KR101686087B1 - 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법 - Google Patents

광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101686087B1
KR101686087B1 KR1020150032677A KR20150032677A KR101686087B1 KR 101686087 B1 KR101686087 B1 KR 101686087B1 KR 1020150032677 A KR1020150032677 A KR 1020150032677A KR 20150032677 A KR20150032677 A KR 20150032677A KR 101686087 B1 KR101686087 B1 KR 101686087B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound represented
formula
general formula
group
following
Prior art date
Application number
KR1020150032677A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160109041A (ko
Inventor
유형철
지준홍
김재선
김봉
노광영
이상률
김경철
Original Assignee
제이투에이치바이오텍 (주)
주식회사 천보
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제이투에이치바이오텍 (주), 주식회사 천보 filed Critical 제이투에이치바이오텍 (주)
Priority to KR1020150032677A priority Critical patent/KR101686087B1/ko
Publication of KR20160109041A publication Critical patent/KR20160109041A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101686087B1 publication Critical patent/KR101686087B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 의약품의 제조 원료로서 유용한 하기 일반식 Ⅰ로 표시되는 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다:
일반식 I
Figure 112015022976231-pat00042

본 발명의 방법은 테레프탈레일 클로라이드(terephthaloyl chloride)를 출발물질로 도입하여 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조시 연결고리로 이용함으로써, 효율성을 높였으며, 중간물질의 확인, 정제 및 공정의 편의성이 크게 개선되었고, 안정성이 우수하여 반응의 효율을 증가시켰으며, 고가의 백금 촉매 대신에 저가의 다루기 용이한 아연을 이용하여 수율을 개선시켰고, 마지막 공정에서 광학순도를 확보하기 위해서 아민기에 벤질기를 도입(일반식 Ⅲ, 바람직하게는 화학식 23)함으로써 재결정만으로도 광학순도가 우수한 상기 일반식 Ⅰ로 표시되는 인돌린 유도체 또는 이의 염을 제조할 수 있다.

