JP7248255B2

JP7248255B2 - ヘキソングルコキナーゼ阻害剤およびその使用

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Publication number: JP7248255B2
Application number: JP2021543534A
Authority: JP
Inventors: リュー，ビン; チェン，ボー
Original assignee: シャンドンスアンズファーマカンパニー，リミテッド; スアンズバイオファーマシューティカルカンパニー，リミテッド
Priority date: 2019-01-29
Filing date: 2020-01-22
Publication date: 2023-03-29
Anticipated expiration: 2040-01-22
Also published as: AU2020214064B2; CN116023365A; EP3919484B1; JP2022518823A; KR20210120080A; CN113412260A; WO2020156445A1; CN113412260B; EP3919484A1; EP3919484A4; CA3127130A1; AU2020214064A1; US20220106299A1; SG11202107389SA

Description

本発明は医薬品の技術分野に関し、特にケトヘキソキナーゼ阻害化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体と、本化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体を含む医薬組成物および製剤と、本化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体を調製するための方法と、ＫＨＫ媒介性疾患および関連する状態を治療および／または予防するための薬の製造における本化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体の使用とに関する。

ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨは、メタボリックシンドロームの肝臓症状発現である。食事や生活様式の変化が欧米諸国および多くのアジアの国々において肥満症やメタボリックシンドロームの蔓延を引き起こし、それによりＮＡＦＬＤの発生率の有意な増加が生じ、それは大きな関心を有する公衆衛生問題のうちの１つとなった。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は単純な脂肪肝のさらなる進行の結果であり、これは脂質沈着、炎症性細胞浸潤、肝臓組織壊死および線維性病変によって、さらにはより深刻な肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）によって病理学的に発現される。ＮＡＦＬＤは患者の肝胆嚢系に影響を与えるだけでなく、インスリン抵抗性、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、脂肪塞栓症、血液系疾患などにも密接に関係している（ＦｒｉｅｄｍａｎＳＬら，ＮａｔＭｅｄ，２０１８，２４：９０８－２２）。メタボリックシンドロームの全ての構成要素が肝臓脂肪含有量に関係しているため、メタボリックシンドロームに罹患している患者はＮＡＦＬＤのリスクについて評価されるべきである。ＩＩ型糖尿病に罹患している患者は、インスリン抵抗性、肥満症、脂質異常症および異常な肝酵素を伴う。従ってＮＡＦＬＤは、ＩＩ型糖尿病のリスクのある人々の間で大きく蔓延している。

