18N3O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 372.1; 実測値: 372.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.98 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.5, 6.4, 3.9 Hz, 5H), 7.17 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 − 6.89 (m, 3H), 6.02 − 5.95 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.47 (s, 3H)
実施例2〜4の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表1に示す。
エタノール(2mL)と水(1mL)中の1.0M水酸化ナトリウムとの混合物に、8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−2−ピリジン−2−イル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン2,2,2トリフルオロアセテート(0.015g、0.028ミリモル)を溶解させ、80℃で2時間撹拌した。その反応混合物を、後処理なしに、C−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)で精製して、表題物を白色固体として得た(0.004g、30%)。LCMS C21H17N4O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 373.1; 実測値 = 373.0
実施例5と同様の方法を用いて、ただし、エチルブロモ(シクロプロピル)アセテートを用いて、表題の化合物を調製し、C−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、2−シクロプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを白色非晶質固体として得た(0.007g、40%)。LCMS C19H18N3O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 336.1; 実測値 = 336.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.55 (q, J = 4.7, 4.1 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 0.82 (ddt, J = 13.0, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 0.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 0.14 − −0.05 (m, 3H)
実施例5と同様の方法を用いて、ただし、メチルブロモ(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセテートを用いて、表題の化合物を白色非晶質固体として調製した(0.008g、40%)。LCMS C21H22N3O4に対する計算値 (M+H)+: m/z = 380.1; 実測値= 380.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.03 − 6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 − 6.11 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.24 − 3.12 (m, 2H), 2.18 − 2.08 (m, 1H), 1.46 − 1.26 (m, 4H)
エタノール(2mL)と水(1mL)中の1.0M水酸化ナトリウムとの混合物に、粗2−エチル−4−メチル−8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(20mg、0.04ミリモル)を溶解させ、その反応混合物を80℃で1時間加熱した。続いて、その反応混合物を、後処理なしに、C−18カラムの分取LC−MS(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)で精製して、2−エチル−4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを白色固体として得た(6mg、40%)。LCMS C19H20N3O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 338.1; 実測値= 338.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.19 − 7.03 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 1.65 (dt, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
エタノール(5.1mL)と水(1.7mL)中の1.0M水酸化ナトリウムとの混合物に、2−イソプロピル−6−メトキシ−8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(0.03g、0.06mol)を溶解させ、80℃までオイルバスで1時間加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、TFAで酸性にした。粗生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(0.02g、50%)。LCMS C20H22N3O4に対する計算値 (M+H)+: m/z = 368.1; 実測値 = 368.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.35 − 7.20 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.28 − 2.09 (m, 1H), 0.80 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 6H)
実施例9B. 2−イソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(エナンチオマー2)
エタノール(3.7mL)と水(1.2mL)中の1.0M水酸化ナトリウムに、tert−ブチル(2−イソプロピル−6−メトキシ−8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)アセテート(0.04g、0.06ミリモル)を溶解させた。その混合物を80℃までオイルバスで1時間加熱し、室温まで冷まし、TFAで酸性にした。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題物を灰白色非晶質固体として得た(0.02g、65%)。LCMS C22H24N3O6に対する計算値 (M+H)+: m/z = 426.1; 実測値 = 426.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 13.02 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.37 − 7.21 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.20 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
エタノール(3.7mL)と水(1.2mL)中の1.0M水酸化ナトリウムとの混合物に、2−(2−イソプロピル−6−メトキシ−8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(0.035g、0.059ミリモル)を溶解させ、80℃までオイルバスで1時間加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、TFAで酸性にした。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(0.015g、47%)。LCMS C23H27N4O5に対する計算値 (M+H)+: m/z = 439.1; 実測値 = 439.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.23 − 6.14 (m, 1H), 4.58 − 4.38 (m, 2H), 4.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.16 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
実施例13〜16の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表2に示す。
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾニトリルを用いて、表題の化合物を調製し、C−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニトリルを白色非晶質固体として得た(0.007g、40%)。LCMS C20H19N4O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 363.1; 実測値= 363.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 − 6.13 (m, 1H), 4.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.29 − 2.16 (m, 1H), 0.78 (dd, J = 6.8, 3.9 Hz, 6H)
エタノール(2mL)と水(1mL)中の1.0M水酸化ナトリウムとの混合物に、2−イソプロピル−4−メチル−8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニトリル(0.027g、0.051ミリモル)を溶解させた。続いて、その混合物を80℃で1時間加熱した。その反応混合物を、後処理なしに、C−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た(0.005g、26%)。LCMS C21H21N4O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 377.1; 実測値 = 377.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 − 7.25 (m, 1H), 6.21 − 6.14 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.27 − 2.18 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程2から得た8−ブロモ−2−イソプロピル−N−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミドを用いて、表題の化合物を調製し、C−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、2−イソプロピル−N−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミドを白色非晶質固体として得た(5mg、30%)。LCMS C21H23N4O4に対する計算値 (M+H)+: m/z = 395.1; 実測値 = 395.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.38 − 8.28 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 − 7.23 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.27 − 2.14 (m, 1H), 0.79 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 6H)
