JP2009525320A - ラセミ混合物の分割方法、並びに分割剤及び対象となるエナンチオマーのジアステレオ異性体 - Google Patents

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Abstract

ラセミ体の化合物を分割する方法であって、下記の各ステップを有する：ａ）ラセミ体の化合物を、分割剤と反応させるステップと；ｂ）分割剤及び対象のエナンチオマーのジアステレオ異性体複合体を形成するステップと；ｃ）対象のエナンチオマーを、得たジアステレオ異性体から分離するステップとを有し、この方法は、上記の分割剤が、式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする。式（Ｉ）の分割剤と対象となるエナンチオマーとのジアステレオ異性体複合体についても述べる。本発明による方法により、酸性及び塩基性のラセミ混合物を分離することが可能となる。

Description

本発明は、ラセミ混合物の分割方法に関する。特に、本発明は、１／２モルの分離技術（ｏｎｅ−ｈａｌｆ ｍｏｌｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により、分割剤と対象となるエナンチオマーとのジアステレオ異性体複合体の形成を介した、有機酸又は塩基のラセミ混合物の分割方法に関する。
本発明において、下記の用語を用いる。
「エナンチオマー」は、他の鏡像である立体異性体を参照することを意図する。
「ジアステレオ異性体複合体」又は「ジアステレオ異性体」は、少なくとも１つの不斉中心が、他の立体異性体の対応する不斉中心の鏡像ではないので、他の鏡像ではない立体異性体を参照することを意図する。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体の化合物」又は「ラセミ類（ｒａｃｅｍｅｓ）」又は「ラセミ化合物」は、光学的に活性ではなく、２つの相反するエナンチオマーの同量部からなるものを参照することを意図する。
ラセミ混合物を形成するエナンチオマーの分離は、今日、未だ、光学異性的に純粋な形態の化合物を得るのに最も重要な方法のひとつである。これらの方法のうち、ジアステレオ異性体化合物の形成を介した従来の分割方法は、優勢な一部である（非特許文献１〜３）。
知られているように、この手法によると、ラセミ混合物の２つのエナンチオマーを、ラセミ体の単位モル当たり１モルの量で、分割剤として作用する光学異性的に純粋な化合物とコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）し、ジアステレオ異性体の混合物を得る；この２つのジアステレオ異性体は、異なる溶解特性を利用して、分離され得る。２つの分離されたジアステレオ異性体のそれぞれの分解から、分割剤を伴った光学異性的に純粋な形態で、単一のエナンチオマーが得られ、この分割剤は、任意でリサイクルし得る。
従来の分割の効果的な使用は、適当な分割剤の利用可能性に影響を受ける。この分割剤は、ジアステレオ異性体的に純粋な固形相として沈殿可能なラセミ混合物のジアステレオ異性体のコンジュゲートを与えなければならない。さらに、単一のジアステレオ異性体の高い収量を可能とするため、２つのジアステレオ異性体のコンジュゲート間の溶解性の差異は、十分大きいものでなければならない。
従来の分割の重要な変法は、「１／２モルの方法（ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｈｅ ｏｎｅ−ｈａｌｆ ｍｏｌｅ）」を用いた分割であって、分割されるべきラセミ体化合物の単位モル当たり、１／２モルの分割剤を用いる従来の分割とは異なるものである（非特許文献４）。
少ない量の分割剤を用いることの利点に加えて、斯かる分割剤を１／２モル使用することで、２つのジアステレオ異性体の溶解性が高いこととは独立に、最大でも、より溶解性の小さいジアステレオ異性体を生成するエナンチオマーのエナンチオ選択的な沈殿が可能となり、これにより、２つのエナンチオマーの分離を、２つの相、つまり、より溶解性の低いコンジュゲートを含有する固相と、分割剤とコンジュゲートしなかったエナンチオマーを含有する溶液相との２つの相の分離に変換する。
特定の分割に使用される分割剤の選択又は定式化の間、従来の分割、及び「１／２モル法」を適用する分割の両方において、不運なことに、安全に参照される一般基準がない。
分割剤を選択するガイドとなり得る合理的な基準は、特定の化合物群のみに適用され得る；例えば、Ｃ２対称性を有する物質が、同様の対称性を有するキラル補助基により、効果的に分割され得ることが見出されている（非特許文献５）。しかしながら、斯かる規則は、絶対的な価値はなく、さらに、斯かる対称性を有する対称となる物質の数が少ない。
分割剤を同定するための異なる基準（非特許文献６）は、分割する物質とできるだけ等量であるように分割剤を選択することを基礎とする。この基準は、ラセミ混合物においてマンデル酸と種々置換されたα−フェニルエチルアミンの分割に適用されている。示されているように、環上に置換基を有するアミンは、アナログの置換を有するマンデル酸により、より効果的に分割される。
不運なことに、斯かる基準の適用は、各ラセミ混合物の分割剤の合成を必要とし、分割することよりも、エナンチオマーの分離の問題をシフトするものである。
従って、ジアステレオ異性体の塩の形成によるエナンチオマーの分離の適用分野を広げるため、分割剤の数を増やす必要がある。
分割剤の一群が同定されており、その構造は、３つの異なる構造要素の組合せに由来する。つまり：ａ）エナンチオマー体の両方の形態及び低いコストで市販のエナンチオマー的に純粋な化合物から形成可能な不斉中心；ｂ）ラセミ混合物の成分とコンジュゲートし得る官能基（酸又は塩基性の基）：ｃ）結晶化度を付与可能で、且つジアステレオ異性体のコンジュゲートの溶解性を調節し得る一群；である。
国際公開第２００２／０６０９２６号パンフレット Ｇｉｔｔｏｓ，Ｍ．及びＧｅｒａｒｄ，Ｊ．、ＢＥ８７３７６６（１９７９年５月１６日付け） Ｋｌｅｅｍｉｓ，Ｗ．Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．、ＤＥ１９６０００３４（１９９７年） Ａｃｈａｒｄ，Ｄ．；Ｊｉｍｏｎｅｔ，Ｐ．；Ｍａｉｌｌｉｅｔ，Ｐ．；及びＳａｂｕｃｏ，Ｊ．Ｆ．、国際公開第２００１／００９１２７号パンフレット Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ａ．，Ｂｏｒｍａｎｎ，Ｂ．Ｇ．，Ｆｒｙｅ，Ｌ．Ｌ．，及びＷｕＪ．Ｐ．，米国特許第６，３５５，６６４号明細書 Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ａ．，ＢｏｒｍａｎｎＢ．Ｇ．，Ｆｒｙｅ，Ｌ．Ｌ．，及びＷｕＪ．Ｐ．，９８／３９３０３号パンフレット Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｒ．Ａ．著、"Ｃｈｉｒｏｔｅｃｎｏｌｏｇｙ"、 １９９３年、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ａ．Ｎ．、Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ，Ｇ．Ｎ．、及びＣｒｏｓｂｙ，Ｊ．編、"Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ"、１９９２年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ａ．Ｎ．、Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ，Ｇ．Ｎ．及びＣｒｏｓｂｙ，Ｊ．編、"Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＩＩ"、１９９７年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著、"Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ"、１９８１年、Ｗｉｌｅｙ Ｓｃｈａｎｚ，Ｈ．Ｊ．、Ｌｉｎｓｅｉｓ，Ｍ．Ａ．、及びＧｉｌｈｅａｎｙ Ｄ．Ｇ著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００３年、１４巻、ｐ．２７６３ Ｋｉｎｂａｒａ，Ｋ．、Ｓａｋａｉ，Ｋ．、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．、Ｎｏｈｉｒａ，Ｈ．、及びＳａｉｇｏ，Ｋ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９６年、７巻、６号、ｐ．１５３９ Ｇｏｕｄｒｅａｕ，Ｎ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｂｏｎｎｅａｕ，Ｐ．；Ｇｏｒｙｓ，Ｖ．；Ｐｌｏｕｆｆｅ，Ｃ．；Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｍ．；Ｌａ ｍａｒｒｅ，Ｄ．；及びＬｌｉａｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ，Ｍ．著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、４７巻、ｐ．１２３ Ｃａｔｉｖｉｅｌａ，Ｃ．；及びＤｉａｚ−ｄｅ−ｖｉｌｌａｇｅｓ，Ｍ．Ｄ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０００年、１１巻、ｐ．６４５ Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ．；Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．；Ｂａｉｌｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｃ．；Ｄｕｃｅｐｐｅ，Ｊ．Ｓ．；Ｓｉｍｏｎｅａｕ，Ｂ．；Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ，Ｋ．；Ｈｏｕｐｉｓ，Ｉ．；Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．；Ｈｅｉｍｒｏｔｈ，Ｈ．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｔ．；及びＳｃｈｎａｕｂｅｌｔ，Ｊ．著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０巻、ｐ．５８６９ Ｑｕｉｎｋｅｒｔ，Ｇ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｕ．；Ｓｔａｒｋ，Ｈ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｄ．；Ａｄａｍ，Ｆ．；Ｂａｉｅｒ，Ｈ．；Ｆｒａｎｋ，Ｇ．；及びＤｕｅｒｎｅｒ，Ｇ．著、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１９９９年、ｐ．１１ Ｃａｔｉｖｉｅｌａ，Ｃ．；及びＤｉａｚ−ｄｅ−ｖｉｌｌａｇｅｓ，Ｍ．Ｄ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８年、９巻、ｐ．３５１７ ＹｅｅＮ．，ＮｕｍｍｙＬ．Ｊ．，ＦｒｕｔｏｓＲ．Ｐ．，ＳｏｎｇＪ．Ｊ．，ＮａｐｏｌｉｔａｎｏＥ．，ＢｙｒｎｅＤ．Ｐ．，ＪｏｎｅｓＰ．Ｊ．，及びＦａｒｉｎａＶ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００３年、１４巻、ｐ．３４９５ Ｂａｄｏｒｒｅｙ，Ｒ．；Ｃａｖｉｔｉｖｉｅｌａ，Ｃ．；Ｄｉａｚ−ｄｅ−Ｖｉｌｌｅｇａｓ，Ｍ．Ｄ．；及びＧaｌｖｅｚ，Ｊ．Ａ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００３年、１４巻、ｐ．２２０１ Ｂａｓｓｉｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｃｒｅｍｌｙｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｊ．Ｍ．；及びＳｗｉｎｂｏｕｒｎｅ，Ｆ．Ｊ．著、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ，Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．、１９９３年、７８巻、ｐ．５５ Ｋｏｌａｓａ，Ｔ．；及びＭｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、５１巻、ｐ．３０５５ Ｃａｔｉｖｉｅｌａ，Ｃ．；Ｄｉａｚ−ｄｅ−Ｖｉｌｌｅｇａｓ，Ｍ．Ｄ．；及びＧａｌｖｅｚ，Ｊ．Ａ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ．、１９９４年、５巻、ｐ．２６１ Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ，Ｅ．；及びＦａｒｉｎａ，Ｖ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００１年、４２巻、ｐ．３２３１
従って、本発明の目的は、対象のエナンチオマーの分離を可能とする分割剤の一群を同定することである。
また、本発明のさらなる目的は、対象のエナンチオマーを高い純度で得ることが可能なラセミ混合物の分割方法を提供することである。
上記の目的は、請求項１に記載のラセミ混合物の分割方法を提供することにより、解決され、これにより、請求項４３に記載の対象のエナンチオマーの新規のジアステレオ異性体複合体の形成が可能となる。
従って、本発明は、ラセミ体の化合物の分割方法に関し、下記の各ステップを有する。
ａ）ラセミ体の化合物を、分割剤と反応させるステップと；
ｂ）この分割剤及び対象のエナンチオマーのジアステレオ異性体複合体を形成するステップと；
ｃ）得たジアステレオ異性体複合体から、対象のエナンチオマーを分離するステップと：
を有し、
上記の分割剤は、式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする。
ここで、Ｃ＊は、不斉中心であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、フェニル、−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｃ＊及びＲ２は、窒素を含む５員環を形成し；
Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ及び−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ４は、水素又は−ＣＨ２−であり；
ＣＲは、１つ以上のハロゲン類で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１２の芳香族基であり、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＳＯ２、及び−Ｃ＝Ｏからなる群から選択される置換基であり；
ｎが０である場合、ｐが１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨ、フェニル及び−ＣＯＯＨからなる群から選択された置換基であるか、或いはＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４が５員環を形成する、
ものである。
他の態様において、本発明は、請求項４３に記載の通り、対象のエナンチオマー、及び式（Ｉ）の化合物からなる分割剤のジアステレオ異性体複合体に関する。
本発明の更なる特徴及び利点は、非限定的で、例示的な目的で提示された各例を参照して下記の詳細な記載から明らかであって、これらの例のいくつかは、１／２モル法を介したラセミ混合物の分割である。
好ましくは、ＣＲは、１つ以上のハロゲン類で置換されたビフェニル又はフェニル基を有する残基である。好ましくは、ＣＲが１つ以上のハロゲンで置換されたフェニルである場合、塩素で二置換されたフェニルである。
好ましくは、ＣＲは、下記からなる群から選択された置換基である。
より好ましくは、ＣＲは、上記のａ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖからなる群から選択された残基である。
本発明によると、ｐは、０又は１であり、ｐが１である場合、Ａは、メチレン基である−ＣＨ２−であることが好ましい。さらに好ましくは、Ａがメチレン残基である場合、ＣＲは、式（Ｉ）の窒素が、４フェニルベンジル（ｃ）基に結合する、ビフェニル基である。
好ましくは、Ｒ１は、メチル又はイソプロピルである。
本発明によると、ｎが１であり、Ｒ３がＣＯであることが好ましく、Ｒ２が−ＮＨ２であることが好ましく、Ｒ４が水素であって、下記式に示す通りである。
又は、Ｒ１、Ｃ＊及びＲ２が窒素を有する５員環を形成し、Ｒ４が水素であって、下記式に示す通りである。
である。ここで、Ｒ１、ｐ、Ａ及びＣＲは、式（Ｉ）と同じ意味を有する。
また、本発明によると、ｎが１であり、Ｒ３が好ましくは−ＣＨ２−であり、Ｒ２が好ましくは−ＮＨ２であり、Ｒ４が水素であって、下記式に示す通りである。
又はＲ１、Ｃ＊及びＲ２が窒素を有する５員環を形成し、Ｒ４が水素であって、下記式に示す通りである。
ここで、Ｒ１、ｐ、Ａ及びＣＲは、式（Ｉ）と同じ意味を有する。
本発明によると、一実施例において、ｎが０であり、Ａが好ましくはメチレン残基である−ＣＨ２−又はＣ＝Ｏであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキルであって、いわゆる下記式に示す通りである。
又はＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４が５員環を形成した化合物であって、下記式に示す通りである。
ここで、ＣＲは、上記のａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖから選択され、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、フェニル又は−ＣＯＯＨであってもよい。
好ましくは、この実施例において、ｎが０であり、Ｒ２が−ＣＯＯＨであり、Ａが−Ｃ＝Ｏであり、ＣＲが上記のａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖから選択され、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキルであって、下記式に示す通りである。
又はＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４は、５員環を形成したものであって、下記式
に示す通りである。
さらに好ましくは、この実施例において、ＣＲは、ビフェニルである。
好ましくは、この実施例において、ｎが０であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨであり、Ａが−ＣＨ２−であり、ＣＲが上記のａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ、ｖからなる群から選択され、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキルであって、下記式に示す通りである。
又はＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４が下記の５員環を形成したものであって、下記式
に示す通りである。
さらに好ましくは、この実施例において、ＣＲは、ビフェニルである。
本発明のさらなる態様において、本発明は、さらに、下記式の新規な化合物に関する。
これは、ｎが０であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がＨであり、ｐが１であり、Ａが−ＣＨ２−であり、ＣＲがビフェニルである式（Ｉ）の分子である。
本発明によると、さらなる実施例において、ｎが０であり、Ｒ２が好ましくは−ＣＯＯＨであり、Ａが好ましくは−ＳＯ２であり、ＣＲが上記のａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖから選択され、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキルであって、下記式に示す通りである。
又はＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４が５員環を形成した下記式に示す通りである。
本発明によると、さらなる実施例において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ２−であり、Ｒ２が−ＮＨ２であり、ｐが０であり、ＣＲが上記のａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ、ｖからなる群から選択され、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキルであって、下記式に示す通りである。
又はＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４が５員環を形成した下記式に示す通りである。
さらに好ましくは、この実施例において、ＣＲは、ビフェニルである。
本発明によると、さらなる実施例において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ２であり、Ｒ２が−ＮＨ２であり、ｐが１であり、Ａが−ＣＨ２であり、ＣＲが上記のａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ、ｖから選択され、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキルである下記式に示す通りである。
又はＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４が５員環を形成した下記式の通りである。
さらに好ましくは、ＣＲは、ビフェニルである。
従って、本発明の他の態様において、対象のエナンチオマー及び分割剤のジアステレオ異性体に関し、これは、式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１がメチルであり、ｐが０又は１であり、Ａが必要であればメチレン残基である−ＣＨ２であり、ＣＲが上記のａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ又はｖである下記式に示す通りのものである。
好ましくは、分割剤は、下記の通りの化合物３３である。
２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオナミド（化合物３３ａ）
２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｂ）
２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−プロピオナミド（化合物３３ｃ）
２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）−１−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｈ）
２−アミノ−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）−１−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｉ）
２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｌ）
２−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｍ）
２−アミノ−Ｎ−（３−ヨード−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｎ）
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｔ）及び
２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｖ）
本発明のさらなる態様において、本発明のジアステレオ異性体は、対象のエナンチオマーと、式（ＩＩ）の化合物である分割剤との複合体であって、この式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ｐが０又は１であり、Ａが必要であればメチレン残基である−ＣＨ２−であり、ＣＲがａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖから選択される、下記式に示すものである。
好ましくは、分割剤は、下記に示す化合物１である。
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ブチルアミド（化合物１ａ）
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−ブチルアミド（化合物１ｌ）
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｍ）
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｎ）
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｔ）
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｖ）
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−ブチルアミド（化合物１ａ’）
本発明の他の態様において、本発明のジアステレオ異性体は、対象のエナンチオマーと、式（ＩＩＩ）の化合物である分割剤との複合体であって、Ｒ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ２が窒素を有する５員環を形成し、ＣＲが上記のａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖから選択され、ｐが０である、式（ＩＩＩ）の化合物であって、下記式に示すものである。
又は、ｐが１であり、Ａが−ＣＨ２−である、下記式に示すものである。
好ましくは、分割剤は、下記式からなる群から選択された化合物３である。
ピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−アミド（化合物３ａ）
ピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−アミド（化合物３ｌ）
ピロリジン−２−カルボン酸（４−ヨードフェニル）−アミド（化合物３ｍ）
ピロリジン−２−カルボン酸（３−ヨードフェニル）−アミド（化合物３ｎ）
ピロリジン−２−カルボン酸（４−ブロモフェニル）−アミド（化合物３ｔ）
ピロリジン−２−カルボン酸（３−ブロモフェニル）−アミド（化合物３ｖ）
好ましくは、分割剤は、下記式の化合物４である。
ピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミド（化合物４ａ）
本発明のさらなる態様において、本発明のジアステレオ異性体は、対象のエナンチオマーと、式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）の化合物である分割剤であって、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨであり、ｐが１であり、Ａが−ＣＨ２−であるものである。
好ましくは、斯かる分割剤は、下記式からなる群から選択されるものである。
２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オール（化合物３４ａ）
２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール（化合物７０ａ）
１−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（化合物３５ａ）
本発明のさらなる態様において、本発明のジアステレオ異性体は、対象のエナンチオマーと、式（Ｉ）の化合物である分割剤との複合体であって、ｎが０であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、ｐが１であり、Ａが−ＣＨ２−であるものである。分割剤は、好ましくは、下記のものである。
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミン（化合物３６ａ）
本発明のさらなる態様において、本発明のジアステレオ異性体は、対象のエナンチオマーと、式（ＸＩＶ）又は（ＸＶ）の化合物である分割剤との複合体である。斯かる分割剤は、下記式からなる群から好ましく選択されるものである。
Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−メチル−１，２−エチレン−ジアミン（化合物５ａ）
Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−３−メチル−１，２−ブチレン−ジアミン（化合物７ａ）
Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−アミノメチル−ピロリジン（化合物９ａ）
本発明のさらなる態様において、本発明のジアステレオ異性体は、対象のエナンチオマーと、式（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）の化合物である分割剤との複合体である。斯かる分割剤は、下記式からなる群から好ましく選択されるものである。
Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−２−メチル−１，２−エチレン−ジアミン（化合物６ａ）
Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−３−メチル−１，２−ブチレン−ジアミン（化合物８ａ）
Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−２−アミノメチル−ピロリジン（化合物１０ａ）
本発明のさらなる態様において、本発明のジアステレオ異性体は、対象のエナンチオマーと、式（Ｘ）又は（ＸＩ）の化合物である分割剤との複合体であって、ｐが１であり、Ａが−ＳＯ２−のものである。斯かる分割剤は、下記式からなる群から好ましく選択されるものである。
２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−プロピオン酸（化合物１１ａ）
３−メチル−２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−酪酸（化合物１２ａ）
１−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１３ａ）
本発明のさらなる態様において、本発明のジアステレオ異性体は、対象のエナンチオマーと、式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の化合物である分割剤との複合体であって、ｐが１であり、Ａが−ＣＯ−であるものである。斯かる分割剤は、下記式からなる群から好ましく選択されるものである。
２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（化合物５７ａ）
２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）］−ピロリジン−カルボン酸（化合物５８ａ）
３−メチル−２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸（化合物６４ａ）
従って、本発明によると、請求項４３に記載の対象のエナンチオマーとともに、結晶性のジアステレオ異性体化合物を形成し得る、請求項１に記載の分割剤の一群を選択する。
特定の理論に固執することなく信じられているように、引用した化合物は、下記の事項の構造において存在する必要がある分割剤として作用する：つまり、対掌性の源、結晶性の源、つまり、所望の結晶特性を与え得る置換基、及び分割される対象の化合物とイオン結合を形成し得る置換基である。
結晶の源として、種々の伸張、配向及びコンフォメーションを有する芳香族置換基が選択されており、π−π相互作用を介して固体構造を安定化することができ、且つ熱力学制御下で結晶化し得るのに必要な混合物において斯かる構造の溶解特性を制御することができる。
対掌性の源として、天然のアミノ酸が選択されている。アミノ酸は、２つのエナンチオマー形態で市販されている低価格の物質からなるものであって；不斉中心を有し、置換基の一つは、幅広い不斉認識の可能性の利点に関して、幅広い極性と立体障害性を変化させることが可能である。さらに、アミノ酸は、溶解性及び結晶特性を制御するようにしてされた置換基を導入するため、且つ分割の対象であるラセミ化合物と結合をそれぞれ形成するため、直接又は改変された形態で使用され得る２つの官能基を有する。
好ましくは、本発明は、一方法に係り、ジアステレオ異性体複合体が、対象のエナンチオマーと分割剤との間で形成され、これは、式（Ｉ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｒ３がＣＯであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ２がＮＨ２であるもの（式（ＩＩ）の化合物）、又はＲ１、Ｃ＊及びＲ２が、窒素を有する５員環を形成し、Ｒ４が水素であるもの（式（ＩＩＩ）の化合物）であり、これは、請求項１０に記載の通りである。
斯かる化合物を調製するため、アミンであるＣＲ−ＮＨ２及びＣＲ−Ａ−ＮＨ２であって、Ａがメチレン基であるものを使用する：
ＣＲ−ＣＨ２−ＮＨ２又はＣＲ−ＮＨ２
ここで、ＣＲは、市販されていない場合、有機合成において公知の方法に従って調製されるａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖからなる群から選択される。
特に、ＣＲがａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖの特定の置換基を含有するアミンの場合、
ＣＲがそれぞれｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖであるアミン４０ｂ、４０ｈ、４０ｉ、４０ｍ、４０ｎ、４０ｔ及び４０ｖは、市販されており；
ＣＲがａであるアミン４０ａは、関連するビフェニルをニトロ化し、その後還元して、調製され、
アミン４０ｌは、３−ブロモアニリンを用いたフェニルボロン酸のパラジウム触媒縮合（Ｓｕｚｕｋｉ反応）により、定量的収率で且つ化学的純粋な形態で合成され；
アミンＣＲ−ＣＨ２−ＮＨ２である４０ｃは、ビフェニルカルボン酸の塩化物から出発して、対応するアミドを所望のアミンに還元することにより、合成される。
従って、下記に示すスキーム１を参照すると、請求項１０に記載の本発明のジアステレオ異性体を形成するための分割剤は、例えば、それぞれ式３７α、３７β及び３７γに示すアラニン、バリン及びプロリンのアミノ酸分子から出発して取得可能であって、そのアミノ基は、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートなどの置換基３８で保護されており、その後、ｐが１であり、Ａが−ＣＨ２−であり、ＣＲが置換基ａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖである場合、ｉ−ブチルクロロフォルミエート及びＮ−メチルモルフォリンを用いて好ましく活性化した後、適当な溶媒の存在下で、アミンであるＣＲ−（Ａ）ｐ−ＮＨ２と縮合される。
保護された誘導体である式４１α、４１β、４１γは、その後、脱保護され、Ｒ１がメチル又はプロピルである式（ＩＩ）に示す分割剤、又は式（ＩＩＩ）に示す分割剤を得る。
