JP6370785B2 - 前立腺がんイメージングのための前立腺特異的抗原薬剤およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、その全体が参考として本明細書により援用されている、2012年8月15日に出願された、米国仮特許出願第61/683,305号明細書に対する利益および優先権を主張する。
本発明は、被験体における前立腺がんを検出するための組成物および方法を提供する。組成物は、一般に、前立腺特異的抗原ターゲティング部分、および蛍光団であり得るイメージングレポーターを含有する。
ある特定の疾患における分子エンドポイントを判定するための現在の手法は、通常、組織および血液のサンプリング、外科手術、ならびに実験動物の場合においては、異なる時点での屠殺を必要とする。非侵襲的イメージングにおける改善にもかかわらず、より感受性のおよび特異的なイメージング剤および方法が必要とされる。特異的分子標的を可視化できるイメージング技術および/または全経路は、多くの異なる疾患状態について治療的介入の処置効力を診断および判定するという我々の能力を有意に増強する。最新のイメージング技術は、主に、解剖学的または生理学的情報について報告する(例えば、磁気共鳴画像法(MRI)、コンピューター断層撮影(CT)および超音波)。より新たなモダリティ、例えば光学イメージングおよび新たな分子イメージングプローブは、疾患が検出、処置およびモニタリングされるやり方を改革するための潜在性を有する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
a.酵素的に開裂可能なオリゴペプチド配列を含む前立腺特異的抗原ターゲティング部分;および
b.該前立腺特異的抗原ターゲティング部分に、任意選択によりリンカー(L)部分を介して、化学的に連結されている、消光剤を有するまたは有さない2つまたは2つより多くの蛍光団部分、および
c.該前立腺特異的抗原ターゲティング部分に化学的に連結されている任意選択の改質剤、M
を含む前立腺特異的抗原(PSA)活性化可能薬剤。
(項目2)
前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤が、式(I)またはその塩:
(式中、
Fは、近赤外蛍光団または消光剤であり、
Lは、結合またはリンカーであり、
Mは、オリゴペプチドのC末端もしくはN末端のいずれかまたは両方に結合している改質剤であり、
nは、独立して、0または1を表し、但し、少なくとも1つのMが存在する)
によって表される、項目1に記載の薬剤。
(項目3)
前記蛍光団または消光剤が、複数の化学修飾性部分を保有する、項目1または2に記載の薬剤。
(項目4)
PSAによって活性化されると、遠赤外または近赤外の波長において蛍光性である、項目1から3のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目5)
前記PSA開裂可能オリゴペプチドが、以下のオリゴペプチド:
a. Ac−Lys−Hyp−Ser−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys−NH 2 (配列番号1)
b. Gly−Hyp−Ala−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys−NH 2 (配列番号2)
c. Gly−Hyp−Ala−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号3)
d. Hyp−Ser−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号4)
e. Ac−Lys−Hyp−Ser−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号5)
f. Ac−Lys−Hyp−Ala−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号6)
g. Gly−Ser−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号7)
h. Ac−Lys−Ala−Ser−Phe−Gln−Ser−Leu−Lys(配列番号9)
i. Hyp−Ser−Chg−Gln−Ser−Lys(配列番号10)
j. Ac−Lys−Hyp−Ser−Ser−Phe−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号11)
k. Gly−Ala−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号12)
の1つのラジカルである、項目2に記載の薬剤。
(項目6)
Mが、水素、スルホネート、ポリスルホネート、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、カルボキシレート、ケトン、ホスホネート、ホスフェート、イミノジアセテート、またはアルコール、システイン酸、アミン、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、テトラアザシクロドデカン四酢酸、アミノ酸もしくはポリアミノ酸、オリゴ−もしくはポリエチレングリコール、第4級アンモニウムイオン、糖、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、ポリエチレングリコール(PEG)、分岐ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ−リシンおよびメトキシポリエチレングリコールのグラフトコポリマー、ペプチド、脂質、脂肪酸、パルミテート、リン脂質、リン脂質−PEGコンジュゲート、炭水化物、ポリビニルピロリドン、酸化鉄ナノ粒子、ナフチルアラニン、フェニルアラニン、3,3−ジフェニルプロピルアミン、タウリン、ホスホネート、ホスフェート、カルボキシレートもしくはポリカルボキシレートのラジカルである、項目1から5のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目7)
