JP2018512153A5

JP2018512153A5 -

Info

Publication number: JP2018512153A5
Application number: JP2017553223A
Authority: JP
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2019-05-09
Anticipated expiration: 2036-03-30

Claims

細胞外リガンド結合ドメイン、第１の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナリングドメインを含むＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）特異的キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、細胞外ドメインは、配列番号３３、１１２、７２、３９、７６、８３、９２、２５、または８に示した配列を含む３種の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、および配列番号３４、３８、７３、４０、７７、８４、９３、１８、または８０に示した配列を含む３種のＣＤＲを含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）を含む、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）特異的キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
ＶＨ領域が、配列番号１５０、１５１、もしくは１５２に示したアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号１５３もしくは１５４に示したアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２、および配列番号１５５に示したアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３を含み、ならびに、ＶＬ領域が、配列番号２０９に示した配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号２２１に示したアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、および配列番号２２２に示したアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
ＶＨ領域が、配列番号３３に示したアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含む、請求項２に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
ＶＨ領域が、配列番号１５１、１５６または１５７に示したアミノ酸配列むＶＨＣＤＲ１、配列番号１５８または１５９に示したアミノ酸配列むＶＨＣＤＲ２、および配列番号１５５に示したアミノ酸配列むＶＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域が、配列番号２０９に示した配列を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号２２１に示したアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２、および配列番号２２５に示したアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
ＶＨ領域が、配列番号１１２に示したアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号３８に示したアミノ酸配列を含む、請求項４に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
ＶＨ領域が、配列番号３３、７２、３９、７６、８３、９２、２５、もしくは８に示した配列、またはＣＤＲ内にない残基中に１個もしくは数個の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、かつ／あるいはＶＬ領域が、配列番号３４、７３、４０、７７、８４、９３、１８、もしくは８０に示したアミノ酸配列、またはＣＤＲ内にないアミノ酸中に１個もしくは数個のアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、請求項１に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
各ＣＤＲが、ＣＤＲのＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＡｂＭ、接触、またはコンホメーション定義に従って定義されている、請求項１から５のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
細胞内シグナリングドメインが、ＣＤ３ζシグナリングドメインを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
細胞内シグナリングドメインが、４−１ＢＢドメインを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
第２の細胞内シグナリングドメインをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
第２の細胞内シグナリングドメインが、４−１ＢＢドメインを含む、請求項１０に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
細胞外リガンド結合ドメインと第１の膜貫通ドメインとの間にストークドメインをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
ストークドメインが、ヒトＣＤ８αヒンジ、ＩｇＧ１ヒンジ、およびＦｃγＲＩＩＩαヒンジからなる群から選択される、請求項１２に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
配列番号３４４に示したアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
ＣＤ２０エピトープをさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
ＣＤ２０エピトープが、配列番号３９７または配列番号３９８に示したアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
第１の膜貫通ドメインが、ＣＤ８α鎖膜貫通ドメインを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
ＢＣＭＡに特異的でない別の細胞外リガンド結合ドメインをさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
細胞外リガンド結合ドメイン、第１の膜貫通ドメイン、および細胞内シグナリングドメインが、単一ポリペプチド上にある、請求項１から１８のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
第２の膜貫通ドメインをさらに含み、第１の膜貫通ドメインおよび細胞外リガンド結合ドメインは、第１のポリペプチド上にあり、第２の膜貫通ドメインおよび細胞内シグナリングドメインは、第２のポリペプチド上にあり、第１の膜貫通ドメインは、高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）のα鎖由来の膜貫通ドメインを含み、第２の膜貫通ドメインは、ＦｃεＲＩのγまたはβ鎖由来の膜貫通ドメインを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
共刺激分子由来の細胞内シグナリングドメインに融合した第３の膜貫通ドメインを含む第３のポリペプチドをさらに含み、第３の膜貫通ドメインは、ＦｃεＲＩのγまたはβ鎖由来の膜貫通ドメインを含む、請求項２０に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