ＣＲがａである式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、式４１α、４１β及び４１γのブロモアニリドであって、ｐが０であり、ＣＲが４−ブロモフェニルであり、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ）で保護された分子から出発して、得てもよい。保護されたブロモアニリドは、パラジウム触媒の存在下、フェニルボロン酸とのクロスカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ反応）により、その後、脱保護により、それぞれ、式３３ａ、１ａ及び３ａの４−アミノビフェニル誘導体に変換されてもよい。
代替的に、本発明による方法において、ｎが１である分割剤は、請求項１１に記載の通り、Ｒ３が−ＣＨ２−であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ２がＮＨ２である化合物（式（ＩＶ）の化合物）、又はＲ１、Ｃ＊及びＲ２が窒素を有する５員環を形成し、Ｒ４が水素である化合物（式（Ｖ）の化合物）である。
斯かる化合物は、複合体ＢＨ３／Ｍｅ２Ｓを用いた還元を介してスキーム１に従って合成された化合物から得てもよい。
また、本発明は、ジアステレオ異性体の形成にも係り、ここで、分割剤は、請求項１６に記載の通り、ｎが０であり、Ａがメチレン残基である−ＣＨ２−又はＣ＝Ｏであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキルであり、好ましくは、−ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨ、フェニル又は−ＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物（式（ＩＶ）の化合物）、又はＲ１、Ｃ＊及びＲ４が５員環を形成した化合物（式（ＶＩＩ）の化合物）である。
斯かる分割剤は、下記のスキーム２に従って、得られる。得た化合物は、式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のものであり、ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒ２が−ＣＯＯＨである式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物である。特に、アラニンメチルエステル５４、バリンメチルエステル６３、プロリンメチルエステル５５及びフェニルエチルアミン５６は、適当な溶媒の存在下で、ＣＲ−ＣＯ−Ｃｌと縮合される。ここで、ＣＲは、ａ、ｂ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖからなる群から選択された残基である。得た産物は、その後、複合体ＢＨ３／Ｍｅ２Ｓを用いて、アミノアルコール、又は式（ＶＩ）の化合物に還元される。
特に、ＣＲが置換基ａである場合、請求項１７による化合物３６ａが調製される。
また、本発明は、ジアステレオ異性体に係り、分割剤は、請求項２２に記載の通り、ｎが０であり、Ａが残基ＳＯ２であり、Ｒ２が−ＣＯＯＨであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキル、好ましくは−ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）の化合物（Ｒ４がＨである式（Ｘ）の化合物）、又はＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４が５員環を形成した化合物（Ｒ４が−ＣＨ２−である式（ＸＩ）の化合物）である。
斯かる化合物は、下記のスキーム３に従って得られる。特に、アラニンメチルエステル塩酸塩、バリンメチルエステル塩酸塩及びプロリンメチルエステル塩酸塩は、適当な溶媒の存在下、スルフォニルクロライドを用いて縮合され、その後、鹸化され、且つ式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物に加水分解される。
対象となるエナンチオマー及び式（Ｉ）の分割剤により形成される本発明による方法及びジアステレオ異性体は、ラセミ混合物を分離するのに適する。
好ましくは、分割剤とラセミ混合物とのモル比は、１：２以下であり、より好ましくは１：２である。
本発明によると、本発明の方法のラセミ化合物は、酸であっても、塩基であってもよい。
特に、本発明によると、請求項３２に記載の２−テトラヒドロフランカルボン酸を分割することが可能である。
これは、化学的医薬分野において、最も重要な分子である。この構造は、抗菌性を有する非天然ベータラクタムであるフロペネム（ｆｕｒｏｐｅｎｅｍ）や、降圧剤であるテラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）などの複数の薬物に導入される。さらに、その対応するアルコールは、多くの心虚血症状を予防し且つ処置するのに有用なカルシウムチャネルの強力なブロッカーであるフルニジピン（ｆｕｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）の構造中に存在する。今日まで、この酸は、ブルシン（ｂｒｕｃｉｎｅ）の分割を介して鏡像異性体的に純粋に得られてきた。しかしながら、その化学的収率は、低い（１２％）。工業レベルでは、ＴＨＦＣは、酵素反応的な分割を介して得られてきた。鏡像体過剰率はこの技術を介して高いが、収率は、むしろ低い（最大で３６％）。下記の実験部で明らかになるが、本発明によると、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を有するジアステレオマーは、収率８５％及び鏡像体過剰率９５％で取得可能である。
本発明の方法は、請求項３５に記載の１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを分割するのにも用いられる。
斯かるアミンは、分割剤として最も広く使用されるもののひとつであるフェニルエチルアミンのフェニログ（ｐｈｅｎｙｌｏｇｕｅ）である。下記の実験部で明らかになるが、本発明によると、（Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを有するジアステレオマーは、収率７６％及び鏡像体過剰率１００％で取得可能である。
ラセミ混合物から本発明の分割剤により分割される対象のその他のエナンチオマーは、（Ｄ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（Ｑ）である。
２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸Ｑは、環状のアミノ酸、特に、興味ある医薬品の複数のオリゴペプチドに存在する、２−ビニル−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸の前駆体として使用されてきた。事実、斯かる酸は、非特許文献７〜９及び特許文献１に述べられるように、公知である。上記の二酸もまた、エストロン（非特許文献１０）の、若しくはＧＡＢＡ−トランスアミナーゼの阻害剤として公知の５−ビニル−２−ピロリジノンの誘導体のエナンチオ選択合成用の、又は２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−カルボキシアミド及びアミン（他の興味ある化合物の合成の中間体：特許文献３）の合成用のキラルシントンとして、公知である。
従って、本発明は、請求項３７に記載のジカルボン酸Ｑの分割にも関する。
本発明による分離方法によりひとたび得られた、興味あるエナンチオマーであるエナンチオマーＱは、塩基溶液に投入され、その後、酸性化され、エーテルなどの有機相から抽出され、医薬的に興味ある第四級アミノ酸に変換される。
本発明のさらなる態様によると、エナンチオマーＱをアミノ基が保護された第四級アミノ酸、つまり（Ｄ）−２−ビニル−１−アミノ−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸へと変換する方法は、請求項７９に記載の通りである。本発明の斯かる方法は、下記の各ステップを有する。
つまり：
ｉ）（Ｄ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸のカルボキシル基をエステル化するステップと；
ｉｉ）アミノ基で保護されたメチルエステルアミノ酸へと変換するステップと；
ｉｉｉ）その酸基を除去し、アミノ基で保護された（Ｄ）−２−ビニル−１−アミノ−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸を得るステップと；
を有する。
下記のスキーム４を参照すると、ステップｉ）は、２つのサブステップを提供する：その第一のサブステップは、（Ｄ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸Ｑのカルボキシル基をエステル化して、化合物Ｑ１を得るステップであり、その第二のサブステップは、例えば水性メタノールの存在下で１当量のＫＯＨを使用することにより、２つのエステル基のうちのひとつを脱メチル化して、この方法により化合物Ｑ２を得るステップである；興味あるアミノ酸の調製方法のステップｉｉ）は、例えば、化合物Ｑ２とトリエチルアミンとの反応、その後のイソブチルクロロホルミエートとの反応、さらにその後のアルカリアジドとの反応を介して、Ｑ２のカルボキシル基を、アミノ基で保護された基へと変換して、化合物Ｑ３を得ることからなる。ステップｉｉｉ）は、酸基を除去して、Ｂｏｃ保護された興味あるアミノ酸Ｑ４を得ることからなる。
本発明の利点において、本発明の分割方法により分離された興味の対象ではないエナンチオマーが回収され得ることである。特に、左旋性のＬ−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸のエナンチオマーは、回収され、請求項８１に記載のラセミ体である２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸へとラセミ化され、これから、興味ある右旋性のエナンチオマーＱが、本発明の分割により、取得可能である。特に、スキーム５を参照すると、エナンチオマーＬのカルボキシル基は、両方ともエステル化され、シクロプロパン環は、例えば臭化水素（ｂｒｏｍｉｄｒｉｃ ａｃｉｄ）及び酢酸を用いた適当な処理により、開環され、化合物Ｔが得られる。斯かる化合物は、その後、再度環化され、エステル化された２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸のラセミ体のジエステルが得られ、エステル基を除去することにより、興味あるラセミ体が生成され、分割の後にエナンチオマーＱが提供される。
その他の態様において、本発明は、左旋性の３−フェニル−２−シアノ−２−メチルプロパン酸のエナンチオマーであって、臭素原子でフェニルのパラ位が任意に置換されたものの分離に関する。斯かる左旋性のエナンチオマーは、請求項４０に記載の本発明によるラセミ体である３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロパン酸から有利に分離され得る。
３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロパン酸の左旋性のエナンチオマーは、下記の式に示される通りである。
ここで、Ｒは、水素又は臭素であってもよく、ひとたび分割されると、非特許文献１１及び特許文献４〜６に記載のとおりの特別な機能的特性を有する複数のオリゴペプチドにおけるタンパク性の成分（ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）として、又は抗炎症活性を有するイダントインなどの非ペプチド性物質の成分であるＢｉｒｔ−３７７として（非特許文献１２）使用され得る第四級アミノ酸に鏡像異性体的に便利に変換されてもよい。
上記のラセミ混合物中のマロニトリル誘導体の分割及び生成したエナンチオマーの興味ある第四級アミノ酸への変換は、近年、非特許文献１３に述べられている。
斯かる方法によると、ラセミ体であるマロニトリル誘導体は、２つのエナンチオマーにおいて従来の分割により、分離されてきた。使用する分離剤は、特定のキラル体であるノレフェドリン（ｎｏｒｅｆｅｄｒｉｎｅ）であり、得たジアステレオマーから、ＮＭＲ分光法により適当な溶媒において再結晶したジアステレオマー組成物を同定して４１％の収率で、左旋性のエナンチオマーを分離していた。この方法によると、得た２つのエナンチオマーは、有機合成の従来法により、興味あるアミノ酸へと変換されていた。
しかしながら、分割のキラルアジュバントとしての（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリンの使用は、法的ないくつかの制約にさらされる。事実、ノレフェドリン又はフェニルプロパノールアミンは、麻薬性物質のクラスに属し、従って、登録の制約を受け、且つ、麻薬性物質に特有の特別の調達方法に付される。
本発明による方法により、高い鏡像体過剰率でマロニトリル誘導体を分割することが可能であった。
本発明の有利性として、臭素元素によりパラ位を任意に置換される本発明による分離されたエナンチオマーは、有機合成の方法により、興味ある第四級アミノ酸に変換され得る。ここで使用する方法によると、ひとたび左旋性エナンチオマーが分離されると、塩基環境下で処理され、ニトリル基がアミド基に変換され、その後、酸処理及び有機相での抽出、分解及び酸環境下での開環、及び結果としてのアミノ酸化合物の分離に付される。
下記のスキーム６を参照すると、左旋性の化合物Ｖである（Ｌ）−３−（４−ｓｏｓｔ）−シアノ−２−メチル−プロピオン酸（ここで、ｓｏｓｔは、水素又は臭素元素であり得る）は、例えばＮａＯＨなどの塩基環境中で過酸化水素で処理され、続いてＨＣｌで処理され、アミドＶ’を得て、これは、例えば、ジクロロメタンなどの有機相から抽出される。
化合物Ｖ’は、その後、溶媒に溶解され、ヨードベンゼン二酢酸で処理され、５員の複素環化合物Ｚへと分解される。
化合物Ｚは、その後、還流下の酸溶液に投入され、ジクロロメタンで抽出された後、その水相に、興味ある生成物、つまり、第四級アミノ酸である２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸を得た。後者は、好ましくは塩酸塩などの塩の形態で分離される。
本発明の利点のある態様によると、本発明の分割により分離された興味のないエナンチオマーであって臭素原子によりフェニルのパラ位に任意に置換されたものを回収し得る。特に、右旋性のエナンチオマーである３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸は、回収され、請求項８３に記載のラセミ体である３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸にラセミ化され、これから、本発明の分割方法により、興味ある左旋性エナンチオマーが、取得され得る。
本発明の方法の前駆体である斯かるマロニトリル化合物の再生利用のサイクルは、下記のステップを有する。
つまり：
右旋性のエナンチオマーである（Ｄ）−３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸を脱カルボキシル基化するステップと；
不斉炭素をカルボキシル化するステップと；
カルボキシル基を鹸化して、ラセミ体である３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸を得るステップと；
を有し、ｓｏｓｔは、水素又は臭素原子であり得る。
下記のスキーム７を参照すると、特に、右旋性のエナンチオマーの脱カルボキシル化のステップは、例えばマイクロ波の照射などの熱により起こり、脱カルボキシル基化のステップは、約８０℃の温度で好ましくはリチウムエサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＳｉＮ）などの塩基を用いた処理を行った後、例えばエチルクロロフォルミエートなどのアルキルクロロフォルミエートを用いた反応を介して起こる。ひとたび室温において、得た残渣は、水相と有機相とに分けられ、これから、鹸化及び酸性化された後、ラセミ体である３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−メチル−プロピオン酸からなる所望のカルボキシレートが抽出される。
本発明について、マロンアミド誘導体の分割及びその第四級アミノ酸への変換の方法の例、及び前駆体化合物としての第一の方法に使用するマロニトリル誘導体の調製方法の例について、詳細に述べる。
上記の反応による本発明の化合物の調製例について、下述する。
ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳ（トリメチルシラン）を用いることにより、Ｂｒｕｃｋｅｒ社製ＡＣ２００で行った。重水素溶媒として、ＣＤＣｌ３及びＤＭＳＯを用いた。市販の化合物の全てを精製を行わずに使用した。ＴＬＣ分析は、アルミニウムに支持した蛍光試薬を含有するシリカゲルスラブ（Ｍｅｒｃｋ社製６０Ｆ２５４）上で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（Ｅ／Ａ）の混合物を用いて、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ社製，２３０〜４００メッシュ）上で行った。融点は、Ｋｏｆｌｅｒ装置により測定した。鏡像体過剰率は、Ａｓｔｅｃ Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ社製ＧＴＡカラム（ガンマシクロデキストリン、トリフルオロアセチル）上の静的な不斉相上でのガスクロマトグラフィーにより、又はＣｈｒｏｍａｔｅｃｈ社製Ｃｈｉｒａｌ ＡＧＴカラム（シリカ上に支持された糖タンパク質）上の静的な不斉相上でのＨＰＬＣにより同定した。
例１
化合物３３、並びに式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物の合成
１）アミノ酸誘導体であるｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−アラニン３９α、ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン３９β及びｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−バリン ３９γの合成の一般的方法
ＮａＯＨ（１２ｇ、３００ミリモル）を有する３００ｍＬのＨ２Ｏの溶液に、適当なアミノ酸（３００ミリモル）を室温で添加し、この溶液を、２００ｍＬのｔ−ＢｕＯＨで希釈した。その後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．２当量、７．５２ｇ）を一部に添加した。ＣＯ２が展開した。その後、この溶液を室温で４８時間攪拌し、その後、１ＭのＫＨＳＯ４でｐＨを１〜１．５にまで酸性化した。この酸性の溶液を、その後、塩化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣は、淡い黄色の油状物であって、非常に緩徐に結晶化した。
３９α ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−アラニンの合成
２６．７ｇの（Ｌ）−アラニンから出発して、上記の一般的方法１）に従って５０ｇ（収率８８％）のものを得た。融点８４℃、１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．９，２８．８，４９．７，５０．８，１５６．０，１７８．０
３９β ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−バリンの合成
３５．１ｇの（Ｌ）−バリンから出発して、上記の一般的方法１）に従って５８．８ｇ（収率９０％）のものを得た。融点８４℃．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．１，１９．７，２８．９，３１．６，５９．０，８０．６，１５６．５，１７７．２。
３９γ ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−バリンの合成
３４．５ｇの（Ｌ）−プロリンから出発して、上記の一般的方法１）に従って５６．４ｇ（収率８７％）のものを得た。融点８４℃．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２４．２，２８．８，３１．５，４６．９，５９．５，８０．８，１５６．０，１７７．９。
２）ｔ−ブトキシカルボニルアミド４１α、４１β、４１γの合成の一般的方法
０℃に冷却したｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸（３０ミリモル）を有するＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルフォリン（３．３ｍｌ，３０ミリモル），ｉ−ブチルクロロフォルミエート（３０ミリモル，３．９ｍｌ）を続けて添加し、その懸濁液を室温で６時間攪拌した。その後、適当なアミン（ＣＲ＝ａ，ｂ，ｈ，ｉ，ｌ，ｍ，ｎ，ｔ，ｖ）（４．７ｇ，３０ミリモル）を一部に添加し、得た懸濁液を室温で一昼夜攪拌した。減圧下でＴＨＦを除き、その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その有機相を、希塩酸で洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。結晶性の固体となった残渣を、ヘキサンで粉砕した。
ｐが０であり、ＣＲがビフェニル（ａ）である４１α、つまり［１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルアラニン３９α（５．７ｇ）及び（１，１’）−ビフェニル−４−アミン４０ａ（４．７ｇ）から出発して、例１の２）の一般的方法に従って、９ｇ（収率９５％）のものを得た。融点１７４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４８（１２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（９Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｂｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．６，２８．９，５１．５，１２０．７，１２７．３，１２７．５，１２７．９，１２９．３，１３７．５，１３７．９，１４１．１，１７２．２。
ｐが０であり、ＣＲがビフェニル（ｂ）であるである４１α、つまり［１−（１，１’−ビフェニル−２−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルアラニン３９α（５．７ｇ）及び２−（１，１’−ビフェニル）アミン４０ｂ（４．７ｇ）から出発して、例１の２）の一般的方法に従って、７．９ｇ（収率７７％）のものを得た。融点１６７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０５−７．４４（９Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．９６，２８．８４，５１．５９，１２１．８７，１２５．１１，１２８．５８，１２９．００，１２９．６９，１２９．７７，１３０．７１，１３４．９９，１３８．５６，１５６．２０，１７１．３４。
ｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲ＝ビフェニル（ａ）である４１α、つまり、｛１−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルアラニン３９α（５．７ｇ）及び（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）アミン４０ｃ（５．５ｇ）から出発して、例１の２）の一般的方法に従って、８．３ｇ（収率７８％）の４１αを得た。融点１６５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．９７（９Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．７５（ｂ．ｓ，１Ｈ），７．１７−７．４９（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１９．０４，２８．９４，４３．７１，５０．８３，１２７．７０，１２８．０３，１２８．６６，１２９．４４，１３７．８１，１４０．５０，１４１．００，１４６．００，１５５．５０，１７３．３６。
ｐが０でありＣＲが２，３−ジクロロフェニル（ｈ）である４１α、つまり、［１−（２，３−ジクロロフェニル−１−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル合成
ｔ−ブトキシカルボニルアラニン３９α（５．７ｇ）及び２，３−ジクロロフェニルアミン４０ｈ（４．８ｇ）から出発して、例１の２）の一般的方法に従って、淡黄色の結晶性の固体である６．９ｇ（収率６５．５％）のものを得た。融点１３４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３５（１２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．０，２８．９，５１．７，１２０．１，１２２．４，１２５．９，１２８．２，１３３．３，１３６．７，１５６．２，１５６．２，１７１．８。
ｐが０であり、ＣＲが３，５−ジクロロフェニル（ｉ）である４１α、つまり［１−（３，５−ジクロロフェニル−１−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルアラニン３９α（５．７ｇ）及び３，５−ジクロロアニリン４０ｉ（４．９ｇ）から出発して、例１の２）の一般的方法に従って、淡黄色の結晶性の固体である６．８ｇ（収率６４％）のものを得た。融点１３３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４），１．４２（９Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．３，２８．９，５１．６，１１８．３，１２４．４，１３５．４，１４０．３，１５７．０，１７２．４。
ｐが０でありＣＲがビフェニル（ｌ）である４１α、つまり、［１−（１，１’−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｉ）３−フェニルアニリン４０ｌの調製
フェニルボロン酸（１０．５ｇ，８６．４ミリモル）を有する１００ｍＬのＭｅＯＨの溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８．３ｇ，１７２．２ミリモル）及び３−ブロモアニリン（１４．９ｇ，８６．４ミリモル）を続けて添加した。得た懸濁液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５００ｍｇ，２．１６ミリモル）を添加し、黒色の懸濁液となるまで、溶媒を還流して、加熱した；その懸濁液を、室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、黒色の沈殿物を濾過で除去した。濾過物を、減圧下で濃縮し、残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２で分割した。その有機相を、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で濃縮して、茶色の油状物として３−フェニルアニリンを得た（１４．６ｇ，収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：６．６８−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：１１４．５，１１４．７，１１８．２，１２７．７，１２９．２，１３０．３，１４１．９，１４３．０，１４７．３。
ｉｉ）４１αの合成
０℃に冷却したｔ−ブトキシカルボニルアラニン３９α（８．０ｇ，４２．５ミリモル）を有するＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルフォリン（４．７ｍＬ，４２．５ミリモル）及びｉ−ブチルクロロフォルミエート（５．５ｍＬ，４２．５ミリモル）を一部に続けて添加し、得た懸濁液を室温で３０分間攪拌した。上記の通り調製した３−フェニルアニリン４０ｌを添加し、室温で４８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧したで除去し、その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、その有機相を、希塩酸、Ｈ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３塩で洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。Ｅｔ２Ｏで粉砕した後に、白色の結晶性の固形物として、残渣を得た。（１３．７ｇ，収率９４．５％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、続くステップに使用した。融点１２４−１２５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２９−７．４９（７Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８．０，２８．２，５０．５，７８．１，１１７．４，１１８．２，１２１．６，１２６．６，１２７．６，１２９．０，１２９．４，１３９．７，１４０．２，１４０．８，１５５．２，１７２．１。
ｐが０でありＣＲがヨードフェニル（ｍ）である４１α、つまり、［１−（４−ヨード−フェニルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
３９α（９．５ｇ，５０ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（５．５ｍＬ，５０ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（６．５ｍＬ，４４．３ミリモル）及び４−ヨードアニリン４０ｍ（１０．９ｇ，５０ミリモル）から出発して、上記の４１α（ＣＲ＝１）の方法に従った。得た残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１７．９ｇ，収率９１．８％）。なお、これを、さらなる精製を行うことなく、続くステップに使用した。融点１６５−１６７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．９，２８．２，５０．５，７８．０，８６．５，１２１．４，１３７．３，１３８．９，１５５．２，１７２．１。
ｐが０でありＣＲが３−ヨードフェニル（ｎ）である４１α、つまり［１−（３−ヨード−フェニルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
３９α（６．９ｇ，３６．５ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（４．０ｍＬ，３６．５ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（４．７ｍＬ，３６．５ミリモル）及び３−ヨードアニリン４０ｎ（８．０ｇ，３６．５ミリモル）から出発して、上記の４１α（ＣＲ＝ｌ）の方法に従った。ヘキサンで粉砕した後に、白色の固形物として、残渣を得た（１２．３ｇ，収率８６．９％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点１２９−１３０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０３−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．９，２８．２，５０．５，７８．１，９４．６，１１８．３，１２７．３，１３０．８，１３１．７，１４０．５，１５５．２，１７２．２。
ｐが０であり、ＣＲが４−ブロモフェニル（ｔ）であり４１α、つまり、［１−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
３９α（９．５ｇ，５０ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（５．５ｍＬ，５０ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（６．５ｍＬ，５０ミリモル）及び４−ブロモアニリン４０ｔ（８．６ｇ，５０ミリモル）から出発して、上記の４１α（ＣＲ＝ｌ）の方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１５．１ｇ，収率８８．０％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点１６０−１６１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．９，２８．２，５０．５，７８．０，１１４．７，１２１．１，１３１．５，１３８．５，１５５．２，１７２．１。
ｐが０でありＣＲが３−ブロモフェニル（ｖ）である４１α、つまり［１−（３−ブロモ−フェニルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
３９α（９．５ｇ，５０ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（５．５ｍＬ，５０ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（６．５ｍＬ，５０ミリモル）及び３−ブロモアニリン４０ｖ（８．６ｇ，５０ミリモル）から出発して、４１α（ＣＲ＝ｌ）の上記の合成方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１４．６ｇ，収率８５．１％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点１３０−１３１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．８，２８．２，５０．５，７８．１，１１７．９，１２１．４，１２５．８，１３０．７，１４０．７，１５５．２，１７２．３。
ｐが０でありＣＲがビフェニル（ａ）である４１β、つまり、［１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
６．５ｇのｔ−ブトキシカルボニルバリン３９β及び（１，１’）−ビフェニル−４−アミン４０ａ（４．７ｇ）から出発して、例１の２）の一般的方法に従って、１０．６ｇの白色の固形物を得た（収率９６％）。融点１７４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．０５（６Ｈ，ｍ ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．２．２０（１Ｈ，ｍ）．４．１８（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．５８（９Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｂｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１９．０，１９．７，２８．６，２９．０，３１．５，６１．７，８０．９，１２０．９，１２７．４，１２７．６，１２８．０，１２９．３，１３７．７，１３７．９，１４１．１，１５７．２，１７１．４。
ｐが０でありＣＲがビフェニル（ｌ）である４１β、つまり、［１−（１，１’−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
