JPH0435463B2

JPH0435463B2 -

Info

Publication number: JPH0435463B2
Application number: JP57104585A
Authority: JP
Inventors: Naohito Oohashi; Kozo Shimako; Takaharu Ikeda; Kikuo Ishizumi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1982-06-16
Filing date: 1982-06-16
Publication date: 1992-06-11
Also published as: JPS58222068A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は光学活性なシス−１，３−ジベンジル
−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸の製造方法に関する。

光学活性なシス−１，３−ジベンジル−５−エ
トキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸（以下ハーフエステル体と略称す
る）はビチオン及びその他医薬品の重要な中間体
である。

従来光学分割により、光学活性なハーフエステ
ル体を得るという方法は全く知られていない。

一般にラセミ体を光学分割し、光学活性体を取
得する方法に於て、当該ラセミ体の過飽和溶液に
一方の光学活性体を接種して、接種したと同種の
光学活性体を分離取得するといういわゆる優先晶
出法の原理は周知である。しかしこの方法が有利
に適用できるのは、一般に当該ラセミ混合物を形
成する場合に限られ、ラセミ化合物の場合には適
用できないと言われている。しかしいかなる化合
物がラセミ混合物を形成するか或いは優先晶出法
が適用できるかは不明であり、しかもその規則性
もない。即ち、この光学分割法を適用しうるラセ
ミ混合物を形成しうる場合はむしろ特殊な場合で
ある。従つてこの様な条件を満足する化合物を見
出すには非常な努力を払わねばならない。しか
も、光学分割しようとする化合物が、そのままの
形で優先晶出できる場合はきわめてまれである。

本発明者等は（4S，5R）−１，３−ジベンジル
−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸〔以下（4S，5R）−ハー
フエステル体と称す〕と（4R，5S）−１，３−ジ
ベンジル−５−エトキシカルボニル−２−オキソ
イミダゾリジン−４−カルボン酸〔以下（4R，
5S）−ハーフエステル体と称す〕の混合物の種々
の方法による光学分割法を鋭意検討した結果、該
ハーフエステル体がラセミ混合物を形成し、その
ままの形で優先晶出法による光学分割が可能とな
る条件を満足することを見出し、本発明方法を完
成した。

即ち、本発明方法によれば、（4S，5R）−およ
び（4R，5S）−ハーフエステル体が混在する過飽
和溶液に光学活性なハーフエステル体の結晶を存
在せしめ、該光学活性と同種の光学活性なハーフ
エステル体を優先的に晶出せしめこれを採取する
ことにより光学活性なハーフエステル体を得るこ
とができるものであり、接種する光学活性なハー
フエステル体の配位により、4R，5S配位及び4S，
5R配位の光学活性なハーフエステル体をいずれ
も任意に得ることができる。

本発明方法により得ることができる光学活性な
ハーフエステル体からは還元、閉環反応によりビ
オチン製造上の重要中間体として知られている光
学活性なシス−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ
−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，
４−ジオン（以下ラクトン体と略称する）を製造
する事ができる。

この還元、閉環反応においては、光学活性なハ
ーフエステル体のエトキシカルボニル基あるいは
カルボキシル基の一方だけを選択的に還元した
後、酸処理により閉環した光学活性なラクトン体
を得る事ができる。

光学活性なハーフエステル体のエトキシカルボ
ニル基を選択的に還元する場合には、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤
を用いて還元反応を行なえば良く、カルボキシル
基を選択的に還元する場合にはジボラン等の還元
剤を用いて還元反応を行なうか、あるいはカルボ
キシル基をＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、ｐ−
ニトロフエノール、イソブチルクロロホルメイト
等により対応する活性エステル基とした後水素化
ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い還元反応を行
なえば良い。還元反応後、反応液を塩酸、硫酸等
の酸により中性または酸性とする事により光学活
性なラクトン体を得ることができる。

光学活性なハーフエステル体から光学活性なラ
クトン体の製造においては光学活性なハーフエス
テル体のエトキシカルボニル基を還元し、閉環さ
せた場合と、カルボキシル基を還元し、閉環した
場合とでは得られる光学活性なラクトン体の配位
は互に逆のものとなる。

