JP2017537118A - Ｒｓウイルス（ｒｓｖ）複製の阻害活性を有するピペリジン置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗ウイルス活性を有する式（Ｉ）の新規の二環式置換ピラゾロピリミジン化合物、特に、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）複製の阻害活性を有する置換ピラゾロピリミジン化合物に関する。本発明は、さらに、そのような新規の化合物の製造、これらの化合物を含む組成物、およびＲＳウイルス感染症の治療に使用するための化合物に関する。【化１】

Description

本発明は、抗ウイルス活性を有する新規の二環式置換ピラゾロピリミジン化合物、特に、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）複製の阻害活性を有する置換ピラゾロピリミジン化合物に関する。本発明は、さらに、そのような新規の化合物の製造、これらの化合物を含む組成物、およびＲＳウイルス感染症の治療に使用するための化合物に関する。

ヒトＲＳＶまたはＲＳウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにパラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科、ニューモウイルス（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科に属する大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において、様々な呼吸器疾患の原因となる。ヒトＲＳＶは、幼児および小児期の下気道疾患の主因である。全幼児のうち半数を超える幼児が、生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、ほぼ全ての幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。幼児期の感染は、長年続く肺障害を引き起こす可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長児および成人は、ＲＳＶ感染による（悪性の）風邪に罹ることが多い。高齢者においては、罹患率が再び増大し、ＲＳＶは、高齢者では肺炎発生に関連することが多く、結果として著しく高い死亡率となる。

所与の部分群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の部分群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を防ぐことはない。したがって、２つの亜型、ＡとＢしか存在しないにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。

現在のところ、３種の薬剤のみが、ＲＳＶ感染に対しての使用に承認されている。１番目の薬剤は、入院中の子供達における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシドアナログであるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、コストおよび著しくばらつきがある効力により、その使用は、制限される。その他の２種の薬剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫賦活薬は、予防的に使用されることが意図されている。両薬剤とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。

安全でかつ有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまでのところ全て失敗に終わっている。不活化ワクチンは、疾患を防御できず、実際には、その後の感染期間中に、疾患を増強させる場合もあった。弱毒性生ワクチンが、ある程度の成果を伴って試されている。ＲＳＶ複製に対して有効で無毒でかつ投与し易い薬剤が必要なことは明白である。特に、経口投与され得る、ＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが好ましいであろう。

抗ＲＳＶ活性を示す化合物が国際公開第２０１１／１６３５１８号パンフレット、国際公開第２０１３／０９６６８１号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１５８７７６号パンフレットに開示されている。

本発明は、立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ^１は、水素原子、水酸基、Ｃ_１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基^１であり、
Ｒ^２は、水素原子またはＣ_１〜４アルキル基であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル基、ハロ原子、Ｃ_３〜６モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基^２であり；
Ｒ^４は、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、水酸基、またはハロ原子であり；
ヘテロシクリル基^１アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基は、任意選択的にＣ_１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
ヘテロシクリル基^２は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基^２は、任意選択的にＣ_１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、またはＣ_１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，５−ナフチリジニル基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８ナフチリジニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、９Ｈ−プリニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、Ｃ_１〜４アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ_１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

上記の定義において使用される際：
−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
−Ｃ_１〜４アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メチルエチル基、２−メチルプロピル基などの１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ_１〜６アルキル基は、Ｃ_１〜４アルキル基、および５個もしくは６個の炭素原子を有するその高級ホモログ、例えば、２メチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを包含するものとし；
−Ｃ_３〜６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基の総称であり；
−ポリハロＣ_１〜４アルキル基は、ポリハロ置換Ｃ_１〜４アルキル基、特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの２〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ_１〜４アルキル基（上記に定義した通り）であると定義される。

本明細書で使用する「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。

本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個または複数の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。

以上または以下の記載において、「式（Ｉ）の化合物」および「式（Ｉ）の合成の中間体」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体形態を含むものとする。

以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性体形態」または「立体化学的異性体形態」という用語は、互換的に使用される。

本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキルを含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。

その全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者には知られている。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、この化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性体形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。

したがって、１つの化合物が、立体異性体形態でも互変異性体形態でも存在し得るということになる。

疑義が生ずるのを避けるために、式（Ｉ）の化合物は、記載した原子をそれらの天然または非天然の同位体の形態で含み得る。これに関し、記載され得る本発明の実施形態は、（ａ）式（Ｉ）の化合物がその任意の原子に関して同位体濃縮または同位体標識されていないもの、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物がその１個以上の原子に関して同位体濃縮または同位体標識されているものを含む。（化合物の１個以上の原子に関して）１個以上の安定な同位体で濃縮または標識されている式（Ｉ）の化合物は、例えば、デューテリウム、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１４Ｎ、^１５Ｏなどの原子の１個以上で同位体濃縮または同位体標識されている式（Ｉ）の化合物を含む。

前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。

逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態と溶媒和された形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールとを含む分子会合を説明するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。

式（Ｉ）の興味深い化合物は、以下の制限の１つ以上が該当する式（Ｉ）の化合物である：
ａ）Ｒ^１は、水素原子である；あるいは
ｂ）Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基^１である；あるいは
ｃ）Ｒ^１は、ヘテロシクリル基^１である；あるいは
ｄ）Ｒ^２は、水素原子である；または
ｅ）Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル基である；あるいは
ｆ）Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル基である；あるいは
ｇ）Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基である；あるいは
ｈ）Ｒ^３は、ヘテロシクリル基^２である；あるいは
ｉ）Ｒ^４は、水素原子である；あるいは
ｊ）ヘテロシクリル基^１は、Ｃ_１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルスルホ二ル基から選ばれる１つの置換基で任意選択的に置換されるピペラジニル基である；あるいは
ｋ）ヘテロシクリル基^１は、Ｃ_１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基、またはＣ_１〜４アルキルスルホ二ル基から選ばれる１つの置換基で任意選択的に置換されるモルホリニル基である；あるいは
ｌ）Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、Ｃ_１〜４アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ_１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されるキナゾリニル基である。

第１の実施形態においては、本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基１であり；
Ｒ^２は、水素原子、またはＣ_１〜４アルキル基であり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、またはヘテロシクリル基^２であり；
Ｒ^４は、水素であり；
ヘテロシクリル基^１は、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基^１は、任意選択的に、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基、またはＣ_１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つの置換基で置換され；
ヘテロシクリル基^２は、アゼチジニルまたはピロリジニル基であって、各ヘテロシクリル基^２は、任意選択的に、水酸基またはアミノ基から選択される１つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、キナゾリニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］−ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、Ｃ_１〜４アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ_１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

式（Ｉ）の化合物の第１の群は、Ｒ^１がヘテロシクリル基^１であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がヘテロシクリル基^２式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の第２の群は、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２がＣ_１〜４アルキル基であり、かつＲ^３がヘテロシクリル基^２である式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の第３の群は、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がヘテロシクリル基^２である式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の第４の群は、Ｒ^１がＣ_１〜４アルキル基であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がヘテロシクリル基^２である式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の第５の群は、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がＣ_１〜４アルキル基である式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の第６の群は、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がＣ_３〜６シクロアルキル基である式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の第７の群は、Ｈｅｔがキナゾリニル基である式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、有機化学の分野で知られた合成法、またはその当業者によく知られた修飾や誘導体化の方法を用いて、本明細書の以下で説明する反応スキームにしたがって調製することができる。本明細書で使用される出発物質は、商業的に入手可能であり、または当該技術分野で知られた一般的な方法、例えば、標準の参考図書に開示されている方法などにより、調製してもよい。好ましい方法として、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。

以下の任意の合成順序の間に、関与しているいずれかの分子の感応基もしくは反応性基を保護することが、要求および／または所望されることがある。これは、当業者であれば、よく知られた従来の保護基によって達成することができる。

特に明記しない限り、スキームにおける置換基は、上述の通りに定義される。生成物の単離および精製は、標準の手順により達成され、その手順は、通常技量の化学者には知られている。

一般スキーム１〜３は、本発明の化合物の調製に使用された方法を記載する。これらのスキームに記載された一般的方法はまた、本発明のさらなる化合物の調製にも使用することができる。

出発物質Ｉは、好ましくは（ｓ）立体化学を有する、環の窒素原子に隣接する炭素原子にカルボキシ基を有する、保護された（ＰＧ）ピペロジンである。このピペリジンは異なる基で置換することもできる。ピペリジン環の窒素原子上の保護基は、好ましくは、ＢＯＣまたはＣＢＺであり、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ，ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載の方法を用いて、合成中に導入または脱離させることができる。スキーム１において、環状のアミノ複素環化合物のカルボン酸基がまず脱離基で活性化される。一般的な脱離基はアルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはエチルエステル）であり、これらは非水系もしくは低水系の酸性条件下でカルボン酸を適切なアルコールで処理するか、または、炭酸セシウムなどの存在下でカルボン酸をヨウ化メチルで処理することにより生成される。あるいは、酸は標準的なペプチドカップリング手順、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどを使用してワインレブアミドとして活性化することができる。酸をエステルまたはワインレブアミドＩＩとして活性化したなら、直ちにアセトニトリルアニオンを添加する。アセトニトリルから生成されたアニオン、および強塩基、例えば、ヘキサメチルジシラザンリチウムもしくはヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＬｉＨＭＤＳ）、またはアルキルリチウム塩基、例えば、ｎＢｕＬｉを、エステルまたはワインレブアミドと反応させると、シアノケトンＩＩＩが生成する。その後、シアノケトンをヒドラジン酢酸塩と反応させると、アミノピラゾール中間体ＩＶが生成する。これは、異なる縮合反応で異なる側鎖を有する二環式複素環化合物ＶＩを生成するうえでカギとなる中間体である。アミノピラゾールＩＶとマロン酸エステルの縮合により、二環式アナログＶＩが生成する。その後、高温下、ＶＩを純ＰＯＣｌ_３により処理することによって（ある場合には、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基により反応を促進することができる）、ジクロリドＶＩＩが得られる。ＰＯＣｌ_３条件下で、酸性の不安定な保護基、例えば、ＢＯＣは、通常、脱離するが、これが不完全であれば、酸、例えば４ＮのＨＣｌ（ジオキサン中）によるさらなる処理を使用することによって、残りのＢＯＣ保護物質を除去することができる。他の保護基を使用している場合には、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎに記載の手順を用いて保護基を除去することができる。ＶＩＩの橋頭の窒素原子に隣接するクロリドの置換は、求核試薬ＶＩＩＩを、通常、室温で作用させることによって行われ、ＩＸを得ることができる。一般的な求核試薬ＶＩＩＩは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で反応し得るアミンであろう。その後、第２の反応性の低いクロリドを、通常、５０℃を超える高温で、置換させる。これらの求核試薬アミンによる置換によって、構造ＸＩの化合物が得られる（スキーム１）。

本明細書に記載の実施形態にしたがい、アミノ基ＸＩを有する化合物および複素環式ハロゲン化合物ＸＩＩから、化合物ＸＩＩＩを合成することができる。反応は、塩基、および第８〜１０族の遷移金属の触媒の存在下に行うことができる。複素環式ハロゲン化合物とアミンとの反応によりＮ−複素環式アミン化合物を生成する一例は、スキーム２で示し得る。要約すれば、複素環式ハロゲン化物ＸＩＩを、アミン化合物ＸＩと、塩基、およびキレート配位子（ＬＬ）を含む第８〜１０族遷移金属（Ｍ）錯体の存在下に反応させて、Ｎ−アリールアミン化合物を生成する。本明細書に記載の実施形態における遷移金属触媒は、第８〜１０族遷移金属錯体である。ある特定に実施形態では、第８〜１０族遷移金属は、パラジウム、白金およびニッケルの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態では、第８〜１０族遷移金属は、パラジウムである。