実施例8の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1から得た8−ブロモ−2−イソプロピル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジンを用いて、表題の化合物を調製し、C−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、4−(2−イソプロピル−6−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オンを白色非晶質固体として得た(5mg、30%)。LCMS C21H26N3O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 368.1; 実測値 = 368.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.21 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.75 − 3.67 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.01 − 2.91 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.68 − 1.57 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
実施例23〜24の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表3に示す。
実施例24B. 6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(エナンチオマー2)
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1から得たメチルブロモ(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アセテートを用いて、表題の化合物を調製し、C−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを白色非晶質固体として得た(4mg、20%)。LCMS C23H18ClFN3O4に対する計算値 (M+H)+: m/z = 454.1; 実測値 = 454.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.52 − 7.40 (m, 2H), 7.36 − 7.13 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)
塩化メチレンとTFAとの混合物(2:1)に、2−イソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを溶解させ、室温で3時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮して、油性残渣を得た。この残渣をエタノール(3mL)と水酸化アンモニウム(1mL)に溶解させ、その混合物を一晩、室温で撹拌した。続いて、その混合物を真空濃縮して、ガラス質の残渣を得た。この生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(25mg、42%)。LCMS C19H21N4O4に対する計算値 (M+H)+: m/z = 369.1; 実測値 = 369.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.28 − 2.11 (m, 1H), 0.76 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H)
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程2から得た2−ブロモ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロフェノールを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(18mg、30%)。LCMS C23H24N5O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 418.2; 実測値 = 418.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 − 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.29 − 2.11 (m, 1H), 0.87 − 0.73 (m, 6H)
エタノール(4mL)と水(2mL)中の1.0M水酸化ナトリウムとの混合物に、8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3(4H)−オンを溶解させ、得られた混合物を80℃で1時間加熱した。続いて、その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(7mg、40%)。LCMS C18H16N3O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 322.1; 実測値 = 322.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 − 6.95 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.25 − 1.14 (m, 2H), 1.09 − 0.99 (m, 2H)
実施例30の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1から得たメチル2−[(2−ブロモ−6−ニトロフェニル)アミノ]−2−メチルプロパノエートを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(4mg、20%)。LCMS C18H19N4O2に対する計算値 (M+H)+: m/z = 323.1; 実測値 = 323.1
実施例33〜34の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表4に示す。
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1から得たエチルブロモ(シクロペンチル)アセテートを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(8mg、40%)。LCMS C22H24N3O4に対する計算値 (M+H)+: m/z = 394.1; 実測値 = 394.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.39 − 2.29 (m, 1H), 1.63 − 1.18 (m, 8H)
実施例35B. 2−シクロペンチル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(エナンチオマー2)
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1の8−ブロモ−6−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(50mg、70%)。LCMS C20H22N3O4に対する計算値 (M+H)+: m/z = 368.1; 実測値 = 368.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.32 − 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24 − 6.15 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.29 − 2.11 (m, 1H), 0.89 − 0.72 (m, 6H)
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1から得た8−ブロモ−2−イソプロピル−6−(メトキシメチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(TFAでpH2に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(6mg、30%)。LCMS C21H24N3O4に対する計算値 (M+H)+: m/z = 382.1; 実測値 = 382.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.30 − 7.23 (m, 2H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.25 − 2.17 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 6H)
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1から得たtert−ブチル[(8−ブロモ−2−イソプロピル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)メチル]カルバメートを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(5mg、50%)。LCMS C20H23N4O3に対する計算値 (M+H)+: m/z = 367.1; 実測値 = 367.2
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程2から得たN−[(2−イソプロピル−8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)メチル]エタンスルホンアミドを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(6mg、40%)。LCMS C22H27N4O5Sに対する計算値 (M+H)+: m/z = 459.1.1; 実測値= 459.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.57 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.32 − 7.26 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 − 2.12 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 6H)
