KR20210099574A - B-세포 성숙화 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

B-세포 성숙화 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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아룬 발라쿠마란
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알로젠 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

BCMA CAR 및 CAR-T 세포, 이의 제조 방법, 및 이의 사용 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 치료 및 임상적 관리를 필요로 하는 대상체에서 다발성 골수종의 치료 및 임상적 관리를 위한, 특정 투약 요법, 재투약 요법, 및 림프구 제거(lymphodepletion)와의 병용 요법이 제공된다.

Description

B-세포 성숙화 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 12월 1일에 출원된 미국 임시출원 62/774,209호; 2019년 3월 10일에 출원된 미국 임시출원 62/816,187호; 및 2019년 11월 6일에 출원된 미국 임시출원 62/931,487호에 대해 우선권의 이익을 주장하며, 상기 문헌은 모두 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었던 서열 목록을 포함하고, 그 전문이 참조로서 본 명세서에 포함된다. 2019년 11월 7일에 생성된 상기 ASCII 복사본은 AT-022-04WO_SL로 명명되고, 크기는 412,161 바이트이다.
다발성 골수종(MM)은 클론 형질 세포(clonal plasma cell)의 축적을 특징으로 하는 악성물이다. MM은 대체로 난치성(incurable)으로 남아 있고, 대부분의 대상체는 시간 경과에 따라 내성을 발달시킨다.
B-세포 성숙화 항원(BCMA, CD269, 또는 TNFRSF17)은 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 슈퍼패밀리의 구성원이고, 프로-생존율(pro-survival) 신호화에 관여한다. BCMA는 t(4;16) 전좌(translocation)를 함유하는 악성 인간 T 세포 림프종에서 식별되었다. BCMA는 모든 병기(stage)의 MM 및 일부 다른 형질 세포 악성물(예를 들어, DLBCL)에서 정상적인 형질 세포 및 악성 형질 세포 상에서 높은 수준으로 발현된다. BCMA는 또한, 대부분의 또는 모든 골수종 세포 상에서 발현되고, 비-B 세포 계통(lineage)에서는 발현되지 않는다.
악성물-관련 항원을 인식하도록 유전적으로 변형된 T-세포의 입양 전달(adoptive transfer)은 암을 치료하기 위한 새로운 접근법으로서의 장래성(promise)을 나타내고 있다. T-세포는, 항원 인식 모이어티 및 T-세포 활성화 도메인으로 이루어진 융합 단백질인 키메라 항원 수용체(CAR: chimeric antigen receptor)를 발현하도록 유전적으로 변형될 수 있다.
재발성/불응성 MM을 포함하여 MM을 효과적으로 치료할 수 있는 개입에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 이러한 필요성을 해결하는 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
BCMA에 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR); 뿐만 아니라 재발성 및/또는 불응성 MM을 포함하여 다발성 골수종(MM)의 치료에 사용되기 위한 투약 패러다임이 본원에 제공된다.
더욱 구체적으로, 일 양태에서, 대상체에서 MM을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의, 항-인간 BCMA CAR을 포함하는 동종이계(allogeneic) 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포(BCMA CAR-T 세포)를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 적어도 하나의 용량은 약 7 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량이다.
일부 구현예에서, 대상체의 체중은 50 kg 이상이고, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의 BCMA CAR-T 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 120 x 10^6개 세포/용량, 약 360 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 480 x 10^6개 세포/용량이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량 내지 약 120 x 10^6개 세포/용량, 약 120 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 360 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량이다.
일부 구현예에서, 대상체의 체중은 50 kg 초과이고, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의 BCMA CAR-T 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량, 약 320 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 480 x 10^6개 세포/용량이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량 내지 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 240 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 320 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량이다.
일부 구현예에서, 대상체의 체중은 50 kg 미만이고, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의 BCMA CAR-T 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용량은 약 7 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 용량은 약 7 x 10^6개 세포/용량, 약 14 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 360 x 10^6개 세포/용량이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 용량은 약 7 x 10^6개 또는 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 240 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량이다.
일부 구현예에서, 대상체의 체중은 50 kg 이하이고, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의 BCMA CAR-T 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 200 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 320 x 10^6개 세포/용량이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 200 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 200 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 200 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량이다.
일부 구현예에서, 대상체는 다발성 골수종에 대한 임의의 선행 치료법을 받지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 다발성 골수종에 대한 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 선행 치료법을 받았다. 일부 구현예에서, 투약 요법은 제1선 치료법이다. 일부 구현예에서, 투약 요법은 제2선 치료법이다. 일부 구현예에서, 투약 요법은 제3선 치료법이다. 일부 구현예에서, 투약 요법은 제4선 치료법이다.
일부 구현예에서, 대상체는 선행 화학치료 요법; 선행 생물제제(biologics)-기초 요법, 및/또는 선행 자가 세포 치료법-기초 요법(예를 들어, 줄기세포 치료법)을 받았다.
일부 구현예에서, 대상체는 재발성 MM을 가진다. 일부 구현예에서, 대상체는 불응성 MM을 가진다. 일부 구현예에서, 대상체는 불응성 및 재발성 MM을 가진다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 단일 사슬 Fv 단편(scFv)을 포함하는 세포외 결합 도메인을 포함하는 CAR을 포함하고, 상기 scFv는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하며, 상기 VH 영역은 VH 상보성 결정 영역 1(VH CDR1), VH 상보성 결정 영역 2(VH CDR2), 및 VH 상보성 결정 영역 3(VH CDR3)을 포함하고 상기 VL 영역은 VL 상보성 결정 영역 1(VL CDR1), VL 상보성 결정 영역 2(VL CDR2), 및 VL 상보성 결정 영역 3(VL CDR3)을 포함하며, (a) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 153 또는 154의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 222의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 187 또는 188의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 249의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 165 또는 166의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 226의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 227의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 151, 156, 또는 157의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 159 또는 162의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 161의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 251의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 252의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 253의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 151, 156, 또는 157의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 190 또는 191의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 161의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 262의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 252의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 263의 아미노산 서열을 포함하거나; (f) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 154 또는 169의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 271의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 272의 아미노산 서열을 포함하거나; (g) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 129, 130, 또는 131의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 139 또는 140의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 134의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 217의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 210의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 216의 아미노산 서열을 포함하거나; (h) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 151, 156, 또는 157의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 158 또는 159의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하거나; (i) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 129, 130, 또는 131의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 132 또는 133의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 137의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 377의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 210의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 214의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR의 scFv의 VH 영역은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; SEQ ID NO: 153 또는 154의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; scFv의 VL 영역은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 SEQ ID NO: 222의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR의 scFv의 VH 영역은 SEQ ID NO: 151, 156, 또는 157의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; SEQ ID NO: 158 또는 159의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; scFv의 VL 영역은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 344로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 CAR을 포함한다. 이들 구현예 중 일부에서, CAR은 CD20 에피토프(epitope)를 추가로 포함한다. 이들 구현예 중 일부에서, CD20 에피토프는 SEQ ID NO: 397 또는 SEQ ID NO: 398로 표시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 318의 서열을 갖는 CD8α 신호 펩타이드; SEQ ID NO: 112의 서열을 갖는 VH 영역; SEQ ID NO: 333의 서열을 갖는 GS 링커; SEQ ID NO: 38의 서열을 갖는 VL 영역; SEQ ID NO: 320의 서열을 갖는 CD8α 힌지; SEQ ID NO: 322의 서열을 갖는 CD8α 막관통 도메인; SEQ ID NO: 323의 서열을 갖는 4-1BB 세포내 신호화 도메인; 및 SEQ ID NO: 324의 서열을 갖는 CD3ζ 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 318의 서열을 갖는 CD8α 신호 펩타이드; SEQ ID NO: 112의 서열을 갖는 VH 영역; SEQ ID NO: 333의 서열을 갖는 GS 링커; SEQ ID NO: 38의 서열을 갖는 VL 영역; SEQ ID NO: 398의 서열을 갖는 CD20 에피토프; SEQ ID NO: 320의 서열을 갖는 CD8α 힌지; SEQ ID NO: 322의 서열을 갖는 CD8α 막관통 도메인; SEQ ID NO: 323의 서열을 갖는 4-1BB 세포내 신호화 도메인; 및 SEQ ID NO: 324의 서열을 갖는 CD3ζ 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 318의 서열을 갖는 CD8α 신호 펩타이드; SEQ ID NO: 33의 서열을 갖는 VH 영역; SEQ ID NO: 333의 서열을 갖는 GS 링커; SEQ ID NO: 34의 서열을 갖는 VL 영역; SEQ ID NO: 320의 서열을 갖는 CD8α 힌지; SEQ ID NO: 322의 서열을 갖는 CD8α 막관통 도메인; SEQ ID NO: 323의 서열을 갖는 4-1BB 세포내 신호화 도메인; 및 SEQ ID NO: 324의 서열을 갖는 CD3ζ 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 318의 서열을 갖는 CD8α 신호 펩타이드; SEQ ID NO: 33의 서열을 갖는 VH 영역; SEQ ID NO: 333의 서열을 갖는 GS 링커; SEQ ID NO: 34의 서열을 갖는 VL 영역; SEQ ID NO: 398의 서열을 갖는 CD20 에피토프; SEQ ID NO: 320의 서열을 갖는 CD8α 힌지; SEQ ID NO: 322의 서열을 갖는 CD8α 막관통 도메인; SEQ ID NO: 323의 서열을 갖는 4-1BB 세포내 신호화 도메인; 및 SEQ ID NO: 324의 서열을 갖는 CD3ζ 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 단일 사슬 Fv 단편(scFv)을 포함하는 세포외 결합 도메인을 포함하는 CAR을 포함하며, 상기 scFv는 VH 영역 및 VL 영역을 포함하고, 상기 VH 영역과 VL 영역의 조합은 표 1에 제시된 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 세포외 리간드-결합 도메인, 제1 막관통 도메인, 및 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함하며, 상기 세포외 도메인은 표 1의 SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112, 또는 8로 표시된 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 표 1의 SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38, 또는 80으로 표시된 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 scFv를 포함하며, 상기 제1 막관통 도메인은 CD8α 사슬 막관통 도메인을 포함하고, 상기 세포내 신호화 도메인은 CD3ζ 신호화 도메인 및/또는 4-1BB 신호화 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 SEQ ID NO: 33을 포함하고, VL은 SEQ ID NO: 34를 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 SEQ ID NO: 112를 포함하고, VL은 SEQ ID NO: 38을 포함한다.
일부 구현예에서, CAR-T 세포는 CD52가 결핍되어 있다. 일부 구현예에서, CAR-T 세포는 TCRα 및/또는 TCRβ가 결핍되어 있다. 일부 구현예에서, CAR-T 세포는 안전성 스위치를 발현하지 않는다. 일부 구현예에서, 세포의 유전자형은 TCRαβ- 및 CD52+/-이다.
일부 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 용량의 투여 전 제1 림프구 제거(lymphodepletion) 요법을 받는다. 일부 구현예에서, 제1 림프구 제거 요법은 플루다라빈(fludarabine) 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 림프구 제거 요법은 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 항-CD52 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 림프구 제거 요법은 항-CD52 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 림프구 제거 요법은 항-CD52 항체만 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 플루다라빈은 약 30 mg/m2/일의 투약량으로 투여되며; 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2/일의 투약량으로 투여되고; CD52 항체는 약 10 내지 약 13 mg/일, 약 13 내지 20 mg/일, 약 13 내지 30 mg/일, 또는 약 20 내지 30 mg/일의 투약량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 림프구 제거 요법은 적어도 하나의 용량의 투여 전 약 1일 내지 15일 사이에 개시된다. 일부 구현예에서, 제1 림프구 제거 요법은 1일, 2일, 3일, 4일, 또는 5일의 경과(course)에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 림프구 제거 요법은 3일의 경과에서 적어도 하나의 용량의 투여 전 5일째에 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 림프구 제거 요법은 3일의 경과에서 적어도 하나의 용량의 투여 전 7일째에 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체는 후속 용량(subsequent dose)의 CAR-T 세포를 받는다.
또 다른 양태에서, BCMA CAR-T 세포를 포함하는 제형이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 상기 제형은 약 5% 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 14 × 10^6개 세포 /mL을 포함하는 용액을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 세포는 5% 최종 농도의 디메틸 설폭사이드를 초래하는 CryoStor® 기저 용액(Basal Solution)과 CryoStor® CS10의 1:1 혼합물에서 제형화되며, 상기 제형의 투약량 강도(dosage strength)는 14 × 10^6개 세포 /mL이고, 상기 세포의 유전자형은 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-이며, 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 세포외 리간드-결합 도메인, 2개의 리툭시맙(rituximab)-결합 도메인, 제1 막관통 도메인, 및 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함하며, 상기 세포외 도메인은 표 1의 SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112, 또는 8로 표시된 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 표 1의 SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38, 또는 80으로 표시된 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 scFv를 포함하며, 상기 제1 막관통 도메인은 CD8α 사슬 막관통 도메인을 포함하고, 상기 세포내 신호화 도메인은 CD3ζ 신호화 도메인 및/또는 4-1BB 신호화 도메인을 포함한다.
도 1은 본 개시내용의 BCMA-함유 CAR-T 세포를 도시한다. CAR은 리툭시맙 및 항-BCMA scFv에 의해 활성화되는 기능적 오프-스위치(off-switch)를 갖는다. 변형된 T-세포는 CD52(거부를 최소화하기 위해) 및 T-세포 수용체 유전자(TCRα, 및/또는 TCRβ)(GvHD인 이식편대숙주질환(graft versus host disease)을 피하기 위해)의 발현을 추가로 감소시켰다.
