KR20150079968A - 헤테로아릴 유도체 및 그의 용도 - Google Patents
헤테로아릴 유도체 및 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150079968A KR20150079968A KR1020157014882A KR20157014882A KR20150079968A KR 20150079968 A KR20150079968 A KR 20150079968A KR 1020157014882 A KR1020157014882 A KR 1020157014882A KR 20157014882 A KR20157014882 A KR 20157014882A KR 20150079968 A KR20150079968 A KR 20150079968A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tert
- butyl
- trifluoromethyl
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 178
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 109
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 277
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 188
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 91
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 85
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 26
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 26
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 23
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 17
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 16
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 7
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 claims description 6
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 claims description 6
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 3
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 claims description 3
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 claims description 3
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 claims description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 3
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 3
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 claims description 3
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229950011262 pyronaridine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- DJUFPMUQJKWIJB-UHFFFAOYSA-N pyronaridine Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2N=C2C=C(Cl)C=CC2=C1NC(C=C(CN1CCCC1)C=1O)=CC=1CN1CCCC1 DJUFPMUQJKWIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IJYSUQASSCRWHP-UHFFFAOYSA-N 2-[(tert-butylamino)methyl]-4-(4-fluorophenyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound OC=1C(CNC(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 IJYSUQASSCRWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HAYAXGWZBJLRHV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(5,6-dichloropyridin-3-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=C(Cl)C(Cl)=NC=2)=C1O HAYAXGWZBJLRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFCCRMFGDREQEN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(5-chlorothiophen-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1O SFCCRMFGDREQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZNYMBDJQCFIHT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=NC=2)C(F)(F)F)=C1O IZNYMBDJQCFIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDEMMKBEJYAKSL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2N=CC(=NC=2)C(F)(F)F)=C1O YDEMMKBEJYAKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWFGAHPDARVXEN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[5-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=C(Cl)C(=NC=2)C(F)(F)F)=C1O SWFGAHPDARVXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DYULPLHABFGTOQ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[5-fluoro-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=C(F)C(=NC=2)C(F)(F)F)=C1O DYULPLHABFGTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZBYSJRGHRSXIY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O WZBYSJRGHRSXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 336
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 195
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 171
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 127
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 124
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 112
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 82
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 71
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 62
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 62
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 62
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 61
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 54
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 47
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 36
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 36
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=N1 ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 22
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 20
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 19
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 19
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1C=O STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LJWKAKOKZJUXPG-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,6-ditert-butyl-2,4-dihydro-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C2CN(C(C)(C)C)COC2=C1Br LJWKAKOKZJUXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 10
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 10
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 9
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PRPNZBILENTFJX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-tert-butyl-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=CC(CN)=C(O)C(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PRPNZBILENTFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CCMJZMAYKCMIJT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O CCMJZMAYKCMIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- FAXWFCTVSHEODL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Br FAXWFCTVSHEODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFRLMQPMGIMHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 FFRLMQPMGIMHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CGACGSHTSCXSSO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=NCOC2=C1 CGACGSHTSCXSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GCIAXSZCXLDPPZ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-3-tert-butyl-2,4-dihydro-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=C(Br)C=C2CN(C(C)(C)C)COC2=C1Br GCIAXSZCXLDPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QXEUTSONLCRQHV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(4-chlorophenyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1O QXEUTSONLCRQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UOYBSBWDWDOKDI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-hydroxy-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 UOYBSBWDWDOKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- STJYESADHQHHES-UHFFFAOYSA-N [5-tert-butyl-2-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1B(O)O STJYESADHQHHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BNTIPMNMTIAWIW-UHFFFAOYSA-N [6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 BNTIPMNMTIAWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 5
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCKNRHBSGZMOOF-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylperoxyethane Chemical compound COCCOOC HCKNRHBSGZMOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1 JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUTMRJRVZVXKAM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Br)=C(O)C(C=O)=C1 TUTMRJRVZVXKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- DDZMONVSLBORHG-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)phenol Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1O DDZMONVSLBORHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(C)(C)c1cc(C2=CN=IC=C2)c2OCN(*)Cc2c1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc(C2=CN=IC=C2)c2OCN(*)Cc2c1 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- JELQZSVKOONUKD-UHFFFAOYSA-N phenol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1 JELQZSVKOONUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- YPVRENWHCBDGTR-UHFFFAOYSA-N (6-tert-butylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(B(O)O)C=N1 YPVRENWHCBDGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMHIMFDDHRATPU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-5-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CC=C(C)C=N1 PMHIMFDDHRATPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)phenol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1O KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NREOJSOKYCQCKQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-fluorophenyl)phenol Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 NREOJSOKYCQCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBJMBOZJLNXKDI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-tert-butyl-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1Br KBJMBOZJLNXKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXEQRXKBRZHMEE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=C(Br)C=C(C(C)(C)C)C=C1C=O PXEQRXKBRZHMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- XPBAPHHJKFSMSN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2N=C(C=CN=2)C(F)(F)F)=C1O XPBAPHHJKFSMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFBZTMPQRWUBEF-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(3-fluorophenyl)-2-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 GFBZTMPQRWUBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAJSOFXLKFWERP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=N1 HAJSOFXLKFWERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQFPDVORAPNQTI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]benzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C=2N=C(C=CN=2)C(F)(F)F)=C1 MQFPDVORAPNQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFWEKMLMFQSDM-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-2h-1,3-benzoxazine Chemical compound C1NCOC2=C1C=CC=C2Br DLFWEKMLMFQSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHLLTVDZCKUNJN-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 PHLLTVDZCKUNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 3
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 3
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 3
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical group COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- LXFOJKCQSAYVMF-UHFFFAOYSA-N (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1B(O)O LXFOJKCQSAYVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N (nz)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJYSIQOEEVWINB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethoxymethoxy)benzene Chemical group C1=C(Br)C(OCOCCOC)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 OJYSIQOEEVWINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIYRDJLAJYTELF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Br ZIYRDJLAJYTELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOQJJCKZSLMZOB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 MOQJJCKZSLMZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNOWZHICXQBZPX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-chlorophenyl)pyridin-3-ol Chemical compound N1=C(Br)C(O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HNOWZHICXQBZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQUADFAYJOJQJA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(I)N=C1Br IQUADFAYJOJQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1Br YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUHYUUVUQGJUJC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpyridine Chemical compound C1CC1C1=CC=CC=N1 SUHYUUVUQGJUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEROGDHKVWLMCE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(4-methylsulfonylphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 WEROGDHKVWLMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVLGSMZXQCBNLK-UHFFFAOYSA-N 3-[5-tert-butyl-2-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-6-(trifluoromethyl)pyridazine Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=N1 OVLGSMZXQCBNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMLISCKRQMKVLR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxy-5-(4-methylsulfonylphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC(Br)=C(O)C(C=O)=C1 JMLISCKRQMKVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOSVNBGIKAARU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=C1Cl IJOSVNBGIKAARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQNWCFXTGANWQI-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1C(F)(F)F OQNWCFXTGANWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROILLNJICXGZQQ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C=O)=C1O ROILLNJICXGZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMDMYQYOPLITDN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 BMDMYQYOPLITDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIYVNMXPYWIJBL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1 IIYVNMXPYWIJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQAHKWYKBQSDMV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(5,6-dichloropyridin-3-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=NC=2)=C1 KQAHKWYKBQSDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBGUXGMMFCJLQA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2C=NC(=CC=2)C2CC2)=C1 WBGUXGMMFCJLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXZDNIUEQGQONY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 YXZDNIUEQGQONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPPIIKHUOSOZNZ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzaldehyde Chemical compound COCOC1=C(C=O)C=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 WPPIIKHUOSOZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUFYODIECOJWCZ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-3,4-dihydro-2h-1,3-benzoxazine Chemical compound O1CNCC2=CC(Br)=CC(Br)=C21 YUFYODIECOJWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJIKFADWJJKMFE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3-tert-butyl-6-(4-fluorophenyl)-2,4-dihydro-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=C2CN(C(C)(C)C)COC2=C(Br)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 AJIKFADWJJKMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- SFBQNNGMEKUJAN-UHFFFAOYSA-N [5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CC(C(F)(F)F)=C1 SFBQNNGMEKUJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 208000014321 polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- ZPFCRVKPKDEXID-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1h-pyridin-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1(Cl)NC=CC=C1 ZPFCRVKPKDEXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOYTSQHLSUPAC-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-1h-pyridin-2-yl)boronic acid Chemical compound COC1(B(O)O)NC=CC=C1 IPOYTSQHLSUPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCLNCVCDFUJPO-UHFFFAOYSA-N (5-chlorothiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)S1 JFCLNCVCDFUJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTVCRYAQQIJBL-UHFFFAOYSA-N (5-tert-butyl-2-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LRTVCRYAQQIJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGEOBUJTURUUJE-UHFFFAOYSA-N (6-propan-2-yloxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(B(O)O)C=N1 SGEOBUJTURUUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIDMVCUHIKAFT-UHFFFAOYSA-N (6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound N1=CC(B(O)O)=CC=C1N1CCCC1 XRIDMVCUHIKAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLEXBZODPIIHAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[5-tert-butyl-2-hydroxy-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl]methyl]piperazin-1-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)C)CCN1CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O YLEXBZODPIIHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIWHWVUNKWCLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl]ethanone Chemical compound COCOC1=C(C(C)=O)C=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 YAIWHWVUNKWCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBWNSRJHHIUEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-hydroxy-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O URBWNSRJHHIUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHYFZSUBKNCJM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(4-chlorophenyl)benzene Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC(Br)=C1 HUHYFZSUBKNCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCWOEGXCBBFCKS-UHFFFAOYSA-N 1-bromocyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound NC1(Br)CC=CC=C1 UCWOEGXCBBFCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAPCBAYULRXQAN-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCC(C)N CAPCBAYULRXQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIGHASLOKYQXNI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=NC=CC=C1C(F)(F)F XIGHASLOKYQXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAWMLPVDOTNCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=NC=CC=C1F VOAWMLPVDOTNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXHRJKMRGFAIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 GNXHRJKMRGFAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQXTWNDEROLRR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CN=C(C(F)(F)F)C=N1 NMQXTWNDEROLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADZQAYMSPXUJG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-5-fluoropyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=N1 SADZQAYMSPXUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPMTSMBZFSMQG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 RGPMTSMBZFSMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAXDEFXCCITWEU-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCCCN1 NAXDEFXCCITWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAMSISEJZMQEP-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC=N1 CEAMSISEJZMQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=N1 BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPVOYUMWLXBMD-UHFFFAOYSA-N 2-[(tert-butylamino)methyl]-4,6-bis[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound OC=1C(CNC(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=CC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 GKPVOYUMWLXBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBFJPIOHRMLFA-UHFFFAOYSA-N 2-[(tert-butylamino)methyl]-4-chloro-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(Cl)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O QEBFJPIOHRMLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHGAOPACTOLPQC-UHFFFAOYSA-N 2-[(tert-butylamino)methyl]-4-fluoro-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(F)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O XHGAOPACTOLPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHMRNALCJISMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(4-chlorophenyl)-4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound OC=1C(CNC(C)(C)C)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 BCHMRNALCJISMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOPXACDOHPRNQL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=NC=C(C(F)(F)F)C=N1 MOPXACDOHPRNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTVUFLXTAXDDB-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(dimethyl)silyl]-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N FPTVUFLXTAXDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMKNUGWABXMBBG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1Br XMKNUGWABXMBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGLECYAEGYLSJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1Br IFGLECYAEGYLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIALOKIFBWEHA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(3-fluorophenyl)phenol Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 KFIALOKIFBWEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHAXBNDLRPEVPI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-chlorophenyl)phenol Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HHAXBNDLRPEVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNYHKSTCHFIBJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-(2-methoxyethoxymethoxy)benzene Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(Cl)C=C1Br FDNYHKSTCHFIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMVNVJKMHUCHI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-(2-methoxyethoxymethoxy)benzene Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(F)C=C1Br KKMVNVJKMHUCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCCNAHHRXFYAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-tert-butyl-1-(2-methoxyethoxymethoxy)benzene Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1Br XVCCNAHHRXFYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1 UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRBTBCCMVNZBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(Cl)=N1 FZRBTBCCMVNZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCYTQLXAIDJNF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1 TYCYTQLXAIDJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTAQOVYPSZIDTK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=NC=CC=C1C(F)(F)F UTAQOVYPSZIDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLKVJBRTCQNDU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyridine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 PCLKVJBRTCQNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFZZDINNCWFGEO-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypyridine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=N1 IFZZDINNCWFGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXIAFBIDZKQDU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 JBXIAFBIDZKQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIMDJFBHNDZOW-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=N1 UUIMDJFBHNDZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGOPOYHPIKTQSS-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCC(F)(F)F IGOPOYHPIKTQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAVYBAEMMFITK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2OCNCC2=C1 WTAVYBAEMMFITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSRAGLPXRVAPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethoxy)benzaldehyde Chemical compound BrCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 FYSRAGLPXRVAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTFGGKWXRIHLX-UHFFFAOYSA-N 3-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CN=CC=C1C(F)(F)F LKTFGGKWXRIHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQHIHPZHJQYEY-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyridazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=N1 VVQHIHPZHJQYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRROTWYSPBGRKM-UHFFFAOYSA-N 3-[(tert-butylamino)methyl]-4-hydroxy-5-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C#N)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O DRROTWYSPBGRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOWYGWYPKJLNTJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitrile Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(C#N)C=C1Br BOWYGWYPKJLNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLHNOIAOWQFNGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1Br HLHNOIAOWQFNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDHNDVPKRVQPN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(Br)=C1 HEDHNDVPKRVQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVIOPAWVAOHOA-UHFFFAOYSA-N 3-bromonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C=C(Br)C(O)=CC2=C1 PQVIOPAWVAOHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JGFAGOKGYOQIGC-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-6-(4-fluorophenyl)-8-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-1,3-benzoxazine Chemical compound C1N(C(C)(C)C)COC2=C1C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C=C2C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JGFAGOKGYOQIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPRKAFTWLVSIV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxymethoxy)-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 NBPRKAFTWLVSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJMDMKNUDRMOCB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 FJMDMKNUDRMOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJNKJGPJVOGPK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)phenol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 QSJNKJGPJVOGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVNSYMBIJJNLN-UHFFFAOYSA-N 4-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CC=NC=C1C(F)(F)F GUVNSYMBIJJNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDUWMJFLCNPKP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=N1 BKDUWMJFLCNPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICVFJPSNAUMFCW-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-4'-biphenylol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ICVFJPSNAUMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKICWELGRMTQCR-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-chloroquinolin-4-yl)azaniumyl]pentyl-diethylazanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 QKICWELGRMTQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical group C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDXZZGIPQOAJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 BUDXZZGIPQOAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVLXCNAXMRXKJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 MSVLXCNAXMRXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHWDHZBQMFVHR-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonyl-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 GGHWDHZBQMFVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSRGPGHISKIJN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(3-fluoropyridin-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2C(=CC=CN=2)F)=C1 DRSRGPGHISKIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMDOWOPVGFKBPH-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(5-fluoropyridin-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2N=CC(F)=CC=2)=C1 BMDOWOPVGFKBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFHGUKWFLCKSB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1O IYFHGUKWFLCKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFKYWYLIODQB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(diethylaminomethyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O LGRFKYWYLIODQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRGBMOEYQCMKY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(hydroxyiminomethyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=NO)=C(O)C(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ZYRGBMOEYQCMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBWWJCKAOIQJM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC=1C(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=CC(C(C)(C)C)=CC=1CN1CCCC1 KLBWWJCKAOIQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOJHOQTFINAKV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(3-fluoropyridin-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C(=CC=CN=2)F)=C1O OGOJHOQTFINAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLMVHHSREGUAQY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(5-fluoropyridin-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2N=CC(F)=CC=2)=C1O FLMVHHSREGUAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEJTQJUVDCENQ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(5-methylpyridin-2-yl)phenol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(C)(C)C)=CC(CNC(C)(C)C)=C1O DJEJTQJUVDCENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCWYEUWVMTZAN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C2CC2)=C1O ZPCWYEUWVMTZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKCELHRTBMGCP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-(6-methylpyridin-3-yl)phenol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=NC(C)=CC=C1C1=CC(C(C)(C)C)=CC(CNC(C)(C)C)=C1O DVKCELHRTBMGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDGZPKASKRYPOT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=NC=2)C(F)(F)F)=C1O RDGZPKASKRYPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRKKPAMQVYOCP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[3-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]phenol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C(=CN=CC=2)C(F)(F)F)=C1O PGRKKPAMQVYOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPDWWOPRNNLSA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2N=CC=C(C=2)C(F)(F)F)=C1O PWPDWWOPRNNLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUDVNMBSWUIUGT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2N=CC(=NC=2)C(F)(F)F)=C1O HUDVNMBSWUIUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBGKFAQNSHHKB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[5-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=C(Cl)C(=NC=2)C(F)(F)F)=C1O LKBGKFAQNSHHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGCOEXRVBOTYSC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2N=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O PGCOEXRVBOTYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNUBGUAYRFPUSB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[(tert-butylamino)methyl]-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2N=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1O FNUBGUAYRFPUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMLFMSFAOJQIA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2C=NC(=NC=2)C(F)(F)F)=C1 JZMLFMSFAOJQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFVTVTYIHHJRI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2C(=CC=CN=2)C(F)(F)F)=C1 FGFVTVTYIHHJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAVRUSWQGEDHH-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[3-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2C(=CN=CC=2)C(F)(F)F)=C1 JIAVRUSWQGEDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEGYAXYALGCCC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2N=CC=C(C=2)C(F)(F)F)=C1 PJEGYAXYALGCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDBKMGJNLJNGL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2C(=CC=NC=2)C(F)(F)F)=C1 YDDBKMGJNLJNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZZJHFMIBUCSEE-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2N=CC(=CN=2)C(F)(F)F)=C1 AZZJHFMIBUCSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLGWOGZTGRDHY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[5-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2C=C(Cl)C(=NC=2)C(F)(F)F)=C1 RGLGWOGZTGRDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIINQEFCHXJERY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[5-fluoro-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2C=C(F)C(=NC=2)C(F)(F)F)=C1 VIINQEFCHXJERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFGMHVXEIAKPO-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2N=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 KVFGMHVXEIAKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKCWLJAPYHDVID-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=2N=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 GKCWLJAPYHDVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRPOAZTJMKFBA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[[2-(diethylamino)ethylamino]methyl]-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)CCNCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O IRRPOAZTJMKFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRBZFTQHPKVIMB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[[5-(diethylamino)pentan-2-ylamino]methyl]-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)CCCC(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O GRBZFTQHPKVIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKOKVMEULHZQL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[[tert-butyl(cyclohexylmethyl)amino]methyl]-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C(O)C=1CN(C(C)(C)C)CC1CCCCC1 YCKOKVMEULHZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOFKNZMUXRSFF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1 BZOFKNZMUXRSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDNSYCLZAIUTO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-2-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CC=C(C)N=C1 UXDNSYCLZAIUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFIJAUXEOVAII-UHFFFAOYSA-N 5-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C1=CN=C(C(F)(F)F)C(F)=C1 KOFIJAUXEOVAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCHRGFQWZMVNX-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CN=C1 CPCHRGFQWZMVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBTKGCBCAGPRNI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-methoxyethoxymethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 YBTKGCBCAGPRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIDZCFMBPKDQL-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 HWIDZCFMBPKDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPAPNDGHQQBOE-UHFFFAOYSA-N 5-[5-fluoro-2-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 XBPAPNDGHQQBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKAZPAHPAIMBL-UHFFFAOYSA-N 5-[5-tert-butyl-3-[(tert-butylamino)methyl]-2-hydroxyphenyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C#N)=C1O CKKAZPAHPAIMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIFDWXWNFKZVEI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=C(Br)C=N1 GIFDWXWNFKZVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNBRDZXJMPDGH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(I)N=C1 HSNBRDZXJMPDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=N1 OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQJQEROUCVZNG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine Chemical compound FC1=C=NC=C[CH]1 ODQJQEROUCVZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGFWAMMWJYASR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZNGFWAMMWJYASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=CC=C[N]1 AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WGECVBOSWPFBDY-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)O.CC=1C=CC=NC1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)O.CC=1C=CC=NC1 WGECVBOSWPFBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRABLVTQKHJND-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(OC)COC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(OC)COC QZRABLVTQKHJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUHVLVQUVPPGG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NCc1cc(-c(cc2C(F)(F)F)ccc2Cl)cc(-c2ccc(C(F)(F)F)nc2)c1O Chemical compound CC(C)(C)NCc1cc(-c(cc2C(F)(F)F)ccc2Cl)cc(-c2ccc(C(F)(F)F)nc2)c1O UOUHVLVQUVPPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRPOKUTRGVDKF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1CN(CC2)CCN2C(C)=O)cc(-c2ccc(C(F)(F)F)nc2)c1O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1CN(CC2)CCN2C(C)=O)cc(-c2ccc(C(F)(F)F)nc2)c1O JGRPOKUTRGVDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSFSACGDPCNCW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1CN2CCN(C)CC2)cc(-c2ccc(C(F)(F)F)nc2)c1O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1CN2CCN(C)CC2)cc(-c2ccc(C(F)(F)F)nc2)c1O YMSFSACGDPCNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSANLVCBDXYXGK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2c(C(F)(F)F)cccn2)c1O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2c(C(F)(F)F)cccn2)c1O KSANLVCBDXYXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEALTRPEKQBAPC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2cc(C(F)(F)F)cnc2)c1O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2cc(C(F)(F)F)cnc2)c1O FEALTRPEKQBAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFRFUITBQFSDA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2cc(C(F)(F)F)ncc2)c1O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2cc(C(F)(F)F)ncc2)c1O RUFRFUITBQFSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWCSNCXQPFNSKO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2cc(Cl)cnc2)c1O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2cc(Cl)cnc2)c1O SWCSNCXQPFNSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHWJLZPSJYKOA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2ccc(N3CCCC3)nc2)c1O Chemical compound CC(C)(C)c(cc1CNC(C)(C)C)cc(-c2ccc(N3CCCC3)nc2)c1O MKHWJLZPSJYKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015220 Febrile disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003461 Miyaura Borylation reaction Methods 0.000 description 1
- LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N N(4)-{2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl}pentane-1,4-diamine Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN)C2=NC(OC)=CC(C)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- 206010035502 Plasmodium ovale infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- HEXMPMSEQFIMQK-UHFFFAOYSA-N [5-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COCOC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1B(O)O HEXMPMSEQFIMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBREHQHCVRNFR-UHFFFAOYSA-K [B+3].[Br-].[Br-].[Br-] Chemical compound [B+3].[Br-].[Br-].[Br-] LKBREHQHCVRNFR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229950010777 arteflene Drugs 0.000 description 1
- LRTRTVPZZJAADL-DAHZFVMQSA-N arteflene Chemical compound C(/[C@@]1(C)[C@@H]2C[C@H](OO1)[C@@H](C(C2)=O)C)=C/C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F LRTRTVPZZJAADL-DAHZFVMQSA-N 0.000 description 1
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- 238000005801 aryl-aryl coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- YNCYPMUJDDXIRH-UHFFFAOYSA-N benzo[b]thiophene-2-boronic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(B(O)O)=CC2=C1 YNCYPMUJDDXIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003804 effect on potassium Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007866 imination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N iodine monobromide Chemical compound IBr CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N lumefantrine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=2C(C(O)CN(CCCC)CCCC)=CC(Cl)=CC=2\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N 0.000 description 1
- 229960004985 lumefantrine Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DDAHODSRFCRULG-UHFFFAOYSA-N methoxymethoxybenzene Chemical compound COCOC1=CC=CC=C1 DDAHODSRFCRULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPMAKXHZQFPWHU-UHFFFAOYSA-N n'-tert-butylpropane-1,3-diamine Chemical compound CC(C)(C)NCCCN NPMAKXHZQFPWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZULHOOBWDXEOT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpentan-1-amine Chemical compound CCCCCN(CC)CC YZULHOOBWDXEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QTQWMSOQOSJFBV-UHFFFAOYSA-N pamaquine Chemical compound C1=CN=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC(OC)=CC2=C1 QTQWMSOQOSJFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000466 pamaquine Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N piperaquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)Cl)=CC=NC2=C1 UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006717 piperaquine Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 1
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- QCRPJKHPRMATOD-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=N1 QCRPJKHPRMATOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- YFYLPWJKCSESGB-UHFFFAOYSA-N pyronaridine Chemical compound C=12NC(OC)=CC=C2NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N=C(C=C(CN1CCCC1)C1=O)C=C1CN1CCCC1 YFYLPWJKCSESGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000856 tafenoquine Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950007674 tebuquine Drugs 0.000 description 1
- OZGMUQGCAFEQOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxopropyl)carbamate Chemical compound CC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C OZGMUQGCAFEQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJAFNVNAUSGGKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[[5-tert-butyl-2-hydroxy-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl]methylamino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNCC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1O OJAFNVNAUSGGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 항말라리아 화합물, 및 약물-내성 플라스모디아 균주를 포함한 플라스모디움 속의 원충에 대한 그의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2012년 11월 9일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/724,337을 우선권 주장하며, 이 가출원의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 항말라리아 화합물, 및 약물-내성 플라스모디아(Plasmodia) 균주를 포함한 플라스모디움(Plasmodium) 속의 원충에 대한 그의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
말라리아는 적혈구 세포 중에 기생하며 아노펠레스(Anopheles) 속의 감염된 모기에게 물려서 전염되는 플라스모디움 속의 원충에 의해 유발되는 감염성 열성 질환이다. 그러한 질환은 체내 신세대 기생충의 발생에 필요한 시간에 의존하는 간격으로 발생하는 오한, 열 및 발한의 발병을 특징으로 한다. 급성 발병으로부터 회복 후, 질환은 간헐적 재발과 함께 만성이 되는 경향을 갖는다. 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum) (피. 팔시파룸), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax) (피. 비박스), 플라스모디움 말라리아에(Plasmodium malariae) (피. 말라리아에) 및 플라스모디움 오발레(Plasmodium ovale) (피. 오발레)인 인간 종 4개가 존재한다.