本発明の方法で使用される複素環化合物は、式ＸＩＩで示される任意の複素環化合物である：
Ｈｅｔ――Ｘ 式ＸＩＩ

式ＸＩＩの化合物の好ましい複素環基：

式ＸＩＩ中、Ｘは、任意のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、または当該技術分野で知られている任意の硫黄含有脱離基（例えば、トリフラート、スルホナート、トシラートなど）であり得る。本発明の方法においては、特に塩化物が好ましい。
酸（酢酸）の存在下、高温で、ベータ−ケトエステルＶＩＸ（例えば、２−メチルアセトアセテート）を使用して行うアミノピラゾールＩＶの代替の縮合法では、ピラゾ−ピリミジノン骨格が生成される。その後、高温下、ＸＶを純ＰＯＣｌ_３により処理することによって（ある場合には、ジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダード塩基により反応を促進することができる）、ジクロリドＸＶＩが得られる。ＰＯＣｌ_３条件下で、酸性の不安定な保護基、例えばＢＯＣは、通常、脱離するが、これが不完全であれば、酸、例えば４ＮのＨＣｌ（ジオキサン中）によるさらなる処理を使用することによって、残りのＢＯＣ保護物質を除去することができる。他の保護基を使用している場合には、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎに記載の手順を用いて保護基を除去することができる。ＸＶＩの橋頭の窒素原子に隣接するクロリドの置換は、求核試薬ＶＩＩＩを、通常、室温で作用させることによって行われ、ＸＶＩＩ型の化合物を得ることができる。一般的な求核試薬は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で反応し、その後、遊離アミンＸＶＩＩを、スキーム２に記載したような種々の複素環化合物によってアルキル化することによって、最終化合物ＸＶＩＩＩを生成し得るアミンであろう（スキーム３）。

アミノピラゾールＩＶのさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、加熱しながら、アクリル酸エステル、例えばＸＩＸにより処理してＸＸを生成することを含む。ＯＨを脱離基として活性化するためのＸＸのさらなる処理は、ＰＯＣｌ_３および熱による塩化物ＸＸＩへの転換を含み得る。酸性の保護基、例えばＢＯＣは、ＰＯＣｌ_３条件下で除去することができ、除去されない場合には、その後に、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｒｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎに概説されている手順を行うことによって、いかなる保護基も除去することができる。クロリドを求核試薬Ｘによって置換して、化合物ＸＸＩＩを生成することができる。最終的に、遊離ＮＨ化合物ＸＸＩＩを、その後、スキーム２において前述したようにアルキル化して、ＸＸＩＩＩ型の化合物を得る（スキーム４）。

式（Ｉ）の化合物は、さらに式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で知られる基変換反応により相互変換させることによって調製することもできる。

出発物質および中間体のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手できるか、または当該技術分野で一般に知られる従来の反応手順にしたがって製造することができる。

前述の方法で製造される式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術分野で既知の分割手順にしたがって互いに分離することができる。ラセミ形態で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換されてよい。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それからエナンチオマーがアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するのが有利であろう。

式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療可能なウイルス感染症として、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルス、特に、ヒトおよびウシのＲＳウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされるそれらの感染症が挙げられる。本発明の化合物の多くは、さらにＲＳＶの変異型株に対して活性である。さらに、本発明の化合物の多くは、薬物動態的に有利な特徴を示し、生物学的利用能の観点から魅力的な特性を有しており、その特性として、許容できる半減期、ＡＵＣ値およびピーク値、ならびに例えば不十分な速やかな発現および組織保持などの不都合な事象の欠如が挙げられる。

本発明の化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部に記載した試験において試験され、ウイルス産生量減少アッセイにおいても実証され得る。本発明の化合物のＲＳＶに対するインビボの抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３８，ｐ．３１−４２（１９９８）に記載されたコトンラットを用いる試験モデルで実証され得る。

さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として塩基付加塩または酸付加塩の形態の特定の化合物を有効量、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と均質な混合物に混合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注射に好適な単一剤形である。

例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコールなどの通常の液体医薬担体を；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体医薬担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために、他の成分を含んでもよい。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液またはこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製することができる。注射用懸濁剤はまた、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することにより調製することができる。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含み、任意選択的に、これに、皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合され得る。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するように、かつ／または所望の組成物の調製に有用となるように選択することができる。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の調製により適している。

投与の容易さと投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体と共に含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ ｐａｃｋｅｔ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量など、ならびにこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。

経口投与用に、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される医薬品添加物および担体を用いて従来の手段で製造される固体剤形、例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤またはジェルキャップ剤（ｇｅｌｃａｐ）の形態を取り得る。このような錠剤はまた、当該技術分野で知られる方法でコーティングされてもよい。

経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態を取る得、またはそれらは、使用前に水および／または別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化されてもよい。そのような液体製剤は、任意選択的に、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは硬化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキング剤および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で調製されてもよい。

本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤、および、任意選択により、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であり得る。バルク甘味剤は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の比較的高濃度で有効に使用することができる。

低投与量製剤中の苦み成分をマスキングすることができる薬学的に許容される香味剤は、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロスグフレーバーリ、またはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤の組み合わせにより非常に良好な結果を得ることができる。高用量製剤では、キャラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌ）、およびファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などの比較的強力な薬学的に許容される香味剤を必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で含まれ得る。前記強力香味剤の組み合わせを使用することが有利である。製剤化中に味および／または色の変化または低下が起こらない香味剤を使用することが好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射による、例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容器で提供されてもよい。それらは、油性または水性溶媒で調製した懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、パイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末形態で存在してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。

一般に、抗ウイルス剤として有効な一日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、または４以上のサブ用量として、１日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。

また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせも、医薬として使用できる。したがって、本発明はまた、抗ウイルス治療での同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）別の抗ウイルス性化合物を含有する製品に関する。種々の薬剤が薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中に組み合わされてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するために、インターフェロンベータまたは腫瘍壊死因子アルファと組み合わされてもよい。

本発明は、下記に、以下の非限定の実施例に関して例証されるであろう。

実験の部
略語
（Ｍ＋Ｈ）^＋プロトン化分子イオン
ａｑ． 水性の
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ 広い
ＣＨ_３Ｃ クロロホルム
ＣＨ_３ＣＮ アセトニトリル
ＣＨ_３ＯＨ メタノール
ＣＨ_３ＯＮａ ナトリウムメタノラート
ｄ 二重線
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ エチル
ｅｑ． 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＯＡｃ 酢酸
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ／ｚ： 質量電荷比
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
Ｎ_２ 窒素
Ｎａ_２ＳＯ_４硫酸ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ フェニル
ｑ 四重項
ＲＴ 室温
ｓ 一重項
ｓａｔ 飽和
ｔ 三重項
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

ＮＭＲ
多数の化合物に対して、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ_３）またはＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用して、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００分光計上、または３６０ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０上で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

旋光度：
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計を用いて測定した。［α］_Ｄ ^２０は、２０℃の温度で、ナトリウムＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて測定された旋光度を示す。セル経路長は１ｄｍである。実測値の後に、旋光度の測定に使用した溶液の濃度および溶媒を記載する。

実験の部
Ａ．式（Ｉ）の中間体および化合物の化学
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１の合成
工程１：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペリジン−１，２−ジカルボキシラート２の合成
炭酸カリウム（１０８．５０ｇ、７８５．０９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸１（９０ｇ、３９２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９００ｍｌ）溶液に添加した。ヨードメタン（８３．５８ｇ、５８８．８２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した。得られた混合物を水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２（９０ｇ、収率：８５％）を得た。
ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート３の合成
ＣＨ_３ＣＮ（１．３０ｍｌ、２４．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２２．６１ｍｌ、２２．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。この溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。２（５ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を混合物に滴下した。得られた混合物を２時間撹拌した。その後、混合物−７８℃にまで冷却し、ＨＯＡｃ（５ｍｌ、７６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液をその混合物に滴下した。溶液を室温にまで加温した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間体３（４ｇ、収率：６９％）を得た。
ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート４
ヒドラジン水和物（１００ｍｌ）およびエタノール（５００ｍｌ）を中間体３（８０ｇ、３１７．７０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４（８０ｇ、収率：７６％）を得た。
ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート５の合成
中間体４（７０ｇ、２６２．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）に溶解し、その後、この溶液にマロン酸ジメチル（８５．１９ｇ、３９４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ_３ＯＮａのＣＨ_３ＯＨ（２５％、８５．１９ｇ、３９４．２３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この反応混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を加え、酢酸の添加によってｐＨを６〜７に調節し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して中間体５（８５ｇ、収率：６３％）を得、これを次の反応にそのまま使用した。
ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：５，７−ジクロロ−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６の合成
中間体５（２５ｇ、７４．７７ｍｍｏｌ）を純ＰＯＣｌ_３（１００ｍｌ）に添加した。反応混合液を１００℃にまで３時間加熱した。溶媒を蒸発させて中間体６（１５ｇ、収率：６３％）を得、次の反応にそのまま使用した。
ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６：４−（５−クロロ−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン７の合成
中間体６（３５ｇ、１２９．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）に加えた。上記混合物に、ＮａＨＣＯ_３（２１．６９ｇ、２５８．１６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１１．２５ｇ、１２９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル１：０〜０：１）により精製して、中間体７（２５ｇ、収率：５１％）を得た。
ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程７：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン８の合成
アゼチジン塩酸塩（２９．０７ｇ、３１０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６２．８９ｇ、６２１．４９ｍｍｏｌ）を中間体７（２０ｇ、６２．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０００ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／酢酸エチル１／１０）により精製した。回収した画分を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮ（２００ｍｌ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（１００ｇ、７２３．５４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧で蒸発させて溶媒を除去した。残渣を凍結乾燥させた。中間体８を単離した（６ｇ、収率：２７％）。
ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ ｐｐｍ １．５２−−１．６６（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｍ，１Ｈ）１．９７−１（ｍ，−２．４０Ｈ）２−２．７９（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｍ，１Ｈ）４−４．０９（ｍ，４Ｈ）５．０９（ｓ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）．

工程８：４，６−ジクロロキナゾリン９の合成

６−クロロキナゾリン−４−オール９−ｂの合成
２−アミノ−５−クロロ安息香酸９−ａ（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３０ｍｌ）に加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。固形物を濾過により回収した。固形物をエタノールで数回洗浄して、中間体９−ｂを得た（５ｇ、８６％）。ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４，６−ジクロロキナゾリン９の合成
中間体９−ｂ（３ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）に溶解した。オキサリルクロリド（２．８ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）を加えた。混合物を１００℃にまで３時間加熱した。
溶媒を蒸発させて中間体９を得た（２．５ｇ、収率：６８％）。
ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程９：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１の合成
中間体８のＴＦＡ塩（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をメトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、中間体９（２３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を氷入りの水溶液に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。続いて固形物を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。得られた溶液を濃縮し、固形物をオーブンで乾燥して、黄色味を帯びた固体化合物Ｐ１を得た（３８０ｍｇ、８５％）。
ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６６−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，５Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．８１−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）

（Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ２および（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ３の合成
工程１：４−（５−クロロ−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１０の合成
中間体７（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および中間体９（０．６２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（２．１５ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル１０：１〜０：１）により精製して、中間体１０を得た（４５０ｍｇ、収率：２７％）。
ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：（Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ２および（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４−ｙｌ）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ３の合成
アゼチジン塩酸塩（０．３９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を中間体１０（０．４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に添加した。この溶液を２時間８０℃にまで加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＳＦＣにより精製した。所望の画分を回収し、蒸発させた。残渣を凍結乾燥させて化合物Ｐ２（４４．１０ｍｇ、収率：１０％）および化合物Ｐ３（４３．３０ｍｇ、収率：１０％）を得た。
ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．７９−１．８３（ｍ，４Ｈ）２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ，３Ｈ）３．４５−３．４９（ｍ，３Ｈ）３．５５−３．６３（ｍ，２Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，４Ｈ）４．１５（ｍ，４Ｈ）４．２５（ｍ，１Ｈ）５．１０（ｓ，１Ｈ）５．９０（ｓ，１Ｈ）６．１０（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）．
Ｐ２：［α］_Ｄ ^２０＝−２８０．８３°（５８９ｎｍ、ｃ＝０．２４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
Ｐ３：［α］_Ｄ ^２０＝＋２７０°（５８９ｎｍ、ｃ＝０．２４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ４の合成
工程１：４−（５−クロロ−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１１の合成