도 2는 리툭시맙-매개 오프 스위치가 본 개시내용의 BCMA-함유 CAR-T 세포의 검출 및 제거(리툭시맙 항체 이용)를 가능하게 함을 도시한다.
도 3은, 내인성 CD52 유전자가 넉다운(knocked down)/넉아웃(knocked out)된 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)가 CD52 항체 치료에 내성임을 도시한다.
도 4는 표적 세포에서 BCMA의 발현을 도시한다.
도 5는 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)가 반복된 자극 후 표적-의존적 확장(expansion)을 나타내고 활성을 유지함을 도시한다.
도 6은 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)가 특이적인 세포독성 활성을 나타냄을 도시한다. 유전자-무편집 BCMA-1은 CD52 및/또는 TCRα 및/또는 TCRβ의 넉다운/넉아웃을 포함하지 않는 CAR-T 세포를 지칭한다.
도 7은 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)가 가용성 BCMA에 의해 저해되지 않는 용량-의존적 세포독성 활성을 가짐을 도시한다.
도 8 내지 도 11a 및 도 11b는 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)가 동소(orthotopic) 종양 모델에서 항-종양 효능을 도시하고, 리툭시맙에 의해 제거될 수 있다. 도 8은 MM.1S 모델에서 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)의 활성을 도시한다. 도 9는 제2 용량 후 종양 근절에 미치는 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)의 효과를 도시한다. 도 10은 IL-7/IL-15가 보충된, 마우스에서의 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)의 장기간 항종양 효과를 도시한다. MOLP-8 동물 모델이 사용되었다. NSG 마우스(N=10)에게 5 x 106개의 MM.1S 세포 또는 2 x 106개의 MOLP-8 세포가 투여되었다. 사이토카인은 AAV-매개 유전자 전달을 통해 제공되었다. 결과는 평균치 ± SEM으로 나타나 있다. 도 11a 내지 도 11b는 리툭시맙이 모델에서 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)를 제거하고(도 11b), 항종양 활성을 무효화시킴(도 11a)을 도시한다.
도 12 내지 도 15는 본 개시내용의 BCMA CAR-T 세포 - 구체적으로 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)의 제조 과정이, 항종양 활성을 보존시키는 GMP-유사 조건 하에 제조될 수 있음을 도시한다. 도 12는 본 개시내용의 BCMA CAR-T 세포에 대한 예시적인 동종이계 CAR-T 제조 과정을 도시한다. 도 13은 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)의 높은 생존력 및 확장을 도시한다. 도 14는 TCRαβ-음성 세포의 효율적인 강화(enrichment)를 도시한다. MACS: 자기-활성화된 세포 분류 시스템(Miltenyi Biotec). 도 15는 MM.1S 동소 종양 모델에서 상이한 용량의 본 개시내용의 BCMA scFV-함유 CAR-T 세포(BCMA-1)의 높은 항종양 효과를 도시한다.
도 16은 BCMA-1 scFv가 조직 교차-반응성 연구에서 표적-외(off-target) 결합을 나타내지 않음을 도시하며, 이는 임상 설정에서 표적-외 결합의 위험성이 낮거나 존재하지 않음을 나타낸다.
도 17은 자가 CAR-T 치료법의 한계를 설명한다.
도 18은 동종이계 CAR-T 치료법의 이점을 설명한다.
도 19는 1상(디자인 A 또는 B) 연구에 대한 개요를 도시한다.
도 20은 1상, 디자인 B 연구에 대한 개요를 도시한다.
도 21은 본 개시내용의 예시적인 벡터 요소/작제물의 개략도를 도시한다.
본 개시내용은 BCMA에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 및 상기 CAR을 포함하는 면역 세포(예를 들어, T-세포)(CAR-T 세포), 및 불응성/재발성 MM을 포함하여 MM의 치료에 사용되기 위한 투약 요법을 제공한다. 본 개시내용은 또한, 이들 CAR을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 이들 CAR-T 세포를 포함하는 조성물, 및 이들 CAR 및 CAR-T 세포를 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 BCMA(예를 들어, 인간 BCMA, Uniprot 기탁 번호: Q02223-2)에 결합하는 CAR을 제공한다. 본원에 제공된 BCMA 특이적 CAR은 단일 사슬 CAR 및 다중 사슬 CAR을 포함한다. CAR은 모노클로날 항체의 항원-결합 특성을 활용하여, 비-MHC-제한(restricted) 방식에서 T 세포 특이성 및 반응성을 BCMA로 전용시키는(redirect) 능력을 갖는다. 비-MHC-제한 항원 인식은, CAR을 발현하는 T 세포에게 항원 가공과는 독립적으로 항원을 인식하는 능력을 부여하므로, 종양 탈출(escape)의 주요 기전을 우회시킨다(bypass).
I. BCMA-특이적 CAR
일부 구현예에서, 본원에 제공된 CAR은 세포외 리간드-결합 도메인(예를 들어, 단일 사슬 가변 단편(scFv)), 막관통 도메인, 및 세포내 신호화 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포외 리간드-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인은 하나의 폴리펩타이드에, 즉, 단일 사슬에 존재한다. 다중 사슬 CAR 및 폴리펩타이드가 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 다중 사슬 CAR은 하기를 포함한다: 막관통 도메인 및 적어도 하나의 세포외 리간드-결합 도메인을 포함하는 제1 폴리펩타이드, 및 막관통 도메인 및 적어도 하나의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드, 여기서, 폴리펩타이드는 함께 조립되어, 다중 사슬 CAR을 형성한다.
일부 구현예에서, BCMA 특이적 다중 사슬 CAR은 IgE에 대한 높은 친화도 수용체(FcεRI)에 기초한다. 비만 세포 및 호염기구 상에서 발현되는 FcεRI은 알레르기 반응을 촉발한다. FcεRI은 단일 α 서브유닛, 단일 β 서브유닛, 및 2개의 이황화-연결 γ 서브유닛들로 이루어진 사량체성 복합체이다. α 서브유닛은 IgE-결합 도메인을 함유한다. β 및 γ 서브유닛은 신호 전달을 매개하는 ITAM을 함유한다. 일부 구현예에서, FcRα 사슬의 세포외 도메인은 BCMA 특이적 세포외 리간드-결합 도메인에 의해 제거되고 대체된다. 일부 구현예에서, 다중 사슬 BCMA 특이적 CAR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 scFv, CD8α 힌지, 및 FcRβ 사슬의 ITAM을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 FcRγ 사슬을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 리툭시맙 미모토프(mimotope)(예를 들어, CPYSNPSLC(SEQ ID NO: 397); 그 전문이 참조로서 본원에 포함된 WO 2016/120216 참조)의 2개 복사본이 존재한다. 예시적인 작제물은 도 21에 도시되어 있다.
본원에 제공된 바와 같이, BCMA CAR의 세포외 리간드-결합 도메인은 가요성 링커에 의해 접합된 표적 항원 특이적 모노클로날 항체의 경쇄 가변(VL) 영역 및 중쇄 가변(VH) 영역을 포함하는 scFv를 포함한다. 단일 사슬 가변 영역 단편은 짧은 연결 펩타이드를 사용함으로써 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역을 연결함으로써 제조된다(문헌[Bird 등, Science 242:423-426, 1988]). 연결 펩타이드의 일례는 아미노산 서열 (GGGGS)3(SEQ ID NO: 333)을 갖는 GS 링커이며, 이는 하나의 가변 영역의 카르복시 말단과 다른 가변 영역의 아미노 말단 사이에서 대략 3.5 nm를 가교시킨다. 다른 서열의 링커가 디자인되고 사용되어 왔다(상기 Bird 등, 1988). 일반적으로, 링커는 짧은 가요성 폴리펩타이드일 수 있고, 바람직하게는 약 20개 이하의 아미노산 잔기로 이루어질 수 있다. 링커는 다시 말해, 부가적인 기능, 예컨대 약물에의 부착(attachment) 또는 고체 지지체에의 부착을 위해 변형될 수 있다. 단일 사슬 변이체는 재조합적으로 또는 합성적으로 생성될 수 있다. scFv의 합성 생성을 위해, 자동화된 합성기가 사용될 수 있다. scFv의 재조합 생성을 위해, scFv를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 적합한 플라스미드가 적합한 숙주 세포, 진핵 세포, 예컨대 효모, 식물, 곤충 또는 포유류 세포, 또는 원핵 세포, 예컨대 이. 콜라이 내로 도입될 수 있다. 관심 scFv를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 일상적인 조작, 예컨대 폴리뉴클레오타이드의 연결에 의해 제조될 수 있다. 결과적인 scFv는 당업계에 알려진 표준 단백질 정제 기법을 사용하여 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, BCMA CAR이 본원에 제공되며, 상기 CAR은 단일 사슬 Fv 단편(scFv)을 포함하는 세포외 결합 도메인을 포함하고, 상기 scFv는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하며, 상기 VH 영역은 VH 상보성 결정 영역 1(VH CDR1), VH 상보성 결정 영역 2(VH CDR2), 및 VH 상보성 결정 영역 3(VH CDR3)을 포함하고, 상기 VL 영역은 VL 상보성 결정 영역 1(VL CDR1), VL 상보성 결정 영역 2(VL CDR2), 및 VL 상보성 결정 영역 3(VL CDR3)을 포함하며, (a) VH CDR1은 SEQ ID NO: 129, 130, 131, 150, 151, 152, 156, 157, 301, 302, 303, 381, 382, 386, 387, 및 388로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며; (b) VH CDR2는 SEQ ID NO: 132, 133, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 153, 154, 158, 159, 160, 162, 163, 165, 166, 167, 168, 169, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 206, 207, 208, 304, 305, 306, 383, 384, 389, 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하고; (c) VH CDR3은 SEQ ID NO: 134, 135, 136, 137, 148, 149, 155, 161, 164, 170, 173, 182, 189, 197, 205, 307, 308, 385, 및 391로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며; (d) VL CDR1은 SEQ ID NO: 209, 212, 215, 217, 218, 219, 223, 226, 228, 230, 232, 235, 238, 239, 241, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 254, 257, 260, 262, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 275, 277, 279, 283, 285, 287, 290, 292, 295, 297, 299, 309, 377, 415, 및 417로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며; (e) VL CDR2는 SEQ ID NO: 210, 221, 252, 310, 392, 및 395로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하고; (f) VL CDR3은 SEQ ID NO: 211, 213, 214, 216, 220, 222, 224, 225, 227, 229, 231, 233, 234, 236, 237, 240, 242, 244, 248, 253, 255, 256, 258, 259, 261, 263, 264, 268, 272, 274, 276, 278, 280, 281, 282, 284, 286, 288, 289, 291, 293, 294, 296, 298, 300, 311, 312, 393, 및 416로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR이 본원에 제공되며, 상기 CAR은 SEQ ID NO: 2, 3, 7, 8, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 83, 87, 92, 95, 97, 99, 101, 104, 106, 110, 112, 114, 76, 118, 120, 122, 125, 127, 313, 314 또는 413으로 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH 영역; 및/또는 SEQ ID NO: 1, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 34, 36, 38, 40, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 317, 81, 82, 84, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 96, 98, 100, 102, 103, 105, 107, 108, 109, 111, 113, 115, 116, 117, 119, 121, 123, 124, 126, 128, 315, 316, 또는 414로 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 세포외 리간드-결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 가요성 링커에 의해 함께 연결된다. 일부 구현예에서, 가요성 링커는 SEQ ID NO: 333으로 표시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 CAR은 표 1에 나열된 바와 같은 임의의 하나의 부분 경쇄 서열 및/또는 표 1에 나열된 바와 같은 임의의 하나의 부분 중쇄 서열을 갖는 세포외 리간드-결합 도메인을 포함한다. 표 1에서, 초티아(Chotia) CDR 서열이 밑줄표시되어 있고 카바트(Kabat) CDR 서열이 볼드체로 되어 있는 하기 중쇄 CDR2 서열을 제외하고는, 밑줄표시된 서열은 카바트에 따른 CDR 서열이고, 볼드체로 되어 있는 서열은 초티아에 따른 CDR 서열이다: P5A2_VHVL, A02_Rd4_0.6nM_C06, A02_Rd4_0.6nM_C09, A02_Rd4_6nM_C16, A02_Rd4_6nM_C03, A02_Rd4_6nM_C01, A02_Rd4_6nM_C26, A02_Rd4_6nM_C25, A02_Rd4_6nM_C22, A02_Rd4_6nM_C19, A02_Rd4_0.6nM_C03, A02_Rd4_6nM_C07, A02_Rd4_6nM_C23, A02_Rd4_0.6nM_C18, A02_Rd4_6nM_C10, A02_Rd4_6nM_C05, A02_Rd4_0.6nM_C10, A02_Rd4_6nM_C04, A02_Rd4_0.6nM_C26, A02_Rd4_0.6nM_C13, A02_Rd4_0.6nM_C01, A02_Rd4_6nM_C08, P5C1_VHVL, C01_Rd4_6nM_C24, C01_Rd4_6nM_C26, C01_Rd4_6nM_C10, C01_Rd4_0.6nM_C27, C01_Rd4_6nM_C20, C01_Rd4_6nM_C12, C01_Rd4_0.6nM_C16, C01_Rd4_0.6nM_C09, C01_Rd4_6nM_C09, C01_Rd4_0.6nM_C03, C01_Rd4_0.6nM_C06, C01_Rd4_6nM_C04, COMBO_Rd4_0.6nM_C22, COMBO_Rd4_6nM_C21, COMBO_Rd4_6nM_C10, COMBO_Rd4_0.6nM_C04, COMBO_Rd4_6nM_C25, COMBO_Rd4_0.6nM_C21, COMBO_Rd4_6nM_C11, COMBO_Rd4_0.6nM_C20, COMBO_Rd4_6nM_C09, COMBO_Rd4_6nM_C08, COMBO_Rd4_0.6nM_C19, COMBO_Rd4_0.6nM_C02, COMBO_Rd4_0.6nM_C23, COMBO_Rd4_0.6nM_C29, COMBO_Rd4_0.6nM_C09, COMBO_Rd4_6nM_C12, COMBO_Rd4_0.6nM_C30, COMBO_Rd4_0.6nM_C14, COMBO_Rd4_6nM_C07, COMBO_Rd4_6nM_C02, COMBO_Rd4_0.6nM_C05, COMBO_Rd4_0.6nM_C17, COMBO_Rd4_6nM_C22, 및 COMBO_Rd4_0.6nM_C11.