인간 말라리아의 다양한 형태 중에서, 중증 전신 증상을 특징으로 하며 때때로 사망에 이르는 피. 팔시파룸에 의해 유발되는 말라리아는 인간에서의 대다수 사망의 원인이 된다. 피. 팔시파룸은 적혈구 세포의 헤모글로빈을 소화시킬 뿐만 아니라, 그것이 서식하는 세포의 접착성을 변경시켜 세포가 혈관벽에 달라붙게 되기 때문에 위험하다. 이는 감염된 혈액 세포가 혈관에 달라붙어서 혈류를 방해할 때 위험해진다. 그러한 질환은 브라질의 아마존 지역, 동아프리카, 남아프리카 및 동남아시아를 비롯한 세계의 열대 및 아열대 지역에서 만연한다. 세계 보건 기구의 세계 말라리아 보고서(World Malaria Report) 2011에 의하면, 2010년에는 2억1천6백만 사례의 말라리아가 존재하였으며, 그중 81%가 WHO 아프리카 지역에서 존재하였다. 2010년에는 655,000건의 말라리아 관련 사망이 추정되었으며, 희생자의 86%는 5세 미만의 어린이였다.
말라리아는 약물의 조합을 포함한, 최근 이력에 걸쳐 다양한 약물을 사용하여 치료되어 왔다. 그러나, 말라리아의 약물 내성 균주의 출현은 말라리아의 치료에서 상당한 문제가 되어 왔다. WHO는 피. 팔시파룸에 의해 유발된 말라리아에 대한 제일선의 치료로서 항말라리아제의 기타 유형과 조합된 아르테미시닌(artemisinin) (아르테미시닌계 조합 요법 (ACT))을 추천한다. 아르테미시닌에 대한 내성을 갖는 피. 팔시파룸의 출현은 2009년 캄보디아-타일랜드 국경지대에서 확인되었으며, 미얀마 및 베트남의 일부 지역에서도 의심이 되며, 신규한 화학물질 유형으로부터의 신규한 말라리아 약물에 대한 상당한 요구가 강조되고 있다.
버크할터(Burckhalter)의 초기 연구 (Burckhalter, J. H., et al., J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1894-1901 및 J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1363-1373) 이후로, 아미노알킬 페놀은 항말라리아제로서 광범위하게 연구되어 왔다 ([Wiselogle, F. Y., Ed.; Survey of Antimalarial Drugs, 1941-1945, Vols. I and II, Edwards Bros., Ann Arbor, Mich. and Duncan, W. G., et al., J. Med. Chem. 1969, 12, 711-712] 참조). 초기 α-(디알킬아미노)-o-크레졸 템플레이트의 최적화는 인간 임상 시험 (Karle, J. M., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1988, 32, 540-546)에서 프로파일링되었던 WR-194,965 (Schmidt, L. H., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1978, 14, 672-679; Peters, W., et al., Annals of Tropical Medicine & Parasitology 1984, 78, 561-565 and 1984, 78, 567-579)를 확인시켰다. 추가의 변형은 아미노알킬 페놀 템플레이트로의 공지의 항말라리아제 4-아미노퀴놀린 모이어티의 첨가를 수반하며, 아모디아퀸(Amodiaquine) (Burckhalter, J. H., et al., J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1363-1373) 및 테부퀸(Tebuquine) (Werbel, L. M., et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 924-939) 등의 항말라리아 화합물을 확인시켰다. 최근, 항말라리아 활성을 갖는 3,5-이치환된-2-아미노알킬페놀이 보고되었다 (2009년 9월 15일자로 허여된 미국 특허 번호 7,589,127 및 Powles, M. A., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012, 56, 2414-2419).
예상외의 효능, 내성 균주에 대한 높은 활성 및 우수한 안전성 프로파일을 갖는 신규한 항말라리아 화합물이 여전히 요구된다.
본 발명은 약물 내성 말라리아를 비롯한 말라리아의 치료를 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 말라리아의 원인이 되는 감염원인 플라스모디움 속의 원충 (피. 팔시파룸, 피. 베르게이(P. bergei) 등)에 대한, 시험관내 및 생체내에서 효과적인 항원충제이다.
본 발명은 하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체에 관한 것이다:
<화학식 I>
<화학식 II>
상기 식에서,
R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
A, B 및 D는 독립적으로 CH, CR2 또는 N이되, 단 A, B 또는 D 중 하나 이상은 CR2이고;
R2는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 할로, 시아노, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬술포닐, 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
R3 및 R3a는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬 또는 C3-10 시클로알킬이고;
R4 및 R4a는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1- 10할로알킬, C3-10 시클로알킬, C1-10알크C3-10시클로알킬 또는 C1- 10알크NR7R7a이고, 여기서 R7 및 R7a는 독립적으로 H 또는 C1- 10알킬이거나; 또는
R4 및 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4 내지 7개의 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 고리 원자는 NR6, O, S 또는 SO2로 임의로 대체될 수 있고, 임의의 탄소 고리 원자는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 디알킬아미노, C3-10 시클로알킬아미노, 피롤리디닐, C1-10 알킬술포닐, 술파모일, C1-10 알킬술파모일 또는 C1-10 디알킬술파모일이고;
R6은 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬 또는 아세틸이다.
본 발명의 화합물을 사용한 말라리아의 치료 방법 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 제조 방법이 또한 기재된다.
본 발명은 본원에 기재 및/또는 제시된 구체적인 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터에 한정되지 않으며, 본원에 사용된 용어는 단지 예에 의하여 특정한 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 이로써 임의의 청구된 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 유사하게, 다른 의미로 구체적으로 명시하지 않는다면, 작용의 가능한 메카니즘 또는 방식 또는 개선의 이유에 관한 임의의 기재는 단지 예시를 의미하고자 하며, 본원의 발명은 그러한 상기 시사된 작용의 제시된 메카니즘 또는 방식, 또는 개선에 대한 이유의 정확성 또는 부정확성에 의하여 구속되지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
A, B 및 D는 독립적으로 CH, CR2 또는 N이되, 단 A, B 또는 D 중 하나 이상은 CR2이고;
R2는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 할로, 시아노, C3-10 시클로알킬, -SO2C1 - 10알킬, 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
R3 및 R3a는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알킬이고;
R4 및 R4a는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1- 10할로알킬 또는 C3-10 시클로알킬이거나, 또는
R4 및 R4a는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C1-10알크C3-10시클로알킬 또는 C1- 10알크NR7R7a이고, 여기서 R7 및 R7a는 독립적으로 H 또는 C1- 10알킬이거나; 또는
R4 및 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4 내지 7개의 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 고리 원자는 NR6, O, S 또는 SO2로 임의로 대체될 수 있고, 임의의 탄소 고리 원자는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 디알킬아미노, C3-10 시클로알킬아미노, 피롤리디닐, C1-10 알킬술포닐, 술파모일, C1-10 알킬술파모일 또는 C1-10 디알킬술파모일이고;
R6은 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬 또는 C3-10 시클로알킬 또는 아세틸이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 예로는 A 및 D가 CH이고, B가 CR2인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 기타 실시양태에서, B 및 D가 CH이고, A가 CR2이다. 또 다른 실시양태에서, A 및 B가 CH이고, D가 CR2이다. 또 다른 실시양태에서, A, B 및 D 중 하나는 N이고, 나머지는 CH 또는 CR2이다.
화학식 I의 화합물의 예로는 R3 및 R3a가 각각 H인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C1- 10알킬, C1-10 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C1- 10알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C1-10 할로알킬, 예를 들어 -CF3이다. 기타 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C1-6 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C3-10 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 I의 화합물의 예로는 R4가 tert-부틸이고, R4a는 H인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 기타 실시양태에서, R4는 C1-10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, R4a는 H 또는 C1-10 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C1-10 할로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸프로필이고, R4a는 H 또는 C1-10 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C3-10 시클로알킬이고, R4a는 H 또는 C1-10 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C1- 10알크C3 - 10시클로알킬이고, R4a는 H 또는 C1-10 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C1- 10알크NR7R7a이고, R4a는 H 또는 C1-10 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이고, R7 및 R7a는 독립적으로 H 또는 C1- 10알킬이다. C1 -10알크NR7R7a의 예로는 -(CH2)xN(Et)2, -(CH2)xN(Me)(Et), -(CH2)xNH(Et)를 포함하며, 여기서 x는 1-10, 바람직하게는 1-5, 1-4, 1-3, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 예로는 R2가 C1- 10알킬, 바람직하게는 tert-부틸, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 바람직한 C6- 10아릴 기로는 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기로는 1-, 2- 또는 3-피리디닐, 피리미디닐 및 피리다지닐을 포함한다.
R2가 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된 C6-10 아릴인 경우, 각각의 R5는 할로, 시아노, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C1- 10할로알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 디알킬아미노, C3-10 시클로알킬아미노, 피롤리디닐, C1-10 알킬술포닐, 술파모일, C1-10 알킬술파모일 또는 C1-10 디알킬술파모일이다. 할로 및 C1-10 할로알킬, 예를 들어 -CF3은 R5에 대한 특히 바람직한 한정이 된다.
R2가 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된 헤테로아릴인 경우, 각각의 R5는 할로, 시아노, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 디알킬아미노, C3-10 시클로알킬아미노, 피롤리디닐, -SO2C1 -10 알킬, 술파모일, C1-10 알킬술파모일 또는 C1-10 디알킬술파모일이다. 할로 및 C1-10 할로알킬, 예를 들어 -CF3은 R5에 대한 특히 바람직한 한정이 된다.
일부 실시양태에서, R4 및 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4 내지 7개의 고리 원자의 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리의 1개의 탄소는 NR6, O, S 또는 SO2로 대체되며, 임의의 탄소 고리 원자는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 하나의 탄소가 NR6으로 대체될 경우, R6은 바람직하게는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬 또는 C3-10 시클로알킬 또는 아세틸이다.
화학식 I의 화합물의 예로는 R1이 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐 기인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐 기는 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된다. 기타 실시양태에서, R1은 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 피라졸릴 또는 메틸피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 피라졸릴 또는 메틸피라졸릴은 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 피라졸릴 또는 메틸피라졸릴 기이다. 이들 실시양태에서 R5에 대한 바람직한 한정은 C1- 10할로알킬, 예를 들어 -CF3, 할로, C3- 10시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, C1- 10알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸, -CN, C1- 10알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 및 프로폭시이다.
화학식 I의 바람직한 화합물로는 A 및 D가 CH이고, B가 CR2이고; R3 및 R3a는 H이고; R4는 tert-부틸이고, R4a는 H이고; R2는 tert-부틸, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환되고; R1이 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐 기인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예로는 A 및 D가 CH이고, B가 CR2이고; R3 및 R3a는 H이고; R4는 tert-부틸이고, R4a는 H이고; R2는 tert-부틸이고; R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐 기인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물로는 하기 화학식 IA의 화합물을 포함한다:
<화학식 IA>
화학식 IA의 바람직한 화합물로는 R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 피리딜, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리미디닐인 것을 포함한다.
화학식 IA의 바람직한 화합물로는 또한 R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리미디닐인 것을 포함한다.
화학식 IA의 기타 바람직한 화합물로는 R4 및 R4a가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물에서, R4 및 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4 내지 7개의 고리 원자의 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다.
화학식 IA의 화합물의 예로는 하기를 포함한다:
화학식 IA의 기타 예시적인 화합물로는 하기를 포함한다:
상기 식에서, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7 또는 IA-8의 각각의 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된다.
화학식 IA의 화합물의 기타 바람직한 실시양태에서, R5는 존재할 경우 -CF3, F, Cl, Br, -NH2, -OC1- 6알킬, -CN, -N(CH3)2, C1- 10알킬, C1- 10알킬술포닐, 또는 -C3- 6시클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 예로는 하기를 포함한다:
(1) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(2) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-클로로티오펜-2-일)페놀
(3) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(퀴놀린-3-일)페놀
(4) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(퀴놀린-5-일)페놀
(5) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(퀴놀린-6-일)페놀
(6) 2-(벤조푸란-2-일)-4-(tert-부틸)-6-((tert-부틸아미노)메틸)페놀
(7) 2-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-(tert-부틸)-6-((tert-부틸아미노)메틸)페놀
(8) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(퀴놀린-4-일)페놀
(9) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페놀
(10) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)페놀
(11) 2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(tert-부틸)-6-((tert-부틸아미노)메틸)페놀
(12) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)페놀
(13) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(이소퀴놀린-4-일)페놀
(14) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페놀
(15) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)페놀
(16) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페놀
(17) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-메톡시피리딘-3-일)페놀
(18) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(19) 5-(5-(tert-부틸)-3-((tert-부틸아미노)메틸)-2-히드록시페닐)피콜리노니트릴
(20) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페놀
(21) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-클로로피리딘-3-일)페놀
(22) 4-(tert-부틸)-2-(6-(tert-부틸)피리딘-3-일)-6-((tert-부틸아미노)메틸)-페놀
(23) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-클로로피리딘-3-일)페놀
(24) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(피리미딘-5-일)페놀
(25) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)페놀
(26) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-플루오로피리딘-2-일)페놀
(27) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(3-플루오로피리딘-2-일)페놀
(28) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페놀
(29) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페놀
(30) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-메틸피리딘-3-일)페놀
(31) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페놀
(32) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)페놀
(33) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)페놀
(34) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(35) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페놀
(36) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(37) 2-((tert-부틸아미노)메틸)-4,6-디(피리딘-3-일)페놀
(38) 2-((tert-부틸아미노)메틸)-4,6-비스(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(39) 3-((tert-부틸아미노)메틸)-4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올
(40) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페놀
(41) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5,6-디클로로피리딘-3-일)페놀
(42) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-시클로프로필피리딘-3-일)페놀
(43) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)페놀
(44) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(45) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸(메틸)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)페놀
(46) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페놀
(47) 4-(tert-부틸)-2-((디에틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(48) 4-(tert-부틸)-2-((이소프로필아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(49) 4-(tert-부틸)-2-(모르폴리노메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(50) 4-(tert-부틸)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(51) 4-(tert-부틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(52) 4-(tert-부틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(53) 1-(4-(5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤질)-피페라진-1-일)에타논
(54) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페놀
(55) 3-((tert-부틸아미노)메틸)-4'-(메틸술포닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올
(56) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)페놀
(57) 4-(tert-부틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)메틸)페놀
(58) 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸(시클로헥실메틸)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(59) 4-(tert-부틸)-2-(5-(디에틸아미노)펜탄-2-일)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(60) 4-(tert-부틸)-2-(3-(tert-부틸아미노)프로필)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(61) 4-(tert-부틸)-2-(3-(디에틸아미노)프로필)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(62) 2-(((3-아미노프로필)아미노)메틸)-4-(tert-부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(63) 4-(tert-부틸)-2-(((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(64) 2-(아미노메틸)-4-(tert-부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(65) 2-(((1-아미노프로판-2-일)아미노)메틸)-4-(tert-부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(66) 3-((tert-부틸아미노)메틸)-4'-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올
(67) 3-((tert-부틸아미노)메틸)-3'-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올
(68) 2-((tert-부틸아미노)메틸)-4-플루오로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(69) 2-((tert-부틸아미노)메틸)-4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(70) 3-((tert-부틸아미노)메틸)-4'-클로로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올
(71) 3-((tert-부틸아미노)메틸)-4-히드록시-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-벤조니트릴
(72) 2-((tert-부틸아미노)메틸)-4-(메틸술포닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(73) 4-(tert-부틸)-2-(1-(tert-부틸아미노)에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀
(74) 4-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(4-클로로페닐)-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-3-올
및 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 II>
상기 식에서,
R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
A, B 및 D는 독립적으로 CH, CR2 또는 N이되, 단 A, B 또는 D 중 하나 이상은 CR2이고;
R2는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 할로, 시아노, C3-10 시클로알킬, -SO2C1 - 10알킬, 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
R3 및 R3a는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알킬이고;
R4는 수소, C1- 10알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C1- 10알크C3 - 10시클로알킬 또는 C1- 10알크NR7R7a이고, 여기서 R7 및 R7a는 독립적으로 H 또는 C1- 10알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 디알킬아미노, C3-10 시클로알킬아미노, 피롤리디닐, C1- 10알킬술포닐, 술파모일, C1-10 알킬술파모일 또는 C1-10 디알킬술파모일이다.
화학식 II의 화합물의 예로는 A 및 D가 CH이고, B는 CR2인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 기타 실시양태에서, B 및 D는 CH이고, A는 CR2이다. 또 다른 실시양태에서, A 및 B는 CH이고, D는 CR2이다. 또 다른 실시양태에서, A, B 및 D 중 하나는 N이고, 나머지는 CH 또는 CR2이다.
화학식 II의 화합물의 예로는 R3 및 R3a가 각각 H인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C1- 10알킬, C1-10 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C1- 10알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C1-10 할로알킬, 예를 들어 -CF3이다. 기타 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C1-6 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R3은 H이고, R3a는 C3-10 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 II의 화합물의 예로는 R4가 tert-부틸인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 기타 실시양태에서, R4는 C1-10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C1- 10할로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C3-10 시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C1- 10알크C3 - 10시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 C1- 10알크NR7R7a이고, 여기서 R7 및 R7a는 독립적으로 H 또는 C1- 10알킬이다. C1 -10 알크NR7R7a의 예로는 -(CH2)xN(Et)2, -(CH2)xN(Me)(Et), -(CH2)xNH(Et)를 포함하며, 여기서 x는 1-10, 바람직하게는 1-5, 1-4, 1-3, 1 또는 2이다.
화학식 II의 화합물의 예로는 R2가 C1- 10알킬, 바람직하게는 tert-부틸, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 바람직한 C6- 10아릴 기로는 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기로는 1-, 2- 또는 3-피리디닐, 피리미디닐 및 피리다지닐을 포함한다.
R2가 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된 C6-10 아릴인 경우, 각각의 R5는 할로, 시아노, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C1- 10할로알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 디알킬아미노, C3-10 시클로알킬아미노, 피롤리디닐, C1-10 알킬술포닐, 술파모일, C1-10 알킬술파모일 또는 C1-10 디알킬술파모일이다. 할로 및 C1-10 할로알킬, 예를 들어 -CF3이 R5에 대한 특히 바람직한 한정이 된다.
R2가 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된 헤테로아릴인 경우, 각각의 R5는 할로, 시아노, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 디알킬아미노, C3-10 시클로알킬아미노, 피롤리디닐, -SO2C1 -10 알킬, 술파모일, C1-10 알킬술파모일 또는 C1-10 디알킬술파모일이다. 할로 및 C1-10 할로알킬, 예를 들어 -CF3이 R5에 대한 특히 바람직한 한정이 된다.
화학식 II의 화합물의 예로는 R1이 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐 기인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐 기는 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된다. 기타 실시양태에서, R1은 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 피라졸릴 또는 메틸피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 피라졸릴 또는 메틸피라졸릴은 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 피라졸릴 또는 메틸피라졸릴이다. 이들 실시양태에서 R5에 대한 바람직한 한정은 C1- 10할로알킬, 예를 들어 -CF3, 할로, C3- 10시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, C1- 10알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸, -CN, C1- 10알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 및 프로폭시이다.
화학식 II의 바람직한 화합물로는 A 및 D가 CH이고, B가 CR2이고; R3 및 R3a는 H이고; R4는 tert-부틸이고, R4a는 H이고; R2는 tert-부틸, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환되고; R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐 기인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 예로는 A 및 D가 CH이고, B가 CR2이고; R3 및 R3a는 H이고; R4는 tert-부틸이고, R4a는 H이고; R2는 tert-부틸이고; R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐 기인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물을 포함한다:
<화학식 IIA>
화학식 IIA의 바람직한 화합물로는 R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 피리딜, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리미디닐인 것을 포함한다.
또한, 화학식 IIA의 바람직한 화합물로는 R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리미디닐인 것을 포함한다.
화학식 IIA의 기타 바람직한 화합물로는 R4 및 R4a가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 것을 포함한다.
화학식 IIA의 예시적인 화합물로는 하기를 포함한다:
화학식 IIA의 기타 예시적인 화합물로는 하기를 포함한다:
상기 식에서, IIA-4, IIA-5, IA-6, IIA-7 또는 IIA-8의 각각의 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된다.
화학식 IIA의 화합물의 기타 바람직한 실시양태에서, R5는 존재할 경우 -CF3, F, Cl, Br, -NH2, -OC1- 6알킬, -CN, -N(CH3)2, C1- 10알킬, C1- 10알킬술포닐, 또는 -C3-6시클로알킬이다.
화학식 II의 특히 바람직한 화합물은
(75) 3,6-디-tert-부틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용에서, 단수 형태 하나의("a", "an") 및 상기("the")는 복수의 지시대상을 포함하며, 특정한 수치에 대한 언급은 다른 의미로 명백하게 나타내지 않는다면 적어도 특정한 값을 포함한다. 그래서, 예를 들어 "물질"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 상기 물질 및 그의 등가물 중 하나 이상에 대한 언급이다.
값을 기술어 "약"의 사용에 의한 근사치로서 나타낼 경우, 특정 값은 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "약"의 사용은 개시된 주제에 의하여 얻고자 하는 원하는 성질에 의존하여 변경될 수 있는 근사치를 나타내며, 사용되는 특정한 문맥에서 그의 기능에 기초하여 해석되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이를 통상의 방식으로 해석할 수 있을 것이다. 일부 경우에서, 특정 값에 대하여 사용된 의미있는 수치의 숫자는 용어 "약"의 정도를 결정하는 비제한적인 방법의 일례가 될 수 있다. 기타의 사례에서, 일련의 값에 사용된 단계적 변화는 각각의 값에 대하여 용어 "약"에 이용가능한 의도하는 범위를 결정하는데 사용될 수 있다. 존재할 경우, 모든 범위는 포괄적이며 조합 가능하다. 즉, 범위로 명시된 값에 대한 언급은 범위내의 개개의 값을 포함한다.
