JP2018168194A - エナンチオマー濃縮された3−アミノピペリジンの調製のためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
a)ピペリジン−3−カルボン酸ヒドラジドを提供すること、及び
b)ピペリジン−3−カルボン酸ヒドラジドを、ピペリジン−3−カルボニルアジドへ変換すること、及び
c)ピペリジン−3−カルボニルアジドを、水及び酸の存在下で反応させること、を含んでなる該プロセスに関する。
a)例えば、ピペリジン−3−カルボン酸の誘導体(ニペコチン酸)、例えばニペコチン酸ハロゲン化物、又はニペコチン酸のアルキルエステル若しくはベンジルエステルを、ヒドラジンと反応させることによってピペラジン−3−カルボン酸ヒドラジドを提供すること、及び
b)ピペリジン−3−カルボン酸ヒドラジドを、例えば、ヒドラジドを無機若しくは有機亜硝酸化合物と反応させることにより、ピペリジン−3−カルボニルアジドへ変換すること、及び
c)ピペリジン−3−カルボニルアジドを、水及び酸の存在下で反応させることであり、これは典型的には、クルチウス転位及びそれに続く加水分解により3−アミノピペリジンを得ること。
1. C1−C4−アルカノール、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、又はイソプロパノール;
2. C1−C4−カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、又はプロピオン酸;
3. アミド、N−メチルアミド、及びC1−C3−カルボン酸のN,N−ジメチルアミド、例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトアミド、及びN,N−ジメチルアセトアミド;
4. 合計7個の炭素原子をもつ5又は6員のラクタム、例えばピロリドン、N−メチルピロリドン、N−エチルピロリドン、N−イソプロピルピロリドン、N−ヒドロキシエチルピロリドン;
5. ジメチルスルホキシド及びスルホラン;
6. 3から6個の炭素原子を有するケトン、例えばアセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、シクロペンタノン、及びシクロへキサノン;
7. アセトニトリル;
8. 5又は6員のラクトン、例えばγ−ブチロラクトン;
9. ポリオール及びポリエテロール、例えばグリコール、グリセリン、ジメトキシエタン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテルなど、
10. 環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、及びトリオキサン、
11. 低分子量ポリエチレングリコール及び低分子量ポリプロピレングリコール(MW≦400)。
12. 芳香族溶媒、例えばベンゼン又は、トルエン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、若しくはキシレンのようなその誘導体、及びヘテロ芳香族液体、例えばピリジン若しくはフラン;
13. ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどの、ハロゲン化アルカン;
14. 4個以上、例えば4から10個の炭素原子を有するジアルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、tert−ブチルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、又はtert−ブチルメチルエーテル;
15. 5個以上の炭素原子をもつn−、i−、又は分枝鎖のカルボン酸のエステルであり、ジエステル、トリエステル、例えば油及び脂肪、並びにポリエステルを包含する;
16. 5個以上、例えば5から10個の炭素原子をもつアルカノール、芳香族及び環式アルコール、例えば2−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、又はオクタノール。
97/32644の、図1に例示されている。
(R)−APIP(S)−2−(4−メチルフェニル)スルホニルアミノ−ヒドロプロピオネート(1:2)一水和物、
(R)−APIP(S)−2−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ−ヒドロプロピオネート(1:2)一水和物、
(R)−APIP(S)−2−(フェニル)スルホニルアミノ−ヒドロプロピオネート(1:2)一水和物、
(S)−APIP(S)−2−(3−フェニルウレイド)−ヒドロプロピオネート(1:2)二水和物、及び
(S)−APIP(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)ウレイド)−ヒドロプロピオネート(1:2)二水和物。
Ts−L−Ala: (S)−2−(4−メチルフェニル)スルホニルアミノ−プロピオン酸
pCl−Ps−L−Ala: (S)−2−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ−プロピオン酸
Ps−L−Ala: (S)−2−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸
PC−L−Ala: (S)−2−(3−フェニルウレイド)−プロピオン酸