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BCMA에 대한 CAR의 세포외 리간드-결합 도메인의 CDR 부분(초티아 CDR, 카바트 CDR, 및 CDR 접촉 영역을 포함함)이 또한 본원에 제공된다. CDR 영역의 결정은 당업자에 잘 포함된다. 일부 구현예에서, CDR은 카바트 CDR과 초티아 CDR의 조합("조합된 CR" 또는 "연장된(extended) CDR"로도 명명됨)일 수 있다. 일부 구현예에서, CDR은 카바트 CDR이다. 다른 구현예에서, CDR은 초티아 CDR이다. 다시 말해, 1개 초과의 CDR을 갖는 구현예에서, CDR은 카바트, 초티아, 조합 CDR, 또는 이들의 조합 중 임의의 것일 수 있다. 표 2A 및 표 2B는 본원에 제공된 CDR 서열의 예를 제공한다.
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일부 구현예에서, BCMA CAR은 세포외 리간드-결합 도메인, 제1 막관통 도메인, 및 세포내 신호화 도메인을 포함하며, 상기 세포외 도메인은 표 1의 SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112, 또는 8로 표시된 서열을 포함하는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 표 1의 SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38, 또는 80으로 표시된 서열을 포함하는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 단일 사슬 Fv 단편(scFv)을 포함하며, 상기 제1 막관통 도메인은 CD8α 사슬 막관통 도메인을 포함하고, 상기 세포내 신호화 도메인은 CD3ζ 신호화 도메인 및/또는 4-1BB 신호화 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR의 세포외 결합 영역은 SEQ ID NO: 112로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 SEQ ID NO: 38로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR의 세포외 결합 영역은 SEQ ID NO: 33으로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 SEQ ID NO: 34로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR의 세포외 결합 영역은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; SEQ ID NO: 153 또는 154로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 SEQ ID NO: 155로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 VH 영역을 포함하고; SEQ ID NO: 209로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; SEQ ID NO: 221로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 SEQ ID NO: 222로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA CAR의 세포외 결합 영역은 SEQ ID NO: 151, 156, 또는 157로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; SEQ ID NO: 158 또는 159로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 SEQ ID NO: 155로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 VH 영역을 포함하고; SEQ ID NO: 209로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; SEQ ID NO: 221로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 SEQ ID NO: 225로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
BCMA(예컨대 인간 BCMA(예를 들어, SEQ ID NO: 354))에 대한 본원에 기재된 바와 같은 BCMA 특이적 CAR의 결합 친화도(KD)는 약 0.002 내지 약 6500 nM일 수 있다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 약 임의의 6500 nm, 6000 nm, 5986 nm, 5567 nm, 5500 nm, 4500 nm, 4000 nm, 3500 nm, 3000 nm, 2500 nm, 2134 nm, 2000 nm, 1500 nm, 1000 nm, 750 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 250 nm, 200 nM, 193 nM, 100 nM, 90 nM, 50 nM, 45 nM, 40 nM, 35 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 19 nm, 18 nm, 17 nm, 16 nm, 15 nM, 10 nM, 8 nM, 7.5 nM, 7 nM, 6.5 nM, 6 nM, 5.5 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 또는 0.002 nM이다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 약 임의의 6500 nm, 6000 nm, 5500 nm, 5000 nm, 4000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 7.5 nM, 7 nM, 6.5 nM, 6 nM, 5 nM, 4.5 nM, 4 nM, 3.5 nM, 3 nM, 2.5 nM, 2 nM, 1.5 nM, 1 nM, 또는 0.5 nM 미만이다.
본 개시내용에 따른 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 표적에의 세포외 리간드-결합 도메인의 결합 후 면역 세포의 활성화 및 면역 반응을 초래하는 세포내 신호전달에 관여한다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR이 발현되는 면역 세포의 적어도 하나의 정상적인 이펙터(effector) 기능을 활성화시키는 능력을 가진다. 예를 들어, T 세포의 이펙터 기능은 사이토카인의 분비를 포함하는 세포용해성(cytolytic) 활성 또는 헬퍼(helper) 활성일 수 있다.
일부 구현예에서, CAR에 사용하기 위한 세포내 신호전달 도메인은 예를 들어, 비제한적으로, 항원 수용체 연계(engagement) 후 조화되어 신호 전달을 개시하는 작용을 하는 T 세포 수용체 및 공동-수용체의 세포질 서열, 뿐만 아니라 이들 서열의 임의의 유도체 또는 변이체 및 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 합성 서열일 수 있다. 세포내 신호전달 도메인은 세포질 신호화 서열의 2개의 별개 클래스를 포함한다: 항원-의존적 1차 활성화를 개시하는 것들, 및 2차 또는 공동-자극성 신호를 제공하기 위해 항원-독립적 방식으로 작용하는 것들. 1차 세포질 신호화 서열은 ITAM의 면역수용체 티로신-기초 활성화 모티프로 알려진 신호화 모티프를 포함할 수 있다. ITAM은 syk/zap70 클래스 티로신 키나제에 대한 결합 부위로서 역할을 하는 여러 가지 수용체의 세포질내 테일에서 발견되는 잘 정의된 신호화 모티프이다. 본 개시내용에 사용되는 ITAM의 예는 TCRζ, FcRγ, FcRβ, FcRε, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래되는 것들을 비제한적인 예로서 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CAR의 세포내 신호화 도메인은 SEQ. ID NO: 324로 표시된 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 95%, 97%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CD3ζ 신호화 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 공동-자극성 분자의 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 41BB(GenBank: AAA53133.) 및 CD28(NP_006130.1)의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 공동-자극성 분자의 파트(part)를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 CAR의 세포내 신호화 도메인은 SEQ. ID NO: 323 및 SEQ. ID NO: 327로 표시된 아미노산 서열과 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 95%, 97%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
CAR은 세포의 표면막 상에서 발현된다. 그러므로, CAR은 막관통 도메인을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 CAR의 적합한 막관통 도메인은 (a) 세포, 바람직하게는 면역 세포, 예를 들어, 비제한적으로, 림프구 세포 또는 자연 사멸화(NK) 세포의 표면에서 발현되고, (b) 사전정의된(predefined) 표적 세포에 대한 면역 세포의 세포 반응을 명령하기 위해 리간드-결합 도메인 및 세포내 신호전달 도메인과 상호작용하는 능력을 가진다. 막관통 도메인은 자연으로부터 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 막관통 도메인은 임의의 막-결합 단백질 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 비제한적인 예로서, 막관통 폴리펩타이드는 T 세포 수용체의 하위단위, 예컨대 α, β, γ 또는 δ, CD3 복합체를 구성하는 폴리펩타이드, IL-2 수용체 p55(a 사슬), p75(β 사슬) 또는 γ 사슬, Fc 수용체의 하위단위 사슬, 특히 Fcγ 수용체 III 또는 CD 단백질일 수 있다. 대안적으로, 막관통 도메인은 합성일 수 있고, 주로 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 막관통 도메인은 인간 CD8α 사슬(예를 들어, NP_001139345.1)로부터 유래된다. 막관통 도메인은 세포외 리간드-결합 도메인과 상기 막관통 도메인 사이에 스토크 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 스토크 도메인은 300개 이하의 아미노산, 바람직하게는 10 내지 100개 아미노산, 가장 바람직하게는 25 내지 50개 아미노산을 포함할 수 있다. 스토크 영역은 자연 발생 분자의 모두 또는 파트로부터, 예컨대 CD8, CD4 또는 CD28의 세포외 영역의 모두 또는 파트로부터, 또는 항체 불변 영역의 모두 또는 파트로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, 스토크 도메인은 자연 발생 스토크 서열에 상응하는 합성 서열일 수 있거나, 전체적으로 합성 스토크 서열일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 스토크 도메인은 인간 CD8α 사슬(예를 들어, NP_001139345.1)의 파트이다. 또 다른 특정 구현예에서, 상기 막관통 도메인 및 힌지 도메인은 바람직하게는 SEQ. ID NO: 318로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 95%, 97%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 인간 CD8α 사슬의 파트를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 CAR은 BCMA에 특이적으로 결합하는 세포외 리간드-결합 도메인, CD8α 인간 힌지 및 막관통 도메인, CD3ζ 신호화 도메인 및 4-1BB 신호화 도메인을 포함할 수 있다.
표 3은 본원에 개시된 CAR에 사용될 수 있는 도메인의 예시적인 서열을 제공한다.
Figure pct00055
Figure pct00056
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 CAR 및 폴리펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 폴리뉴클레오타이드는 당업계에 알려진 절차에 의해 만들어지고 발현될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기 개시내용의 임의의 세포를 포함하는 조성물(예컨대 약학적 조성물)을 제공한다.
II. 조작된 면역 세포
본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 BCMA CAR 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조작된 면역 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, BCMA CAR은 렌티바이러스 벡터와 함께 면역 세포 내로 도입된다. 일부 구현예에서, 렌티바이러스 벡터는 수혜자 면역 세포 내로 통합되는 자가-불활성화 렌티바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR은 플라스미드 벡터를 통해 이식유전자(transgene)로서 면역 세포 내로 도입된다. 일부 구현예에서, 플라스미드 벡터는 또한, 예를 들어, 벡터를 수용한 세포의 식별 및/또는 선별을 제공하는 선별 마커를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, CAR은 비-바이러스 방법을 사용하여 면역 세포 내로 도입될 수 있다.
예시적인 벡터 작제물은 도 21에 도시되어 있다.
본원에 제공된 임의의 BCMA CAR을 발현하는 조작된 면역 세포를 생성시키는 방법은 그 전문이 참조로서 포함된 WO/2016/166630호에 기재되어 있다.
상기 기재된 임의의 하나의 방법에 따라 수득되는 단리된 면역 세포가 본원에 제공된다. 이종성 DNA를 발현할 수 있는 임의의 면역 세포는 관심 CAR을 발현시키는 목적을 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 T 세포이다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 예를 들어, 비제한적으로, 줄기세포로부터 유래될 수 있다. 줄기세포는 성인 줄기세포, 비-인간 배아 줄기세포, 보다 특히 비-인간 줄기세포, 제대혈 줄기세포, 전구 세포, 골수 줄기세포, 유도 만능성 줄기세포, 전능성 줄기세포 또는 조혈 줄기세포일 수 있다. 대표적인 인간 세포는 CD34+ 세포이다. 단리된 세포는 또한, 수지상 세포, 살해 수지상 세포, 비만 세포, NK-세포, B-세포 또는 염증성 T-림프구, 세포독성 T-림프구, 조절성 T-림프구 또는 헬퍼 T-림프구로 이루어진 군으로부터 선택되는 T 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ T-림프구 및 CD8+ T-림프구로 이루어진 군으로부터 유래될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 단리된 세포는 CD52, GR, PD-1, CTLA-4, LAG3, Tim3, BTLA, BY55, TIGIT, B7H5, LAIR1, SIGLEC10, 2B4, HLA, TCRα 및 TCRβ로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 불활성화된 유전자를 발현하고/거나 CAR, 다중-사슬 CAR 및/또는pTα 이식유전자를 발현한다. 일부 구현예에서, 단리된 세포는 다중-사슬 CAR을 포함하는 폴리펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 단리된 세포는 CD52 및 GR, CD52 및 TCRα, CDR52 및 TCRβ, GR 및 TCRα, GR 및 TCRβ, TCRα 및 TCRβ, PD-1 및 TCRα, PD-1 및 TCRβ, CTLA-4 및 TCRα, CTLA-4 및 TCRβ, LAG3 및 TCRα, LAG3 및 TCRβ, Tim3 및 TCRα, Tim3 및 TCRβ, BTLA 및 TCRα, BTLA 및 TCRβ, BY55 및 TCRα, BY55 및 TCRβ, TIGIT 및 TCRα, TIGIT 및 TCRβ, B7H5 및 TCRα, B7H5 및 TCRβ, LAIR1 및 TCRα, LAIR1 및 TCRβ, SIGLEC10 및 TCRα, SIGLEC10 및 TCRβ, 2B4 및 TCRα, 2B4 및 TCRβ로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 불활성화된 유전자를 포함하고/거나 CAR, 다중-사슬 CAR 및 pTα 이식유전자를 발현한다.