명확성을 위하여 별개의 실시양태의 문맥에서 본원에 기재된 본 발명의 특정한 특징도 또한 단일의 실시양태와 조합하여 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 즉, 명백하게 양립 불가하거나 또는 구체적으로 배제되지 않는다면, 각각의 개개의 실시양태는 임의의 기타 실시양태(들)와 조합할 수 있는 것으로 여겨지며, 그러한 조합은 또 다른 실시양태인 것으로 간주된다. 반대로, 간결성을 위하여 단일의 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별개로 제공될 수 있거나 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다. 추가로, 청구범위는 임의의 선택적인 요소를 배제하는 것으로 작성될 수 있다는 점에 유의한다. 그래서, 이러한 명시는 청구범위 요소의 열거와 관련하여 "단독으로", "단지" 등으로서 상기 독점적인 용어의 사용 또는 "소극적인" 한정의 사용을 위한 선행의 기초로서 작용하고자 한다. 마지막으로, 실시양태가 일련의 단계의 일부 또는 보다 일반적인 구조의 일부로서 기재될 수 있으나, 각각의 상기 단계는 또한 독립적인 실시양태 그 자체로서 고려될 수 있다.
다른 의미로 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 또는 등가의 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수도 있으나, 대표적인 예시적인 방법 및 물질이 본원에 기재된다.
상기 및 개시내용을 통하여 사용되는 바와 같이, 하기의 용어는 다른 의미로 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "플라스모디움 팔시파룸" 및 "피. 팔시파룸"은 본원에서 번갈아 사용되며, 인간 및 동물 숙주에게 전염되어 숙주가 말라리아의 증상 하나 이상을 나타내도록 하는 기생충을 지칭한다. 보다 구체적으로, 피. 팔시파룸은 말라리아를 일으키는 원충이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자 (및 본원에서의 탄소 원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 하위조합)를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 포함한다. 본원에서의 용어 "저급 알킬"은 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 이들이 바람직하다. 알킬 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 시클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 데카히드로나프탈레닐, 아다만틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로"로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"로는 -F 또는 -Cl로부터 선택된 할로 기 하나 이상으로 치환된 알킬 기를 포함한다. 할로알킬 기의 예로는 -CF3가 있다. 기타 예로는 -CH2-CH2-CH2-CF3 및 -CH2-CHF-CH3가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"로는 알킬-O- 모이어티를 포함하며, 여기서 "알킬"은 상기와 같이 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"로는 -F 및 -Cl로부터 선택된 할로 기 하나 이상으로 치환된 알콕시 기를 포함한다. 할로알콕시 기의 예로는 -OCF3가 있다. 기타 예로는 -CH2-CH2-CH2-OCF3 및 -CH2-CH(OCF3)-CH3가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬"로는 그의 구조내에서 고리 하나 이상을 갖는 알킬 기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 복수-고리 구조는 가교 또는 융합된 고리 구조일 수 있다. 본원에서 용어 "저급 시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알크"는 알킬렌 모이어티, 예를 들어 -CH2-, CH2CH2- 등을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알크시클로알킬"로는 시클로알킬 기에 의하여 치환된 알킬렌 모이어티를 포함한다. 알크시클로알킬 기의 예로는 -CH2-시클로헥실이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"로는 약 5 내지 약 30개의 탄소 원자 (및 본원에서의 탄소 원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 하위조합)를 갖는 모노-, 디-, 트리- 또는 기타 멀티시클릭 방향족 고리계를 포함하며, 약 6 내지 약 14개의 탄소가 바람직하다. 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트레닐을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"로는 헤테로원자 고리원 1개 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 4개를 포함하며, 각각의 헤테로원자 고리원은 독립적으로 황, 산소 또는 질소인 모노-, 디-, 트리- 또는 기타 멀티시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 약 3 내지 약 50개의 탄소 원자 (및 본원에서의 탄소 원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 하위조합)를 가질 수 있으며, 약 4 내지 약 10개의 탄소가 바람직하다. 화학식 I의 범주내의 R1의 헤테로아릴 기는 헤테로원자가 아닌 탄소 원자를 통하여 이에 부착된다. 비제한적인 예로는 모노시클릭 헤테로아릴 기, 예컨대 피롤릴, 푸릴, 피리딜, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리미딜, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴, 및 비시클릭 기를 형성하기 위하여 이들 모노시클릭 기 중 하나를 페닐 고리로 또는 임의의 헤테로방향족 모노시클릭 기로 융합시켜 형성된 융합된 비시클릭 모이어티, 예컨대 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
통상적으로, 치환된 화학 모이어티로는 수소를 대체시키는 치환기 하나 이상을 포함한다. 예시적인 치환기로는 예를 들어 할로 (예, -F, -Cl, -Br), (단 할로가 -Br인 경우, -Br은 알케닐의 탄소 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기의 고리 탄소 등의 sp2 탄소에 부착되어야 함), 알콕시, 할로알콕시, -OCF3, 알킬티오, 모노할로알킬티오, 폴리할로알킬티오, -SCF3, 알킬, -CF3, 할로알킬, 저급 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실 (-OH), 니트로 (-NO2), 시아노 (-CN), 술포닐 (-SO2R), 술파모일 (-SO2NRaRb), -NRaSO2Rb, -SR, 아미노 (-NH2, -NHR, -NRaRb), -CO2R, -COR, -CH(OH)R, -C(OH)RaRb, -CONRaRb, -NHCOR, -NRaCORb 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는"은 정상적인 의학적 판단의 범주내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 타당한 유익/유해 비율에 비례하는 기타 문제의 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉에 적절한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 염"으로는 모 화합물을 그의 산 또는 염기 염을 생성하여 변경시킨 개시된 화합물의 유도체를 포함한다. 제약상 허용되는 염의 예로는 아민 등의 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염; 카르복실산 등의 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 그래서, 용어 "산 부가 염"으로는 산의 첨가에 의하여 생성된 모 화합물의 해당 염 유도체를 포함한다. 제약상 허용되는 염으로는 예를 들어 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어 상기 통상의 염의 예로는 무기 산, 예컨대 염산, 수소화브로민산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래한 것; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티오산 등으로부터 생성된 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 특정한 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리 염기 및 쯔비터이온을 비롯한 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다.
유리 산, 유리 염기 및 쯔비터이온, 동형 결정질 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, 수화물, 용매화물 및 산 염 수화물을 비롯한 화합물의 모든 형태도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다.
"환자"로는 포유동물, 바람직하게는 인간을 비롯한 동물을 포함한다.
본원에 사용된 화학식 및 명칭은 그 아래의 화합물을 바르게 그리고 정확하게 반영하는 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명의 성질 및 값은 전부 또는 일부가 이들 화학식의 이론적 정확도에 의존하지 않는다. 그래서, 본원에서 사용된 바와 같은 화학식 뿐만 아니라 해당 제시된 화합물에 기인한 화합물 명칭은 임의의 특정한 호변이성질체 형태로 또는 임의의 특정한 광학적 또는 기하학적 이성질체로 한정하는 것을 비롯한 임의의 방식으로 본 발명을 한정하지 않는 것으로 이해하여야 한다.
임의의 변수가 임의의 성분에서 또는 임의의 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 발생에서 그의 정의는 모든 다른 발생에서의 그의 정의와는 무관하다. 그래서, 예를 들어 R1 기가 예를 들어 -CN, -OCF3, 할로알콕시, -SCF3, 할로알킬티오, -SR4, -NR5R6, -SO2R4, -SO2NR5R6a, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 중 1 내지 5개로 치환된 것으로 나타낸 경우, R1 기는 상기 언급된 치환기 중 5개 이하로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 발생에서의 치환기는 가능한 치환기의 상기 정의된 목록로부터 독립적으로 선택된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용가능하다. 예를 들어 R1 모이어티에서와 같이 특정한 치환기가 최소로 요구될 경우, 그러한 모이어티는 동일한 치환기(들), 요구되는 치환기의 군으로부터의 또 다른 치환기(들) 또는 요구되는 치환기의 군으로부터가 아닌 기타의 치환기(들)로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 그래서, 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 나타내지 않는다면, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태를 의도한다. 관련 기술분야에는 그러한 광학 활성 형태를 생성 및 단리하는 방법이 공지되어 있다. 예를 들어 입체이성질체의 혼합물은 라세미 형태의 분해, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 선택적 염 형성, 재결정화 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 표준 기법에 의하여 또는 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의하여 또는 표적 키랄 중심의 고의의 합성에 의하여 분리될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 각각이 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
그러한 조성물은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)]에 기재된 바와 같은 허용되는 제약 절차에 의하여 생성된다. 제약상 허용되는 담체로는 제제 중의 기타 성분과 적합성을 가지며 생물학적으로 허용되는 것을 포함한다.
모 화합물의 히드로클로라이드 및 대부분의 기타 염의 수용해도는 제한될 수 있으며, 그리하여 수용액이 생성될 경우, 물, 예컨대 비수성 용매에 가용화제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 가용성이 더 큰 염을 사용할 수 있거나 또는 매우 묽은 용액이 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 제약 담체와 조합하거나 또는 순수한 상태로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 적용가능한 고체 담체는 또한 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활택제, 압축 조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 물질 1종 이상을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합한 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필수 압축 성질을 갖는 담체와 혼합하고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다. 적절한 고체 담체로는 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저 융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
경구 제제가 바람직하며, 본 발명은 본 발명의 화합물이 치료제로서 경구 활성을 갖도록 하기에 충분한 수준으로 포유동물이 쉽게 흡수하는 관련 제품에 비하여 이점을 갖는다. 경구 또는 주사용 제제는 치료제가 위장내의 또는 주사가능한 매체 중의 용액에 투입되도록 하기에 충분한 용해도에 기초한다. 적절한 약물 제제의 예로는 정제, 환제, 캡슐, 사쉐, 과립, 분말, 츄잉 껌, 현탁액, 에멀젼, 좌제 및 용액을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 경구용으로 바람직한 실시양태는 모든 종류의 정제 및 캡슐이 있다. 주사 또는 주입을 위한 바람직한 실시양태에는 무-미생물 용액이 있다. 적절한 경우 그리고 필요할 경우, 제제는 희석제, 결합제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 코팅제, 향미제, 착색제, 제어 방출 제제, 감미제 또는 임의의 기타 제약상 허용되는 첨가제, 예를 들어 젤라틴, 나트륨 전분 글리콜레이트, 락토스, 전분, 활석, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 수소화 또는 불포화 오일, 폴리글리콜, 시럽 또는 기타 수용액을 포함할 수 있다. 제제가 정제 또는 캡슐 등인 경우, 제제는 사전측정된 단위 용량으로서, 또는 적절한 단위 용량을 빼낼 수 있는 복수용량 용기내에 제시될 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 비롯한 제제를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매 둘 다의 혼합물 또는 제약상 허용되는 오일 또는 지방 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 기타 적절한 제약 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적절한 예로는 물 (특히 상기와 같은 첨가제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 용액을 함유함), 알콜 (1가 알콜 및 다가 알콜, 예컨대 글리콜 포함) 및 그의 유도체 및 오일 (예, 분별 코코넛 오일 및 땅콩 오일)을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 될 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태 조성물에 사용된다. 멸균 용액 또는 현탁액인 액체 제약 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의하여 투여될 수 있다.
멸균 용액은 또한 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다. 주사 형태는 정박테리아제, 항산화제 또는 기타 보존제 및 안정화제, 완충제 (바람직하게는 6.5-7.7의 생리적 pH 범위로 (이에 한정되지 않음)), 용액이 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 증점제, 현탁화제 또는 기타 제약상 허용되는 첨가제를 함유할 수 있는 제약상 허용되는 액체, 예를 들어 멸균 발열원 무함유 물 또는 비경구 허용가능한 오일 또는 액체의 혼합물 중의 수성 또는 비수용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 그러한 형태는 앰플 또는 1회용 주사 장치 등의 단위 투여 형태로, 또는 적절한 용량을 빼낼 수 있는 병, 또는 주사 제제를 신속하게 생성하는데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 농축액 등의 복수-용량 형태로 제시될 수 있다. 모든 주사 제제는 멸균 및 발열원 무함유인 것이 바람직하다. 화합물을 함유하는 좌제는 또한 적절한 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리글리콜 또는 기타 최신 담체를 함유할 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 또는 좌제 등의 단위 투여 형태로 존재한다. 그러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할되고; 단위 투여 형태는 예를 들어 액체를 함유하는 사쉐, 사전충전된 주사기, 앰플, 바이알 또는 소포장 분말 등의 포장된 조성물일 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있거나 또는 포장 형태내의 적절한 수의 임의의 상기 조성물일 수 있다.
표준 제약 첨가제 이외에, 특히 기타 항말라리아제 및 항감염제를 비롯한 기타 치료제를 본 발명의 제제 중에 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반적으로 적용가능한 다-단계 공정이 바람직한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 생성될 수 있다. 이들 다-단계 공정은 통상적으로 입수가 용이한 출발 물질을 사용한다. 중간 생성물은 상업적 입수가 가능할 경우 공정 단계를 단순화시키거나 또는 그의 일부를 배제할 수 있다. 화합물은 예를 들어 하기 기재된 방법에 의하여 또는 통상의 기술자가 이해하는 바와 같은 그의 변형에 의하여 합성될 수 있다. 본 발명과 관련하여 개시된 모든 공정은 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램을 비롯한 임의의 규모 또는 상업적 공업적 규모로 실시되는 것으로 한다.
쉽게 이해되는 바와 같이, 존재하는 관능기는 합성 과정 중에 보호기를 함유할 수 있다. 보호기는 히드록실 기 및 카르복실 기 등의, 관능기에 선택적으로 부착되고 관능기로부터 제거될 수 있는 화학적 관능기 그 자체로서 공지되어 있다. 이들 기는 그러한 관능기가 화합물이 노출되는 화학적 반응 조건에 대하여 불활성이 되도록 하는 화학적 화합물 중에 존재한다. 임의의 각종 보호기는 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 보호기는 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007]에 기재될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 합성 기법을 사용하여 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물로의 예시적인 합성 경로의 일례는 하기 반응식 1에 제시된다.
<반응식 1>
화학식 1의 치환된 페놀의 선택적 오르토-브로민화는 화학식 2의 2-브로모페놀을 생성한다. 페놀의 브로민화를 위한 임의의 통상의 방법을 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 염소화 용매 중의 화학식 1의 페놀의 용액을 0℃ 내지 약 40℃에서 1 당량의 브로민으로 처리하여 화학식 2의 2-브로모페놀을 생성한다. 그 다음 단계는 과량의 파라포름알데히드 및 화학식 3의 1급 아민을 사용한 화학식 2의 2-브로모페놀의 만니히(Mannich) 반응으로 화학식 4의 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 얻는 것을 포함한다. 반응은 1급 아민 3과 파라포름알데히드의 반응으로부터 형성된 이민 및 2-브로모페놀 2의 화학적 반응성에 의존하는 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 화학식 2의 2-브로모페놀을 약 80℃에서 용매로서 이소프로판올 중의 5 당량의 파라포름알데히드 및 5 당량의 화학식 3의 1급 아민으로 처리한다. 초기에 형성된 2-아미노메틸페놀을 추가의 이민과 반응시켜 화학식 4의 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 생성한다. 그 다음 단계는 적절한 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 4의 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르와 스즈키(Suzuki) 반응시켜 화학식 7의 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 얻는 것을 포함한다. 각종 촉매계는 브로마이드 및 보론산 또는 에스테르 커플링 파트너의 화학적 조성에 의존하는 최적의 촉매, 염기 및 용매와 함께 사용될 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 약 80℃에서 디메톡시에탄 및 물의 용매 혼합물 중의 촉매 (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에서 화학식 4의 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르 1 당량 및 탄산칼륨 1.5 당량으로 처리하여 화학식 7의 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 얻는다. 화학식 I의 화합물의 합성에서의 최종 단계는 화학식 7의 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 중간체의 가수분해에 의하여 화학식 I의 화합물 (R3, R3a, R4a = H)을 생성한다. 가수분해는 일반적으로 무기 산, 예컨대 수성 염산 또는 황산의 존재하에서 산성 조건하에서 실시된다. 알콜 등의 공용매를 일반적으로 반응 혼합물에 첨가하고, 반응은 주위 온도 내지 약 100℃의 온도에서 수 시간 내지 수 일의 기간 동안 실시된다.
일부 예에서, 스즈키 반응에서의 커플링 파트너를 역전시키는 것이 이로울 수 있으며, 화학식 7의 중간체 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진의 대안적인 합성이 하기 반응식 2에 제시된다.
<반응식 2>
합성 경로에서 알킬 리튬의 사용을 허용하기 위하여, 화학식 2의 2-브로모페놀을 보호한다. 알킬 리튬의 존재하에서 안정한 다양한 페놀 보호기는 예를 들어 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007]에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 화학식 2의 2-브로모페놀은 메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르 (MOM 에테르) 또는 메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM 에테르)로서 보호된다. 원하는 페놀 보호를 달성하기 위한 반응 조건은 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007]에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 범위내의 온도에서 화학식 2의 2-브로모페놀을 아세톤 중의 탄산칼륨 및 아이오도메탄 또는 디메틸술페이트로 처리하여 화학식 8의 메틸 에테르 (여기서 P = CH3)를 생성한다. 대안적으로, 화학식 8의 메톡시메틸 에테르 (여기서 P = MOM)를 생성하기 위하여, 염소화 용매 중에서, 메탄올을 흡수하는 분자체의 존재하에서 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 범위내의 온도에서 화학식 2의 2-브로모페놀을 디메톡시메탄 및 파라-톨루엔술폰산으로 처리한다. 화학식 8의 메톡시에톡시메틸 에테르 (여기서 P = MEM)를 생성하기 위하여, 염소화 용매 중에서 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위내의 온도에서 화학식 2의 2-브로모페놀을 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 및 디이소프로필에틸아민으로 처리한다. 그 다음 단계는 화학식 8의 브로마이드를 알킬 리튬과 할로겐 금속 교환 반응시켜 아릴 리튬을 얻고, 이를 화학식 9의 트리알킬 보레이트와 직접 반응시키고, 수성 가수분해후 화학식 10의 보론산을 얻는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, -78℃에서 불활성 분위기 하에서 테트라히드로푸란 중의 화학식 8의 브로마이드 및 트리메틸 또는 트리이소프로필 보레이트의 용액을 헥산 중의 부틸리튬 용액으로 처리한다. 반응을 약 -10℃로 가온되도록 한 후, 물로 켄칭시켜 화학식 10의 보론산을 얻는다. 그 다음 단계는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 적절한 용매 중에서 화학식 10의 보론산을 화학식 11의 헤테로아릴 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (X = Cl, Br, I 또는 OTf)로 스즈키 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 각종 촉매계는 보론산 10 및 헤테로아릴 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트 11 커플링 파트너의 화학적 조성에 의존하는 최적의 촉매, 염기 및 용매와 함께 사용될 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 그 다음 단계는 바람직한 메틸, 메톡시메틸 (MOM) 또는 메톡시에톡시메틸 (MEM) 보호기의 제거를 포함한다. 원하는 페놀 탈보호를 달성하는 반응 조건은 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007]에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위내의 온도에서 수 시간 내지 수 일 동안 염소화 용매 중의 화학식 12의 메틸 에테르 (여기서 P = CH3)의 용액을 삼브로민화붕소로 처리하여 화학식 13의 2-헤테로아릴페놀을 얻는다. MEM 에테르를 탈보호시키기 위하여, 메탄올 또는 에탄올 및 1.0 M 수성 염산 중의 화학식 12의 MEM 에테르 (여기서 P = MEM)의 용액을 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위내의 온도에서 수 시간 내지 수 일 동안 교반시켜 화학식 13의 2-헤테로아릴페놀을 얻는다. 화학식 7의 중간체 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진의 대안적인 합성에서의 최종 단계는 화학식 13의 2-헤테로아릴페놀과 과량의 파라포름알데히드 및 화학식 3의 1급 아민의 만니히 반응을 포함한다. 반응은 1급 아민 3과 파라포름알데히드의 반응으로부터 형성된 이민 및 페놀 13의 화학적 반응성에 의존하는 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 용매로서 이소프로판올 중에서 약 80℃에서 화학식 13의 2-헤테로아릴페놀을 5 당량의 파라포름알데히드 및 5 당량의 1급 아민으로 처리한다. 초기에 형성된 2-아미노메틸페놀은 추가의 이민과 반응하여 화학식 7의 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 얻는다.
화학식 4의 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (여기서 A 및 D = CH, B = CR2 및 R2 = 아릴 또는 헤테로아릴)의 대안적인 합성은 하기 반응식 3에 제시된다.
<반응식 3>
2,4-디브로모페놀 14와 과량의 파라포름알데히드 및 화학식 3의 1급 아민의 만니히 반응은 화학식 15의 6,8-디브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 생성한다. 반응은 1급 아민 3과 파라포름알데히드의 반응으로부터 형성된 이민 및 페놀 14의 상대적 반응성에 의존하는 다양한 온도에서 실시할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 용매로서 이소프로판올 중에서 약 80℃에서 2,4-디브로모페놀 14를 파라포름알데히드 5 당량 및 화학식 3의 1급 아민 5 당량으로 처리한다. 초기에 형성된 2-아미노메틸페놀은 추가의 이민과 반응시켜 화학식 15의 6,8-디브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 얻는다. 그 다음 단계는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 적절한 용매 중에서 화학식 15의 6,8-디브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진의 반응성이 더 큰 6-브로마이드를 화학식 16의 헤테로아릴 또는 아릴보론산 또는 화학식 17의 헤테로아릴 또는 아릴보론산 에스테르와 선택적 스즈키 반응시켜 화학식 4의 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 얻는 것을 포함한다. 각종 촉매계는 브로마이드 및 보론산 또는 에스테르 커플링 파트너의 화학적 조성에 의존하는 최적의 촉매, 염기 및 용매와 함께 사용될 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 2-프로판올 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 2-프로판올 및 물의 용매 혼합물 중의 촉매 (테트라키스트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)의 존재하에서 약 70℃에서 화학식 15의 6,8-디브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 화학식 16의 헤테로아릴 또는 아릴보론산 또는 화학식 17의 헤테로아릴 또는 아릴보론산 에스테르 1.05 당량 및 탄산칼륨 1.5 당량으로 처리하여 화학식 4의 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (여기서 R2 = 아릴 또는 헤테로아릴)을 얻는다.
화학식 7의 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (여기서 A 및 D = CH, B = CR2, R1 및 R2는 동일한 헤테로아릴임)의 대안적인 합성은 하기 반응식 4에 제시된다.
<반응식 4>
팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 적절한 용매 중에서 화학식 15의 6,8-디브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 과량의 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르와 스즈키 반응시켜 화학식 7의 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (여기서 R1 및 R2는 동일한 헤테로아릴임)을 얻는다. 각종 촉매계는 브로마이드 및 보론산 또는 에스테르 커플링 파트너의 화학적 조성에 의존하는 최적의 촉매, 염기 및 용매와 함께 사용될 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 2-프로판올 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 2-프로판올 및 물의 용매 혼합물 중의 촉매 (테트라키스트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)의 존재하에서 약 70℃에서 화학식 15의 6,8-디브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 화학식 16의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 17의 헤테로아릴보론산 에스테르 3 당량 및 탄산칼륨 8 당량으로 처리하여 화학식 7의 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (여기서 R1 및 R2는 동일한 헤테로아릴임)을 얻는다.
화학식 I의 화합물 (R3, R3a = H)의 또 다른 예시적인 합성은 하기 반응식 5에 제시된다.