従つて、本発明方法により得られる4S，5R配
位及び4R，5S配位の光学活性なハーフエステル
体いずれからも、天然型ビチオン製造上の重要中
間体である4aS，6aR配位をもつ光学活性なラク
トン体に導びくことができる。即ち、本発明方法
によつて得る事ができる２種の光学活性なハーフ
エステル体はきずれも天然ビオチンの製造上の中
間体として用いる事ができるものである。

この事は、一般的光学分割操作においては、得
られる２種の光学異性体の一方だけが利用され、
他方はラセミ化し再度光学分割操作に付されてい
ることと比べると大きな特徴であり、工業的な価
値の大きいものである。

本発明方法は以下に具体的に説明する。（4S，
5R）−および（4R，5S）−ハーフエステル体とが
混在する過飽和溶液の調製方法としては、該ハー
フエステル体を適当な溶媒に加熱溶解したのち、
冷却する方法、溶液を濃縮する方法、或いはこの
該ハーフエステル体の溶解度を減少させるような
溶媒を添加する方法など一般の過飽和溶液の調製
に常用させる方法を用いる事ができる。

溶媒としては、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール系溶媒、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒及び
これらと水との混合溶媒、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒またはアセト
ニトル等のニトリル系溶媒を用いる事ができる
が、光学分割を効率的に行なう上ではキシレン、
トルエンが好ましい。

本発明に於ける（4S，5R）−および（4R，5S）
−ハーフエステル体とが混在する過飽和溶液の溶
質が光学的に純粋なラセミ体である時には、分割
に際し外部より種晶を接種する必要があるが、溶
質が光学的に不純な時、即ち、一方の光学活性体
がより多く存在する場合にあつては、その活性体
が自然起晶し、これが種晶を接種したと同様の作
用するので、非ずしも外部よりの接種を必要とし
ない。本発明方法では、この様に自然起晶し外部
からの接種と同様に作用する場合であつても接種
したと称することとする。

接種量は特に制限はなく、多ければ多い程分割
が容易になりかつ促進されるが、通常分割溶液中
のハーフエステル体の１〜10重量％程度の接種量
を用れば十分である。目的とする光学活性体が他
方に比べ過剰に存在する場合において、自然起晶
を待たずに接種する場合には、その接種量は更に
少量で良い。接種する光学活性体はその使用目的
からして高純度であることが望ましい。

本発明方法においては過飽和溶液より一方の光
学活性体のみを晶出させるいわゆる片側分割のみ
ならず、平行又は直列に連結した２個の分割塔、
或いは区〓を有する分割槽のそれぞれに相反する
光学活性なハーフエステル体の一方を接種し、こ
れに（4S，5R）−および（4R，5S）−ハーフエス
テル体とが混在する過飽和溶液を接種させること
により２種類の光学活性なハーフエステル体を同
時に取得することもできる。

又、本発明方法を実施するに当り、（4S，5R）
−および（4R，5S）−ハーフエステル体とが混在
する過飽和溶液に、ジメチルアニリン、ジメチル
ベンジルアミン、トリエチルアミン等の有機塩
基、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩基をハーフエステル体に対し0.05〜
0.6モル倍添加し、過飽和溶液の安定性を増すこ
ともできるが、特に必須の条件ではない。

本発明方法で原料として用いるシス−１，３−
ジベンジル−５−エトキシカルボニル−２−オキ
ソイミダゾリジン−４−カルボン酸（ラセミ−ハ
ーフエステル体）は文献未記載の新規化合物であ
り、シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−
1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４，
６−トリオンとエチルアルコールから合成するこ
とができる。

又、本発明方法により製造することができる光
学活性なシス−１，３−ジベンジル−５−エトキ
シカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸（光学活性なハーフエステル体）も文
献未記載の新規化合物であり、本発明方法で種晶
として用いた光学活性なハーフエステル体はラセ
ミ−ハーフエステル体をエフエドリン又は２−ア
ミノ−１，１−ジフエニルプロパノールから選ら
ばれる光学活性なアミンを光学分割剤として用
い、光学分割操作を行つて得たものである。