유전자 불활성화는 당업자에 의해 실시되는 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 방법은 아연 핑거, TALEN®, 및 CRISPR/Cas-기초 시스템에 의한 유전자 불활성화를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-함유 면역 세포는 불활성화된 CD52 유전자를 갖는다. 일부 구현예에서, CD52 유전자 중 단지 하나의 복사체가 불활성화된다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-함유 면역 세포는 불활성화된 TCRα 유전자를 갖는다.
일부 구현예에서, BCMA CAR-함유 면역 세포는 불활성화된 TCRβ 유전자를 갖는다.
일부 구현예에서, TALEN®은 유전자 불활성화에 사용된다. 이러한 구현예에서, TALEN®에 의한 유전자 불활성화의 효율은 100%가 아니며, 생성된 TCRαβ-음성 T-세포는 냉동보존 전에 잔여 TCRαβ-양성 T 세포를 제거함으로써 강화된다. 그러나, CD52-음성 세포는 정제되지 않으며, 다양한 빈도의, 전형적으로 60% 내지 80%의 CD52-음성 세포를 갖는 세포 생성물을 초래한다. 이에, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 BCMA CAR-T 세포의 유전자형은 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다.
일부 구현예에서, TCR은 TCRα 유전자 및/또는 TCRβ 유전자(들)를 불활성화시킴으로써 본 개시내용에 따른 세포에서 기능적이지 않게 된다. 일부 구현예에서, 개체로부터 유래된 변형된 세포를 수득하는 방법이 제공되며, 상기 세포는 주조직적합성 복합체(MHC: major histocompatibility complex) 신호화 경로와 독립적으로 증식할 수 있다. 이 방법에 의해 수득되기 쉬운(susceptible), MHC 신호화 경로와 독립적으로 증식할 수 있는 변형된 세포는 본 개시내용의 범위 내에 포괄된다. 본원에 개시된 변형된 세포는 숙주대이식편(HvG: Host versus Graft) 거부 및 이식편대숙주질환(GvHD: graft versus host disease)에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있으며; 따라서, 본 개시내용의 범위에는 숙주대이식편(HvG) 거부 및 이식편대숙주질환(GvHD)에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 포함되고, 상기 방법은 유효량의 불활성화된 TCRα 및/또는 TCRβ 유전자를 포함하는 변형된 세포를 상기 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 세포는 하나 이상의 화학치료법 약물에 내성이도록 조작된다. 화학치료법 약물은 예를 들어, 퓨린 뉴클레오타이드 유사체(PNA)여서, 적응 면역치료법과 화학치료법을 병용하는 암 치료에 적합한 면역 세포를 만들 수 있다. 예시적인 PNA는 예를 들어, 클로파라빈(clofarabine), 플루다라빈, 및 시타라빈(cytarabine)을 단독으로 또는 조합으로 포함한다. PNA는 데옥시시티딘 키나제(dCK)에 의해 모노-포스페이트, 디-포스페이트, 및 트리-포스페이트 PNA로 대사된다. 이들의 트리-포스페이트 형태는 DNA 합성에 대해 ATP와 경쟁하며, 프로-세포자멸사(pro-apoptotic) 제제로서 작용하고, 리보뉴클레오타이드 리덕타제(RNR: ribonucleotide reductas)의 강력한 저해제이며, 이는 트리뉴클레오타이드 생성에 관여한다. 불활성화된 dCK 유전자를 포함하는 BCMA 특이적 CAR-T 세포가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, dCK 넉아웃 세포는 예를 들어, mRNA의 전기천공에 의해 dCK 유전자에 대한 특이적인 TAL-뉴클레아제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 사용하는 T 세포의 형질주입(transfection)에 의해 만들어진다. dCK 넉아웃 BCMA 특이적 CAR-T 세포는 예를 들어, 클로로파라빈(clorofarabine) 및/또는 플루다라빈을 포함하는 PNA에 내성이고, BCMA-발현 세포에 대한 T 세포 세포독성 활성을 유지시킨다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 단리된 세포 또는 세포주는 pTα 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단리된 세포 또는 세포주는 TCRα 유전자를 불활성화시킴으로써 추가로 유전적으로 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, CAR-T 세포는 예를 들어, RQR8과 같은 안전성 스위치를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들어, 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO2013153391A를 참조한다. 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 CAR-T 세포에서, 안전성 스위치 폴리펩타이드는 CAR-T 세포의 표면에서 발현된다. 일부 구현예에서, 안전성 스위치 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 342로 표시된 아미노산 서열을 포함한다.
CPYSNPSLCSGGGGSELPTQGTFSNVSTNVSPAKPTTTACPYSNPSLCSGGGGSP APRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV(SEQ ID NO: 342)
안전성 스위치 폴리펩타이드는 또한, 아미노 말단에 신호 펩타이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 안전성 스위치 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 400으로 표시된 아미노산 서열을 포함한다.
MGTSLLCWMALCLLGADHADACPYSNPSLCSGGGGSELPTQGTFSNVSTNVSPAKPTTTACPYSNPSLCSGGGGSPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV(SEQ ID NO: 400)
안전성 스위치 폴리펩타이드가 CAR-T 세포의 표면에서 발현될 때, 상기 폴리펩타이드의 R 에피토프에의 리툭시맙의 결합은 세포의 용해를 야기한다. 리툭시맙의 하나 초과의 분자는 세포 표면에서 발현되는 폴리펩타이드당 결합할 수 있다. 폴리펩타이드의 각각의 R 에피토프는 리툭시맙의 별개의 분자에 결합할 수 있다. BCMA 특이적 CAR-T 세포의 제거는 예를 들어, 리툭시맙을 대상체에게 투여함으로써 생체내에서 발생할 수 있다. 이전된(transferred) 세포를 결실시키기 위한 결정은, 예를 들어, 허용 불가능한 수준의 독성이 검출될 때와 같이 이전된 세포에 기인하는 대상체에서 검출되는 바람직하지 못한 효과로 인해 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, CAR-T 세포는 특이적인 항체에 의해 인식될 특이성을 갖는 scFv 내에서, 선택된 에피토프를 포함한다. 예를 들어, 2016년 1월 25일에 출원된 PCT 출원 PCT/EP2016/051467호, WO2016/120216호, "mAb-DRIVEN CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR SYSTEMS FOR SORTING/DEPLETING ENGINEERED IMMUNE CELLS"을 참조하며, 이는 그 전문이 참조에 의해 본원에 포함된다. 이러한 에피토프는 CAR-T 세포를 분류하고/거나 결실시키는 것을 용이하게 한다. 상기 에피토프는 당업계에 알려진 임의의 수의 에피토프로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 에피토프는 예를 들어, 제한 없이, 리툭시맙에 의해 인식되는 CD20 에피토프와 같이, 의료용으로 승인된 모노클로날 항체의 표적일 수 있다. 일부 구현예에서, 에피토프는 SEQ ID NO: 397로 표시된 아미노산 서열을 포함한다.
CPYSNPSLC(SEQ ID NO: 397)
일부 구현예에서, 에피토프는 CAR 내에 위치한다. 예를 들어, 제한 없이, 에피토프는 CAR의 scFv와 힌지 사이에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커에 의해 분리된 동일한 에피토프의 2개의 경우는 CAR에 사용될 수 있다. 예를 들어, SEQ ID NO: 398로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드는 경쇄 가변 영역과 힌지 사이에 위치한 CAR 내에서 사용될 수 있다.
GSGGGGSCPYSNPSLCSGGGGSCPYSNPSLCSGGGGS(SEQ ID NO: 398)
일부 구현예에서, 에피토프-특이적 항체는 세포독성 약물과 접합될 수 있다. 조작된 항체를 사용함으로써 CDC 세포독성을 촉진하는 것이 또한 가능하며, 상기 항체 상에 보체 시스템의 그래프팅된 구성요소(들)가 존재한다. 일부 구현예에서, CAR-T 세포의 활성화는, 에피토프를 인식하는 항체를 사용하여 세포를 제거함으로써 조절될 수 있다.
III. 치료적 적용
상기 기재된 방법에 의해 수득되는 단리된 면역 세포, 또는 이러한 단리된 면역 세포로부터 유래되는 세포주는 약제로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 약제는 MM을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, MM은 불응성 MM이다. 일부 구현예에서, MM은 재발성 MM이다. 일부 구현예에서, MM은 불응성/재발성 MM이다.
일부 구현예에서, 대상체는 다발성 골수종에 대한 임의의 선행 치료법을 받지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 다발성 골수종에 대한 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 선행 치료법을 받았다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 투약 요법은 제1선 치료법이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 투약 요법은 제2선 치료법이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 투약 요법은 제3선 치료법이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 투약 요법은 제4선 치료법이다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발성 MM을 가진다. 일부 구현예에서, 대상체는 불응성 MM을 가진다. 일부 구현예에서, 대상체는 불응성 및 재발성 MM을 가진다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 단리된 세포, 또는 상기 단리된 세포로부터 유래된 세포주는 이를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본 개시내용의 면역 세포를 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본 개시내용의 변형된 면역 세포를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체는 남성 또는 여성, 성인, 청소년, 또는 소아일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간 대상체이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 T 세포는 생체내 T 세포 확장을 받을 수 있고, 연장된 시간 동안 지속될 수 있다.
본 개시내용의 치료 방법은 개선적, 치유적 또는 예방적일 수 있다. 본 개시내용의 방법은 자가 면역치료법의 파트 또는 동종이계 면역치료법 치료의 파트일 수 있다. 본 개시내용은 동종이계 면역치료법에 특히 적합하다. 공여자로부터의 T 세포는 표준 프로토콜을 사용하여 비-동종이식편반응성(alloreactive) 세포로 형질전환되고 필요하다면 재생되어, 1명 또는 몇명의 대상체에게 투여될 수 있는 CAR-T 세포를 생성할 수 있다. 이러한 CAR-T 세포 치료법은 "기성품" 치료적 생성물로서 입수 가능하게 제조될 수 있다. 도 17 및 도 18은 자가 CAR-T 치료법의 한계, 및 동종이계 치료법의 이점을 설명한다.
개시된 방법으로 사용될 수 있는 세포는 이전의 섹션에 기재되어 있다. 치료는 MM으로 진단된 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 성인 종양/암 및 소아 종양/암이 또한 포함된다. 일부 구현예에서, 치료는 항체 치료법, 화학치료법, 사이토카인 치료법, 수지상 세포 치료법, 유전자 치료법, 호르몬 치료법, 레이저 광 치료법 및 방사선 치료법의 군으로부터 선택되는, MM에 대한 하나 이상의 치료법과 병용될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료는 면역억제성 치료를 받고 있는 대상체 내로 투여될 수 있다. 사실상, 본 개시내용은 바람직하게는, 적어도 하나의 면역억제제에 대한 수용체를 인코딩하는 유전자의 불활성화로 인해 이러한 면역억제제에 대해 내성으로 만들어진 세포 또는 세포 집단에 의존한다. 이러한 양태에서, 면역억제성 치료는 대상체 내에서 본 개시내용에 따른 T 세포의 선별 및 확장을 도와야 한다.
본 개시내용에 따른 세포 또는 세포 집단의 투여는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 수혈, 이식(implantation) 또는 이식(transplantation)을 포함하여 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 피하로, 피내로, 종양내로, 결절내로(intranodally), 골수내로(intramedullary), 근육내로, 정맥내 또는 림프내 주사에 의해, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 세포 조성물은 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 조작된 BCMA CAR-발현 면역 세포는 주입용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 약 5% DMSO를 포함하는 용액에서 제형화된다. 일 구현예에서 14 × 10^6개 BCMA-CAR-T-세포/mL은 약 5% DMSO를 포함하는 용액에서 제형화된다. 추가의 구현예에서, 제형은 5% 최종 농도의 디메틸 설폭사이드를 초래하는 CryoStor® 기저 용액과 CryoStor® CS10의 1:1 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 투약량 강도는 14 × 10^6개 BCMA-CAR-T-세포/mL이다. 일부 구현예에서, 이러한 제형화된 약물 생성물은 1 mL의 공칭 부피(nominal volume)에서 내장된 마개를 갖는 2-mL 밀폐-시스템 바이얼에 공급된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이고, 주입용 현탁액으로서 제형화된다. 일부 구현예에서, BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포는 5% 최종 농도의 디메틸 설폭사이드를 초래하는 CryoStor® 기저 용액과 CryoStor® CS10의 1:1 혼합물에서 제형화된다. 일부 구현예에서, 제형의 투약량 강도는 14 × 10^6개 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포 /mL이다.
IV. 림프구 제거
일부 구현예에서, 림프구 제거(LD) 요법은 제1 및/또는 후속 용량의 BCMA CAR-T 세포 전에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 림프구 제거 요법은 제1 및/또는 후속 용량의 CAR-T 세포와 동시에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 림프구 제거 요법은 제1 및/또는 후속 용량의 BCMA CAR-T 세포 전에, 동안에 및/또는 후에 투여된다.
적합한 LD 요법은 본원에 기재되어 있고/거나 당업계에 알려져 있다. 일부 구현예에서, LD는 CAR-T 주입 전에, 동시에, 또는 후에 시작된다. LD 투여의 용량 및 시기는 BCMA CAR-T의 제1 또는 후속 투약에 관하여 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, LD의 기간은 약 3일 내지 5일이다. 일부 구현예에서, LD의 종료와 CAR-T 투여의 시작 사이의 시간 범위(time window)는 약 2일 내지 약 2주이다. 일부 구현예에서, LD는 CAR-T 세포의 용량의 투여 전 약 15일 내지 7일째에 개시된다. 일부 구현예에서, LD는 CAR-T 세포의 용량의 투여 전 약 19일 내지 5일째에 개시된다. 일부 구현예에서, LD는 CAR-T 세포의 용량의 투여 전 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 또는 20일째에 개시된다. 일부 구현예에서, LD 요법의 기간은 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 또는 14일이다. 일부 구현예에서, CAR-T 세포의 용량은 LD의 종료 후 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 또는 14일째에 투여된다.