<반응식 5>
화학식 2의 2-브로모페놀의 오르토-포르밀화에 의하여 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는다. 다수의 반응은 강염기의 존재하에서 페놀과 클로로포름의 라이머-티만(Rimer-Tiemann) 반응 (검토를 위하여 문헌 [Wynberg, H and Meijer, E. W. Org. React. 1982, 28, 2] 참조) 또는 산의 존재하에서 페놀과 헥사메틸렌테트라아민의 더프(Duff) 반응을 비롯한 전환을 실시하는데 이용가능하다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 트리플루오로아세트산 중의 화학식 2의 2-브로모페놀 및 과량의 헥사메틸렌테트라아민의 용액을 불활성 분위기하에서 수 시간 내지 수 일 동안 환류시켜 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는다. 그 다음 단계는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 적절한 용매 중에서 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드와 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르의 스즈키 반응에 의하여 화학식 19의 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는 것을 포함한다. 각종 촉매계는 브로마이드 및 보론산 또는 에스테르 커플링 파트너의 화학적 조성에 의존하는 최적의 촉매, 염기 및 용매와 함께 사용될 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 2-프로판올 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 디메톡시에탄 및 물의 용매 혼합물 중의 촉매 (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에서 약 80℃에서 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르 1.1 당량 및 탄산칼륨 2.5 당량으로 처리하여 화학식 19의 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는다. 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디클로로에탄 등의 적절한 용매 중의 환원제의 존재하에서 화학식 19의 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드를 화학식 20의 아민으로 환원성 아미노화시켜 화학식 I의 화합물 (R3, R3a = H)을 얻는다. 환원제의 예로는 수소화 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 백금, 소듐 시아노보로히드라이드 (검토를 위하여 [Lane, C. F., Synthesis 1975, 135] 참조) 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (Abdel-Magid, A. F. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849)의 존재하의 수소를 포함한다. 대안적으로, 화학식 20의 아민이 1급 아민인 경우, 중간체 이민을 실시한 후, 수소화붕소나트륨 (Abdel-Magid, A. F. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849)으로 계내에서 환원시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 화학식 19의 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드는 디클로로에탄 중의 화학식 20의 아민 1 내지 4 당량, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1 내지 3 당량 및 아세트산 0 내지 2 당량으로 처리하여 화학식 I의 화합물 (R3, R3a = H)을 얻는다. 화학식 20의 아민이 1급 아민인 경우, 수 시간 내지 수 일 범위내의 시간 동안 메탄올 중의 화학식 19의 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드의 용액을 화학식 20의 1급 아민 약 1 내지 약 4 당량 범위내의 양으로 처리하여 중간체 이민을 얻는다. 그후, 붕수소화나트륨의 첨가로 화학식 I의 화합물 (R3, R3a = H)을 얻는다.
일부 경우에서, 스즈키 반응에서의 커플링 파트너를 반전시키는 것이 이로울 수 있으며, 화학식 19의 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드의 대안적인 합성은 하기 반응식 6에 제시된다.
<반응식 6>
적절한 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 착체, 염기, 예컨대 아세트산칼륨 및 용매, 예컨대 디옥산 또는 디메틸술폭시드의 존재하에서 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 비스(피나콜레이토)디보론 21과 미야우라(Miyaura) 보릴화 반응 (Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508)시켜 화학식 22의 보론산 에스테르를 얻는다. 보론산 에스테르는 단리되거나 또는 그후의 스즈키 반응으로 직접 반응시킬 수 있다 (Ishiyama, T. et al., Tetr. Lett. 1997, 38, 7508). 적절한 용매 중의 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 22의 보론산 에스테르를 화학식 11의 헤테로아릴 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (X = Cl, Br, I 또는 OTf)의 스즈키 반응에 의하여 화학식 19의 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 2-프로판올 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다.
화학식 12의 보호된 2-헤테로아릴페놀의 대안적인 합성은 하기 반응식 7에 제시된다.
<반응식 7>
적절한 용매 중의 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 8의 보호된 2-브로모페놀을 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르와 스즈키 반응시켜 화학식 12의 보호된 2-헤테로아릴페놀을 얻는다. 각종 촉매계는 브로마이드 및 보론산 또는 에스테르 커플링 파트너의 화학적 조성에 의존하는 최적의 촉매, 염기 및 용매와 함께 사용될 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 디메톡시에탄 및 물의 용매 혼합물 중의 촉매 (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에서 약 80℃에서 화학식 8의 보호된 2-브로모페놀을 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르 1.3 당량 및 탄산칼륨 1.5 당량으로 처리하여 화학식 12의 보호된 2-헤테로아릴페놀을 얻는다.
화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (R2 = 아릴 또는 헤테로아릴)의 대안적인 합성은 하기 반응식 8에 제시된다.
<반응식 8>
적절한 용매 중의 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 23의 브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 화학식 16의 아릴 또는 헤테로아릴보론산 또는 화학식 17의 아릴 또는 헤테로아릴보론산 에스테르와 스즈키 반응시켜 화학식 24의 아릴 또는 헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는다. 각종 촉매계는 브로마이드 및 보론산 또는 에스테르 커플링 파트너의 화학적 조성에 의존하는 최적의 촉매, 염기 및 용매와 함께 사용될 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 2-프로판올 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 디메톡시에탄 및 물의 용매 혼합물 중의 촉매 (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에서 약 80℃에서 화학식 23의 브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 화학식 16의 아릴 또는 헤테로아릴보론산 또는 화학식 17의 아릴 또는 헤테로아릴보론산 에스테르 1 당량 및 탄산칼륨 2.5 당량으로 처리하여 화학식 24의 아릴 또는 헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는다. 화학식 24의 아릴 또는 헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드의 선택적 오르토-브로민화는 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는다. 페놀을 브로민화시키는 임의의 통상의 방법을 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 0℃ 내지 약 40℃에서 아세트산 및 임의로 염소화 공용매 중의 화학식 24의 페놀 및 아세트산나트륨의 용액을 1 당량의 브로민으로 처리하여 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (R2 = 아릴 또는 헤테로아릴)를 얻는다.
화학식 I의 화합물 (R3 및 R3a = H, R4a = CH2R)의 대안적인 합성은 하기 반응식 9에 제시된다.
<반응식 9>
화학식 RMgX 25 (R = 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬)의 그리냐르(Grignard) 시약을 화학식 7의 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진에 첨가하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. 원하는 변환을 달성하기 위한 반응 조건은 문헌 [Cimarelli, C. et al., Tetrahedron, 2001, 57(28), 6089]에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 약간 과량의 화학식 25의 그리냐르 시약의 용액을 0℃ 내지 약 40℃에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중의 화학식 7의 8-헤테로아릴-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진의 용액에 첨가하여 화학식 I의 화합물 (R3 및 R3a = H, R4a = CH2R)을 얻는다.
화학식 I의 1급 아민 (R3, R3a, R4 및 R4a = H)의 합성은 하기 반응식 10에 제시된다.
<반응식 10>
히드록실아민을 화학식 19의 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드에 첨가하여 화학식 26의 옥심을 얻는다. 그후, 옥심의 환원에 의하여 화학식 I의 1급 아민 (R3, R3a, R4 및 R4a = H)을 얻는다. 보란 및 아세트산 중의 아연, 수소화리튬알루미늄을 포함하는 옥심을 환원시키는데 다수의 환원 시약을 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 약간 과량의 히드록실아민을 0℃ 내지 약 40℃에서 에탄올 중의 화학식 19의 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드 및 아세트산나트륨의 용액에 첨가하여 화학식 26의 옥심을 얻는다. 아연, 9 당량을 40℃ 내지 약 100℃ 범위내의 온도에서 아세트산 중에서 화학식 26의 옥심의 용액에 첨가하여 화학식 I의 화합물 (R3, R3a, R4 및 R4a = H)을 얻는다.
화학식 I의 화합물 (R3a = H)의 합성은 하기 반응식 11에 제시된다.
<반응식 11>
아릴-아릴 커플링 수율을 개선시키고 그리냐르 첨가 및 그후의 산화 모두를 허용하기 위하여, 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 보호한다. 그리냐르 시약의 존재하에서 안정한 각종 페놀 보호기, 예를 들어 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007]에 기재된 것을 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르 (MOM 에테르) 또는 메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM 에테르)로서 보호한다. 원하는 페놀 보호를 달성하기 위한 반응 조건은 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007]에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 화학식 27의 메틸 에테르 (여기서 P = CH3)는 아세톤 중에서 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 범위내의 온도에서 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 탄산칼륨 및 아이오도메탄 또는 디메틸술페이트로 처리하여 생성된다. 대안적으로, 화학식 27의 메톡시메틸 에테르 (여기서 P = MOM)를 생성하기 위하여, 극성 비양성자성 용매 중에서 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 범위내의 온도에서 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 클로로메틸 메틸 에테르 (MOM-클로라이드) 및 탄산칼륨으로 처리한다. 화학식 27의 메톡시에톡시메틸 에테르 (여기서 P = MEM)를 생성하기 위하여, 할로겐화 용매 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위내의 온도에서 화학식 18의 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 디이소프로필에틸아민 및 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드로 처리한다. 그 다음 단계는 적절한 용매 중의 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 27의 보호된 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르로 스즈키 반응시켜 화학식 28의 보호된 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는 것을 포함한다. 각종 촉매계는 브로마이드 및 보론산 또는 에스테르 커플링 파트너의 화학적 조성에 의존하는 최적의 촉매, 염기 및 용매와 함께 사용될 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 디메톡시에탄 및 물의 용매 혼합물 중의 촉매 (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에서 약 80℃에서 화학식 27의 보호된 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르 1 당량 및 탄산칼륨 1.5 당량으로 처리하여 화학식 28의 보호된 3-헤테로아릴-2-히드록시벤즈알데히드를 얻는다. 벤질 치환기의 도입은 -78℃에서 테트라히드로푸란 중에서 그리냐르 시약 R3MgX 29 (R3 = 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬)의 첨가에 의하여 화학식 30의 알콜을 얻어서 달성된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 메틸렌 클로라이드 중의 데스 마틴(Dess Martin) 페리오디난 및 중탄산나트륨을 사용하여 화학식 30의 벤질 알콜을 화학식 31의 케톤으로 산화시킨다. 그 다음 단계는 바람직한 메틸, 메톡시메틸 (MOM) 또는 메톡시에톡시메틸 (MEM) 보호기의 제거를 포함한다. 원하는 페놀 탈보호를 달성하는 반응 조건은 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007]에 기재되어 있다. 디클로로에탄의 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올 등의 적절한 용매 중의 환원제의 존재하에서 화학식 31의 케톤을 화학식 20의 아민으로 환원성 아미노화시켜 화학식 I의 화합물 (R3a = H)을 얻는다. 환원제의 예로는 수소화 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 백금, 소듐 시아노보로히드라이드 (검토를 위하여 [Lane, C. F., Synthesis 1975, 135] 참조) 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (Abdel-Magid, A. F. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849)의 존재하에서의 수소를 포함한다. 대안적으로, 화학식 20의 아민이 1급 아민인 경우, 중간체 이민을 실시한 후 수소화붕소나트륨을 사용하여 계내에서 환원시킬 수 있다 (Abdel-Magid, A. F. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849). 본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 40℃ 내지 약 100℃ 범위내의 온도에서 수 시간 내지 수 일의 기간 동안 화학식 20의 과량의 1급 아민 중의 화학식 31의 케톤 용액을 교반하여 중간체 이민을 형성한다. 그후, 과량의 수소화붕소나트륨을 첨가하여 이민을 환원시켜 화학식 I의 화합물 (R3a = H)을 얻는다.
화학식 I의 피리딜 화합물 (A = N, R3, R3a, R4a = H)의 예시적인 합성은 하기 반응식 12에 제시된다.
<반응식 12>
적절한 용매 중의 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 2-브로모-6-아이오도피리딘-3-올 32의 반응성이 더 큰 6-아이오도 기와 화학식 16의 헤테로아릴 또는 아릴보론산 또는 화학식 17의 헤테로아릴 또는 아릴보론산 에스테르의 바람직한 스즈키 반응에 의하여 화학식 33의 2-브로모-피리딘-3-올을 얻는다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 그후, 제2의 스즈키 반응은 적절한 용매 중의 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 5의 헤테로아릴보론산 또는 화학식 6의 헤테로아릴보론산 에스테르를 사용하여 화학식 33의 2-브로모-피리딘-3-올의 브로마이드에서 발생하여 화학식 34의 2-헤테로아릴-피리딘-3-올을 얻는다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함한다. 잠재적인 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨 및 트리에틸아민을 포함한다. 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 및 물을 비롯한 각종 용매를 사용할 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 120℃ 범위내의 다양한 온도에서 실시될 수 있다. 화학식 34의 2-헤테로아릴-피리딘-3-올을 과량의 파라포름알데히드 및 화학식 3의 1급 아민을 만니히 반응시킨 후, 중간체 3,4-디히드로-2H-피리도[4,3-e][1,3]옥사진 35의 가수분해에 의하여 화학식 I의 피리딜 화합물 (A = N, R3, R3a, R4a = H)을 얻는다.
화학식 II의 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진의 합성은 하기 반응식 13에 제시된다.
<반응식 13>
수혼화성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 화학식 I의 화합물 (R4a = H)의 용액을 약간 과량의 37% 포름알데히드 수용액으로 처리하고, 혼합물을 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위내의 온도에서 수 시간 내지 수 일의 기간 동안 교반하여 화학식 II의 화합물을 얻는다 (Cimarelli, C. et al., Tetrahedron 2001, 57, 6089).
본 발명의 또 다른 측면은 말라리아의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 말라리아의 치료 방법은 말라리아 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 그러한 치료는 또한 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 말라리아의 치료 방법은 1종 이상의 항말라리아제와 화학식 I 또는 II의 화합물을 공투여하는 것을 포함한다. 화학식 I 또는 II의 화합물과 공-투여하기에 적절한 항말라리아제로는 예를 들어 아모디아퀸, 아르테에테르(Arteether), 아르테플렌(Arteflene), 아르테메터(Artemether), 아르테미시닌, 아르테수네이트(Artesunate), 아토바쿠온(Atovaquone), 클로로퀸(Chloroquine), 클린다마이신(Clindamycin), 디히드로아르테미시닌, 독시시클린(Doxycycline), 할로판트린(Halofantrine), 루메판트린(Lumefantrine), 메플로퀸(Mefloquine), 파마퀸(Pamaquine), 피페라퀸(Piperaquine), 프리마퀸(Primaquine), 프로구아닐(Proguanil), 피리메타민(Pyrimethamine), 피로나리딘(Pyronaridine), 퀴닌(Quinine) 및 타페노퀸(Tafenoquine) 및 이들의 조합을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 예시적인 화합물을 생성하는 방법의 예시이다. 이들 화합물은 단지 예시를 위한 것이며, 이로써 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해하여서는 안된다. 모든 치환기는 반대 의미로 나타내지 않는다면 상기 정의된 바와 같다.
일반적인 절차
HPLC/MS 분석은 1.0 분 동안 70:30 A:B, 그후 6.5 분에 걸쳐 70:30 내지 10:90 A:B, 그후 2.0 분 동안 10:90 A:B, 그후 0.5 분에 걸쳐 10:90 내지 70:30 A:B의 용매 구배 (용매 A = 물 중의 0.05% 포름산이고, 용매 B = 아세토니트릴임)로 1 ㎖/min 용리시키는 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) XB-C18 50×4.60 ㎜ 칼럼을 사용하는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 시리즈 HPLC에 연결된 휴렛 팩커드 1100 질량 분광계를 사용하여 실시하였다.
양성자 NMR 스펙트럼은 클로로포름-d, 메탄올-d4 또는 디메틸 술폭시드-d6 중의 400 MHz 배리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 분광계를 사용하여 얻었으며, 화학적 이동은 표준으로서 중수소 용매를 사용하여 δ로서 기록하며, 커플링 상수는 헤르츠 단위로 기록한다.
중간체
1: 8
-
브로모
-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진
단계
1: 2
-
브로모
-4-(
tert
-부틸)페놀
클로로포름 (25 ㎖) 중의 브로민 (7.18 ㎖, 0.14 mol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 1:1 v/v 클로로포름:사염화탄소 (64 ㎖) 중의 4-tert-부틸-페놀 (20 g, 0.133 mol)의 용액에 0℃에서 질소 하에서 약간의 적색 변색이 지속될 (약 1 ㎖의 브로민 용액이 남을) 때까지 적가하였다. 그후, 반응 혼합물을 질소로 밤새 퍼징시켰다. 생성된 황갈색 용액을 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석하고, 1% 티오황산나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 포화 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-브로모-4-(tert-부틸)페놀 (30.5 g, 정량적 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계
2: 8
-
브로모
-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진
이소프로판올 (260 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (19.99 g, 0.666 mol) 및 tert-부틸아민 (70.26 ㎖, 0.666 mol)의 혼합물을 질소 하에서 75 분 동안 온화하게 환류 가열하였다. 그후, 이소프로판올 (40 ㎖) 중의 2-브로모-4-(tert-부틸)페놀 (30.5 g, 0.133 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가의 20 시간 동안 환류시켰다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 메탄올 (100 ㎖)로부터 재결정시켜 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (36.74 g, 85% 수율)을 크림색 결정질 고체로서 얻었다.
중간체
2: 3
-(
트리플루오로메틸
)피리딘-5-
보론산
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.5 g, 11.06 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (3.06 ㎖, 13.27 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 헥산 중의 n-부틸 리튬의 용액 (2.5 M, 4.9 ㎖, 12.17 mmol)을 적가하였다. 반응을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후, -10℃로 서서히 가온되도록 하였다. 그후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 감압 하에서 제거하였다. 생성된 수성 상을 물 (40 ㎖)로 희석하고, 에테르 (2×40 ㎖)로 세척하였다. 그후, 수성 상을 아세트산의 첨가에 의하여 pH 5로 산성으로 만들고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (80 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 (2.022 g, 96% 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 1.47 min, m/z 192.1 (M+H+).
중간체
3: 2
-(
트리플루오로메틸
)피리딘-4-
보론산
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 4-아이오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘 [매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific)으로부터 구입] (2.5 g, 9.16 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (2.54 ㎖, 10.99 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 헥산 중의 n-부틸 리튬의 용액 (2.5 M, 4.03 ㎖, 10.07 mmol)을 적가하였다. 반응을 -78℃에서 2 ½ 시간 동안 교반한 후, -10℃로 1 시간에 걸쳐 서서히 가온되도록 하였다. 그후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에서 제거하였다. 생성된 수성 상을 물 (40 ㎖)로 희석하고, 에테르 (2×40 ㎖)로 세척하였다. 그후, 수성 상을 아세트산의 첨가에 의하여 pH 5로 산성으로 만들고, 생성된 유상 현탁액을 에테르 (100 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 염수 (2×50 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 회백색 발포체를 얻었다. 에테르 (12 ㎖) 및 헥산 (24 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하여 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-보론산 (1.163 g, 67% 수율)을 크림색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 1.54 min, m/z 192.1 (M+H+).
중간체
4: 2
-(
tert
-부틸)피리딘-5-
보론산
단계
1: 5
-
브로모
-2-(
tert
-부틸)피리딘
무수 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중의 시안화구리 (1.791 g, 20 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 질소 하에서 테트라히드로푸란 중의 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 용액 (1.0 M, 40 ㎖, 40 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 그후, 무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 5-브로모-2-아이오도피리딘 (5.68 g, 20 mmol)의 용액을 캐뉼라에 의하여 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 반응을 25% 수산화암모늄 수용액 (28-30%, 100 ㎖)을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 및 25% 수산화암모늄 수용액 (28-30%, 400 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (400 ㎖) 및 포화 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-(tert-부틸)피리딘 (1.6186 g, 38% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 6.27 min, m/z 214.1 및 216.1 (M+H+).
단계
2: 2
-(
tert
-부틸)피리딘-5-
보론산
무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 5-브로모-2-(tert-부틸)피리딘 (1 g, 4.67 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (1.29 ㎖, 5.60 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 헥산 중의 n-부틸 리튬의 용액 (2.5 M, 2.06 ㎖, 5.14 mmol)을 적가하였다. 반응을 -78℃에서 2 ½ 시간 동안 교반한 후, -10℃로 1 시간에 걸쳐 서서히 가온되도록 하였다. 반응을 물 (10 ㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 테트라히드로푸란을 감압 하에서 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 물 (30 ㎖)로 희석하고, 에테르 (30 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 아세트산의 첨가에 의하여 pH 6으로 산성으로 만들고, 생성된 유백색 현탁액을 에테르 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 (2×50 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 발포체를 얻었다. 에테르 (5 ㎖) 및 헥산 (40 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하여 2-(tert-부틸)피리딘-5-보론산 (0.5093 g, 61% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 0.93 min, m/z 180.1 (M+H+).
중간체 5: (5-(
tert
-부틸)-2-
메톡시페닐
)
보론산
단계
1: 2
-
브로모
-4-(
tert
-부틸)-1-
메톡시벤젠
아이오도메탄 (10.0 ㎖, 0.161 mol)을 무수 아세톤 (400 ㎖) 중의 2-브로모-4-(tert-부틸)페놀 [중간체 1, 단계 1] (29.5 g, 0.129 mol) 및 탄산칼륨 (42.7 g, 0.309 mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 22 시간 동안 환류시켰다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 및 0.3 M 수산화나트륨 수용액 (300 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (300 ㎖) 및 포화 염수 (300 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-브로모-4-(tert-부틸)-1-메톡시벤젠 (32.09 g, 100% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.47 min.
단계 2: (5-(
tert
-부틸)-2-
메톡시페닐
)
보론산
헥산 중의 n-부틸리튬 (2.5 M, 18.1 ㎖, 45.24 mmol)을 테트라히드로푸란 (90 ㎖) 중의 2-브로모-4-(tert-부틸)-1-메톡시벤젠 (10.0 g, 41.13 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (11.39 ㎖, 49.35 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 0℃로 90 분에 걸쳐 서서히 가온되도록 하였다. 그후, 반응을 물 (90 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에서 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 디에틸 에테르 (80 ㎖) 및 1.0 M 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 0℃로 냉각시킨 후, 염산의 첨가에 의하여 pH 1로 산성으로 만들었다. 생성된 백색 현탁액을 0℃에서 15 분 동안 방치한 후, 여과하고, 고체 생성물을 물 및 저온의 헥산으로 세척하여 (5-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)보론산 (6.349 g, 74% 수율)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 5.04 min, m/z 209.1 (M+H+).
중간체
6: 6
,8-
디브로모
-3-(
tert
-부틸)-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
tert-부틸아민 (16.1 g, 0.22 mol)을 2-프로판올 (110 ㎖) 중의 2,4-디브로모페놀 (11.1 g, 0.044 mol) 및 파라포름알데히드 (6.61 g, 0.22 mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 밤새 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 2-프로판올로 헹구었다. 습윤 케이크를 흡인에 의하여 건조시켜 6,8-디브로모-3-(tert-부틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (12.66 g, 82.8% 수율)을 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 3.78 min, m/z 336.0 (M+H+ 가수분해 생성물).
중간체 7: (5-(
tert
-부틸)-2-((2-
메톡시에톡시
)
메톡시
)페닐)
보론산
단계
1: 2
-
브로모
-4-(
tert
-부틸)-1-((2-
메톡시에톡시
)
메톡시
)벤젠
무수 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 2-브로모-4-(tert-부틸)페놀 [중간체 1, 단계 1] (5.0 g, 21.8 mmol) 및 트리에틸아민 (4.4 g, 43.5 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 (2.5 ㎖, 21.9 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)에 붓고, 유기상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-브로모-4-(tert-부틸)-1-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤젠 (5.0 g, 72% 수율)을 얻었다.
MS m/z 317 및 319 (M+H+).
단계 2: (5-(
tert
-부틸)-2-((2-
메톡시에톡시
)
메톡시
)페닐)
보론산
헥산 중의 n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 ㎖, 10.5 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 2-브로모-4-(tert-부틸)-1-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤젠 (3.0 g, 9.46 mmol) 및 트리메틸 보레이트 (1.2 ㎖, 10.76 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안에 이어서 0℃에서 추가의 20 분 동안 교반하였다. 그후, 반응을 물 (20 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하고, 혼합물을 에테르 (100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 (5-(tert-부틸)-2-((2-메톡시에톡시)메톡시)페닐)보론산 (2.61 g, 98% 수율)을 얻었다.
MS m/z 283 (M+H+).
중간체
8: 3
-
브로모
-5-(
tert
-부틸)-2-
히드록시벤즈알데히드
트리플루오로아세트산 (60 ㎖) 중의 2-브로모-4-(tert-부틸)페놀 [중간체 1, 단계 1] (6.87 g, 30 mmol) 및 헥사메틸렌테트라아민 (20 g, 143 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 하에서 22 시간 동안 가열하였다. 고온의 반응 혼합물을 1M 수성 염산 (200 ㎖)에 붓고, 혼합물을 6 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 3-브로모-5-(tert-부틸)-2-히드록시벤즈알데히드 (6.79 g, 88% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 6.92 min, m/z 257.0 및 259.0 (M+H+).