６−メチルキナゾリン−４−オール１２−ｂの合成
２−アミノ−５−メチル安息香酸１２−ａ（５ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３０ｍｌ）に添加した。反応混合液を１００℃にまで６時間加熱した。固形物を濾過によって回収し、エタノールで数回洗浄して、中間体１２−ｂ（４．５ｇ、７６％）を得た。
ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４−クロロ−６−メチルキナゾリン１２の合成
中間体１２−ｂ（２．１ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（３０ｍｌ）に溶解した。オキサリルクロリド（１．９７ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃にまで３時間加熱した。溶媒を蒸発させて中間体１２（１．５ｇ、５８％）を得た。
ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体７（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および中間体１２（０．２８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（１．０７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル０：１〜１：１）により精製して、中間体１１（３５０ｍｇ、収率：４４％）を得た。
ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：４−（５−クロロ−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ４の合成
アゼチジン塩酸塩（０．３０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を中間体１１（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に添加した。溶液を２時間８０℃にまで加熱した。溶剤を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を回収し、ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝８〜９に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮した。残渣を凍結乾燥して、化合物Ｐ４（１１１．００ｍｇ、３５％）を得た。
ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．６７−１．７９（ｍ，４Ｈ）２．１７（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｍ，６Ｈ）３．４３−３．４５（ｍ，３Ｈ）３．６０−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｍ，４Ｈ）４．１１（ｍ，４Ｈ）４．２３（ｍ，１Ｈ）５．０９（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）．

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ５の合成
中間体８（５００ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、商業的に入手可能な２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン１３（６２２ｍｇ、２．９２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＥｔ_３Ｎ（４４３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）のエタノール（２０ｍｌ）を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却した。沈殿物を濾過し、回収した。固形物を洗浄し、冷エタノールで洗浄して（２×３ｍｌ）、化合物Ｐ５（５４０ｍｇ、６９％）を得た。
ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．６６−１．８８（ｍ，４Ｈ）１．９７−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．５４（ｍ，６Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ，３Ｈ）３．５５−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｍ，４Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，４Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝８．５３，Ｊ２＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）．

Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ６の合成
酢酸パラジウム（８．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を、化合物Ｐ５（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、メタンスルホンアミド（７３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、キサントホス（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のジオキサン（６ｍｌ）中混合物に添加した。得られた混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物Ｐ６（９８ｍｇ、４２．３４％）を得た。
ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ｐｐｍ １．８９（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｍ，３Ｈ）３．６８（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｍ，４Ｈ）４．１３（ｍ，４Ｈ）４．６２（ｂｒ，１Ｈ）５．１３（ｓ，１Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）．

（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ７および（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ８
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有するＥｔＯＨ）により精製を行い、両相対エナンチオマーを得た。
ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ｐｐｍ １．８９（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｍ，３Ｈ）３．６８（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｍ，４Ｈ）４．１３（ｍ，４Ｈ）４．６２（ｂｒ，１Ｈ）５．１３（ｓ，１Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）．

Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ９の合成
２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１４の合成

工程１：５−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１４−ｂの合成
２−アミノ−６−メチル安息香酸１４−ａ（１０ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）および尿素（３９．７３ｇ、６６１．５４ｍｍｏｌ）を１６０℃にまで加熱し、６時間撹拌し、この反応混合物を１００℃に冷却し、４０ｍｌのＨ_２Ｏを加えた。得られた懸濁液を１０分間撹拌したままとし、室温にまで冷却した。沈殿物を濾別し、０．２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を１００℃に５分間加熱し、白色の沈殿物を生成させた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶液を濃ＨＣｌで中和してｐＨ＝７とし、白色の固形物を濾別した。得られた固形物を水で洗浄し、熱い酢酸エチル（１００ｍｌ）で沈澱させ、室温にまで冷却した。濾液を回収し、減圧下で乾燥させて中間体１４−ｂ（６．４ｇ、収率：４９％）を得た。
ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．６４（ｓ，３Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

工程２：２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１４の合成
中間体１４−ｂ（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびジエチルアニリン（２．２６７ｍｌ、１４．１９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（５ｍｌ）中混合物を２時間還流した。この混合物を砕いた氷の上に慎重に注いだ。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和してｐＨ＝７とした。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×１５ｍｌ）。まとめた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体１４（９５０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１５の合成
中間体８（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、中間体１４（９３３．１３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４３．２１ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、回収した。固形物を冷エタノールで洗浄して（２×５ｍｌ）、所期の化合物１５を得た（４００ｍｇ、４８％）。
ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ９の合成
化合物１５（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（７３．２４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３．１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２５０．８８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍｌ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波の下、１２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過した。沈殿物をＭｅＯＨで処理し、濾過した。濾液をまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を精製し、生成物を含有する画分のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３で７〜８に調節した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物Ｐ９（１０５ｍｇ、収率：４５％）を得た。
ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５５−１．８５（ｍ，４Ｈ）２．１０−２．６２（ｍ，５Ｈ）２．６９−２．８５（ｍ，５Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．５９−３．８６（ｍ，８Ｈ）４．０７−４．１７（ｍ，４Ｈ）５．２１（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）．

Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ１０の合成
工程１：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１６の合成
８（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、２，４−ジクロロキナゾリン（２９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびトリエチルアミン（２２１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）のエタノール中混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中））により精製して、１６を純度７５％で得た。ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルから結晶化した後、白色固体として標記の中間体１６（１６０ｍｇ、４３．４２％）を得た。
ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．７２−１．８４（ｍ，４Ｈ）２．０３（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．５０（ｍ，３Ｈ）３．４７−３．５２（ｍ，３Ｈ）３．６１−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．８４−３．９３（ｍ，４Ｈ）４．１２−４．１５（ｔ，Ｊ ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）４．４１−４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８−８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

工程２：Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キノゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ１０
中間体１６（６０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ、１ｅｑ．）、メタンスルホンアミド（３４ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、３ｅｑ．）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１４ｍｇ、０．２ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．３ｍｇ、０．２ｅｑ．）および炭酸セシウム（１１６ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、３ｅｑ．）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥した。この固体をＳＡＸ−ＳＰＥで処理して、黄色固体として化合物Ｐ１０（２４ｍｇ、３４％）を得た。
ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，）：δ ｐｐｍ １．８９（ｂｒ，４Ｈ）２．２２（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｍ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｂｒ，１Ｈ）３．８９（ｄ，４Ｈ）３．９１（ｍ，４Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）４．６２（ｂｒ，１Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）６．２９（ｓ，１Ｈ）６．３３（ｂｒ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ１１の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート１８の合成
中間体４（５．００ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１１２ｍｌ）に溶解し、その後、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．００ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチル３−エトキシ−２−メチルアクリレート１７（４．３０ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１３０℃で３日間加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、暗褐色の油状物を氷水に注いだ。室温にまで加温した後、生成物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させ、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出して精製した。関係する画分を蒸発させることにより、黄色固体として中間体１８（１１００ｍｇ、１８％）が得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．３５−１．７１（ｍ，１３Ｈ）１．７３−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．０９（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，３Ｈ）２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）２．７０−２．９２（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．１３（ｍ，１Ｈ）５．３５−５．５４（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）１０．５６−１０．７６（ｍ，１Ｈ）
ｍ／ｚ＝３３３．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：５−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１９の合成
ＰＯＣｌ_３（６．１５ｍｌ、６６．１９ｍｍｏｌ）を中間体１８（１１００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に室温で加え、その後、この混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ＰＯＣｌ_３を蒸発させた。残渣をトルエンで３回共蒸発させて、褐色の泡状の中間体１９を得、これを次の工程にそのまま使用した。
ｍ／ｚ＝２５０．９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程３：４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）モルホリン２０の合成
粗中間体１９（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチルキナゾリン１２（１０７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３．７９ｍｌ）に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（６１９μｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１００℃で終夜加熱した。加熱を止め、混合物を室温にまで冷却した。反応混合物にモルホリン（１．０３５ｍｌ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で３時間加熱した。その後、蒸発乾固させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、２．５％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）およびジクロロメタンで溶出して精製した。得られた油状物をジイソプロピルエーテル中で再結晶化した。生成したオフホワイト色の結晶を濾過して中間体２０（５２ｍｇ、３８％）を得た。
ｍ／ｚ＝４４４．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝１８０．６４℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５７−１．８０（ｍ，４Ｈ）１．９２−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．３４−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１．２０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ）４．２１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．９０Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）

工程４：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ１１の合成
中間体２０（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（６９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルエーテル（１９１μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液を６５℃で３．５時間加熱した。全ての溶媒を蒸発させ、黄色の湿った固形物をアセトニトリル中で還流した。残った不溶固体を高温のまま濾別し、濾液を室温にまで冷却した。混合物を終夜撹拌した。結晶を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。生成物をＭｅＯＨおよびアセトニトリル中で再び再結晶化した。白色の結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標記の生成物Ｐ１１（７２ｍｇ、４７％）を得た。
ｍ／ｚ＝４１４．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝２０５．４９℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５８−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ）２．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）４．１５−４．２８（ｍ，５Ｈ）５．７７−５．８４（ｍ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．４０−８．４５（ｍ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）

１−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ１２の合成
出発物質として中間体２０およびアゼチジン−３−オールを用いて、化合物Ｐ１１と同様にして、化合物Ｐ１２を調製した。
ｍ／ｚ＝４３０．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝２３３．０８℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５３−１．８０（ｍ，４Ｈ）１．８７−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．１６−４．２８（ｍ，１Ｈ）４．３２−４．４４（ｍ，２Ｈ）４．４６−４．５９（ｍ，１Ｈ）５．６１−５．７１（ｍ，１Ｈ）５．７６−５．８４（ｍ，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）

１−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ１３の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イルカルバメート２１の合成
出発物質として中間体２０およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメートを用いて、化合物Ｐ１１と同様にして、化合物Ｐ２１を調製した。
ｍ／ｚ＝５２９．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４０（ｓ，９Ｈ）１．６７−１．８９（ｍ，４Ｈ）１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ）４．０２−４．１１（ｍ，２Ｈ）４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ）４．３７−４．４６（ｍ，２Ｈ）４．６１−４．７５（ｍ，１Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）６．２２−６．３５（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）

工程２：１−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ１３の合成
中間体２１（２１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（６ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、０．５％〜１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出して精製した。溶媒を蒸発させることにより、白色固体として標記の化合物Ｐ１３（１８ｍｇ、１０％）が得られる。
ｍ／ｚ＝４２９．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５７−１．７５（ｍ，４Ｈ）１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１１−２．２０（ｍ，３Ｈ）２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．８９（ｍ，３Ｈ）４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ）４．２９−４．３９（ｍ，２Ｈ）５．７６−５．８４（ｍ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．４２−８．４６（ｍ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）．

２−メトキシエチル４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−モルホリノキノゾリン−２−イルカルバメートＰ１４の合成
メチル（４−クロロ−６−モルホリノキノゾリン−２−イル）カルバメート２２の合成

工程１：エチル５−モルホリノ−２−ニトロベンゾエート２２−ａの合成
エチル５−フルオロ−２−ニトロベンゾエート（５ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、その後、モルホリン（６．１３ｇ、７０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタンに再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発乾固させて中間体２２−ａを得た。

工程２：エチル２−アミノ−５−モルホリノベンゾエート２２−ｂの合成
エチル５−モルホリノ−２−ニトロベンゾエート２２−ａ（６．５７４ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）とＴＨＦ（２５０ｍｌ）の混合物に溶解し、その後、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２．４９６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下に２時間置いた。反応混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、濾液を蒸発乾固させて、褐色固体として所望の中間体２２−ｂ（６．２４ｇ、定量的）を得た。

工程３：メチル４−ヒドロキシ−６−モルホリノキノゾリン−２−イルカルバメート２２−ｃの合成
エチル２−アミノ−５−モルホリノベンゾエート２２−ｂ（６．２４ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（メトキシ−カルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（５．９１ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ）および酢酸（７．１４ｍｌ、１２４．６５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、７５℃で終夜撹拌した。追加の酢酸（１ｍｌ、１７．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で７日間撹拌した。ｐＨを酢酸により５とした。揮発性物質を蒸発乾燥させた。その後、残渣を１５ｍｌのＭｅＯＨに再溶解し、１００ｍｌの水を加えた．沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、褐色固体として標記の中間体２２−ｃ（５．２８ｇ、７０％）を得た。