以下に参考例および実施例を挙げ本発明方法を
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

参考例１シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−
1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４，
６−トリオン70.0ｇに99.5％エタノール16.6ｇ、
ベンゼン1000mlを加え、２時間加熱・還流した。
その後、ベンゼン約600mlを常圧にて留去し、こ
れにｎ−ヘキサン200mlを加え、室温にて一夜撹
拌した。析出した結晶を過後、減圧乾燥し、
76.2ｇのラセミ−シス−１，３−ジベンジル−５
−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４−カルボン酸を得た。このものはトルエン
にて再結晶し、融点110〜111℃を示した。

参考例２ラセミ−シス−１，３−ジベンジル−５−エ
トキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン
−４−カルボン酸764mgを95％エタノール４ml
に溶解し、これに−エフエドリン310mgを加
え均一な溶液とした後、０℃〜５℃にて一夜放
置した。析出晶を取し（4R，5S）シス−１，
３−ジベンジル−５−エトキシカルボニル−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸・
−エフエドリン塩339mg、mp163−167℃、〔α〕
²⁰ _D−11.6゜（ｃ＝1.0，CH₃OH）を得た。

上記塩を200mgに３％塩酸水20mlを加え塩を
分解した後、酢酸エチルにて抽出し、（4R，
5S）シス−１，３−ジベンジル−５−エトキ
シカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸138mg、 mp 133−135℃、〔α〕²⁰ ₃₆₅＋21.6゜（ｃ＝1.0，
DMF）を得た。

ラセミ−シス−１，３−ジベンジル−５−エ
トキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン
−４−カルボン酸19.1ｇをイソプロピルアルコ
ール200mlに溶解し、Ｓ−２−アミノ−１，１
−ジフエニルプロパノール11.4ｇを加え均一な
溶液とした後、室温にて一夜放置し、析出晶を
取し、塩21.1ｇ、mp135〜144℃を得た。こ
の塩20.0ｇをメタノール500mlから再結晶して、
（4S，5R）−シス−１，３−ジベンジル−５−
エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４−カルボン酸・Ｓ−２−アミノ−１，１
−ジフエニルプロパノール塩7.3ｇ、mp150−
151℃、〔α〕²⁰ _D＋20.9゜（ｃ＝1.0，CH₃OH）を得
た。この塩6.0ｇに３％塩酸水300mlを加えた
後、酢酸エチルに抽出し（4S，5R）−シス−
１，３−ジベンジル−５−エトキシカルボニル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸、3.9ｇ、mp133−135℃、〔α〕²⁵ ₃₆₅−20.7゜（ｃ
＝１，DMF）を得た。

これをベンゼンから再結晶するとmp137.5−
138.5℃、〔α〕²⁰ ₃₆₅−21.8゜（ｃ＝１，DMF）であ
つた。

上記光学分割母液及びメタノール再結晶母液
を合せ減圧下濃縮し、３％塩酸水800mlを加え
た後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下酢酸エチ
ルを留去した残渣をイソプロピルアルコール
200mlに溶解した。この溶液にＲ−２−アミノ
−１，１−ジフエニルプロパノール8.4ｇを加
え均一な溶液とした後、室温にて６時間放置し
て析出晶15.0ｇを得た後、メタノール400mlか
ら再結晶して、（4R，5S）−シス−１，３−ジ
ベンジル−５−エトキシカルボニル−２−オキ
ソイミダゾリジン−４−カルボン酸・Ｒ−２−
アミノ−１，１−ジフエニルプロパノール塩
8.2ｇ、mp−150〜151℃，〔α〕²⁰ _D−21.0（ｃ＝
1.0，CH₃OH）を得た。

この塩6.0ｇを塩酸水にて分解し、酢酸エチ
ルにて抽出し、（4R，5S）−シス−１，３−ジ
ベンジル−５−エトキシカルボニル−２−オキ
ソイミダゾリジン−４−カルボン酸3.7ｇ、
mp134〜136℃、〔α〕²⁰ ₃₆₅＋21.0゜（ｃ＝１，
DMF）を得た。