０℃に冷却したｔ−ブトキシカルボニルバリン３９β（９．６ｇ，４４．３ミリモル）を有するＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルフォリン（４．９ｍＬ，４４．３ミリモル）及びｉ−ブチルクロロフォルミエート（５．７ｍＬ，４４．３ミリモル）を一部に続けて添加し、得た懸濁液を、室温で３０分間攪拌した。３−フェニルアニリン４０ｌ（７．５ｇ，４４．３ミリモル）をその後添加し、室温で４８時間攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その有機相を、希塩酸、Ｈ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３塩で洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。Ｅｔ２Ｏで粉砕した後、茶色の油状物として、残渣を得た（１６．３ｇ，収率１００％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．１，１９．２，２８．５，３１．０，５９．９，７９．５，１１９．９，１２０．５，１２３．５，１２７．７，１２７．９，１２９．３，１２９．５，１３６．５，１３６．７，１３９．０，１５６．０，１７２．０。
ｐが０でありＣＲが４−ヨードフェニル（ｍ）である４１β、つまり［１−（４−ヨードフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルバリン３９β（１０．９ｇ，５０ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（５．５ｍＬ，５０ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（６．５ｍＬ，５０ミリモル）及び４−ヨードアニリン４０ｍ（１０．９ｇ，５０ミリモル）から出発して、４１β（ＣＲ＝ｌ）の上記の合成方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１７．５ｇ，収率８３．７％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点１７４−１７７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．９６（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８．５，１９．２，２８．２，３０．３，６０．７，７８．１，８６．７，１２１．４，１３７．４，１３８．７，１５５．６，１７１．０。
ｐが０でありＣＲがヨードフェニル（ｎ）である４１β、つまり、［１−（３−ヨードフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルバリン３９β（７．９ｇ，３６．５ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（４．０ｍＬ，３６．５ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（４．７ｍＬ，３６．５ミリモル）及び３−ヨードアニリン４０ｎ（１０．９ｇ，５０ミリモル）から出発して、４１β（ＣＲ＝ｌ）の上記の合成方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１１．２ｇ，収率７３．２％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点１５１−１５３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８．５，１９．２，２８．２，３０．２，６０．７，７８．１，９４．６，１１８．４，１２７．３，１３０．８，１３１．８，１４０．３，１５５．６，１７１．１。
ｐが０でありＣＲがブロモフェニル（ｔ）である４１β、つまり、［１−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルバリン３９β（１０．９ｇ，５０ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（５．５ｍＬ，５０ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（６．５ｍＬ，５０ミリモル）及び４−ブロモアニリン４０ｔ（８．６ｇ，５０ミリモル）から出発して、４１β（ＣＲ＝ｌ）の上記の合成方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として、残渣を得た（１４．０ｇ，収率７５．４％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点１５６−１５８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８．５，１９．２，２８．２，３０．３，６０．６，７８．１，１１４．８，１２１．１，１３１．５，１３８．２，１５５．６，１７１．０。
ｐが０でありＣＲが３−ブロモフェニル（ｖ）である４１β、つまり［１−（３−ブロモフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルバリン３９β（１０．９ｇ，５０ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（５．５ｍＬ，５０ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（６．５ｍＬ，５０ミリモル）及び３−ブロモアニリン４０ｖ（１０．９ｇ，５０ミリモル）から出発して、４１β（ＣＲ＝ｌ）の上記の合成方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１０．５ｇ，収率５６．６％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点１４４−１４８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．９６（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８．５，１９．２，２８．２，３０．２，６０．７，７８．１，１１７．９，１２１．５，１２１．６，１２５．９，１３０．８，１４０．４，１５５．６，１７１．２。
ｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）である４１β、つまり｛１−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルバリン３９β（７．６ｇ）及び（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）アミン４０ｃ（５．５ｇ）から出発して、例１の２）の一般的方法に従って、１０．７ｇの白色の固形物（収率８０％）を得た。融点１６５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．９６（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｔＪ＝７．９Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４−７．４３（６Ｈ，ｍ）７．４７−７．６４（３Ｈ，ｍ）８．４１（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．２，１９．３，２８．１，３０．３，４１．７，６０，０，７７．９，１２６．５，１２７．２，１２７．８，１２８．２，１２８．９，１３８．７，１４０，０，１５５．５，１７１．５。
ｐが０でありＣＲがビフェニル（ａ）である４１γ、つまり２−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
６．５ｇのｔ−ブトキシカルボニルプロリン３９γ及び（１，１’）−ビフェニル−４−アミン４０ａ（４．７ｇ）から出発して、例１の２）の一般的方法に従って、１０．７ｇの白色の結晶性の固形物を得た（収率９７％）。融点１７４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ），３．３６（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．５８（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２５．１，２８．３，２９．０，４７．８，６１．２，８１．５，１２０．７，１２７．３，１２７．４，１２８．０，１２９．３，１４１．２，１５７．７，１７０．９。
ｐが０でありＣＲがビフェニル（ｌ）である４１γ、つまり［１−（１，１’−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
０℃に冷却したｔ−ブトキシカルボニルプロリン３９γ（９．５ｇ，４４．３ミリモル）を有するＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルフォリン（４．９ｍＬ，４４．３ミリモル）及びｉ−ブチルクロロフォルミエート（５．７ｍＬ，４４．３ミリモル）を一部に続けて添加し、得た懸濁液を室温で３０分間攪拌した。３−フェニルアニリン４０ｌ（７．５ｇ，４４．３ミリモル）をその後添加し、室温で４８時間攪拌した。減圧下でＴＨＦを除き、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その有機相を希塩酸、Ｈ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３塩で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。Ｅｔ２Ｏで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として、残渣を得た（１２．８ｇ，収率７８．８％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点１４１−１４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．７０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．６０（９Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：２３．７，２８．０，３０．６，４６．６，６０．３，７８．５，１１７．５，１１８．３，１２１．６，１２６．６，１２７．６，１２９．０，１２９．４，１３９．７，１４０．１，１４０．７，１５３．４，１７１．５。
ｐが０でありＣＲが４−ヨードフェニル（ｍ）である４１γ、つまり［１−（４−ヨードフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルプロリン３９γ（９．５ｇ，４４．３ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（５．５ｍＬ，５０ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（６．５ｍＬ，５０ミリモル）及び４−ヨードアニリン４０ｍ（１０．９ｇ，５０ミリモル）から出発して、４１γ（ＣＲ＝ｌ）の上記の合成方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１９．８ｇ，収率９５．１％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点２０８−２１１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．１７−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２３（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：２３．１，２７．７，３０．２，４６．３，６０．１，７８．３，８５．９，１２１．３，１３６．９，１３８．６，１５３．３，１７１．１。
ｐが０でありＣＲがヨードフェニル（ｎ）である４１γ、つまり［１−（３−ヨードフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルプロリン３９γ（７．９ｇ，３６．５ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（４．０ｍＬ，３６．５ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（４．７ｍＬ，３６．５ミリモル）及び３−ヨードアニリン４０ｎ（１０．９ｇ，５０ミリモル）から出発して、４１γ（ＣＲ＝ｌ）の上記の合成方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１２．９ｇ，収率８４．９％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点２１１−２１３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：２３．７，２８．０，３０．６，４６．６，６０．２，７８．６，９４．５，１１８．４，１２７．５，１３０．８，１３１．７，１４０．５，１５３．３，１７１．６。
ｐが０でありＣＲが４−ブロモフェニル（ｔ）である４１γ、つまり［１−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルプロリン３９γ（１０．８ｇ，５０ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（５．５ｍＬ，５０ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（６．５ｍＬ，５０ミリモル）及び４−ブロモアニリン４０ｔ（８．６ｇ，５０ミリモル）から出発して、４１γ（ＣＲ＝ｌ）の上記の合成方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１５．５ｇ，収率８３．９％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点２０６−２０７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．６８−２．００（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２７（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：２３．７，２８．０，３０．６，４６．６，６０．２，７８．６，１１４．８，１２１．１，１３１．５，１３８．５，１５３．３，１７１．５。
ｐが０でありＣＲが３−ブロモフェニル（ｖ）である４１γ、つまり［１−（３−ブロモフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルプロリン３９γ（９．２ｇ，４２．９ミリモル）、Ｎ−メチルモルフォリン（４．７ｍＬ，４２．９ミリモル）、ｉ−ブチルクロロフォルミエート（５．６ｍＬ，４２．９ミリモル）及び３−ブロモアニリン４０ｖ（７．４ｇ，４２．９ミリモル）から出発して、４１γ（ＣＲ＝ｌ）の上記の特定の合成方法に従った。ヘキサンで粉砕した後、白色の結晶性の固形物として残渣を得た（１４．０ｇ，収率８８．４％）。なお、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。融点２１３−２１７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．７０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．５２３（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９８（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）：２３．７，２８．０，３０．５，４６．５，６０．２，７８．６，１１７．９，１２１．５，１２５．８，１３０．７，１４０．６，１５３．３，１７１．７。
ｐが１でありＡ＝−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）である４１γ、つまり２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
ｔ−ブトキシカルボニルプロリン３９γを７．６ｇ及び（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）アミン４０ｃ（５．５ｇ）から出発して、例１の２）の一般的方法に従って、１０．６ｇの白色の結晶性の固形物を得た（収率８０％）。融点１６５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４０（１１Ｈ，ｍ ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ），１．８０（３Ｈ，ｍｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ），２．１４（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．５５（ｂ．ｓ，１Ｈ），７．２６−７．４８（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２０，０，２８．９，４３．０，４７．１，６７．８，８０．９，１２７．７，１２８．０，１２８．５，１２９．４，１３８．０，１４０．５，１４１．０，１４６．０，１５５．５，１７２．９。
３）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の分割剤を得るための一般的方法−ＣＲ＝ａ、ｂ、ｈ及びｉに関して−
塩化アセチル（０．４１モル，３０ｍｌ）の一部を３００ｍｌのＭｅＯＨに添加して得た０℃の溶液に、適当なｂｏｃ−アニリド４１α、４１β及び４１γ（０．１４モル）を添加し、その懸濁液を還流するように加熱して、全ての成分を溶液とした。その後、その溶液を、一晩室温で保持し、減圧下でＭｅＯＨを除去した。得た式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のアニリドの塩酸塩を、ＴＨＦに懸濁し、これを攪拌した混合物に、ＮａＯＨ（６ｇ）を有するＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。２０分後、その有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で蒸留した。湿潤したままの残渣を、ヘキサンに懸濁し、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ装置中でＨ２Ｏ−ヘキサンの共沸蒸留により乾燥した。事実、ヘキサンは、減圧下で除去され、その残渣を、エーテル又はヘキサンで粉砕した。
Ｒ１が−ＣＨ３でありｐが０でありＣＲがビフェニル（ａ）である式（ＩＩ）の化合物、つまり化合物３３ａである２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオンアミドの合成
［１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（４７．７ｇ）から出発して、３２．３ｇ（収率９５．９％）のものを得た。融点１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０９−７．４７（ｍ，９Ｈ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２２．２，５１．８，１２０．３，１２７．４，１２７．６，１２８．１，１２９．４，１３７．４，１３７．７，１４１．１，１７４．５。
化合物３３ａの合成の代替的方法は、Ｓｕｚｕｋｉ反応に従って、ｐが０でありＣＲがブロモフェニル（ｔ）であるブロモアニリド４１α、つまり上記の通り調製した［１−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを出発物質として、行った。ブロモアニリド（５ミリモル）を有するＭｅＯＨを室温で攪拌し、その後、フェニルボロン酸（６１０ｍｇ，５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ，１０ミリモル）及びＰｄ（ＡｃＯ）２（５モル％，６０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、黒色の沈殿物が出現するまで還流するように加熱した。その懸濁液を、室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、黒色の沈殿物を濾過により除去した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２で分割した。その有機相を、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−ビフェニルアニリンによりｂｏｃ−保護したアミノ酸の縮合で得た化合物と同様の分光的特性を有する化合物を得た；化合物３３ａは、その後、ＨＣｌ及びＭｅＯＨを用いて脱保護され、且つＮａＯＨで続いて処理することにより、得られた。
化合物３３ｂ、すなわち式（ＩＩ）あって、Ｒ１が−ＣＨ３でありｐが０でありＣＲがビフェニルである（ｂ）２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−プロピロンアミドの合成
［１−（１，１’−ビフェニル−２−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（４７．６ｇ）から出発して、３０．９ｇの白色の結晶性の固形物（収率９２％）を得た。融点１５３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｑ，６．５Ｈｚ），７．２８（９Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２２．１，５１．９，１２１．４，１２４．６，１２８．３，１２８．９，１２９．３，１２９．９，１３０．７，１３３．１，１３５．５，１３８．９，１７４．４。
化合物３３ｃ、つまり式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ３でありｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）である２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−プロピオンアミドの合成
｛１−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（４８．５ｇ）から出発して、３３．９ｇの白色の結晶性の固形物を得た（収率１００％）。融点１３９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４０（ｍ，９Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２２．４１，４３．３２，５１．３５，１２７．６３，１２７．９４，１２８．７０，１２９．３７，１３８．１１，１４０．９２，１４１．２９，１５８．８７，１７６．３１。
化合物３３ｈ、すなわち、式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ３でありＰが０でありＣＲが２，３−ジクロロフェニル（ｈ）である２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）−１−イル］−プロピオンアミドの合成
［１−（２，３−ジクロロフェニル−１−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（４９．２ｇ）から出発して、２８．２ｇの白色の結晶性の固形物を得た（収率９１％）。融点１２０−１２１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２１．７，５１．５，１１３．４，１１８．０，１２４．１，１２８．７，１３５．３，１４０．１，１７４．９。
化合物３３ｉ、すなわち式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ３でありｐが０でありＣＲが３，５−ジクロロフェニル（ｉ）である２−アミノ−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）−１−ｙｌ］−プロピオンアミドの合成
［１−（３，５−ジクロロフェニル−１イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（４９．２ｇ）から出発して、３１．３ｇの淡黄色の油状物を得た（収率１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８１−７．２８（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１８．３，２８．９，５１．６，１１８．３，１２４．４，１３５．４，１４０．３，１５７．０，１７２．４。
化合物１ａ、つまり式（ＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありｐが０でありＣＲがビフェニル（ａ）である２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ブチルアミドの合成
５１．６ｇの［１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、４９．９ｇのものを得た（収率９６．１％）。融点１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５（ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９５Ｈｚ），７．１７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１６．５，２０．４，３１．４，６１．０，１２０．３，１２７．４，１２７．６，１２８．１，１２９．３，１３７．４，１３７．７，１３８．１，１４１．１，１７３．４。
化合物１ａの代替的な合成方法は、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、ｐが０でありＣＲがブロモフェニル（ｔ）であるブロモアニリド４１β、つまり、上述の通り調製した［１−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、行った。特に、ブロモアニリド（５ミリモル）を有するＭｅＯＨを室温で攪拌し、その後、フェニルボロン酸（６１０ｍｇ，５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ，１０ミリモル）及びＰｄ（ＡｃＯ）２（５モル％，６０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、黒色の沈殿が出現するまで還流するように加熱した。その懸濁液を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、黒色の沈殿物を、濾過により除去した。その濾過物を、減圧下で濃縮し、残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２で分割した。その有機相を、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−ビフェニルアニリンによりｂｏｃ−保護したアミノ酸の縮合で得た化合物と同様の分光的特性を有する化合物を得た；化合物１ａは、その後、ＨＣｌ及びＭｅＯＨを用いて脱保護され、且つＮａＯＨで続いて処理することにより、得られた。
化合物１ａ’、つまり、式（ＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）である２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−ブチルアミドの合成
５３．５ｇの｛１−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、３８．４ｇのものを得た（収率９７．０％）。融点１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０８−２．１８（ｏｃｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，４Ｈ）８．３６（ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ），９．２６（ｔ ｂｒｏａｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１８．１，１８．４，２９．８，４２．０，５７．５，１２６．６，１２７．４，１２８．２，１２８．９，１３７．９，１３８．９，１３９．９，１６７．９。
化合物３ａ、つまり、式（ＩＩＩ）の化合物であってｐが０でありＣＲがビフェニル（ａ）であるピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−ｙｌ］−アミドの合成
５１．３ｇの２−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、３６．０ｇのものを得た（収率９６．５％）。融点１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．８９−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．６９（ｍ，９Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２６．９，３１．４，４７．９，６１．６，１２０．１，１２７．４，１２７．６，１２８．１，１２９．３，１３７．３，１３７．７，１５７．７，１７４．０。
化合物３ａの合成の代替的方法は、Ｓｕｚｕｋｉ反応に従って、ｐが０でありＣＲがブロモフェニル（ｔ）であるブロモアニリド４１α、つまり上記の通り調製した［１−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを出発物質として、行った。特に、ブロモアニリド（５ミリモル）を有するＭｅＯＨの溶液を室温で攪拌し、その後、フェニルボロン酸（６１０ｍｇ，５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ，１０ミリモル）及びＰｄ（ＡｃＯ）２（５モル％，６０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、黒色の沈殿物が出現するまで還流するように加熱した。その懸濁液を、室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、黒色の沈殿物を濾過により除去した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２で分割した。その有機相を、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−ビフェニルアニリンによりｂｏｃ−保護したアミノ酸の縮合で得た化合物と同様の分光的特性を有する化合物を得た；化合物３ａは、その後、ＨＣｌ及びＭｅＯＨを用いて脱保護され、且つＮａＯＨで続いて処理することにより、得られた。
化合物４ａ、つまり、式（ＩＩＩ）の化合物であってｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）であるピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミドの合成
５３．３ｇの２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、３８．０ｇの白色の結晶性の固形物を得た（収率９６．９％）。融点１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．５１−１．８８（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，４Ｈ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２５．９，３０．６，４１．５，４６．８，６０．３，１２６．６，１２７．３，１２７．７，１２８．９，１３８．６，１３９．０，１４０，０，１７４．６。
ＣＲ＝ｌ，ｍ，ｎ，ｔ及びｖに関して
塩化アセチル（１０ｍＬ，１３６．７ミリモル）の一部を３００ｍｌのＭｅＯＨに添加して得た０℃の溶液に、適当なｂｏｃ−アニリド４１α、４１β及び４１γを添加し、その懸濁液を還流するように加熱して、均一な溶液を得た。その後、その溶液を、一晩室温で保持し、減圧下でＭｅＯＨを除去して、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のアニリドの塩酸塩を得た。このようにして得た式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のアニリドの塩酸塩の懸濁液を、１．５当量の３０％ＮａＯＨで処理した；固形物を完全に溶解した後、その有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で蒸留して、上記の残渣を得た。興味ある化合物は、ヘキサン中で粉砕することにより、得た。
化合物３３ｌ、つまり式（ＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ３でありｐが０でありＣＲがビフェニル（ｌ）である２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−プロピオンアミドの合成
上記の方法に従って、［１−（１，１’−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１３．７ｇ，４２．２ミリモル）から出発して、化合物３３ｌを得た。結晶性の固形物として化合物３３ｌを得た（８．９ｇ，収率８７．７％）。
融点：８９−９０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２９−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２２．２，５１．８，１２０．２７，１２７．３７，１１８．９，１２３．４，１２７．８，１２８．１，１２９．３，１３０，０，１３８．９，１４１．３，１４２．６，１７４．６。
化合物３３ｍ、つまり式（ＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ３でありｐが０でありＣＲが４−ヨードフェニル（ｍ）である２−アミノ−Ｎ−［４−ヨードフェニル］−プロピオンアミドの合成
上記の方法に従い、［１−（４−ヨードフェニルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１５．８ｇ）から出発して、化合物３３ｍを得た。結晶性の固形物として、化合物３３ｍを得た（１１．０ｇ，収率８２．７％）。融点１１６−１２１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２２．１，５１．７，８７．６，１２１．８，１３８．４，１７４．５。
化合物３３ｎ、つまり、式（ＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ３でありｐが０でありＣＲが３−ヨードフェニル（ｎ）である２−アミノ−Ｎ−［３−ヨードフェニル］−プロピオンアミドの合成
上記の方法に従って、［１−（３−ヨードフェニルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１２．０ｇ）から出発して、化合物３３ｎを得た。茶色の油状物として、化合物３３ｎを得た（８．０ｇ，収率８９．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：２２．１，５１．６，９４．８，１１９．２，１２８．６，１３１．１，１３３．４，１３９．５，１７４．９。
化合物３３ｔ、つまり、式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ３でありｐが０でありＣＲである４−ブロモフェニル（ｔ）である２−アミノ−Ｎ−［４−ブロモフェニル］−プロピオンアミドの合成
上記の方法に従って、［１−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ）から出発して、化合物３３ｔを得た。白色の結晶性の固形物として、化合物３３ｔを得た（１０．２ｇ，収率９６．４％）。融点７８−７９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２２．８，５１．４，１１６．７，１２１．４，１３２．１，１３７．３，１７４．５。