工程４：メチル４−クロロ−６−モルホリノキノゾリン−２−イルカルバメート２２の合成
メチル（４−ヒドロキシ−６−モルホリノキノゾリン−２−イル）カルバメート２２−ｃ（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１２．３８ｍｌ）に懸濁させ、その後、ＰＯＣｌ_３（１．１５ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４．５時間還流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をトルエンで共蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに溶解し、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で沈澱させた。固形物を濾別し、暗褐色の固体として標記の中間体２２を得た。
ｍ／ｚ＝３２３．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程５：２−メトキシエチル４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−モルホリノキノゾリン−２−イルカルバメートＰ１４の合成
中間体８（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチル（４−クロロ−６−モルホリノ−キノゾリン−２−イル）カルバメート２２（１５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１７μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１．７９ｍｌ）溶液を１００℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、０．５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製した。溶媒を蒸発させることにより、油状物が得られ、それをジイソプロピルエーテル中で沈澱させ、懸濁液を５分間超音波処理した。固形物を濾過し、いくらかのジイソプロピルエーテルで洗浄して、褐色の粉末として化合物Ｐ１４（３８ｍｇ、２４％）を得た。
ｍ／ｚ＝６７３．３４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５８−１．８０（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．４０（ｍ，３Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．５９（ｍ，６Ｈ）３．６４−３．７５（ｍ，８Ｈ）４．０１（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，４Ｈ）４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ）５．３３（ｓ，１Ｈ）５．７０−５．８１（ｍ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１５の合成
４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２３の合成
２−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン２３−ａ（１０．５４ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＰＯＣｌ_３（１９．５ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を７０℃で滴下し、この混合物を、その後、１０６にまで加熱した。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をまとめてＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、灰色の油状物を得、それを水／ヘプタンに懸濁させて、白色固体の中間体２３（５．９ｇ、５０％）を得た。

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１５の合成
密封した圧力管内で、中間体８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液に中間体２３（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＥｔ_３Ｎ（０．１１８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。この溶液を１４０にまで加熱し、１６時間撹拌した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記の化合物Ｐ１５（３６ｍｇ、２７％）を得た。
ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５２−１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５８−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｔ，Ｊ＝１２．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，４Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）６．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−エトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１６の合成
工程１：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン２５の合成
中間体８（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後、２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン２４（１１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／酢酸エチル １／１０）により精製した。得られた残渣を凍結乾燥して白色固体（７８．３ｍｇ、２７％）を得た。

工程２：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−エトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１６の合成
中間体２５（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１００μＬのＨＣｌ．ｉＰｒＯＨ（６Ｎ）を添加し、この溶液を４０℃に１６時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製した。蒸発させることにより、標記の化合物Ｐ１６（２０ｍｇ、２５％）が得られた。
ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３３（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）１．７１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．９２−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３９（ｍ，３Ｈ）３．４０−３．５８（ｍ，５Ｈ）３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ）４．０１（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，４Ｈ）４．２０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｓ，１Ｈ）５．７９−５．８８（ｍ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．７６−８．８２（ｍ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１７の合成
４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６の合成

工程１：５−メチルキナゾリン−４−オール２６−ｂの合成
２−アミノ−６−メチル安息香酸２６−ａ（４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのホルムアミドに溶解し、この溶液を１２０℃にまで加熱した。４時間後、水を加え、固形物を濾別した。さらに、固形物を水で洗浄し、オーブンで乾燥させて、中間体２６−ｂ（３．２５ｇ、７７％）を得た。
ｍ／ｚ＝１６０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．７７（ｓ，３Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）１１．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

工程２：４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６の合成
中間体２６−ｂ（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。得られた溶液を７０℃にまで加熱し、１０分間撹拌した。その後、ＰＯＣｌ_３を溶液に滴下した。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮して中間体２６を得た。

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１７の合成
密封した管内の中間体８（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）および４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。この溶液を１２０℃にまで加熱し、１６時間撹拌した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物Ｐ１７（２８ｍｇ、９％）を得た。
ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５４−１．８６（ｍ，４Ｈ）２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．４９−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ，４Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，４Ｈ）５．３１（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）

（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１８および（Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１９の合成
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有するＥｔＯＨ）により精製を行い、両相対エナンチオマーを得た。
Ｐ１８：［α］_Ｄ ^２０＝＋２１０．６４℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３８５５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ２０の合成

７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン２７の合成
工程１：５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール２７−ｂの合成
（２．４８ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）スルファニルの水（６ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン２７−ａ（５ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間還流し、周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を真空乾燥して、中間体２７−ｂ（３．６３ｇ、７４％）を得た。
ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン２７の合成
５−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−チオール２７−ｂ（４．７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリエチル（１５０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、その後、蒸発乾固させた。残渣を、アセトニトリルをいくらか含むジイソプロピルエーテル中で沈澱させた。沈殿物を濾過によって回収し、真空乾燥して、中間体２７（０．９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を得た。

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ２０の合成
中間体８（３７８．９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、７−クロロ−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン２７（１８５．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．７ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）の溶液を１００℃で終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカで、ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５を勾配として用いて精製した。相当する画分を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルおよび１０％アセトニトリル中で結晶化した。濾過によって白色の結晶を回収し、真空乾燥して、化合物Ｐ２０（１６３ｍｇ、３３％）を得た。
ｍ／ｚ＝４９１．６２（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２２９．８℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），５．１６−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ２１の合成
工程１：７−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン２９の合成
商業的に入手可能な（Ｚ）−エチル３−エトキシブタ−２−エノアート２８（３３ｇ、２０８．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５４ｇ、１６５．７４ｍｍｏｌ）を、中間体４（３０ｇ、１１２．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。減圧下で濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥（減圧、４５℃、１時間）して、中間体２９（２５ｇ、６５．３７％）を得た。
ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：５−クロロ−７−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３０の合成
中間体２９（２２．５ｇ、６７．６９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（３７７．５ｇ）中混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル（２００ｍｌ）を添加した。この混合物をＮＨ_３（７Ｍ、メタノール中）で中和してｐＨ＝８とした。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール １０／１）により精製して、中間体３０（１３．９７ｇ、８０．４７％）を得た。
ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５２−１．７３（ｍ，４Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）２．８３−２．８８（ｍ，１Ｈ）３．１５−３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１４−４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）

工程３：４−（２−（５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン３１の合成
中間体３０（５０１．５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチルキナゾリン１２（５３５．９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のメトキシエタノール（５ｍＬ）溶液を１２０℃で終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカで、ジクロロメタン／メタノール−ＮＨ３ ９８／２を用いて精製した。相当する画分を蒸発させ、残渣を、アセトニトリルを１０％含有するジイソプロピルエーテル中で結晶化させた。緑色を帯びた沈殿物を濾別し、真空乾燥して、中間体３１（６４５ｍｇ、８２％）を得た。
ｍ／ｚ＝３９２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：１５４．２℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６２−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ２１の合成
中間体３１（１９６．４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（９３．５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の溶液を６０℃で週末にかけて撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を水中で沈澱させ、１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、アセトニトリル中で再結晶化させた。濾過によって白色の結晶を回収し、真空乾燥して、化合物Ｐ２１（１７５ｍｇ、８４％）を得た。
ｍ／ｚ＝４１３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：１９２．４３℃
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−６−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ２２の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ヒドロキシ−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート３３の合成
新たに調製したナトリウムメタノラート（５０ｍｌ、９３．８７ｍｍｏｌ）を、中間体４（５ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）および２−メチルマロン酸ジエチル３２（３．９３ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に加えた。この溶液を１５時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、酢酸の添加により溶液をｐＨ＝４〜５に調節した。混合物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し、まとめた有機層を塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間体３３（８．５ｇ、収率：９１％）を得た。
ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：５，７−ジクロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３４
三塩化リン（３０ｍｌ）を０℃で中間体３３（６．５ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ（３０ｍｌ）に溶解した。アンモニア・メタノール溶液の添加により、溶液をｐＨ＝７に調節した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ２０／１（０．５％アンモニア・メタノール溶液））により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで洗浄した。固形物を真空乾燥させて中間体３４（１．１２ｇ、２１％）を得た。
ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．２２−１．２５（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．６８（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６９−３．８０（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）．

工程３：５−クロロ−６−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３５の合成
中間体３４（１１２０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（３７７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．３５ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を、アセトニトリルを約５０％含有するジイソプロピルエーテル中で結晶化させた。結晶を濾過によって回収し、真空乾燥して、中間体３５（１０６０ｍｇ、８０％）を得た。
ｍ／ｚ＝３３５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程４：４−（２−（５−クロロ−６−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン３６
中間体３５（１０６０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチルキナゾリン１２（８４５．７ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．１ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）の溶液を１００℃で終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を水に取り、ジクロロメタンで３回抽出した。続いて、有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）を溶離液として用いて精製した。相当する画分を蒸発させて、中間体３６（１４００ｍｇ、９２％）を得た。

工程５：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−６−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ２２の合成
出発物質として中間体３６を用いて、化合物Ｐ２１と同様にして、化合物Ｐ２２を調製した。
ｍ／ｚ＝４９８．６（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５８−１．８７（ｍ，４Ｈ）１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ）２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４２−２．４６（ｍ，３Ｈ）３．３４−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６２，１０．６０，３．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．６４−３．７１（ｍ，４Ｈ）４．１０（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，４Ｈ）４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１３Ｈｚ，１Ｈ）５．８１−５．８８（ｍ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）

１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ２３の合成
Ｐ２４：［α］_Ｄ ^２０＝＋２５１．３２℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３９７５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
Ｐ２５：［α］_Ｄ ^２０＝−２６４．８℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
工程１：４−（２−（５−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン３７の合成
中間体１９（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）および４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６（３２４．２６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、８０℃にまで加熱した。１６時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）７Ｎ）：９／１）により精製して、所望の中間体３７（７３５ｍｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ２３の合成
中間体３７（７３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。アゼチジン−３−オール塩酸塩（３２７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、溶液を１６時間加熱還流した。この溶液を、その後、室温にまで冷却し、氷を加え、溶液を１時間撹拌した。固形物を濾別し、オーブンに入れて乾燥して、化合物Ｐ２３（４４０ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４１−１．７０（ｍ，３Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ，３Ｈ）２．１３−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．６０（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，４．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．４６−４．５５（ｍ，１Ｈ）４．７３−５．１２（ｍ，１Ｈ）５．４７−５．５８（ｍ，１Ｈ）５．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．６３（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）

（Ｒ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オール Ｐ２４および（Ｓ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ２５
これらの２つのエナンチオマーを、化合物Ｐ２３を用いてＳＦＣ分離により分離した。分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有するＥｔＯＨ）により精製を行い、両相対エナンチオマーを得た。

１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ２６の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート３８の合成
中間体１９（１３００ｍｇ、５．１８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１７８６ｍｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２ｍｌ、１１．６０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液を７０℃で３時間加熱した。室温にまで冷却した後、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を加え、混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムは１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨおよび９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出した。生成物を含む画分を蒸発させ、残渣をＡＣＮ中で再結晶化させた。濾過により、白色の結晶からなる固体が得られる。これは、所望の標記中間体３８と出発試薬のｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（２２０４ｍｇ）の混合物であり、これをそのまま次の工程に使用した。
ｍ／ｚ＝３８７．２６（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート３９の合成
工程１で生成された粗生成物、中間体３８（２５０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６（１８２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３６８μ、２．１３５ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４．３６ｍｌ）中で混合し、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨおよび９５％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出して精製した。生成物を含むすべての画分を蒸発させて、純度が５２％に過ぎない黄色の泡状物（３１５ｍｇ）を得た。粗生成物をそのまま工程３で使用した。
ｍ／ｚ＝５２９．２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程３：１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ２６
工程２で生成された粗生成物、中間体３９（１５７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．９ｍｌ）に溶解した。その後、ＴＦＡ（２２７μｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を７Ｍ ＮＨ_３・ＭｅＯＨにより塩基性とし、全ての溶媒を蒸発させた。残渣を水中で沈澱させ、生成した固形物を濾別し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムは１００％ＤＣＭから１０％（ＭｅＯＨＮＨ_３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出した。全ての純画分を蒸発させて、白色固体として標記の生成物Ｐ２６（７６ｍｇ、５９％）を得た。
ｍ／ｚ＝４２９．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝２２１．０７℃
^１Ｈ ＮＭＲ ＠１５０℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．３７（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．３２（ｍ，６Ｈ）

１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ２７の合成
４−クロロ−２，５−ジメチルキナゾリン４０の合成

工程１：２，５−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン４０−ｂの合成
２−アミノ−６−メチル安息香酸４０−ａ（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１００ｍｌ）溶液を１４０℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記の中間体４０−ｂ（２０．０ｇ、７７．７％）を得た。

工程２：２，５−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン４０−ｃの合成
中間体４０−ｂ（２０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）の混合物を終夜還流した。この混合物を２５℃にまで冷却した。濾過によって固形物を回収し、水で洗浄した。フィルタケーキを４０℃で１時間真空乾燥して、標記の中間体４０−ｃ（２０ｇ、９０．５％）を得た。

工程３：４−クロロ−２，５−ジメチルキナゾリン４０の合成
トリエチルアミン（５．０５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を中間体４０−ｃ（２．９０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１０８ｇ、７０９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。この混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷水（５０ｇ）に加えた。有機層を分離し、水（２×５０ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して中間体４０（１．９１ｇ、５８．６１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ２．８０（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ）．

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート４１の合成
粗中間体３８（２５０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、中間体４０（１９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３６８μｌ、２．１３５ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４．３６ｍｌ）中で混合し、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨおよび９５％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出して精製した。生成物を含むすべての画分を蒸発させて、純度が５５％に過ぎない黄色の泡状物（４２７ｍｇ）を得た。粗生成物をそのまま工程５に使用する。
ｍ／ｚ＝５４３．３６（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程 ５：１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ２７の合成
粗中間体４１（４２７ｍｇ（僅かに純度５５％）、０．４３３ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌのジオキサン（２１．６４ｍｌ、８６．５５１ｍｍｏｌ）溶液に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で塩基性化した。生成物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカカラムを、１００％ＤＣＭから４％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）および９６％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出した。全ての純画分を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で沈澱させて、白色固体として生成物Ｐ２７（１１ｍｇ、６％）を得た。
ｍ／ｚ＝４４３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝１７６．８５℃
^１Ｈ ＮＭＲ ＠１５０℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．３８（ｍ，６Ｈ）

ジメチル（４−｛２−［５−（アゼチジン−１−イル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−メチルキナゾリン−２−イル）イミドジカルボナートＰ２８の合成
工程１：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−アミン４２の合成
中間体１５（１０３１ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌ）の７ＭのＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２５ｍｌ、１７５ｍｍｏｌ）溶液中の懸濁液を、密封した金属反応器において、１２０℃で４日間加熱した。蒸発後、ＨＰＬＣ精製法により精製した。精製生成物をＤＣＭとＤＩＰＥとの混合物に溶解し、この溶液を再び蒸発させて、白色固体として標記の中間体４２（４７３ｍｇ、４７％）を得た。
ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝２５２．２４℃
^１Ｈ ＮＭＲ ＠１５０℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７８−３．２８（ｍ，１０Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．４４（ｍ，４Ｈ）

工程２：ジメチル（４−｛２−［５−（アゼチジン−１−イル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−メチルキナゾリン−２−イル）イミドジカルボナートＰ２８の合成
中間体４２（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．２１ｍＬ）に溶解した。その後、ＤＩＰＥＡ（１１７μｌ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチルメチル（ｃａｓ＝７９−２２−１、２９μｌ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣を水中で沈澱させた。この懸濁液を３０分間超音波処理し、室温で終夜撹拌した。固形物を濾過し、水およびＤＩＰＥで洗浄して、白色粉末として標記の化合物Ｐ２８（４０ｍｇ、３１％）を得た。
ｍ／ｚ＝６１６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝１３６．６２℃
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．７９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．０５−４．９９（ｍ，３Ｈ），４．０９−３．０２（ｍ，２０Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．３８−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．４０（ｍ，４Ｈ）

メチル（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−イル）カルバメートＰ２９の合成
化合物Ｐ２８（２００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）およびＴＨＦ（６．０ｍｌ）に溶解した。その後、ＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の水（４．３ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和し、いくらかの水で希釈した。この懸濁液を室温で終夜撹拌した。白色の固形物を濾過によって回収し、所望の生成物を真空炉内で終夜乾燥して、白色固体Ｐ２９（７１ｍｇ、４３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ ＠８０℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．７０−９．３２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−４．７９（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．３３（ｍ，４Ｈ）
ｍ／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルキナゾリン−２−カルボキシイミドアミドＰ３０の合成
工程１：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−カルボニトリル４３の合成
１５（２０００ｍｇ、３．６８９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ｃａｓ＝５５７−２１−１、５２１ｍｇ、４．４３３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ１，１’−フェロセン（ｃａｓ＝１２１５０−４６−８、３７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４４．６ｍｌ）黄色溶液をＮ_２で３０分間脱ガスした。その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ｃａｓ＝５１３６４−５１−３、３２７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密封し、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物に水（１７６ｍｌ）を加えて反応を停止させ、直ちに沈殿物を生成させた。この懸濁液を室温で終夜撹拌した。固形物を濾過し、水で洗浄して、暗褐色の固体を得た。湿った褐色の固体をＤＣＭに溶解し、残った水を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して除去した。残渣をＡＣＮ中で再結晶化させ、その混合物を終夜撹拌した。黒色の結晶を濾過し、ＣＡＮおよびＭｅＯＨで洗浄して、紫色／灰色の結晶を得た。固形物を再びＣＡＮ中で再結晶化させ、６時間撹拌した。その後、生成した紫色の結晶の中間体４３を濾過し、少量のＡＣＮで洗浄し、真空炉内で乾燥させた（１６８５ｍｇ、８１％）。
ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルキナゾリン−２−カルボキシイミドアミドＰ３０の合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７５３ｍｇ、５４ｍｍｏｌ）の水（１２．５ｍｌ）溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（６２５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。その後、中間体４３（１１３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）懸濁液を室温で加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。氷水を加えた。２時間撹拌後、ベージュ色の固形物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄した。粗生成物を９５％ＤＣＭおよび５％ＭｅＯＨの混合物に懸濁させ、残った沈殿物を濾別した。濾液をカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカカラムは１００％ＤＣＭから１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出した。純画分を蒸発させることにより、ベージュ色の固体として所望の生成物Ｐ３０（３８ｍｇ、３％）が得られる。
ｍ／ｚ＝５４３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝２０５．４６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．８２−９．４６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．４０（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８１−３．２９（ｍ，１０Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．３８（ｍ，４Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−エトキシ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ３１の合成
中間体１５（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．３９ｍｌ）懸濁液をＮａＯＥｔ（２１％、ＥｔＯＨ中）（５２５μｌ、１．４０７ｍｍｏｌ）で処理した。試料をＮ_２でフラッシュし、密封し、８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨおよび９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出し精製した。生成物を含む全ての画分を蒸発させて、白色の泡状物を得た。泡状物をＤＩＰＥおよび５％ＡＣＮで再結晶化させ、混合物を３日間撹拌した。濾過によって、白色の結晶の標記の化合物Ｐ３１（４６ｍｇ、２９％）を得た。
ｍ／ｚ＝５２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝１８６．９０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．５２−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．３７（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）

（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ３２の合成
Ｐ３３：［α］_Ｄ ^２０＝−２０９．８３℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７６５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
Ｐ３４：［α］_Ｄ ^２０＝＋１９２．１５℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．２４２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
工程１：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２，６−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン４５の合成
中間体８（１３４１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロキナゾリン４４（ｃａｓ＝２００２８−６８−６、７６８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ｃａｓ＝７０８７−６８−５、１．２４ｍｌ、７．１８３ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（１４．７ｍｌ）中で混合し、６０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を氷水に徐々に添加し、この混合物を室温にまで加温した。生成した鮮黄色の沈殿物に、濾過、水およびＤＩＰＥによる洗浄、真空炉内での乾燥を連続して行った。生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨおよび９５％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出し精製した。画分を蒸発させて、黄色の泡状物を中間体４５（７８１ｍｇ、４９％）として分離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，４Ｈ）
ｍ／ｚ＝５３９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ３２の合成
中間体４５（７５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２６４ｍｇ、２．７８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（ｃａｓ＝５３４−１７−８、１１３２ｍｇ、３．４７６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ｃａｓ＝１６１２６５−０３−８、２４１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（ｃａｓ＝３３７５−３１−３、９４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）中で混合した。この懸濁液をＮ_２で１０分間脱ガスした。反応容器を密封した後、マイクロ波オーブン中、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出し精製した。相当する画分を蒸発させることにより、褐色の固体として標記の生成物Ｐ３２（５０７ｍｇ、５９％）が得られる。
ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．１１−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，４Ｈ）

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ３３および（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ３４の合成
化合物Ｐ３２（４００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって精製して、標記の化合物である、純エナンチオマーＰ３３（１７３ｍｇ、４３％）を黄色味を帯びた固体として、また純エナンチオマーＰ３４（１８７ｍｇ、４６％）を黄色味を帯びた固体として得た。
Ｐ３３、ＳＦＣ：純度１００％、Ｒ_ｔ＝１．９４ｍｉｎ
ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
Ｐ３４、ＳＦＣ：純度９８．６５％、１．３５％ Ｒ_ｔ＝１．８９ｍｉｎおよび９８．６５％ Ｒ_ｔ＝２．７４ｍｉｎ。
ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ３５の合成
中間体８（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）溶液に、４，５−ジクロロキナゾリン４６（ＣＡＳ：２１４８−５５−２、１．１ｅｑ．、１３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間８０℃まで加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機物質をまとめて回収し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出し精製した。蒸発後、化合物Ｐ３５（１９０ｍｇ、５７％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４８−１．９０（ｍ，４Ｈ）２．２２−２．３５（ｍ，４Ｈ）３．４３−３．５６（ｍ，５Ｈ）３．６４−３．７６（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．９３−４．０４（ｍ，４Ｈ）５．１８（ｓ，１Ｈ）５．６２（ｓ，１Ｈ）５．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）キナゾリン−２−カルボキシアミドＰ３６の合成
工程１：エチル４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−カルボキシラート４８の合成
中間体８（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（４０ｍＬ）に、エチル４−クロロキナゾリン−２−カルボキシラート４７（０．９７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、１．７５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で４８時間攪拌した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製し、中間体４８（９９８ｍｇ、純度７５％、収率４０％）を得、これをそのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−カルボン酸４９の合成
中間体４８（９９８ｍｇ、純度７５％、１．３ｍｍｏｌ）の２５ｍｌＴＨＦ／水（３／１）溶液にＬｉＯＨ（３ｅｑ．、９３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、溶液をｐＨ＝６に調節し、混合物を減圧下で濃縮して、中間体４９（８２８ｍｇ、純度７６％、収率９４％）を得、これをそのまま次工程に使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程３：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）キナゾリン−２−カルボキシアミドＰ３６の合成
中間体４９（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液にＣＤＩ（１２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の３ｍＬＴＨＦ／ＤＭＦ（１／１）溶液を加えた。この溶液を５０℃にまで加熱し、１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスファミド（１３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１６５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、５０℃でさらに１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。まとめた有機物質をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらにカラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出し精製した。蒸発させた後、粗生成物を水中に取り、固形物を濾別し、オーブンに入れて乾燥させて、白色固体として化合物Ｐ３６（５３ｍｇ、２２％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，３６０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６９−１．８１（ｍ，４Ｈ）２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．３５（ｍ，３Ｈ）２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．９０（ｓ，６Ｈ）３．４９−３．５７（ｍ，５Ｈ）３．６２−３．７２（ｍ，４Ｈ）４．０１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，４Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）

１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ３７の合成

工程１：４−（２−（５−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２，５−ジメチルキナゾリン５０の合成
中間体１９（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（４０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−２，５−ジメチルキナゾリン４０（１ｅｑ．、１１４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ｎｒ．１４７００６−５７−３）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１６時間８０℃まで加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製した。蒸発後、粗生成物をジエチルエーテルで沈澱させて、中間体５０（１４０ｍｇ、純度９０％、収率５３％）を得た。固体をそのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ３７の合成
中間体５０（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で５ｍＬ ＥｔＯＨに溶解した。その後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（６８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間還流した。この混合物を、その後、減圧下で濃縮して、水／ＥｔＯＨ（３／１）に取り、オーブンに入れて乾燥させて化合物Ｐ３７（６５ｍｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４１−１．７０（ｍ，３Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｄ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ，３Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．６９，４．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．４８−４．５６（ｍ，１Ｈ）５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）