일부 구현예에서, LD 요법은 하나 이상의 화학치료적 약물의 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, LD 요법은 항-CD52 항체, 예컨대 대부분의 림프구양 세포(lymphoid cell) 상에서 발현되는 세포 표면 당단백질인 인간 분화 클러스터(CD: cluster of differentiation) 52 항원을 인식하는 항체의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, CD52 모노클로날 항체는 21 kD 내지 28 kD 세포 표면 당단백질 CD52에 대한 항체이다. CD52는 적어도 95%의 모든 인간 말초 혈액 림프구 및 단핵구/대식세포 상에 존재하는 풍부한(abundant) 분자(세포당 대략 5 × 105개 항체 결합 부위)이다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 예시적인 CD52 항체는 예를 들어, 알렘투주맙(alemtuzumab)을 포함한다. 일부 구현예에서, CD52 항체는 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열을 포함한다.
Figure pct00057
일부 구현예에서, CD52 항체는 하기 표 5에서 표시된 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL을 포함한다.
Figure pct00058
Figure pct00059
일부 구현예에서, CD52 항체는 SEQ ID NO: 8의 서열, 또는 SEQ ID NO: 408과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, CD52 항체는 SEQ ID NO: 410의 서열, 또는 SEQ ID NO: 410과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, CD52 항체는 SEQ ID NO: 408의 서열을 갖는 VH 및 SEQ ID NO: 410의 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, CD52 항체는 SEQ ID NO: 409의 DNA 서열에 의해 인코딩되는 VH 및 SEQ ID NO: 411의 DNA 서열에 의해 인코딩되는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD52 항체는 재조합 인간화 IgG1 카파 모노클로날 항체(mAb)이다. 일부 구현예에서, 항-CD52 항체는 알렘투주맙이다. 알렘투주맙은 21 kD 내지 28 kD 세포 표면 당단백질 CD52에 대한 재조합 DNA-유래 인간화 모노클로날 항체이다. 예를 들어, 문헌[Saif 등, Pediatr Transplant 2015 Mar;19(2):211-8]을 참조한다. 일부 구현예에서, 항-CD52 항체는 알렘투주맙의 CDR로부터 단리되거나 유래된 하나 이상의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD52 항체는 SEQ ID NO: 408의 서열, 또는 SEQ ID NO: 408과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD52 항체는 SEQ ID NO: 410의 서열, 또는 SEQ ID NO: 410과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD52 항체는 SEQ ID NO: 402의 서열을 포함하는 HCDR1, SEQ ID NO: 403의 서열을 포함하는 HCDR2, SEQ ID NO: 404의 서열을 포함하는 HCDR3, SEQ ID NO: 405의 서열을 포함하는 LCDR1, SEQ ID NO: 406의 서열을 포함하는 LCDR1, 및/또는 SEQ ID NO: 407의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD52 항체는 SEQ ID NO: 402의 서열을 포함하는 HCDR1, SEQ ID NO: 403의 서열을 포함하는 HCDR2, SEQ ID NO: 404의 서열을 포함하는 HCDR3, SEQ ID NO: 405의 서열을 포함하는 LCDR1, SEQ ID NO: 406의 서열을 포함하는 LCDR1, 및/또는 SEQ ID NO: 407의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하며; 항-CD52 항체는 SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410의 서열, 또는 SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 CD52 항체만 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 치료법들의 조합의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체, 예컨대 SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410의 서열을 포함하는 항체)(총 용량 약 0.3 내지 약 1 mg/kg, 또는 플랫 용량(flat dose) 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 25 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 120 mg)과 함께 또는 항-CD52 약물 없이, 플루다라빈(범위 총 용량(range total dose), 약 90 내지 150 mg/m2) 및 사이클로포스파미드(범위 총 용량, 약 1000 내지 4000 mg/m2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체)(총 용량 약 0.3 내지 약 1 mg/kg, 또는 플랫 용량 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 25 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 120 mg)과 함께 또는 항-CD52 약물 없이, 플루다라빈(약 30 mg/m2) 및 사이클로포스파미드(범위 총 용량, 약 500 내지 600 mg/m2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체)(총 용량 약 0.3 내지 약 1 mg/kg, 또는 플랫 용량 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 25 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 120 mg)과 함께 또는 항-CD52 약물 없이, 플루다라빈(약 30 mg/m2) 및 사이클로포스파미드(약 300 mg/m2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체)(총 용량 약 0.3 내지 약 1 mg/kg, 또는 플랫 용량 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 25 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 120 mg)과 함께 또는 항-CD52 약물 없이, 플루다라빈(약 90 mg/m2) 및 사이클로포스파미드(약 900 mg/m2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 플루다라빈(약 90 mg/m2), 사이클로포스파미드(약 1500 mg/m2)를 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체, 약 1 mg/kg)과 함께 또는 항-CD52 약물 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 플루다라빈(약 150 g/m2) 및 사이클로포스파미드(약 130 mg/kg)를 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체, 총 용량 약 0.3 내지 약 1 mg/kg, 또는 플랫 용량 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 25 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 120 mg)과 함께 또는 항-CD52 약물 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 플루다라빈(약 150 g/m2) 및 사이클로포스파미드(약 120 mg/kg 또는 약 130 mg/kg)를 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체, 총 용량 약 0.3 내지 약 1 mg/kg, 또는 플랫 용량 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 25 내지 약 60 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 120 mg)과 함께 또는 항-CD52 약물 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 플루다라빈(약 30 mg/m2/일) 및 사이클로포스파미드(약 300 mg/m2/일)를 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체, 약 13 mg/일)과 함께 또는 항-CD52 약물 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 플루다라빈(약 30 mg/m2/일) 및 사이클로포스파미드(약 300 mg/m2/일)를 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체, 약 10 mg/일)과 함께 또는 항-CD52 약물 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 사이클로포스파미드 및 항-CD52 약물(예를 들어, 항-CD52 항체)을 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 상기 용량은 1일의 경과 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 이들 상기 용량은 다수의 일수(day)에 걸쳐 투여된다.
일부 구현예에서, 플루다라빈 및 사이클로포스파미드는 제1일에 투여되고, 항-CD52 항체(예를 들어, SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410의 서열을 포함하는 항체)는 제2일에 투여된다. 일부 구현예에서, 플루다라빈 및 사이클로포스파미드는 CAR-T 세포의 투여 전 제1일에 투여되고, 항-CD52 항체(예를 들어, SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410의 서열을 포함하는 항체)는 제2일에 투여되며; 상기 제2일은 CAR-T 세포가 투여되는 동일한 날이거나 상기 제2일은 CAR-T 세포가 투여된 후이다. 일부 구현예에서, 플루다라빈 및 사이클로포스파미드는 제1일에 투여되며, CAR-T 세포는 제2일에 투여되고, 항-CD52 항체(예를 들어, SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410의 서열을 포함하는 항체)는 제2일 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 또는 약 12주째에 투여된다. 일부 구현예에서, 플루다라빈 및 사이클로포스파미드는 CAR-T 세포의 투여 전에 투여되고, 항-CD52 항체(예를 들어, SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410의 서열을 포함하는 항체)는 CAR-T 세포의 투여 후 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 또는 약 12주째에 투여된다.
일부 구현예에서, 림프구 제거 요법은 플루다라빈 및 사이클로포스파미드(FC)의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 림프구 제거 요법은 플루다라빈 및 항-CD52 항체(예를 들어, SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410의 서열을 포함하는 항체)(FA)의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 림프구 제거 요법은 사이클로포스파미드 및 항-CD52 항체(예를 들어, SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410의 서열을 포함하는 항체)(CA)의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 림프구 제거 요법은 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 항-CD52 항체(예를 들어, SEQ ID NO: 408 및/또는 SEQ ID NO: 410의 서열을 포함하는 항체)(FCA)의 투여를 포함한다.
CAR-T 세포의 제1 또는 제2/후속 용량 전의 특이적인 림프구 제거 요법 약물 및 용량의 환자의 혈액학적 분석 및 혈액학적 회복(hematologic recovery)에 기초하여 결정될 수 있다. 재투약의 경우, 제2 림프구 제거 요법은 제1 림프구 제거 요법과 비교하여(예를 들어, 제1 용량 후 림프구, 호중구의 회복, 및 바이러스 재활성화에 기초함) 더 강렬하거나 덜 강렬할 수 있다. 예를 들어, 재투약 시, 림프구 및 호중구 수준이 높다면, 더 강한 또는 공격적인 림프구 제거 요법이 사용될 수 있다. 대안적으로, 재투약 시, 림프구 수준이 낮다면, 더 약한 또는 덜 공격적인 림프구 제거 요법이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 재투약 시 모세포(blast)의 수가 많다면, 강한 또는 공격적인 림프구 제거 요법이 사용된다. 일부 구현예에서, 재투약 시 모세포의 수가 적다면, 덜 약한 또는 덜 공격적인 림프구 제거 요법이 사용된다.
일부 구현예에서, LD 요법의 증가된 세기(intensity)는 재투약 시(항-CD52 약물과 함께 또는 항-CD52 약물 없이) 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, LD 요법의 감소된 세기는 예를 들어, 재투약 시 등급 3-4 림프구감소증(lymphopenia)의 경우(항-CD52 약물과 함께 또는 항-CD52 약물 없이) 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 플루다라빈/사이클로포스파미드(FC) 또는 플루다라빈/사이클로포스파미드/항-CD52 항체(FCA)의 림프구 제거 요법의 구성요소들은 동시에 투여되며; 다른 구현예에서, 상기 구성요소들은 일련으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플루다라빈/사이클로포스파미드(FC) 또는 플루다라빈/사이클로포스파미드/항-CD52 항체(FCA)의 림프구 제거 요법의 구성요소들은 제-5일, 제-4일 및 제-3일에 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 플루다라빈/사이클로포스파미드(FC)의 림프구 제거 요법의 구성요소는 항-CD52 항체의 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 플루다라빈/사이클로포스파미드(FC)는 제-7일, 제-6일 및 제-5일에 투여되고, 뒤이어 항-CD52 항체(A)가 제-4일 및 제-3일에 투여된다. 일부 구현예에서, 플루다라빈/사이클로포스파미드(FC)는 제-7일, 제-6일 및 제-5일에 투여되고, 뒤이어 항-CD52 항체(A)가 제-5일, 제-4일 및 제-3일에 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 용량의 CAR-T 세포 치료법 전에 FC 요법; 및 CAR-T 세포 치료법의 재투약 전에 FCA 요법을 받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 용량의 CAR-T 세포 치료법 전에 FCA 요법; 및 CAR-T 세포 치료법의 재투약 전에 제2 FCA 요법을 받는다.
예시적인 LD 요법은 표 6A, 표 6B, 표 6C, 표 6D, 표 6E, 표 6F 및 표 6G에 제공된다. 표 6A 내지 표 6G에서, 스케쥴 하에 나타낸 시기는 CAR-T 세포의 용량의 투여 시기(D0)와 비교한 것으로서, 일수(day)이다. 음수(negative number)는 CAR-T 세포의 투여(D0에서) 전의 일수를 나타낸다.
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Figure pct00061
Figure pct00062
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V. 투약 요법
일부 구현예에서, 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포는 플랫 용량을 사용하여 투여된다. 다른 구현예에서, 동종이계 BCMA CAR-T 세포는 용량-밴딩(dose-banding)을 사용하여 투여된다. 예를 들어, 용량-밴딩은 광범위한 CAR-T 세포 노출의 위험을 피하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 중량 밴드(weight band)가 사용될 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 66 kg 미만의 대상체는 X 용량을 투여받을 수 있고, 66 kg 이상의 대상체는 약 1.33X 용량을 투여받을 수 있다. 일부 구현예에서, 50 kg 이상의 대상체는 하나의 용량을 투여받을 수 있고, 50 kg 이하의 대상체는 상이한 용량을 투여받을 수 있다.
제1 용량의 동종이계 BCMA CAR-T 세포에 대한 예시적인 용량 수준은 재발성/불응성 MM을 갖는 대상체에서 사용하기 위해 표 7A에 제공된다. "-1"로서 지정된 용량 수준은 필요한 경우에만 투여된다.
Figure pct00067
일부 구현예에서, 체중이 50 kg 이상인 대상체는 용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포(실시예 1에 기재됨)이다.
일부 구현예에서, 체중이 50 kg 이상인 대상체는 용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량 내지 약 120 x 10^6개 세포/용량, 약 120 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 360 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
일부 구현예에서, 체중이 50 kg 미만인 대상체는 용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 7 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
일부 구현예에서, 체중이 50 kg 미만인 대상체는 용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 7 x 10^6 또는 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 240 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
제1 용량의 동종이계 BCMA CAR-T 세포에 대한 대안적인 예시적인 용량 수준은 재발성/불응성 MM을 갖는 대상체에서 사용하기 위해 표 7B에 제공된다. 중간 용량 수준, 및 "4" 및 "-1"로서 지정된 용량 수준은 필요한 경우에만 투여된다.
Figure pct00068
일부 구현예에서, 체중이 50 kg 초과인 대상체는 용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포(실시예 1에 기재됨)이다.
일부 구현예에서, 체중이 50 kg 초과인 대상체는 용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량 내지 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 240 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 320 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다.