Cl−PC−L−Ala: (S)−2−(3−(4−クロロフェニル)ウレイド)−プロピオン酸
rac−APIP: ラセミ3−アミノピペリジン
(R)−APIP: (R)−3−アミノピペリジン
(S)−APIP: (S)−3−アミノピペリジン
S/R: (S)−APIP/(R)−APIPのエナンチオマー比
TBME: tert−ブチルメチルエーテル
MeOH: メタノール
MEK: メチルエチルケトン(2−ブタノン)
r.t.: 室温(22℃)
conc.: 濃縮された
エナンチオマー比S/Rは、ヘキサン/イソプロパノール90:10を溶離液として用いたChiralpak AD 250/4.6/10カラム上でのモッシャーの酸塩化物による誘導体化の後、キラルHPLCにより測定した。検出波長は220nmであった。保持時間は:それぞれRt(R−APIP)=8min、及びRt(S−APIP)=14minであった。
Pで、Cu−Kα1線(1.540598Å)を用いて、Debeye Scherrer幾何学において実施した。試料は、内径約0.3mmのキャピラリに収容された。
実施例1:ピペリジン−3−カルボン酸ヒドラジド(ニペコチン酸ヒドラジド)の調製
157gのラセミニペコチン酸エチル及び53gのヒドラジン水和物を、80℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、280gのTBMEで徐々に希釈した。得られた懸濁液を1時間撹拌した。ラセミニペコチン酸ヒドラジド(123g)を、吸引下の濾過及び、50℃で白色の結晶性固体として乾燥することにより単離した。融点:111℃。
157gのラセミニペコチン酸エチル(技術等級、1.0mol)及び55.1gのヒドラジン水和物(1.1mol)を、80℃で一晩撹拌した。溶液を100gの蒸留水で希釈し、室温に冷却した。次いで99gの濃塩酸(1.0mol)を徐々に添加し、懸濁液を一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾過し、冷水(2x10ml)、イソプロパノール(2x10ml)、及びペンタン(50ml)で洗浄して、119gのラセミニペコチン酸ヒドラジド一塩酸塩を得た。母液からさらなる25.4gを、蒸発及び水からの再結晶化により得ることができた。それ故、合計144gの純粋なラセミニペコチン酸ヒドラジド一塩酸塩(80%)が単離された。
融点:127℃。
157gのキシレン(技術的混合物)中の153.6gのR−ニペコチン酸エチルL−酒石酸塩の充分に撹拌された懸濁液に、78gの水中の69.3gの技術的水酸化カリウムの溶液を、冷却下で滴下添加した。有機相を分離した;水相をそれぞれ50g及び40gのキシレンでさらに抽出した。合わせた有機相を10gの硫酸ナトリウム上で脱水した。乾燥剤を濾別し、39gのヒドラジン水和物を添加した。二相混合物を80℃で激しく撹拌しながら2日間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水中に溶解し、再び濃縮して、水中のR−ニペコチン酸ヒドラジドの40.6%溶液168gを得た。
水中のR−ニペコチン酸ヒドラジンの溶液(アッセイ41.9%、200mmol)68.3gに対し、70gの氷及び46.8gの濃塩酸(475mmol、1.95当量、ヒドラジンの総量を基準として)を添加した。透明溶液を−10℃に冷却し、33gの亜硝酸n−へキシルを冷却下で(氷/塩浴)30分間で添加した。水中のR−ニペコチン酸ヒドラジドの溶液17.1g(アッセイ41.9%、50mmol)を、冷却下で10分間で添加した。その後、さらなる16gの亜硝酸n−へキシルを、冷却下で20分間で添加した。溶液を−5℃で1時間撹拌し、水相を分離し、100gの沸騰水(>95℃)の上に一度に注入した。pH値はこの時点で1.9である(pH紙で測定)。5gの濃塩酸を添加し、溶液を厚い塊に濃縮し、これを50gの沸騰メタノール中に溶解した。イソプロパノール(100g)を添加し、溶液を約70gの塊に濃縮した。溶液を播種し、アセトン(100g)で希釈した。R−APIPx2HCl(36g、83%)を濾過及び真空乾燥により単離した。
194kgの脱イオン水中の136kgの(R)−ニペコチン酸ヒドラジドの溶液に、274kgの氷及び219kgの濃塩酸を添加した。溶液を0℃に冷却し、50kgの亜硝酸イソペンチルを、−2から+2℃の温度で徐々に添加した。18.4kgの水中の14.6kgの(R)−ニペコチン酸ヒドラジドの溶液を添加した。溶液を再び0℃に冷却し、117kgの亜硝酸イソペンチルを、−2から+2℃の温度で徐々に添加した。最後に溶液を0℃で30分間撹拌した。この透明溶液を少量ずつ(約30l)、400kgの水に90℃で注入した。添加の完了後、溶液を90℃で30分間加熱した。溶液を室温に冷却し、相を分離した。
125mlの水中の、36g(250mmol)のラセミニペコチン酸ヒドラジドに、45ml(500mmol)の濃塩酸を冷却下(氷/塩)で添加した。25.1gの亜硝酸イソペンチル(300mmol)を、0℃において30分間で添加し、同じ温度でさらに30分間撹拌した。HPLCは、何ら出発原料が残されない、所望のアジドへの完全な変換を示す。混合物を500mlの熱(80℃)水上へ10分間で滴下注入した。沸騰をさらに60分間継続した。溶液を室温に冷却し、濃塩酸(40ml)を添加し、溶液を粘性の塊へ濃縮した。水(100ml)を添加し、溶液を再び濃縮した。イソプロピルアルコール(100ml)を添加し、溶液を再度濃縮した。残渣を熱メタノール(50ml)中に溶解した。冷却されたメタノール溶液に、アセトン(100g)を激しく撹拌しながら滴下添加した。