실시예
1: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메
틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) (2.0 g, 6.13 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 [프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)으로부터 구입] (1.17 g, 6.13 mmol) 및 탄산칼륨 (1.27 g, 9.20 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징하였다. 그후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (354.2 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밀봉된 바이알 내에서 24 시간 동안 가열하였다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 1M 수성 수산화나트륨 (80 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오렌지색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 중간체 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (1.875 g, 78% 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다. 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (1.875 g, 4.78 mmol)을 에탄올 (135 ㎖) 중에 용해시키고, 1.0 M 수성 염산 (45 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 10% w/v 탄산나트륨 수용액 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (100 ㎖) 및 포화 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 시럽으로서 얻고, 이를 부분 결정화시켰다 (1.435 g). 생성물을 무수 에탄올 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 1.0 M 수성 염산 (15.1 ㎖, 15.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 무수 에탄올 (3×60 ㎖)과 함께 공비혼합시켜 크림색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르 (50 ㎖) 및 무수 에탄올 (10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (1.083 g, 54% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
2: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-
클로로티오펜
-2-일)페놀 히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 5-클로로티오펜-2-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 3.82 min, m/z 352.1 및 354.1 (M+H+).
실시예
3: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(퀴놀린-3-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 퀴놀린-3-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 흡습성 황색 고체로서 생성하였다.
실시예
4: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(퀴놀린-5-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 퀴놀린-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 흡습성 크림색 고체로서 생성하였다.
실시예
5: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(퀴놀린-6-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 퀴놀린-6-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 흡습성 크림색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 1.23 min, m/z 363.3 (M+H+).
실시예
6: 2
-(벤조푸란-2-일)-4-(
tert
-부틸)-6-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)페놀 히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 벤조푸란-2-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
7: 2
-(
벤조[b]티오펜
-2-일)-4-(
tert
-부틸)-6-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)페놀 히드로클로라이드
표제 화합물은 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 대신에 벤조티오펜-2-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
8: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(퀴놀린-4-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 퀴놀린-4-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 흡습성 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
9: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(1-
메틸
-3-(
트리플루오로메틸
)-1H-피라졸-5-일)페놀 히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 1-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
10: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-
이소프로폭시피리딘
-3-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 2-이소프로폭시-피리딘-5-보론산 [콤비-블록스(Combi-Blocks)로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 흡습성 고체로서 생성하였다.
실시예
11: 2
-(6-
아미노피리딘
-3-일)-4-(
tert
-부틸)-6-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 [콤비-블록스로부터 구입]로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 흡습성 고체로서 생성하였다.
실시예
12: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-
메톡시피리딘
-3-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 대신에 2-메톡시피리딘-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 흡습성 고체로서 생성하였다.
실시예
13: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(이소퀴놀린-4-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 이소퀴놀린-4-보론산 피나콜 에스테르 [콤비-블록스로부터 구입]로부터 실시예에 기재된 절차를 사용하여 백색 흡습성 고체로서 생성하였다.
실시예
14: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 2-(디메틸아미노)피리딘-5-보론산 [콤비-블록스로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 흡습성 고체로서 생성하였다.
실시예
15: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-(
피롤리딘
-1-일)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 대신에 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-보론산 [콤비-블록스로부터 구입]을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 흡습성 고체로서 생성하였다.
실시예
16: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(2-
메톡시피리딘
-4-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 2-메톡시피리딘-4-보론산 [콤비-블록스로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
17: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-
메톡시피리딘
-3-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 5-메톡시피리딘-3-보론산 [콤비-블록스로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
18: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-(
트리플루오로메
틸)피리딘-3-일)페놀 1.4히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 [중간체 2]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
19: 5
-(5-(
tert
-부틸)-3-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-2-
히드록시페닐
)
피콜리노니트릴
히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
20: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(2-(
트리플루오로메틸
)피리딘-4-일)페놀 히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-보론산 [중간체 3]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
21: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-
클로로피리딘
-3-일)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 3-클로로피리딘-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
22: 4
-(
tert
-부틸)-2-(6-(
tert
-부틸)피리딘-3-일)-6-((
tert
-
부틸아미노
)메틸)페놀 디히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 2-(tert-부틸)피리딘-5-보론산 [중간체 4]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 흡습성 고체로서 생성하였다.
실시예
23: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-
클로로피리딘
-3-일)페놀 히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 2-클로로피리딘-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입]으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
24: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(피리미딘-5-일)페놀 히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 피리미딘-5-보론산으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 1.30 min, m/z 314.3 (M+H+).
실시예
25: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-
메틸피리딘
-2-일)페놀 디히드로클로라이드
단계
1: 2
-(5-(
tert
-부틸)-2-
메톡시페닐
)-5-
메틸피리딘
디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 2-브로모-5-메틸피리딘 [티씨아이(TCI)로부터 구입] (0.827 g, 4.81 mmol), (5-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)보론산 [중간체 5] (1.2 g, 5.77 mmol) 및 탄산칼륨 (0.997 g, 7.21 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (277.8 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밀봉된 바이알 내에서 22 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 35% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)-5-메틸피리딘 (1.216 g, 99% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 2.58 min, m/z 256.1 (M+H+).
단계
2: 4
-(
tert
-부틸)-2-(5-
메틸피리딘
-2-일)페놀
무수 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 2-(5-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)-5-메틸피리딘 (1.216 g, 4.76 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에서 디클로로메탄 중의 삼브로민화붕소의 용액 (1.0 M, 9.52 ㎖, 9.52 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 메탄올 (50 ㎖)을 적가한 후, 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (100 ㎖) 중에 재용해시키고, 재농축시켜 분홍색 고체를 얻었다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (80 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (80 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(tert-부틸)-2-(5-메틸피리딘-2-일)페놀 (1.062 g, 92% 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.08 min, m/z 242 (M+H+).
단계
3: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-
메틸피리딘
-2-일)페놀 디히드로클로라이드
이소프로판올 (10 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (661 ㎎, 22.0 mmol) 및 tert-부틸아민 (2.32 ㎖, 22.0 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 1 시간 동안 온화하게 환류시켰다. 이소프로판올 (5 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)-2-(5-메틸피리딘-2-일)페놀 (1.062 g, 4.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 일 동안 환류시켰다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 1.0 M 수산화나트륨 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 조 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 무수 에탄올 (90 ㎖) 중에 용해시키고, 1.0 M 염산 수용액 (30 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 9 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하고, 생성된 수용액을 1.0 M 염산 수용액으로 50 ㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 고체 탄산나트륨의 첨가에 의하여 pH 7-8로 염기성으로 만들고, 생성된 유백색 현탁액을 에틸 아세테이트 (80 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 염수 절반 (80 ㎖)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 무수 에탄올 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 염화수소-에탄올 용액 (1.25 M, 18.44 ㎖, 23.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 크림색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르 (50 ㎖) 및 무수 에탄올 (15 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)페놀 디히드로클로라이드 (1.466 g, 83% 수율)를 흡습성 백색 고체로서 얻었다.
실시예
26: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-
플루오로피리딘
-2-일)페놀 1.35히드로클로라이드
단계 1: 2 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-5- 플루오로피리딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 2-브로모-5-플루오로피리딘 [티씨아이로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 무색 시럽으로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.06 min, m/z 260.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(5- 플루오로피리딘 -2-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 크림색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.32 min, m/z 246.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(5- 플루오로피리딘 -2-일)페놀 1.35히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 흡습성 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
27: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(3-
플루오로피리딘
-2-일)페놀
1.7히드로클로라이드
단계 1: 2 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-3- 플루오로피리딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 2-브로모-3-플루오로피리딘 [티씨아이로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 황색 시럽으로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 6.25 min, m/z 260.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(3- 플루오로피리딘 -2-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 크림색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.22 min, m/z 246.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(3- 플루오로피리딘 -2-일)페놀 1.7히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
28: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(4-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)페놀 히드로클로라이드
단계 1: 2 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 [오크우드(Oakwood)로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 무색 시럽으로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 8.08 min, m/z 310.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 크림색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 8.06 min, m/z 296.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페놀 히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 황색 고체로서 생성하였다.
실시예
29: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)페놀 히드로클로라이드
단계 1: 2 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘 [콤비-블록스로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 8.17 min, m/z 310.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 황색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 8.01 min, m/z 296.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페놀 히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
30: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-
메틸피리딘
-3-일)페놀 디히드로클로라이드
단계 1: 2 5-(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-2- 메틸피리딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 5-브로모-2-피콜린을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 황색 오일로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 2.88 min, m/z 256.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(6- 메틸피리딘 -3-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 무색 시럽으로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 1.69 min, m/z 242.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(6- 메틸피리딘 -3-일)페놀 디히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
31: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(3-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)페놀
1.7히드로클로라이드
단계 1: 2 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘 [티씨아이로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 황색 오일로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 6.90 min, m/z 310.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 황색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 6.01 min, m/z 296.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페놀 1.7히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 크림색 고체로서 생성하였다.
실시예
32: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-(
트리플루오로메틸
)피라진-2-일)페놀 히드로클로라이드
단계 1: 2 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 피라진은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 [매트릭스 사이언티픽으로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 8.07 min, m/z 311.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(5-( 트리플루오로메틸 ) 피라진 -2-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 황색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.59 min, m/z 297.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(5-( 트리플루오로메틸 )피라진-2-일)페놀 히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 크림색 고체로서 생성하였다.
실시예
33: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일)페놀 히드로클로라이드
단계 1: 5 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 [매트릭스 사이언티픽으로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.80 min, m/z 311.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 백색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 6.59 min, m/z 297.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5-일)페놀 히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
34: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-
플루오로
-6-(
트리플루오로메틸
)-피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계 1: 5 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 [매트릭스 사이언티픽으로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 8.44 min, m/z 328.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(5- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 황갈색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.22 min, m/z 314.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(5- 플루오로 -6-( 트리플 루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
35: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(3-(
트리플루오로메틸
)피리딘-4-일)페놀 디히드로클로라이드
단계 1: 4 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )피리딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘 브로민화수소산염 [매트릭스 사이언티픽으로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 무색 오일로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.23 min, m/z 310.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 담황갈색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 5.95 min, m/z 296.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)페놀 디히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
36: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(4-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀
1.9히드로클로라이드
단계 1: 3 -(5-( tert -부틸)-2- 메톡시페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘은 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 [매트릭스 사이언티픽으로부터 구입]을 사용하여 실시예 25, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 무색 오일로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.31 min, m/z 310.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀은 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 황갈색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 5.99 min, m/z 296.1 (M+H+).
단계 3: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀 1.9히드로클로라이드는 실시예 25, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
37: 2
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4,6-디(피리딘-3-일)페놀
2-프로판올 (30 ㎖) 및 물 (6 ㎖) 중의 6,8-디브로모-3-(tert-부틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 6) (0.621 g, 1.79 mmol), 피리딘-3-보론산 [보론 몰레큘라 리미티드(Boron Molecular Limited)로부터 구입] (0.660 g, 5.37 mmol) 및 탄산칼륨 (1.979 g, 14.3 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd (0) (107 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 72℃에서 30 분 동안 가열한 후, 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((tert-부틸아미노)메틸)-4,6-디(피리딘-3-일)페놀 (151 ㎎)을 회백색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 3.05 min, m/z 334.1 (M+H+).
실시예
38: 2
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4,6-비스(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀
2-프로판올 (30 ㎖) 및 물 (6 ㎖) 중의 6,8-디브로모-3-(tert-부틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 6) (0.621 g, 1.79 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입] (1.025 g, 5.37 mmol) 및 탄산칼륨 (1.979 g, 14.3 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (114 ㎎, 0.099 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 72℃에서 60 분 동안 가열한 후, 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 1:1 v/v MTBE/헥산으로 연화처리하고, 여과한 후, 40℃/4-8 ㎜Hg에서 건조시켜 2-((tert-부틸아미노)메틸)-4,6-비스(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 (0.358 g)을 회백색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 10.30 min, m/z 470.1 (M+H+).
실시예
39: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4'-
클로로
-3'-(
트리플루오로메틸
)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드
단계
1: 8
-
브로모
-3-(
tert
-부틸)-6-(4-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진
2-프로판올 (40 ㎖) 및 물 (8 ㎖) 중의 6,8-디브로모-3-(tert-부틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 6) (2.4 g, 6.92 mmol), (4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (1.628 g, 7.27 mmol) 및 탄산칼륨 (1.434 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd (0) (336 ㎎, 0.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 72℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 8-브로모-3-(tert-부틸)-6-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (0.625 g)을 얻었다.
HPLC/MS Rt = 12.51 min, m/z 436.0 (가수분해 생성물의 M+H+).
단계
2: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4'-
클로로
-3'-(
트리플루오로메틸
)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드
2-프로판올 (20 ㎖) 및 물 (4 ㎖) 중의 8-브로모-3-(tert-부틸)-6-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (0.5 g, 1.12 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입] (0.224 g, 1.17 mmol) 및 탄산칼륨 (0.232 g, 1.68 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd (0) (64.6 ㎎, 0.056 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 72℃에서 5 시간 동안 가열한 후, 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 0.163 g의 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 생성된 용액을 37% 염산 (0.05 g)으로 처리하였다. 고체 생성물을 여과에 의하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 헹구어 3-((tert-부틸아미노)메틸)-4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드 (0.135 g)를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 14.01 min, m/z 503.1 (M+H+).
실시예
40: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)페놀
단계
1: 4
-(
tert
-부틸)-2-(5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)페놀
DME (20 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 2-(벤질옥시)-5-(tert-부틸)페닐보론산 (1.0 g, 3.52 mmol), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.80 g, 3.54 mmol) 및 탄산칼륨 (1 g, 7.24 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd (0) (200.0 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 벤질 에테르 중간체를 얻었다. 에탄올 중의 벤질 에테르의 용액 (20 ㎖)을 5% 탄소상 팔라듐 (100 ㎎)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 수소화시켰다. 그후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 4-(tert-부틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페놀을 얻었다.
MS m/z 296.1 (M+H+).
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페놀은 4-(tert-부틸)-2-(5-메틸피리딘-2-일)페놀 대신에 4-(tert-부틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페놀을 사용하여 실시예 25, 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
41: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5,6-
디클로로피리딘
-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계
1: 4
-(
tert
-부틸)-2-(5,6-
디클로로피리딘
-3-일)페놀
DME (20 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤젠보론산 (중간체 7) (1.0 g, 3.54 mmol), 5-브로모-2,3-디클로로피리딘 (0.80 g, 3.53 mmol) 및 탄산칼륨 (1.5 g, 10.85 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (200.0 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 MEM 에테르 중간체를 얻었다. MEM 에테르를 에탄올 중의 10% 염산 중에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(tert-부틸)-2-(5,6-디클로로피리딘-3-일)페놀을 얻었다.
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)페놀 히드로클로라이드는 4-(tert-부틸)-2-(5-메틸피리딘-2-일)페놀 대신에 4-(tert-부틸)-2-(5,6-디클로로피리딘-3-일)페놀을 사용하여 실시예 25, 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
42: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-
시클로프로필피리딘
-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계 1: 4 -( tert -부틸)-2-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)페놀은 5-브로모-2,3-디클로로피리딘 대신에 5-브로모-2-시클로프로필피리딘을 사용하여 실시예 41, 단계 1에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(6- 시클로프로필피리딘 -3-일)페놀 히드로클로라이드는 4-(tert-부틸)-2-(5-메틸피리딘-2-일)페놀 대신에 4-(tert-부틸)-2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)페놀을 사용하여 실시예 25, 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
43: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-(
메틸술포닐
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
표제 화합물은 8-브로모-3,6-디-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (중간체 1) 및 2-메틸술포닐피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 [콤비-블록스로부터 구입]로부터 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 1.7 min, m/z 391.1 (M+H+); mpt. 229-232℃
실시예
44: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-
클로로
-6-(
트리플루오로메틸
)-피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계 1: 4 -( tert -부틸)-2-(5- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀은 5-브로모-2,3-디클로로피리딘 대신에 5-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 41, 단계 1에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
단계 2: 4 -( tert -부틸)-2-(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-6-(5- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드는 4-(tert-부틸)-2-(5-메틸피리딘-2-일)페놀 대신에 4-(tert-부틸)-2-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀을 사용하여 실시예 25, 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
45: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸(메틸)아미노
)
메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 [실시예 1, 유리 염기] (500 ㎎, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 감압 하에 재농축시켜 트리플루오로아세테이트 염 (652 ㎎, 100% 수율)을 얻었다. 트리플루오로아세테이트 염을 메탄올 (7 ㎖) 및 디클로로메탄 (0.7 ㎖)의 용액 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 에테르 중의 디아조메탄의 2 M 용액 (2 ㎖, 4 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온으로 16 시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 반응을 아세트산 (1 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피 2회 실시를 사용하여 정제하여 덜 극성인 2개의 주요 TLC 스폿을 단리하였다. 잔류물을 에탄올 중의 염산의 과량의 1N 용액 중에 용해시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 에테르로 연화처리하여 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸(메틸)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (140 ㎎, 34% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
실시예
46: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(4-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일)페놀
히드로클로라이드
단계
1: 5
-(
tert
-부틸)-2-히드록시-3-(4-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일)벤즈알데히드
디옥산 (50 ㎖) 중의 3-브로모-5-(tert-부틸)-2-히드록시벤즈알데히드 [CAS #119646-68-3] (1.00 g, 3.89 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.98 g, 7.80 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.15 g, 11.7 mmol)의 질소 탈기된 혼합물에 질소 하에서 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체 (285 ㎎, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응을 25℃로 냉각되도록 하고, 이때 2M 수성 탄산나트륨 (9.7 ㎖, 19.5 mmol) 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 (1.42 g, 7.78 mmol)을 첨가하고, 용액을 질소로 탈기시켰다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체의 제2의 부분 (285 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 질소 대기 하에서 6 시간 동안 가열하였다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 감압 하에 농축시키고, 헥산 중의 0 내지 70% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)벤즈알데히드 (350 ㎎, 28% 수율)를 크림색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.68 min, m/z 325.1 (M+H+).
단계
2: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(4-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일)페놀 히드로클로라이드
메탄올 (10 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)벤즈알데히드 (324 ㎎, 1.00 mmol) 및 tert-부틸아민 (0.21 ㎖, 2.00 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (254 ㎎, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 제2의 부분 (254 ㎎, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 제3의 부분 (254 ㎎, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 염산의 1N 용액의 첨가에 의하여 pH 1로 만든 후, 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 감압 하에 농축시키고, 100:0 내지 0:100 v/v 100% 디클로로메탄으로부터 10% 메탄올, 1% 수산화암모늄, 89% 디클로로메탄의 용액의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 100% 아세톤의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제하였다. 잔류물을 에탄올 중의 염산의 과량의 1N 용액 중에 용해시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 에테르로 연화처리하여 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페놀 히드로클로라이드 (156 ㎎, 38% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
실시예
47: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
디에틸아미노
)
메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀
히드로클로라이드
단계
1: 5
-(
tert
-부틸)-2-히드록시-3-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)
벤즈알데히드
DME (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 3-브로모-5-(tert-부틸)-2-히드록시벤즈알데히드 (중간체 8) (1.0 g, 3.89 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입] (817 ㎎, 4.28 mmol) 및 탄산칼륨 (1.34 g, 9.72 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (224.7 ㎎, 0.194 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밀봉된 바이알 내에서 24 시간 동안 가열하였다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 1M 수성 염산 (80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (0.6904 g, 55% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.54 min, m/z 324.1 (M+H+).
단계
2: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
디에틸아미노
)
메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.678 g, 3.20 mmol)를 디클로로에탄 (10 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (0.69 g, 2.13 mmol), 디에틸아민 (0.44 ㎖, 4.27 mmol) 및 아세트산 (0.12 ㎖, 2.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 15 ½ 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물을 부분 결정화된 황색 시럽을 얻었다 (0.261 g). 생성물을 무수 에탄올 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (2.2 ㎖, 2.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르 (20 ㎖) 및 무수 에탄올 (2 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 4-(tert-부틸)-2-((디에틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (0.246 g, 28% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
48: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
이소프로필아미노
)
메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
이소프로필아민 (0.20 ㎖, 2.32 mmol)을 메탄올 (7 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (실시예 47 단계 1로부터) (0.30 g, 0.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 3.25 시간 동안 교반하였다. 그후, 수소화붕소나트륨 (52.7 ㎎, 1.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 70 분 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 염화암모늄 (15 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 포화 수성 염화암모늄 (40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (50 ㎖) 및 포화 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 부분 결정화된 무색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (0.352 g). 생성물을 무수 에탄올 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (2.97 ㎖, 3.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르 (25 ㎖) 및 무수 에탄올 (7.5 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 4-(tert-부틸)-2-((이소프로필아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (0.267 g, 72% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
49: 4
-(
tert
-부틸)-2-(
모르폴리노메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
모르폴린 (0.16 ㎖, 1.86 mmol)을 디클로로에탄 (5 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (실시예 47 단계 1로부터) (300 g, 0.93 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 15 분 동안 교반하였다. 그후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (295 ㎎, 1.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응을 물 (5 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (40 ㎖) 및 포화 염수 (40 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (0.323 g). 생성물을 무수 에탄올 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (2.62 ㎖, 3.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르 (35 ㎖) 및 무수 에탄올 (5 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 4-(tert-부틸)-2-(모르폴리노메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (0.300 g, 75% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
50: 4
-(
tert
-부틸)-2-((4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.30 g, 1.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (0.35 g, 1.1 mmol) 및 1-메틸 피페라진 (0.14 ㎖, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 시럽을 얻고, 이를 에탄올 중의 1.25 M 염산 (10 ㎖, 12.5 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르 (10 ㎖)로 연화처리하고, 고체를 여과하여 4-(tert-부틸)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드 (0.26 g, 53% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
51: 4
-(
tert
-부틸)-2-(피페리딘-1-
일메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.30 g, 1.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (0.35 g, 1.1 mmol) 및 피페리딘 (0.13 ㎖, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 피페리딘 (013 ㎖, 1.3 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응을 질소 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 시럽을 얻고, 이를 에탄올 중의 1.25 M 염산 (10 ㎖, 12.5 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 20 분 동안 방치하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르 (10 ㎖)로 연화처리하고, 고체를 여과하여 4-(tert-부틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (0.29 g, 62% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
52: 4
-(
tert
-부틸)-2-(
피롤리딘
-1-
일메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.30 g, 1.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (0.35 g, 1.1 mmol) 및 피롤리딘 (0.11 ㎖, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 피롤리딘 (011 ㎖, 1.3 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응을 질소 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 시럽을 얻고, 이를 에탄올 중의 1.25 M 염산 (10 ㎖, 12.5 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 20 분 동안 방치하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 얻고, 디에틸 에테르 (10 ㎖)로 연화처리하고, 고체를 여과하여 4-(tert-부틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (0.18 g, 42% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
53: 1
-(4-(5-(
tert
-부틸)-2-히드록시-3-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)에타논 히드로클로라이드
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.41 g, 2.0 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (0.35 g, 1.1 mmol) 및 1-아세틸피페라진 (0.24 ㎖, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 무색 오일을 얻고, 이를 에탄올 중의 1.25 M 염산 (10 ㎖, 12.5 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 얻고, 디에틸 에테르 (10 ㎖)로 연화처리하고, 고체를 여과하여 1-(4-(5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤질)-피페라진-1-일)에타논 히드로클로라이드 (0.32 g, 61% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
54: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일)페놀 히드로클로라이드
단계
1: 2
-(5-(
tert
-부틸)-2-(
메톡시메톡시
)페닐)-5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘
문헌 [Ronald, R. C. et al., J. Org. Chem., 1980, 40, 2224-2229]에 의한 절차를 실시한 후, 펜탄 중의 tert-부틸 리튬의 1.7 몰 용액 (6.70 ㎖, 11.3 mmol)을 펜탄 (40 ㎖) 중의 1-(tert-부틸)-4-(메톡시메톡시)벤젠 (2.00 g, 10.3 mmol, Kovacs, M. S. et al., J. Chem. Soc. Dalton, 2001, 3015-3024)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 고체가 침전되고, 펜탄을 질소 기체의 정류 흐름 하에서 증발시켰다. 이러한 잔류 고체에 테트라히드로푸란 (50 ㎖)을 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 트리메틸 보레이트 (1.70 ㎖, 15.5 mmol)를 서서히 첨가하고, 용액을 -78℃에서 질소 기체 하에서 30 분 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피는 출발 물질의 소비를 나타내며, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 및 1 N 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2.70 g의 조 (5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)페닐)보론산을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
디메톡시에탄 (9 ㎖) 중의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.300 g, 1.64 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (3.7 ㎖, 7.4 mmol) 및 (5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)페닐)보론산 (0.500 g, 2.14 mmol)의 2 M 수용액을 첨가하였다. 용액을 질소로 5 분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (95 ㎎, 0.082 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 16 시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (25 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.25 g, 44% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.12 min, m/z 341.1 (M+H+).