飲料および加工食品に添加される糖（通常はスクロースおよび異性化糖）の絶え間ない増加により、現代の人々の食事におけるフルクトースの含有量は増加している。高いフルクトース摂取量は、多くの望ましくない代謝作用を引き起こすことが分かっている。それは体重増加、高脂血症、高血圧およびインスリン抵抗性などの肥満症およびメタボリックシンドロームの発生に関与している（（ａ）ＥｌｌｉｏｔｔＳＳ，ＫｅｉｍＮＬ，ＳｔｅｒｎＪＳ，ＴｅｆｆＫ，ＨａｖｅｌＰＪ．Ｆｒｕｃｔｏｓｅ，ｗｅｉｇｈｔｇａｉｎ，ａｎｄｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓｙｎｄｒｏｍｅ（フルクトース、体重増加およびインスリン抵抗性症候群）；（ｂ）ＢｒａｙＧＡ．Ｓｏｆｔｄｒｉｎｋｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ：ｉｔｉｓａｌｌａｂｏｕｔｆｒｕｃｔｏｓｅ（清涼飲料消費および肥満症：それは全てフルクトースに関する），Ｃｕｒｒｅｎｔｏｐｉｎｉｏｎｉｎｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．２０１０；２１（１）：５１－７；（ｃ）ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．２００２；７６（５）：９１１－２２；およびｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ（心血管疾患），ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．２００７；８６（４）：８９９－９０６）。フルクトースはＮＡＦＬＤの発生および進行を促進し、かつＮＡＦＬＤの進行および悪化をさらに増大させる（ＳｈｉＨｏｎｇｂｉｎら，ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＦｒｕｃｔｏｓｅａｎｄＮｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ（フルクトースと非アルコール性脂肪性肝疾患との関係），ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ２０１７２３（９），１６８５－１６８９）。さらに高いフルクトース摂取量は、ＮＡＳＨおよび進行型肝線維症のリスクを高める恐れがある（「２０１６ＥＡＳＬ（欧州肝臓学会）－ＥＡＳＤ（欧州糖尿病学会）－ＥＡＳＯ（欧州肥満学会）非アルコール性脂肪性肝疾患の管理のための診療ガイドライン（ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＮｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ）」）。グルコースとは異なり、フルクトースの代謝は負のフィードバックによって制御されない。他の炭水化物と比較して、フルクトースは優先的に代謝され、その代謝により各種反応およびシグナル伝達代謝産物が生じ、これは代謝性疾患の進行を促進する。ＫＨＫの非存在下で、フルクトース消費によって引き起こされる体重増加およびインスリン抵抗性は阻止される（ＧｅｏｒｇｅＭａｒｅｋ，ＶａｒｉｎｄｅｒｐａｌＰａｎｎｕ，ＰｒａｓｈａｎｔｈＳｈａｎｍｕｇｈａｍ，ＢｒｉａｎｎａＰａｎｃｉｏｎｅ，ＤｏｍｉｎｉｃＭａｓｃｉａ，ＳｅａｎＣｒｏｓｓｏｎ，ＴａｋｕｊｉＩｓｈｉｍｏｔｏ，およびＹｕｒｉＹ．Ｓａｕｔｉｎ；ＡｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＣｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅＶｉｓｃｅｒａｌＡｄｉｐｏｓｅＴｉｓｓｕｅＩｎｄｕｃｅｄｂｙＦｒｕｃｔｏｓｅＣｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎｖｉａＫｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰａｔｈｗａｙ（ケトヘキソキナーゼ依存性経路を介したフルクトース消費によって誘導される内臓の脂肪組織におけるアディポネクチン抵抗性および炎症誘発性変化）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ２０１５；６４：５０８－５１８）。糖／ＨＦＣＳ（異性化糖）摂取量を減らし、かつ／または尿酸の生成を阻止することは、ＮＡＦＬＤおよび肝硬変および慢性肝疾患のその下流合併症を減少させることに寄与する（ＴｈｏｍａｓＪｅｎｓｅｎら，ＦｒｕｉｔａｎｄＳｕｇａｒ：ＡＭａｊｏｒＭｅｄｉａｔｏｒｏｆＮｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ（果物および糖：非アルコール性脂肪性肝疾患の主要メディエーター），ＪＨｅｐａｔｏｌ．２０１８年５月；６８（５）：１０６３－１０７５））。さらにヒトの遺伝的突然変異誘発によって引き起こされる基本的なフルクトース糖尿病は稀であり、かつフルクトースを含有する食物の摂取後の尿中のフルクトースの出現を特徴とする無害な異常である。Ｔ２Ｄ、肥満症、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨならびに心血管疾患および脳卒中などの関連する代謝性疾患の高い有病率により、予防的健康管理および治療的介入の両方の需要が高まった。

ケトヘキソキナーゼ（フルクトキナーゼとしても知られている）はフルクトース代謝のための基本的な酵素である。肝臓中のＫＨＫ酵素は、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の補助によりフルクトースのＣ１位をリン酸化させてフルクトース－１－リン酸（Ｆ１Ｐ）を生成し、これは通常の代謝経路に入り、同時に尿酸がＡＴＰの下流から生成される。２種類の他のｍＲＮＡスプライソソームによって発現されるヒト由来のケトヘキソキナーゼ（ｈＫＨＫ）は２種類の異なる位置異性体酵素、ＫＨＫ－ＡおよびＫＨＫ－Ｃをコードする。ＫＨＫ－Ｃはより低いＫｍ値、より高いＫｃａｔ値、およびＫＨＫ－Ａよりも４０５倍高い触媒効率を有し、これはＫＨＫ－ＣがＫＨＫ－Ａよりも有意に高い親和性およびフルクトースをリン酸化する能力を有することを示している。ＫＨＫ－Ｃが肝臓、腎臓および腸に分配される間にＫＨＫ－Ａは広く発現されるが、ＫＨＫ－Ｃはインビボでのフルクトースのための主要な代謝部位である。