Description

광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법{Process for Production of Optically Active Indoline Derivatives or Salts Thereof}
본 발명은 의약품의 제조 원료로서 유용한 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
배뇨곤란증 치료제로서 알려진 실로도신(silodosin, 화학식 2)의 제조 방법은 여러 가지가 알려져 있지만 공업적으로 생산하기에 효율적인 방법은 많지 않다. 하기 화학식 1의 인돌린 유도체는 실로도신 제조의 핵심 원료 물질로서 제조 방법에 많은 제약이 따른다.
화학식 1
Figure 112015022976231-pat00001
화학식 2
Figure 112015022976231-pat00002
실로도신 제조의 원 특허인 대한민국 특허 출원 제10-1993-0026269호에서는 실로도신의 제조에 대한 설명은 되어 있으나 화학식 1에 대한 구체적인 합성법에 대해서는 설명하고 있지 않다.
화학식 1의 합성에 대해 설명하고 있는 특허 중 일본 등록특허 제4634560호에서는 하기 반응식 1과 같은 경로를 거쳐 비대칭 합성을 통해 화학식 1의 주석산염(반응식 1의 13번 화합물)을 합성하고 있다. 하기 반응식 1은 총 10개의 연속 공정(Linear process)을 거칠 뿐 아니라 고가의 백금 화합물을 사용하며, 폭발의 위험성이 있는 수소가스를 사용하여 환원반응을 진행하며, 취급이 용이하지 않고 폭발성이 강한 과산화수소 등도 사용하고 있어 공업적으로 생산하기에는 어려움이 있다. 또한 반응식 1의 3번에서 6번까지의 화합물은 액상으로서 분리와 정제가 수월하지 않으며, 최종 화합물인 화학식 1의 주석산 염(반응식 1의 13번 화합물)의 분리 정제를 위해 컬럼 크로마토그래피를 사용하기 때문에 공업적 생산성이 매우 떨어진다 할 수 있다.
반응식 1
Figure 112015022976231-pat00003
또 다른 특허인 일본 공개특허 제2002-265444호에는 하기 반응식 2와 같은 방법으로 화학식 1의 화합물을 얻는 방법에 대하여 기술하고 있다. 그러나 이 방법에서는 92.8%ee의 낮은 광학순도를 갖는 중간체 R-VI 화합물을 얻고 있으며 공업적으로 거의 사용하지 않는 호프만 전위반응(Hoffman rearrangement)을 이용하고 있으며, 고가의 화합물인 VII를 광학분리체로 사용하고 있어 상업성과 효율성이 떨어진다.
반응식 2
Figure 112015022976231-pat00004
또 다른 특허인 WO2011030356 에서는 반응식 3에서와 같이 보호된 아미노산을 프리델크라프트(Friedel-Craft)반응을 이용하여 인돌린 치환기에 입체선택 기능기를 도입한 후 옥소(OXO)그룹을 환원하여 핵심중간체인 화학식 1의 화합물을 얻는 방법을 기재하였다. 그러나 이 방법은 프리델크라프트(Friedel-Craft)반응의 전구체를 만들기 위하여 다루기 어렵고 고가인 옥살릭 클로라이드를 사용하고, 옥소그룹을 환원할 때 시아노기와의 선택적 반응이 어려우며 광학순도와 화학적 순도가 높지 않은 단점을 안고 있다.
반응식 3
Figure 112015022976231-pat00005
또 다른 특허인 국제 공개 WO2013056842는 하기 반응식 4와 같이 실로도신 제조에 필요한 중간체를 합성하는 방법을 소개하고 있다. 그러나 이 특허는 기존 출원되어 등록된 일본 등록특허 제4634560호의 중간체(반응식 1의 8번) 합성 방법을 그대로 차용하여 중간체(반응식 4의 V)를 합성하므로 신규성이 없는 종래의 방법이며, 앞서 설명한 바와 같이 공업적인 합성 방법으로는 효율성이 크게 떨어진다. 또한 이 특허의 광학 분리 방법에 의해 얻어지는 화학식1의 화합물은 초기 광학 순도가 85%ee정도로서 광학순도가 매우 중요한 실로도신의 특성상 중간체로서 적절하지 않다.
반응식 4
Figure 112015022976231-pat00006
본 발명자들은 배뇨곤란증 치료제로서 알려진 실로도신(silodosin, 화학식 2) 제조의 핵심 원료 물질로서 하기 일반식 Ⅰ로 표시되는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조에 있어, 반응 시간 단축, 생산 비용 및 안전성 등 생산 효율을 크게 개선시킬 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 하기 화학식 14로 표시되는 화합물인 테레프탈레일 클로라이드(terephthaloyl chloride)를 출발물질로 도입하여 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조 시 연결고리로 이용함으로써, 효율성을 높였으며, 중간물질의 확인, 정제 및 공정의 편의성이 크게 개선되었고, 안정성이 우수하여 반응의 효율을 증가시켰으며, 고가의 백금 촉매 대신에 저가의 다루기 용이한 아연을 이용하여 수율을 개선시켰고, 마지막 공정에서 광학순도를 확보하기 위해서 아민기에 벤질기를 도입(일반식 Ⅲ, 바람직하게는 화학식 23)함으로써 재결정만으로도 광학순도가 우수한 일반식 Ⅰ로 표시되는 인돌린 유도체 또는 이의 염을 제조할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 하기 일반식 Ⅰ로 표시되는 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다: (a) 하기 화학식 14로 표시되는 화합물 및 3-클로로프로판올(3-chloro propanol)을 반응시켜 하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (b) 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 및 인돌린 화합물을 반응시켜 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (c) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀 기 및 니트로프로필 기를 도입시켜 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (d) 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기 또는 카바모일 기로 전환하여 하기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (e) 아연 촉매 하에서 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 니트로기를 벤질리덴아미노기로 전환하고, 이에 염기성 용액 및 벤조일 클로라이드를 첨가하고 상기 벤질리덴아미노기를 환원시켜 2 몰비(molar ratio)의 하기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및 (f) 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시킨 다음 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 그리고
하기 일반식 I 내지 IV에서 X는 시아노 또는 카바모일이다.
일반식 I
Figure 112015022976231-pat00007
화학식 14
Figure 112015022976231-pat00008
화학식 15
Figure 112015022976231-pat00009
화학식 16
Figure 112015022976231-pat00010
화학식 20
Figure 112015022976231-pat00011
일반식 Ⅱ
Figure 112015022976231-pat00012
일반식 Ⅲ
Figure 112015022976231-pat00013
일반식 Ⅳ
Figure 112015022976231-pat00014