化合物３３ｖ、つまり式（ＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ３でありｐが０でありＣＲが３−ブロモフェニル（ｖ）である２−アミノ−Ｎ−［３−ブロモフェニル］−プロピオンアミドの合成
上記の方法に従って、［１−（３−ブロモフェニルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１４．６ｇ）から出発して、化合物３３ｔを得た。茶色の油状物として化合物３３ｔを得た（１０，０ｇ，収率９６．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２１．９，５１．５，１１８．３，１２２．７，１２２．９，１２７．３，１３９．６，１７４．７。
化合物１ｌ、つまり式（ＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありｐが０でありＣＲがビフェニル（ｌ）である２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−ブチルアミドの合成
上記の特別な方法に従って、［１−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１６．３ｇ）から出発して化合物１ｌを得た。茶色の油状物として化合物１ｌを得た（１０．９ｇ，収率９２．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１３−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１６．４，２０．２，３１．３，６０．９，１１８．７，１２２．８，１２７．３，１２７．６，１２７．９，１２８．８，１２９．２，１２９．８，１３８．７，１４１．２，１４２．４，１７３．５。
化合物１ｍ、つまり式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありｐが０でありＣＲが４−ヨードフェニル（ｍ）である２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−ヨードフェニル］−ブチルアミドの合成
上記の方法に従って、［１−（４−ヨードフェニル）カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１７．５ｇ）から出発して、化合物１ｍを得た。白色の結晶性の固形物として化合物１ｍを得た（１１．０ｇ，収率８３．１％）。融点１０１−１０５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６−２．４４（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１６．５，２０．４，３１．３，６１．０，８７．６，１２１．９，１３８．４，１７３．４。
化合物１ｎ、つまり、式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありｐが０でありＣＲが３−ヨードフェニル（ｎ）である２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［３−ヨードフェニル］−ブチルアミドの合成
上記の方法に従い、［１−（３−ヨードフェニル）カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１１．２ｇ）から出発して、化合物１ｎを得た。白色の結晶性の固形物として、化合物１ｎを得た（６．２ｇ，収率７２．５％）。
融点８５−８６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｓｅｔｔｕｐｌｅｔｔｏ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：１６．６，２０．３，３１．３，６０．９，９４．７，１１９．１，１２８．６，１３０．９，１３３．４，１３９．５，１７３．５。
化合物１ｔ、つまり、式（ＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありｐが０でありＣＲが４−ブロモフェニル（ｔ）である２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−ブロモフェニル］−ブチルアミドの合成
上記の方法に従い、［１−（４−ブロモフェニル）カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１４．０ｇ）から出発して、化合物１ｔを得た。白色の結晶性の固形物として化合物１ｔを得た（９．４ｇ，収率６９．１％）。融点１０２−１０４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１６．３，２０．１，３１．１，６０．７，１１６．７，１２１．４，１３２．２，１３７．２，１７３．２。
化合物１ｖ、つまり式（ＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありｐが０でありＣＲが３−ブロモフェニル（ｖ）である２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［３−ブロモフェニル］−ブチルアミドの合成
上記の方法に従い、［１−（３−ブロモフェニル）カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１０．５ｇ）から出発して、化合物１ｖを得た。暗黄色の油状物として化合物１ｖを得た（７．７ｇ，収率１００％）。融点６２−６５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１６．４，２０．２，３１．２，６０．８，１１８．４，１２２．７，１２３．０，１２７．３，１２８．８，１３０．７，１３９．５，１７３．５。
化合物３ｌ、つまり、式（ＩＩＩ）の化合物であってｐが０でありＣＲがビフェニル（ｌ）であるピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−アミドの合成
上記の方法に従い、１２．８ｇの２−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、化合物３ｌを得た。黄色の油状物として、化合物３ｌを得た（９．３ｇ，収率９５．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．４３−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．８９−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２６．７，３１．２，４７．７，６１．５，１１８．４，１１８．６，１２７．９，１２８．８，１２９．１，１２９．８，１３８．８，１４２．３，１７４．２。
化合物３ｍ、つまり、式（ＩＩＩ）の化合物であってｐが０でありＣＲが４−ヨードフェニル（ｍ）であるピロリジン−２−カルボン酸［４−ヨードフェニル］−アミドの合成
上記の方法に従い、１２．８ｇの２−（４−ヨードフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、化合物３ｍを得た。白色の結晶性の固形物として、化合物３ｍを得た（９．４ｇ，収率６９．１％）。融点８４−８７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２６．１，３０．７，４７．２，６０．９，８６．９，１２１．３，１３７．６，１３７．８，１７３．１。
化合物３ｎ、つまり式（ＩＩＩ）の化合物であってｐが０でありＣＲが３−ヨードフェニル（ｎ）であるピロリジン−２−カルボン酸［３−ヨードフェニル］−アミドの合成
上記の方法に従い、１２．５ｇの２−（３−ヨードフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、化合物３ｎを得た。茶色の油状物として、化合物３ｎを得た（８．９ｇ，収率９３．７％）。融点６８−７１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：１．６２−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．８５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２６．８，３１．３，４７．９，６１．４，９４．７，１１８．９，１２８．４，１３０．９，１３３．３，１３９．５，１７４．２。
化合物３ｔ、つまり式（ＩＩＩ）の化合物であってｐが０でありＣＲが４−ブロモフェニル（ｔ）であるピロリジン−２−カルボン酸［４−ブロモフェニル］−アミドの合成
上記の方法に従って、１５．５ｇの２−（４−ヨードフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、化合物３ｔを得た。白色の結晶性の固形物として、化合物３ｔを得た（１１．１ｇ，収率９８．５％）。融点８３−８４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．６０−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．８３−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２６．１，３０．７，４７．２，６０．９，８６．９，１２１．３，１３７．６，１３７．８，１７３．１。
化合物３ｖ、つまり式（ＩＩＩ）の化合物であってｐが０でありＣＲが３−ブロモフェニル（ｖ）であるピロリジン−２−カルボン酸［３−ブロモフェニル］−アミドの合成
上記の方法に従い、１４．０ｇの２−（３−ブロモフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルから出発して、化合物３ｖを得た。茶色の油状物として、化合物３ｖを得た（９．７ｇ，収率９５％）。融点７１−７４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１．３７−２．２２（５Ｈ，ｍ），２．８３−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）２６．７，３１．２，４７．８，６１．４，１１８．１，１２２．５，１２３．０，１２７．２，１３０．７，１３９．６，１７４．２。
例２
分割剤５ａ〜１０ａ（式（ＩＶ）及び（Ｖ））の合成の一般的方法
アルゴン雰囲気で攪拌した、適当なアミン（３３ａ，３３ｃ，１ａ−４ａ）（０，０９５ モル）を有するＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ボランジメチルサルファイド（０．２８モル，２７．１ｍＬ）を滴下で添加し（水素が発生）、この反応混合物を一晩、還流するように加熱した；水素の産生が止まるまで、ＭｅＯＨを注意深く添加した；通常の圧力下で蒸留することにより、溶媒を１／３にまで低減した；塩化アセチル（２０．４ｍＬ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解して得たメタノール塩酸塩の残渣に添加し、通常の圧力下で溶媒を蒸留した。エーテルで粉砕した蒸留残渣が、白色の固形物として産生され、これを、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍの溶液２００ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）で分割した。その有機相を、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で蒸留して、ジアミン５ａ〜１０ａを得た。
化合物５ａ、つまり式（ＩＶ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ３でありｐが０でありＣＲがビフェニル（ａ）であるＮ−［（１，１’−ビフェニル）−４−ｙｌ］−２−メチル−１，２−エチレン−ジアミンの合成
２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオンアミド３３ａ（２２．８ｇ）から出発して、油状物として、２１．４ｇの５ａを得た（収率１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９及び１０．６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９ １０．６Ｈｚ，）３．７２，３．７８，３．８７，３．９３（２Ｈ，ＡＢｑ）７．２３−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５９（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７．８，５１．４，５４．１，６６．２，１２７．７，１２７．８，１２９．１，１２９．４，１４０，０，１４０．７，１４１．５。
化合物６ａ、つまり式（ＩＶ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ３でありｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）であるＮ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−２−メチル−１，２−エチレン−ジアミンの合成
化合物３３ｃである２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−プロピオンアミド（２４．１ｇ）から出発して、油状物として、２２．８ｇのものを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７．８，５１．４，５４．１，６６．２，１２７．７，１２７．８，１２９．１，１２９．４，１４０，０，１４０．７，１４１．５。
化合物７ａ、つまり式（ＩＶ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありｐが０でありＣＲがビフェニル（ａ）であるＮ−［（１，１’−ビフェニル）−４−ｙｌ］−３−メチル−１．２−ブチレン−ジアミンの合成
化合物１ａである２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ブチルアミド（２５．４ｇ）から出発して、黄色の油状物として、そしてその後黄色の固形物に固化する２４．１ｇのものを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９０−１．００（６Ｈ，ｍ），１．４５−１．９２（３Ｈ，ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），２．７２−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３２（１Ｈ，ｍ）３．５２−３．６７（１Ｈ，ｍ）６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．５，２０，０，３３．０，４８．５，５６．７，１１３．８，１２６．６，１２６．９，１２７．７，１２８．５，１２９．３，１３０．７，１４１．９，１４８．７。
化合物８ａ、つまり式（ＩＶ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）であるＮ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−３−メチル−１，２−ブチレン−ジアミンの合成
化合物２ａである２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−ブチルアミド（２６．８ｇ）から出発して、２５．４ｇのものを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．８７−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．５１−１．６７（１Ｈ，ｍ）２．３６−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．６１（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．２，１８．４，３２．９，５４．２，５４．３，１２７．７，１２９．０，１２９．３，１４０．３，１４０．４，１４１．６。
化合物９ａ、つまり式（Ｖ）の化合物であってｐが０でありＣＲがビフェニル（ａ）であるＮ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−アミノメチル−ピロリジンの合成
化合物３ａであるピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−アミド（２５．３ｇ）から出発して、黄色の油状物として、そしてその後橙黄色の固形物に固化するものとして、２３．９ｇのものを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４０−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６４−２．００（３Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ）２．８５−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（１Ｈ，ｍ）３．５３−３．６６（１Ｈ，ｍ）４．３２（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−７．５７（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２６．３，３０，０，４７．０，４９．０，５８．３，１１３．８，１２６．６，１２６．８，１２７．６，１２８．４，１２９．２，１３０．６，１４１．８，１４８．５。
化合物１０ａ、つまり式（Ｖ）の化合物であってｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）であるＮ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−アミノメチル−ピロリジンの合成
化合物４ａであるピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミド（２６．６ｇ）から出発して、２５．３ｇのものを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２２−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．９３（３Ｈ，ｍ）２．０７（２Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ），２．４８−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．４７−７．５９（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２６．３，３０．３，５４．４，５５．２，５８．９，１２７．７，１２９．１，１２９．３，１４０．２，１４０．４，１４１．６。
例３
アミノアルコールの合成の一般的方法（スキーム２）
２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オール、化合物３４ａ、つまり、式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ３でありＲ２が−ＣＨ２ＯＨでありｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）であるもの
２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、化合物７０ａ、つまり式（ＶＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありＲ２が−ＣＨ２ＯＨでありｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニル（ａ）であるもの
１−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、化合物３５ａ、つまり式（ＶＩＩ）の化合物であってＲ２がフェニルでありｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニルであるもの
１）化合物６ａであって、ＣＲがビフェニルである（１，１’−ビフェニル）−４−カルボニルクロライドの調製
（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸（２０ｇ，１００．９ミリモル）を、数滴のＤＭＦ存在下、１００ｍｌのＳＯＣｌ２中で、一晩、還流した。塩化チオニルを、通常圧力下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過した。（１，１’−ビフェニル）−４−カルボニルクロライド（２１．９ｇ）の収率１００％。白色の結晶性の固体として。融点１１６−１１９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）７．４１−７．７３（７Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）１２８．０，１２８．１，１２９．５，１２９．７，１３２．４，１３２．６，１３９．６，１４８．７，１６８．６。
２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸のアミド、つまり化合物５７ａ（式（ＶＩＩＩ））であってＣＲがビフェニル（ａ）でありＡが−Ｃ＝ＯでありＲ１が−ＣＨ３でありＲ２が−ＣＯＯＨであるもの；
２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチル酸のアミド、つまり化合物６４ａ（式（ＶＩＩＩ））であってＣＲがビフェニル（ａ）でありｐが１でありＡが−Ｃ＝ＯでありＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありＲ２が−ＣＯＯＨであるもの；及び
１−（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸のアミド、つまり化合物５８ａ（式（ＩＸ））であってＣＲがビフェニル（ａ）でありｐが１でありＡがＣ＝ＯでありＲ２が−ＣＯＯＨであるもの；
の合成の一般的方法
適当な（Ｌ）−アミノ酸メチルエステル塩酸塩（０．１４モル）及び（１，１’−ビフェニル）−４−カルボニルクロライド（３０ｇ，０．１４モル）を有するジクロロメタン（３００ｍｌ）の前もって氷浴で冷却した混合物に、トリエチルアミン（５１ｇ，７０ｍＬ，０．５０５モル）を滴下で添加し、一晩、攪拌して反応した。その混合物を、ジクロロメタン及び水で分割し、その有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸留した。その残渣を、ＮａＯＨ（１４ｇ，０．３５モル）を水２００ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解して得た溶液に懸濁した；この混合物を、溶液が均一となるまで還流下で保持し、一晩、冷却した。ＨＣｌ３６％を用いた酸性化により、白色の沈殿物を生じ、これを、エタノールから結晶化した。
化合物５７ａ、つまり２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸の合成
（Ｌ）−アラニンメチルエステル塩酸塩５４（１９．５ｇ）から出発して、３４．６ｇの白色の結晶性の固形物を得た（収率９２％）。融点１６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．７３（２Ｈ，ｄ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１７．０，４８．３，１２６．５，１２６．９，１２８．０，１２８．２，１２９．０，１３２．８，１３９．２，１４２．９，１６６．０，１７４．３。
化合物６４ａ、つまり２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチル酸の合成
（Ｌ）−バリンメチルエステル塩酸塩（２３．４ｇ）から出発して、３４．６ｇの白色の結晶性の固形物を得た（収率９２％）。融点１６８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｏｃｔｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．３４−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１８．９，１９．４，２９．６，５８．６，１２６．５，１２６．９，１２８．１，１２８．４，１２９．１，１３３．０，１３９．３，１４２．９，１６６．６，１７３．３。
化合物５８ａ、つまり１−（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
（Ｌ）−プロリンメチルエステル塩酸塩（２３．１ｇ）から出発して、３４．６ｇの白色の結晶性の固形物を得た（収率９２％）。融点１６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．７４（３Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．７５（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２５．１，２８．９，４９．６，５９．０，１２６．５，１２６．８，１２７．２，１２８．０，１２９．１，１３４．９，１４１．９，１４５．２，１６８．０，１７２．４。
３）アミノアルコールの合成の一般的方法
２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オール、化合物３４ａ、式（ＶＩ）であってＣＲがビフェニル（ａ）でありＡが−ＣＨ２−でありＲ１がＣＨ３でありＲ２が−ＣＨ２ＯＨであるもの
２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、化合物７０ａ、式（ＶＩ）であってＣＲがビフェニル（１ａ）でありＡが−ＣＨ２−でありＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありＲ２が−ＣＨ２ＯＨであるもの
１−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、化合物３５ａ、式（ＶＩＩ）であってＣＲがビフェニル（ａ）でありＡが−ＣＨ２−でありＲ２が−ＣＨ２ＯＨであるもの
アルゴン雰囲気下で攪拌した適当なアミド５７ａ、６４ａ及び５８ａ（０．０９５モル）を有するＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ボランジメチルサルファイド（０．２８モル，２７．１ｍＬ）を滴下で添加し（水素が発生）、この反応混合物を一晩、還流するように加熱した；水素の産生が止まるまで、ＭｅＯＨを注意深く添加した；通常の圧力下で蒸留することにより、溶媒を１／３にまで低減した；塩化アセチル（２０．４ｍＬ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解して得たメタノール塩酸塩の蒸留残渣に添加し、通常の圧力下で溶媒を蒸留した。エーテルで粉砕した蒸留残渣が、白色の固形物として産生され、これを、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍの溶液２００ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）で分割した。その有機相を、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で蒸留して、所望のアミノアルコールを得た。
化合物３４ａ、つまり２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オールの合成
２７ｇの２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロパン酸から出発して、２２．９ｇの結晶性の固体を得た（収率１００％）。融点１０７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９及び１０．６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９ １０．６Ｈｚ，）３．７２，３．７８，３．８７，３．９３（２Ｈ，ＡＢｑ）７．２３−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５９（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７．８，５１．４，５４．１，６６．２，１２７．７，１２７．８，１２９．１，１２９．４，１４０，０，１４０．７，１４１．５。
化合物７０ａ、つまり２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オールの合成
２８．２ｇの２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチル酸から出発して、油状物として、２３．５ｇのアミンを得た（収率９２．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．９０（１Ｈ，ｏｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，），２．４５，２．４８，２．４９，２．５１，２．５２，２．５４（１Ｈ，ＡＢＸのｐａｒｔｅ Ｘ），３．３４，３．３７，３．４０，３．４３（１Ｈ，ＡＢＸのｐａｒｔｅ Ｂ），３．６２，３．６５，３．６８，３．７０（１Ｈ，ＡＢＸのｐａｒｔｅ Ａ）３．７５−３．９１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．６１（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１９．０，２０．３，２９．４，５１．６，５４．１，６１．０，６４．５，１２７．７，１２７．９，１２９．２，１２９．４，１４０．１，１４０．７，１４１．５。
化合物３５ａ、つまり１−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールの合成
２８．０ｇの１−（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸から出発して、２３．５ｇの黄色の油状物を得た（収率９２．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２０，２．２４，２．２９，２．３３（１Ｈ，ＡＢｑ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０，０Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３及び１０．７Ｈｚ），７．１９−７．５６（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２４．２，２８．５，５５．２，５８．９，６２．５，６５．０，６６．５，１２７．７，１２９．０，１２９．４，１２９．８，１３９．０，１４０．７，１４１．６。
例４
分割剤３６ａの合成（スキーム２）
式（ＶＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ３でありＲ２がフェニルでありｐが１でありＡが−ＣＨ２−でありＣＲがビフェニルであるもの
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミン
１）１，１’−ビフェニル−４−カルボニルクロライド６０の調製
例２の通り、１，１’−ビフェニル−４−カルボニルクロライドを調製した。
２）式（ＶＩ）の化合物５９ａのアミドであってＲ１が−ＣＨ３でありＲ２がフェニルでありｐが１でありＡが−ＣＯ−でありＣＲがビフェニルであるものの合成
適当量の（Ｒ）−フェニルエチルアミン５６（９．２５ｇ，０．０７モル）及び（１，１’−ビフェニル）−４−カルボニルクロライド（１５ｇ，０．０７モル）を、攪拌しながら、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ中に３ｇ）の２相系に添加した。一晩後、ＭｇＳＯ４上で乾燥したその有機相を、減圧下で蒸留した。この原材料を、エーテル／ヘキサン中で粉砕して、純粋な化合物５９ａを得た（２０．７ｇ，収率９９％）。融点１６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ ｂｒｏａｄ），７．３４−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（４Ｈ，ｍ）７．８６（２Ｈ，ｄ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２３．３，４９．１，５４．１，１２６．９，１２７．８，１２８．２，１２８．６，１２９．５，１３３．１，１４０．６，１４５．１，１６７．２。
３）化合物３６ａ、つまりのＮ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミンの合成
アルゴン雰囲気で攪拌した、化合物５９ａ（２０．７ｇ，０，０９５モル）を有するＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ボランジメチルサルファイド（０．２１モル，１９．９ｍＬ）を滴下で添加し（水素が発生）、この反応混合物を一晩、還流するように加熱した；ＭｅＯＨを注意深く添加し、その混合物を通常の圧力下で蒸留することにより、容量を１／３にまで低減した；塩化アセチル（１５ｍＬ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解して得たメタノール塩酸塩の蒸留残渣に添加し、通常の圧力下で溶媒を蒸留した。エーテルで粉砕した蒸留残渣が、白色の固形物として産生され、これを、ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ中に９ｇのＮａＯＨ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）で分割した。その有機相を、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で蒸留して、無色の油状物として、化合物３６ａであるＮ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミンを得た（１７．９ｇ；収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７０，３．７５，３．７７，３．８２（２Ｈ，ＡＢｑ），３．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２４−７．５５（１０Ｈ，ｍ），７．６１−７．７０（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２５．１，５１．９，５８．１，１２５．９，１２７．３，１２７．７，１２８．８，１２９．１，１２９．３，１２９．６，１４０．３，１４１．６１４６．１。
例５
スキーム３に従った、
２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−プロピオン酸のスルフォンアミド、化合物１１ａ、式（ＶＩＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ３でありＲ４が水素でありＣＲがビフェニル（ａ）であるもの
２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−３−メチル−ブチル酸のスルフォンアミド、化合物１２ａ、式（ＶＩＩＩ）の化合物であってＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２でありＲ４が水素でありＣＲがビフェニル（ａ）であるもの
１−［（１，１’−ビフェニル）−４−ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ］−ピロリジン−２−カルボン酸のスルフォンアミド、化合物１３ａ、式（ＩＸ）の化合物であってＲ４が水素でありＣＲがビフェニル（ａ）であるもの
の合成の一般的方法
非常特許文献１にしたがって得た（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルクロライド（２０ｇ，７９．２ミリモル）及び適当なアミノ酸メチルエステル塩酸塩（７９．２ミリモル）を有するＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を室温で載置して得た懸濁液に、トリエチルアミン（１５８．４ミリモル）を滴下で添加し、得た溶液を、室温で１２時間攪拌した。その後、この溶液を、ＮａＨＣＯ３塩及び１０％ＨＣｌで洗浄した。その有機相を、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、適当なエステルを得、これを、２０％ＮａＯＨ（７０ｍＬ）で１２時間、還流しながら鹸化し、濃ＨＣｌで酸性化して、白色の固形物として、対応する酸を得た。
化合物１１ａ、つまり２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−プロピオン酸の合成
Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１１．５ｇ，７９．２ミリモル）から出発して、２０ｇのものを得た（収率８２．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔｔｏ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．８８（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１９．４，５１．５，１２７．２，１２７．４，１２７．６，１２８．５，１２９．１，１３９．５，１４０，０，１４５．５，１７３．２。
化合物１２ａ、つまり２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−３−メチル−ブチル酸の合成
Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（１３．３ｇ，７９．２ミリモル）から出発して１７．３ｇのものを得た（収率６５．７％）。融点１６４−１６６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．４０−７．８４（９Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７．９，１９．１，３０．５，６１．４，１２７．１，１２７．３，１２８．５，１２９．２，１３８．５，１４０，０，１４３．７，１７２．３，１７４．０。
化合物１３ａ、つまり１−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニル］−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（１３．３ｇ，７９．２ミリモル）から出発して、１８．２ｇのものを得た（収率６９．３％）。融点１３３−１３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．９２（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２４．５，３０．７，４８．７，６０．７，１２７．２，１２７．７，１２８．０，１２８．８，１２９．３，１３６．４，１３８．４，１４４．６，１７３．４。
例６
上記の方法に従って、下記の本発明による分割剤を調製した。
３３ａ）２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオンアミド
３３ｂ）２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−プロピオンアミド
３３ｃ）２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−プロピオンアミド
３４ａ）２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オール
３５ａ）１−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
３６ａ）（Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミン
従って、構造的には関連するが対称性のレベルが異なる下記のカルボン酸が選択される。
Ａ）１，４−ジメチル−シクロヘキ−３−エン−１−カルボン酸
Ｂ）ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキ−４−エン−１，２−ジカルボン酸
Ｃ）ｔｒａｎｓ−ビシクロ［２．２．２］ｅｐｔ−５−エン−２，３−ジカルボン酸
Ｄ）エキソ−５−ブロモ−エンド−６−ヒドロキシ−ノルボルネン−エンド−２−エキソ−３−ジカルボン酸−２−ラクトン
Ｅ）エキソ−５−ヨード−エンド−６−ヒドロキシ−ノルボルネン−エンド−２−エキソ−３−ジカルボン酸−２−ラクトン
Ｆ）エキソ−５−ブロモ−エンド−６−ヒドロキシ−ノルボルネン−エンド−２−エンド−３−ｄｉカルボン酸−２−ラクトン
Ｇ）エキソ−５−ヨード−エンド−６−ヒドロキシ−ノルボルネン−エンド−２−エンド−３−ｄｉカルボン酸−２−ラクトン
Ｈ）エキソ−３−カルボキシ−エキソ−５−ブロモ−ビシクロ［２．２．２］ｏｔｔａｎ−２，６−カルボラクトン
Ｉ）エキソ−３−カルボキシ−エキソ−５−ヨード−ビシクロ［２．２．２］ｏｔｔａｎ−２，６−カルボラクトン
Ｌ）エンド−３−カルボキシ−エキソ−５−ブロモ−ビシクロ［２．２．２］ｏｔｔａｎ−２，６−カルボラクトン
Ａ、Ｂ及びＣの酸に関し、上記の全ての分割剤が使用される一方、Ｄ−Ｌ酸に関し、分割剤３３ａ及び３６ａが使用される。
全ての分割において、ラセミ体の酸の単位モル当たり１／２モルの分割剤を使用し、次のプロトコールを適用した：適用な溶媒（１０ｍＬ）のラセミ溶液（１ｇ）に、分割剤（１／２当量）を添加し、この混合物を、均一な溶液になるまで加熱し、これを、室温に冷却したものを得た。従って、固形の沈殿物を濾過し、少量の溶媒を用いて洗浄し、再結晶及びＮＭＲにより分析して、成分の同定を行った。全ての場合、沈殿物は、成分が１：１である期待した塩となった。
Ａ、Ｂ及びＣの酸の鏡像体過剰率は、過剰量のＣＨ２Ｎ２で処理して対応するメチルエステルに変換した後、キラルカラム（Ａｓｔｅｃ社製ＣｈｉｒａｌｄｅｘＧＴＡ、トリフルオロアセチルγ−デキストリン）上でのガスクロマトグラフィーにより、評価した；Ｄ、Ｆ〜Ｉの酸に関し、鏡像体過剰率は、キラル固定相（Ｃｈｒｏｍｔｅｃ社製ＣｈｉｒａｌＡＧＰ；シリカ上に支持された糖蛋白質）上のＨＰＬＣにより、評価した；ラクトンＥ及びＬに関し、鏡像体過剰率は、（Ｓ）−フェニルエチルアラニンと縮合した後、メチル基に関して分離可能なシグナルを示す対応するジアステレオ異性体のアミンのＮＭＲ分析により、同定した。
従って、ＮＭＲデータにより特徴づけられ、且つ収率及び最終的な鏡像体過剰率が算出されたジアステレオ異性体の塩が得られた。各分割剤に関するデータは、下記の通りである。
分割剤３３ａ
ＮＭＲ分光光度法により特徴づけた下記のジアステレオ異性体の塩を得た。
塩３３ａ−Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．８２−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．２５−７．７７（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１８．７，２３．０，２８．３，３２．８，４２．５，４２．８，４９．８，１１９．５，１１９．８，１２６．３，１２６．６，１２７．０，１２９．０，１３２．３，１３５．３，１３８．３，１３９．７，１７０．９，１７７．２。
塩３３ａ−Ｃ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．８５（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１９．６，４３．７，４４．６，４７．５，４９．４，５０．２，１１９．６，１２６．２，１２６．９，１２８．９，１３４．７，１３５．１，１３７．５，１３８．２，１３９．６，１７２．２１７５．１，１７６．２。
塩３３ａ−Ｄ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６４，１．７０，１．９１，１．９７（２Ｈ，ＡＢｑ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．８０（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１８．４，３３．１，４１．４，４５．３，４９．５，４９．７，５１．３，５４．７，５４．９，８６．８，１１９．７，１２６．２，１２７．０，１２８．９，１３５．３，１３８．０，１３９．６，１７０．４，１７２．５，１７８．５。
塩３３ａ−Ｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７３，１．７８，１．９８，２．０３（２Ｈ，ＡＢｑ），３．１４（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．８０（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１７．６，１８．３，３１．１，３４．７，４５．９，４９．２，５０．９，５４．９，８８．０，１１９．７，１２７．０，１２８．９，１３５．３，１３８．０，１３９．６，１６８．４，１７３．６，１７８．４。
塩３３ａ−Ｆ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６７，１．７２，２．０１，２．０６（２Ｈ，ＡＢｑ），２．６６（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．７６（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１８．１，３４．８，４２．５，４５．７，４７．８，４８．５，４９．４，５１．３，５２．４，７６．５，８６．８，１１９．８，１２６．３，１２７．０，１２９．０，１３５．４，１３８．０，１３９．６，１６９．９，１７３．０，１７７．２。
塩３３ａ−Ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３２，（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．７３（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１７．３，１８．５，２７．８，４５．７，４８．２，４８．７，４９．０，５６．０，７６．４，１１９．８，１２６．３，１２７．１，１２８．９，１３５．７，１３７．５，１３９．５，１６８．３，１７６．７。
塩３３ａ−Ｌ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ）２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１４．５，１８．５，２１．２，３４．５，３６．９，４５．７，４９．６，５２．６，８３．２，１１９．８，１２６．３，１２７．０，１２９．０，１３５．３，１３８．２，１３９．７，１７０．５，１７４．６，１７６．９。
下記の表１に記載の収率及び鏡像体過剰率を得た。
化合物Ｂに関し、鏡像体過剰率（１）及び収率は、適当な溶媒からの単一の結晶化の後に得た。鏡像体過剰率（２）は、第二のラセミモルの存在下、第二の再結晶の後に得た。
上記の表１から明らかなように、分割剤３３ａは、高い収率でジアステレオマーの塩から形成され、化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＬの最適な分離を可能とする。
分割剤３３ｃ
ＮＭＲ分光光度法により特徴づけた下記のジアステレオ異性体の塩を得た。
塩３３ｃ−Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｂｓ），７．３０−７．６５（９Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２１．０，２３．２，２４．１，２７．３，３１．２，３４．３，４１．６，５０，０，５４．９，１１９．５，１２６．５，１２７．３，１２７．７，１２８．８，１３２．０，１３８．６，１３８．８，１４０，０，１７５．０，１７９．０。
塩３３ｃ−Ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．８２−２．５８（６Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．２９−７．７３（９Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１９．２，２２．９，２８．３，３２．８，４１．７，４２．２，４９．２，１１９．５，１２６．６，１２７．４，１２７．８，１２８．９，１３２．３，１３８．５，１３８．８，１３９．９，１７２．４，１７６．９。
塩３３ｃ−Ｃ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２６，１．３０，１．３７，１．４１（２Ｈ，ＡＢｑ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１８．５，４１．９，４３．９，４５．０，４７．４，４８．８，４９．０，１２６．６，１２７．４，１２９．０，１３４．７，１３７．５，１３８．３，１３８．９，１４０，０，１７１．３，１７５．５，１７６．６。
下記の表２に記載の収率及び鏡像体過剰率を得た。
化合物Ｃに関し、鏡像体過剰率（１）及び収率は、適当な溶媒からの単一の結晶化の後に得た。鏡像体過剰率（２）は、第二のラセミモルの存在下、第二の再結晶の後に得た。
上記の表２から明らかなように、分割剤３３ｃは、高い収率でジアステレオマーの塩から形成され、化合物Ａ及びＢの良好な分離を可能とする。
分割剤３４ａ
ＮＭＲ分光光度法により特徴づけた下記のジアステレオ異性体の塩を得た。
塩３４ａ−Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｓ），１．３８−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．７１−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７１，３．７８，３．８２，３．８９（２Ｈ，ＡＢｑ），５．２７（１Ｈ，ｂｓ），７．２９−７．６５（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１６．６，２３．２，２４．１，２７．２，３１．２，３４．３，３９．７，４９．５，５３．８，６４．８，１１９．５，１２６．４，１２６．５，１２７．３，１２８．８，１３２．０，１３９．３，１４０，０，１７９．０。
塩３４ａ−Ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５９（３Ｈ，ｓ），１．９１−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．９０，３．９７，４．００，４．０６（２Ｈ，ＡＢｑ），５．３２（１Ｈ，ｂｓ），７．３０−７．６５（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１５．９，２３．０，２８．１，３２．６，４１．７，４２．２，４８．２５３．９，６３．１，１１９．４，１２６．７，１２７．５，１２８．９，１２９．８，１３２．３，１３５．４，１３９．６，１３９．９，１７７．０。
塩３４ａ−Ｈ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ）２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４６，（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．７０（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２，１５．０，１７．８，２２．０，３５．９，４４．８，４８．４，５１．３，５４．０，５４．９，６３．２，７８．８，１２６．６，１２７．５，１２８．９，１２９．６，１３５．７，１３９．５，１３９．８，１７４．５，１７４．９。
塩３４ａ−Ｉ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２７−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ）２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５５，（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．７８（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８，１８．１，１９．８，２１．２，３５．９，４６．６，４７．８，５２．３，５４．８，５５．９，６６．４，７９．８，１２７．７，１２８．６，１２９．７，１２９．９，１３５．９，１３９．８，１４０．８，１７７．６，１７５．９。
下記の表３に記載の収率及び鏡像体過剰率を得た。
化合物Ｂに関し、鏡像体過剰率（１）及び収率は、適当な溶媒からの単一の結晶化の後に得た。鏡像体過剰率（２）は、第二のラセミモルの存在下、第二の再結晶の後に得た。
上記の表３から明らかなように、分割剤３４ａは、高い収率でジアステレオマーの塩から形成され、化合物Ｈ及びＬの最適な分離を可能とする。
分割剤３３ｂ
ＮＭＲ分光光度法により特徴づけた下記のジアステレオ異性体の塩を得た。
塩３３ｂ−Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０７（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３４−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｂｓ），７．１８−７．４６（９Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２０．５，２３．２，２４．１，２７．２，３１．２，３４．３，１１９．５，１２１．８，１２４．３，１２７．６，１２８．０，１２８．８，１２９．１，１３０．２，１３２．１，１３３．０，１３４．９，１７３．８，１７８．９。
下記の表４に記載の収率及び鏡像体過剰率を得た。
分割剤３６ａ
ＮＭＲ分光光度法により特徴づけた下記のジアステレオ異性体の塩を得た。
塩３６ａ−Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．４４−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｂｓ），７．２１−７．６５（１４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２２．９，２３．９，２７．９，３２．３，４１．０，４１．６，４９．９，５６．８，１１９．２，１２６．０，１２６．５，１２６．６１２６．８，１２７．０，１２７．３，１２８．４，１２８．９，１２９．１，１３２．１，１３８．７，１３８．８，１４０，０，１４４．５，１７６．２，１７６．３。
塩３６ａ−Ｃ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）＿１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２９，１．３３，１．４７，１．５１（２Ｈ，ＡＢｑ），２．３９（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｂｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．６５（１４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２３．２，４０．４，４０．７，４４．８，４６．６，４７．２，４７．５，４８．０，４９．７，１２６．１，１２６．５，１２７．０，１２７．３，１２７．４，１２８．５，１２９．０，１２９．１，１３４．９，１３５．６，１３７．５，１３７．７，１３９．１，１４０，０，１４３．６，１６９．３，１７４．６，１７５．８。
下記の表５に記載の収率及び鏡像体過剰率を得た。
化合物Ｃに関し、鏡像体過剰率（１）及び収率は、適当な溶媒からの単一の結晶化の後に得た。鏡像体過剰率（２）は、第二のラセミモルの存在下、第二の再結晶の後に得た。
上記の表５から明らかなように、分割剤３６ａは、高い収率でジアステレオマーの塩から形成され、化合物Ｃの二次結晶に続き最適な分離を可能とする。
例７
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（ＴＨＦＣ）の分割
この分割は、本発明による塩基性の分割剤３３ａ及び３３ｃの２つにより行った。
１）分割剤３３ａを用いた分割
ラセミ体の酸（１ｇ，９．６ミリモル）を有するＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）の溶液に、アミン３３ａ（１．１５ｇ，４．８ミリモル）を添加し、この混合物を、緩徐に平衡化された溶液が得られるまで、加熱した。形成された沈殿物を濾過し、少量のエーテルで洗浄した（１．４ｇ，収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６９−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８７（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．７５（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１９．０，２５．０，３０，０，４９．９，５５．０，６７．９，７７．４，１２６．３，１２７．０，１２９．０，１３５．２，１３８．４，１３９．７，１７１．３，１７５．９。
２）分割剤３３ｃを用いた分割
ラセミ体の酸（１ｇ，９．６ミリモル）を有するＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）の溶液に、アミン３３ｃ（１．２０ｇ，４．８ミリモル）を添加し、この混合物を、沈殿が完全に溶解するまで、加熱した。この溶液を室温に徐々に冷却し、形成された沈殿物を濾過し、少量のエーテルで洗浄した（１．４ｇ，収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６６−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３０−７．７０（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１８．９，２４．９，２９．９，４１．８，４９．０，５４．９，１２６．６，１２７．３，１２７．８，１２８．９，１３８．５，１３８．７，１４０，０，１７２．０，１７５．９。
２つの光学分割により得た塩のサンプルを、塩酸メタノールに溶解し、この混合物を蒸留した。その残渣を、エーテルで抽出した；フリーの酸を含有するそのエーテル相に、過剰量のジアゾメタンを有するエーテルを添加し、得たメチルエステルを、キラル静止相（Ａｓｔｅｃ社製Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ ＧＴＡ、トリフルオロアセチルγ−シクロデキストリン）のＧＣ（ガスクロマトグラフィー）により分析した。
得た結果を表６に示す。
高い値の鏡像体過剰率及び高い収率が示すのは、試験した分割剤が効果的であって、従って、ＴＨＦＣ酸を分解する１／２モルの技術は、現在の酵素的な分離技術と競合し得るものであることである。
例８
１−（１，１’−ビフェニル−４−ｙｌ）−エチルアミンアセテート（１ｇ，３．９ミリモル）を有するＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、分割剤６４ａのアンモニウム塩（６１１ｍｇ，１．９５ミリモル）を添加し、この混合物を、２４時間、５０℃で攪拌した。そのジアステレオ異性体の塩を遠心分離し、一度メタノールで洗浄し、風乾した（７３１ｍｇ，収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．３Ｈ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３及び７．７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．３４−７．７７（１６Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１８．６，１９．７，２２．２，３０．７，４９．７，５９．４，１２６．６，１２６．７，１２６．８，１２７．２，１２７．５，１２７．８，１２８．０，１２８．９，１２９．０，１３３．８，１３３．２，１４１．４，１６５．４，１７３．７。
上記の塩からフリーの状態とされたアミンの鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．１００％）及びその絶対配置（Ｒ）を、ジベンゾイル酒石酸無水物との縮合物のＮＭＲ分析により、同定した（非特許文献１５）。
例９
ｃｉｓ形態のカルボキシル二酸Ｂの分割
Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒによるｃｉｓ−４−メチル−シクロデクス−４−エン−１，２−ジカルボン酸（化合物Ｂｃｉｓ）
分割は、分割剤５ａを用いて行った。
Ｂｃｉｓ（５００ｍｇ）を有するＥｔ２Ｏ及びｉ−ＰｒＯＨ（５：１）からなる混合物１０ｍＬの溶液に、１／２当量の分割剤５ａを添加し、この混合物を、均一な溶液が得られるまで加熱し、ここから、緩徐に冷却することにより、１：１の塩を沈殿させた。この塩から酸をフリー化し、その後、メチルエステルに変換し、上記のＴＨＦＣ酸と同様に分析した。
塩のＮＭＲデータを下記に示し、この２つの結晶に関連する収率及び鏡像体過剰率を表７に示す。
ジアステレオ異性体のＮＭＲの値
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．３９（３Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｂｓ），６．０９（１Ｈ，ｂｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６−７．５８（７Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６．６，２３．４，２７．６，３２．４，４２．３，４２．６，４５．９，４６．５，１１２．７，１２０．１，１２５．５，１２５．９，１２７．３，１２８．１，１２８．８，１３２．８，１４０．５，１４７．８，１７６．８，１７７．０。
表から明らかなように、第一回目の結晶化の後、鏡像体過剰率は、非常に高く、最初のラセミ化合物が良好に分割されることを確認した。
例１０
ラセミ体のアミンである２−メチルピペリジン及びα−フェニルエチルアミンの分離
２−メチルピペリジンＭ及びα−フェニルエチルアミンＮの分割に、スルフォンアミド１１ａ及び１２ａを用いた。
全ての場合において、１／２当量の分割剤を用いて分割を行い、全ての場合において、良好な結晶特性を有するジアステレオ異性体の塩が得られた。全ての分割は、溶媒としてＥｔ２Ｏを用いて、１ｇのラセミ体について、行われた。
Ｍ及びＮのアミンは、塩酸塩の形態の対応する塩からフリー化され、対応するＯ及びＰのスルフォンアミドに変換され、ＮＭＲ分光光度法により、鏡像体過剰率を同定した。
スルフォンアミドＯのＣＤＣｌ３中の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、ＳＯ２基に対するα位におけるジアステレオマーの水素の２つのデュプレットは、分割される一方、スルフォンアミドＰのＣＤＣｌ３中の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、カンファースルホン残基の２つのメチル基に対応する２つのシングレットは、分割された。
最終的なジアステレオ異性体の塩のＮＭＲのデータは、下記に示し、下記のジアステレオ異性体の塩の収率及び得た鏡像体過剰率を表８に示す。
塩Ｍ−１１ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２６−１．５７（６Ｈ，ｍ），２．５５−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ，６．８Ｈｚ），７．３９−７．８４（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．９，２０．４，２１．７，２２．０，３０．１，４３．３，５１．３，５３．０，１２７．０，１２７．２，１２７．０，１２７．２，１２７．４，１２８．５，１２９．１，１３８．５，１３９．４，１４３．７，１７３．９。
塩Ｎ−１１ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２６−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．８８（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２０．３，２１．４，４９．８，５２．７，１２６．６，１２７．１，１２７．３，１２８．０，１２８．６，１２９．１，１３８．６，１３９．４，１４０．６，１４３．７，１７４．０。
塩Ｎ−１２ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２５−７．８６（９Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７．８，１９．５，２１．６，３１．０，４９．８，６２．６，１２６．６，１２７．０，１２７．５，１２７．９，１２８．５，１３８．６，１３９．５，１４１．１，１４３．５，１７２．４。
上記の表から明らかなように、スルフォンアミド１１ａは、ピペリジンＭに関して最適な分割剤であり、スルフォンアミド１２は、α−フェニルエチルアミンＮに関して最適な分割剤である。
例１１
２−ビニル−１，１−シクロプロパンジカルボン酸の分割
１／２モル法により、２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸Ｑを光学的に分割するのに、分割剤３ａ、３ｍ、３ｎ、３ｔ、３ｖ、４ａ、７ａ、８ａ、９ａ及び１０ａを使用した。
Ｑ−３ｍ、Ｑ−３ｎ、Ｑ−３ｔ及びＱ−３ｖの塩の調製及び特徴
分割の対象であるラセミ体の酸（１ｇ，６．４ミリモル）の１０ｍＬの適当な溶媒（表８に示したもの）に溶解した溶液に、適当な分割剤（０．５当量，３．２ミリモル）を添加した。この混合物を加熱して、均一な溶液を得、その後、室温に冷却するか、必要であれば−１８℃に冷却した。その固形の沈殿物を遠心分離により除去し、結晶化に用いた少量の溶媒で洗浄し、ＮＭＲにより分析した。少量のジアステレオ異性体の塩を、希ＨＣｌで処理して、エーテルで抽出された二酸にフリー化し、過剰量のジアゾメタンで処理してジエステルに変換し、Ａｓｔｅｃ社製Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ ＧＴＡカラム（トリフルオロアセチルγ−シクロデキストリン）上で分析して、鏡像体過剰率を同定した。
塩Ｑ−３ｍ
溶媒：Ｅｔ２Ｏ／ｉＰｒＯＨ＝９５：５
収率：９６％ ｅ．ｅ．７８．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｍ），２．５−２．３５（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓのｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ），３．２６（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１７．３Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２１．４，２３．６，２９．６，３２．５，３４．６，４５．８，５９．８，８８．０，１１６．５，１２１．７１６７．１，１７２．７，１７４．７。
塩Ｑ−３ｎ
溶媒：Ｅｔ２Ｏ／ｉＰｒＯＨ＝９５：５
収率１００％、ｅ．ｅ．６６．４％
アセトンからの塩の２つの連続する再結晶化（１ｇの塩を有する１０ｍｌの溶媒）により、収率８２．８％、ジアステレオ異性体の純度５％を有する材料を得ることができた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ），１．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ），１．９３（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．３７（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓのｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ），３．２６（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１７．３Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓのｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２１．３，２５．６，２９．６，３２．５，３４．４，４５．９，５９．８，９４．７，１１６．４，１１８．８，１２７．８，１３１．１，１３２．８，１３６．１，１３９．５，１６７．２，１７２．６，１７４．６。
塩Ｑ−３ｔ
溶媒：Ｅｔ２Ｏ／ｉＰｒＯＨ＝９５：５
収率：８２．０％；ｅ．ｅ．５０％
アセトンからの塩の再結晶（１ｇの塩を有する１０ｍＬの溶媒）により、収率８０％、エナンチオマーの純度８０．４％を有する塩を回収できた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓのｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ），３．２６（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１４．３Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｍ），７．５４（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２１．５，２３．６，２９．６，３２．３，３４．８，４５．９，５９．８，１１５．９，１１６．３，１２１．５，１３１．５，１３６．２，１３７．５，１６７．１，１７２．９，１７４．８。
塩Ｑ−３ｖ
溶媒：Ｅｔ２Ｏ／ｉＰｒＯＨ＝９５：５
収率８０．５％、ｅ．ｅ．５８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３９（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓのｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ），３．２４（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１７．３Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５−７．５６（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓのｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２１．５，２５．７，２９．７，３２．８，３４．６，４６．１，６０，０，９４．８，１１６．５，１１９．０，１２７．９，１３１．３，１３２．９，１３６．２，１３９．７，１６７．４，１７２．７，１７４．８。
Ｑ−３ａ、Ｑ−４ａ、Ｑ−７ａ及びＱ−８ａの塩の調製及び特徴
分割の対象であるラセミ体の酸（０．５ｇ，３．２ミリモル）を有する１０ｍＬの適当な溶媒の溶液に、１／２当量の適当な分割剤（０．５当量，３．２ミリモル）を室温で添加した。加熱した後、この反応混合物を、室温となるまで緩徐に冷却した。得た固形物を濾過し、結晶用の少量の溶媒で洗浄した。希ＨＣｌで処理し、エチルエーテルで抽出することにより、酸をフリー化した。濃縮したエーテル相を、過剰量のジアゾメタンを有するエーテル中で処理して、二酸を、対応するジエステルに変換し、斯かる誘導体に、キラル静止相上でのガスクロマトグラフィー分析を施し、鏡像体過剰率を同定した（Ａｓｔｅｃ社製Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ ＧＴＡ、１０ｍ、９５℃、保持時間１６分及び１８分）。分割剤３ａ及び４ａを用いて行った異なる分割により得た複合体についての例を、下記に示す。
塩Ｑ−３ａ
溶媒：イソプロパノール
白色の固体として、０．３０ｇのジアステレオ異性体複合体を得た。
収率４５％、鏡像体過剰率４６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），１．９０−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．２４−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．３Ｈｚ，Ｊ３＝１７．４Ｈｚ），７．２９−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２１．５，２３．６，２９．７，３２．１，３４．９，４５．８，５９．８，１１６．１，１１９．９，１２６．３，１２７．１，１２８．９，１３５．８，１３６．３，１３７．５，１３９．４，１６７．０，１７３．０，１７４．９。
塩Ｑ−４ａ
溶媒：エチルエーテル：イソプロパノール（６：４）
白色のプリズム様の結晶として、０．５２ｇのジアステレオ異性体複合体を得た
収率７４％、鏡像体過剰率１２．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），１．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．２１−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１＝１０．３Ｈｚ，Ｊ２＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝１７．５Ｈｚ），７．３１−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２１．３，２３．６，２９．４，３４．６，４２．２，４５．６，５９．２，１１６．０，１２６．６，１２６．７，１２７．４，１２７．９，１２８．９，１３６．４，１３７．７，１３９．０，１３９．８，１６８．０，１７２．８，１７４．８。
塩Ｑ−７ａ
溶媒：エチルエーテル：イソプロパノール（７：３）
茶色の結晶として、０．３３ｇのジアステレオマー複合体を得た
収率５１％、鏡像体過剰率４３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９８−１．０８（６Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｄｄＪ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ），１．８３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．１４−３．３５（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．７４−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１７．７，１８．１，２１．３，２８．３，３２．１，３４．６，４２．９，５５．１，１１２．９，１１６．０，１２５．５，１２５．９，１２７．３，１２８．４，１２８．８，１３６．４，１４０．３，１４７．７，１７４．７。
塩Ｑ−８ａ
溶媒：エチルエーテル：イソプロパノール（７：３）
白色の粉体として、０．５７ｇのジアステレオ異性体複合体を得た
収率８３．５％、鏡像体過剰率１０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ），１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．７９−２．９５（１Ｈ，ｍ）３．０５−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．７４−５．９９（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．５０−７．７２（３Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１７．７，１７．８，２１．５，２８．７，３２．２，３４．９，４７．１，５１．３，５４．２，１１６．４，１２６．７，１２６．８，１２７．６，１２９．０，１２９．８，１３６．１，１３９．６，１４０，０，１７３．０，１７４．９。
分割剤３ｍ、３ｎ及び３ｔを用いた場合に最も良好な結果が得られた。
特に、分割剤３ｎを用いた場合に、収率８３．４％、ジアステレオ異性体の純度６３％を有する塩を得ることができた。ラセミ体の酸の存在下での斯かる塩の分解により、収率１００％、ジアステレオ異性体の純度９０．０％を有する塩を得ることができた。水からのこの材料の簡単な再結晶により、収率８０％、ジアステレオ異性体の純度が９９％以上となった。
例１２
スキーム５に従った、式Ｑ４のアミノ酸（アミノ基を保護されたＤ−２−ビニル−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸）の調製
ｉ）Ｑ、いわゆる（Ｄ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸のカルボキシル基のエステル化のステップ
塩Ｑ−３ｎ（０．８４ｇ，５．４ミリモル）からフリー化された二酸の溶液を、触媒量のメタンスルフォン酸（０．５ｍＬ）の存在下、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で一晩室温で攪拌下で保持した。その後、この溶液を過剰量の無水Ｎａ２ＣＯ３（１ｇ）で処理し、室温で２時間保持した。その懸濁液を濾過し、蒸留し、エーテルで回収し、再び濾過して、全ての無機材料の残渣を除去し、減圧下で濃縮して、無色の油状物として、収率１００％（１ｇ）でジメチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４４−１５０（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．６３（６Ｈ，ｓ），５．００−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．３３（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．０，３１．９，３６．２，５３．０，５３．２，１１９．１，１３３．５，１６８．２，１７０．４。
ＫＯＨ（０．３１ｇ，５．５ミリモル）を有するメタノール（１０ｍＬ）の溶液中の、Ｄ−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（１ｇ，５．４ミリモル）のジメチルエステルの懸濁液を、室温で一晩、攪拌下で保持した。得た溶液を１Ｍの硫酸（６ｍＬ）で酸性化し、ＮａＣｌで飽和し、エーテルで抽出した。その有機相を乾燥し、蒸留して、油状物として、モノエステルＱ２を得た（０．８７ｇ，収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．８４−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．１２−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．７３（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２４．０，３４．５，３９．８，５３．９，１２１．１，１３２．８，１７２．０，１７３．１。
ｉｉ）Ｑ、つまり、（Ｄ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ｄｉカルボン酸のカルボキシル基のアミノ保護されたアミノ酸エステルを形成するステップ
Ｑ２（１ｇ，５．９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８２ｍＬ，５．９ミリモル）を有する無水アセトン（１０ｍＬ）の溶液に、０℃で、イソブチルクロロフォルミエートを滴下で添加した（０．７６ｍＬ，５．９ミリモル）；この混合物を、一晩、室温で攪拌した。０℃に冷却したこの反応混合物に、ＮａＮ３（０．５７ｇを有する１ｍＬの水、１．５当量）の溶液を添加した。３０分後、この混合物を、塩化ナトリウムで飽和した氷水及びエーテルで分割した。そのエーテル相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸留した（浴の温度３５℃）。残渣を、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）で再取得し、その溶液を加熱して、一晩、乾留した。この反応混合物を蒸留することにより、油状物を得、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２で溶出することによりフラッシュクロマトグラフィーによりＱ４を得た（１．０８ｇ，収率６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４５（１０Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ）４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）５．６２−５．８１（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２３．７，２８．８，３４．７，４１．３，５２．７，８０．５，１１８．１，１３４．３，１５６．４，１７１．４。
例１３
左旋性の化合物である（Ｌ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸のラセミ化（スキーム５）
無水酢酸（９．５ｍＬ）中でＱ−３ｎの母水からフリー化された酸から出発して本発明の方法の例１２に従って得たジメチルエステル（１．０ｇ，５．４ミリモル）の溶液に、３３％ＨＢｒを有する酢酸（１．２２ｍＬ，５．７Ｍ）を添加した。５日後、この反応混合物を水及びジクロロメタンで分割した；その有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸留して、ブロモ誘導体Ｔを得た（１．２８ｇ，収率８９．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．４５−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．５６−５．８２（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３１．７，３２．８，５１．５，５３．１，１３０．１，１３１．４，１６９．４。
Ｔ（１．２８ｇ，４．８ミリモル）を有するＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．２５９ｇ，４．８ミリモル）を添加し、斯かる溶液を室温で一晩攪拌した。得た懸濁液を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで再取得し、濾過した。濾過物を希ＨＣｌにより、その後ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄した。その有機相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ラセミ体のジメチルエステルＱ１を得た。なお、これは、例１２のラセミ体の酸Ｑのエステル化により得たものと分光光度的に同一であった。
例１４
３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸（式（Ｖ）の化合物であってｓｏｓｔが水素であるもの）の分割
１／２モル法に従った３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸の光学分割に、分割剤３３ａ、３３ｃ及び３４ａを用いた。
式（Ｖ）の化合物（ｓｏｓｔがＨ）の分割剤３３ａとの塩
ラセミ体（５．３ミリモル）を有するエーテル（１０ｍＬ）の溶液に、１／２当量の分割剤３３ａを室温で添加した。得た混合物を、固形物が初期の油状物の残渣から形成されるまで４０℃に加熱した。その固形−溶液混合物を、サーモスタットを有する浴中で、２日間４５℃で保持した。従って、その固形物を濾過し、少量の再結晶用溶媒で洗浄した。希塩酸を用いた処理を行い、続いて、産物をエチルエーテルで抽出した。濃縮されたエーテル相を、適当なリン酸緩衝液（リン酸緩衝液０．０８Ｍ、ｐＨ＝５．９）で溶出することにより、Ｃｈｒｏｍｔｅｃｈ社製Ｃｈｉｒａｌ ＡＧＰ（シリカ上に支持された糖蛋白質）のキラル静止相によるＨＰＬＣを用いて分析した。
白色の固形物として、鏡像体過剰率４３．４％の０．９６ｇのジアステレオ異性体の塩を得た（収率８４．４％）。その５００ｍｇを有するイソプロパノール：エーテル＝４：９中での再結晶の後、フリー化し、ＨＰＬＣで分析して、鏡像体過剰率９８％の０．４０ｇのジアステレオ異性体の塩を得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．５２（６Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．３６−４．５１（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．４９（１２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１８．４，２４．０，４４．１，４８．８，５１．０，１２１．２，１２４．１，１２７．４，１２７．９，１２８．２，１２９．０，１２９．４，１３０．８，１３６．５，１３７．３，１３８．２，１４０．８，１６９．５，１７５．１。
式（Ｖ）の化合物（ｓｏｓｔがＨであるもの）と分割剤３３ｃとの塩
上記の方法に従い、化合物３３ａで得た塩と同量を用いることにより、５．３ミリモルの３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸と分割剤３３ｃとを反応して、白色の固形物として、鏡像体過剰率５．８％の１．００ｇのジアステレオ異性体の塩を得た（収率８５．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．２１−１．３０（６Ｈ，ｍ），２．７３＊（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．００−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．４０＊（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．４９（１２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１８．２，２３．９，４３．８，４４．１，４８．６，５０．１，１２４．０，１２７．６，１２７．９，１２８．６，１２８．９，１２９．４，１３０．７，１３６．７，１３７．２，１４０．９，１４１．０，１７１．０，１７４．６。
式（Ｖ）の化合物（ｓｏｓｔがＨであるもの）と分割剤３４ａとの塩
上記の方法に従い、化合物３３ａで得た塩と同量を用い、５．３ミリモルの３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸と分割剤３３ｃとを反応して、白色の固形物として、鏡像体過剰率４．４％の１．００ｇのジアステレオ異性体の塩を得た（収率８７．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．２９−３．３７（１Ｈ，ｍ 溶媒中で浸漬），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．７４（１３Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１３．９，２４．３，４４．７，５６．２，６２．４，１１９．８，１２４．１，１２８．０，１２８．６，１２８．８，１２９．１，１３０，０，１３１．２，１３１．５，１３１．７，１３７．９，１４１．３，１４３．５，１７４．９。
例１５
３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸（式（Ｖ）の化合物であってｓｏｓｔが臭素であるもの）の分割
１／２モル法による３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸の光学分割に、分割剤３３ａ、３３ｃ及び３４ａを用いた。
式（Ｖ）の化合物（ｓｏｓｔがＢｒであるもの）と分割剤３３ａとの塩
ラセミ体（５．３ミリモル）を有するエーテル（１０ｍＬ）の溶液に、１／２当量の分割剤３３ａを室温で添加した。得た混合物を、固形物が初期の油状の残渣から形成されるまで４０℃で加熱した。その固形−溶液混合物を、サーモスタットを有する浴中で、４５℃で保持した。従って、その固形物を濾過し、少量の再結晶用溶媒で洗浄して、白色の固形物として、鏡像体過剰率６８％の１．２２ｇのジアステレオ異性体の塩を得た（収率９０．７％）。鏡像体過剰率の同定は、下記の通り行った：塩のサンプルを希塩酸で処理し、その後、産物をエチルエーテルで抽出した。濃縮したエーテル相を、適当なリン酸緩衝液（リン酸緩衝液０．０２Ｍ、ｐＨ＝６．１８）で溶出することにより、Ｃｈｒｏｍｔｅｃｈ社製Ｃｈｉｒａｌ ＡＧＰ（シリカ上に支持された糖蛋白質）のキラル静止相によるＨＰＬＣを用いて分析した。その５００ｍｇを、イソプロパノール：エーテル＝４：９中で再結晶して、０．４２ｇのジアステレオ異性体の塩を得た。これを分解し、上記と同様のＨＰＬＣにより分析して、鏡像体過剰率１００％の式（Ｖ）の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．５０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２４−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１７．７，２４．４，４４．１，５０．９，１２１．４，１２２．０，１２７．７，１２８．３，１２８．４，１２９．９，１３２．２，１３３．１，１３７．２，１３８．６，１４１．６，１６９．３，１７４．８。
式（Ｖ）の化合物（ｓｏｓｔがＢｒであるもの）と分割剤３３ｃとの塩
上記の方法に従い、化合物３３ａで得た塩と同量を用い、５．３ミリモルの３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸と分割剤３３ｃとを反応して、白色の固形物として、鏡像体過剰率１６％の１．２４ｇのジアステレオ異性体の塩を得た（収率８９．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１７．７，２４．４，４４．１，５０．３，５４．８，１２２．１，１２３．８，１２７．９，１２８．２，１２８．４，１２９．２，１２９．９，１３２．２，１３３．１，１３７．２，１３８．５，１４０．４，１４１．８，１４２．０，１７０．９，１７４．２。
式（Ｖ）の化合物（ｓｏｓｔがＢｒであるもの）と分割剤３４ａとの塩
上記の方法に従い、化合物３３ａで得た塩と同量を用い、５．３ミリモルの３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸と分割剤３４ａとを反応して、白色の固形物として、鏡像体過剰率８％の１．２０ｇのジアステレオ異性体の塩を得た（収率８９．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．２８−３．４０（１Ｈ，ｍ ｓｏｍｍｅｒｓｏ ｄａｌ ｓｏｌｖｅｎｔｅ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄＪ＝６．５Ｈｚ），７．２６−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．７１（７Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１３．９，２４．５，４４．０，５６．２，６２．４，１２２．０，１２４．０，１２８．０，１２８．６，１２８．８，１３０，０，１３１．５，１３１．７，１３３．１，１３７．３，１４１．３，１４１．８，１４３．５，１７４．２。
例１６
左旋性のエナンチオマーである（Ｌ）−３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸（式（Ｖ）の化合物であってｓｏｓｔが水素であるもの）の、第四級のアミノ酸である２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸への変換（スキーム６）
式（Ｖ）の化合物（ｓｏｓｔがＨであるもの、つまり、（Ｌ）−３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸）（５．３ミリモル；９．４５ｇ）を有する１ＮのＮａＯＨ（６３ｍＬ）の溶液に、３５％の過酸化水素（１１６ｍＬ）及び１０％のＮａＯＨを有するｗａｔｅｒ（９０ｍＬ）の溶液を添加した。この反応混合物を一晩攪拌下で保持した後、その混合物を、３６％のＨＣｌ（３５ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ、４回）で抽出した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸留して回収した有機抽出物から、化合物Ｖ’（（Ｌ）−３−フェニル−２−アミド−２−メチル−プロピオン酸）を単離し、さらなる精製を行うことなく次のステップに使用した。淡黄色の結晶性の固形物として、９．１７ｇのＶ’を得た（収率８９％）（融点１１１℃）。その分光光度的データは下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４３（３Ｈ，ｓ），３．１３，３．１９，３．２１，３．２８（２Ｈ，ＡＢ ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２−７．２４（５Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．６，４４．１，５５．３，１２７．８，１２９．０，１３０．６，１３６．６，１７７．３，１７７．７。
化合物Ｖ’（４．８ミリモル；１．００ｇ）を有するメタノール（１６ｍＬ）の溶液に、ヨードベンゼン二酢酸を添加し、この反応混合物を、室温で反応させた。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、ジクロロメタン及び水で分割し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸留して、油状物として、徐々に固化する化合物Ｚを得た（０．９３ｇ（収率９５％））。斯かる化合物を、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。
Ｚの分光光度的データは下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５４（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），７．０４−７．２４（３Ｈ，ｍ）７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２４．４，４４．４，６５．２，１２８．６，１２９．４，１３０．６，１３３．８，１３８．０，１５２．５，１７２．９。
その後、２０％のＨＣｌ溶液中で５時間、化合物Ｚを還流した。その反応混合物を、ジクロロメタン及び水相の有機相に抽出且つ分割した。後者を、減圧下で蒸留し、塩酸塩として、化合物２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸を得た。
塩酸塩の分光光度的データは、下記の文献に示すものに従った（非特許文献１６及び１７）。
例１７
左旋性のエナンチオマーである（Ｌ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸（式（Ｖ）の化合物であってｓｏｓｔが臭素であるもの）の、第四級アミノ酸である２−アミノ−２−メチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸への変換（スキーム６）
式（Ｖ）の化合物（ｓｏｓｔがＢｒである、つまり（Ｌ）−３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸）（５．３ミリモル；１３．４ｇ）を有する１ＮのＮａＯＨ（６３ｍＬ）の溶液に、３５％の過酸化水素（１１６ｍＬ）及び１０％のＮａＯＨを有する水（９０ｍＬ）の溶液を添加した。この反応混合物を一晩攪拌下で保持した後、その混合物を、３６％のＨＣｌ（３５ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ、４回）で抽出した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸留して回収した有機抽出物から、化合物Ｖ’（（Ｌ）−３−フェニル−２−アミド−２−メチル−プロピオン酸）を単離し、さらなる精製を行うことなく次のステップに使用した。淡黄色の結晶性の固形物として、１２．８ｇのＶ’を得た（収率９０％）（融点１１９℃）。その分光光度的データは下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４７（３Ｈ，ｓ），３．１２，３．１８，３．２０，３．２６（２Ｈ，ＡＢ ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２１．９，４３．８，５５．１，１２２．７，１２９．０，１３２．０，１３５．８，１７７．２，１７９．７。
化合物Ｖ’（ｓｏｓｔがＢｒであるもの；４．８ミリモル；１．００ｇ）を有するメタノール（１６ｍＬ）の溶液に、ヨードベンゼン二酢酸を添加し、この反応混合物を室温で反応させた。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、ジクロロメタン及び水で分割した；その有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸留して、油状物として、徐々に固化する化合物Ｚを得た（１．２８ｇ（収率９４％））。斯かる化合物を、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。
Ｚの分光光度的データは下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５８（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２３．９，４３．０，６４．９，１２２．８，１２８．９，１３０．６，１３３．５，１３８．１，１５２．８，１７４．８。
その後、２０％のＨＣｌ溶液中で５時間、化合物Ｚを還流した。その反応混合物を、ジクロロメタン及び水相の有機相に抽出且つ分割した。後者を、減圧下で蒸留し、塩酸塩として、化合物２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸を得た。
塩酸塩の分光光度的データは、下記の文献に示すものに従った（非特許文献１３）。
例１８
興味のないエナンチオマー、つまり、（Ｄ）−３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸の回収（スキーム７）
化合物（Ｄ）−３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸（１０．６ミリモル；２．００ｇ）を、従来の電子レンジ中で、７００ワットの出力で照射し（３分、３回）、３−フェニル−２−シアノ−プロパンの油状物として、原料である３−フェニル−２−シアノ−プロパン化合物（１．５４ｇ）を得た（収率１００％）。この産物を、蒸留により精製した（Ｐ＝２０ ｔｏｒｒ，Ｔ＝１１０℃）。分光光度的データは、下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７３−３．２０（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｍ），７．１９−７．３７（５Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．２，２８．１，４０．６，５５．３，１１９．８，１２３．０，１２７．８，１２９．０，１３０．６，１３７．４。
３−フェニル−２−シアノ−プロパン化合物（５ミリモル；０．７２５ｇ）を有する無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）の−７８℃に冷却した溶液に、１ＭのＬｉＨＭＤＳを有するＴＨＦ（５．５ｍＬ）を、アルゴン下で添加し、この反応混合物を、−２０℃で２時間攪拌した。−７８℃に冷却したこの混合物に、エチルクロロフォルミエート（０．６０ｍＬ）を添加した；次に、外部冷却を停止し、この反応混合物の温度を室温にまで上昇させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をエーテル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分割した；水相をエーテルで洗浄し、回収した有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸留して、１．０９ｇの、３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸のエチルエステルを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３２（５Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１４．４．３６．１，４０．１，６３．４１１６．７，１２８．２１２９．３１３５．８，１６６．０。
ＮａＯＨ（４ｇ，０．１モル）を有するメタノール（２０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）の溶液に、３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸のエチルエステル（０．０９１モル；２１．３０ｇ）を添加し、この反応混合物を１時間、還流するように加熱した。一度冷却したこの反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、３６％の塩酸（１０ｍＬ）で酸性化し、最後にエーテル（２００ｍＬ、２回）で抽出した。回収した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸留して、淡黄色の結晶性の固形物として、１６．６ｇの３−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸を得た（収率９０％）。なお、これは、さらなる精製を行わずに、本発明の方法に使用され得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．６４（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．３２（５Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２３．４，４３．８，４６．２，１１９．６，１２８．７，１２９．３，１３０．７，１３４．３，１７４．７。
例１９
興味のないエナンチオマー、つまり、（Ｄ）−３−（４−ブロモ）−フェニル−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸の回収（スキーム７）
化合物（Ｄ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸（１０．６ミリモル；２．８４ｇ）を、従来の電子レンジ中で、７００ワットの出力で照射し（３分、３回）、油状物として、原料である３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−プロパン化合物（２．３７ｇ）を得た（収率１００％）。この産物を、蒸留により精製した（Ｐ＝２０ ｔｏｒｒ，Ｔ＝１１０℃）。分光光度的データは、下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７４−２．８６（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１８．２，２８．０，３９．９，５５．３，１２１．８，１２２．８，１３１．４，１３２．４，１３６．３。
３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−プロパン（５ミリモル；１．４５ｇ）を有する無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）の−７８℃に冷却した溶液に、１ＭのＬｉＨＭＤＳを有するＴＨＦ（５．５ｍＬ）を、アルゴン下で添加し、この反応混合物を、−２０℃で２時間攪拌した。−７８℃に冷却したこの混合物に、エチルクロロフォルミエート（０．６０ｍＬ）を添加した；次に、外部冷却を停止し、この反応混合物の温度を室温にまで上昇させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をエーテル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分割した；水相をエーテルで洗浄し、回収した有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸留して、１．１２ｇの、３−フェニル−２−シアノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸のエチルエステルを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０５−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３２（５Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１４．５，３９．９，５４．２，６３．７，１１６．５，１２２．４，１３１．４，１３２．６，１３４．８，１６５．８。
ＮａＯＨ（４ｇ，０．１モル）を有するメタノール（２０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）の溶液に、３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸のエチルエステル（０．０９１モル；２６．９０ｇ）を添加し、この反応混合物を１時間、還流するように加熱した。一度冷却したこの反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、３６％の塩酸（１０ｍＬ）で酸性化し、最後にエーテル（２００ｍＬ、２回）で抽出した。回収した有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸留して、淡黄色の結晶性の固形物として、２２．５ｇの３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸を得た（収率９２．４％）。なお、これは、さらなる精製を行わずに、本発明の方法に使用され得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５２（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２３．７，４３．０，４６．０，１１９．６，１２２．８，１２８．９，１３２．３，１３３．５，１７３．０。

Claims (83)

  1. ラセミの形態の化合物を分割する方法であって：
    ａ）ラセミ体の化合物を、分割剤と反応させるステップと；
    ｂ）前記分割剤及び対象のエナンチオマーのジアステレオ異性体複合体の形成を達成するステップと；
    ｃ）得たジアステレオ異性体複合体から、対象のエナンチオマーを分離するステップと：
    を有し、
    前記分割剤は、式（Ｉ）の化合物

    ここで、
    Ｃ＊は、不斉中心であり；
    ｎは、０又は１であり；
    ｐは、０又は１であり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり；
    Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、フェニル、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；又は
    Ｒ１、Ｃ＊及びＲ２は、窒素を含む５員環を形成し；
    Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ及び−ＣＨ２−から選択され、
    Ｒ４は、水素又は−ＣＨ２−であり；
    ＣＲは、１つ以上のハロゲン類で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１２の芳香族基であり；
    Ａは、−ＣＨ２−、−ＳＯ２、及び−Ｃ＝Ｏからなる群から選択される置換基であり；
    ｎが０である場合、ｐが１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨ、フェニル及びＣＯＯＨからなる群から選択された置換基であるか、或いはＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４が５員環を形成するもの
    であることを特徴とする方法。
  2. 前記分割剤とラセミ体の化合物とのモル比は、１：２以下であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. ＣＲは、１つ以上のハロゲンで置換されたビフェニル及びフェニルからなる群から選択される置換基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
  4. ＣＲが１つ以上のハロゲンで置換されたフェニルである場合、これは、塩素で二置換されたフェニルであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
  5. ＣＲは、下記の群

    から選択される置換基であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
  6. ＣＲは、ａ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖからなる群から選択される置換基であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. ｐは、１であり、Ａは、−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＣＲは、ａ、ｍ、ｎ、ｔ及びｖからなる群から選択される置換基であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. Ｒ１は、メチル又はイソプロピルであることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記分割剤は、下記式（ＩＩ）の化合物

    又は、下記式（ＩＩＩ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    Ａ、ｐ及びＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記分割剤は、下記式（ＩＶ）の化合物

    又は、下記式（Ｖ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり；
    Ａ、ｐ及びＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記分割剤は、下記式（ＸＩＶ）の化合物

    又は、下記式（ＸＶ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり；
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. 前記分割剤は、下記の群
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−メチル−１，２−エチレン−ジアミン（化合物５ａ）；
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−３−メチル−１，２−ブチレン−ジアミン（化合物７ａ）；及び
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−アミノメチル−ピロリジン（化合物９ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  14. 前記分割剤は、下記式（ＸＶＩ）の化合物

    又は、下記式（ＸＶＩＩ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  15. 前記分割剤は、下記の群
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−３−メチル−１，２−ブチレン−ジアミン（化合物８ａ）；
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−２−メチル−１，２−エチレン−ジアミン（化合物６ａ）；及び
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−アミノメチル−ピロリジン（化合物 １０ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  16. 前記分割剤は、下記式（ＶＩ）の化合物

    又は、下記式（ＶＩＩ）の化合物

    であって、
    ｐは、１であり、
    Ａは、メチレン残基−ＣＨ２−、又は−Ｃ＝Ｏであり、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり
    Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ又はフェニルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
  17. 下記式

    の化合物。
  18. 前記分割剤は、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物

    又は、下記式（ＩＸ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１６に記載の方法。
  19. 前記分割剤は、下記の群
    ２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（化合物５７ａ）；
    ２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）］−ピロリジン−カルボン酸（化合物５８ａ）；及び
    ３−メチル−２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸（化合物６４ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
  20. 前記分割剤は、下記式（ＸＩＩ）の化合物

    又は、下記式（ＸＩＩＩ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１６に記載の方法。
  21. 前記分割剤は、下記の群
    ２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オール（化合物３４ａ）；
    ２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール（化合物７０ａ）；及び
    １−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（化合物３５ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
  22. 前記分割剤は、下記式（Ｘ）の化合物

    又は、下記式（ＸＩ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１６に記載の方法。
  23. 前記分割剤は、下記の群
    ２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−プロピオン酸（化合物１１ａ）；
    ３−メチル−２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−酪酸（化合物１２ａ）；及び
    １−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１３ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
  24. 前記分割剤は、下記化合物３３

    であって、
    ｐは、０又は１であり、
    Ａは、存在すれば、残基−ＣＨ２−であり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  25. 前記分割剤は、下記の群
    ２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオナミド（化合物３３ａ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｂ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−プロピオナミド（化合物３３ｃ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）−１−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｈ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）−１−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｉ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｌ）；
    ２−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｍ）；
    ２−アミノ−Ｎ−（３−ヨード−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｎ）；
    ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｔ）；及び
    ２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｖ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
  26. 前記分割剤は、下記式の化合物１

    であって、
    ｐは、０又は１であり、
    Ａは、存在すれば、残基−ＣＨ２−であり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  27. 前記分割剤は、下記の群
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ブチルアミド（化合物１ａ）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−ブチルアミド（化合物１ｌ）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−ブチルアミド（化合物１ａ’）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｍ）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｎ）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｔ）；及び
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｖ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
  28. 前記分割剤は、下記式の化合物３

    又は、下記式の化合物４

    であって、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  29. 前記分割剤は、下記の群
    ピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−アミド（化合物３ａ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミド（化合物４ａ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−アミド（化合物３ｌ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸（４−ヨードフェニル）−アミド（化合物３ｍ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸（３−ヨードフェニル）−アミド（化合物３ｎ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸（４−ブロモフェニル）−アミド（化合物３ｔ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸（３−ブロモフェニル）−アミド（化合物３ｖ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
  30. 前記のラセミ体の化合物は、酸又は塩基のラセミ混合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  31. 対象でないエナンチオマーを回収するステップｄ）をさらに有することを特徴とする請求項１乃至３０のいずか一項に記載の方法。
  32. 分割されるべきラセミ体の化合物は、４−テトラヒドロフランカルボン酸であることを特徴とする請求項１、２又は３０に記載の方法。
  33. 前記分割剤は、２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオナミド（化合物３３ａ）であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  34. 前記分割剤は、２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−プロピオナミド（化合物３３ｃ）であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  35. 分割されるべきラセミ体の化合物は、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンであることを特徴とする請求項１、２又は３０に記載の方法。
  36. 前記分割剤は、２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸（化合物６４ａ）であることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
  37. 分割されるべきラセミ体の化合物は、２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸であることを特徴とする請求項１、２又は３０に記載の方法。
  38. 対象のエナンチオマーは、（Ｄ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸であり、
    対象でないエナンチオマーは、（Ｌ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸であることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
  39. 前記分割剤は、ピロリジン−２−カルボン酸の（３−ヨードフェニル）−アミド（化合物３ｎ）であることを特徴とする請求項３７又は３８に記載の方法。
  40. 分割されるべきラセミ体の化合物は、３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸であって、ｓｏｓｔは、Ｈ及びＢｒから選択されることを特徴とする請求項１、２又は３０に記載の方法。
  41. 対象のエナンチオマーは、（Ｌ）−３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸であり、
    対象でないエナンチオマーは、（Ｄ）−３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸であって、
    ｓｏｓｔは、Ｈ及びＢｒから選択されることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
  42. 前記分割剤は、２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオナミド（化合物３３ａ）であることを特徴とする請求項４０又は４１に記載の方法。
  43. エナンチオマーと分割剤とのジアステレオ異性体複合体であって、
    これは、下記式（Ｉ）の化合物

    ここで、
    Ｃ＊は、不斉中心であり；
    ｎは、０又は１であり；
    ｐは、０又は１であり；
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり；
    Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−、−ＮＨ２、フェニル、−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；又は
    Ｒ１、Ｃ＊及びＲ２は、窒素を含む５員環を形成し；
    Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ及び−ＣＨ２−から選択され、
    Ｒ４は、水素又は−ＣＨ２−であり；
    ＣＲは、１つ以上のハロゲン類で任意に置換されたＣ６〜Ｃ１２の芳香族基であり；
    Ａは、−ＣＨ２−、−ＳＯ２、及び−Ｃ＝Ｏからなる群から選択される置換基であり；
    ｎが０である場合、ｐが１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨ、フェニル及び−ＣＯＯＨからなる群から選択された置換基であるか、或いはＲ１、Ｃ＊、Ｎ及びＲ４が５員環を形成するもの
    であることを特徴とするジアステレオ異性体複合体。
  44. ＣＲは、１つ以上のハロゲンで置換されたビフェニル及びフェニルからなる群から選択される置換基であることを特徴とする請求項４３に記載のジアステレオ異性体複合体。
  45. ＣＲが１つ以上のハロゲンで置換されたフェニルである場合、斯かるＣＲは、塩素又は臭素で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項４４に記載のジアステレオ異性体複合体。
  46. ＣＲは、下記の群

    から選択される置換基であることを特徴とする請求項４４に記載のジアステレオ異性体複合体。
  47. ＣＲは、置換基ａであることを特徴とする請求項４６に記載のジアステレオ異性体複合体。
  48. ｐは、１であり、Ａは、−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項４３乃至４７のいずれか一項に記載のジアステレオ異性体複合体。
  49. Ｒ１は、メチル又はイソプロピルであることを特徴とする請求項４３乃至４８のいずれか一項に記載のジアステレオ異性体複合体。
  50. 前記分割剤は、下記式（ＩＩ）の化合物

    又は、下記式（ＩＩＩ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり；
    Ａ、ｐ及びＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項４３乃至４９のいずれか一項に記載のジアステレオ異性体複合体。
  51. 前記分割剤は、下記式（ＩＶ）の化合物

    又は、下記式（Ｖ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    Ａ、ｐ及びＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項４３乃至４９のいずれか一項に記載のジアステレオ異性体複合体。
  52. 前記分割剤は、下記式（ＸＩＶ）の化合物

    又は、下記式（ＸＶ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項５１に記載のジアステレオ異性体複合体。
  53. 前記分割剤は、下記の群
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−メチル−１，２−エチレン−ジアミン（化合物５ａ）；
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−３−メチル−１，２−ブチレン−ジアミン（化合物７ａ）；及び
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−アミノメチル−ピロリジン（化合物９ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項５２に記載のジアステレオ異性体複合体。
  54. 前記分割剤は、下記式（ＸＶＩ）の化合物

    又は、下記式（ＸＶＩＩ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項５１に記載のジアステレオ異性体複合体。
  55. 前記分割剤は、下記の群
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−３−メチル−１，２−ブチレン−ジアミン（化合物８ａ）；
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−２−メチル−１，２−エチレン−ジアミン（化合物６ａ）；及び
    Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−アミノメチル−ピロリジン（化合物 １０ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項５４に記載のジアステレオ異性体複合体。
  56. 前記分割剤は、下記式（ＶＩ）の化合物

    又は、下記式（ＶＩＩ）の化合物

    であって、
    ｐは、１であり、
    Ａは、メチレン残基−ＣＨ２−、又は−Ｃ＝Ｏであり、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり
    Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ又はフェニルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項４３乃至４９のいずれか一項に記載のジアステレオ異性体複合体。
  57. 前記分割剤は、下記式の化合物

    であることを特徴とする請求項５６に記載のジアステレオ異性体複合体。
  58. 前記分割剤は、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物

    又は、下記式（ＩＸ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項５６に記載のジアステレオ異性体複合体。
  59. 前記分割剤は、下記の群
    ２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（化合物５７ａ）；
    ２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）］−ピロリジン−カルボン酸（化合物５８ａ）；及び
    ３−メチル−２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸（化合物６４ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項５８に記載のジアステレオ異性体複合体。
  60. 前記分割剤は、下記式（ＸＩＩ）の化合物

    又は、下記式（ＸＩＩＩ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項５６に記載のジアステレオ異性体複合体。
  61. 前記分割剤は、下記の群
    ２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−オール（化合物３４ａ）；
    ２−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール（化合物７０ａ）；及び
    １−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（化合物３５ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項６０に記載のジアステレオ異性体複合体。
  62. 前記分割剤は、下記式（Ｘ）の化合物

    又は、下記式（ＸＩ）の化合物

    であって、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項５６に記載のジアステレオ異性体複合体。
  63. 前記分割剤は、下記の群
    ２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−プロピオン酸（化合物１１ａ）；
    ３−メチル−２−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニルアミノ］−酪酸（化合物１２ａ）；及び
    １−［（１，１’−ビフェニル）−４−スルフォニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１３ａ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項６２に記載のジアステレオ異性体複合体。
  64. 前記分割剤は、下記化合物３３

    であって、
    ｐは、
    Ａは、存在すれば、残基−ＣＨ２−であり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項５０に記載のジアステレオ異性体複合体。
  65. 前記分割剤は、下記の群
    ２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオナミド（化合物３３ａ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｂ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−プロピオナミド（化合物３３ｃ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）−１−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｈ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）−１−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｉ）；
    ２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−プロピオナミド（化合物３３ｌ）；
    ２−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｍ）；
    ２−アミノ−Ｎ−（３−ヨード−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｎ）；
    ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｔ）；及び
    ２−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオナミド（化合物３３ｖ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項６４に記載のジアステレオ異性体複合体。
  66. 前記分割剤は、下記式の化合物１

    であって、
    ｐは、０又は１であり、
    Ａは、存在すれば、残基−ＣＨ２−であり、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項５０に記載のジアステレオ異性体複合体。
  67. 前記分割剤は、下記の群
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ブチルアミド（化合物１ａ）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−ブチルアミド（化合物１ｌ）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−ブチルアミド（化合物１ａ’）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｍ）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｎ）；
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｔ）；及び
    ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−ブチルアミド（化合物１ｖ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項６６に記載のジアステレオ異性体複合体。
  68. 前記分割剤は、下記式の化合物３

    又は、下記式の化合物４

    であって、
    ＣＲは、上記式（Ｉ）と同様の意味を有することを特徴とする請求項５０に記載のジアステレオ異性体複合体。
  69. 前記分割剤は、下記の群
    ピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−アミド（化合物３ａ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−アミド（化合物４ａ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−アミド（化合物３ｌ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸（４−ヨードフェニル）−アミド（化合物３ｍ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸（３−ヨードフェニル）−アミド（化合物３ｎ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸（４−ブロモフェニル）−アミド（化合物３ｔ）；
    ピロリジン−２−カルボン酸（３−ブロモフェニル）−アミド（化合物３ｖ）；
    から選択される化合物であることを特徴とする請求項６８に記載のジアステレオ異性体複合体。
  70. エナンチオマーは、（Ｄ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸であることを特徴とする請求項４３に記載のジアステレオ異性体複合体。
  71. 前記分割剤は、２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオナミド（化合物３３ａ）であることを特徴とする請求項７０に記載のジアステレオ異性体複合体。
  72. 前記分割剤は、２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチル］−プロピオナミド（化合物３３ｃ）であることを特徴とする請求項７０に記載のジアステレオ異性体複合体。
  73. 分割されるべきエナンチオマーは、（Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンであることを特徴とする請求項４３に記載のジアステレオ異性体複合体。
  74. 前記分割剤は、２−［（１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸（化合物６４ａ）であることを特徴とする請求項７３に記載のジアステレオ異性体複合体。
  75. エナンチオマーは、（Ｄ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸であることを特徴とする請求項４３に記載のジアステレオ異性体複合体。
  76. 前記分割剤は、ピロリジン−２−カルボン酸の（３−ヨードフェニル）−アミド（化合物３ｎ）であることを特徴とする請求項７５に記載のジアステレオ異性体複合体。
  77. エナンチオマーは、（Ｌ）−３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸であり、ｓｏｓｔは、Ｈ及びＢｒから選択されることを特徴とする請求項４３に記載のジアステレオ異性体複合体。
  78. 前記分割剤は、２−アミノ−Ｎ−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロピオナミド（化合物３３ａ）であることを特徴とする請求項７７に記載のジアステレオ異性体複合体。
  79. 請求項７５に記載のジアステレオ異性体複合体から得た、（Ｄ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸の、アミノ保護された（Ｄ）−２−ビニル−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸への変換方法であって、
    ｉ）（Ｄ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸のカルボキシル基をエステル化するステップと；
    ｉｉ）アミノ基で保護されたメチルエステルアミノ酸へと変換するステップと；
    ｉｉｉ）その酸基を除去し、アミノ基で保護された（Ｄ）−２−ビニル−１−アミノ−シクロプロパンジカルボン酸を得るステップと；
    を有することを特徴とする方法。
  80. アミノ基で保護されたアミノ酸のメチルエステルへと変換するステップは、ステップｉ）で得たエステルをトリエチルアミン、イソブチルクロロフォルミエート及びアルカリ性アジドと反応して、ＢＯＣ−アミノ保護されたメチルエステルを精製することにより、行われることを特徴とする請求項７９に記載の方法。
  81. 請求項３８に記載の（Ｌ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸を再利用する方法であって：
    左旋性のエナンチオマーである（Ｌ）−２−ビニル−１−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸をエステル化するステップと；
    シクロプロパン環を開環するステップと；
    シクロプロパン環を再閉環し、脱メチル化して、ラセミ体である２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸を得るステップと；
    を有することを特徴とする方法。
  82. 前記の開環は、臭化水素及び酢酸と反応することにより、達成されることを特徴とする請求項８１に記載の方法。
  83. 請求項４１に記載の（Ｄ）−３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸を再利用する方法であって：
    右旋性のエナンチオマーである（Ｄ）−３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸を脱カルボキシル基化するステップと；
    不斉炭素をカルボキシル化するステップと；
    カルボキシル基を鹸化して、ラセミ体である３−（４−ｓｏｓｔ−フェニル）−２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸を得るステップと；
    を有し、
    ｓｏｓｔは、水素又は臭素原子であり得ることを特徴とする方法。
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