10gの水及び2.5gの酢酸中の、5.40gのラセミニペコチン酸ヒドラジド二塩酸塩(25mmol)に、3.5gの亜硝酸イソペンチル(30mmol)を−15℃で滴下添加した。透明な溶液を2時間にわたり0℃に温め、50mlの沸騰水へ一度に注入した。沸騰を10分間継続した。溶液を室温に冷却し、濃塩酸(2ml)を添加し、溶液を粘性の塊に濃縮し、これを10mlの熱メタノール中に溶解した。透明溶液を室温に冷却することにより、厚い結晶性塊が発生した。アセトン(20ml)を添加し、結晶を濾過により単離した。50℃で12時間の乾燥後、3.71gのラセミ3−アミノピペリジン二塩酸塩(21mmol、収率84%に相当)が含水率0.68%で得られた。
5gの水及び5gのイソプロパノール中の、5.40gのラセミニペコチン酸ヒドラジド二塩酸塩(25mmol)に、3.5gの亜硝酸イソペンチル(30mmol)を−15℃で滴下添加した。透明な粘性の溶液を1時間にわたり0℃に温め、50mlの沸騰水へ一度に注入した。沸騰を10分間継続した。溶液を室温に冷却し、濃塩酸(2ml)を添加し、溶液を粘性の塊に濃縮し、これを10mlの熱メタノール中に溶解した。透明溶液を室温に冷却することにより、厚い結晶性塊が発生した。アセトン(20ml)を添加し、結晶を濾過により単離した。50℃で12時間の乾燥後、3.42gのラセミ3−アミノピペリジン二塩酸塩(20mmol、収率80%に相当)が含水率0.64%で得られた。
18gのラセミニペコチン酸ヒドラジド一塩酸塩(100mmol)を、36gの水及び21gの37%塩酸(210mmol)中に溶解し、−10℃に冷却した。溶液に7.6gのNaNO2(110mmol)を、温度が≦−5℃に維持されるように少量ずつ添加した。撹拌を−5から0℃の温度で30分間継続した。次いで***液を、20gの沸騰水中へ少量ずつ注入した。反応混合物を還流下でさらに30分間撹拌し、次いで室温に冷却して、水中のラセミAPIP二塩酸塩の溶液を得た。
実施例10:Ts−L−Alaによるrac−APIPの分割
実施例9で得られたrac−APIP二塩酸塩の溶液を、50gの蒸留水で希釈し、次いで100mlの2N水酸化ナトリウム水溶液(200mmol)を、氷浴上でpHが12に調整されるように滴下添加した。その後、44gのN−(パラ−トルエンスルホニル)−L−アラニン(180mmol)を添加し、懸濁液を90℃で30分間加熱して、透明な溶液を得た。この溶液を、次に60℃に冷却した。沈殿した結晶をこの温度で1時間熟成させ、次いで室温で一晩撹拌した。得られた塩を濾過により集め、10mlのイソプロパノール、2x10mlのペンタンで洗浄し、乾燥させて31.35gの(R)−APIP・2Ts−L−Ala・H2Oを白色固体として得た。収率:52%(用いたrac−APIPの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=9.57:90.43。
収率:18.62g、31%(用いたrac−APIPの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=0.2:99.8。
5.0gの水中の、400mg(10mmol)の水酸化ナトリウムの溶液を、5.0gの水中の、865mg(5mmol)のrac−APIP二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。2428mg(10mmol)のTs−L−Alaを添加し、混合物を透明溶液が得られるまで80℃で加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を3時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、TBME、及びペンタン(各1ml)で洗浄し、乾燥させて、(R)−APIP・2Ts−L−Ala・H2Oを得た。
収率:1435mg、95%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=2.06:97.94;S値(光学分割の効率)=0.91。
収率:1087mg、72%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=0.0:100.0。
融点:152℃。
比旋光度[α]D20=−3.8(c=0.5、MeOH)。
5.0gの水及び300mg(5mmol)の酢酸中の、400mg(10mmol)の水酸化ナトリウムを、5.0gの水中の、865mg(5mmol)のrac−APIP二塩酸塩の懸濁液へ連続して添加し、10分間撹拌した。1460mg(6mmol)のTs−L−Alaを添加し、混合物を80℃で透明溶液が得られるまで加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を3時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、TBME、及びペンタン(各1ml)で洗浄し、乾燥させて(R)−APIP・2Ts−L−Ala・H2Oを得た。
収率:1265mg、84%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=2.0:98.0。
収率:858mg、57%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=0.0:100.0。
1.0gの水中の、80mg(2mmol)の水酸化ナトリウムを、1.0gの水中の、173mg(1mmol)のrac−APIP二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。527mg(2mmol)のpCl−Ps−L−Alaを添加し、混合物を40℃で30分間加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を2時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水(2x0.5ml)、アセトン(1ml)、及びペンタン(2ml)で洗浄し、乾燥させて、(R)−APIP・2pCl−Ps−L−Ala・H2Oを得た。
収率:273mg、85%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=4.41:95.59;S値(光学分割の効率)=0.77。
融点:139℃
比旋光度[α]D20=−0.3(c=1.0、MeOH)。
5.0gの水中の、400mg(10mmol)の水酸化ナトリウムを、5.0gの水中の、865mg(5mmol)のrac−APIP二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。2293mg(10mmol)のPs−L−Alaを添加し、混合物を80℃で透明溶液が得られるまで加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を3時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、TBME、及びペンタン(各1ml)で洗浄し、乾燥させて、(R)−APIP・2Ps−L−Ala・H2Oを白色固体として得た。
収率:765mg、53%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=2.99:97.01。
5.0gの水及び300mg(5mmol)の酢酸中の、400mg(10mmol)の水酸化ナトリウムを、5.0gの水中の、865mg(5mmol)のrac−APIP二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。1146mg(5mmol)のPs−L−Alaを添加し、混合物を80℃で透明溶液が得られるまで加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を3時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、TBME、及びペンタン(各1ml)で洗浄し、乾燥させて、(R)−APIP・2Ps−L−Ala・H2Oを白色固体として得た。
収率:1069mg、74%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=3.71:96.29。
収率:605mg、42%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=0.03:99.97。
融点:180.6℃。
比旋光度[α]D20=−4.4(c=0.5、MeOH)。
5.0gの水中の、400mg(10mmol)の水酸化ナトリウムを、5.0gの水中の、865mg(5mmol)のrac−APIP二塩酸塩の溶液へ滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。2082mg(10mmol)のPC−L−Alaを添加し、混合物を80℃で透明溶液が得られるまで加熱した。溶液を徐々に室温に冷却し、懸濁液を3時間撹拌した。形成された固体を濾過により集め、母液、水、イソブタノール、TBME、及びペンタン(各1ml)で洗浄し、乾燥させて(S)−APIP・2PC−L−Ala・H2Oを白色固体として得た。
収率:1220mg、88%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=98.88:1.12。S値(光学分割の効率)=0.86。
収率:504mg。
エナンチオマー比 S/R=99.93:0.07。
融点:135.2℃。
比旋光度[α]D20=+3.4(c=0.5、MeOH)。
1000mgのエタノール中の、100mg(1mmol)のrac−APIP及び246mg(1mmol)の(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)ウレイド)−プロピオン酸の混合物を、70℃でホモジナイズし、室温に冷却し、1mlのイソプロパノールで希釈し、1時間撹拌した。固体を濾過し、母液、イソプロパノール、TBME、及びペンタン(各1ml)で洗浄し、乾燥させて(S)−APIP・2Cl−PC−L−Ala・H2Oを得た。
収率:209mg、67%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=96.74:3.26。
7000mgのエタノール水溶液(50%(v/v))中の、350mg(3,5mmol)のrac−APIP及び1723mg(7mmolの(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)ウレイド)−プロピオン酸の混合物を、70℃でホモジナイズし、40℃に冷却し、それにより沈殿を得た。懸濁液をこの温度で1時間、次いで室温でさらに1時間撹拌した。固体を濾過により集め、母液、イソプロパノール、TBME、及びペンタン(各1ml)で洗浄し、乾燥させて(S)−APIP・2L−p−Chlor−PC−Ala・H2Oを得た。
収率:1025mg、93%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=90.04:9.96。
収率:858mg、78%(用いたエナンチオマーの量を基準として)。
エナンチオマー比 S/R=99.7:0.3。
融点:138℃。
比旋光度[α]D20=+3.2(c=0.5、MeOH)。
実施例19:(R)−APIP・2Ts−L−Ala・H2Oの(R)−APIP・2HCl・H2Oへの変換
18.6g(31mmol)の(R)−APIP・2Ts−L−Ala・H2O(実施例10より)を、80gの水中に懸濁し、氷水浴で冷却し、15.3g(155mmol)の濃塩酸で処理した。沈殿したTs−L−Alaを濾過により集め、3×10mlの水で洗浄し、乾燥させて13.93g(57mmol;収率92%)の回収されたTs−L−Alaを得た。母液を2×50mlのMEKで洗浄して、Ts−L−Alaの最終的な痕跡を除去し、セライトで濾過し、蒸発させた。得られた黄色の油を、20gのメタノール中に溶解し、20gのイソプロパノールで希釈し、蒸発乾燥させた。この方法をもう一度繰り返して、APIP(遊離塩基)含量53.6%及び含水量4.2%の、6.42gの(R)−APIP・2HCl・H2Oを得た(それ故この場合、水和物と無水APIPとの混合物が得られた)。
収率:31%(用いたラセミ体の量を基準として)。
回収されたTs−L−Alaの全収率:38.38g(158mmol)、88%(用いた全量を基準として)。
Claims (9)
- 3−アミノピペリジンをそのR−エナンチオマーに関してエナンチオマー濃縮するためのプロセスであって、前記プロセスが、3−アミノピペリジンのエナンチオマー混合物、とりわけ3−アミノピペリジンのエナンチオマーのラセミ混合物を含有する、溶液、懸濁液、又はエマルジョンからの、キラルカルボン酸Aによるその酸付加塩の形態にある3−アミノピペリジンを、分別結晶化することを含んでなり、
ここで、キラルカルボン酸Aが、式A:
- カルボン酸Aが、(S)−2−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸、(S)−2−(4−メチルフェニル)スルホニルアミノ−プロピオン酸、(S)−2−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ−プロピオン酸、(R)−2−(3−フェニルウレイド)−プロピオン酸、及び(R)−2−(3−(4−クロロフェニル)ウレイド)−プロピオン酸から選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 3−アミノピペリジンを、そのS−エナンチオマーに関してエナンチオマー濃縮するためのプロセスであって、前記プロセスが、3−アミノピペリジンのエナンチオマーの混合物、とりわけ3−アミノピペリジンのエナンチオマーのラセミ混合物を含有する溶液、懸濁液、又はエマルジョンから、キラルカルボン酸Aによるその酸付加塩の形態にある3−アミノピペリジンを、分別結晶化することを含んでなり、
ここで、キラルカルボン酸Aが、請求項1に定義された通りの式Aの化合物であり、これにおいてキラルカルボン酸Aがそのエナンチオマーの一方に関してエナンチオマー過剰である、該プロセス。 - カルボン酸Aが、(R)−2−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸、(R)−2−(4−メチルフェニル)スルホニルアミノ−プロピオン酸、(R)−2−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ−プロピオン酸、(S)−2−(3−フェニルウレイド)−プロピオン酸、及び(S)−2−(3−(4−クロロフェニル)ウレイド)−プロピオン酸から選択される、請求項3に記載のプロセス。
- 請求項1、2、又は4において定義された通りの、キラルカルボン酸Aによる3−アミノピペリジンの酸付加塩、及びその水和物。
- 3−アミノピペリジンの一方のエナンチオマーに関するエナンチオマー過剰率が少なくとも70%である、請求項5に記載の酸付加塩。
- 結晶(R)−3−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物。
- 結晶(S)−3−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物。
- 22℃及びCu−Kα線での粉末X線回折図において、2θ値として見積もられた以下の反射:11.0±0.2°、16.4±0.2°、17.0±0.2°、20.9±0.2°、24.5±0.2°、25.3±0.2°、25.9±0.2°、26.7±0.2°、27.3±0.2°、28.4±0.2°、29.3±0.2°、30.0±0.2°、30.7±0.2°、31.0±0.2°、31.8±0.2°、
の少なくとも5個を示す、請求項7又は請求項8に記載の結晶3−アミノピペリジン−二塩酸塩−一水和物。
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