일부 구현예에서, 체중이 50 kg 이하인 대상체는 용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
일부 구현예에서, 체중이 50 kg 이하인 대상체는 용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 200 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 200 x 10^6개 세포/용량, 약 200 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량 또는 약 200 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
일부 구현예에서, 체중이 50 kg 초과인 대상체는 용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 40 x 10^6개 세포/용량, 160 x 10^6개 세포/용량, 또는 320 x 10^6개 세포/용량이다. 일부 구현예에서, 독성이 용량 수준 3으로 관찰된다면, 또는 효능이 있는 더 낮은 용량을 결정하기 위해, 약 240 x 10^6개 세포/용량의 중간 용량이 투여된다(또는 용량 수준 1 또는 용량 수준 3 사이의 또 다른 용량 수준). 일부 구현예에서, 부적절한 효능 매개변수가 용량 수준 3에서 관찰된다면, 480 x 10^6개 세포/용량의 용량 수준(용량 수준 4)이 투여된다. (도 20). 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
세포 또는 세포 집단은 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포의 상기 유효량은 단일 용량으로서 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포의 상기 유효량은 기간 시간에 걸쳐 하나 초과의 용량으로서 투여될 수 있다. 투여 타이밍은 관리 의사의 판단 내에 있고, 대상체의 임상 질환에 따라 다르다. 세포 또는 세포 집단은 임의의 공급원, 예컨대 혈액 은행 또는 공여자로부터 수득될 수 있다. 개별적인 요구가 다양한 한편, 특정 질병 또는 질환에 대한 주어진 세포 유형의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업자에게 있다. 유효량은 치료적 또는 예방적 이익을 제공하는 양을 의미한다. 투여되는 투약량은 일반적으로, 수혜자의 연령, 건강 및 체중, 동반(concurrent) 치료의 종류, 있다면 치료 빈도 및 요망되는 효과의 성질에 의존할 것이다. 일부 구현예에서, 유효량의 세포 또는 이들 세포를 포함하는 조성물은 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 정맥내 투여일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 종양 내에서 주사에 의해 직접적으로 수행될 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 세포는 모노클로날 항체 치료법, CCR2 길항제(예를 들어, INC-8761), 항바이러스 치료법, 시도포비르(cidofovir) 및 인터루킨-2, MS 대상체에 대한 시타라빈(ARA-C로도 알려져 있음) 또는 나탈리지맙(nataliziimab) 치료 또는 건선 대상체에 대한 에팔리즈티맙(efaliztimab) 치료 또는 PML 대상체에 대한 다른 치료와 같은 제제에 의한 치료를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 수의 관련 치료 양상과 협력하여(예를 들어, 그 전에, 그와 동시에 또는 그 후에) 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, BCMA 특이적 CAR-T 세포는 하기: 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 또는 PF-06801591), 항-PD-L1 항체(예를 들어, 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 또는 두르발루맙(durvalumab)), 항-OX40 항체(예를 들어, PF-04518600), 항-4-1BB 항체(예를 들어, PF-05082566), 항-MCSF 항체(예를 들어, PD-0360324), 항-GITR 항체, 및/또는 항-TIGIT 항체 중 하나 이상과 협력하여 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 BCMA 특이적 CAR은 항-PD-L1 항체 아벨루맙과 협력하여 대상체에게 투여된다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 T 세포는 화학치료법, 방사선, 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린(cyclosporin), 아자티오프린(azathioprine), 메토트렉세이트(methotrexate), 마이코페놀레이트(mycophenolate), 및 FK506, 항체, 또는 다른 면역절제제(immunoablative agent), 예컨대 CAMPATH, 항-CD3 항체 또는 다른 항체 치료법, 사이톡신(cytoxin), 플루다라빈(fludaribine), 사이클로스포린, FK506, 라파마이신(rapamycin), 마이코플리에놀산(mycoplienolic acid), 스테로이드, FR901228, 사이토카인, 및/또는 방사선 조사와 병용될 수 있다. 이들 약물은 칼슘 의존적 포스파타제 칼시뉴린(calcineurin)을 저해하거나(사이클로스포린 및 FK506) 성장 인자 유도 신호화에 중요한 p70S6 키나제를 저해한다(라파마이신)(Henderson, Naya 등 1991; Liu, Albers 등 1992; Bierer, Hollander 등 1993). 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 세포 조성물은 골수 이식, 화학치료제, 예컨대, 플루다라빈을 사용한 T 세포 절제 치료법, 외부-빔 방사선 치료법(XRT: external-beam radiation therapy), 사이클로포스파미드, 또는 항체, 예컨대 OKT3 또는 CAMPATH와 협력하여(예를 들어, 그 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에) 투여되며, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 세포 조성물은 B-세포 절제 치료법, 예컨대 CD20과 반응하는 제제, 예를 들어, 리툭산(Rituxan) 후에 투여된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 대상체는 고용량 화학치료법, 뒤이어 말초 혈액 줄기세포 이식에 의한 표준 치료를 받을 수 있다. 소정의 구현예에서, 이식 후, 대상체는 본 개시내용의 확장된 면역 세포의 주입을 받는다. 일부 구현예에서, 확장된 세포는 수술 전에 또는 후에 투여된다.
VI. CAR-T 세포에 의한 재치료 방법
BCMA CAR-T 세포로 재치료(재투약)하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 특히, 상기 방법은 하나 이상의 후속 용량의 세포를 제1 용량을 받은 대상체에게 투여하고/거나 제1 용량 및 하나 이상의 후속 용량을 투여하는 단계를 수반한다. 상기 용량은 일반적으로, 특정 양으로 그리고 특정 시기 매개변수에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 일반적으로, 제1 용량, 또는 이러한 제1 용량을 받은 대상체에게 후속 용량의 투여에 관하여 특정 시간창(time window) 동안 투여되는 제1 용량의 세포를 투여함으로써 질환량(disease burden)을 감소시키며, 뒤이어 후속 용량의 세포를 투여하는 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, 그 후에 추가 후속 용량이 예를 들어, 상기 후속 용량에 관하여 동일하거나 유사한 시간창 내에서 투여된다. 일부 구현예에서, 투여되는 세포의 수 및 다수의 용량의 시기는 하나 이상의 성과(outcome)를 향상시키기 위해, 예컨대 대상체에 대한 독성의 가능성(likelihood) 또는 정도(degree)를 감소시키고/거나, 투여되는 세포에 대한 대상체의 노출 및/또는 상기 세포의 지속성(persistence)을 향상시키고/거나 치료 효능을 향상시키기 위해 설계된다. 세포를 함유하고 이러한 투약 요법 후 투여되도록 설계된 제조 물품이 또한 제공된다.
일부 재치료(재투약) 구현예에서, 체중이 50 kg 초과인 대상체는 재용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포(실시예 1에 기재됨)이다.
일부 재치료(재투약) 구현예에서, 체중이 50 kg 초과인 대상체는 재용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량 내지 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 240 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 320 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다.
일부 재치료(재투약) 구현예에서, 체중이 50 kg 초과인 대상체는 재용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 40 x 10^6개 세포/용량, 160 x 10^6개 세포/용량, 또는 320 x 10^6개 세포/용량이다. 일부 구현예에서, 독성이 용량 수준 3으로 관찰된다면, 또는 효능이 있는 더 낮은 용량을 결정하기 위해, 약 240 x 10^6개 세포/용량의 중간 용량이 투여된다(또는 용량 수준 1 또는 용량 수준 3 사이의 또 다른 용량 수준). 일부 구현예에서, 부적절한 효능 매개변수가 용량 수준 3에서 관찰된다면, 480 x 10^6개 세포/용량의 용량 수준(용량 수준 4)이 투여된다. (도 20). 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
일부 재치료(재투약) 구현예에서, 체중이 50 kg 이상인 대상체는 재용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포(실시예 1에 기재됨)이다.
일부 재치료(재투약) 구현예에서, 체중이 50 kg 이상인 대상체는 재용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량 내지 약 120 x 10^6개 세포/용량, 약 120 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 360 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
일부 재치료(재투약) 구현예에서, 체중이 50 kg 이하인 대상체는 재용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
일부 재치료(재투약) 구현예에서, 체중이 50 kg 이하인 대상체는 재용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 200 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 200 x 10^6개 세포/용량, 약 200 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량 또는 약 200 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
일부 재치료(재투약) 구현예에서, 체중이 50 kg 미만인 대상체는 재용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 7 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
일부 재치료(재투약) 구현예에서, 체중이 50 kg 미만인 대상체는 재용량의 본 개시내용의 동종이계 BCMA CAR-T 세포를 투여받으며, 상기 용량은 약 7 x 10^6 또는 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 240 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량 범위이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포이다. 일부 구현예에서, BCMA CAR-T 세포는 BCMA-1 CAR-T 세포이다.
VII. 제조 키트 및 물품
본 개시내용은 개시된 방법에 사용하기 위한 제조 키트 및 물품을 제공한다. 본 개시내용의 키트는 본원에 기재된 바와 같은 BCMA 특이적 CAR을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 BCMA 특이적 CAR을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조작된 면역 세포(예를 들어, BCMA-1 CAR-T 세포, 예를 들어, BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포)를 포함하는 하나 이상의 용기(예를 들어, 유리 바이얼), 및 본원에 기재된 임의의 본 개시내용의 방법에 따라 사용하기 위한 설명서를 포함한다. 일부 구현예에서, 조작된 면역 세포는 약 5% DMSO를 포함하는 용액에서 제형화된다. 나아가, 상기 조작된 면역 세포는 동결된 상태로 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 단위 용량의 CD52 항체(동결된 상태로 또는 완충 배지를 포함하는 실온 용액으로서 제공될 수 있음), 플루다라빈, 및/또는 사이클로포스파미드를 포함하는 추가 바이얼이 본원에 제공된다.
일반적으로, 본원에 제공된 이들 설명서는 상기 기재된 치료적 치료를 위한 조작된 면역 세포의 투여의 설명을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 조작된 면역 세포의 용도에 관한 설명서는 일반적으로, 의도된 치료에 대한 투약량, 투약 스케쥴, 및 투여 경로에 관한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지(예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 본 개시내용의 키트에 공급되는 설명서는 전형적으로, 표지(label) 또는 패키지 인서트(예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트) 상의 작성된 설명서이지만, 기계-판독 가능한 설명서(예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크 상에서 운반되는 설명서) 또한, 허용 가능하다.
본 개시내용의 키트는 적합한 패키징에 존재한다. 적합한 패키징은 바이얼, 병(bottle), 자(jar), 가요성 패키징(예를 들어, 밀봉된 마일라(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특정 장치, 예컨대 흡입기, 예컨대 주입 장치, 예컨대 미니펌프와 조합하여 사용하기 위한 패키지가 또한, 고려된다. 키트는 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 피부하(hypodermic) 주사 바늘에 의해 관통 가능한 스토퍼(stopper)를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이얼일 수 있음). 용기 또한, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 피부하 주사 바늘에 의해 관통 가능한 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이얼일 수 있음). 조성물에서 적어도 하나의 활성제는 BCMA 항체이다. 용기는 제2 약학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
키트는 선택적으로, 부가적인 구성요소, 예컨대 완충제 및 해석 가능한 정보를 제공할 수 있다. 통상적으로, 키트는 용기, 및 상기 용기 상의 또는 이와 관련된 표지 또는 패키지 인서트(들)를 포함한다.
하기 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해 제공되고, 본 개시내용의 범위를 임의의 방식으로 제한하려는 것이 아니다. 실제로, 본원에 제시되고 기재된 것 이외의 본 개시내용의 다양한 변형은 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해지고 첨부된 청구항의 범위 내에 속할 것이다.
실시예
실시예 1: BCMA-1의 생성 및 시험
FIGS. 1 내지 도 16은 BCMA-1의 발생 및 시험을 도시한다. BCMA-1은 BCMA CAR을 발현하는 통합된 자가-불활성화 3세대, 재조합 렌티바이러스 벡터를 함유하는 동종이계 T-세포이다. BCMA CAR은 scFv를 포함하며, 상기 CAR의 scFV는 표 1의 P5A2이다. scFV는 VH 및 VL을 포함하며, 상기 VH는 SEQ ID NO: 33으로 표시된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL은 SEQ ID NO: 34로 표시된 아미노산 서열을 포함한다. CAR의 세포외 영역은 또한 리툭시맙에 의한 인식을 부여하는 2개의 미모토프를 포함한다.
BCMA CAR-T-세포의 유전자형은 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-이다. 5% DMSO를 포함하는 용액에서 세포를 제형화할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 세포는 5% 최종 농도의 디메틸 설폭사이드를 초래하는 CryoStor® 기저 용액과 CryoStor® CS10의 1:1 혼합물에서 주입용 현탁액으로서 제형화되고, 제형의 생성된 투약량 강도는 14 × 10^6개 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- T-세포 /mL이다.