Lが、グリシン、アラニン、β−アラニン、−NH−(CH 2 ) n −C(=O)−(式中、nは1から8の整数である)、4−アミノメチル安息香酸、システイン酸、グルタミン酸、アミノ−ポリエチレングリコール−カルボン酸、アミノ−ポリエチレングリコールアミン、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、スペルミジン、スペルミン、ヘキサンジアミン、ジアミン−アミノ酸、ホモリシン、リシン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、スベリン酸、アジピン酸、アミド、トリアゾール、尿素およびチオ尿素からなる群から選択される部分のジラジカルである、項目1から6のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目8)
前記化学改質剤(単数または複数)Mが、生きた動物に投与される場合に前記薬剤の薬物動態を改善する、項目1から7のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目9)
一緒になったF−Lが、式BまたはCによって表され、ここで、式Bが、
またはその塩(式中、
Xは、独立して、C(CH 2 Y 1 )(CH 2 Y 2 )、O、SおよびSeからなる群から選択され、
Y 1 およびY 2 は、独立して、H、C 1 〜C 20 脂肪族基、および−OR * 、N(R * ) 2 または−SR * で置換されているC 1 〜C 20 脂肪族基からなる群から選択され、
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
R * は、アルキルであり、
R 1 は、−(CH 2 ) x CH 3 、−(CH 2 ) n SO 3 − 、および−(CH 2 ) n SO 3 Hからなる群から選択され、ここで、xは、0から6から選択される整数であり、nは、2から6から選択される整数であり、
R 4 は、−(CH 2 ) x CH 3 、−(CH 2 ) n SO 3 − 、および−(CH 2 ) n SO 3 Hからなる群から選択され、ここで、xは、0から6から選択される整数であり、nは、2から6から選択される整数であり、
R 2 およびR 3 は、独立して、H、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分、およびスルホネート部分からなる群から選択され、
Qは、−アリーレン−C(O)N(R ** )−(C 1〜8 アルキレン)C(O)−であり、ここで、該アリーレン基は、式Bのアルケニレンコアに共有結合によって結合されており、
R ** は、水素またはアルキルである)
によって表され、式Cが、
またはその塩(式中、
Xは、独立して、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、SおよびSeからなる群から選択され、
K 1 およびK 2 は、独立して、HもしくはC 1 〜C 20 脂肪族であるか;またはK 1 およびK 2 は一緒に、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環の一部であり、
Y 1 およびY 2 は、各々独立して、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環であり、
n 1 は、1、2または3であり、
R 2 、R 11 およびR 12 は、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、スルホネート、イミニウムイオンであるか、または任意の2つの隣接するR 12 およびR 11 置換基は、組み合わさって、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、または−S−アルキルによって1回または複数回任意選択により置換されている4員、5員または6員の炭素環式環を形成し、
R 1 およびR 13 は、xが0から6から選択される整数である場合、−(CH 2 ) x CH 3 であり;またはR 1 およびR 13 は、nが2から6から選択される整数である場合、独立して−(CH 2 ) n SO 3 − または−(CH 2 ) n SO 3 Hであり、
R 3 、R 4 およびR 5 は、独立して、H、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分、およびスルホネート部分からなる群から選択され、
R 6 は、非置換C 1 〜C 20 脂肪族、非置換アリール、または非置換アルキルアリールであり、
R 7 は、H、非置換C 1 〜C 20 脂肪族、非置換アリールもしくは非置換アルキルアリールであり、式中、R 7 はハロゲンで任意選択により置換されており;または
R 6 およびR 7 は、一緒になって、ハロゲンで任意選択により置換されている4員、5員、6員または7員の複素環式環を形成し、
Wは、存在しないか、または−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−C(O)O−、および−C(O)N(H)−からなる群から選択される基であり、
h=0〜70;k=0または1;d=0〜12;m=0〜12;p=0〜12である)
によって表される、項目2に記載の薬剤。
(項目10)
式II:
またはその塩(式中、
R 1 は、水素、−(C 1〜6 アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール、または−(C 1〜6 アルキレン)−N(R * )C(O)−(C 1〜6 アルキレン)−N(−(C 1〜6 アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール)C(O)−(C 1〜6 アルキレン)−メトキシポリエチレングリコールであり、
R * は、水素または非置換C 1〜6 アルキルであり、
Fは、出現する毎に独立して、構造式IIaまたはIIb:
を表し、
式中、
R 2 は、出現する毎に独立して、水素もしくは非置換C 1〜6 アルキルを表すか、または2つの隣接するR 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の炭素環式環を形成し、
R 3 は、水素もしくは非置換C 1〜6 アルキルであるか、またはR 3 および隣接するR 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の炭素環式環を形成し、R 4 は、水素または非置換C 1〜6 アルキルであり、
R 5 は、出現する毎に独立して、非置換C 1〜6 アルキル、非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 − M + 、または非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 Hを表し、
R 6 およびR 7 は各々、出現する毎に独立して、水素、−SO 3 H、または−SO 3 − M + を表し、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
nは、1、2または3であり、
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
Xは、出現する毎に独立して、C(CH 2 Y 1 )(CH 2 Y 2 )、O、またはSを表し、Y 1 およびY 2 は、独立して、水素または非置換C 1〜6 アルキルであり、
式IIbは、
によって表され、
式中、
R 1b およびR 3b は各々、独立して、非置換C 1〜6 アルキル、非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 − M + 、または非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 Hを表し、
R 2b は各々、出現する毎に独立して、メチル、エチルまたはプロピルを表し、
R 4b およびR 5b は各々、出現する毎に独立して、水素、−SO 3 H、または−SO 3 − M + を表し、
R 6b は、水素またはC 1〜6 非置換アルキルであり、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
Zは、アリーレンであり、
X 1 は、非置換C 1〜8 アルキレンであり、
該PSA開裂可能オリゴペプチドは、
の1つであり、ここで、ψは、R 1 への共有結合である)
によって表される前立腺特異的抗原(PSA)活性化可能薬剤。
(項目11)
Fが構造式IIaによって表される、項目10に記載の薬剤。
(項目12)
Wがベンゾ縮合環を表す、項目11に記載の薬剤。
(項目13)
Fが、以下の構造式:
(式中、
R 2 は、出現する毎に独立して、水素または非置換C 1〜6 アルキルを表すか、または2つの隣接するR 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の炭素環式環を形成し、
R 3 は、水素もしくは非置換C 1〜6 アルキルであるか、またはR 3 および隣接するR 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環式環を形成し、
R 4 は、水素または非置換C 1〜6 アルキルであり、
R 5 は、出現する毎に独立して、非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 − M + または非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 Hを表し、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
nは、1、2または3であり、
Xは、C(CH 3 ) 2 またはC(CH 2 CH 3 ) 2 である)
によって表される、項目10に記載の薬剤。
(項目14)
R 2 およびR 3 が水素である、項目10から13のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目15)
R 4 がメチルである、項目10から14のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目16)
nが2または3である、項目10から15のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目17)
XがC(CH 3 ) 2 である、項目10から16のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目18)
Fが、以下の構造式:
の1つによって表される、項目10に記載の薬剤。
(項目19)
Fが構造式IIbによって表される、項目10に記載の薬剤。
(項目20)
Wがベンゾ縮合環を表す、項目19に記載の薬剤。
(項目21)
Fが、以下の構造式:
(式中、
R 1b およびR 3b は各々、独立して、非置換C 1〜6 アルキル、非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 − M + 、または非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 Hを表し、
R 2b は、出現する毎に独立して、メチルまたはエチルを表し、
R 6b は、水素またはメチルであり、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
Zは、アリーレンであり、
X 1 は、非置換C 1〜6 アルキレンである)
によって表される、項目10に記載の薬剤。
(項目22)
R 1b およびR 3b が各々、独立して、非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 − M + または非置換C 1〜6 アルキル−SO 3 Hを表す、項目19から21のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目23)
R 2b がメチルである、項目19から22のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目24)
R 6b が水素である、項目19から23のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目25)
Zが6員の複素芳香族ジラジカルである、項目19から24のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目26)
Zが、
である、項目19から24のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目27)
X 1 が−(CH 2 ) 4 −、−(CH 2 ) 5 −、または−(CH 2 ) 6 −である、項目19から26のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目28)
Fが、以下の構造式:
の1つによって表される、項目10に記載の薬剤。
(項目29)
前記PSA開裂可能オリゴペプチドが、
の1つである、項目10から28のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目30)
R 1 が−(C 1〜6 アルキレン)−N(R * )C(O)−(C 1〜6 アルキレン)−N(−(C 1〜6 アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール))C(O)−(C 1〜6 アルキレン)−メトキシポリエチレングリコールである、項目10から29のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目31)
R 1 が、
である、項目10から29のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目32)
前記メトキシポリエチレングリコールが、約5,000g/molから約30,000g/molの重量平均分子量を有する、項目10から31のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目33)
前記メトキシポリエチレングリコールが、約20,000g/molの重量平均分子量を有する、項目10から31のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目34)
R 1 が水素である、項目10から29のいずれか一項に記載の薬剤。
(項目35)
前記薬剤は表4中の薬剤またはその塩の1つである、項目1に記載の薬剤。
(項目36)
以下またはその塩:
の1つである、項目1に記載の薬剤。
(項目37)
項目1から36のいずれか一項に記載の薬剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目38)
(a)項目1から36のいずれか一項に記載の薬剤を被験体に投与すること;
(b)前記薬剤が前記被験体内に分布するのを可能にすること;および
(c)前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤によって放出されるシグナルを検出することを含むin vivoイメージングの方法。
(項目39)
(a)項目1から36のいずれか一項に記載の薬剤を被験体に投与すること(該薬剤は蛍光色素を含む);
(b)前記薬剤が前記被験体内に分布するのを可能にすること;
(c)前記蛍光色素によって吸収可能な波長の光に前記被験体を曝露すること
;および
(d)前記薬剤によって放出されるシグナルを検出すること
を含むin vivo光学イメージングの方法。
(項目40)
前記薬剤によって放出される前記シグナルが、画像を構築するために使用される、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
前記画像が断層撮影画像である、項目38または39に記載の方法。
(項目42)
ステップ(a)〜(c)が所定の時間間隔で反復され、それによって、経時的に前記被験体における前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤の前記放出シグナルの評価を可能にする、項目38に記載の方法。
(項目43)
ステップ(a)〜(d)が所定の時間間隔で反復され、それによって、経時的に前記被験体における前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤の前記放出シグナルの評価を可能にする、項目39に記載の方法。
(項目44)
前記被験体が動物またはヒトである、項目38または39に記載の方法。
(項目45)
ステップ(a)において、シグナル特性が互いに区別可能である2つまたは2つより多くのイメージングプローブが被験体に投与され、前記イメージングプローブの少なくとも1つが前立腺特異的抗原活性化可能薬剤である、項目38または39に記載の方法。
(項目46)
前記照射および検出ステップが、内視鏡機器、カテーテル、断層撮影システム、携帯用光学イメージングシステム、または術中顕微鏡を使用して行われる、項目38に記載の方法。
(項目47)
放出シグナルの存在、非存在またはレベルが疾患状態を示す、項目38または39に記載の方法。
(項目48)
前記方法が疾患を検出および/またはモニタリングするために使用される、項目38または39に記載の方法。
(項目49)
前記疾患が、異形成、新形成およびがんからなる群から選択される、項目48に記載の方法。
(項目50)
ステップ(a)において、前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤で標識された細胞が前記被験体に投与される、項目38または39に記載の方法。
(項目51)
前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤によって放出されるシグナルが、前記細胞の輸送および局在化をモニタリングするために使用される、項目50に記載の方法。
(項目52)
(a)項目1から36のいずれか一項に記載の薬剤を被験体に投与すること;および(b)前記薬剤の存在を検出すること;
(c)前記酵素的に活性な前立腺特異的抗原の代表的な画像を生成し、それによって、前立腺がんの存在をイメージングすること
を含む、被験体における前立腺がんをイメージングする方法。
(項目53)
項目1から36のいずれか一項に記載の薬剤を被験体に投与することを含む、被験体における疾患を処置する方法であって、前記薬剤が、前記疾患部域において局所化するとともに有効量の放射線を送達する放射標識を含む方法。
(項目54)
(a)項目1から36のいずれか一項に記載の薬剤と試料とを接触させること;
(b)前記薬剤が生物学的標的に結合するのを可能にすること;および
(c)前記薬剤から放出されるシグナルを検出することで、前記薬剤が前記生物学的標的によって活性化したかまたはそれに結合されているかを決定すること、
を含むin vitroイメージングの方法。
(項目55)
前記試料が生物学的試料である、項目54に記載の方法。
によって表される。
I.前立腺特異的抗原活性化可能薬剤
A.前立腺特異的抗原ターゲティング部分
B.イメージングレポーター
(a)蛍光レポーター
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
Xは、出現する毎に独立して、C(CH2Y1)(CH2Y2)、O、SおよびSeからなる群から選択され、
Y1およびY2は、独立して、H、C1〜C20脂肪族基からなる群から選択されており、任意選択によりL−Mで置換されており、
Lは、出現する毎に独立して、結合またはリンカー部分を表し
Mは、出現する毎に独立して、修飾性部分を表す)
によって表される。
Xは、独立して、C(CH2Y1)(CH2Y2)、O、SおよびSeからなる群から選択され、
Y1およびY2は、独立して、H、C1〜C20脂肪族基、および−OR*、N(R*)2または−SR*で置換されているC1〜C20脂肪族基からなる群から選択され、
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
R*は、アルキルであり、
R1は、−(CH2)xCH3、−(CH2)nSO3 −、および−(CH2)nSO3Hからなる群から選択され、ここで、xは、0から6から選択される整数であり、nは、2から6から選択される整数であり、
R4は、−(CH2)xCH3、−(CH2)nSO3 −、および−(CH2)nSO3Hからなる群から選択され、ここで、xは、0から6から選択される整数であり、nは、2から6から選択される整数であり、
R2およびR3は、独立して、H、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分、およびスルホネート部分からなる群から選択され、
Qは、−アリーレン−C(O)N(R**)−(C1〜8アルキレン)C(O)−であり、ここで、アリーレン基は、式Bのアルケニレンコアに共有結合によって結合されており、
R**は、水素またはアルキルである)
によって表される。
Xは、独立して、C(CH2Y1)(CH2Y2)、O、SおよびSeからなる群から選択され、
Y1およびY2は、独立して、H、C1〜C20脂肪族基、および−OR*、N(R*)2または−SR*で置換されているC1〜C20脂肪族基からなる群から選択され、
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
R*は、アルキルであり、
R1は、(CH2)xCH3、(CH2)nSO3 −、および(CH2)nSO3Hからなる群から選択され、ここで、xは、0から6から選択される整数であり、nは、2から6から選択される整数であり、
R4は、(CH2)xCH3、(CH2)nSO3 −、および(CH2)nSO3Hからなる群から選択され、ここで、xは、0から6から選択される整数であり、nは、2から6から選択される整数であり、
R2およびR3は、独立して、H、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分、およびスルホネート部分からなる群から選択され、
Qは、カルボキシル基で置換されているヘテロアリール環もしくはカルボニル基で置換されている6員ヘテロアリール環からなる群から選択されるか;またはQは、(i)カルボキシル官能化複素環式環、(ii)カルボキシル官能化窒素含有複素環式環、(iii)ピリジン、ピリミドン、ピラジンおよびピリダジンなど、カルボキシル官能化窒素含有6員複素環式環、(iv)ピリジンなど、カルボキシル官能化窒素含有6員複素環式環、ならびに(v)ピリジンなど、カルボニル官能化窒素含有6員複素環式環からなる群から選択される)
によって表される。
ある特定の他の実施形態において、式B1は、イソニコチン酸、ニコチン酸およびピコリン酸から調製される可変物Q、または
式中、カルボキシル基は、その上、求核試薬と反応できるエステル、活性化エステルまたはハロゲン化カルボニルの形態であり、例えば、−C(O)−Oベンゾトリアゾリル、−C(O)−ON−ヒドロキシスクシンイミジル、−C(O)−O−テトラフルオロフェニル、−C(O)−O−ペンタフルオロフェニル、−C(O)−O−イミダゾール、および−C(O)−O−p−ニトロフェニルであってよい。
Xは、独立して、C(CH2K1)(CH2K2)、O、SおよびSeからなる群から選択され、
K1およびK2は、独立して、HもしくはC1〜C20脂肪族であるか;またはK1およびK2は一緒に、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環の一部であり、
Y1およびY2は、各々独立して、ベンゾ縮合環、ナフト(naphtha)縮合環またはピリド縮合環であり、
n1は、1、2または3であり、
R2、R11およびR12は、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、スルホネート、イミニウムイオンであるか、または任意の2つの隣接するR12およびR11置換基は、組み合わさって、C1〜C6アルキル、ハロゲン、または−S−アルキルによって1回または複数回任意選択により置換されている4員、5員または6員の炭素環式環を形成し、
R1およびR13は、xが0から6から選択される整数である場合、(CH2)xCH3であり;またはR1およびR13は、nが2から6から選択される整数である場合、独立して(CH2)nSO3 −もしくは(CH2)nSO3Hであり、
R3、R4およびR5は、独立して、H、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分、およびスルホネート部分からなる群から選択され、
R6は、非置換C1〜C20脂肪族、非置換アリール、または非置換アルキルアリールであり、
R7は、H、非置換C1〜C20脂肪族、非置換アリールもしくは非置換アルキルアリールであり、式中、R7はハロゲンで任意選択により置換されており;または
R6およびR7は、一緒になって、ハロゲンで任意選択により置換されている4員、5員、6員または7員の複素環式環を形成し、
Wは、存在しないか、または−SO2NR6−Q−CHR7−、−O−、−C(O)O−、および−C(O)N(H)−からなる群から選択される基であり、
h=0〜70;k=0または1;d=0〜12;m=0〜12;p=0〜12である)
によって表される。
(iii)超音波レポーター
(iv)X線レポーター
C.リンカー
D.化学改質剤
E.例示的な前立腺特異的抗原活性化可能薬剤の第1群
(i)酵素的に開裂可能なオリゴペプチド配列を含む前立腺特異的抗原ターゲティング部分;および
(ii)前立腺特異的抗原ターゲティング部分に、任意選択によりリンカー(L)部分を介して、化学的に連結されている2つまたは2つより多くのイメージングレポーター;および
(iii)前立腺特異的抗原ターゲティング部分に化学的に連結されている1つまたは2つの任意選択の化学修飾性部分M
を含む前立腺特異的抗原活性化可能薬剤を提供する。
(i)酵素的に開裂可能なオリゴペプチド配列を含む前立腺特異的抗原ターゲティング部分;
(ii)前立腺特異的抗原ターゲティング部分に、任意選択によりリンカー(L)部分を介して、化学的に連結されているイメージングレポーター;および
(iii)前立腺特異的ターゲティング活性化可能部分に、任意選択によりリンカー(L)部分を介して、化学的に連結されている蛍光レポーターであって、蛍光部分が複数の化学修飾性基を保有する、蛍光レポーター
を含む前立腺特異的抗原薬剤を提供する。
F.例示的な前立腺特異的抗原活性化可能薬剤の第2群
Fは、出現する毎に独立して、蛍光色素または消光剤を表し、
Lは、出現する毎に独立して、結合またはリンカーを表し、
Mは、オリゴペプチドのC末端もしくはN末端のいずれかまたは両方に結合している改質剤であり、
nは、独立して、0または1を表し、但し、少なくとも1つのMが存在する)
を提供する。
G.例示的な前立腺特異的抗原活性化可能薬剤の第3群
R1は、水素、−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール、または−(C1〜6アルキレン)−N(R*)C(O)−(C1〜6アルキレン)−N(−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール)C(O)−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコールであり、
R*は、水素または非置換C1〜6アルキルであり、
Fは、出現する毎に独立して、構造式IIaまたはIIbを表し:
R2は、出現する毎に独立して、水素もしくは非置換C1〜6アルキルを表すか、または2つの隣接するR2は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の炭素環式(carbocylic)環を形成し、
R3は、水素もしくは非置換C1〜6アルキルであるか、またはR3および隣接するR2は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の炭素環式環を形成し、
R4は、水素または非置換C1〜6アルキルであり、
R5は、出現する毎に独立して、非置換C1〜6アルキル、非置換C1〜6アルキル−SO3 −M+、または非置換C1〜6アルキル−SO3Hを表し、
R6およびR7は各々、出現する毎(each occurrence occurrence)に独立して、水素、−SO3H、または−SO3 −M+を表し、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
nは、1、2または3であり、
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
Xは、出現する毎に独立して、C(CH2Y1)(CH2Y2)、O、またはSを表し、
Y1およびY2は、独立して、水素または非置換C1〜6アルキルであり、
式IIbは、
式中、
R1bおよびR3bは各々、独立して、非置換C1〜6アルキル、非置換C1〜6アルキル−SO3 −M+、または非置換C1〜6アルキル−SO3Hを表し、
R2bは各々、出現する毎に独立して、メチル、エチルまたはプロピルを表し、
R4bおよびR5bは各々、出現する毎に独立して、水素、−SO3H、または−SO3 −M+を表し、
R6bは、水素またはC1〜6非置換アルキルであり、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
Zは、アリーレンであり、
X1は、非置換C1〜8アルキレンであり、
PSA開裂可能オリゴペプチドは、
によって表される前立腺特異的抗原(PSA)活性化可能薬剤を提供する。
R2は、出現する毎に独立して、水素または非置換C1〜6アルキルを表すか、または2つの隣接するR2は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の炭素環式環を形成し、
R3は、水素もしくは非置換C1〜6アルキルであるか、またはR3および隣接するR2は、それらが結合している原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環式環を形成し、
R4は、水素または非置換C1〜6アルキルであり、
R5は、出現する毎に独立して、非置換C1〜6アルキル−SO3 −M+または非置換C1〜6アルキル−SO3Hを表し、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
nは、1、2または3であり、
Xは、C(CH3)2またはC(CH2CH3)2である)
によって表される。
R1bおよびR3bは各々、独立して、非置換C1〜6アルキル、非置換C1〜6アルキル−SO3 −M+、または非置換C1〜6アルキル−SO3Hを表し、
R2bは、出現する毎に独立して、メチルまたはエチルを表し、
R6bは、水素またはメチルであり、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
Zは、アリーレンであり、
X1は、非置換C1〜6アルキレンである)
によって表される。
pは、1、2、3、4または5であり
tは、1、2、3または4であり
PSA開裂可能オリゴペプチドは、
Ac−Lys−Hyp−Ser−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys−NH2(配列番号1)、
Gly−Hyp−Ala−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys−NH2(配列番号2)、
Gly−Hyp−Ala−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号3)、
Hyp−Ser−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号4)、
Ac−Lys−Hyp−Ser−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号5)、
Ac−Lys−Hyp−Ala−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号6)、
Gly−Ser−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号7)、
Gly−Ser−Ser−Phe−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号8)、
Ac−Lys−Ala−Ser−Phe−Gln−Ser−Leu−Lys(配列番号9)、
Hyp−Ser−Chg−Gln−Ser−Lys(配列番号10)、
Ac−Lys−Hyp−Ser−Ser−Phe−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号11)、
Gly−Ala−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号12)、および
Gly−Hyp−Ser−Ser−Chg−Gln−Ser−Ser−Lys(配列番号13)
から選択されるオリゴペプチドの単原子価または多原子価のラジカルであり、
R1は、水素、−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール、または−(C1〜6アルキレン)−N(R*)C(O)−(C1〜6アルキレン)−N(−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール)C(O)−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコールであり、
R*は、水素または非置換C1〜6アルキルであり、
Fは、出現する毎に独立して、構造式IIIaまたはIIIbを表し:
R2は、出現する毎に独立して、水素もしくは非置換C1〜6アルキルを表すか、または2つの隣接するR2は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の炭素環式環を形成し
R3は、出現する毎に独立して、水素または非置換C1〜6アルキルを表すか、またはR3および隣接するR2は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の炭素環式環を形成し、
R4は、水素または非置換C1〜6アルキルであり、
R5は、出現する毎に独立して、非置換C1〜6アルキル、非置換C1〜6アルキル−SO3 −M+、または非置換C1〜6アルキル−SO3Hを表し、
R6およびR7は各々、出現する毎に独立して、水素、−SO3H、または−SO3 −M+を表し、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
nは、1、2または3であり、
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
Xは、出現する毎に独立して、C(CH2Y1)(CH2Y2)、O、またはSを表し、
Y1およびY2は、独立して、水素または非置換C1〜6アルキルであり、
式IIIbは、
式中、
R1bおよびR3bは各々、独立して、非置換C1〜6アルキル、非置換C1〜6アルキル−SO3 −M+、または非置換C1〜6アルキル−SO3Hを表し、
R2bは各々、出現する毎に独立して、メチル、エチルまたはプロピルを表し、
R4bおよびR5bは各々、出現する毎に独立して、水素、−SO3H、または−SO3 −M+を表し、
R6bは、水素またはC1〜6非置換アルキルであり、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
Wは、ベンゾ縮合環、ナフト縮合環またはピリド縮合環を表し、
Zは、アリーレンであり、
X1は、非置換C1〜8アルキレンである)
を提供する。
H.例示的な前立腺特異的抗原活性化可能薬剤
II.適用
A.一般のイメージング方法
(i)in vivoイメージング方法
(ii)in vitroイメージング方法
B.例示的なイメージング方法
C.治療的用途
III.医薬組成物
IV.定義
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、技術認識されており、上記で定義されている通り、そこに結合している酸素ラジカルを有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピロキシおよびtert−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合によって連結されている2つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(CH2)m−R61の1つによって表され得るようなアルコキシルであるか、またはそれに似ており、ここで、mおよびR61は上に記載されている。
ここで、一般的に記載されている本発明は、単に本発明のある特定の態様および実施形態の例示の目的で挙げられるとともに本発明を限定すると意図されない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解される。
(実施例1)
PSA活性化可能薬剤の例示的な合成
パートII:PSA活性化可能薬剤A1の合成
パートIII:PSA活性化可能薬剤A3の合成
(実施例2)
PSA活性化可能薬剤A5の合成
(実施例3)
PSA活性化可能薬剤A10の合成
(実施例4)
PSA活性化可能薬剤A12の合成
(実施例5)
in vitroで酵素的に活性なPSAによって前立腺特異的抗原活性化可能薬剤を開裂する
(実施例6)
前立腺特異的抗原活性化可能薬剤を使用する、前立腺がんのin vivoイメージング
(実施例7)
in vivoでの前立腺特異的抗原活性化可能薬剤の特異性
参照による組込み
均等物
Claims (26)
- 式II:
(式中、
R1は、−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール、または−(C1〜6アルキレン)−N(R*)C(O)−(C1〜6アルキレン)−N(−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール)C(O)−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコールであり、
R*は、水素または非置換C1〜6アルキルであり、
Fが、以下の構造式:
R2は、出現する毎に独立して、水素または非置換C1〜6アルキルを表すか、または2つの隣接するR2は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の炭素環式環を形成し、
R3は、水素もしくは非置換C1〜6アルキルであるか、またはR 3 および隣接するR2は、それらが結合している原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環式環を形成し、
R4は、水素または非置換C1〜6アルキルであり、
R5は、出現する毎に独立して、非置換C1〜6アルキル−SO3 −M+または非置換C1〜6アルキル−SO3Hを表し、
Mは、一価のカチオンであるか、または存在せず、
nは、1、2または3であり、
Xは、C(CH3)2またはC(CH2CH3)2である)
を表し、該PSA開裂可能オリゴペプチドは、
の1つであり、ここで、ψは、R1への共有結合である)
によって表される前立腺特異的抗原(PSA)活性化可能薬剤またはその塩。 - Fが、以下の構造式:
によって表される、請求項1に記載の薬剤。 - R1が−(C1〜6アルキレン)−N(R*)C(O)−(C1〜6アルキレン)−N(−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコール)C(O)−(C1〜6アルキレン)−メトキシポリエチレングリコールである、請求項1に記載の薬剤。
- R1が、
である、請求項1に記載の薬剤。 - R1が40kDaである、請求項1に記載の薬剤。
- A10およびA12の薬剤またはその塩であって、該A10の薬剤が、
- 以下またはその塩:
の1つである、請求項1に記載の薬剤。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の薬剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の薬剤を含む、in vivoイメージングの方法において使用するための組成物であって、該組成物は、被験体に投与されることを特徴とし、該方法は、
(a)前記薬剤が前記被験体内に分布するのを可能にすること;および
(b)前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤によって放出されるシグナルを検出することを含む、組成物。 - (a)請求項1から7のいずれか一項に記載の薬剤を含む、in vivo光学イメージングの方法において使用するための組成物であって、該薬剤は、蛍光色素を含み、該組成物は、被験体に投与されることを特徴とし、該方法は、
(a)前記薬剤が前記被験体内に分布するのを可能にすること;
(b)前記蛍光色素によって吸収可能な波長の光に前記被験体を曝露すること
;および
(c)前記薬剤によって放出されるシグナルを検出すること
を含む、組成物。 - 前記薬剤によって放出される前記シグナルが、画像を構築するために使用される、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記画像が断層撮影画像である、請求項11に記載の組成物。
- ステップ(a)〜(b)が所定の時間間隔で反復され、それによって、経時的に前記被験体における前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤の前記放出シグナルの評価を可能にする、請求項9に記載の組成物。
- ステップ(a)〜(c)が所定の時間間隔で反復され、それによって、経時的に前記被験体における前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤の前記放出シグナルの評価を可能にする、請求項10に記載の組成物。
- 前記被験体が動物またはヒトである、請求項9または10に記載の組成物。
- シグナル特性が互いに区別可能である2つまたは2つより多くのイメージングプローブが被験体に投与され、前記イメージングプローブの少なくとも1つが前立腺特異的抗原活性化可能薬剤であることを特徴とする、請求項9または10に記載の組成物。
- ステップ(b)および(c)が、内視鏡機器、カテーテル、断層撮影システム、携帯用光学イメージングシステム、または術中顕微鏡を使用して行われる、請求項10に記載の組成物。
- 放出シグナルの存在、非存在またはレベルが疾患状態を示す、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記方法が疾患を検出および/またはモニタリングするために使用される、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記疾患が、異形成、新形成およびがんからなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤で標識された細胞を含む、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記前立腺特異的抗原活性化可能薬剤によって放出されるシグナルが、前記細胞の輸送および局在化をモニタリングするために使用される、請求項21に記載の組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の薬剤を含む、被験体において前立腺がんをイメージングする方法において使用するための組成物であって、該組成物は、被験体に投与されることを特徴とし、該方法は、
(a)前記薬剤の存在を検出すること;
(b)前記酵素的に活性な前立腺特異的抗原を表す画像を生成し、それによって、前立腺がんの存在をイメージングすること
を含む、組成物。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の薬剤を含む、被験体における疾患を処置するための組成物であって、前記薬剤が、前記疾患部域において局所化するとともに有効量の放射線を送達する放射標識を含む組成物。
- (a)請求項1から7のいずれか一項に記載の薬剤と試料とを接触させること;
(b)前記薬剤が生物学的標的に結合するのを可能にすること;および
(c)前記薬剤から放出されるシグナルを検出することで、前記薬剤が前記生物学的標的によって活性化したかまたはそれに結合されているかを決定すること、
を含むin vitroイメージングの方法。 - 前記試料が生物学的試料である、請求項25に記載の方法。
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