본 발명자들은 배뇨곤란증 치료제로서 알려진 실로도신(silodosin, 화학식 2) 제조의 핵심 원료 물질로서 하기 일반식 Ⅰ로 표시되는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조에 있어, 반응 시간 단축, 생산 비용 및 안전성 등 생산 효율을 크게 개선시킬 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 하기 화학식 14로 표시되는 화합물인 테레프탈레일 클로라이드(terephthaloyl chloride)를 출발물질로 도입하여 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조 시 연결고리로 이용함으로써, 효율성을 높였으며, 중간물질의 확인, 정제 및 공정의 편의성이 크게 개선되었고, 안정성이 우수하여 반응의 효율을 증가시켰으며, 고가의 백금 촉매 대신에 저가의 다루기 용이한 아연을 이용하여 수율을 개선시켰고, 마지막 공정에서 광학순도를 확보하기 위해서 아민기에 벤질기를 도입(일반식 Ⅲ, 바람직하게는 화학식 23)함으로써 재결정만으로도 광학순도가 우수한 일반식 Ⅰ로 표시되는 인돌린 유도체 또는 이의 염을 제조할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 일반식 I로 표시되는 인돌린 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 염이다:
화학식 1
Figure 112015022976231-pat00015
이하, 인돌린 유도체 또는 이의 염을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
(a) 화학식 15로 표시되는 화합물의 수득
우선, 본 발명의 방법은 (a) 상기 화학식 14로 표시되는 화합물 및 3-클로로프로판올(3-chloro propanol)을 반응시켜 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.
본 발명에 따르면, 테레프탈로일 클로라이드(화합물 14) 및 유기용매의 혼합 용액에 3-클로로프로판올(3-chloro propanol, 376 g)을 첨가한 다음 교반하여 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 수득한다.
상기 유기용매는 바람직하게는 비극성 용매이고, 상기 비극성 용매는 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트 이며 이에 한정되지는 않는다.
상기 화학식 14로 표시되는 화합물인 테레프탈로일 클로라이드(화합물 14)는 본 발명의 방법에 있어 상기 인돌린 유도체 또는 이의 염 제조시 단순한 히드록시기의 보호기(protection group)가 아니라 반응과 공정의 편이성을 증대시키는 연결고리로 사용되는 물질이다.
(b) 화학식 16으로 표시되는 화합물의 수득
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 및 인돌린 화합물을 반응시켜 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.
본 발명에 따르면, 유기용매하에서 상기 화학식 15로 표시되는 화합물에 인돌린 기를 도입시켜 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 수득하였다.
상기 유기용매는 바람직하게는 비양성자성 극성용매(Polar aprotic solvent)이며, 상기 비양성자성 극성용매는 N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭사이드(DMSO) 또는 디메틸 아세트 아미드(DMAC)이며, 이에 한정되지는 않는다.
(c) 화학식 20으로 표시되는 화합물의 수득
이어, 본 발명의 방법은 (c) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀 기 및 니트로프로필 기를 도입시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 실시된다: (c-1) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 하기 화학식 17로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; (c-2) 상기 화학식 17로 표시되는 화합물의 포르밀기를 2-니트로프로필-1-에닐기로 전환하여 하기 화학식 18로 표시되는 화합물을 수득하고, 상기 2-니트로프로필-1-에닐기를 환원시켜 하기 화학식 19로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및 (c-3) 상기 화학식 19로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
화학식 17
Figure 112015022976231-pat00016
화학식 18
Figure 112015022976231-pat00017
화학식 19
Figure 112015022976231-pat00018