단계
2: 4
-(
tert
-부틸)-2-(5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일)페놀
메탄올 (10 ㎖) 중의 2-(5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.23 g, 0.68 mmol)의 용액에 촉매량의 파라-톨루엔술폰산 (10 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 개방 공기 중에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(tert-부틸)-2-(5-메틸피리딘-2-일)페놀 (0.20 g, 100% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.95 min, m/z 297.1 (M+H+).
단계
3: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(5-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-2-일)페놀 히드로클로라이드
이소프로판올 (2 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (102 ㎎, 3.4 mmol) 및 tert-부틸아민 (0.36 ㎖, 3.4 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 1 시간 동안 온화하게 환류시켰다. 이소프로판올 (5 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)-2-(5-메틸피리딘-2-일)페놀 (0.20 g, 0.68 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 추가 부분의 파라포름알데히드 (102 ㎎, 3.4 mmol) 및 tert-부틸아민 (0.36 ㎖, 3.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 16 시간 동안 환류시켰다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,6-디-tert-부틸-8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진을 얻고, 이를 무수 에탄올 (3 ㎖) 중에 용해시키고, 1.0 M 염산 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 (1% 암모니아, 10% 메탄올 및 89% 디클로로메탄)의 0 내지 100% 용액의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 얻었다. 생성물을 염화수소-에탄올 용액 (1.25 M, 4.0 ㎖, 5.0 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 크림색 고체를 얻었다. 고체를 디에틸 에테르 (3×10 ㎖)로 연화처리하고, 고체를 여과하여 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페놀 히드로클로라이드 (157 ㎎, 55% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
55: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4'-(
메틸술포닐
)-5-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드
단계
1: 4
-히드록시-4'-(
메틸술포닐
)-[1,1'-비페닐]-3-
카르브알데히드
디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 5-브로모살리실알데히드 (1.005 g, 5.0 mmol), 4-(메틸술포닐)페닐보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입] (1.00 g, 5.00 mmol) 및 탄산칼륨 (1.727 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 그후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (288.9 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밀봉된 바이알 내에서 21 시간 동안 가열하였다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 1M 수성 염산 (80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 10 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 고체로서 생성물을 얻었다 (0.9 g). 그후, 생성물을 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 연화처리하여 4-히드록시-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드 (0.707 g, 51% 수율)를 크림색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 4.05 min, m/z 277.1 (M+H+).
단계
2: 5
-
브로모
-4-히드록시-4'-(
메틸술포닐
)-[1,1'-비페닐]-3-
카르브알데히드
아세트산 (4 ㎖) 및 디클로로메탄 (8 ㎖) 중의 4-히드록시-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드 (0.6544 g, 2.37 mmol) 및 아세트산나트륨 (291.4 ㎎, 3.55 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 하에서 브로민 (0.12 ㎖, 2.37 mmol)을 적가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (25 ㎖)과 함께 공비혼합시켜 잔류 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 ㎖) 및 포화 티오황산나트륨 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 그후, 생성물을 에틸 아세테이트 (15 ㎖)로, 이어서 10:1 v/v 에틸 아세테이트:메탄올 (11 ㎖)로 연화처리하여 5-브로모-4-히드록시-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드 (0.567 g, 67% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 5.11 min, m/z 355.0 및 357.0 (M+H+).
단계
3: 4
-히드록시-4'-(
메틸술포닐
)-5-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드
디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 5-브로모-4-히드록시-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드 (0.56 g, 1.58 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 (331 ㎎, 1.73 mmol) 및 탄산칼륨 (545 ㎎, 3.94 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 그후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (91 ㎎, 0.079 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밀봉된 바이알 내에서 16 시간 동안 가열하였다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 포화 수성 염화암모늄 (80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (50 ㎖) 및 포화 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4-히드록시-4'-(메틸술포닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드 (149.9 ㎎, 23% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 6.01 min, m/z 422.0 (M+H+).
단계
4: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4'-(
메틸술포닐
)-5-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드
tert-부틸아민 (0.072 ㎖, 0.69 mmol)을 메탄올 (8 ㎖) 중의 4-히드록시-4'-(메틸술포닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드 (144.5 ㎎, 0.34 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2.25 시간 동안 교반하였다. 그후, 수소화붕소나트륨 (19.5 ㎎, 0.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 2.5 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응을 포화 염화암모늄 수용액 (10 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액 (60 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (60 ㎖) 및 포화 염수 (60 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 무색의 시럽으로서 생성물을 얻었다 (0.146 g). 생성물을 무수 에탄올 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (0.98 ㎖, 1.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 디에틸 에테르 (20 ㎖) 및 무수 에탄올 (4 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 3-((tert-부틸아미노)메틸)-4'-(메틸술포닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드 (85.5 ㎎, 48% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 3.00 min, m/z 479.4 (M+H+).
실시예
56: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리다진-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계
1: 3
-(5-(
tert
-부틸)-2-((2-
메톡시에톡시
)
메톡시
)페닐)-6-(
트리플루오로메틸
)-피리다진
디메톡시에탄 (7.5 ㎖) 및 물 (2.5 ㎖) 중의 3-클로로-6-트리플루오로메틸피리다진 [콤비-블록스로부터 구입] (250 ㎎, 1.37 mmol), (5-(tert-부틸)-2-((2-메톡시에톡시)메톡시)페닐)보론산 [중간체 7] (463.8 ㎎, 1.64 mmol) 및 탄산칼륨 (284.5 ㎎, 2.06 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (79.1 ㎎, 0.068 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밀봉된 바이알 내에서 22 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 10% 탄산나트륨 수용액 (50 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물 (50 ㎖) 및 포화 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-(tert-부틸)-2-((2-메톡시에톡시)메톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (0.462 g, 88% 수율)을 무색 시럽으로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 6.90 min, m/z 385.4 (M+H+).
단계
2: 4
-(
tert
-부틸)-2-(6-(
트리플루오로메틸
)
피리다진
-3-일)페놀
메탄올 (50 ㎖) 및 1.0M 수성 염산 (25 ㎖) 중의 3-(5-(tert-부틸)-2-((2-메톡시에톡시)메톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-피리다진 (0.452 g, 1.18 mmol)의 용액을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그후, 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 크림색 고체를 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(tert-부틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)페놀 (0.282 g, 81% 수율)을 크림색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.18 min, m/z 297.2 (M+H+).
단계
3: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리다진-3-일)페놀 히드로클로라이드
이소프로판올 (5 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (137.8 ㎎, 4.59 mmol) 및 tert-부틸아민 (0.48 ㎖, 4.59 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 1 시간 동안 온화하게 환류시켰다. 이소프로판올 (10 ㎖) 중의 4-(tert-부틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)페놀 (272 ㎎, 0.918 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 4℃로 1 시간 동안 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 고체 생성물을 빙냉 이소프로판올로 세척하여 백색 고체 (239.8 ㎎)를 얻었다. 조 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (239.8 ㎎)을 메탄올 (90 ㎖) 중에 용해시키고, 1.0 M 염산 수용액 (60 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메탄올을 제거하고, 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 절반의 포화 염수 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 크림색 고체를 얻었다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 6% 메탄올 (1% 수성 수산화암모늄 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 크림색 고체로서 생성물 (244.9 ㎎)을 얻었다. 생성물을 무수 에탄올 (40 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (2.05 ㎖, 2.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 디에틸 에테르 (15 ㎖) 및 무수 에탄올 (1 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)페놀 히드로클로라이드 (216.8 ㎎, 57% 수율)를 크림색 고체로서 얻었다.
실시예
57: 4
-(
tert
-부틸)-2-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-6-(((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)메틸)페놀 히드로클로라이드
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.364 ㎖, 2.09 mmol)을 메탄올 (5 ㎖) 중의 3,3,3-트리플루오로-n-프로필아민 히드로클로라이드 (312.2 ㎎, 2.09 mmol) 및 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (실시예 47 단계 1로부터) (270 ㎎, 0.835 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 그후, 수소화붕소나트륨 (63.2 ㎎, 1.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.75 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액 (4 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액 (40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (40 ㎖) 및 포화 염수 (40 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다 (287.8 ㎎, 82% 수율). 생성물을 무수 에탄올 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (2.2 ㎖, 2.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 디에틸 에테르 (10 ㎖) 및 헥산 (10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 4-(tert-부틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)메틸)페놀 히드로클로라이드를 백색 고체로서 얻었다 (275.8 ㎎, 72% 수율).
실시예
58: 4
-(
tert
-부틸)-2-((
tert
-
부틸(시클로헥실메틸)아미노
)
메틸
)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
THF (10 ㎖) 중의 3,6-디-tert-부틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (실시예 75) (250 ㎎, 0.63 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 디에틸 에테르 중의 시클로헥실마그네슘 클로라이드의 2.0 M 용액 (0.41 ㎖, 0.82 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 에탄올 중의 염산의 1.25 M 용액 (5 ㎖, 6.3 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시키고, 생성물을 헥산으로 연화처리하여 4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸(시클로헥실메틸)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (162 ㎎, 50% 수율)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예
59: 4
-(
tert
-부틸)-2-(((5-(
디에틸아미노
)펜탄-2-일)아미노)
메틸
)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
4-아미노-1-디에틸아미노펜탄 (0.45 ㎖, 2.32 mmol)을 메탄올 (5 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (실시예 47 단계 1로부터) (0.5 g, 1.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 7.75 시간 동안 교반하였다. 그후, 수소화붕소나트륨 (234 ㎎, 6.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액 (5 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 혼합물을 10 분 동안 격렬하게 교반한 후, 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액 (60 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (60 ㎖) 및 포화 염수 (60 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올 (1% 수성 수산화암모늄 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 시럽으로서 생성물 (0.662 g, 92% 수율)을 얻었다. 생성물을 무수 에탄올 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (6.82 ㎖, 8.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 부분 결정화된 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 에탄올 (8 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (40 ㎖)를 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 4-(tert-부틸)-2-(((5-(디에틸아미노)펜탄-2-일)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드 (0.722 g, 87% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
60: 4
-(
tert
-부틸)-2-(((3-(
tert
-
부틸아미노
)프로필)아미노)
메틸
)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
4-(tert-부틸)-2-(((3-(tert-부틸아미노)프로필)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드는 4-아미노-1-디에틸아미노펜탄 대신에 3-tert-부틸아미노프로필아민을 사용하여 실시예 59에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
61: 4
-(
tert
-부틸)-2-(((3-(
디에틸아미노
)프로필)아미노)
메틸
)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
4-(tert-부틸)-2-(((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드는 4-아미노-1-디에틸아미노펜탄 대신에 N,N-디에틸-1,3-디아미노프로판을 사용하여 실시예 59에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
62: 2
-(((3-아미노프로필)아미노)
메틸
)-4-(
tert
-부틸)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
단계 1:
tert
-부틸 (3-((5-(
tert
-부틸)-2-히드록시-3-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)벤질)아미노)프로필)카르바메이트
tert-부틸 N-(3-아미노프로필)카르바메이트 (0.404 g, 2.32 mmol)를 메탄올 (5 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (실시예 47 단계 1로부터) (0.5 g, 1.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 수소화붕소나트륨 (234 ㎎, 6.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액 (5 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 혼합물을 10 분 동안 격렬하게 교반한 후, 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 6% 메탄올 (1% 수성 수산화암모늄 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (3-((5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤질)아미노)프로필)카르바메이트 (0.755 g, 100% 수율)를 황색 시럽으로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 5.08 min, m/z 482.5 (M+H+).
단계
2: 2
-(((3-아미노프로필)아미노)
메틸
)-4-(
tert
-부틸)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
디옥산 중의 4.0 M 염산 (1.96 ㎖, 7.84 mmol)을 디옥산 (30 ㎖) 중의 tert-부틸 (3-((5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤질)아미노)프로필)카르바메이트 (0.755 g, 1.57 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 2 시간 동안 교반한 후, 1 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (80 ㎖), 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 시럽을 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올 (1% 수성 수산화암모늄 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 시럽으로서 생성물 (0.46 g, 77% 수율)을 얻었다. 생성물을 무수 에탄올 (25 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (5.8 ㎖, 7.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 에탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (40 ㎖)를 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 2-(((3-아미노프로필)아미노)메틸)-4-(tert-부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드 (0.436 g, 62% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
63: 4
-(
tert
-부틸)-2-(((2-(
디에틸아미노
)에틸)아미노)
메틸
)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (590 ㎎, 2.79 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중의 N,N-디에틸에틸렌디아민 (0.37 ㎖, 2.63 mmol) 및 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (실시예 47, 단계 1) (0.50 g, 1.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 LC/MS에 의하여 모니터링하고, 생성물 및 출발 물질 모두를 나타냈다. 반응 분취액을 수소화붕소나트륨으로 처리하고, LC/MS는 생성물만을 나타냈다. 그러므로, 반응 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (15 ㎖) 중에 재용해시키고, 수소화붕소나트륨 (286 ㎎, 7.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액 (1.0 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 중의 0 내지 100% (1% 수산화암모늄, 10% 메탄올, 89% 염화메틸렌)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 에탄올 중의 염산의 1.25 M 용액 (5 ㎖, 6.3 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-(tert-부틸)-2-(((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드 (190 ㎎, 25% 수율)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예
64: 2
-(
아미노메틸
)-4-(
tert
-부틸)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계
1: 5
-(
tert
-부틸)-2-히드록시-3-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)
벤즈알데히드
옥심
US 20050137168 (C. G. Luca)의 특허 절차를 실시한 후, 히드록실아민 히드로클로라이드 (355 ㎎, 5.11 mmol)를 에탄올 (15 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (실시예 47, 단계 1로부터) (1.5 g, 4.64 mmol) 및 아세트산나트륨 (419 ㎎, 5.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 옥심 (1.3 g, 83% 수율)을 얻었다.
단계
2: 2
-(
아미노메틸
)-4-(
tert
-부틸)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
US 20050137168 (C. G. Luca)의 특허 절차를 실시한 후, 아연 (1.9 g, 29.3 을 아세트산 (10 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 옥심 (1.1 g, 3.25 mmol)의 교반된 용액에 65℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응을 냉각시키고, 여과하고, 아연 케이크를 아세트산 (5 ㎖)으로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1N HCl 수용액 중에서 취하고, 다시 용매를 감압 하에서 제거하였다. 그후, 혼합물을 에탄올 (10 ㎖) 및 톨루엔 (2×10 ㎖)과 함께 공비 건조시키고, 마지막으로, 처음에 약간 가용성이었던 잔류물을 에테르로 연화처리하여 2-(아미노메틸)-4-(tert-부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (416 ㎎, 35%)를 얻었다.
실시예
65: 2
-(((1-아미노프로판-2-일)아미노)
메틸
)-4-(
tert
-부틸)-6-(6-(
트
리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드
2-(아미노메틸)-4-(tert-부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (실시예 64)의 유기 염기는 히드로클로라이드 염 (560 ㎎, 1.55 mmol)을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켜 생성하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에탄올 중의 tert-부틸 (2-옥소프로필)카르바메이트 용액 (5 ㎖) 중에 재용해시키고, 3 일 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (290 ㎎, 7.75 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액 (1 ㎖)으로 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (2-((5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤질)아미노)프로필)카르바메이트 (500 ㎎, 67%)를 백색 고체로서 얻었다. 카르바메이트 (500 ㎎, 1.04 mmol)를 염화메틸렌 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 첨가하고, 반응을 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖)으로 2회 공비혼합시킨 후, 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물 (40 ㎖) 중에 재용해시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖)으로 2회 공비혼합시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 가압 하에서 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 중의 0 내지 100%의 (89% 염화메틸렌, 10% 메탄올 및 1% 수산화암모늄)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 정제된 잔류물을 에탄올 중의 1.25 M 염산 용액 중에 용해시키고, 용액을 10 분 동안 방치한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 2-(((1-아미노프로판-2-일)아미노)메틸)-4-(tert-부틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 디히드로클로라이드 (150 ㎎, 32% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
66: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4'-
플루오로
-5-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드
단계
1: 3
-
브로모
-4'-
플루오로
-[1,1'-비페닐]-4-올
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 브로민 (4.57 g, 28.59 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (100 ㎖) 및 아세토니트릴 (20 ㎖) 중의 4-플루오로-4'-히드록시비페닐 [티씨아이로부터 구입] (5.38 g, 28.59 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 티오황산나트륨 수용액 (20 ㎖)을 함유하는 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 ㎖), 물 (200 ㎖) 및 포화 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 3-브로모-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-올 (9.0 g)을 황갈색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 5.84 min, m/z 265.1 및 267.1 (M-H-).
단계
2: 8
-
브로모
-3-(
tert
-부틸)-6-(4-
플루오로페닐
)-3,4-
디히드로
-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
이소프로판올 (40 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (4.29 g, 0.143 mol) 및 tert-부틸아민 (15.1 ㎖, 0.143 mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 이소프로판올 (10 ㎖) 중의 3-브로모-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-올 (약 28.59 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 생성된 진한 오렌지색 슬러리를 이소프로판올 (50 ㎖)로 희석하고, 2 시간 동안 교반한 후, 여과하여 황색 솜털의 고체 (6.52 g)를 얻었다. 메탄올 (100 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 8-브로모-3-(tert-부틸)-6-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (5.35 g, 51% 수율)을 크림색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 1.86 min, m/z 352.2 및 354.2 (가수분해 생성물의 M+H+).
단계
3: 3
-(
tert
-부틸)-6-(4-
플루오로페닐
)-8-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진
디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 8-브로모-3-(tert-부틸)-6-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (2.0 g, 5.49 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입] (1.26 g, 6.59 mmol) 및 탄산칼륨 (1.52 g, 10.98 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (317.2 ㎎, 0.275 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밀봉된 바이알 내에서 17 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 1.0 M 수산화나트륨 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오렌지색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 8% 메탄올 (1% 수성 수산화암모늄 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(tert-부틸)-6-(4-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (0.773 g, 37% 수율)을 무색 시럽으로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 4.37 min, m/z 419.4 (가수분해 생성물의 M+H+).
단계
4: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4'-
플루오로
-5-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드
에탄올 (80 ㎖) 및 1.0 M 수성 염산 (40 ㎖) 중의 3-(tert-부틸)-6-(4-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (0.773 g, 1.796 mmol)의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하고, 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트 (2% 메탄올 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 시럽으로서 생성물을 얻었다 (0.599 g, 80% 수율). 생성물을 무수 에탄올 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (4.45 ㎖, 5.565 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 생성물을 에탄올 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (20 ㎖)를 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 3-((tert-부틸아미노)메틸)-4'-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드 (0.5948 g, 73% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
67: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-3'-
플루오로
-5-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드
단계
1: 3
-
브로모
-3'-
플루오로
-[1,1'-비페닐]-4-올
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 브로민 (887 ㎎, 5.55 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 아세토니트릴 (5 ㎖) 중의 4-(3-플루오로페닐)페놀 [콤비-블록스로부터 구입] (1.044 g, 5.55 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에서 적가하였다. 그후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 티오황산나트륨 수용액 (10 ㎖)을 함유하는 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (100 ㎖) 및 포화 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트 (2% 메탄올 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-올 (1.56 g, quant.)을 무색 오일로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 5.85 min, m/z 265.0 및 267.0 (M-H)-.
단계
2: 3
-
브로모
-3'-
플루오로
-4-((2-
메톡시에톡시
)
메톡시
)-1,1'-비페닐
2-메톡시에톡시메틸클로라이드 (0.67 ㎖, 5.83 mmol)를 무수 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 3-브로모-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-올 (약 5.55 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.93 ㎖, 11.1 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 3 일 동안 교반하고, 1.0 M 수성 수산화나트륨 (20 ㎖)을 첨가하고, 2상 혼합물을 20 분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 1.0 M 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물 (75 ㎖) 및 포화 염수 (75 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트 (2% 메탄올 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-1,1'-비페닐 (1.57 g, 80% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 6.95 min.
단계
3: 5
-(3'-
플루오로
-4-((2-
메톡시에톡시
)
메톡시
)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘
디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 3-브로모-3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-1,1'-비페닐 (1.56 g, 4.39 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입] (1.09 g, 5.709 mmol) 및 탄산칼륨 (0.91 g, 6.59 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (253.8 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밀봉된 바이알 내에서 2 일 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 1.0 M 수산화나트륨 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트 (2% 메탄올 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.62 g, 88% 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.40 min, m/z 422.2 (M+H+).
단계
4: 3
'-
플루오로
-3-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올
메탄올 (100 ㎖) 및 1.0 M 수성 염산 (50 ㎖) 중의 5-(3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.61 g, 3.82 mmol)의 용액을 60℃에서 2 일 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메탄올을 제거하고, 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (75 ㎖) 및 포화 염수 (75 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 크림색 고체를 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트 (2% 메탄올 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 3'-플루오로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 (1.04 g, 81% 수율)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 6.55 min, m/z 334.2 (M+H+).
단계
5: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-3'-
플루오로
-5-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드
이소프로판올 (10 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (0.46 g, 15.30 mmol) 및 tert-부틸아민 (1.615 ㎖, 15.30 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 이소프로판올 (20 ㎖) 중의 3'-플루오로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 (1.02 g, 3.06 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 일 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올 (30 ㎖)과 함께 공비혼합시켜 황색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 1.0 M 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다 (1.55 g). 조 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (1.55 g)을 에탄올 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 1.0 M 염산 수용액 (50 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하고, 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트 (2% 메탄올 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 크림색 고체를 생성물로서 얻었다 (1.18 g, 92% 수율). 생성물을 무수 에탄올 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (9.06 ㎖, 11.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 황색 발포체를 얻었다. 생성물을 에탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (30 ㎖)를 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 3-((tert-부틸아미노)메틸)-3'-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드 (1.07 g, 77% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
68: 2
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4-
플루오로
-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계 1: 2 - 브로모 -4- 플루오로 -1-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )벤젠은 3-브로모-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 2-브로모-4-플루오로페놀 [콤비-블록스로부터 구입]을 사용하여 실시예 67, 단계 2에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 을 무색 오일로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 5.27 min.
단계 2: 5 -(5- 플루오로 -2-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )페닐)-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘은 3-브로모-3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-1,1'-비페닐 대신에 2-브로모-4-플루오로-1-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 67, 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 무색 오일로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 6.02 min, m/z 346.3 (M+H+).
단계 3: 4 - 플루오로 -2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀은 5-(3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 5-(5-플루오로-2-((2-메톡시에톡시)메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 67, 단계 4에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 결정질 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 5.19 min, m/z 258.1 (M+H+).
단계 4: 2 -(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-4- 플루오로 -6-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드는 3'-플루오로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 4-플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀을 사용하여 실시예 67, 단계 5에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
69: 2
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4-
클로로
-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계 1: 2 - 브로모 -4- 클로로 -1-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )벤젠은 3-브로모-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 2-브로모-4-클로로페놀 [콤비-블록스로부터 구입]을 사용하여 실시예 67, 단계 2에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 무색 오일로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 6.00 min.
단계 2: 5 -(5- 클로로 -2-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )페닐)-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘은 3-브로모-3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-1,1'-비페닐 대신에 2-브로모-4-클로로-1-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤젠을 사용하여 실시예 67, 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 무색 오일로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 6.62 min, m/z 362.0 및 364.0 (M+H+).
단계 3: 4 - 클로로 -2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀은 5-(3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 5-(5-클로로-2-((2-메톡시에톡시)메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 67, 단계 4에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 5.79 min, m/z 274.0 및 276.0 (M+H+).