実施例40〜41の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表5に示す。
実施例42B. 2−シクロペンチル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(エナンチオマー2)
実施例42の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1の精製エナンチオマーを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た。
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1から得た2−アミノ−6−ブロモ−4−(メチルスルホニル)フェノールを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(55mg、68%)。LCMS C20H22N3O5Sに対する計算値 (M+H)+: m/z = 416.1; 実測値 = 416.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.29 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.32 − 2.18 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
実施例44B. 2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
実施例45〜47の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表6に示す。
実施例47B. 2−イソプロピル−4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
実施例48〜49の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表7に示す。
実施例44の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程5から得た2−アミノ−6−ブロモ−4−(エチルスルホニル)フェノールを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(25mg、20%)。 LCMS C21H24N3O5Sに対する計算値 (M+H)+: m/z = 430.1; 実測値 430.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.05 (s, 1H), 10.95 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 2.28 − 2.12 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
実施例52〜56の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表8に示す。
実施例44の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程3から得た8−ブロモ−6−(メチルスルホニル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3(4H)−オンを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(10mg、30%)。LCMS 計算値C19H18N3O5Sに対する (M+H)+: m/z = 400.1; 実測値 = 400.0
実施例57の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程1から得たメチル2−{[2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)−6−ニトロフェニル]アミノ}−2−メチルプロパノエートを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(12mg、30%)。LCMS C19H21N4O4Sに対する計算値 (M+H)+: m/z = 401.1; 実測値 = 401.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.31 − 7.24 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.24 (s, 6H)
実施例59〜62の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表9に示す。
4−メチル−8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−6−(メチルスルホニル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3(4H)−オンのエタノール(6mL)溶液に、水(2mL、2ミリモル)中の1.0M水酸化ナトリウムを加えた。その反応物を80℃で2時間撹拌してから、室温まで冷ました。その生成物を、後処理なしに、C−19カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た(0.12g、39%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.32 − 1.25 (m, 2H), 1.16 − 1.10 (m, 2H). LCMS C20H20N3O5Sに対する計算値 (M+H)+: m/z = 414.1; 実測値:414.1
実施例65〜66の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表10に示す。
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程3から得た3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た(4mg、40%)。LCMS C21H25N4O5Sに対する計算値 (M+H)+: m/z = 445.1; 実測値 = 445.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.1 (s,1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.4 (d,1H), 3.54 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.3−2.2 (m,1H), 0.80 (dd, 6H)
実施例9の条件と同様の方法を用いて、ただし、工程7から得た8−ブロモ−2,2,4−トリメチル−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンを用いて、粗生成物を調製した。その生成物をC−18カラムの分取HPLC(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)によって精製して、表題の化合物を灰白色非晶質固体として得た(25mg、30%)。LCMS C20H22N3O5Sに対する計算値 (M+H)+: m/z = 416.1; 実測値 416.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)
6−(エチルスルホニル)−2,2,4−トリメチル−8−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンのエタノール(4mL)溶液に、水(1mL、1ミリモル)中の1.0M水酸化ナトリウムを加えた。その反応物を80℃で2時間撹拌し、室温まで冷まし、C−18カラム(pH10に緩衝化した水:アセトニトリルグラジエントで溶出)で分取HPLCによって、後処理なしに精製して、表題の化合物を白色非晶質固体として得た(110mg、50%)。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.12 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS C21H24N3O5Sに対する計算値 (M+H)+: m/z = 430.1; 実測値:430.1
実施例68〜83の化合物と、それらを調製するのに用いた実験手順を下記の表11に示す。
実施例83B. 6−(1−ヒドロキシエチル)−2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(エナンチオマー2)
実施例2〜4、13〜16、23〜24、33〜34、40〜41、45〜49、52〜56、59〜62、65〜66及び68〜83の化合物の1H NMRデータ(分光計Varian Inova 500、Mercury 400またはVarian(もしくはMercury)300)とLCMS質量スペクトルデータ(MS)を下記の表12に示す。
BRD4 AlphaScreen(商標)アッセイ
BRD4−BD1及びBRD4−BD2アッセイを白色の384ウェルポリスチレンプレートで、BD1では最終量40μLで、BD2では60μLで行った。まず、阻害剤をDMSOで段階希釈し、プレートのウェルに加えてから、他の反応成分を加えた。アッセイにおけるDMSOの終濃度は、1.25%(BD1)及び0.83%(BD2)であった。アッセイは、室温で、50nMのビオチン標識テトラアセチル化ヒストンH4ペプチド(H4Ac4)とBRD4−BD1またはBRD4−BD2タンパク質(1nM未満の濃度)を含むアッセイバッファー(50mMトリス−HCl、pH7.5、0.01%Tween−20、0.01%BSA、5mM DTT)中で行った。75分インキュベートしてから、終濃度2〜4μg/mLで、ストレプトアビジンドナービーズ(PerkinElmer 6760002)とGSHアクセプタービーズ(PerkinElmer−AL109C)を添加したアッセイバッファーを20μL、減光下で加えた。プレートの密封後、プレートを遮光下で室温において75分インキュベートしてから、プレートリーダーPHERAstar FS(BMG Labtech)で測定を行った。IC50の算出は、ソフトウェアGraphPad Prism 5.0を用いて、阻害剤濃度の対数に対する制御活性率の曲線をフィッテイングすることによって行った。
KMS.12.BM細胞株(ヒト骨髄腫)をJCRB(日本、大阪)から購入し、10%FBS含有RPMI培地中で維持した。ATPの定量を通じて、本発明の化合物の細胞障害活性を測定するために、96ウェルポリスチレンクリアブラック組織培養プレート(Greiner−bio−one、ニュージャージー州のVWR経由)で、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で、KMS.12.BM細胞をRPMI培地に5000細胞/ウェル/100μLで播種する。3日後、細胞培養試薬Cell Titer−GLO Luminescent(ウィスコンシン州マディソンのPromega)を100mL、各ウェルに10分間、室温で加え、発光シグナルを安定化させる。これによって、存在するATPの定量(代謝活性細胞の存在を示す)に基づき、培地中の生細胞数を割り出す。Top Count 384(Packard Bioscience、マサチューセッツ州ボストンのPerkin Elmer経由)で発光を測定する。薬物なしで培養した細胞と比較して、化合物の阻害能を割り出し、50%の細胞を死滅させるのに必要な化合物濃度として、IC50を報告する。アッセイB1によって割り出した、実施例のIC50のデータを表14に示す。(表中、+は、≦1000nMを指し、++は、>1000nM〜≦10,000nMを指し、NAは、該当するデータがないことを指す。)