(c-1) 화학식 17로 표시되는 화합물의 수득
본 발명에 있어, 상기 단계 (c)는 (c-1) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 극성 용매인 N, N-디메틸 포름 아미드에, 옥시 염화 인을 적가하고 교반한 혼합물에 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16)를 첨가하여 상기 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16)에 포르밀기를 도입시킴으로 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 수득한다.
(c-2) 화학식 18로 표시되는 화합물 및 화학식 19로 표시되는 화합물의 수득
그 다음, 본 발명에 있어, 상기 단계 (c)는 (c-2) 상기 화학식 17로 표시되는 화합물의 포르밀기를 2-니트로프로필-1-에닐 기로 전환하여 하기 화학식 18로 표시되는 화합물을 수득하고, 상기 2-니트로프로필-1-에닐 기를 환원시켜 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.
본 발명에 따르면, 1-(3-벤조일 옥시 프로필)-5-포르밀 인돌린(화합물 17)을 니트로 에탄에 녹인 다음, 초산 암모늄을 첨가하여 가열 환류하고, 냉각 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 더해 초산에틸로 추출하고, 유기층 세척 및 건조 후, 감압하에 용매를 증발 제거한 다음 이소프로판올에 현탁시키고, 교반하여 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 수득한다. 이어, NaBH4를 처리하여 상기 2-니트로프로필-1-에닐기를 환원시켜 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 수득한다.
(c-3) 화학식 20으로 표시되는 화합물의 수득
이어, 본 발명에 있어, 상기 단계 (c)는 상기 화학식 19로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.
본 발명에 따르면, 상기 단계 (c-1)과 동일한 방법으로 극성 용매인 N, N-디메틸 포름 아미드에, 옥시 염화 인을 적가하고 교반한 혼합물에 화합물 19를 첨가하여 상기 화합물 19에 포르밀기를 도입하여 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득한다.
(d) 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 수득
이어, 본 발명의 방법은 (d) 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기 또는 카바모일 기로 전환하여 하기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물은 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기로 전환하여 수득된 하기 화학식 21로 표시되는 화합물이다.
화학식 20
Figure 112015022976231-pat00019
화학식 21
Figure 112015022976231-pat00020
본 발명에 따르면, 상기 화학식 21로 표시되는 화합물은 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물에 테트라하이드로퓨란(THF) 및 하이드록시아민 염산염을 첨가한 다음 피리딘을 추가로 첨가하여 반응시켜 수득한다.
(e) 2 몰비(molar ratio)의 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물의 수득
그 다음, 본 발명의 방법은 (e) 아연 촉매하에서 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하고, 이에 염기성 용액 및 벤조일 클로라이드를 첨가하고 상기 벤질리덴아미노 기를 환원시켜 2 몰비의 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 상기 단계 (a)에서 상기 화학식 14로 표시되는 화합물인 테레프탈레일 클로라이드(terephthaloyl chloride)를 출발물질로 도입하여 하나의 출발 중간체에서 2 몰비의 생성 중간체로서 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득할 수 있었으며, 이로 인해 공업적으로 효율을 크게 증가시킬 수 있었다는 점이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물은 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기로 전환하여 수득된 상기 화학식 21로 표시되는 화합물이고, 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물이며, 상기 단계 (e)는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 실시된다: (e-1) 아연 촉매하에서 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하여 하기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및 (e-2) 상기 화학식 22로 표시되는 화합물에 알코올 및 염기성 용액을 첨가하여 반응시키고 산성 용액을 첨가한 다음 벤조일 클로라이드 및 트리에틸 아민을 첨가하여 반응시켜 2 몰비의 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
화학식 22
Figure 112015022976231-pat00021
화학식 23
Figure 112015022976231-pat00022
(e-1) 화학식 22로 표시되는 화합물의 수득
본 발명에 있어, 상기 단계 (e)는 (e-1) 아연 촉매하에서 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하여 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 21로 표시되는 화합물에 포믹에시드 및 초산을 첨가하고 아연분말을 첨가한 다음 벤즈알데히드를 넣고 반응시켜 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하여 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득한다.
본 발명의 특징 중 다른 하나는 종래 환원반응을 위해 고가이며 공업적으로 적용하기 어려운 백금 촉매를 사용하는 대신 본 발명은 저렴하며 다루기 용이한 아연을 이용하여 매우 고수율로 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하였다.
(e-2) 2 몰비의 화학식 23으로 표시되는 화합물의 수득
본 발명에 있어, 상기 단계 (e)는 (e-2) 상기 화학식 22로 표시되는 화합물에 알코올 및 염기성 용액을 첨가하여 반응시키고 산성 용액을 첨가한 다음 벤조일 클로라이드 및 트리에틸 아민을 첨가하여 반응시켜 2 몰비의 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 22로 표시되는 화합물에 MeOH 및 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응시킨 다음, 얻어진 유기층에 벤조일 클로라이드 및 트리에틸 아민을 첨가하고, 그 다음 NaBH4를 첨가하여 반응시켜 2 몰비의 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 수득하였다.
상기 단계 (e-2)에서 아민기에 벤질기를 도입한 이유는 마지막 공정에서 광학 순도를 확보하기 위함이며, 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 재결정만으로 고 광학순도를 갖는 상기 일반식 I의 화합물을 얻어내기 위함이다.
(f) 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물의 수득
마지막으로, 본 발명의 방법은 (f) 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시킨 다음 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 실시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물은 광학 순도(optical purity 또는 enantiomeric excess)가 99% ee이상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (f)의 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물은 하기 화학식 25로 표시되는 화합물이고, 상기 단계 (f)는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 실시된다: (f-1) 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 24로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및 (f-2) 상기 화학식 24로 표시되는 화합물에 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 25로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
화학식 24
Figure 112015022976231-pat00023
화학식 25
Figure 112015022976231-pat00024

(f-1) 화학식 24로 표시되는 화합물의 수득
본 발명에 있어, 상기 단계 (f)는 (f-1) 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 거친다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합 용매에 첨가하고 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 수득한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 24로 표시되는 화합물은 광학 순도(optical purity 또는 enantiomeric excess)가 93-98% ee이다.
(f-2) 화학식 25로 표시되는 화합물의 수득
본 발명에 있어, 상기 단계 (f)는 (f-2) 상기 화학식 24로 표시되는 화합물에 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 초산 에틸 및 메탄올 혼합 용매에 첨가하고 팔라듐차콜(Pd/C)을 넣고 수소 기류하에서 반응시킨 다음, 얻어진 오일상의 액체에 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합 용매를 넣고 l-타르타릭산을 첨가하고, 그 다음 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 수득한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 25로 표시되는 화합물은 광학 순도(optical purity 또는 enantiomeric excess)가 99% ee이상이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 의약품의 제조 원료로써 유용한 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 방법은 경제적으로 저렴한 테레프탈레일 클로라이드(terephthaloyl chloride)를 출발물질로 도입하여 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조시 연결고리로 이용함으로써, 하나의 출발 중간체에서 2 몰비의 생성 중간체로서 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득하였으며, 이로 인해 공업적으로 효율을 크게 증가시켰고, 분자량이 크고 결정성이 우수하여 모든 공정을 액상으로 진행하지 않고 모두 고체상으로 반응을 진행할 수 있어 중간물질의 확인, 정제 및 공정의 편이성을 크게 개선시켰다.
(c) 또한, 종래 환원 반응을 위하여 공업적으로 적용하기 어렵고 고가의 백금 촉매를 사용하던 것을 값이 싸고 다루기 용이한 아연으로 대체하여 매우 고수율로 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하였다.
(d) 그리고, 인돌린 유도체 또는 이의 염을 수득하기 위한 마지막 공정에서 광학 순도를 확보하기 위해서 아민기에 벤질기를 도입(일반식 Ⅲ, 바람직하게는 화학식 23)함으로써 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 재결정만으로도 광학순도 99%ee를 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염을 수득하여 효율을 크게 증가시켰다.
도 1은 화학식 25로 표시되는 화합물의 13C NMR(400MHz)를 나타낸 도이다.
도 2는 화학식 25로 표시되는 화합물의 1H NMR(400MHz)를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
본 발명자들은 광학활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조방법을 상세히 검토하고 실험한 결과, 하기의 반응식 5의 경로를 거쳐 합성하게 되었다:
반응식 5
Figure 112015022976231-pat00025