단계 4: 2 -(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-4- 클로로 -6-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드는 3'-플루오로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀을 사용하여 실시예 67, 단계 5에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
70: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4'-
클로로
-5-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드
단계 1: 3 - 브로모 -4'- 클로로 -[1,1'-비페닐]-4-올은 4-(3-플루오로페닐)페놀 대신에 4-(4-클로로페닐)페놀을 사용하여 실시예 67, 단계 1에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 6.47 min, m/z 281.0 및 283.0 (M-H)-.
단계 2: 3 - 브로모 -4'- 클로로 -4-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-1,1'-비페닐은 3-브로모-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 3-브로모-4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-올을 사용하여 실시예 67, 단계 2에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 무색 시럽으로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.60 min.
단계 3: 5 -(4'- 클로로 -4-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘은 3-브로모-3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-1,1'-비페닐 대신에 3-브로모-4'-클로로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-1,1'-비페닐을 사용하여 실시예 67, 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 황색 시럽으로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.90 min, m/z 438.0 및 440.0 (M+H+).
단계 4: 4 '- 클로로 -3-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올은 5-(3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 5-(4'-클로로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 67, 단계 4에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 7.11 min, m/z 350.3 및 352.3 (M+H+).
단계 5: 3 -(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-4'- 클로로 -5-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드는 3'-플루오로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 4'-클로로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올을 사용하여 실시예 67, 단계 5에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 흡습성 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
71: 3
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4-히드록시-5-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)벤조니트릴 히드로클로라이드
단계 1: 3 - 브로모 -4-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )벤조니트릴은 3-브로모-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 3-브로모-4-히드록시벤조니트릴 [콤비-블록스로부터 구입]을 사용하여 실시예 67, 단계 2에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 무색 시럽으로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 4.59 min, m/z 286.1 및 288.1 (M+H+).
단계 2: 4 -((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-3-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)벤조니트릴은 3-브로모-3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-1,1'-비페닐 대신에 3-브로모-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤조니트릴을 사용하여 실시예 67, 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 황색 시럽으로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 5.61 min, m/z 353.0 (M+H+).
단계 3: 4 -히드록시-3-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)벤조니트릴은 5-(3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조니트릴을 사용하여 실시예 67, 단계 4에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 4.70 min, m/z 265.0 (M+H+).
단계 4: 3 -(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-4-히드록시-5-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-벤조니트릴 히드로클로라이드는 3'-플루오로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 4-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조니트릴을 사용하여 실시예 67, 단계 5에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
72: 2
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-4-(
메틸술포닐
)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계
1: 2
-
브로모
-4-(
메틸술포닐
)페놀
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 브로민 (9.28 g, 0.058 mol)의 용액을 디클로로메탄 (200 ㎖) 및 아세트산 (20 ㎖) 중의 4-메틸술포닐페놀 (10 g, 0.058 mol) 및 아세트산나트륨 (7.15 g, 0.087 mol)의 혼합물에 실온에서 질소 하에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2×500 ㎖)으로 세척하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 제거하고, 포화 염수 (300 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 고체 (4.3 g)를 얻었다. 물 (100 ㎖)을 고체 생성물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 백색 고체 (3.64 g)를 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 40 내지 50% 에틸 아세테이트 (2% 메탄올 함유)의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-(메틸술포닐)페놀 (2.3 g, 16% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 1.42 min, m/z 249 및 251 (M-H)-.
단계 2: 2 - 브로모 -1-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-4-( 메틸술포닐 )벤젠은 3-브로모-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 2-브로모-4-(메틸술포닐)페놀을 사용하여 실시예 67, 단계 2에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 무색 시럽으로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 3.31 min.
단계 3: 5 -(2-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-5-( 메틸술포닐 )페닐)-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘은 3-브로모-3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-1,1'-비페닐 대신에 2-브로모-1-((2-메톡시에톡시)메톡시)-4-(메틸술포닐)벤젠을 사용하여 실시예 67, 단계 3에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 올리브색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 4.65 min, m/z 406.0 (M+H+).
단계 4: 4 -( 메틸술포닐 )-2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀은 5-(3'-플루오로-4-((2-메톡시에톡시)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 5-(2-((2-메톡시에톡시)메톡시)-5-(메틸술포닐)페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 실시예 67, 단계 4에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 크림색 고체로서 생성하였다.
HPLC/MS Rt = 3.59 min, m/z 318.1 (M+H+).
단계 5: 2 -(( tert - 부틸아미노 ) 메틸 )-4-( 메틸술포닐 )-6-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드는 3'-플루오로-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올 대신에 4-(메틸술포닐)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀을 사용하여 실시예 67, 단계 5에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 백색 고체로서 생성하였다.
실시예
73: 4
-(
tert
-부틸)-2-(1-(
tert
-
부틸아미노
)에틸)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
단계
1: 3
-
브로모
-5-(
tert
-부틸)-2-(
메톡시메톡시
)
벤즈알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중의 3-브로모-5-(tert-부틸)-2-히드록시벤즈알데히드 (5.80 g, 22.6 mmol) (중간체 8) 및 탄산칼륨 (4.10 g, 29.4 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 클로로메틸 메틸 에테르 (2.01 ㎖, 27.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 3-브로모-5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (7.00 g, 100%+DMF)를 황색 오일로서 얻었다.
단계
2: 5
-(
tert
-부틸)-2-(
메톡시메톡시
)-3-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)벤즈알데히드
2M 탄산나트륨 수용액 (26.7 ㎖, 53.2 mmol) 및 디메톡시 에탄 (80 ㎖) 중의 3-브로모-5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (4.0 g, 13.3 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입] (2.79 g, 14.6 mmol)의 탈기된 (아르곤) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (770 ㎎, 0.665 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 탈기시킨 후, 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오렌지색 시럽을 얻었다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (3.7 g, 76% 수율)를 회색-녹색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.23 min, m/z 368.3 (M+H+).
단계
3: 1
-(5-(
tert
-부틸)-2-(
메톡시메톡시
)-3-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올
THF (15 ㎖) 중의 5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (1.0 g, 2.72 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에서 디에틸 에테르 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 3 M 용액 (1.0 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 후, 용액을 0℃로 냉각된 염수에 부어 겔을 형성하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 1-(5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올 (660 ㎎, 63% 수율)을 황갈색 오일로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 6.58 min, m/z 384.4 (M+H+).
단계
4: 1
-(5-(
tert
-부틸)-2-(
메톡시메톡시
)-3-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온
염화메틸렌 (40 ㎖) 중의 1-(5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-올 (529 ㎎, 1.38 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.16 g, 13.8 mmol)의 용액에 데스 마틴 페리오디난 (3.00 g, 6.90 mmol)을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨 수용액 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)의 1:1 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 1 N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 세척하고, 에멀젼을 형성하였으며, 포화 염수 (100 ㎖)를 첨가하여 층을 분리시켰다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온 (526 ㎎, 100% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계
5: 1
-(5-(
tert
-부틸)-2-히드록시-3-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온
메탄올 (5 ㎖) 중의 1-(5-(tert-부틸)-2-(메톡시메톡시)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온 (440 ㎎, 1.15 mmol)의 용액에 파라-톨루엔술폰산 (330 ㎎, 1.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온 (338 ㎎, 87%)을 크림색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.75 min, m/z 338.3 (M+H+).
단계
6: 4
-(
tert
-부틸)-2-(1-(
tert
-
부틸아미노
)에틸)-6-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드
tert-부틸아민 (4 ㎖) 중의 1-(5-(tert-부틸)-2-히드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)에탄-1-온 (310 ㎎, 0.92 mmol)의 용액을 55℃로 3 일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (170 ㎎, 4.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 진한 염산 (0.4 ㎖, 4.7 mmol)의 느린 첨가에 의하여 0℃에서 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 230 ㎎의 생성물을 얻고, 에탄올 중의 HCl의 1.25 M 용액 (5 ㎖)에 용해시키고, 30 분 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-(tert-부틸)-2-(1-(tert-부틸아미노)에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (170 ㎎, 43%)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예
74: 4
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(4-
클로로페닐
)-6'-(
트리플루오로메틸
)-[2,3'-비피리딘]-3-올
1.1히드로클로라이드
단계
1: 2
-
브로모
-6-(4-
클로로페닐
)피리딘-3-올
디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 2-브로모-6-아이오도피리딘-3-올 (0.65 g, 2.167 mmol), 4-클로로벤젠보론산 (339 ㎎, 2.167 mmol) 및 탄산칼륨 (749 ㎎, 5.419 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (125.2 ㎎, 0.108 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밀봉된 바이알 내에서 15 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물 (50 ㎖) 및 포화 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-6-(4-클로로페닐)피리딘-3-올 (0.319 g, 52% 수율)을 황색 결정질 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 5.86 min, m/z 284.0, 286.0 및 288.0 (M+H+).
단계
2: 6
-(4-
클로로페닐
)-6'-(
트리플루오로메틸
)-[2,3'-
비피리딘
]-3-올
디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 2-브로모-6-(4-클로로페닐)피리딘-3-올 (0.319 g, 1.12 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-보론산 [프론티어 사이언티픽으로부터 구입] (277.8 ㎎, 1.46 mmol) 및 탄산칼륨 (386.7 ㎎, 2.798 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (64.7 ㎎, 0.056 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밀봉된 바이알 내에서 15 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액 (50 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 물 (50 ㎖) 및 포화 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-클로로페닐)-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-3-올 (0.234 g, 60% 수율)을 크림색 고체로서 얻었다.
HPLC/MS Rt = 7.08 min, m/z 351.1 및 353.1 (M+H+).
단계
3: 4
-((
tert
-
부틸아미노
)
메틸
)-6-(4-
클로로페닐
)-6'-(
트리플루오로메틸
)-[2,3'-비피리딘]-3-올
1.1히드로클로라이드
이소프로판올 (3 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (98.5 g, 3.28 mmol) 및 tert-부틸아민 (0.35 ㎖, 3.28 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 하에서 1 시간 20 분 동안 교반하였다. 그후, 이소프로판올 (5 ㎖) 중의 6-(4-클로로페닐)-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-3-올 (230 ㎎, 0.656 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 25 일 동안 교반하였다. 추가의 파라포름알데히드 (98.5 g, 3.28 mmol) 및 tert-부틸아민 (0.35 ㎖, 3.28 mmol)을 제7일, 제11일 및 제16일에 첨가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 및 물 (60 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 포화 염수 (60 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오렌지색 시럽을 얻었다 (0.26 g). 조 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (0.26 g)을 에탄올 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 1.0 M 염산 수용액 (10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하고, 생성된 유상 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (60 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 (60 ㎖) 및 포화 염수 (60 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오렌지색 시럽을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 크림색 고체로서 얻었다 (0.191 g, 67% 수율). 생성물을 무수 에탄올 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 중의 1.25 M 염산 (2.1 ㎖, 2.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 방치한 후, 감압 하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 생성물을 에탄올 (3 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (20 ㎖)를 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 여과하여 4-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(4-클로로페닐)-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-3-올 1.1히드로클로라이드 (0.134 g, 43% 수율)를 흡습성 회백색 고체로서 얻었다.
실시예
75: 3
,6-디-tert-부틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조-[e][1,3]옥사진
4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 히드로클로라이드 (실시예 1)의 유리 염기는 히드로클로라이드 염 (2.44 g, 5.85 mmol)의 용액을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 생성하였다.
벤즈옥사진은 문헌 [Cimarelli, C., Palmieri, G. and Volpini, E. Tetrahedron, 2001, 57(28), 6089]에 기재된 절차를 실시하여 합성하였다.
4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀 (2.00 g, 5.26 mmol)을 THF (6 ㎖) 중의 포름알데히드의 37% 수용액 (0.47 ㎖, 5.78 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올 (10 ㎖) 중의 1.1 g의 생성물을 가열한 후, 실온으로 냉각시켜 고체를 재결정화시켜 3,6-디-tert-부틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진의 1차 생성물 (588 ㎎, 29%)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
시험관내
플라스모디움
팔시파룸
검정
플라스모디움 팔시파룸에 대한 항말라리아 활성에 대한 가능성은 3중수소화 히포크산틴의 기생하는 적혈구 세포로의 도입을 측정하여 결정하였다.
화합물 제조 및 투여
시험 화합물 및 기준 약물 클로로퀸 (CQ) (시그마 케미칼즈(Sigma Chemicals) C-6628, 로트 # 059H0919)의 스톡 용액을 아쿠아실(AquaSil)™ (피어스(Pierce), 미국)이 있는 실란처리된 유리 바이알내에서 생성하여 유리 용기로의 화합물의 흡수를 최소화하였다. 모든 시험 화합물을 DMSO (시그마 Cat No.# D8418) 중에 1 mM 농도로 용해시킨 반면, CQ는 50% 메탄올 중에 1.6 ㎎/㎖ (베이스)의 농도로 용해시켰다. 스톡 용액을 -20℃에서 저장하였다.
플라스모디움
팔시파룸의
연속
시험관내
배양
피.
팔시파룸
실험실 주
본 프로젝트에 사용된 피. 팔시파룸 실험실 변형된 균주 (하기 표 1)를 시험관내 배양하고, 저 농도의 파라-아미노 벤조산 (0.0005 ㎎/ℓ) 및 엽산 (0.01 ㎎/ℓ)을 함유하는 RPMI-1640-LPLF 완전 배지 중에서 통상적으로 유지하였다.
RPMI-1640-LPLF 중의 저 농도 엽산은 그의 활성이 기생충의 엽산염 대사 경로를 표적으로 할 경우 화합물의 억제를 방지한다. 문헌 [Trager and Jensen, 1979 Science 193:673-675]에 기재된 바와 같이 기생충을 인간 적혈구 세포 (RBC) 중에서 시험관내 37℃에서 특수 기체 혼합물 (5% O2, 5% CO2 및 90% N2) 중에서 배양하였다.
배양 배지의 제조
기초 배양 배지는 10.4 g/ℓ RPMI-1640-LPLF 분말 (깁코(Gibco) BRL), 5.97 g/ℓ HEPES 완충제 (엠피 바이오메디칼즈(MP Biomedicals), 미국), 2.0 g/ℓ D-글루코스 (비디에이치 케미칼즈(BDH chemicals), 오스트레일리아), 0.05 g/ℓ 히포크산틴 (시그마, 미국) 및 40 ㎎/ℓ 겐타마이신 (파이자(Pfizer), 오스트레일리아)으로 이루어졌다. 배지의 pH를 6.9로 조정하였으며, 0.2 ㎛ 세공 크기 (아크로캡(AcroCap), 겔맨 사이언스(Gelman Science), 미국)를 사용하여 용액을 여과하였다. 중탄산나트륨 용액 (최종 농도, 0.21%), 및 호주 적십자 혈액 서비스(Australian Red Cross Blood Service) (브리스번)로부터 입수한 각종 혈액형으로부터 모은 무-약물 열-불활성화된 인간 혈장 (최종 농도, 10%)을 기초 RPMI-1640-LPLF에 첨가하여 완전 배지를 제조하였다. [3H]-히포크산틴 억제 성장 검정의 경우, [3H]-히포크산틴이 결핍된 RPMI-1640-LPLF 완전 배지 ([3H]-RPMI-1640-LPLF)는 기생충에 의한 히포크산틴의 흡수를 방지하는데 사용되었으며, 이는 방사성 히포크산틴 흡수가 성장의 대리 마커로서 측정되기 때문이다. 모든 완전 배지는 제조 3일 이내에 사용하였다. 방법론에 대하여서는 DE (Para) SOP 002를 참조한다.
적혈구 세포의 제조
피. 팔시파룸 기생충이 시험관내에서 증식하는데는 적혈구 세포 (RBC)가 필요하였다. O (Rh+)형 혈액은 호주 적십자 혈액 서비스로부터 입수하였다. 1,500×g에서 5 분 동안 원심분리에 의하여 RBC를 인산염 완충 염수 (PBS) 중에서 2회 그리고 [3H]-RPMI-1640-LPLF 완전 배지 중에서 1회 세척하였다. 최종 세척후, 전체 배양 부피에 대한 RBC의 비율로서 적혈구용적률을 측정하였다. [3H]-RPMI-LPLF 완전 배지를 제거 또는 첨가하여 적혈구용적률을 50%로 조정하였다. 방법론에 대하여서는 DE (Para) SOP 003을 참조한다.
피.
팔시파룸의
연속 배양 및 약물 감수성 검정에 대한 동기 기생충 배양물 입수
모든 피. 팔시파룸 균주를 RPMI-1640-LPLF 완전 배지 중에서 4% 적혈구용적률 및 1% 내지 8% 기생충혈증에서 37℃에서 밀봉된 플라스크내에서 5% O2, 5% CO2 및 90% N2의 기체 혼합물 (비오씨 개시즈(BOC Gases), 호주 브리스번) 중에서 성장시켰다. 약물 감수성 검정의 경우, 대다수의 기생충 (>85%)이 초기 영양체 (윤상체) 단계에 있을 때 배양물을 일상적으로 동기화시켰다. 동기화는 용해에 의하여 더욱 성체인 적혈구내 기생충 단계를 배제시켜 초기 영양체 (윤상체) 단계만의 체류를 초래하는 것을 포함하였다. 동기화는 감염된 적혈구 세포 (iRBC) 펠릿을 5% D-소르비톨 (박토 래버러토리즈 피티와이. 리미티드(Bacto Laboratories Pty. Ltd.), 오스트레일리아) 부피의 5 내지 10배로 5 분 동안 재현탁시켜 실시하였다 (Lambros and Vanderberg, 1979 J Parasitol 65: 418-420). 혼합물을 원심분리 (1,500 rpm, 5 분 동안)하고, 상청액을 제거하였다. PBS 완충제를 사용하여 iRBC를 2회 그리고 [3H]-RPMI-LPLF 플레인 배지를 사용하여 1회 세척하였다. 동기화 후, RPMI-LPLF 완전 배지 중의 1%의 초기 기생충혈증으로 새로운 배양물을 생성하였다. 방법론에 대하여서는 DE (Para) SOP 008를 참조한다.
시험 화합물의
시험관내
항말라리아 활성의 평가
[
3
H]-
히포크산틴
성장 억제 검정
피. 팔시파룸 균주를 10종의 연속 희석된 2배 농도의 각각의 화합물에 노출시켜 시험 화합물 및 기준 화합물의 시험관내 항말라리아 활성을 평가하였다. 플레이트 위의 화합물의 최고 농도는 그의 항말라리아 활성에 따라 200 nM 내지 20,000 nM 범위내이었다. 따라서, 시험 화합물의 스톡 용액 (DMSO 중에서 생성함)을 10% 열-불활성화된 혈장을 함유하는 완전 [3H]-배지 중에서 희석하였다.
새로 합성한 기생충 DNA로의 3중수소화 [3H]-히포크산틴의 흡수에 의하여 기생충 성장을 측정하였다. [3H]-히포크산틴 성장 억제 검정 (Desjardins et al., 1979 Antimicrobial Agents Chemother 16: 710-718)을 사용하여 화합물의 시험관내 항말라리아 활성을 평가하였다. 간단히, 1% 기생충혈증 및 2% 적혈구용적률을 갖는 [3H]-RPMI-LPLF 완전 배지 중의 동기화된 기생충 배양물 (>90% 윤상체, 침습후 4 내지 8 시간)을 10종의 2배 농도의 화합물에 노출시켰다. 2% 적혈구용적률에서 미감염 RBC를 배경 대조군으로서 사용하였다. 플레이트를 기체 혼합물 중에서 37℃에서 약 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 0.2 μCi의 3H-히포크산틴을 각각의 웰에 첨가하고, 추가로 24 시간 인큐베이션한 후, -20℃에서 냉동시켰다. 플레이트를 해동시키고, 톰테크 하베스터(Tomtech Harvester) 96 Mach III을 사용하여 수거하고, 월락 트리룩스(Wallac TriLux) 1450 마이크로베타(Microbeta) 액체 섬광 계수기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국)를 사용하여 방사능 계수를 얻었다. 모든 검정을 각각의 균주에 대하여 3회 그리고 적어도 2차례에 걸쳐 실시하였다.
시험 화합물의
시험관내
억제 농도의 측정
3중수소화 히포크산틴 흡수 데이터는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) V5.0 소프트웨어 (그라프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software Inc.) 미국)로 분석하였다. 시험 화합물 및 클로로퀸의 농도는 대수값으로 변환시켰다. 배경값을 뺀 후, 약물 처리된 웰로부터의 데이터를 무-약물 대조군 웰에 대하여 정규화시켰다. 비-선형 회귀 분석을 화합물의 농도 대 기생충 히포크산틴 투입으로부터 실시하였다. 화합물의 시험관내 항말라리아 활성은 [3H]-히포크산틴 투입을 측정하여 결정된 바와 같이 기생충 성장의 50% 억제를 야기하는 억제 농도 (IC50)로서 정의한다.
시험 화합물의
시험관내
항말라리아 활성
피. 팔시파룸의 D6 및 W2 주에 대한 시험 화합물의 시험관내 항말라리아 활성 (IC50로 나타냄)을 하기 표 2에 제시한다.
생체내
플라스모디움
베르게이
(
Plasmodium
berghei
) 검정
4-5 주령의 체중이 20-25 g인 찰스 리버(Charles River) CD-1 마우스 수컷 또는 암컷에서 생체내 항말라리아 활성을 시험하였다. 이들을, 천정이 와이어로 되어 있고, 베드-오-캅(bed-o-cob)®이 깔려 있으며, 1일 12 시간 빛이 드는 표준 플라스틱 케이지에 3 또는 4 마리의 군을 가두고, 75℉에서 유지하였다. 이들에게 표준 랄스톤 퓨리나(Ralston Purina) 마우스 먹이를 먹이고, 케이지 및 병을 1주 2회 갈아주었다. 시험 화합물을 막자사발로 분쇄하고, 마우스 체중 1 ㎏당 10 ㎖의 부피로 충분한 비히클로 희석하였다. 경구 용량을 0.5% 히드록시에틸셀룰로스 (유니온 카바이드 코포레이션(Union Carbide Corp.) WP 4400)/0.1% 트윈(Tween)-80 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) T164-500) 중에 생성하였다. 약물의 양은 유리 염기 중량을 기준으로 계산하였다. 5-10%의 기생충혈증을 갖는 공여자 마우스로부터 플라스모디움 베르게이 (KBG-173 균주)가 기생하는 5×104개의 적혈구로 제0일에 마우스를 복강내 감염시켰다. 제3일, 제4일 및 제5일에, 시험 화합물을 1일 2회 6 시간 간격으로 경구 위관영양으로 마우스에게 투여하였다. 활성은 생존에 의하여 측정하며, 완전 활성은 제31일에 모든 동물이 살아있는 것으로 정의한다. 부분 활성은 감염된 비-처리 대조군에 대한 증가된 생존 일수로서 정의한다. 시험 결과를 하기 표 3에 제시한다. 이러한 생체내 모델은 톰슨(Thompson) 시험의 변형이다. 추가의 기재에 대하여서는 문헌 [Ager, A. L, Jr. Rodent Malaria Models. In Handbook of Experimental Pharmacology: Antimalarial Drugs. 1. 68/1; Peters, W., Richards, W. H. G., Eds.: Springer-Verlag: Berlin, 1984, pp. 231-33]을 참조한다.
포유동물 세포에서 발현된
클로닝
hERG
칼륨 채널에 대한 효과
심전도 QT 간격 (긴 QT 증후군)의 약물-유도된 연장은 치명적 심실성 부정맥, 다형성 심실 빈맥의 증가된 위험성과 관련되어 있다 (Brown and Rampe, Pharmaceutical News 2000, 7, 15-20). 심장 작용 전위 재분극을 제어하는 칼륨 전류인 IKr의 억제는 비-심장 약물에 의한 QT 연장의 가장 흔한 원인이 된다 (Brown and Rampe, Pharmaceutical News 2000, 7, 15-20; Weirich and Antoni, Basic Res. Cardiol. 1998, 93 Suppl 1, 125-132; Yap and Camm, Clin. Exp. Allergy 1999, 29 Suppl 3, 174-181). 심장 칼륨 채널, hERG는 인간 심실에서의 빠른 지연 정류 전류 (IKr)에 원인이 있다 (Curran et al., Cell 1995, 80, 795-803; Sanguinetta et al., Cell 1995, 81, 299-307). hERG를 억제하는 약물은 심장 작용 전위 및 QT 간격을 연장시키는 가능성을 가지며, 가능하게는 다형성 심실 빈맥을 일으킨다.