KMS.12.BM細胞株(ヒト骨髄腫)をJCRB(日本、大阪)から購入し、10%FBS含有RPMI培地中で維持した。本発明の化合物のC−myc阻害活性を測定するために、96ウェル平底ポリスチレン組織培養プレート(Corning、ニュージャージー州のVWR径由)中で、ある範囲の濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、KMS.12.BM細胞をRPMI培地に、75000細胞/ウェル/200μLで播種する。2時間後、細胞をペレット化し、プロテアーゼ阻害剤(ニューヨーク州グランドアイランドのLife Technologies及びミズーリ州セントルイスのSigma)の存在下で、Cell Extraction Buffer(カリフォルニア州カールズバッドのBioSource)によって溶解させる。清澄化した溶解物を市販のC−myc ELISA(ニューヨーク州グランドアイランドのLife Technologies)で試験する。薬物なしで培養した細胞と比較して、化合物の阻害能を割り出し、50%のC−mycを阻害するのに必要な化合物濃度として、IC50を報告する。
[発明1]
下記の式I
Xが、C=OまたはCR8R9であり、
Yが、O、SまたはNR10であり、
Zが、CHまたはNであり、
R1とR2が、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及びS(O)2NRc1Rd1から選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してRAから選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているか、
または、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−10シクロアルキル基もしくは4〜10員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、これらの基が、それぞれ任意に応じて、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で置換されており、
R3が、H、または独立してハロ、Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及びS(O)2NRc2Rd2から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC1−6アルキルであり、
R4が、H、ハロ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3またはS(O)2NRc3Rd3であり、
R5が、H、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4またはS(O)2NRc4Rd4であり、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してRBから選択した1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、
R6が、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、CNまたはOHであり、
R7が、HまたはC1−4アルキルであり、
R8とR9が、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルから選択されており、
R10が、HまたはC1−4アルキルであり、
それぞれのRAが、独立してCy1、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及びS(O)2NRc1Rd1から選択されており、
それぞれのRBが、独立してCy2、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及びS(O)2NRc4Rd4から選択されており、
それぞれのCyが、独立してC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してRCから選択した1、2、3、4または5個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのRCが、独立してハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及びS(O)2NRc2Rd2から選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及びS(O)2NRc2Rd2から選択した1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、
それぞれのCy1が、独立してC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してRDから選択した1、2、3、4または5個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのRDが、独立してハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及びS(O)2NRc1Rd1から選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及びS(O)2NRc1Rd1から選択した1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、
それぞれのCy2が、独立してC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、これらがそれぞれ、独立してREから選択した1、2、3、4または5個の置換基によって任意に応じて置換されており、
それぞれのREが、独立してハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及びS(O)2NRc4Rd4から選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及びS(O)2NRc4Rd4から選択した1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、
それぞれのRa1、Rb1、Rc1及びRd1が、独立してH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているか、
または、いずれのRc1及びRd1も、それらと結合しているN原子と一体となって、独立してC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員のヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換された4、5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール及び5〜6員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基によって置換されており、
それぞれのRa2、Rb2、Rc2及びRd2が、独立してH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているか、
または、いずれのRc2及びRd2も、それらと結合しているN原子と一体となって、独立してC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員のヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換された4、5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール及び5〜6員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基によって置換されており、
それぞれのRa3、Rb3、Rc3及びRd3が、独立してH及びC1−4アルキルから選択されており、
それぞれのRa4、Rb4、Rc4及びRd4が、独立してH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから選択されており、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員のヘテロアリール)−C1−4アルキル及び(4〜10員のヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルが、それぞれ任意に応じて、独立してC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているか、
または、いずれのRc4及びRd4も、それらと結合しているN原子と一体となって、独立してC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員のヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換された4、5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−10アリール及び5〜6員のヘテロアリールが、それぞれ任意に応じて、独立してハロ、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及びS(O)2NRc5Rd5から選択した1、2もしくは3個の置換基によって置換されており、
それぞれのRa5、Rb5、Rc5及びRd5が、独立してH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル及びC2−4アルキニルから選択されており、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル及びC2−4アルキニルが、それぞれ任意に応じて、独立してOH、CN、アミノ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル及びC1−4ハロアルコキシから選択した1、2もしくは3個の置換基で置換されているか、
または、いずれのRc5及びRd5も、それらと結合しているN原子と一体となって、独立してOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル及びC1−4ハロアルコキシから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換された4、5、6もしくは7員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
それぞれのRe1、Re2、Re3、Re4及びRe5が、独立してH、C1−4アルキル及びCNから選択されている前記化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明2]
式中、Xが、C=Oである、発明1に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明3]
式中、Xが、CR8R9である、発明1に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明4]
式中、Yが、Oである、発明1〜3のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明5]
式中、Yが、NR10である、発明1〜3のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明6]
式中、Zが、CHである、発明1〜5のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明7]
式中、Zが、Nである、発明1〜5のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明8]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル及びCy1から選択されており、前記C1−6アルキルが、独立してRAから選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC3−10シクロアルキル基を形成している、発明1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明9]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記C6−10アリールが、1もしくは2個のハロで任意に応じて置換されており、前記C1−3アルキルが、OHによって任意に応じて置換されているか、
または、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−6シクロアルキル基を形成している、発明1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明10]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、2−クロロ−4−フェニル及び2−ヒドロキシエチルから選択されている、発明1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明11]
式中、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している、発明1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明12]
式中、R1及びR2のうちの1つがHであり、もう一方がHではない、発明1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明13]
式中、R1とR2がそれぞれ、C1−6アルキルである、発明1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明14]
式中、R1とR2がそれぞれ、メチルである、発明1〜7のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明15]
式中、R3が、H、または独立してCy、C(=O)NRc2Rd2及びC(=O)ORa2から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC1−6アルキルである、発明1〜14のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明16]
式中、R3が、H、メチル、エチルまたはプロピルであり、前記メチルが、シクロプロピル、ピリジニル、−C(=O)NHCH3、−C(=O)NH(4−メチルピペラジン−1−イル)または−C(=O)OHで任意に応じて置換されている、発明1〜14のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明17]
式中、R3が、メチルである、発明1〜14のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明18]
式中、R4が、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、CNまたはOHである、発明1〜17のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明19]
式中、R4が、Hである、発明1〜17のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明20]
式中、R5が、H、C1−6アルキル、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4またはS(O)2NRc4Rd4であり、前記C1−6アルキルが、独立してRBから選択した1、2、3、4または5個の置換基で任意に応じて置換されている、発明1〜19のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明21]
式中、R5が、H、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−フリル、CN、NO2、メトキシ、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)−(モルホリン−4−イル)、−C(=O)CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHSO2(CH2CH3)、−CH2NHC(=O)CH3、−CH(OH)CH3、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2−(イソプロピル)、−SO2N(CH3)2、−SO2NH(CH3)、−SO2−NH(イソプロピル)または−SO2−(ピペリジン−1−イル)である、発明1〜19のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明22]
式中、R5が、S(O)2Rb4である、発明1〜19のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明23]
式中、R6が、Hである、発明1〜22のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明24]
式中、R7が、C1−4アルキルである、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明25]
式中、R7が、メチルである、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明26]
式中、R8とR9がそれぞれ、Hである、発明1及び3〜25のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明27]
式中、R10が、Hである、発明1〜3及び5〜26のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明28]
下記の式IIa
[発明29]
式中、Zが、CHである、発明28に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明30]
式中、Zが、Nである、発明28に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明31]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル及びCy1から選択されており、前記C1−6アルキルが、独立してRAから選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC3−6シクロアルキル基を形成している、発明28〜30のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明32]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記C6−10アリールが、1もしくは2個のハロで任意に応じて置換されており、前記C1−3アルキルが、OHによって任意に応じて置換されているか、
または、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−6シクロアルキル基を形成している、発明28〜30のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明33]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、2−クロロ−4−フェニル及び2−ヒドロキシエチルから選択されている、発明28〜30のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明34]
式中、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している、発明28〜30のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明35]
式中、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成している、発明28〜30のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明36]
式中、R1及びR2のうちの1つがHであり、もう一方がHではない、発明28〜30のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明37]
式中、R1とR2がそれぞれ、C1−6アルキルである、発明28〜30のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明38]
式中、R1とR2がそれぞれ、メチルである、発明28〜30のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明39]
式中、R3が、H、または独立してCy、C(=O)NRc2Rd2及びC(=O)ORa2から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC1−6アルキルである、発明28〜38のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明40]
式中、R3が、H、メチル、エチルまたはプロピルであり、前記メチルが、シクロプロピル、ピリジニル、−C(=O)NHCH3、−C(=O)NH(4−メチルピペラジン−1−イル)または−C(=O)OHで任意に応じて置換されている、発明28〜38のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明41]
式中、R3がメチルである、発明28〜38のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明42]
式中、R3がエチルである、発明28〜38のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明43]
式中、R5が、H、C1−6アルキル、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4またはS(O)2NRc4Rd4であり、前記C1−6アルキルが、独立してRBから選択した1、2、3、4または5個の置換基で任意に応じて置換されている、発明28〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明44]
式中、R5が、H、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−フリル、CN、NO2、メトキシ、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)−(モルホリン−4−イル)、−C(=O)CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHSO2(CH2CH3)、−CH2NHC(=O)CH3、−CH(OH)CH3、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2−(イソプロピル)、−SO2N(CH3)2、−SO2NH(CH3)、−SO2−NH(イソプロピル)または−SO2−(ピペリジン−1−イル)である、発明28〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明45]
式中、R5が、S(O)2Rb4である、発明28〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明46]
式中、R5が、S(O)2CH3である、発明28〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明47]
式中、R5が、S(O)2CH2CH3である、発明28〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明48]
式中、R5が、−C(=O)NH2である、発明28〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明49]
式中、R5が、−CH2OCH3である、発明28〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明50]
式中、R7が、メチルである、発明28〜49のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明51]
下記の式IIb
[発明52]
式中、Zが、CHである、発明51の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明53]
式中、Zが、Nである、発明51の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明54]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル及びCy1から選択されており、前記C1−6アルキルが、独立してRAから選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC3−10シクロアルキル基を形成している、発明51〜53のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明55]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記C6−10アリールが、1もしくは2個のハロで任意に応じて置換されており、前記C1−3アルキルが、OHによって任意に応じて置換されているか、
またはR1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−6シクロアルキル基を形成している、発明51〜53のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明56]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、2−クロロ−4−フェニル及び2−ヒドロキシエチルから選択されている、発明51〜53のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明57]
式中、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している、発明51〜53のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明58]
式中、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成している、発明51〜53のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明59]
式中、R1及びR2のうちの1つがHであり、もう一方がHではない、発明51〜53のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明60]
式中、R1とR2がそれぞれ、C1−6アルキルである、発明51〜53のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明61]
式中、R1とR2がそれぞれ、メチルである、発明51〜53のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明62]
式中、R3が、HまたはC1−6アルキルである、発明51〜61のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明63]
式中、R3が、Hまたはメチルである、発明51〜61のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明64]
式中、R5が、HまたはS(O)2Rb4である、発明51〜63のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明65]
式中、R5が、Hまたは−SO2CH3である、発明51〜63のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明66]
式中、R5が、Hまたは−SO2CH2CH3である、発明51〜63のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明67]
式中、R7が、メチルである、発明51〜66のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明68]
式中、R10が、Hである、発明51〜67のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明69]
下記の式IIIaまたはIIIb
[発明70]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル及びCy1から選択されており、前記C1−6アルキルが、独立してRAから選択した1、2、3、4もしくは5個の置換基で任意に応じて置換されているか、
または、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、独立してRAから選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC3−10シクロアルキル基を形成している、発明69に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明71]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール及び4〜10員のヘテロシクロアルキルから選択されており、前記C6−10アリールが、1もしくは2個のハロで任意に応じて置換されており、前記C1−3アルキルが、OHによって任意に応じて置換されているか、
または、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、C3−6シクロアルキル基を形成している、発明69に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明72]
式中、R1とR2が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、2−クロロ−4−フェニル及び2−ヒドロキシエチルから選択されている、発明69に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明73]
式中、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成している、発明69に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明74]
式中、R1とR2が、それらと結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成している、発明69に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明75]
式中、R1及びR2のうちの1つがHであり、もう一方がHではない、発明69に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明76]
式中、R1とR2がそれぞれ、C1−6アルキルである、発明69に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明77]
式中、R1とR2がそれぞれ、メチルである、発明69に記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明78]
式中、R3が、H、または独立してCy、C(=O)NRc2Rd2及びC(=O)ORa2から選択した1、2もしくは3個の置換基で任意に応じて置換されたC1−6アルキルである、発明69〜77のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明79]
式中、R3が、H、メチル、エチルまたはプロピルであり、前記メチルが、シクロプロピル、ピリジニル、−C(=O)NHCH3、−C(=O)NH(4−メチルピペラジン−1−イル)または−C(=O)OHで任意に応じて置換されている、発明69〜77のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明80]
式中、R3が、メチルである、発明69〜77のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明81]
式中、R5が、H、C1−6アルキル、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4またはS(O)2NRc4Rd4であり、前記C1−6アルキルが、独立してRBから選択した1、2、3、4または5個の置換基で任意に応じて置換されている、発明69〜80のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明82]
式中、R5が、H、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−フリル、CN、NO2、メトキシ、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、−C(=O)−(モルホリン−4−イル)、−C(=O)CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHSO2(CH2CH3)、−CH2NHC(=O)CH3、−CH(OH)CH3、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2−(イソプロピル)、−SO2N(CH3)2、−SO2NH(CH3)、−SO2−NH(イソプロピル)または−SO2−(ピペリジン−1−イル)である、発明69〜80のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明83]
式中、R5が、S(O)2Rb4である、発明69〜80のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明84]
式中、R5が、S(O)2CH3である、発明69〜80のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明85]
式中、R5が、S(O)2CH2CH3である、発明69〜80のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
[発明86]
8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−エチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2−ピリジン−2−イル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート、
2−シクロプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−エチル−4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−6−メトキシ−4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
[2−イソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]酢酸、
2−[2−イソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]−N−メチルアセトアミド、
2−[2−イソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセトアミド、
2−イソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2,4−ジイソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニトリル、
2−イソプロピル−4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボニトリル、
2−イソプロピル−4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
2−イソプロピル−N−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−ニトロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
4−(2−イソプロピル−6−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
2−シクロプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−メトキシ−2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−メトキシ−2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3(4H)−オン、
2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
3,3−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン、
2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−N,N−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
2−シクロペンチル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−6−(メトキシメチル)−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(アミノメチル)−2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
N−{[2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]メチル}エタンスルホンアミド、
N−{[2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]メチル}アセトアミド、
2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
2−シクロペンチル−6−メトキシ−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(2−フリル)−2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2−フェニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−(2−ヒドロキシエチル)−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−アセチル−2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(1−ヒドロキシエチル)−2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(エチルスルホニル)−2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−6−(イソプロピルスルホニル)−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
4−(シクロプロピルメチル)−2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
4−エチル−2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(エチルスルホニル)−2−イソプロピル−4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−6−(イソプロピルスルホニル)−4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3(4H)−オン、
3,3−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン、
8’−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6’−(メチルスルホニル)−1’,4’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−キノキサリン]−3’−オン、
(3S)−3−イソプロピル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン、
(3R)−3−イソプロピル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン、
8’−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6’−(メチルスルホニル)−1’,4’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−キノキサリン]−3’−オン、
4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3(4H)−オン、
8’−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6’−(メチルスルホニル)−1’,4’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,2’−キノキサリン]−3’−オン、
8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3(4H)−オン、
4−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)スピロ[1,4−ベンゾオキサジン−2,1’−シクロプロパン]−3(4H)−オン、
2−イソプロピル−N,N−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホンアミド、
2−イソプロピル−N−メチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホンアミド、
N,N,2,2,4−ペンタメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホンアミド、
N,N,2,2−テトラメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホンアミド、
2−イソプロピル−N,N,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホンアミド、
2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
N−イソプロピル−2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホンアミド、
2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(エチルスルホニル)−2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(イソプロピルスルホニル)−2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(エチルスルホニル)−2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(イソプロピルスルホニル)−2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−アセチル−2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(1−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−アセチル−2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
6−(1−ヒドロキシエチル)−2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン及び
2−イソプロピル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
から選択した、発明1に記載の化合物または上記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩。
[発明87]
発明1〜86のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
[発明88]
発明1〜86のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩をBETタンパク質と接触させることを含む、前記BETタンパク質の阻害方法。
[発明89]
BETタンパク質と関連する疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、発明1〜86のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量投与することを含む前記方法。
[発明90]
増殖性障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、発明1〜86のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量投与することを含む前記方法。
[発明91]
前記増殖性障害が、がんである、発明90に記載の方法。
[発明92]
前記がんが、血液がんである、発明91に記載の方法。
[発明93]
前記がんが、腺癌、膀胱がん、芽腫、骨がん、乳がん、脳腫瘍、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、消化器がん、多形性膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、AML、DLBCL、眼がん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腎細胞癌、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、睾丸がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、子宮がん、膣がんまたはウィルムス腫瘍である、発明91に記載の方法。
[発明94]
前記がんが、多発性骨髄腫、AMLまたはDLBCLである、発明91に記載の方法。
[発明95]
前記増殖性障害が、非がん性増殖性障害である、発明90に記載の方法。
[発明96]
自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、発明1〜86のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量投与することを含む前記方法。
[発明97]
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節疾患、皮膚炎、臓器拒絶、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、I型糖尿病から選択される、発明96に記載の方法。
[発明98]
ウイルス感染の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、発明1〜86のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を治療有効量投与することを含む前記方法。
[発明99]
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、エプスタインバーウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスまたはポックスウイルスへの感染である、発明98に記載の方法。
当業者であれば、上記の説明から、本明細書に記載されている形態に加えて、本発明の様々な修正形態が分かるであろう。そのような修正形態も、添付の特許請求の範囲内にあるものと意図されている。本願で引用されている各参照文献は、全ての特許、特許出願及び文献を含め、その全体が参照により本明細書に援用される。
Claims (18)
- 増殖性疾患治療における使用のためのBETタンパク質阻害剤であって、前記BETタンパク質阻害剤がJAKキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、前記BETタンパク質阻害剤が2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのBETタンパク質阻害剤。
- 増殖性疾患治療における使用のためのBETタンパク質阻害剤およびJAKキナーゼ阻害剤の組合せであって、前記BETタンパク質阻害剤が、2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのBETタンパク質阻害剤およびJAKキナーゼ阻害剤の組合せ。
- 増殖性疾患治療における使用のためのJAKキナーゼ阻害剤であって、前記JAKキナーゼ阻害剤がBETタンパク質阻害剤と組み合わせて投与される、前記BETタンパク質阻害剤が2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのJAKキナーゼ阻害剤。
- 前記JAKキナーゼ阻害剤が、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、CYT387、GLPG0634、レスタウルチニブ、パクリチニブ、TG101348またはJAK1選択的阻害剤である、請求項1に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項2に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤およびJAKキナーゼ阻害剤の組合せ、または請求項3に記載の使用のためのJAKキナーゼ阻害剤。
- 前記JAKキナーゼ阻害剤がルキソリチニブである、請求項1に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項2に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤およびJAKキナーゼ阻害剤の組合せ、または請求項3に記載の使用のためのJAKキナーゼ阻害剤。
- 前記JAKキナーゼ阻害剤および前記BETタンパク質阻害剤が同時に投与される、請求項1、4もしくは5のうち1項に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項2、4もしくは5のうち1項に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤およびJAKキナーゼ阻害剤の組合せ、または請求項3〜5のうち1項に記載の使用のためのJAKキナーゼ阻害剤。
- 前記JAKキナーゼ阻害剤および前記BETタンパク質阻害剤が順次に投与される、請求項1、4もしくは5のうち1項に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項2、4もしくは5のうち1項に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤およびJAKキナーゼ阻害剤の組合せ、または請求項3〜5のうち1項に記載の使用のためのJAKキナーゼ阻害剤。
- 血液がん治療における使用のためのBETタンパク質阻害剤であって、前記BETタンパク質阻害剤が化学療法剤と組み合わせて投与され、前記BETタンパク質阻害剤が2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのBETタンパク質阻害剤。
- 血液がん治療における使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せであって、前記BETタンパク質阻害剤が2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ。
- 血液がん治療における使用のための化学療法剤であって、前記化学療法剤がBETタンパク質阻害剤と組み合わせて投与され、前記BETタンパク質阻害剤が2,2,4−トリメチル−8−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン;およびその製薬学的に許容される塩である、前記使用のための化学療法剤。
- 前記化学療法剤が、リツキシマブ、ビンクリスチン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、アザシチジン、クロファラビン、シタラビン、イダルビシンおよびダウノルビシンから選択される、請求項8に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項9に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項10に記載の使用のための化学療法剤。
- 前記血液がんが、急性骨髄性白血病およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される、請求項8に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項9に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項10に記載の使用のための化学療法剤。
- 前記化学療法剤および前記BETタンパク質阻害剤が同時に投与される、請求項8、11もしくは12に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項9、11もしくは12に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項10〜12のうち1項に記載の使用のための化学療法剤。
- 前記化学療法剤および前記BETタンパク質阻害剤が順次に投与される、請求項8、11もしくは12に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項9、11もしくは12に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項10〜12のうち1項に記載の使用のための化学療法剤。
- 前記化学療法剤が、リツキシマブ、ビンクリスチン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびエトポシドから選択され;前記血液がんがびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項8に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項9に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項10に記載の使用のための化学療法剤。
- 前記化学療法剤がリツキシマブであり、前記血液がんがびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項8に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項9に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項10に記載の使用のための化学療法剤。
- 前記化学療法剤が、アザシチジン、クロファラビン、シタラビン、イダルビシンおよびダウノルビシンから選択され;前記血液がんが急性骨髄性白血病である、請求項8に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項9に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項10に記載の使用のための化学療法剤。
- 前記化学療法剤がアザシチジンであり、前記血液がんが急性骨髄性白血病である、請求項8に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤、または請求項9に記載の使用のためのBETタンパク質阻害剤および化学療法剤の組合せ、または請求項10に記載の使用のための化学療法剤。
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