실시예 1 : 비스(3-클로로프로필) 테레프탈레이트(화합물 15, bis(3-chloropropyl) terephthalate)의 합성
테레프탈로일 클로라이드(화합물 14, Terephthaloyl chloride, 204 g)와 디클로로메탄 (dichloromethane, 1000 ml)의 혼합 용액에 3-클로로프로판올(3-chloro propanol, 376 g)을 서서히 가한 후 온도를 낮춰 10℃ 부근까지 냉각한 후 트리에틸아민(triethyl amine, 400g)을 가하고 온도를 올려 40℃ 부근에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물 1000 ml를 가하고 추출한 후 유기층은 포화 암모늄 클로라이드 용액 1000 ml로 세척하였다. 유기층 농축 후 추가 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
실시예 2 : 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16, bis(3-(indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성
상기 화합물 15번에 N,N-디메틸 포름아미드 1000 ml를 넣고 인돌린 250 g과 TEA 400 g을 넣고 온도를 100℃ 부근으로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 물과 초산에틸을 넣고 30분간 교반후 유기층을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 씻어 준 후 감압 농축하였다. 농축액을 초산에틸과 씨클로헥산으로 재결정하여 담황색 고체를 400 g 얻었다.
(1H NMR(400MHz, CDCl3+DMSO 1drop): 2.32-2.51 (2 H, m), 3.2-3.4 (2 H, m), 3.5-3.6 (2 H, m), 3.8-4.0 (2 H, m), 4.5-4.6 (2 H, m), 7.1-7.4 (3 H, m), 7.5-7.65 (1 H, m), 7.95 (2 H, s)
실시예 2-1 : 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16, bis(3-(indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, N,N-디메틸 포름아미드 1000 ml 대신에 디메틸 술폭사이드 1000 ml를 넣고 반응하여 동일 화합물을 390 g 얻었다.
실시예 2-2 : 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16, bis(3-(indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, N,N-디메틸 포름아미드 1000 ml 대신에 디메틸 아세트아미드 1000 ml를 넣고 반응하여 동일 화합물을 392 g 얻었다.
실시예 3 : 비스(3-(5-포밀인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 17, bis(3-(5-formylindolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성
무수 N, N-디메틸 포름 아미드 625 mL에, 냉각하여 5℃ 이하를 유지하고 옥시 염화 인 188 mL를 약 10분간으로 적가하고, 30분간 교반하였다. 혼합물에 비스(3-인돌린-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 16) 48.4 g를 조금씩 더해 실온으로 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 30분간 교반 한 다음, 15% 탄산나트륨으로 중화 한 후, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 10% 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 제거 하여 화합물을 얻고, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
실시예 4 : 비스(3-(5-((E)-2-니트로프로프-1-에닐)인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 18, bis(3-(5-((E)-2-nitroprop-1-enyl)indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성
1-(3-벤조일 옥시 프로필)-5-포르밀 인돌린(화합물 17) 32.7 g를 니트로 에탄 26.5 mL에 녹인 후, 초산 암모늄 10.7 g를 더해 1시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 수용액을 더하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조 한 후, 감압하에 용매를 증발 제거 하였다. 찌꺼기를 이소프로판올 250 mL에 현탁시키고, 하룻밤 교반하였다. 석출 한 결정을 이소프로판올로 세정하고, 건조 한 다음 적색 결정의 1-(3-벤조일 옥시 프로필)-5-(2-니트로 프로페닐) 인돌린 25.6 g를 얻었다.
H-NMR((CDCl3)δppm: 2.05-2.15 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 3.0-3.1 (2 H, m), 3.3-3.4 (2 H, m), 3.5-3.6 (2 H, m), 4.4-4.5 (2 H, m), 6.44 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.2-7.3 (2 H, m), 7.4-7.5 (2 H, m), 7.55-7.65 (1 H, m), 8.0-8.1 (3 H, m)
실시예 5 : 비스(3-(7-포르밀-5-(2-니트로프로필)인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 20, bis(3-(7-formyl-5-(2-nitropropyl)indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성
무수 N, N-디메틸 포름 아미드 650 mL에, 냉각하여 5℃ 이하를 유지하고 옥시 염화 인 200 mL를 약 10분간으로 적가하고, 30분간 교반하였다. 혼합물에 60 g의 화합물 19를 조금씩 더해 실온으로 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 30분간 교반 한 다음, 15% 탄산나트륨으로 중화 한 후, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 10% 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 제거 하여 화합물을 얻고, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
실시예 6 : 비스(3-(7-시아노-5-(2-니트로프로필)인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 21, bis(3-(7-cyano-5-(2-nitropropyl)indolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성
상기 화합물 20에 테트라하이드로퓨란(THF) 300 ml를 넣고 하이드록시아민 염산염(42.1g)을 가한 후 피리딘 100 ml를 추가로 가하고 65℃에서 6시간동안 교반 하였다. 반응 종료 후 물 350 ml와 포화 식염수 300 ml를 가하고 톨루엔 500 ml로 추출하였다. 톨루엔층을 분리한 후 포화 암모늄클로라이드 용액으로 씻어주고 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 오일상의 액체에 메틸렌클로라이드와 시클로 헥산을 사용하여 재결정하여 미황색의 화합물을 51 g을 얻었다.
1H-NMR((CDCl3):1.70-1.90(5 H, m), 3.0-3.78 (8 H, m), 4.30 (2 H, m), 4.38 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 7.52 (1 H, s), 7.98 (2 H, s)
실시예 7 : 비스(3-(5-(2-((E)-벤질리덴아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필)테레프탈레이트(화합물 22, bis(3-(5-(2-((E)-benzylideneamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl) terephthalate)의 합성