시험관내 시험의 경우, 통상의 패치 클램프 전기생리학을 사용한 작용성 hERG 검정은 hERG 칼륨 채널과의 약물 상호작용의 평가에 대한 절대 표준인 것으로 고려된다 (Yao et al., Br. J. Pharmacol. 2008, 154, 1446-1456). 이러한 검정에서, hERG 체널은 내인성 IKr이 결핍되어 있는 인간 배아 신장 (HEK293) 세포주에서 발현된다.
데이터는 일반적으로 하기 밴드로 분류된다:
하기 농도에서 hERG 억제율 >20%:
1 μM 이하, 고 위험,
1-10 μM, 중간 위험,
10-100 μM, 저 위험,
100 μM 초과, 위험 없음.
목적
본 연구의 목적은 hERG (인간 에테르-a-고-고-관련 유전자(human ether-a-go-go-related gene)) 칼륨 채널 전류 (IKr 대신, 신속하게 활성화된 지연 정류 심장 칼륨 전류)에 대한 시험 물품의 시험관내 효과를 조사하고자 한다.
시험 및 제어 물품
제제
용액 제제에 사용된 모든 화학물질은 달리 명시하지 않는다면 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였으며, ACS 시약 순도 이상을 가졌다. 시험 물품 및 양성 대조군의 스톡 용액은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 생성하고, 냉동 저장하였다. 시험 물품 및 양성 대조군 농축물은 스톡 용액을 HEPES-완충 생리 염수 (HB-PS) 용액 (mM 단위의 조성): NaCl, 137; KCl, 4.0; CaCl2, 1.8; MgCl2, 1; HEPES, 10; 글루코스, 10; NaOH를 사용하여 7.4로 조정한 pH (매주 생성하고 사용시까지 냉장시킴)에 희석시켜 매일 새로 생성하였다. 이전의 결과는 ≤0.3% DMSO가 채널 전류에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으므로, 모든 시험군 및 대조군 용액은 0.3% DMSO를 함유하였다.
양성 대조군 물품
양성 대조군 물품의 스톡 용액은 배치식으로 생성하고, 개개의 사용을 위하여 분취시키고, 냉동 저장하고, 1개월 이내에 사용하였다.
명칭: 시사프리드(Cisapride)
공급원: 토크리스(Tocris)
분자량 (g/mol): 484.0
저장 조건 (벌크): 실온 건조, 일광 차단
선택에 대한 근거: 이전의 결과는 90 nM 시사프리드가 hERG 칼륨 전류를 약 80% 정도 억제하는 것으로 나타났다.
시험 물품 및 양성 대조군
담체
명칭: 디메틸술폭시드 (DMSO)
공급원: 시그마-알드리치
분자량 (g/mol): 78.13
저장 조건: 실온
선택에 대한 근거: 이전의 결과는 0.3% DMSO가 hERG 칼륨 전류에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.
비히클
대조군
명칭: HB-PS + 0.3% DMSO
공급원: 챈테스트 코포레이션(ChanTest Corporation)
저장 조건: 냉장
선택의 근거: HB-PS는 시험관내 hERG 칼륨 전류 기록에 대한 적절한 이온 조성물을 제공한다.
시험 시스템
세포를 챈테스트 SOP에 대하여 조직 배양 인큐베이터내에서 유지하였다. 스톡을 극저온 저장으로 유지하였다. 전기생리학에 사용된 세포를 플라스틱 배양 접시에 도말하였다.
HEK
/
hERG
유기체: 호모 사피엔스(Homo sapiens)
지정: 293
조직: 신장; 아데노바이러스 5 DNA를 사용하여 형질전환됨; 인간-에테르-a-고-고 cDNA로 형질감염됨
방법론: 상피
연령 단계: 배아
공급원 균주: ATCC, 미국 버지니아주 매너서스
공급원 하위균주: 챈테스트 코포레이션, 미국 오하이오주 클리브랜드 소재
세포 배양 절차
HEK293 세포를 hERG cDNA로 안정하게 형질감염시켰다. 안정한 형질감염물을 발현 플라스미드에 투입된 G418-내성 유전자로 동시발현시켜 선택하였다. 선택 압력은 G418을 배양 배지 중에 포함시켜 유지하였다. 10% 소 태아 혈청, 100 U/㎖ 페니실린 G 나트륨, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 술페이트 및 500 ㎍/㎖ G418이 보충된 둘베코 변형 이글 배지/영양소 혼합물 F-12 (D-MEM/F-12) 중에서 세포를 배양하였다.
시험 방법
처리군
모든 실험은 실온에서 실시하였다. 각각의 세포는 그 자체 대조군으로서 작용하였다.
농도-반응
시험군
실험 절차라는 명칭의 부문에서 상술한 바와 같이 실험을 실시하였다. 초기 결과 또는 비히클에서의 용해도 한계치에 기초하여 각각의 시험 물품의 농도-반응 관계를 평가하기 위하여 농도를 선택하였다. 각각의 농도를 적어도 3개의 세포 (n≥3)에서 시험하였다.
양성 대조군
양성 대조군, 90 nM 시사프리드를 2개의 세포 (n = 2)에 적용하였다.
전기생리학
세포를 기록실로 옮기고, 비히클 대조 용액과 함께 과용해시켰다. 전세포 패치 클램프 기록을 위한 마이크로피펫 용액은 아스파르트산칼륨, 130; MgCl2, 5; EGTA, 5; ATP, 4; HEPES, 10 (mM)로 이루어졌고; pH는 KOH를 사용하여 7.2로 조정하였다. 피펫 용액은 배치식으로 생성하고, 분취시키고, 냉동 저장하고, 새로운 분취액을 매일 해동하였다. 패취 피펫은 P-97 마이크로피펫 풀러(puller) (셔터 인스트루먼츠(Sutter Instruments), 미국 캘리포니아주 노바토 소재)를 사용하는 유리 모세관으로부터 생성하였다. 시판용 패취 클램프 증폭기를 전세포 기록에 사용하였다. 계수화하기 이전에 전류 기록은 샘플링 주파수의 1/5에서 저-패스 여과하였다.
실험 절차
hERG 전류의 개시 및 정류 상태는 -80 ㎷의 유지 전압으로부터 10 s 간격으로 반복된 고정된 진폭을 갖는 펄스 패턴 (조절 프리펄스: 2 s 동안 +20 ㎷; 테스트 펄스: 2 s 동안 -50 ㎷)을 사용하여 측정하였다. 피크 테일 전류는 -50 ㎷로의 2 s 단계 동안 측정하였다.
10 μM에서의 각각의 시험 물품을 적어도 3개의 세포에 적용하였다 (n≥3). 이들 결과 및 용해도 한계치에 기초하여 추가의 공칭 농도를 선택하여 각각의 농도-반응 관계를 평가하였다.
하나 이상의 시험 물품 농도를 오름차순으로 각각의 세포 (n≥3)에 순차적으로 (시험 물질 농도 사이의 약효세척 없이) 적용하였다. 정류 상태는 시험 물품 또는 양성 대조군을 적용하기 이전에 30 s 이상 동안 유지하였다. 새로운 정류 상태가 도달될 때까지 피크 전류를 측정하였다.
데이터
분석
데이터 획득 및 분석은 pCLAMP (버젼 8.2) 프로그램 (MDS-AT, 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)의 스위트(suite)를 사용하여 실시하고, 실험 책임자가 검토하였다.
정류 상태는 시간에 따른 변화가 제한되는 일정한 비율에 의하여 정의되었다 (선형 시간 의존성). 시험 물품 적용 이전 및 이후의 정류 상태를 사용하여 각각의 농도에서 억제된 전류 비율을 계산하였다. 실시예 1 및 4-(tert-부틸)-2-(tert-부틸아미노메틸)-6-(4-클로로페닐)페놀, WR-194,965에 대한 농도-반응 데이터를 하기 형태의 수학식에 핏팅하였다:
억제율 (%) = {1-1/[1+([시험]/IC50)N]}*100
(상기 수학식에서, [시험]은 시험 물품의 농도이고, IC50은 반 최고치 억제율에서의 시험 물품 농도이고, N은 힐(Hill) 계수이며, 억제율 (%)은 각각의 시험 물품 농도에서 억제된 전류의 백분율임). 비선형 최소 자승 핏팅은 엑셀(Excel) 2003 (마이크로소프트, 미국 워싱턴주 소재)에 대한 솔버(Solver) 부속 프로그램을 사용하여 해를 구하고, IC50를 계산하였다.
결과
hERG 칼륨 전류에 대한 실시예 1의 억제 효과에 대한 IC50은 1.4의 힐 계수를 사용하여 9.8 μM인 것으로 결정되었다.
hERG 칼륨 전류에 대한 실시예 33의 억제 효과에 대한 IC50은 구하지 않았으나, 30 μM이 용액 중에 없으므로 10 μM보다 클 것으로 추정되었다. 겉보기 테일 전류의 진폭의 평균 감소율은 10 μM에서 12.9% (N = 4)이었다.
hERG 칼륨 전류에 대한 실시예 34의 억제 효과에 대한 IC50은 구하지 않았으나, 30 μM이 용액 중에 없으므로 10 μM보다 클 것으로 추정되었다. 겉보기 테일 전류의 진폭의 평균 감소율은 10 μM에서 15.9% (N = 4)이었다.
hERG 칼륨 전류에 대한 4-(tert-부틸)-2-(tert-부틸아미노메틸)-6-(4-클로로페닐)페놀, WR-194,965의 억제 효과에 대한 IC50은 1.4의 힐 계수를 사용하여 1.1 μM인 것으로 결정되었다.
제시한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 항말라리아 활성을 지니며, 포유동물 대상체에게 투여시 독성을 크게 감소시켰다.
본 발명을 그의 바람직한 구체적인 실시양태와 관련하여 기재하였으나, 상기 기재 및 하기의 실시예는 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아닌 예시하고자 하는 것으로 이해하여야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 변경예가 이루어질 수 있으며, 그의 등가예가 대체될 수 있으며, 추가로 기타 측면, 이점 및 변형예는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이라는 것을 이해할 것이다. 본원에 기재된 실시양태 이외에, 본 발명은 본원에 인용된 본 발명의 특징 및 본 발명의 특징을 보완하는 인용된 종래 기술 문헌의 조합으로부터 생성된 발명을 고려하며, 청구한다. 유사하게, 임의의 기재된 물질, 특징 또는 물품은 기타 물질, 특징 또는 물품과 조합하여 사용될 수 있으며, 그러한 조합은 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용 또는 기재된 각각의 특허, 특허 출원 및 공보의 개시내용은 모든 목적을 위하여 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Claims (43)
- 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
A, B 및 D는 독립적으로 CH, CR2 또는 N이되, 단 A, B 또는 D 중 하나 이상은 CR2이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 할로, 시아노, C3-10 시클로알킬, -SO2C1 -6 알킬, 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
R3 및 R3a는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬 또는 C3-10 시클로알킬이고;
R4 및 R4a는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C1-10알크C3-10시클로알킬 또는 C1- 10알크NR7R7a이고, 여기서 R7 및 R7a는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이거나, 또는
R4 및 R4a는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4 내지 7개의 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 고리 원자는 NR6, O, S 또는 SO2로 임의로 대체될 수 있고, 임의의 탄소 고리 원자는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 디알킬아미노, C3-10 시클로알킬아미노, 피롤리디닐, C1-10 알킬술포닐, 술파모일, C1-10 알킬술파모일 또는 C1-10 디알킬술파모일이고;
R6은 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬 또는 아세틸이다. - 제1항에 있어서, A 및 D가 CH이고, B가 CR2인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 및 R3a가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 tert-부틸이고, R4a가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 tert-부틸, 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 R5 기로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 tert-부틸인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 또는 피라졸릴인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
A 및 D가 CH이고, B가 CR2이고;
R3 및 R3a가 H이고;
R4가 tert-부틸이고, R4a가 H이고;
R2가 tert-부틸, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
R1이 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐인 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
A 및 D가 CH이고, B가 CR2이고;
R3 및 R3a가 H이고;
R4가 tert-부틸이고, R4a가 H이고;
R2가 tert-부틸이고;
R1이 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐인 화합물. - 제1항에 있어서,
4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀;
4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-클로로티오펜-2-일)페놀;
4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)페놀;
4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)페놀;
4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀;
4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5,6-디클로로피리딘-3-일)페놀;
4-(tert-부틸)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페놀;
3-((tert-부틸아미노)메틸)-4'-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올; 또는
3-((tert-부틸아미노)메틸)-4'-클로로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-올
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제12항에 있어서, R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 피리딜, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물.
- 제12항에 있어서, R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R4a가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R4a가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4 내지 7개의 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 환자에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 말라리아를 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 아모디아퀸, 아르테에테르, 아르테플렌, 아르테메터, 아르테미시닌, 아르테수네이트, 아토바쿠온, 클로로퀸, 클린다마이신, 디히드로아르테미시닌, 독시시클린, 할로판트린, 루메판트린, 메플로퀸, 파마퀸, 피페라퀸, 프리마퀸, 프로구아닐, 피리메타민, 피로나리딘, 퀴닌, 타페노퀸 또는 이들의 조합인 1종 이상의 작용제와 공-투여되는 것인 방법.
- 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.
<화학식 II>
상기 식에서,
R1은 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
A, B 및 D는 독립적으로 CH, CR2 또는 N이되, 단 A, B 또는 D 중 하나 이상은 CR2이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, 할로, 시아노, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬술포닐, 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
R3 및 R3a는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬 또는 C3-10 시클로알킬이고;
R4는 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C1- 10알크C3 - 10시클로알킬 또는 C1- 10알크NR7R7a이고, 여기서 R7 및 R7a는 독립적으로 H 또는 C1- 10알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알콕시, C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노, C1-10 디알킬아미노, C3-10 시클로알킬아미노, 피롤리디닐, C1-10 알킬술포닐, 술파모일, C1-10 알킬술파모일 또는 C1-10 디알킬술파모일이고;
R6은 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬 또는 아세틸이다. - 제23항에 있어서, A 및 D가 CH이고, B가 CR2인 화합물.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, R3 및 R3a가 H인 화합물.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 tert-부틸인 화합물.
- 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 tert-부틸, 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 R5 기로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴인 화합물.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 tert-부틸인 화합물.
- 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐인 화합물.
- 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 또는 피라졸릴인 화합물.
- 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
A 및 D가 CH이고, B가 CR2이고;
R3 및 R3a가 H이고;
R4가 tert-부틸이고;
R2가 tert-부틸, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로아릴이고;
R1이 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐인 화합물. - 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
A 및 D가 CH이고, B가 CR2이고;
R3 및 R3a가 H이고;
R4가 tert-부틸이고;
R2가 tert-부틸이고;
R1이 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된, 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 부착된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 티에닐인 화합물. - 제33항에 있어서, R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 피리딜, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물.
- 제33항에 있어서, R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R5로 임의로 치환된 티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리미디닐인 화합물.
- 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-6 알킬인 화합물.
- 제23항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 환자에게 제23항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 말라리아를 치료하는 방법.
- 제42항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 아모디아퀸, 아르테에테르, 아르테플렌, 아르테메터, 아르테미시닌, 아르테수네이트, 아토바쿠온, 클로로퀸, 클린다마이신, 디히드로아르테미시닌, 독시시클린, 할로판트린, 루메판트린, 메플로퀸, 파마퀸, 피페라퀸, 프리마퀸, 프로구아닐, 피리메타민, 피로나리딘, 퀴닌, 타페노퀸 또는 이들의 조합인 1종 이상의 작용제와 공-투여되는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261724337P | 2012-11-09 | 2012-11-09 | |
US61/724,337 | 2012-11-09 | ||
PCT/US2013/069056 WO2014074775A1 (en) | 2012-11-09 | 2013-11-08 | Heteroaryl derivatives and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20150079968A true KR20150079968A (ko) | 2015-07-08 |
Family
ID=49753456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020157014882A KR20150079968A (ko) | 2012-11-09 | 2013-11-08 | 헤테로아릴 유도체 및 그의 용도 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9409893B2 (ko) |
EP (1) | EP2917181B1 (ko) |
KR (1) | KR20150079968A (ko) |
CN (1) | CN104854090B (ko) |
AP (1) | AP2015008433A0 (ko) |
CY (1) | CY1122365T1 (ko) |
DK (1) | DK2917181T3 (ko) |
ES (1) | ES2763601T3 (ko) |
HR (1) | HRP20192020T1 (ko) |
HU (1) | HUE047441T2 (ko) |
PH (1) | PH12015501007A1 (ko) |
PL (1) | PL2917181T3 (ko) |
PT (1) | PT2917181T (ko) |
RS (1) | RS59690B1 (ko) |
SG (1) | SG11201503517WA (ko) |
SI (1) | SI2917181T1 (ko) |
WO (1) | WO2014074775A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201503367B (ko) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20150079968A (ko) | 2012-11-09 | 2015-07-08 | 자코버스 파마슈티컬 컴패니, 인코포레이티드 | 헤테로아릴 유도체 및 그의 용도 |
US8962657B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-02-24 | Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. | Aryl derivatives and uses thereof |
EA038494B1 (ru) | 2013-03-15 | 2021-09-07 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Трициклические гетероциклы как ингибиторы белков бэт |
US9309246B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
SI3674302T1 (sl) | 2014-04-23 | 2023-07-31 | Incyte Holdings Corporation | 1h-pirolo(2,3-c)piridin-7(6h)-oni in pirazolo(3,4-c)piridin-7(6h)-oni kot zaviralci proteinov bet |
UA125476C2 (uk) | 2016-06-20 | 2022-03-23 | Інсайт Корпорейшн | Спосіб отримання 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1н-піроло[2,3-c]піридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4н)-ону і проміжних сполук |
PE20200341A1 (es) | 2017-05-22 | 2020-02-14 | Hoffmann La Roche | Composiciones y compuestos terapeuticos y metodos para utilizarlos |
TW201900648A (zh) | 2017-05-22 | 2019-01-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及組成物以及其使用方法 |
JP7339263B2 (ja) | 2018-01-15 | 2023-09-05 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Jak阻害剤としてのピラゾロピリミジン化合物 |
KR20220024405A (ko) | 2019-06-18 | 2022-03-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Jak 키나제의 피라졸로피리미딘 설폰 억제제 및 그 사용 |
EP3986899A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-04-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof |
CN114026096A (zh) | 2019-06-18 | 2022-02-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 四唑取代的吡唑并嘧啶类jak激酶抑制剂及其用途 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE786758A (fr) * | 1971-07-30 | 1973-01-26 | Gen Electric | Derives de benzothiazole |
US5292890A (en) | 1993-05-05 | 1994-03-08 | Fairmount Chemical Company, Inc. | Asymmetrical benzotriazolylphenols |
EP1517879B1 (en) | 2002-06-24 | 2014-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminoalkylphenols, methods of using and making the same |
JP4921162B2 (ja) * | 2003-02-11 | 2012-04-25 | ヴァーナリス(ケンブリッジ)リミテッド | 熱ショックタンパク質の阻害剤としてのイソオキサゾール化合物類 |
US7759337B2 (en) * | 2005-03-03 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds and methods of use |
US7910742B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-03-22 | Abbott Laboratories | Survivin inhibitors |
WO2008153900A1 (en) | 2007-06-06 | 2008-12-18 | University Of Florida Research Foundation | Kinase inhibitor compounds |
US8962657B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-02-24 | Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. | Aryl derivatives and uses thereof |
KR20150079968A (ko) | 2012-11-09 | 2015-07-08 | 자코버스 파마슈티컬 컴패니, 인코포레이티드 | 헤테로아릴 유도체 및 그의 용도 |
-
2013
- 2013-11-08 KR KR1020157014882A patent/KR20150079968A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-11-08 SG SG11201503517WA patent/SG11201503517WA/en unknown
- 2013-11-08 ES ES13802757T patent/ES2763601T3/es active Active
- 2013-11-08 CN CN201380065664.XA patent/CN104854090B/zh active Active
- 2013-11-08 DK DK13802757.8T patent/DK2917181T3/da active
- 2013-11-08 SI SI201331639T patent/SI2917181T1/sl unknown
- 2013-11-08 RS RS20191588A patent/RS59690B1/sr unknown
- 2013-11-08 AP AP2015008433A patent/AP2015008433A0/xx unknown
- 2013-11-08 PT PT138027578T patent/PT2917181T/pt unknown
- 2013-11-08 US US14/074,819 patent/US9409893B2/en active Active
- 2013-11-08 WO PCT/US2013/069056 patent/WO2014074775A1/en active Application Filing
- 2013-11-08 PL PL13802757T patent/PL2917181T3/pl unknown
- 2013-11-08 EP EP13802757.8A patent/EP2917181B1/en active Active
- 2013-11-08 HU HUE13802757A patent/HUE047441T2/hu unknown
-
2015
- 2015-05-06 PH PH12015501007A patent/PH12015501007A1/en unknown
- 2015-05-14 ZA ZA2015/03367A patent/ZA201503367B/en unknown
-
2019
- 2019-11-07 HR HRP20192020TT patent/HRP20192020T1/hr unknown
- 2019-12-04 CY CY20191101283T patent/CY1122365T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CY1122365T1 (el) | 2021-05-05 |
US9409893B2 (en) | 2016-08-09 |
HUE047441T2 (hu) | 2020-04-28 |
PT2917181T (pt) | 2020-01-08 |
DK2917181T3 (da) | 2020-01-13 |
EP2917181A1 (en) | 2015-09-16 |
CN104854090B (zh) | 2017-12-15 |
PH12015501007B1 (en) | 2015-07-27 |
AP2015008433A0 (en) | 2015-05-31 |
ZA201503367B (en) | 2016-11-30 |
HRP20192020T1 (hr) | 2020-02-07 |
EP2917181B1 (en) | 2019-09-25 |
US20140135320A1 (en) | 2014-05-15 |
WO2014074775A1 (en) | 2014-05-15 |
SG11201503517WA (en) | 2015-06-29 |
PL2917181T3 (pl) | 2020-08-24 |
SI2917181T1 (sl) | 2020-01-31 |
PH12015501007A1 (en) | 2015-07-27 |
RS59690B1 (sr) | 2020-01-31 |
ES2763601T3 (es) | 2020-05-29 |
CN104854090A (zh) | 2015-08-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2917181B1 (en) | Heteroaryl derivatives and uses thereof | |
US11603351B2 (en) | Carboxamides as modulators of sodium channels | |
JP6856614B2 (ja) | 1,4−二置換ピリダジン誘導体およびsmn欠損に関連する状態を処置するためのその使用 | |
TWI567067B (zh) | TrK抑制化合物 | |
US20230062053A1 (en) | Carboxamides as modulators of sodium channels | |
US8242130B2 (en) | Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases | |
KR20160132470A (ko) | 피페리딘-다이온 유도체 | |
JP2007524710A (ja) | テトラヒドロキノリノン類及び代謝型グルタミン酸受容体のアンタゴニストとしてのその使用 | |
TW201739733A (zh) | 芳基甲醯胺及其用途 | |
TW200306184A (en) | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases | |
JP2024512544A (ja) | テトラヒドロナフタレン系化合物、その製造方法及びその医薬的応用 | |
US9475802B2 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
US8962657B2 (en) | Aryl derivatives and uses thereof | |
EP2821104A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
RU2747801C2 (ru) | Композиции для лечения легочного фиброза | |
KR102554476B1 (ko) | 신장 및/또는 간 질환 치료용 조성물 | |
WO2023205468A1 (en) | Heteroaryl compounds for the treatment of pain | |
TW202404969A (zh) | 用於治療疼痛之雜芳基化合物 | |
US20230382910A1 (en) | Heteroaryl compounds for the treatment of pain | |
NZ213814A (en) | 2-phenylpyrano(2,3-b)pyridine derivatives and antiviral compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |