JP2019151665A - 4,4−二置換シクロヘキシル架橋ヘプタメチンシアニン色素およびその使用 - Google Patents
4,4−二置換シクロヘキシル架橋ヘプタメチンシアニン色素およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/798,562号の利益および優先権を主張する。この米国仮特許出願の全内容が、参考として本明細書に援用される。
本発明は、4,4−二置換シクロヘキシル架橋部分を含むポリメチン架橋となる新しい蛍光性色素のための組成物および方法を提供する。新しい組成物は、一般に、色素に高い親水性を付与する複数のスルホン酸またはスルホネート基を含有しており、様々な医学的、診断的および生物学的用途において使用され得る。
光学イメージング方法には、他のイメージング方法を上回るいくつかの利点がある。このようなイメージングでは、典型的に、赤色および近赤外(NIR)範囲(600〜1200nm)の光を使用して、組織透過性を最大限にし、天然の生物学的吸収剤、例えばヘモグロビンおよび水による吸収を最小限に抑える。光学イメージングにより、高い感受性を提供することができ、試験対象または実験技師を電離放射線に曝露する必要がなくなり、複数の識別可能なプローブ(分子イメージングにおいて重要となり得る)を同時に使用され得、機能的イメージングおよびin vivo顕微鏡においてそれぞれ重要な、高い時間および空間分解能が提供される。
の標識細胞、タンパク質および他の生体分子の移動および機能を追跡することもできる。in vivoまたはin vitroで過剰にクエンチしない新しいクラスの色素により、生物学的研究に利用可能なツールを増やすことができる。
本発明は、4,4−二置換シクロヘキシル架橋部分を含むポリメチン架橋を有する新しい蛍光性色素を生成可能であるという発見に、部分的に基づく。これらの色素は、様々なin vitroおよびin vivoイメージング用途で使用され得る。
Z1−(PMB)−Z2(II)
およびその塩によって表され得る
[Z1およびZ2は、それぞれ独立に、置換または非置換インドリニウムまたはベンゾインドリウム(benzindolinium)環から選択することができ、PMBは、4,4−二置換シクロヘキシル架橋部分を含むポリメチン架橋を表す]。他の実施形態では、化合物は、約500nm〜約1100nmの範囲、好ましくは約600nm〜約900nmの範囲の吸収および発光波長を有する。ある特定の実施形態では、色素は、約600nm〜約850nm、約650nm〜約900nm、または約650nm〜約850nmの範囲の波長を有する光を吸収および/または放出する。
出し、それによって蛍光色素化合物が生物学的標的によって活性化されたか、または生物学的標的に結合したかを決定するステップとを含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I−Aによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、
蛍光性化合物またはその塩。
(項目2)
R5およびR6が、それぞれ独立に、−C1〜C22アルキレン−X3である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R5およびR6が、それぞれ独立に、−C2〜C8アルキレン−X3である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R5およびR6が、それぞれ独立に、−SO3H、−SO3 −または−COOHによって置換されている−C2〜C8アルキレンである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R7およびR8が水素である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
式I−Bによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5およびR7は、それぞれ独立に、水素または−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R11は、−COOH、−CN、ハロゲン、−NO2、−C(O)−ハロアルキル、ハロアルキル、−COOR15、−CON(H)R15、または−CO(CH2)nR15であり、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R15は、H、−COOH、−SO3H、−NH2、−SH、アルキル、またはX3で任意選択により置換されているアリール、および/またはポリエチレングリコールであり、mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、
蛍光性化合物またはその塩。
(項目7)
R5が、−C1〜C22アルキレン−X3であり、R7が水素である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R5が、−C2〜C8アルキレン−X3であり、R7が水素である、項目6に記載の化合物。
(項目9)
R5が、−SO3H、−SO3 −または−COOHによって置換されている−C2〜C8アルキレンであり、R7が水素である、項目6に記載の化合物。
(項目10)
式I−Cによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
X4は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、または−CO2 −を表し、
R9およびR10は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、
蛍光性化合物またはその塩。
(項目11)
式I−Dによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R13、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R11およびR12は、それぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COOH、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)OR15、−CON(H)R15、−(CH2)nC(O)OR15、−(CH2)nCONHR15、−CO(CH2)nR15、−(CH2)nSO3H、または−(CH2)nSO3 −であり、
R13は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R15は、出現するごとに独立に、H、−COOH、−SO3H、−NH2、−SH、アルキル、ポリエチレングリコール、またはX3で任意選択により置換されていてもよいアリール、および/またはポリエチレングリコールを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、
蛍光性化合物またはその塩。
(項目12)
X1およびX2が、C(CH3)2である、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
W1およびW2が、ベンゾ環である、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。(項目14)
W1およびW2が、ナフト環である、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R1およびR2が、独立に、−SO3Hまたは−SO3 −で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルである、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R1およびR2が、独立にC1〜C6アルキルである、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R3、R4、R13およびR14が、それぞれ独立に、H、−SO3Hまたは−SO3である、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R7が、水素である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R9およびR10が、水素である、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
式IIによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、蛍光性化合物またはその塩。
(項目21)
R1およびR2が、独立に、−SO3Hまたは−SO3 −で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R1およびR2が、独立に、−SO3Hまたは−SO3で任意選択により置換されている−C2〜C6アルキルである、項目20に記載の化合物。
(項目23)
R1およびR2が、独立に、C1〜C6アルキルである、項目20に記載の化合物。
(項目24)
R5およびR6が、それぞれ独立に、−C1〜C22アルキレン−X3である、項目20から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R5およびR6が、それぞれ独立に、−C2〜C8アルキレン−X3である、項目20から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R5およびR6が、それぞれ独立に、−SO3H、−SO3 −または−COOHにより置換されている−C2〜C8アルキレンである、項目20から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R7およびR8が、水素である、項目20から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R9およびR10が、水素である、項目20から27のいずれか一項に記載の化合物。(項目29)
生物学的分子と、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物の反応によって形成された、コンジュゲート化合物。
(項目30)
−L−BMによって定義される1、2または3個の基でさらに置換されている、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物である、コンジュゲート化合物であって、Lは結合またはリンカーであり、−BMは生物学的分子のラジカルである、コンジュゲート化合物。
(項目31)
項目1から30のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目32)
以下の構造式すなわち式Iによって表される蛍光性化合物であって、
式中、以下に示す通り、X=R=CO−NR5R7(式Ia)である場合、X=CO−NR5R7かつR=R11(式Ib)である場合、X=R=CO−Ph−X3(式Ic)である場合に、
式中、X1およびX2は、独立に、O、S、Se、C(CH2R3CH2R4)から選択され、
R1、R2、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=1〜20)から選択され、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=0〜20)から選択され、
X3は、独立に、H、ハロゲン、CH3、SO3H、SO3−、COOH、NCS(イソチオシアネート)、NCO(イソシアネート)、N−ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル(NHSS)エステル、ヒドロキシ(OH)、チオール(SH)、マレイミド、フタルイミド、ヨードアセトアミド、CONHNH2(ヒドラジド)、CN、NH2、CONHR、アルキン、アジド(N3)、SO2NX3R7、X3で任意選択によりさらに置換されているアリールから選択され、
R9およびR10は、Hまたはハロゲンまたはアルキル基であり、
R1およびR9またはR2およびR10は、任意選択により、一緒になって5員または6員または7員の環を形成し、
W1およびW2は、ベンゾまたはナフトまたはピリジルを含むアリール環を形成するのに必要な原子であり、R11は、独立に、COOH、CN、F、NO2、COCF3、CF3、COOR、CONHR、CO(CH2)nRから選択され、Rは、HまたはCOOHまたはSO3HまたはNH2またはSHまたはアルキル、またはX3で任意選択によりさらに置換されているアリール、またはポリエチレングリコール(PEG)単位
である、
蛍光性化合物。
(項目33)
前記分子が、約500nm〜約1100nmの範囲の吸収および発光波長を有する、項目32に記載の化合物。
(項目34)
前記分子が、約600nm〜約900nmの範囲の吸収および発光波長を有する、項目32に記載の化合物。
(項目35)
XおよびRが、カルボン酸基(COOH)である、項目32に記載の化合物。
(項目36)
XまたはRのいずれかが、カルボン酸基(COOH)である、項目32に記載の化合物。
(項目37)
X3が、−NH2、−OH、−SH、−SO3H、カルボキシル、−COCl、−(CO)O(CO)Ra、−CONHNH2、置換および非置換N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、置換および非置換N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロ−またはフルオロ−フェノールエステル、アジド、−NCS、−CHO、アジド、−COCH2I、ホスホルアミダイト、フタルアミド、ならびにマレイミドからなる群から選択され、Raが、H、アルキルおよびアリールからなる群から選択される、項目32に記載の化合物。
(項目38)
W1およびW2が、同じである、項目32に記載の化合物。
(項目39)
W1およびW2が、
からなる群から選択される、項目32に記載の化合物。
(項目40)
X1およびX2が、C(CH3)2である、項目32に記載の化合物。
(項目41)
前記剤が、遠赤または近赤外において蛍光性である、項目32から40に記載の化合物。
(項目42)
以下のうちの一つから選択される化合物
[R11およびR12は、独立に、COOH、CONHR、CN、O=C−フェニル、COCH2Rであり、ここで、R=H、または
(CH2)nCOOR’または(CH2)nCH3または(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3 −であり、ここで、R’=アルキルまたはアリールである]
またはその塩。
(項目43)
式IIIによって表される、生体適合性のある蛍光性分子であって、
[BM]n−Fm 式III
式中、BMは、生体分子であり、Fは、式Ia、IbまたはIcによって表されるフルオロフォアであり、n=1〜4であり、m=1〜100であり、
式中、X1およびX2は、独立に、O、S、Se、C(CH2R3CH2R4)から選択され、
R1、R2、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=1〜20)から選択され、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=0〜20)から選択され、
X3は、独立に、H、ハロゲン、CH3、SO3H、SO3−、COOH、NCS(イソチオシアネート)、NCO(イソシアネート)、N−ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル(NHSS)エステル、ヒドロキシ(OH)、チオール(SH)、マレイミド、フタルイミド、ヨードアセトアミド、CN、NH2、CONHR、アルキン、アジド(N3)、SO2NX3R7、X3で任意選択によりさらに置換されているアリールから選択され、
R9およびR10は、Hまたはハロゲンまたはアルキル基であり、
R1およびR9またはR2およびR10は、任意選択により、一緒になって5員または6員または7員の環を形成し、
W1およびW2は、ベンゾまたはナフトまたはピリジルを含むアリール環を形成するのに必要な原子であり、R11は、独立に、COOH、CN、F、NO2、COCF3、CF
3、COOR、CONHR、CO(CH2)nRから選択され、Rは、HまたはCOOHまたはSO3HまたはNH2またはSHまたはアルキル、またはX3で任意選択によりさらに置換されているアリール、またはポリエチレングリコール(PEG)単位
である、
生体適合性のある蛍光性分子。
(項目44)
以下の構造式IVa〜IVdのうち任意の一つによって表される、生体適合性のある蛍光性生体分子であって、
式中、BMは生体分子である、
生体適合性のある蛍光性生体分子。
(項目45)
BMが、タンパク質、核酸(DNA、RNA)、酵素、抗体、細胞、脂質、脂肪酸、炭水化物、糖、グルコース、ペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸から構成される、項目44に記載の生体適合性のある蛍光性生体分子。
(項目46)
先行する項目のいずれか一項に記載の剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目47)
以下の式Vによって表される化合物であって、
式中、R11およびR12は、独立に、COOH、CONHR、CF3、ハロゲン、CN、O=C−フェニル、COCH2Rであり、R=H、または
(CH2)nCOOR’または(CH2)nCH3または(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3 −であり、R’=アルキルまたはアリールであり、Phは、フェニル基であり、前記フェニル基は、F、Cl、Br、I、OMe、NMe2、NO2、CN、CF3、アルキルのうちの一つで任意選択により置換されている、化合物。
(項目48)
R11がCOOHであり、R12がCOOHである、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R11がCOOHである場合、R12はCOOR’であり、R12がCOOHである場合、R11はCOOR’であり、ここで、R’はアルキルまたはアリールである、項目47に記載の化合物。
(項目50)
a.対象に、先行する項目のいずれか一項に記載の剤を投与するステップと、
b.前記剤を、前記対象内に分布させるステップと、
c.前記タンパク質標識化剤によって放出されたシグナルを検出するステップと
を含む、in vivoイメージング方法。
(項目51)
d.対象に、蛍光色素を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の剤を投与するステップと、
e.前記剤を、前記対象内に分布させるステップと、
f.前記対象を、前記蛍光色素によって吸収可能な波長の光に曝露するステップと、
g.前記剤によって放出されたシグナルを検出するステップと
を含む、in vivo光学イメージング方法。
(項目52)
前記剤によって放出された前記シグナルが、画像を構築するために使用される、項目50または51に記載の方法。
(項目53)
前記画像が、断層画像である、項目50または51に記載の方法。
(項目54)
ステップ(a)〜(c)が、所定の時間間隔で反復され、それによって前記対象において前記タンパク質標識化剤の前記放出されたシグナルの経時的評価を可能にする、項目50に記載の方法。
(項目55)
ステップ(a)〜(d)が、所定の時間間隔で反復され、それによって前記対象において前記タンパク質標識化剤の前記放出されたシグナルの経時的評価を可能にする、項目51に記載の方法。
(項目56)
前記対象が、動物またはヒトである、項目50または51に記載の方法。
(項目57)
ステップ(a)において、シグナル特性が互いに識別可能な2種類またはそれより多くの種類のイメージングプローブが、対象に投与され、前記イメージングプローブの少なくとも一つが、タンパク質標識化剤である、項目50または51に記載の方法。
(項目58)
前記照射および検出ステップが、内視鏡、カテーテル、断層撮影システム、手持ち式の光学イメージングシステム、または術中顕微鏡を使用して実施される、項目51に記載の方法。
(項目59)
放出されたシグナルの存在、非存在またはレベルが、病状を示す、項目50または51に記載の方法。
(項目60)
疾患を検出および/またはモニタするために使用される、項目50または51に記載の方法。
(項目61)
前記疾患が、骨疾患、がん、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心虚血、心筋再かん流傷害、環境疾患、皮膚疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、感染性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、眼疾患、および呼吸器疾患からなる群から選択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
ステップ(a)において、前記蛍光性化合物で標識された細胞が、前記対象に投与される、項目50または51に記載の方法。
(項目63)
前記剤によって放出された前記シグナルが、前記細胞の輸送および局在をモニタするために使用される、項目62に記載の方法。
(項目64)
疾患のエリアに局在し、実効線量の放射線を送達する放射標識を含む、項目1から49のいずれか一項に記載の剤を、対象に全身的または局所的に投与するステップを含む、対象の疾患を処置する方法。
(項目65)
h.試料を、項目1から49のいずれか一項に記載の剤と接触させるステップと、
i.前記剤を、生物学的標的に結合させるステップと、
j.任意選択により、結合していない剤を除去するステップと、
k.前記剤から放出されたシグナルを検出し、それによって前記剤が前記生物学的標的によって活性化されたか、または前記生物学的標的に結合したかを決定するステップと
を含む、in vitroイメージング方法。
(項目66)
前記試料が、生物学的試料である、項目65に記載の方法。
本発明は、約500nm〜約1100nmの範囲、より好ましくは約600nm〜約900nmの範囲の波長を有する光を吸収および/または放出する蛍光色素化合物(色素)のファミリーを提供する。ある特定の実施形態では、色素は、約600nm〜約850nm、約650nm〜約900nm、または約650nm〜約850nmの範囲の波長を有する光を吸収および/または放出する。蛍光色素化合物は、様々なin vitroおよびin vivoイメージング用途において特に有用である。
本明細書に列挙した定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれ、当業者によるように理解されるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。
このような置換基には、例えば、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート)、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分が含まれ得る。適切な場合、炭化水素鎖上の置換部分は、それら自体置換されていてもよいことが、当業者には理解される。例えば、置換アルキルの置換基には、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル(ホスホネートおよびホスフィネートを含む)、スルホニル(サルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む)、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステルを含む)、−CN等の置換および非置換形態が含まれ得る。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−CN等でさらに置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、アルキルは非置換である。ある特定の実施形態では、アルキルは、非置換の直鎖または分岐鎖アルキル基である。
識されており、その環構造には1〜4個のヘテロ原子が含まれる、3員〜約10員の環構造あるいは3員〜約7員環を指す。複素環は、多環(polycycle)であってもよい。ヘテロシクリル基には、例えばチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン(phenoxanthene)、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトン等が含まれる。複素環式環は、前述のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、−CF3、−CN等で、一つまたは複数の位置において置換されていてもよい。
式中、R50、R51、R52およびR53は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R61を表すか、またはR50およびR51は、それらが結合
しているN原子と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有する複素環を完成し、R61は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し、mは、0または1〜8の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、R50またはR51の一方のみがカルボニルであってもよく、例えばR50、R51および窒素は、一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態では、R50およびR51(および任意選択によりR52)は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)m−R61を表す。したがって、用語「アルキルアミン」には、置換または非置換アルキルが結合している、先に定義したアミン基が含まれ、すなわち、R50およびR51の少なくとも一つは、アルキル基である。
式中、R50は、先に定義した通りであり、R54は、水素、アルキル、アルケニルまたは−(CH2)m−R61を表し、mおよびR61は、先に定義した通りである。
式中、R50およびR51は、先に定義した通りである。本発明では、アミドのある特定の実施形態は、不安定であり得るイミドは含まない。
式中、X50は、結合であるかまたは酸素もしくは硫黄を表し、R55およびR56は、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R61または薬学的に許容される塩を表し、R56は、水素、アルキル、アルケニルまたは−(CH2)m−R61を表し、mおよびR61は、先に定義されている。X50が酸素であり、R55またはR56が水素ではない場合、式は、「エステル」を表す。X50が酸素であり、R55が、先に定義した通りである場合、部分は、本明細書ではカルボキシル基と呼ばれ、特にR55が水素である場合、式は、「カルボン酸」を表す。X50が酸素であり、R56が水素である場合、式は、「ホルメート」を表す。一般に、先の式の酸素原子が硫黄に置き換えられた場合、式は、「チオールカルボニル」基を表す。X50が硫黄であり、R55またはR56が水素ではない場合、式は、「チオールエステル」を表す。X50が硫黄であり、R55が水素である場合、式は、「チオールカルボン酸」を表す。X50が硫黄であり、R56が水素である場合、式は、「チオールホルメート」を表す。他方では、X50が結合であり、R55が水素ではない場合、先の式は、「ケトン」基を表す。X50が結合であり、R55が水素である場合、先の式は、「アルデヒド」基を表す。
式中、R57は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
式中、R57は、先に定義した通りである。
式中、R50およびR56は、先に定義した通りである。
式中、R50およびR51は、先に定義した通りである。
式中、R58は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのうちの一つである。
式中、R58は、先に定義されている。
式中、Q50は、SまたはOを表し、R59は、水素、低級アルキルまたはアリールを表す。例えばアルキルを置換するために使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、以下の一般式によって表され得る。
式中、Q50およびR59は、それぞれ独立に、先に定義されており、Q51は、O、SまたはNを表す。Q50がSである場合、ホスホリル部分は、「ホスホロチオエート」である。
式中、Q51、R50、R51およびR59は、先に定義した通りである。
式中、Q51、R50、R51およびR59は、先に定義した通りであり、R60は、低級アルキルまたはアリールを表す。
本発明の一態様は、式I−Aによって表される蛍光性化合物
またはその塩を提供し、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ、ナフト(naphtha)またはピリジル環であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
れ独立に、−SO3H、−SO3 −または−COOHで置換されている−C2〜C8アルキレンである。ある特定の実施形態では、R7およびR8は、水素である。
またはその塩を提供し、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5およびR7は、それぞれ独立に、水素または−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R11は、−COOH、−CN、ハロゲン、−NO2、−C(O)−ハロアルキル、ハロアルキル、−COOR15、−CON(H)R15、または−CO(CH2)nR15であり、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R15は、H、−COOH、−SO3H、−NH2、−SH、アルキル、またはX3で任意選択により置換されているアリール、および/またはポリエチレングリコールであり、mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
Hまたは−SO3 −で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルである。ある特定の実施形態では、R1およびR2は、独立にC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−SO3Hまたは−SO3である。ある特定の実施形態では、R7は、水素である。ある特定の実施形態では、R9およびR10は、水素である。
またはその塩を提供し、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
X4は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、または−CO2 −を表し、
R9およびR10は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
またはその塩を提供し、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R13、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R11およびR12は、それぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COOH、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)OR15、−CON(H)R15、−(CH2)nC(O)OR15、−(CH2)nCONHR15、−CO(CH2)nR15、−(CH2)nSO3H、または−(CH2)nSO3 −であり、
R13は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R15は、出現するごとに独立に、H、−COOH、−SO3H、−NH2、−SH、アルキル、ポリエチレングリコール、またはX3で任意選択により置換されていてもよいアリール、および/またはポリエチレングリコールを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
またはその塩を提供し、式中、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
る−C2〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、R1およびR2は、独立に、C1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、R5およびR6は、それぞれ独立に、−C1〜C22アルキレン−X3である。ある特定の実施形態では、R5およびR6は、それぞれ独立に、−C2〜C8アルキレン−X3である。ある特定の実施形態では、R5およびR6は、それぞれ独立に、−SO3H、−SO3 −または−COOHで置換されている−C2〜C8アルキレンである。ある特定の実施形態では、R7およびR8は、水素である。ある特定の実施形態では、R9およびR10は、水素である。
Z1−(PMB)−Z2(II)
およびその塩を提供する。
されるものではないが、光線療法または放射線療法分子を含む治療用薬物分子も含まれ得る。
酸、リン酸等、および有機酸、例えばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等である。このような塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
またはその塩によって表され得、式中、
X1およびX2は、独立に、O、S、Se、C(CH2R3CH2R4)から選択され、R1、R2、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=1〜20)から選択され、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=0〜20)から選択され、X3は、独立に、H、ハロゲン、CH3、SO3H、SO3−、COOH、NCS(イソチオシアネート)、NCO(イソシアネート(iscocyanate))、N−ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル(NHSS)エステル、ヒドロキシ(OH)、チオール(SH)、マレイミド、フタルイミド、ヨードアセトアミド、CN、NH2、CONHR、アルキン、アジド(N3)、SO2NX3R7、X3で任意選択によりさらに置換されているアリールから選択され、
R9およびR10は、Hまたはハロゲンまたはアルキル基であり、R1およびR9またはR2およびR10は、任意選択により、一緒になって5員または6員または7員の環を形成し、W1およびW2は、ベンゾまたはナフトまたはピリジルを含むアリール環を形成するのに必要な原子であり、R11は、独立に、COOH、CN、F、NO2、COCF3、CF3、COOR、CONHR、CO(CH2)nRから選択され、Rは、HまたはCOOHまたはSO3HまたはNH2またはSHまたはアルキル、またはX3で任意選択によりさらに置換されているアリール、またはポリエチレングリコール(PEG)単位
である。
からなる群から選択され得る。縮合環上に一つまたは複数の非水素置換基を組み込むことを使用して、得られる色素の吸収および発光スペクトルを調整することができる。
[R11およびR12は、独立に、COOH、CONHR、CN、O=C−フェニル、COCH2Rであり、R=Hまたは
(CH2)nCOOR’または(CH2)nCH3または(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3 −であり、R’=アルキルまたはアリールである。]
式中、先の構造のそれぞれにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、W1、W2、X1、X2およびX3は、本明細書で定義の通りである。
式中、R11およびR12は、独立に、COOH、CONHR、CF3、ハロゲン、CN、O=C−フェニル、COCH2Rであり、R=Hまたは
(CH2)nCOOR’または(CH2)nCH3または(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3 −であり、R’=アルキルまたはアリールであり、Phはフェニル基であり、これは、F、Cl、Br、I、OMe、NMe2、NO2、CN、CF3、アルキルのうちの一つで任意選択により置換されている。
式中、先の構造のそれぞれにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、W1、W2、X1、X2およびX3は、本明細書で定義の通りであり、Y−は、対イオンであり、BMは、生体分子である。先の構造は例示的であり、生体分子(BM)は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、W1、W2、X1、X2およびX3と同定される基の任意の一つまたは複数を介して、このような化合物に化学的に連結され得ると理解される。
的な例として、例えば粉末または凍結乾燥形態の組成物、ならびにin vivoおよび/またはin vitroでの利用のための再構成、投与量情報および保存情報を含む使用のための指示を含有するキットが挙げられる。キットは、任意選択により、使える状態のまたは投与のために溶液とさらに混合する必要がある液体形態の組成物の容器、例えば粉末形態を再構成するためのバイアル、注射のためのシリンジ、特製のIV送達システム、吸入器等を含有することができる。このような容器は、対象への単一または複数用量を含有することができる。さらにキットは、in vivoまたはin vitroにおける組成物の検出に役立つ構成要素、例えば特殊内視鏡、光フィルタを含有することができる。
Dekker、New York参照)。
本発明の化合物は、様々なin vivoおよびin vitroでの用途において使用され得る。これらの用途を、以下の部分に論じる。
(a)in vivoでの用途
ert Rev. Anticancer Ther. 4巻:857〜864頁(2004年);Ntziachristos、Ann. Rev. Biomed. Eng. 8巻:1〜33頁(2006年);Kooら、Cell Oncol. 28巻:127〜139頁(2006年);およびRaoら、Curr. Opin. Biotechnol. 18巻:17〜25頁(2007年)参照。
Endosc. 48巻:390〜394頁、1998年;およびSteppら、Endoscopy 30巻:379〜386頁、1998年)、胆管(Izuishiら、Hepatogastroenterology 46巻:804〜807頁、1999年)、胃(Abeら、Endoscopy 32巻:281〜286頁、2000年)、膀胱(Kriegmairら、Urol. Int. 63巻:27〜31頁、1999年;およびRiedlら、J.Endourol. 13巻:755〜759頁、1999年)、肺(Hirschら、Clin Cancer Res 7巻:5〜220頁、2001年)、脳(Ward, J. Laser Appl. 10巻:224〜228頁、1998年)、食道、および頭頸部領域を含む数々の組織および臓器のin vivo光学イメージングに使用されている内視鏡デバイスおよび技術を、本発明の実施において用いることができる。
USA 91巻:4887〜4891頁、1994年;Chance、Ann. NY
Acad. Sci. 838巻:29〜45頁、1998年)、光学断層撮影法(Chengら、Optics Express 3巻:118〜123頁、1998年;およびSiegelら、Optics Express 4巻:287〜298頁、1999年)、生体内顕微鏡法(Dellianら、Br. J. Cancer 82巻:1513〜1518頁、2000年;Monskyら、Cancer Res. 59巻:4129〜4135頁、1999年;およびFukumuraら、Cell 94巻:715〜725頁、1998年)、共焦点イメージング(Korlachら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96巻:8461〜8466頁、1999年;Rajadhyakshaら、J. Invest. Dermatol. 104巻:946〜952頁、1995年;およびGonzalezら、J. Med. 30巻:337〜356頁、1999年)ならびに蛍光分子断層撮影法(FMT)(Nziachristosら、Nature Medicine 8巻:757〜760頁、2002年;米国特許第6,615,063号、PCT出願第WO03/102558号、およびPCT US/03/07579)を含むさらに他のイメージング技術を、本発明の蛍光色素化合物と共に使用することができる。同様に、蛍光色素化合物は、様々なイメージングシステム、例えば、[1]IVIS(登録商標)イメージングシステム:100シリーズ、200シリーズ(Xenogen、カルフォルニア州Alameda)、[2]SPECTRUMおよびLUMINA(Xenogen、カルフォルニア州Alameda)、[3]SoftScan(登録商標)またはeXplore Optix(商標)(GE Healthcare、英国)、[4]Maestro(商標)およびNuance(商標)−2 Systems(CRi、マサチューセッツ州Woburn)、[5]Carestream Molecular Imaging(ニューヨーク州Rochester)製のImage Station In−Vivo FX(かつてのKodak Molecular Imaging Systems)、[6]OV100、IV100(Olympus Corporation、日本)、[7]Cellvizio Mauna Kea Technologies、フランス)[8]NanoSPECT/CTまたはHiSPECT(Bioscan、ワシントンDC)、[9]CTLM(登録商標)またはLILATM(Imaging Diagnostic Systems、フロリダ州Plantation)、[10]DYNOTTM(NIRx Medical Technologies、ニューヨーク州Glen Head)、ならびに[11]Berthold Technologies(ドイツ)によるNightOWLイメージングシステムにおいて使用され得る。
コヒーレンス干渉法、拡散光学断層撮影法、および蛍光分子断層撮影法が挙げられるが、これらに限定されない。
科手順をモニタおよび/または案内し、細胞ベースの治療を含む薬物治療をモニタするために使用され得る。本発明の方法はまた、疾患または疾患状態の予後において使用され得る。
さらに、蛍光色素化合物は、様々なin vitroアッセイ、例えば結合実験およびin vitroイメージング実験でもまた使用され得ると理解される。先のセクションで論じたイメージング技術は、in vitroイメージング実験にも利用できると理解される。
は核)の両方)、および細胞成分、例えばタンパク質(例えば、酵素または構造的タンパク質)、脂質、核酸または多糖であり得る。
Natl Acad. Sci USA 97巻、14268〜72頁参照)。また蛍光色素化合物は、米国特許第5,164,297号およびPerezらNature Biotechnol. 2002年、20巻(8号):816〜20頁に記載のものなどの磁気共鳴ベースのリガンド結合アッセイにおいて使用され得る。蛍光色素化合物は、細胞選別および計数用途で使用されてもよい。
さらに、蛍光色素化合物は、様々なex vivoアッセイ、例えば結合実験、およびex vivoイメージング実験で使用され得ると理解される。先のセクションで論じたイメージング技術は、ex vivoイメージング実験にも利用できると理解される。
A カラム:Agilent Zorbax 80Å、Extend C18、4.6×250mm(5μm)。
移動相:アセトニトリル、25mM酢酸トリエチルアンモニウム。
B カラム:Varian Dynamax、100Å、C18、41.4×250mm。
移動相:アセトニトリル、25mM酢酸トリエチルアンモニウム。
C カラム:Phenomenex Jupiter、300Å、C18
移動相:アセトニトリル、25mM酢酸トリエチルアンモニウム。
式1の反応性N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル(NHSE)としての化合物1gの合成を、以下のスキーム3Aに図示した複数ステップの合成手順によって達成した。
L中1.5当量の1,3−プロパンスルトン(TCI America)と反応させた。黄色反応混合物が濃い紫色に変わり、生成物が溶液から沈殿した。室温に冷却した後、酢酸エチルを反応混合物(RM)に添加し、5分間超音波処理した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル(EA)−メタノールの90%〜10%混合物約100mLで3回洗浄し、次に真空下で4時間乾燥させた。収率90%で得られた第四級塩QS1Aを、LCMSによって特徴付けた(m/e算出値:361(遊離スルホン酸として);実測値:361(M+1))。
インドール、ベンゾインドール(benzindole)、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール(benzthiazole)(化合物2〜5および10)のN−(プロパン−3−スルホネート)第四級塩を、スキームに示されている通り、1,2−ジクロロベンゼンまたはN−メチルピロリジノン(pyrrolidonone)中、複素環(5mmol)を1,3−プロパンスルトン(7.5mmol)と反応させることによって調製し、120℃で撹拌しながら8時間加熱した。生成物は、常に固体として形成され、それを濾過によって単離し、適切な有機溶媒混合物(ヘキサンの後に酢酸エチル、または酢酸エチル)で洗浄した。それらをLCMSによって特徴付けた。
、3F、3G、3H、3Iおよび3Jに図示した化合物の合成に対して行う。
QS1Cの調製
BSA(44.4nmol)3mgを、0.4MのMES緩衝液1.5mL、pH5.3に溶解させ、450nmolの化合物1b水溶液(10mMおいて45μL)を添加し、その後EDC25mgを添加した。混合物を、37℃で終夜(18時間)静置した。反
応混合物を水5mLで希釈し、2000rpmで30分間遠心分離することによって、30kDカットオフのAmicon Ultra−4、PLTK Ultacel−PL膜フィルタを介して濾過した。濾液が無色になるまで、生成物を1×PBS緩衝液で数回洗浄した。濃縮された生成物を定量化し、色素/タンパク質の比を、次式によって決定した。
式中、Adyeは、750nmにおける色素の吸収であり、εpは、タンパク質(BSA、43824)の消衰係数であり、A278は、278nmにおけるタンパク質の吸収であり、c%Adyeは、λmax、750nm(4%)における色素の吸収に関する278nmにおける吸収%であり、εdyeは、色素(1×PBS中240,000)の消衰係数である。また、生成物を、MALDI(Tuft’s University Core Facility、ボストン)によって特徴付け、色素の数を決定すると、BSA一つ当たり8.7であった。BSAにコンジュゲートした化合物1bの蛍光および吸光度の決定の結果を、図1に示す。
スキーム
A.化合物QS4Bの調製
2,3,3−トリメチルベンゾインドール−5,7−ジスルホネート(化合物4、3.1g、7mmol)を、乾燥DMF25mLに溶解させて、透明なオレンジ色の溶液を得た。ヨウ化エチル3mL(5.85g、37.5mmol、Aldrich)を添加し、溶液を封止管中130℃に16時間加熱した。濃い紫色に変わった反応混合物を冷却し、
エチルエーテル150mLに注いだ。混合物を遠心分離し、溶媒をデカントで除去した。固体生成物を、管中、3部の25mLの2−プロパノールでさらに洗浄した後、エーテル25mLで洗浄し、真空中で乾燥させた。濃い紫色の固体(85%)2.6gを得、MALDI−TOF−MSによって確認した。C17H19NO6S2 +のm/e算出値397.1[M]+、実測値397.6。
B.化合物4mの調製
マウス脾細胞を、単一細胞懸濁液として調製し、脾細胞調製物中のT細胞亜集団を、B細胞およびマクロファージを除去するカラム(R&Dキット、マウスT細胞濃縮カラム、MTCC500)により、継代によって濃縮する。次に、T細胞を遠心分離して、細胞107個の細胞ペレットを作製する。上清を細胞ペレットから除去し、10mg/mLの1g(化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル)溶液100μLを添加する。細胞を室温で5分間インキュベートし、その後2回遠心分離し、生理的緩衝液に再懸濁させて、結合していない化合物1fを洗い流す。細胞を蛍光顕微鏡法によって評価する。
マウス4T1の乳腺癌細胞を遠心分離して、細胞107個の細胞ペレットを作製する。上清を細胞ペレットから除去し、10mg/mLの化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液100μLを添加する。細胞を、室温で5分間インキュベートし、その後、2回遠心分離し、生理的緩衝液に再懸濁させて、結合していない化合物1fを洗い流す。細胞を、蛍光顕微鏡法によって評価する。
化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を、Arg−Gly−Aspを含有するペプチドに塩基条件下で化学的に連結させて、in vivo光学イメージングのために生体適合性のある蛍光性分子を得る。
化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を、生体分子を含有するビスホスホネートに塩基条件下で化学的に連結させて、in vivo光学イメージングのための生体適合性のある蛍光性分子を得る。
化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を、酸化鉄ナノ粒子のポリマー表面上に配置されたアミン基に化学的に連結させて、in vivo蛍光イメージングのための生体適合性のある蛍光性プラットフォームを得る。その後、ポリエチレングリコールをこれらのナノ粒子にカップリングさせると、蛍光イメージングおよび生体内顕微鏡に適した、生体適合性のある造影剤が得られる。
本明細書に引用したあらゆる刊行物、特許文書および特許出願文書は、それぞれがそうして個々に示されている場合と同程度に、それら全体が参考として、かつ、あらゆる目的で本明細書に明確に援用される。
本発明は、本発明の趣旨または必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態に具体化され得る。したがって、上述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を制限するものではなく、例示的なあらゆる観点で考慮されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価物の意味および範囲に含まれるあらゆる変化が、本発明に包含されるものとする。
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- 明細書中に記載の発明。
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