도 2는 리툭시맙-매개 안전성 스위치가 본 개시내용의 BCMA-함유 CAR-T 세포의 검출 및 제거(리툭시맙 항체 이용)를 가능하게 함을 도시한다. BCMA-1 세포를 토끼 보체 및 리툭시맙과 함께 인큐베이션하였다. 3시간 후, 세포를 CAR 발현에 대해 염색하였다. 그래프는 살아 있는 CAR+ 세포의 백분율(평균치 +/- SEM)을 나타낸다. (도 2)
BCMA-1 이펙터 세포와 루시퍼라제를 안정하게 발현하는 표적 세포를 증가하는 E:T 비에서 공동-배양하고 24시간 후 잔여 루시퍼라제 활성을 측정함으로써, BCMA-발현 세포주에 대해 시험되는 BCMA-1의 세포독성을 시험관내에서 평가하였다. BCMA-음성 REH 세포는 대조군 세포주로서 역할을 하였다. 비-형질도입된 대조군 T 세포(삼각형)와 비교하여, BCMA-1(원형)은 BCMA-발현 세포에 대해서는 용량-의존적 세포독성을 나타내지만 대조군 세포(REH)의 명백한 사멸화를 나타내지 않았다. BCMA-1 및 비-유전자-편집 BCMA-1(열린 원형)의 사멸화 활성은 비슷하였다. 그래프는 단독으로 배양된 표적 세포와 비교한 세포 용해의 백분율을 나타낸다(도 6). 나타낸 결과는 3명의 공여자의 평균치 +/- SEM이다. 음의(negative) 세포독성 값(검정법 동안 표적 세포 성장 또는 증강된 루시퍼라제 신호로 인한 것임)은 0% 용해로서 플롯화되었다.
도 16은 BCMA-1의 scFV가 조직 교차-반응성 연구에서 표적-외 결합을 나타내지 않음을 도시하며, 이는 임상 설정에서 표적-외 결합의 위험성이 낮거나 존재하지 않음을 나타낸다. 13개의 인간 조직에서 시험을 수행하였다. CAR의 세포외 도메인을 인간 IgG2dA D265A(Fc 결합을 방지하기 위한 돌연변이)에 융합시켰다. BCMA를 발현하는 세포주에서 최적의 염색을 위한 방법을 개발하였다. 인간 조직에서 어떠한 염색도 관찰되지 않았다.
9개의 인간 조직에서의 면역조직화학 염색의 결과 - 삼중(triple) 신호 증폭을 수행하여 신호를 증가시켰다. 편도선, 림프절, 비장 조직에서 예상된 신호의 검출이 존재하였다. 유방, 췌장, 나팔관, 전립선, 방광 조직에서 상피 결합이 존재하지 않았다. 이에, 예상치 못한 결합에 대한 위험은 낮거나 존재하지 않는 것으로 간주된다.
실시예 2: 1상 연구, 디자인 A
도 19는 불응성/재발성 MM의 치료를 위한 1상 연구(설계 A)에 대한 개요를 도시한다. 설계 A의 설계는, 치료 전 3일 내지 5일째에 플루다라빈(flu) 30 mg/m2/일 IV; 사이클로포스파미드(cy) 300 mg/m2/일 IV; 및 CD52 항체 13 mg/일 IV의 림프구 제거기(lymphodepletion phase); 및 20-80x10^6개 세포 IV(50 kg 이상의 대상체에 대해) 또는 7-360 x 10^6개 세포 IV(50 kg 미만의 대상체에 대해)의 상승하는 용량을 포함하는 치료기(제0일)를 포함한다.
포함 기준은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
ㆍ 3 이상의 선행 MM 요법 후 측정 가능한 MM
· 유도 +/- ASCT +/- 유지는 1 요법임
· PD가 최상의 반응이었던 경우 외에는 각각의 요법의 적어도 2회의 연속 사이클로 선행 PI, IMiD 및 CD38 저해를 받았음(사용금지되지 않는 한)
· 대부분의 최근의 선행 요법에 불응성임
ㆍ ECOG PS 0-1
ㆍ 적절한 기관 기능
ㆍ LD 전 5 제거 반감기 장세척(washout)
· mAb에 대해 4주
ㆍ BCMA 발현은 환자 선별에 사용될 수 있다.
1상 설계 A에서 BCMA-1 상승에 대한 용량-밴드 수준(dose-banded level)은 표 8에 제공된다.
Figure pct00069
용량 상승은 일반적으로, 3+3 설계에 의해 지배될 것이며; 각각의 용량 수준은 적어도 2명의 상이한 공여자로부터 세포를 받을 수 있으며; 5개 이하의 용량 수준이 시험될 수 있다. 시작 용량은 표 8에서 용량 수준 1로서 기록되어 있으며, 일부 구현예에서, 대상체는 지시된다면 -1의 용량 수준을 받을 수 있다.
재투약은, 재발성 환자에서 예를 들어, 20 mg CD52 항체 조건화(conditioning)에 의한 조건화를 사용하여, 상이한 공여자로부터의 BCMA CAR-T 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
실시예 3: 1상 연구, 디자인 B
도 19는 불응성/재발성 MM의 치료를 위한 1상 연구, 설계 B에 대한 개요를 도시한다. 설계 B의 설계는, 치료 전 3일 내지 5일째에 플루다라빈(flu) 30 mg/m2/일 IV; 사이클로포스파미드(cy) 300 mg/m2/일 IV; 및 CD52 항체 13 mg/일 IV의 림프구 제거기; 및 20-80x10^6개 세포 IV(50 kg 이상의 대상체에 대해) 또는 7-360 x 10^6개 세포 IV(50 kg 미만의 대상체에 대해)의 상승하는 용량을 포함하는 치료기(제0일)를 포함한다.
포함 기준은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
1. 다발성 골수종에서 반응 및 미세 잔존 질환 평가(minimal residual disease assessment)에 대한 IMWG 컨센서스 기준에 의해 정의된 바와 같은 재발성/불응성 다발성 골수종(R/R MM)의 입증된 진단(documented diagnosis).
2. 대상체는 하기 기준 중 하나 이상을 포함하는 측정 가능한 질환을 갖는다:
a. 혈청 M-단백질 ≥0.5 g/dL
b. 소변 M-단백질 ≥200 mg/24시간,
c. 10 mg/dL(100 mg/L) 이상의 관여된 무혈청(serum free) 경쇄(FLC) 수준은 혈청 FLC 비가 비정상임을 제공하였음.
3. 환자는 적어도 3 이상의 선행 MM 요법을 받았다:
a. 조혈 줄기세포 이식이 있는 또는 조혈 줄기세포 이식이 없는 그리고 유지 치료법이 있는 또는 상기 유지 치료법이 없는 유도는 단일 요법인 것으로 간주됨.
b. 진행성 질환이 상기 요법에 최상의 반응인 경우가 아닌 한, 각각의 요법의 적어도 2개 연속 사이클로 선행 프로테아좀 저해제, 면역조절제, 및 항-CD38 항체(상충되지 않는 한)를 받았음.
c. 마지막 치료 요법에 대해 불응성.
4. 0 또는 1의 미국 동부 종양학 협력 그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도.
치료 사이클은 1회의 림프구 제거와 1회의 치료 기간의 조합으로서 간주된다.
이 연구의 일 목적은 BCMA-1의 MTD를 평가하고/거나 이의 RP2D를 확립하는 것이다.
일부 구현예에서, 상기 연구는 2개 파트: 용량 상승 및 용량 확장을 포함한다.
용량 상승 파트에서, 환자의 연속적 코호트(successive cohort)는 3+3 설계에서 상승하는 용량의 BCMA-1을 받을 수 있다. 각각의 용량 수준에서, 제1 환자는 후속 환자를 BCMA-1로 치료하기 전에 28일 동안 치료되고 관찰될 수 있다. 모든 환자는 일반적으로, BCMA-1 주입 후 처음 28일 동안 용량 제한 독성(DLT: dose limiting toxicity)에 대해 긴밀하게 모니터링될 것이다. BCMA-1에 대한 표적 DLT 속도는 33% 미만이다. 중간 용량 수준은 DL1과 DL3 사이에 조사될 수 있다(표 9). 일반적인 집단에서 관찰된 체중 변화에 기초하여 2개의 상이한 중량 밴드를 사용하는 투약 전략이 시행될 수 있다. 체중이 50 kg 이하인 환자는 체중이 50 kg 초과인 환자에게 투여되는 용량보다 33% 내지 50% 더 낮은 용량을 받을 수 있다. 1상, 설계 B에서 BCMA-1 상승에서 임시 용량 수준(provisional dose level)은 표 9에 제공된다. 중간 용량 수준, 용량 수준 4, 및 용량 수준 -1은 필요하다면 투여될 수 있다.
Figure pct00070
용량 상승은 일반적으로, 3+3 설계에 의해 지배될 것이며; 각각의 용량 수준은 적어도 2명의 상이한 공여자로부터 세포를 받을 수 있으며; 5개 이하의 용량 수준이 시험될 수 있다. 시작 용량은 표 9에서 용량 수준 1로서 기록되어 있으며, 일부 구현예에서, 대상체는 지시된다면 -1의 용량 수준, 4의 용량 수준, 또는 중간 용량 수준(표 9에서 나타낸 바와 같이)을 받을 수 있다.
이에, 설계 B에서, BCMA-1은 제0일에 대략 5분 동안 정맥내(IV) 주입에 의해 투여될 수 있다. 상승 용량의 40 x 10^6, 160 x 10^6, 및 320 x 10^6 동종이계 CAR T 세포는 체중이 50 kg 초과인 환자에 대해 연구될 수 있다. 체중이 50 kg 이하인 환자에 대한 상응하는 용량은 20 x 10^6, 80 x 10^6, 및 200 x 10^6이다.
인간 CD52 항원을 인식하는 항-CD52 인간 IgG1 모노클로날 항체는 림프구 제거 요법의 일부로서 사용될 수 있다.
항-CD52 항체는 제-5일, 제-4일, 및 제-3일에 13 mg/일의 용량으로, 플루다라빈(30 mg/m2/일) 및/또는 사이클로포스파미드(300 mg/m2/일)가 수반되어 또는 항체 단독으로, 4시간에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여될 수 있다. 독성의 경우 10 mg/일의 더 낮은 용량이 계획된다. 플루다라빈(30 mg/m2/일)은 3일 동안 투여될 수 있다.
1상 연구의 전체적 기간은 등록된 제1 환자가 등록되었을 때부터 마지막 환자가 완료되었을 때까지 대략 48개월이다.
용량 확장 파트는 프로토콜에 부가된 추가 코호트를 포함하여, BCMA-1의 적절한 조건화 요법으로 R2PD를 특징화할 수 있다. 각각의 코호트에서 12명의 환자의 3개 이하의 코호트를 용량 상승으로부터의 발견에 기초하여 선택된 용량 수준 및 조건화 요법에서 평가할 수 있다.
연구는, 상기 연구가 스폰서에 의해 조기에 종결되지 않는 한, BCMA-1로 치료된 모든 환자가 초기 BCMA-1 주입으로부터 적어도 24개월 동안 이어졌거나(followed), 임의의 추가 접촉에 대한 동의를 철회하였거나, 추적조사까지 누락되었거나, 사망하였을 때 종료될 수 있다.
재투약은, 재발성 환자에서 예를 들어, 20 mg CD52 항체 조건화에 의한 조건화를 사용하여, 상이한 공여자로부터의 BCMA CAR-T 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
실시예 4: 2상 연구
2상은 1상 설계 A 또는 설계 B로부터 허용 가능한 독성을 갖는 최고 용량(RP2D - 1상으로부터의 용량-제한 독성의 약 20%를 생성하는 용량 수준; 또는 RP2D 용량을 초과하는 용량 수준)을 사용하여 6명 내지 12명의 대상체의 추가 코호트를 시험하는 단계를 수반할 수 있다. 대상체는 flu/cy 없이 CD52 항체를 받을 수 있으며; CD52 항체는 CAR-T 세포 치료 전에 약 40 mg(13 mg/일 x 3일)의 용량으로 투여되고 CAR-T 세포 치료 후 제7일, 제14일, 및 제21일에 13 mg/일로 반복될 수 있다.
개시된 교시가 다양한 적용, 방법, 및 조성물을 참조로 하여 기재되긴 하였지만, 다양한 변화 및 변형은 본원의 교시 및 하기 청구항으로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 실시예는 개시된 교시를 더 양호하게 예시하고자 제공되고, 본원에 제시된 교시의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 교시가 이들 예시적인 구현예의 측면에서 기재되긴 하였지만, 당업자는 이들 예시적인 구현예의 많은 변화형 및 변형은 과도한 실험 없이 가능함을 쉽게 이해할 것이다. 이러한 모든 변화형 및 변형은 본 교시의 범위 내에 포함된다.
특허, 특허 출원, 논문, 교재 등을 포함하여 본원에서 인용된 모든 참조문헌, 및 그 안에서 인용된 참조문헌은 이들이 이미 존재하지 않는 정도까지 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 하나 이상의 포함된 문헌 및 유사한 물질이 비제한적으로 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기법 등을 포함한 본 출원과 상이하거나 충돌하는 경우, 본 출원이 좌우한다.