実施例１ラセミ−シス−１，３−ジベンジル−５−エト
キシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸（以下ラセミ−ハーフエステル体
と略称する）10.00ｇにトルエン100mlを加え、加
温・溶解した。

この溶液を徐々に冷却し、42℃となつたところ
で（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−エトキ
シカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸0.50ｇを接種し、39〜41℃にて２時
間、保温・撹拌した。析出した結晶を過し、乾
燥した。（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−
エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン
−４−カルボン酸1.57ｇが得られた。

融点 135〜137℃ 〔α〕²⁰ ₃₆₅−20.5゜（ｃ＝２，DMF）光学純度 94％液にラセミ−ハーフエステル2.00ｇ加え、加
温、溶解した。この溶液を徐々に冷却し、42℃と
なつたところで（4R，5S）−１，３−ジベンジル
−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸0.50ｇを接種し39〜41℃
にて２時間保温・撹拌した。

析出した結晶を過し、乾燥した。（4R，5S）
−１，３−ジベンジル−５−エトキシカルボニル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸
2.23ｇが得られた。

融点 135.5〜137.5℃ 〔α〕²⁰ ₃₆₅＋20.9゜（ｃ＝２，DMF）光学純度 96％参考例３水素化硼素リチウム43mgとテトラヒドロフラン
３mlの混合物に４mlのテトラヒドロフラン中に実
施例１で得た（4S，5R）−１，３−ジベンジル−
５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリ
ジン−４−カルボン酸249mgを溶解した溶液を室
温にて滴下した。次にこの反応液を２時間還流し
たのち、テトラヒドロフランを溜去した。残渣に
冷却下メタノール４mlを徐々に加え、次に濃塩酸
0.5ｇを加えた。この混合物を１時間還流し、次
に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト精製し150mgの（4aS，6aR）−１，３−ジベン
ジルヘキサヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イ
ミダゾール−２，４−ジオンを得た。

融点 114〜116℃ 〔α〕²⁰ _D＋58.1゜（ｃ＝１，CHCl₃）参考例４実施例１で得た（4R，5S）−１，３−ジベンジ
ル−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４−カルボン酸382mgとテトラヒドロ
フラン５mlの溶液に−20℃で水素化硼素ナトリウ
ム47mgを少量ずつ加えた。これに三弗化硼素−エ
ーテル錯体220mgを滴下し、同温度で１時間撹拌
後、室温で３時間撹拌した。この反応液を氷水10
ml中に注入し、室温にて１時間撹拌後、炭酸カリ
ウム水溶液にてPH９としたのち酢酸エチル10mlに
て２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し、
（4aS，6aR）−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ
−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，
４−ジオン208mgを得た。

融点 114〜117℃ 〔α〕²⁰ _D＋58.9゜（ｃ＝１，CHCl₃）実施例２ラセミ−シス−１，３−ジベンジル−５−エト
キシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸2.50ｇにキシレン25mlを加え、加
温、溶解した。この溶液を徐々に冷却し、60℃と
なつたところで、（4S，5R）−１，３−ジベンジ
ル−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４−カルボン酸0.25ｇを接種し、55〜
57℃にて２時間保温・撹拌した。析出した結晶を
過し、乾燥した。（4S，5R）−１，３−ジベン
ジル−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸0.72ｇが得られた。

融点 117〜120℃ 〔α〕²⁰ ₃₆₅−13.5゜（ｃ＝２，DMF）光学純度 62％

Claims

【特許請求の範囲】１（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−エト
キシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸〔以下（4S，5R）−ハーフエステル
体と称する〕と（4R，5S）−１，３−ジベンジル
−５−エトキシカルボニル−２−オキソ−イミダ
ゾリジン−４−カルボン酸〔以下（4R，5S）−ハ
ーフエステル体と称する〕とが混在する過飽和溶
液に光学活性な（4S，5R）−ハーフエステル体ま
たは（4R，5S）−ハーフエステル体の結晶を存在
せしめ、該光学活性体と同種の光学活性なハーフ
エステル体を該過飽和溶液より優先的に晶出させ
ることを特徴とする光学活性な（4S，5R）−ハー
フエステル体または（4S，5S）−ハーフエステル
体の製造方法。