상기 21번 화합물에 포믹에시드 200 ml와 초산 100 ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각하였다. 아연분말 65 g을 5회에 걸쳐 나누어 넣고 80℃ 이하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물과 톨루엔을 넣고 톨루엔층만 분리한 후 포화 염화 암모늄 용액으로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 잔류 수분을 제거하였다. 감압여과 후 톨루엔으로 세척하고 여기에 벤즈알데히드 120 ml와 초산 3 ml를 넣고 딘스탁 장치를 설치한 후 환류 하면서 반응 중 생기는 수분을 제거하였다. 더 이상 수분이 나오지 않을 때 까지 반응 진행 후 상온으로 냉각하고, 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 감압 증류하여 톨루엔을 제거하였다. 얻어진 오일상의 용액에 메탄올을 넣고 30분간 상온에서 교반 후 감압 증류하여 용매를 제거한 후 정제 공정 없이 다음 반응을 진행하였다.
실시예 8 : 3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트(화합물 23, 3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate)의 합성
상기 화합물 22번에 MeOH 500 ml를 가하고 6N-수산화나트륨 용액 250 ml를 가한 후 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 1N 염산용액으로 pH를 4-5사이로 조절한 후 감압 증류하에서 메탄올을 제거하고 디클로로메탄을 넣어 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거하였다. 얻어진 유기층에 벤조일 클로라이드 100 ml를 서서히 가하고 트리에틸 아민 80 g을 추가로 적가하였다. 상온에서 3시간 교반 후 4시간동안 40℃ 부근에서 교반하였다. 상온으로 냉각 후 5℃로 냉각된 0.1N 염산용액에 반응액을 붓고 유기층만 분리하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 오일상의 액체에 메탄올 500 ml를 넣고 10℃ 부근까지 냉각한 후 격렬히 교반하면서 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 20 g을 소량씩 투입 후 온도를 올려 45℃ 부근에서 5시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 감압하에서 메탄올을 제거하였다. 얻어진 미색의 고체에 디클로로메탄과 노르말 헥산으로 재결정하여 연미색의 고체 41 g 을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):1.21 (3 H, d, J = 8.6 Hz), 1.70-1.90(2 H, m), 2.60-2.80(4 H, m), 3.0-3.18 (3 H, m), 3.62 (2 H, m)3.82 (2 H, t, J = 8.4 Hz), 4.32 (2 H, t, J = 8.4 Hz), 4.38 (1 H, m), 7.23-7.66 (9 H, s), 7.95 (2 H, d, J= 9.8 Hz)
실시예 9 : (R)-3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2S,3S)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 24, (R)-3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성
상기 23번 화합물 40 g을 아세톤과 에탄올 1:1 혼합 용매 200 ml를 넣고 상온에서 20분간 교반 후 온도를 올려 환류 교반하였다. d-타르타릭산 10 g 을 용액을 투입 후 30분간 더 환류 교반하고 서서히 온도를 낮춰 20-25℃ 부근까지 온도를 낮추고 생긴 고체를 여과하여 흰색의 목적 화합물을 21 g 얻었다. 이때 광학 순도는 95% ee를 나타내었다.
실시예 9-1 : (R)-3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2S,3S)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 24, (R)-3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤과 에탄올 1:1 혼합 용매 대신에 무수 에탄올을 이용하여 목적 화합물을 19 g 얻었다. 이때 광학 순도는 94% ee를 나타내었다.
실시예 9-2 : (R)-3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2S,3S)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 24, (R)-3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤과 에탄올 1:1 혼합 용매 대신에 아세톤을 이용하여 목적 화합물을 19.5 g 얻었다. 이때 광학 순도는 93% ee를 나타내었다.
실시예 9-3 : (R)-3-(5-(2-(벤질아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2S,3S)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 24, (R)-3-(5-(2-(benzylamino)propyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2S,3S)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤과 에탄올 1:1 혼합 용매 대신에 이소프로판올을 이용하여 목적 화합물을 20.5 g 얻었다. 이때 광학 순도는 95% ee를 나타내었다.
실시예 10 : (R)-3-(5-(2-아미노프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 25, (R)-3-(5-(2-aminopropyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성
상기 24번 화합물 20 g을 초산 에틸과 메탄올 혼합 용매에 넣고 상온에서 20분간 교반 후 5% 팔라듐차콜(Pd/C)을 넣고 상압의 수소 기류하에서 6시간 동안 반응하였다. 반응 완료 후 셀라이트를 통과하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 오일상의 액체에 초산에틸과 10% 포타슘 카보네이트 용액을 넣고 교반하여 pH를 6부근으로 조절 후 유기층만을 분리한 후 감압 농축하였다. 얻어진 오일상의 액체에 아세톤 80 ml를 넣고 온도를 올려 환류한 후 l-타르타릭산 5 g 을 수용액을 투입 후 30분간 더 환류 교반하고 서서히 온도를 낮춰 20-25℃ 부근까지 온도를 낮추고 생긴 고체를 여과하여 흰색의 목적 화합물을 13.5g 얻었다. 이때 광학 순도는 99% ee를 나타내었다.
실시예 10-1 : (R)-3-(5-(2-아미노프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 25, (R)-3-(5-(2-aminopropyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤 대신에 아세톤 및 에탄올 1:1 혼합 용매를 이용하여 목적 화합물을 13.3 g 얻었다. 이때 광학 순도는 99% ee를 나타내었다.
실시예 10-2 : (R)-3-(5-(2-아미노프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 25, (R)-3-(5-(2-aminopropyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤 대신에 에탄올을 용매로 이용하여 목적 화합물을 11.7 g 얻었다. 이때 광학 순도는 99% ee를 나타내었다.
실시예 10-3 : (R)-3-(5-(2-아미노프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필 벤조에이트 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙시네이트(화합물 25, (R)-3-(5-(2-aminopropyl)-7-cyanoindolin-1-yl)propyl benzoate (2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinate)의 합성
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤 대신에 이소프로판올을 용매로 이용하여 목적 화합물을 12.6 g 얻었다. 이때 광학 순도는 99% ee를 나타내었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (6)

  1. 다음의 단계를 포함하는 하기 일반식 Ⅰ로 표시되는 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 14로 표시되는 화합물 및 3-클로로프로판올(3-chloro propanol)을 반응시켜 하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 상기 화학식 15로 표시되는 화합물 및 인돌린 화합물을 반응시켜 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀 기 및 니트로프로필 기를 도입시켜 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    (d) 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기 또는 카바모일 기로 전환하여 하기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    (e) 아연 촉매하에서 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 니트로 기를 벤질리덴아미노 기로 전환하고, 이에 염기성 용액 및 벤조일 클로라이드를 첨가하고 상기 벤질리덴아미노 기를 환원시켜 2 몰비(molar ratio)의 하기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (f) 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시킨 다음 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 그리고
    하기 일반식 I 내지 IV에서 X는 시아노 또는 카바모일 이다.
    일반식 I
    Figure 112015022976231-pat00026

    화학식 14
    Figure 112015022976231-pat00027

    화학식 15
    Figure 112015022976231-pat00028

    화학식 16
    Figure 112015022976231-pat00029

    화학식 20
    Figure 112015022976231-pat00030

    일반식 Ⅱ
    Figure 112015022976231-pat00031

    일반식 Ⅲ
    Figure 112015022976231-pat00032

    일반식 Ⅳ
    Figure 112015022976231-pat00033

  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 실시되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (c-1) 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 하기 화학식 17로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    (c-2) 상기 화학식 17로 표시되는 화합물의 포르밀기를 2-니트로프로필-1-에닐기로 전환하여 하기 화학식 18로 표시되는 화합물을 수득하고, 상기 2-니트로프로필-1-에닐기를 환원시켜 하기 화학식 19로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (c-3) 상기 화학식 19로 표시되는 화합물에 포르밀기를 도입시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
    화학식 17
    Figure 112015022976231-pat00034