化合物Ｐ３７（４００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより精製して、標記の化合物である、純エナンチオマーＰ３８（４４ｍｇ）：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４７−１．７７（ｍ，４Ｈ）１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，３Ｈ）２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）３．３２−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．７９，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．２８−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．４３−４．５７（ｍ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）
および純エナンチオマーＰ３９（５５ｍｇ）：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５−１．７７（ｍ，４Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．７９，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．４５−４．６２（ｍ，１Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）を得た。

Ｎ−（４−（２−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ４１の合成
工程１：１−（６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オール５１の合成
中間体１９（４．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、アゼチジン−３−オール塩酸塩（１．０４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１０．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加え、この溶液を終夜還流した。周囲温度にまで冷却後、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）に溶解し、塩を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＮＨ_３（ＭｅＯＨ ７Ｎ）：９／１）により精製して、中間体５１（１．９ｇ、５６％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５６−１．８４（ｍ，５Ｈ）１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ）２．８２−２．９６（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．５７，４．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１１，２．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．３４−４．４４（ｍ，２Ｈ）４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）．

工程２：１−（２−（１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ４０の合成
中間体５１（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（３０ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１４（１．２ｅｑ．、８０８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃で２時間撹拌し、この混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。まとめた有機物質をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣで精製して、粗生成物をさら標記の生成物Ｐ４０（１３０ｍｇ、１６％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３９−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．２０（ｍ，４Ｈ）２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．７０（ｍ，２Ｈ）３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ）４．３２−４．４１（ｍ，２Ｈ）４．４７−４．５６（ｍ，１Ｈ）５．０６−５．１８（ｍ，１Ｈ）５．５９−５．６８（ｍ，１Ｈ）５．６８−５．７９（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ）８．１１−８．１９（ｍ，１Ｈ）

工程３：Ｎ−（４−（２−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ４１の合成
密封した管において、化合物Ｐ４０（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（２ｅｑ．、５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５ｅｑ．、０．７ｍｍｏｌ、２２８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．３ｅｑ．、４８．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．３ｅｑ．、１８．８７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波オーブン中、５分間、１２０℃にまで加熱した。この溶液をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製して、白色粉末として化合物Ｐ４１（４２ｍｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４６（ｍ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ）１．６２（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）２．０７−２．１８（ｍ，４Ｈ）２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ）４．３３−４．４１（ｍ，２Ｈ）４．４５−４．５９（ｍ，１Ｈ）５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．８８−１１．０４（ｍ，１Ｈ）．

１−（２−（１−（２，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ４２の合成
４−クロロ−２，６−ジメチルキナゾリン５２の合成

工程１：２，６−ジメチルキナゾリン−４−オール５２−ｂの合成
２−アミノ−５−メチル安息香酸５２−ａ（８ｇ、５３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、１３０℃で２時間加熱した。その後、溶液を減圧下で濃縮して、固体の中間体を得、これをさらにＥｔＯＨ（１００ｍＬ）とＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）との溶液に溶解し、８０℃にまで加熱した。４８時間後、溶液を冷却し、固形物を濾別し、オーブンで乾燥して、２，６−ジメチルキナゾリン−４−オール５２−ｂ（６．３ｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．９２（ｍ，１Ｈ）１１．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

工程２：４−クロロ−２，６−ジメチルキナゾリン５２の合成
２，６−ジメチルキナゾリン−４−オール５２−ｂ（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９８９ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＰＯＣｌ_３（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。この溶液を８０℃にまで加熱し、２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、その後、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。まとめた有機物質をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１／１）により精製して、中間体５２（３００ｍｇ、純度９０％、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程３：１−（２−（１−（２，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ４２の合成
中間体５１（２４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２，６−ジメチルキナゾリン５２（１．７ｅｑ．、３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（５ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を１４０℃で加熱し、１６時間撹拌した。周囲温度にまで冷却後、混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機物質をまとめて回収し、ＭｇＳＯ_４、濾別し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらにＨＰＬＣにより精製して化合物Ｐ４２（１６７ｍｇ、４５％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５６−１．７５（ｍ，４Ｈ）１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｓ，１Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４６，５．２８Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．５４−５．７２（ｍ，１Ｈ）５．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）

（Ｓ）−１−（２−（１−（２，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ４３および（Ｒ）−１−（２−（１−（２，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ４４の合成
分取ＳＦＣ（固定相：ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＮＨ_２を０．２％含有するＥｔＯＨ）によりさらに精製して、両相対エナンチオマーを得た：
Ｐ４３：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６８（ｓ，４Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．７９，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．４５−４．６２（ｍ，１Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
Ｐ４４：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４７−１．７７（ｍ，４Ｈ）１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，３Ｈ）２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）３．３２−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．７９，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．２８−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．４３−４．５７（ｍ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）
Ｐ４３：［α］_Ｄ ^２０＝＋２９５．２３℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
Ｐ４４：［α］_Ｄ ^２０＝−２６９．０５℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−オールＰ４５の合成
中間体１５（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を７０℃にまで３時間加温した。反応混合物を室温にまで冷却し、水を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させて、生成物Ｐ４５（８０ｍｇ、８０％）を得た。
ｍ／ｚ＝５０１．６（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝２２３．５９℃
^１Ｈ ＮＭＲ ＠１００℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．４３（ｍ，１４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．３９（ｍ，４Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−カルボキサミドＰ４６の合成
密封した管において、中間体４３（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、Ｈ_２Ｏ中）１０ｍＬを加えた。この溶液を、マイクロ波オーブン中、１３０℃にまで１０分間加熱した。その後、溶液を、１モル濃度の塩酸水溶液を用いてｐＨ＝６〜７に調節した。この溶液をさらにＤＣＭで抽出し、まとめた有機物質を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた物質をＨＰＬＣで精製して、化合物Ｐ４６（６８ｍｇ、７３％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．１４−１．８７（ｍ，４Ｈ）１．９８−２．４１（ｍ，４Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．８３（ｍ，７Ｈ）３．８５−４．２８（ｍ，５Ｈ）５．１２−５．４４（ｍ，２Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．８１（ｍ，３Ｈ）７．８９−８．０３（ｍ，１Ｈ）．

４−（５−シクロプロピル−６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ４７の合成
工程１：５−シクロプロピル−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール５４の合成
中間体４（１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）に、メチル３−シクロプロピル−２−メチル−３−オキソプロピオナート５３（３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣（４６ｇ、９８％）をそのまま次の工程に使用した。

工程２：７−クロロ−５−シクロプロピル―６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５５の合成
中間体５４（４５ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびホスホリルトリクロリド（２２０ｇ）を１１０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を氷水溶液に溶解し、炭酸ナトリウム（１９．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を添加して塩基性化した。この溶液をそのまま次の工程に使用した。

工程３：４−（５−シクロプロピル−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン５６の合成
中間体５５の溶液に、アセトニトリル（２５０ｍＬ）およびモルホリン（２０．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として用いて精製した。中間体５６（２ｇ、７％）を単離した。

工程４：４−（５−シクロプロピル−６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ４７の合成
中間体５６（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（５ｍＬ）溶液に、４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６（１．２ｅｑ．、１２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、０．２８９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で４８時間攪拌した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、標記の生成物Ｐ４７（１１０ｍｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．９０−１．１１（ｍ，４Ｈ）１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ）２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．６６−３．７８（ｍ，４Ｈ）５．５６−５．６７（ｍ，１Ｈ）６．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）

（３Ｓ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリドン−３−アミンＰ４８の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート５８の合成
中間体４（１４．４３ｇ、５４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０ｍｌ）溶液に、（Ｅ）−エチル３−エトキシ−２−メチルアクリレート５７（９．００ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２６．４８ｇ、８１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣に対し、酢酸エチル（３００ｍｌ）への溶解、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液による洗浄、塩水による洗浄、およびＮａ_２ＳＯ_４による脱水を連続的に行った。濾過後、濾液を減圧下で１００ｍＬにまで濃縮した。１６時間後、沈殿物を濾別した。フィルタケーキを酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（真空、４５℃、１時間）、中間体５８（１１．８０ｇ、６５．５２％）を得た。

工程２：５−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５９の合成
中間体５８（１１．８０ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ）のホスホリルトリクロリド（１７８ｍｌ）中混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解した。この混合物をアンモニア（７Ｍ、メタノール中）でｐＨ＝７〜８に中和した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／１％ＮＨ_３・メタノール １０／１）により精製した。画分を回収し、濃縮して、中間体５９（３．７１５ｇ、４０．４４％）を得た。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート６１の合成
中間体５９（３．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、純度７０％）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−イルカルバメート６０（２．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を７０℃で終夜撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ １０／１）により精製した。濃縮後、粗生成物をＣＨ_３ＣＮで沈澱させた。固形物を濾過し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄して、標記の中間体６２（７６８ｍｇ、収率１２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．４５（ｓ，９Ｈ）１．６２（ｍ，１Ｈ）１．９０（ｍ，３Ｈ）２．１６（ｍ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｍ，１Ｈ）４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ） ６．３９（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ）．

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート６２の合成
中間体６１（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６（１７０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３９５μｌ、２．２９１ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４．７ｍｌ）中で混合し、８０℃で２時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷水溶液に徐々に加えた。この懸濁液を室温で２時間撹拌した。生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、その後、真空炉内で１６時間乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨおよび９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出し精製した。純画分を蒸発させることにより、標記の中間体６２（２３８ｍｇ）が得られる。
ｍ／ｚ＝５４３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程５：（３Ｓ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンＰ４８の合成
中間体６２（２３８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２９５μｌ、３．８５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却したＮａＨＣＯ_３の飽和溶液に滴下した。生成物をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出し精製した。純画分を蒸発させ、黄色の泡状物を単離した。泡状物をジエチルエーテル中で沈澱させて、白色固体として生成物Ｐ４８（１５２ｍｇ、８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．４２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．１９（ｍ，７Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５−１．２８（ｍ，８Ｈ）
ｍ／ｚ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点＝１２４．９２℃

（３Ｓ）−１−（２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンＰ４９の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート６４の合成
中間体４（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６３（２．９０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２２ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で４〜５に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間体６４（５ｇ、７５％）を得た。

工程２：５−クロロ−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６５の合成
中間体６４（５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（５０ｍｌ）中混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、中間体６５（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を得た。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート６６の合成
中間体６５（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート６０（７．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７ｇ、７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物を終夜還流した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で処理した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体６６（１．６５ｇ、２２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．４５（ｓ，９Ｈ）１．５１−１．７２（ｍ，１Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９４−２．０７（ｍ，３Ｈ）２．２０−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．１１−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．５３−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．５９−４．９０（ｍ，１Ｈ）５．９６−６．１９（ｍ，１Ｈ）８．１２−８．３０（ｍ，１Ｈ）．

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート６７の合成
中間体６６（２５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチルキナゾリン１２（１４５ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５５μｌ、２．０５８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４．２ｍｌ）中で混合し、８０℃で１６時間、さらに９０℃で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷水に徐々に添加したこの懸濁液を室温で終夜撹拌した。褐色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、その後、１６時間真空炉内で乾燥した。標記の中間体６７（２５０ｍｇ）の粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
ｍ／ｚ＝５２９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程５：（３Ｓ）−１−（２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンＰ４９の合成
中間体６７（２５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３６２μｌ、４．７２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で反応混合物の反応を停止させ、生成物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶離し精製した。純画分を蒸発させることにより、黄色の泡状物として所望の生成物Ｐ４９（１２２ｍｇ、５６％）が得られる。
ｍ／ｚ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．６３−８．５３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．４７−１．５８（ｍ，１３Ｈ）
^１Ｈ ＮＭＲ ＠１００℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４３（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．５９（ｍ，６Ｈ）

（Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンＰ５０の合成
生成物Ｐ４９（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより精製して、標記の化合物、純エナンチオマーを、オフホワイト色の固体Ｐ５０（５１ｍｇ、５１％）として得た。
ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝２．６４ｍｉｎで純度１００％
ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
Ｐ５０：［α］_Ｄ ^２０＝−２６８．６４℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３５４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンＰ５１の合成
生成物Ｐ４９（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより精製して、標記の化合物、純エナンチオマーを、オフホワイト色の固体（１７ｍｇ、１７％）として得た。
ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝３．６８ｍｉｎで純度１００％
ｍ／ｚ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートＰ５２の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート６９の合成
中間体６（４０．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート６８（２５．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびＮＡＨＣＯ_３（２６．３０ｇ、３１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した。濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記の中間体６９（４０ｇ、収率：６８％）を得た。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート７０の合成
中間体６９（４０ｇ、９５ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（４７．７ｇ、５１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５５．０ｇ、１５３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）中混合物を終夜還流した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで処理した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ＴＥＡを１％含有）＝１５／１）により精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、標記の中間体７０（１７．９６ｇ、収率４２．７１％）を得た。
ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．５２−１．６８（ｍ，４Ｈ）１．９１−２．０５（ｍ，４Ｈ）２．３７−２．４１（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．８３（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．１８（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．５３（ｍ，４Ｈ）３．６７−３．６８（ｍ，４Ｈ）３．７９−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．４．１３（ｍ，４Ｈ）５．１０（ｓ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）．

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートＰ５２の合成
中間体７０（３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、中間体２６（１．５６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得られた混合物を氷が全て溶けるまで撹拌し、その後、得られた固形物を濾別した。固形物に対し、水による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、ＭｇＳＯ４による脱水、および濃縮を連続して行った。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンおよびメタノールを用いて精製して、白っぽい淡黄色の固形物としてＰ５２（３．３ｇ、８７％）を得た。
ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９−１．４９（ｍ，９Ｈ），１．５３−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．５１（ｍ，８Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリンＰ５３の合成
化合物Ｐ５２（３ｇ、５．１３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５日間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で反応混合物の反応を停止させ、生成物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶離し精製した。関係する画分を蒸発させることにより、黄色の泡状物として所望の生成物Ｐ５３（２．３ｇ、９２％）が得られる。
ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．６７（ｍ，７Ｈ），３．７７−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミドＰ５４の合成
化合物Ｐ５３（５５０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）をジオキサンに懸濁させ、ヒューニッヒ塩基を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した。その後、室温で、２−イソシアナートプロパン（１２５μＬ、１．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。この溶液に過剰のＭｅＯＨを添加し、この混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水で３回（２０ｍｌ）洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル中で沈澱させ、この溶媒で終夜撹拌した。この白色粉末を濾過し、５０℃の炉で乾燥させて、生成物Ｐ５４（８５ｍｇ、１４％）を得た。
ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．３０−３．６２（ｍ，１０Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．８１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリンＰ５５の合成
化合物Ｐ５３（５００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４５μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて精製して、純度７１％の化合物Ｐ５５を得た。これをさらにＨＰＬＣにより精製して、白色固体として化合物Ｐ５５（２８ｍｇ、５％）を得た。
ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．６８（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）

７−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンＰ５６の合成
７−クロロ−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン７１の合成

工程１：２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール７１−ｂの合成
５−アミノピリミジン−４，６−ジオール７１−ａ（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（８０ｍＬ）溶液を１２０℃で１６時間加熱した。その後、この溶液を冷却し、固形物を濾別し、Ｅｔ_２Ｏで沈澱させた。濾過後、固形物を炉内で乾燥して、中間体７１−ｂ（４ｇ、６８％）を得た。
ｍ／ｚ＝１５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５４（ｓ，３Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）１２．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

工程２：７−クロロ−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン７１の合成
中間体７１−ｂ（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、２．５ｅｑ．）およびＰＯＣｌ_３（０．１５ｍＬ、２．５ｅｑ．）を滴下し、この混合物を７０℃にまで加熱した。３時間後、溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。有機層をまとめてＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋Ｈ）^＋

７−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンＰ５６の合成
中間体７１（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）を溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）および中間体８（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。この溶液に１２０℃で３時間、マイクロ波照射を行った。得られた溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記の化合物Ｐ５６（２１ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４９−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８４−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，４Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−メチル−２−（メチルチオ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ５７
中間体８（１０００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）キナゾリン７２（６４９．２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３０ｍｌ）中で混合し、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。精製した固形物を濾別した。この固形物をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液に対し、ＭｇＳＯ４による脱水および濃縮を連続し行った。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ５７（１．２ｇ、純度７８％）を得た。
ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−エチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ５８の合成
４−クロロ−５−エチルキナゾリン７３の合成

工程１：５−エチルキナゾリン−４−オール７３−ｂの合成
２−アミノ−６−エチル安息香酸７３−ａ（１８．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のホルムアミド（２００ｍｌ）中混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾去し、水で洗浄した。フィルタケーキを真空中、４５℃で１時間乾燥した。生成された固形の中間体７３−ｂを回収した（８．５ｇ、純度：９０％、収率：４０．３％）。

工程２：４−クロロ−５−エチルキナゾリン７３の合成
トリエチルアミン（１９．５１ｍｌ、１４０．０ｍｍｏｌ）を、５−エチルキナゾリン−４オール７３−ｂ（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のホスホラスオキシクロリド（１００ｍｌ）中混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、この混合物を氷（１００ｇ）に滴下した。有機層を、水（２×１００ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）および塩水（１×１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １０／１）で精製して、中間体７３（３．３１３ｇ、純度：９６％、収率：４１．３７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．３９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）

工程３：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−エチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ５８の合成
中間体８ＨＣｌ塩（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体７３（３４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４１５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得られた混合物を氷が溶解するまで撹拌し、その後、濾別し、固形物を水で洗浄した。固形物をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し濃縮した。固形物を、カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンおよびメタノールを用いて精製して、白色粉末としてＰ５８（４００ｍｇ、６３％）を得た。
ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０５−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．３５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．６６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，７−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ５９の合成
４−クロロ−５，７−ジメチルキナゾリン７４の合成

工程１：（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタミド７４−ｂの合成
硫酸ナトリウム（３９０．７ｇ、２．７５０ｍｏｌ）を抱水クロラール（７６．５ｇ、０．５２０ｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）溶液に室温で添加した。その後、塩酸ヒドロキシルアミン（９１．８ｇ、１．３２ｍｏｌ）、３，５−ジメチルアニリン７４−ａ（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）および濃塩酸（３６．５％、５０ｍＬ）の懸濁液を添加した。この混合物を４５℃で１．５時間、次いで７５℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温にまで冷却した。沈澱した褐色の固形物を濾過し、冷水およびヘキサンで洗浄した。粗化合物を減圧下で乾燥して中間体７４−ｂ（７０ｇ、収率：８３．７８％）を得た。

工程２：４，６−ジメチルインドリン−２，３−ジオン７４−ｃの合成
中間体７４−ｂ（１５．００ｇ、７８．０４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（７５ｍｌ）に溶解した。この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。その後、この混合物を室温にまで冷却し、氷水中に注いだ。中間体７５−ｃを沈澱させ、濾過し、水で洗浄した（８．５０ｇ、４９．７４％）。

工程３：２−アミノ−４，６−ジメチル安息香酸７４−ｄの合成
Ｈ_２Ｏ_２（１２３．７ｇ、１２００ｍｍｏｌ）を、中間体７４−Ｃ（３５．００ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液（１２２５ｍＬ、０．３３ｇ／ｍＬ）中混合物に、７０℃で５分かけて添加した。この混合物をさらに１５分間加熱し、次いで、１５℃にまで冷却した。この混合物に氷を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。濃ＨＣｌを０℃で添加して、この溶液のｐＨを８に調節し、そして、酢酸でｐＨ〜６に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をまとめ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、中間体７４−ｄ（１７ｇ、収率：４１．２０％）を得た。

工程４：５，７−ジメチルキナゾリン−４−オール７４−ｅの合成
中間体７４−ｄ（１５．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（９４．５ｇ、９０８ｍｍｏｌ）を１５０℃で５時間撹拌した。この混合物にＨ_２Ｏを添加し、室温で１０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルタケーキを減圧下で乾燥して、中間体７４−ｅ（１７．５ｇ、収率：３９．８３％）を得た。

工程５：４−クロロ−５，７−ジメチルキナゾリン７４の合成
トリエチルアミン（３０．５０ｍｌ、３０１．４ｍｍｏｌ）を、中間体７４−ｅ（１７．５０ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（３００ｇ、１．９６ｍｏｌ）中混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３時間還流し、その後、氷水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３溶液（１％）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル ０／１〜１：１）により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、中間体７４を得た（４．８０６ｇ、２３．６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．５３（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，７−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ５９の合成
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および中間体７４（１７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌの混合物を２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得られた混合物を氷が溶解するまで撹拌し、次いで、濾別し、固形物を水で洗浄した。固形物をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。固形物を、カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンおよびメタノールを使用して精製して、白色粉末としてＰ５９（２１２ｍｇ、６４％）を得た。
ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．５３−５．７３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ６０の合成
中間体８のＴＦＡ塩（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−フルオロキナゾリン７５（２０８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６０４ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得られた混合物を氷が溶解するまで撹拌し、次いで、濾別し、固形物を水で洗浄した。固形物をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、白色固体Ｐ６０（１４５ｍｇ、３４％）を得た。
ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５７−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−エトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ６１の合成
４−クロロ−５−エトキシキナゾリン７６の合成

工程１：５−エトキシキナゾリン−４−オール７６−ｂの合成
水素化ナトリウム（８．００ｇ、２００ｍｍｏｌ、６０％鉱油中）をエタノール（３００ｍｌ）の０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌後、５−ブロモキナゾリン−４−オール７６−ａ（１５．００ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ）および銅（１．７０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温にまで冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に取り、３７％塩酸溶液の添加によってｐＨを８に調節した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ２／１）により精製して、中間体７６−ｂ（５ｇ、収率：３５％）を得た。

工程２：４−クロロ−５−エトキシキナゾリン７６の合成
オキサリルクロリド（１２．５ｍｍｏｌ）を中間体７６−ｂ（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）のＣＨ_３Ｃｌ（１００ｍｌ）溶液に添加した。この溶液を終夜還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル １／１）。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体７７（２．８１ｇ、収率：４９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３４−１．４８（ｍ，３Ｈ）４．１４−４．２３（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）

中間体８のＴＦＡ塩（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−エトキシキナゾリン７６（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５６６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得られた混合物を氷が溶解するまで撹拌し、次いで、濾別し、固形物を水で洗浄した。固形物をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてＰ６１（７６ｍｇ、１３％）を得た。
ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８７−４．１０（ｍ，５Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ６２の合成
４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン７７の合成

工程１：５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン７７−ｂの合成
２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸７７−ａ（９．００ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（２２．８４ｇ、２１９．４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１８０ｍｌ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、減圧下、４５℃で１時間乾燥させて、中間体７７−ｂ（９ｇ、収率：９１％）を得た。

工程２：４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン７７の合成
トリエチルアミン（２９．３ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ）を、中間体７７−ｂ（８．００ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のホスホラスオキシクロリド（３３１ｇ、２．１６ｍｏｌ）中混合物中に０℃で添加した。この混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、混合物を氷（２００ｇ）に加えた。有機層を分離し、水（１×１００ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）および塩水（１×１００ｍｌ）で順次洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／０〜１／１）により精製して、中間体７７（７．９７ｇ、９１．３８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．８９−８．０６（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ６２の合成
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、中間体７７（１８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得られた混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、得られた固形物を濾別した。固形物に対し、水による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、ＭｇＳＯ４による脱水、および濃縮を連続して行い、白色固体としてＰ６２（２５０ｍｇ、７０％）を得た。
ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．４６−５．７０（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル−２−（１−（６−エチル−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ６３の合成
４−クロロ−６−エチル−５−メチルキナゾリン７８の合成

工程１：ヨード−５−メチルキナゾリン−４−オール７８−ｂの合成
６−アミノ−３−ヨード−２−メチル安息香酸７８−ａ（３５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（５９．０ｇ、５６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍｌ）溶液を終夜還流した。沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄して、中間体７８−ｂ（２１ｇ、収率５２％）を得た。

工程２：５−メチル−６−ビニルキナゾリン−４−オール７８−ｃの合成
中間体７８−ｂ（１５．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１０．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２１．７４ｇ、１５７．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＨ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で処理した。有機層を分離してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＳＹＮＥＲＧＩによる高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＴＦＡ水／アセトニトリル ３０／７０ｖ／ｖ）で精製した。生成物画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて７に調節した。水性濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、中間体７８−ｃ（３ｇ、収率２９％）を得た。