配列番号３１８の配列を有するＣＤ８αシグナルペプチド、配列番号３３の配列を有するＶＨ領域、配列番号３３３の配列を有するＧＳリンカー、配列番号３４の配列を有するＶＬ領域、配列番号３９８の配列を有するＣＤ２０エピトープ、配列番号３２０の配列を有するＣＤ８αヒンジ、配列番号３２２の配列を有するＣＤ８α膜貫通ドメイン、配列番号３２３の配列を有する４−１ＢＢ細胞内シグナリングドメイン、および配列番号３２４の配列を有するＣＤ３ζ細胞内シグナリングドメインを含む、請求項１に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
配列番号３１８の配列を有するＣＤ８αシグナルペプチド、配列番号１１２の配列を有するＶＨ領域、配列番号３３３の配列を有するＧＳリンカー、配列番号３８の配列を有するＶＬ領域、配列番号３９８の配列を有するＣＤ２０エピトープ、配列番号３２０の配列を有するＣＤ８αヒンジ、配列番号３２２の配列を有するＣＤ８α膜貫通ドメイン、配列番号３２３の配列を有する４−１ＢＢ細胞内シグナリングドメイン、および配列番号３２４の配列を有するＣＤ３ζ細胞内シグナリングドメインを含む、請求項１に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
配列番号３１８の配列を有するＣＤ８αシグナルペプチド、配列番号１１２の配列を有するＶＨ領域、配列番号３３３の配列を有するＧＳリンカー、配列番号３８の配列を有するＶＬ領域、配列番号３２０の配列を有するＣＤ８αヒンジ、配列番号３２２の配列を有するＣＤ８α膜貫通ドメイン、配列番号３２３の配列を有する４−１ＢＢ細胞内シグナリングドメイン、および配列番号３２４の配列を有するＣＤ３ζ細胞内シグナリングドメインを含む、請求項１に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ。
請求項１から２４のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１２２８３４を有するベクターの核酸配列によってコードされるＢＣＭＡ特異的ＣＡＲをコードする、請求項２５に記載のポリヌクレオチド。
配列番号３９９に示した核酸配列を含む、請求項２５に記載のポリヌクレオチド。
請求項２５から２７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
細胞表面膜において、請求項１から２４のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲを発現する操作された免疫細胞。
ＢＣＭＡに特異的でない別のＣＡＲをさらに含む、請求項２９に記載の操作された免疫細胞。
自殺ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項２９または３０に記載の操作された免疫細胞。
自殺ポリペプチドがＲＱＲ８である、請求項３１に記載の操作された免疫細胞。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、炎症性Ｔリンパ球、細胞傷害性Ｔリンパ球、調節性Ｔリンパ球、またはヘルパーＴリンパ球に由来する、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
破壊的な１種または複数の内在性遺伝子をさらに含み、該内在性遺伝子が、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ５２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）、または例えば、プログラム死−１（ＰＤ−１）などの免疫チェックポイントタンパク質をコードする、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
健康ドナーから得られる、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
患者から得られる、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
医薬としての使用のための、請求項２９から３６のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。
医薬が、多発性骨髄腫、悪性形質細胞新生物、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病および骨髄腫症、形質細胞白血病、形質細胞腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（脚型）、高齢者のＥＢＶ陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症に関連したびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性カストルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を有する未分類のＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の中間の特徴を有する未分類のＢ細胞リンパ腫、ならびに他のＢ細胞関連リンパ腫からなる群から選択されたＢ細胞関連がんの処置における使用のためである、請求項３７に記載の操作された免疫細胞。
免疫細胞を操作する方法であって、
ａ．免疫細胞を準備することと、
ｂ．請求項１〜２４のいずれか一項に記載のＢＣＭＡ特異的ＣＡＲをコードする少なくとも１種のポリヌクレオチドを前記細胞内に導入すること
を含む、方法。
請求項３９に記載の免疫細胞を操作する方法であって、
ｃ．ＢＣＭＡに特異的でない少なくとも１種の他のＣＡＲを前記細胞内に導入すること
を含む、方法。
請求項２９から３６のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞を含む医薬組成物。
ＢＣＭＡを発現する悪性細胞に関連した状態の処置における使用のための、請求項４１に記載の医薬組成物。
状態が、がんである、請求項４２に記載の医薬組成物。
がんが、多発性骨髄腫、悪性形質細胞新生物、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病および骨髄腫症、形質細胞白血病、形質細胞腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（脚型）、高齢者のＥＢＶ陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症に関連したびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性カストルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を有する未分類のＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の中間の特徴を有する未分類のＢ細胞リンパ腫、ならびに他のＢ細胞関連リンパ腫からなる群から選択されたＢ細胞関連がんである、請求項４３に記載の医薬組成物。
ＢＣＭＡを発現する悪性細胞を有する対象における腫瘍増殖または進行の阻害における使用のための、請求項４１に記載の医薬組成物。
対象におけるＢＣＭＡを発現する悪性細胞の転移の阻害における使用のための、請求項４１に記載の医薬組成物。
ＢＣＭＡを発現する悪性細胞を有する対象における腫瘍退縮の誘導における使用のための、請求項４１に記載の医薬組成物。
前記使用が対象にヌクレオシド類似体療法を投与することをさらに含む、請求項４２から４７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
ヌクレオシド類似体が、フルダラビン、シタラビンおよび／またはクロファラビンである、請求項４８に記載の使用のための医薬組成物。
対象がヌクレオシド類似体療法を受けたことがあるか、または受けている、請求項４３から４８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
ヌクレオシド類似体が、フルダラビン、シタラビンおよび／またはクロファラビンである、請求項５０に記載の使用のための医薬組成物。