    화학식 18
    Figure 112015022976231-pat00035

    화학식 19
    Figure 112015022976231-pat00036

  3. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (d) 및 (e)의 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물은 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물의 포르밀 기를 시아노 기로 전환하여 수득된 하기 화학식 21로 표시되는 화합물이고, 상기 단계 (e) 및 (f)의 상기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물이며, 상기 단계 (e)는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 실시되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (e-1) 아연 촉매하에서 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 니트로기를 벤질리덴아미노기로 전환하여 하기 화학식 22로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (e-2) 상기 화학식 22로 표시되는 화합물에 알코올 및 염기성 용액을 첨가하여 반응시키고 산성 용액을 첨가한 다음 벤조일 클로라이드 및 트리에틸 아민을 첨가하여 반응시켜 2분자의 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
    화학식 21
    Figure 112015022976231-pat00037

    화학식 22
    Figure 112015022976231-pat00038

    화학식 23
    Figure 112015022976231-pat00039

  4. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물은 하기 화학식 25로 표시되는 화합물이고, 상기 단계 (f)는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 실시되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (f-1) 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물에 d-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 24로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (f-2) 상기 화학식 24로 표시되는 화합물에 l-타르타릭산을 첨가하여 반응시켜 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 수득하는 단계.
    화학식 23
    Figure 112016076852706-pat00045

    화학식 24
    Figure 112016076852706-pat00040

    화학식 25
    Figure 112016076852706-pat00041

  5. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물은 광학 순도(optical purity 또는 enantiomeric excess)가 99% ee이상인 것을 특징을 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 24로 표시되는 화합물은 광학 순도(optical purity 또는 enantiomeric excess)가 93-98% ee인 것을 특징을 하는 방법.
KR1020150032677A 2015-03-09 2015-03-09 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법 KR101686087B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150032677A KR101686087B1 (ko) 2015-03-09 2015-03-09 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150032677A KR101686087B1 (ko) 2015-03-09 2015-03-09 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160109041A KR20160109041A (ko) 2016-09-21
KR101686087B1 true KR101686087B1 (ko) 2016-12-15

Family

ID=57080268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150032677A KR101686087B1 (ko) 2015-03-09 2015-03-09 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101686087B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10421719B2 (en) 2015-09-30 2019-09-24 Urquima S.A. Maleic acid salt of a silodosin intermediate

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001199956A (ja) 2000-01-14 2001-07-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体
CN101993406A (zh) 2009-08-27 2011-03-30 浙江华海药业股份有限公司 光学活性的吲哚啉化合物及其制备方法
WO2012131710A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Panacea Biotec Ltd Novel process for the synthesis of indoline derivatives
CN102702067B (zh) 2012-06-18 2015-01-14 北京联本医药化学技术有限公司 用于合成西洛多辛的中间体及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001199956A (ja) 2000-01-14 2001-07-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体
CN101993406A (zh) 2009-08-27 2011-03-30 浙江华海药业股份有限公司 光学活性的吲哚啉化合物及其制备方法
WO2012131710A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Panacea Biotec Ltd Novel process for the synthesis of indoline derivatives
CN102702067B (zh) 2012-06-18 2015-01-14 北京联本医药化学技术有限公司 用于合成西洛多辛的中间体及其制备方法和用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10421719B2 (en) 2015-09-30 2019-09-24 Urquima S.A. Maleic acid salt of a silodosin intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160109041A (ko) 2016-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6872500B2 (ja) ブリバラセタムを製造する方法
JPH0776209B2 (ja) 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
TW200831478A (en) Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto
JP2007332129A (ja) 光学活性な４−アミノ−３−置換フェニルブタン酸の製造方法
KR101686087B1 (ko) 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법
EP4289819A2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
JP6248202B2 (ja) シロドシン及びその中間体の製造方法
JP5017101B2 (ja) 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
JP5073497B2 (ja) テトラ置換−５−アザスピロ［２．４］へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体
KR102622992B1 (ko) 이미다졸린 유도체 및 이의 중간체 제조방법
JP4956614B2 (ja) ３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法
EP2240442B1 (en) Preparation process useful in synthesis of atorvastatin
JP2010530397A (ja) アミド形成の改善方法
JP2002371060A (ja) 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法
KR100566562B1 (ko) 수마트립탄의 제조방법
KR100856891B1 (ko) 수마트립탄의 제조방법
KR100896087B1 (ko) 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법
WO2009104557A1 (ja) Ｎ－（３－ピロリジニル）グリシン誘導体の製造法
KR20110007741A (ko) 5-(치환된 페닐알킬)-2-알콕시-5-아미노-벤조산 화합물의 제조방법
CN101781242A (zh) 一种制备邻苯二甲酰氨基酸的方法
WO2018105492A1 (ja) ３－（ピリジル－２－アミノ）プロピオニトリル及びその類縁体の製造方法
WO2015019928A1 (ja) ビナフチルジアミン誘導体の合成方法
JP2018131415A (ja) Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の製造方法
JPH07324072A (ja) ３，４−ジアルキルピロール類の製造方法
JPH07242614A (ja) 光学活性なオキシム誘導体およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191031

Year of fee payment: 4