工程３：６−エチル−５−メチルキナゾリン−４−オール７８−ｄの合成
Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を触媒として用いて、中間体７８−ｃ（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１１．５ｍｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、室温（５０ｐｓｉ）で１５時間水素添加した。Ｈ_２（３２．５０ｍｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を取り込んだ後、触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体７８−ｄ（２．１ｇ、収率６６％）を得た。

工程４：４−クロロ−６−エチル−５−メチルキナゾリン７８の合成
中間体７８−ｄ（１．８０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２２０ｍｌ、１５．９５ｍｍｏｌ）およびホスホラスオキシクロリド（６０ｍｌ）の混合物を２時間還流した溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、その混合物を氷（２００ｇ）に滴下した。有機層を分離し、水（１×１００ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）および塩水（１×１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １／０〜５／１）により精製して、中間体７８（１．４３４ｇ、６８．９４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．８８（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）

工程５：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６エチル−５−メチルキナゾリン−４−イル）−ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ６３の合成
中間体８のＴＦＡ塩（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、中間体７８（２３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で４日間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入り水溶液に注いだ。得られた混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、その後、得られた固形物を濾別した。固形物に対し、水による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、ＭｇＳＯ４による脱水、および濃縮を連続して行い、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてＰ６３（１９８ｍｇ、４４％）を得た。
ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３９（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ６４の合成
４−クロロ−５，６−ジメチルキナゾリン７９の合成

工程１：５，６−ジメチルキナゾリン−４−オール７９−ａの合成
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１１４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１８３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を、中間体７８−ｂ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ_４Ｓｎ（９４０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍｌ）中混合物にＮ_２下で添加した。混合物を、マイクロ波の照射下、１５０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れた。沈殿物を濾別し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／酢酸エチル １／１０）により精製して、中間体７９−ａ（０．７ｇ、収率：２７％）を得た。

工程２：４−クロロ−５，６−ジメチルキナゾリン７９の合成
中間体７９−ａ（７００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ホスホラスオキシクロリド（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．８０ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、この混合物を氷（２０ｇ）に加えた。有機層を分離し、水（１×２０ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）および塩水（１×２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １／０〜１０／１）により精製して、中間体７９（５９８．３０ｍｇ、７３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．５３（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）．

工程３：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ６４の合成
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、中間体７９（１８３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入り水溶液に注いだ。得られた混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、その後、得られた固形物を濾別した。固形物に対し、水による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、ＭｇＳＯ４による脱水、および濃縮を連続して行い、白色固体として化合物Ｐ６４（１５０ｍｇ、４５％）を得た。
ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．６５−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．９０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）

７−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンＰ６５の合成
中間体７１（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）および中間体８（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。この溶液に１２０℃で３時間マイクロ波を照射した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として標記の化合物Ｐ６５（２１ｍｇ、３７％）を得た。
ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４９−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８４−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，４Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，８−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ６６の合成
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，８−ジメチルキナゾリン８０（１７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入り水溶液に注いだ。得られた混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、その後、得られた固形物を濾別した。固形物は純粋ではなく、それをジクロロメタンに溶解し、水層をジクロロメタンで抽出し、全ての有機物質をまとめてＭｇＳＯ４で脱水した。
溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールを用いて精製した。白色固体として化合物Ｐ６６（１５０ｍｇ、４６％）を得た。
ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）

メチル４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−カルボキシラートＰ６７の合成
オートクレーブで、中間体１５（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／１）に溶解した。酢酸カリウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を添加した。オートクレーブは、一酸化炭素による５０ｂａｒの加圧下、８時間、１２０℃にまで加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機物質をまとめてＭｇＳＯ_４により脱水し濾別し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによりさらに精製して、メチル化合物Ｐ６７（４３ｍｇ、６０％）を得た。
ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４２−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．３３（ｍ，４Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）３．４３−３．５５（ｍ，５Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，５Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，４Ｈ）５．１８（ｓ，１Ｈ）５．６１（ｍ，Ｊ＝３．９８Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，２Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−カルボン酸Ｐ６８の合成
３０ｍＬのＴＨＦ／水（３／１）に化合物Ｐ６７（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液中に、ＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。その後、反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ 水中）を用いてｐＨ＝６に調節し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ６８（１１０ｍｇ、５３％）を得た。
ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４４−１．６２（ｍ，１Ｈ）１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．３７（ｍ，４Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．５９（ｍ，５Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ，５Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，４Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．５４−５．８８（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）キナゾリン−２−カルボキシアミドＰ６９の合成
化合物Ｐ６８（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＣＤＩ（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加えた。この混合物を５０℃にまで加熱し、１時間撹拌した後、この溶液にＤＢＵ（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびメチルスルホンアミド（７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ．）を添加した。５０℃で１時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製し、化合物Ｐ６９（６５ｍｇ、３８％）を得た。
ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４６−１．６０（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．１５−２．３８（ｍ，４Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．６０（ｍ，５Ｈ）３．６４−３．７７（ｍ，５Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，４Ｈ）５．２０（ｓ，１Ｈ）５．６８−５．７７（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，５−ジメチルキナゾリン−２−カルボキサミドＰ７０の合成
化合物Ｐ６８（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、メチルアミン（０．０８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（４３１．５ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、化合物Ｐ７０（８７ｍｇ、３６％）を得た。
ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ）１．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７６−１．９０（ｍ，１Ｈ）２．１０−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）２．７９−２．８７（ｍ，６Ｈ）３．３５−３．６２（ｍ，６Ｈ）３．６１−３．７５（ｍ，４Ｈ）３．９８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，４Ｈ）５．１９（ｓ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．７２（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−メチルキナゾリン−２−カルボキサミドＰ７１の合成
化合物Ｐ６８（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＣＤＩ（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。この混合物を５０℃にまで加熱し、１時間撹拌した後、この溶液にＤＢＵ（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）およびシクロプロピルスルホンアミド（８５ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加した。５０℃で１時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製し、さらに、ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ７１（６５ｍｇ、４４％）を得た。
ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．９９−１．１０（ｍ，２Ｈ）１．１３−１．２６（ｍ，２Ｈ）１．４４−１．９３（ｍ，４Ｈ）２．１２−２．３５（ｍ，４Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．６０（ｍ，５Ｈ）３．６３−３．７５（ｍ，５Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，４Ｈ）５．１９（ｓ，１Ｈ）５．６５−５．７７（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−（イソキサゾール−４−イル）−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ７２の合成
中間体１５（２００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−４−イルボロン酸（ｃａｓ＝１００８１３９−２５−０、８３ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（ｃａｓ＝５８４−０８−７、１０２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）により溶解した。この溶液をＮ_２で５分間脱ガスした。反応管を密封し、混合物をマイクロ波オーブン中、１２０℃で３０分間攪拌した。その後、溶液をＤＣＭおよび水で希釈した。生成物を、ＤＭＣで２回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％〜５％ＭｅＯＨ）の勾配を用いて溶出して精製した。関係する画分を蒸発させることにより、褐色の固体が得られる。固体を熱ＤＩＰＥ中で沈澱させた。室温にまで冷却後、沈殿物を濾過した。生成物がまだ純粋でないため、褐色固体を熱ＤＩＰＥで再度沈澱させた。冷却後、濾過によって、標記の化合物Ｐ７２（２１ｍｇ、１０％）を得た。
ｍ／ｚ＝５５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２５−２．４６（ｍ，８Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．２４−４．７２（ｍ，１４Ｈ）５．０９−９．２５（ｍ，８Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ７３の合成
出発物質として中間体１５および１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて、化合物Ｐ７２と同様にして、化合物Ｐ７３を調製した。
ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）。
融点：２３８．９１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２９−２．０５（ｍ，４Ｈ）２．１２−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．５５−２．７６（ｍ，３Ｈ）２．８２−３．００（ｍ，３Ｈ）３．１３−４．１６（ｍ，１４Ｈ）４．３０−４．４９（ｍ，３Ｈ）４．９３−６．１１（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．７９（ｍ，２Ｈ）

４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ７４の合成
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メトキシ−キナゾリン８１（１５３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入り水溶液に注いだ。得られた混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、その後、得られた固形物を濾別した。固形物に対し、水による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、ＭｇＳＯ４による脱水、および濃縮を連続して行い、白色固体としてＰ７４（２６７ｍｇ、８１％）を得た。
ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５８−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．

Ｂ．薬理学的実施例
Ｂ．１抗ウィルス活性
ｅｃｈｏ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用い、音響液滴吐出によって、黒、３８４ウェル、クリアボトム、マイクロタイタ―プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に充填した。２００ｎＬの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートにトランスファーした。化合物に対し９回の４倍段階希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を形成した。各ウェルに１０μＬの培地（（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％ＦＢＳ−熱による不活性化、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ））を加えることによりアッセイを開始した。添加工程は全て、ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて行った。次に、培地で希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝１）をプレートに加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは付加ＧＦＰ遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８−１３）ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）からライセンスを受けて導入された。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（３，０００細胞／ウェル）をプレーティングした。培地、ウイルス感染および偽感染の対照が、各試験に含まれた。ウェルは１体積当たり０．０５％のＤＭＳＯを含む。３７℃、５％のＣＯ２雰囲気において細胞をインキュベートした。ＭＳＭレーザ顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）により、細胞でのＧＦＰ発現を測定することにより、ウイルス暴露３日後のウイルスの複製を定量した。ＧＦＰ発現に対する５０％の阻害濃度として、ＥＣ５０を定義した。並行して、化合物を３日間、一連の白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内でインキュベートし、ＨｅＬａ細胞内の化合物の細胞毒性をＡＴＰｌｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書にしたがって使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。ＣＣ_５０細胞毒性に対する５０％濃度と定義した。

Ｃ．組成物の仮想的実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型およびその互変異性体に関する。

本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。

Ｃ．１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 合計で２００ｍｇになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

Ｃ．２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤を、１ミリリットル当たり、活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および水１ｍｌまでの残部を含有するように調製する。

Ｃ．３．注射剤
非経口組成物を、プロピレングリコールの１０体積％水溶液中に１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することによって調製する。

Ｃ．４．軟膏剤
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 合計で１００ｇになるまで

この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

穏当な変動は、本発明の範囲から逸脱しているとみなすべきではない。以上のように記載された本発明が当業者によって多数の方法で変更されてよいことは明らかであろう。

Claims (13)

1. 立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物：
   （式中、
   Ｒ^１は、水素原子、水酸基、Ｃ_１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基^１であり、
   Ｒ^２は、水素原子またはＣ_１〜４アルキル基であり；
   Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル基、ハロ原子、Ｃ_３〜６モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基^２であり；
   Ｒ^４は、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、水酸基、またはハロ原子であり；
   ヘテロシクリル基^１は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基^１は、任意選択的にＣ_１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
   ヘテロシクリル基^２は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基^２は、任意選択的にＣ_１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、またはＣ_１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
   Ｈｅｔは、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，５−ナフチリジニル基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８ナフチリジニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、９Ｈ−プリニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、Ｃ_１〜４アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ_１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される）、
   またはその薬学的に許容される酸付加塩。
2. Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基^１であり、
   Ｒ^２は、水素原子またはＣ_１〜４アルキル基であり；
   Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリル基^２であり；
   Ｒ^４は、水素原子であり；
   ヘテロシクリル基^１は、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基^１は、任意選択的にＣ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ_１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つの置換基で置換され；
   ヘテロシクリル基^２は、アゼチジニル基またはピロリジニル基であって、各ヘテロシクリル基^２は、任意選択的に水酸基またはアミノ基から選択される１つの置換基で置換され；
   Ｈｅｔは、キナゾリニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシ基、Ｃ_１〜４アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ_１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１〜４アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ_３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ_１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される、
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１がヘテロシクリル基^１であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がヘテロシクリル基^２である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２がＣ_１〜４アルキル基であり、かつＲ^３がヘテロシクリル基^２である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がヘテロシクリル基^２である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１がＣ_１〜４アルキル基であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がヘテロシクリル基^２である請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がＣ_１〜４アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつＲ^３がＣ_３〜６シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｈｅｔがキナゾリニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 薬学的に許容される担体および治療活性量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
11. 治療活性量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と均質に混合する、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
12. 医薬品として使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
13. ＲＳウイルス感染症の治療において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。