상기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 소정의 구체적인 구현예를 상술하고, 발명자들에 의해 고려되는 최상의 모드를 기재한다. 그러나, 상기의 내용이 문맥에서 얼마나 상세하게 나타날 수 있든지 간에, 본 발명은 많은 방식으로 실시될 수 있고, 본 발명은 첨부된 청구항 및 이의 임의의 등가물에 따라 간주되어야 하는 것으로 이해될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> ALLOGENE THERAPEUTICS, INC. <120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS TARGETING B-CELL MATURATION ANTIGEN AND METHODS OF USE THEREOF <130> AT-022/04WO <140> <141> <150> 62/931,487 <151> 2019-11-06 <150> 62/816,187 <151> 2019-03-10 <150> 62/774,209 <151> 2018-12-01 <160> 417 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Pro Pro 85 90 95 Ser Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 119 <212> PRT 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positions" <400> 314 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Ser Phe Tyr Ala Asp Val Gly 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Trp Pro Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 315 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> /replace="G" or "W" or "A" or "C" <220> <221> VARIANT <222> (25)..(25) <223> /replace="P" or "G" or "L" or "C" or "S" <220> <221> VARIANT <222> (26)..(26) <223> /replace="G" or "R" <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> /replace="C" or "E" or "V" or 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tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtagtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggac 1080 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccggga aaa 1353 <210> 410 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 410 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asp Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Ile Ser Arg Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 411 <211> 699 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 411 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggcgt gcactccgac 60 atccaaatga cccaatcccc atcctcactt tccgcctccg tgggcgaccg cgtgactatt 120 acctgtaaag cgtcacagaa tatcgacaag tacctgaact ggtaccagca gaagcctgga 180 aaggccccca agctcctgat ctacaacacc aacaacttgc agactggagt gccgagcaga 240 ttttccggct ccggctcggg gactgatttc accttcacca tctcgagcct gcagccggag 300 gatattgcta cctattactg cctgcaacac attagccggc ccaggacgtt cggacagggt 360 accaaggtcg aaatcaagcg tacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 699 <210> 412 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 412 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Ser Pro Ile Ala Ala Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 413 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 413 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 85 90 95 Tyr Trp Pro Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 414 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 414 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Val 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Trp Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 415 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 415 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Pro His Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 416 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 416 Lys Phe Tyr Pro Tyr Pro Pro Ser Phe Thr 1 5 10 <210> 417 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 417 Arg Ala Ser Gln Asn Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10

Claims (51)

  1. 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의, 항-인간 BCMA CAR을 포함하는 동종이계(allogeneic) 키메라 항원 수용체(CAR: chimeric antigen receptor)-T 세포(BCMA CAR-T 세포)를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 적어도 하나의 용량은 약 7 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체의 체중은 50 kg 이상이며, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의 BCMA CAR-T 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 120 x 10^6개 세포/용량, 약 360 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 480 x 10^6개 세포/용량인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량 내지 약 120 x 10^6개 세포/용량, 약 120 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 360 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상체의 체중은 50 kg 미만이며, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의 BCMA CAR-T 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용량은 약 7 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량 범위인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용량은 약 7 x 10^6개 세포/용량, 약 14 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 360 x 10^6개 세포/용량인, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용량은 약 7 x 10^6개 또는 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 240 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 360 x 10^6개 세포/용량인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 대상체의 체중은 50 kg 초과이며, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의 BCMA CAR-T 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량 범위인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량, 약 320 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 480 x 10^6개 세포/용량인, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용량은 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 40 x 10^6개 세포/용량, 약 40 x 10^6개 세포/용량 내지 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 240 x 10^6개 세포/용량, 약 240 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 320 x 10^6개 세포/용량 내지 약 480 x 10^6개 세포/용량인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 대상체의 체중은 50 kg 이하이며, 상기 방법은 적어도 하나의 용량의 BCMA CAR-T 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량 범위인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 200 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 320 x 10^6개 세포/용량인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용량은 약 14 x 10^6개 세포/용량 내지 약 20 x 10^6개 세포/용량, 약 20 x 10^6개 세포/용량 내지 약 80 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 200 x 10^6개 세포/용량, 약 80 x 10^6개 세포/용량 내지 약 160 x 10^6개 세포/용량, 약 160 x 10^6개 세포/용량 내지 약 200 x 10^6개 세포/용량, 또는 약 200 x 10^6개 세포/용량 내지 약 320 x 10^6개 세포/용량인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 불응성(refractory) 다발성 골수종인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성(relapsed) 다발성 골수종인, 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 불응성 및 재발성 다발성 골수종인, 방법.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 다발성 골수종에 대한 임의의 선행 치료법을 받지 않았던, 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 다발성 골수종에 대한 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 선행 치료법을 받았던, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMA CAR-T 세포는 단일 사슬 Fv 단편(scFv)을 포함하는 세포외 결합 도메인을 포함하는 CAR을 포함하며, 상기 scFv는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고, 상기 VH 영역은 VH 상보성 결정 영역 1(VH CDR1), VH 상보성 결정 영역 2(VH CDR2), 및 VH 상보성 결정 영역 3(VH CDR3)을 포함하며, 상기 VL 영역은 VL 상보성 결정 영역 1(VL CDR1), VL 상보성 결정 영역 2(VL CDR2), 및 VL 상보성 결정 영역 3(VL CDR3)을 포함하고,
    (a) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 153 또는 154의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 222의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (b) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 187 또는 188의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 249의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (c) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 165 또는 166의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 226의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 227의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (d) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 151, 156, 또는 157의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 159 또는 162의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 161의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 251의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 252의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 253의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (e) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 151, 156, 또는 157의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 190 또는 191의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 161의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 262의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 252의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 263의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (f) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 154 또는 169의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 271의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 272의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (g) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 129, 130, 또는 131의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 139 또는 140의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 134의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 217의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 210의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 216의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (h) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 151, 156, 또는 157의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 158 또는 159의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (i) 상기 VH CDR1은 SEQ ID NO: 129, 130, 또는 131의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VH CDR2는 SEQ ID NO: 132 또는 133의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VH CDR3은 SEQ ID NO: 137의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR1은 SEQ ID NO: 377의 아미노산 서열을 포함하며; 상기 VL CDR2는 SEQ ID NO: 210의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL CDR3은 SEQ ID NO: 214의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 VH 영역은 SEQ ID NO: 150, 151, 또는 152의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; SEQ ID NO: 153 또는 154의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 SEQ ID NO: 222의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 VH 영역은 SEQ ID NO: 151, 156, 또는 157의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; SEQ ID NO: 158 또는 159의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 SEQ ID NO: 225의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMA CAR-T 세포는 단일 사슬 Fv 단편(scFv)을 포함하는 세포외 결합 도메인을 포함하는 CAR을 포함하며, 상기 scFv는 VH 영역 및 VL 영역을 포함하고, 상기 VH 영역과 VL 영역의 조합은 표 1에 제시된 조합으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMA CAR-T 세포는 세포외 리간드-결합 도메인, 제1 막관통 도메인, 및 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함하며, 상기 세포외 도메인은 표 1의 SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112, 또는 8로 표시된 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 표 1의 SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38, 또는 80으로 표시된 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 scFv를 포함하며, 상기 제1 막관통 도메인은 CD8α 사슬 막관통 도메인을 포함하고, 상기 세포내 신호화 도메인은 CD3ζ 신호화 도메인 및/또는 4-1BB 신호화 도메인을 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 VH는 SEQ ID NO: 33을 포함하고, 상기 VL은 SEQ ID NO: 34를 포함하는, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 VH는 SEQ ID NO: 112를 포함하고, 상기 VL은 SEQ ID NO: 38을 포함하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 344로 표시된 아미노산 서열을 포함하는 CAR을 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 CAR은 CD20 에피토프(epitope)를 추가로 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 CD20 에피토프는 SEQ ID NO: 397 또는 SEQ ID NO: 398로 표시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  29. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 318의 서열을 갖는 CD8α 신호 펩타이드; SEQ ID NO: 112의 서열을 갖는 VH 영역; SEQ ID NO: 333의 서열을 갖는 GS 링커; SEQ ID NO: 38의 서열을 갖는 VL 영역; SEQ ID NO: 320의 서열을 갖는 CD8α 힌지; SEQ ID NO: 322의 서열을 갖는 CD8α 막관통 도메인; SEQ ID NO: 323의 서열을 갖는 4-1BB 세포내 신호화 도메인; 및 SEQ ID NO: 324의 서열을 갖는 CD3ζ 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 318의 서열을 갖는 CD8α 신호 펩타이드; SEQ ID NO: 112의 서열을 갖는 VH 영역; SEQ ID NO: 333의 서열을 갖는 GS 링커; SEQ ID NO: 38의 서열을 갖는 VL 영역; SEQ ID NO: 398의 서열을 갖는 CD20 에피토프; SEQ ID NO: 320의 서열을 갖는 CD8α 힌지; SEQ ID NO: 322의 서열을 갖는 CD8α 막관통 도메인; SEQ ID NO: 323의 서열을 갖는 4-1BB 세포내 신호화 도메인; 및 SEQ ID NO: 324의 서열을 갖는 CD3ζ 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함하는, 방법.
  31. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 318의 서열을 갖는 CD8α 신호 펩타이드; SEQ ID NO: 33의 서열을 갖는 VH 영역; SEQ ID NO: 333의 서열을 갖는 GS 링커; SEQ ID NO: 34의 서열을 갖는 VL 영역; SEQ ID NO: 320의 서열을 갖는 CD8α 힌지; SEQ ID NO: 322의 서열을 갖는 CD8α 막관통 도메인; SEQ ID NO: 323의 서열을 갖는 4-1BB 세포내 신호화 도메인; 및 SEQ ID NO: 324의 서열을 갖는 CD3ζ 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMA CAR-T 세포는 SEQ ID NO: 318의 서열을 갖는 CD8α 신호 펩타이드; SEQ ID NO: 33의 서열을 갖는 VH 영역; SEQ ID NO: 333의 서열을 갖는 GS 링커; SEQ ID NO: 34의 서열을 갖는 VL 영역; SEQ ID NO: 398의 서열을 갖는 CD20 에피토프; SEQ ID NO: 320의 서열을 갖는 CD8α 힌지; SEQ ID NO: 322의 서열을 갖는 CD8α 막관통 도메인; SEQ ID NO: 323의 서열을 갖는 4-1BB 세포내 신호화 도메인; 및 SEQ ID NO: 324의 서열을 갖는 CD3ζ 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함하는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR-T 세포는 CD52가 결핍되어 있는, 방법.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR-T 세포는 TCRα 및/또는 TCRβ가 결핍되어 있는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포의 유전자형은 TCRαβ- 및 CD52+/-인, 방법.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR-T 세포는 안전성 스위치(safety switch)를 발현하지 않는, 방법.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR-T 세포는 리툭시맙(rituximab) 에피토프를 발현하는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 하나의 용량의 투여 전 제1 림프구 제거(lymphodepletion) 요법을 받는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 제1 림프구 제거 요법은 플루다라빈(fludarabine) 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 제1 림프구 제거 요법은 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 항-CD52 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 제1 림프구 제거 요법은 항-CD52 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 제38항에 있어서, 상기 제1 림프구 제거 요법은 항-CD52 항체만 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 제38항에 있어서, 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2/일의 투약량으로 투여되며; 상기 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2/일의 투약량으로 투여되고; 상기 CD52 항체는 약 10 내지 약 13 mg/일의 투약량으로 투여되는, 방법.
  44. 제40항에 있어서, 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2/일의 투약량으로 투여되며; 상기 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2/일의 투약량으로 투여되고; 상기 CD52 항체는 약 13 내지 약 30 mg/일, 약 13 내지 20 mg/일, 약 13 내지 30 mg/일, 또는 약 20 내지 30 mg/일의 투약량으로 투여되는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 CD52 항체는 약 13 mg/일, 약 20 mg/일 또는 약 30 mg/일의 투약량으로 투여되는, 방법.
  46. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 림프구 제거 요법은 적어도 하나의 용량의 투여 전 약 1일 내지 15일 사이에 개시되는, 방법.
  47. 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 림프구 제거 요법은 1일, 2일, 3일, 4일, 또는 5일의 경과(course)에 걸쳐 투여되는, 방법.
  48. 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 림프구 제거 요법은 3일의 경과에서 적어도 하나의 용량의 투여 전 5일째에 투여되는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 CAR-T 세포의 후속 용량(subsequent dose)을 받는, 방법.
  50. BCMA CAR-T 세포를 포함하는 제형으로서, 상기 세포는 약 5%의 디메틸 설폭사이드를 포함하는 용액에서 제형화되며, 상기 제형의 투약량 강도(dosage strength)는 14 × 10^6개 세포 /mL이고, 상기 세포의 유전자형은 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-이며, 상기 BCMA CAR-T 세포는 세포외 리간드-결합 도메인, 2개의 리툭시맙-결합 도메인, 제1 막관통 도메인, 및 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함하고, 상기 세포외 도메인은 표 1의 SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112, 또는 8로 표시된 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 표 1의 SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38, 또는 80으로 표시된 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 scFv를 포함하며, 상기 제1 막관통 도메인은 CD8α 사슬 막관통 도메인을 포함하고, 상기 세포내 신호화 도메인은 CD3ζ 신호화 도메인 및/또는 4-1BB 신호화 도메인을 포함하는, 제형.
  51. BCMA CAR-T 세포를 포함하는 제형으로서, 상기 세포는 5% 최종 농도의 디메틸 설폭사이드를 초래하는 CryoStor® 기저 용액(Basal Solution)과 CryoStor® CS10의 1:1 혼합물에서 제형화되며, 상기 제형의 투약량 강도는 14 × 10^6개 세포 /mL이고, 상기 세포의 유전자형은 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-이며, 상기 BCMA CAR-T 세포는 세포외 리간드-결합 도메인, 2개의 리툭시맙-결합 도메인, 제1 막관통 도메인, 및 세포내 신호화 도메인을 포함하는 CAR을 포함하고, 상기 세포외 도메인은 표 1의 SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112, 또는 8로 표시된 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 표 1의 SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38, 또는 80으로 표시된 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 scFv를 포함하며, 상기 제1 막관통 도메인은 CD8α 사슬 막관통 도메인을 포함하고, 상기 세포내 신호화 도메인은 CD3ζ 신호화 도메인 및/또는 4-1BB 신호화 도메인을 포함하는, 제형.
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