ヒトの体内では、内因性フルクトースはポリオール経路により、グルコースを中間体のソルビトールを経てフルクトースに変換することにより生成され（ＭｉｎｇｕｌｅＡ，ら，Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｆｒｕｃｔｏｓｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ（肝臓における内因性フルクトース生成および代謝はメタボリックシンドロームの進行に寄与する），ＮａｔＣｏｍｍｕｎ．２０１３；４：２４３４）、この経路の活性は高血糖症と共に増加する。研究から、ＫＨＫノックアウトマウスはグルコース誘導性体重増加、インスリン抵抗性および脂肪症から保護されることが分かっており、これは、内因的に生成されるフルクトースが高血糖条件下でインスリン抵抗性および脂肪症に寄与し得ることを示している（Ｌａｎａｓｐａ，ＭＡら，ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍ．４，２４３４，２０１３）。フルクトースはその代謝中に尿酸を生成する唯一の共通する炭水化物である。同時にフルクトースはアミノ酸前駆体からの尿酸の合成も刺激する。従ってＫＨＫの阻害は、内因性もしくは摂取フルクトースのいずれか一方または両方の変化が関与する多くの疾患にとって有益であると推測される。

肝臓のフルクトキナーゼ欠乏はフルクトース尿症の根幹である。この良性の状態に反して、アルドラーゼＢの欠如（ＫＨＫを介したフルクトースの代謝経路における次の酵素）はフルクトース摂取中にＦ１Ｐの蓄積を引き起こし、かつ細胞のＡＴＰの致命的な枯渇（遺伝性フルクトース不耐症）を引き起こす場合がある。フルクトース代謝経路において、ＫＨＫ段階の直接下流でＦ１Ｐを分解することに関与する酵素はアルドラーゼ（ＡＬＤＯＢ）である。この酵素の不存在は、２０，０００人におよそ１人がこれに罹患する稀な疾患である遺伝性フルクトース不耐症（ＨＦＩ）を引き起こす。そのような突然変異はＡＴＰ枯渇後にＦ１Ｐ蓄積および尿酸形成の増加を引き起こし、これはまとめて低血糖症、高尿酸血症、乳酸アシドーシスおよび他の代謝異常を引き起こす。ＨＦＩはフルクトースの下流代謝を阻止し、嘔吐、深刻な低血糖症、下痢および腹痛などの急性症状を引き起こし、かつさらには長期成長欠陥、肝臓および腎臓損傷および潜在的に死を引き起こす（ＡｌｉＭら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８年５月：３５（５）；３５３－３６５）。患者は通常、診断前の生存が１年であり、唯一の治療は食事においてフルクトースを避けることである。しかしグルコースはインビボではポリオール経路により内因性フルクトースに変換され、かつインビボで代謝されるため、これもこの治療の課題である。大部分の食物中のフルクトースの存在は食事の課題をもたらす。身体的症状に加えて、多くの患者は彼らの普通でない食事が原因で情動的および社会的孤立に直面し、食事制限を厳しく守らなければならない（ＨＦＩ－ＩＮＦＯＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎＢｏａｒｄ、ｈｔｔｐ：／／ｈｆｉｉｎｆｏ．ｐｒｏｂｏａｒｄｓ．ｃｏｍ．２０１５年１２月１４日にアクセス）。さらにフルクトース、ソルビトールまたは転化糖を含有する輸液は患者の生命を危険に曝す恐れがある。この疾患のために未だ対処されていない高い臨床的必要性が存在する。

本発明の目的は、ケトヘキソキナーゼ阻害剤およびその使用を提供することにある。特定の技術的解決法は以下の通りである。

本発明は最初に、一般式（Ｉ）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体：

を提供し、
式中、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して－ＣＲ^４－および－Ｎ－から選択され、
環Ａは３～１４員環のシクロアルキル、３～１４員環の複素環基、６～１２員環のアリールおよび５～１２員環のヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ならびに１つ以上のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～６アルキル、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～６アルコキシ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_３～１２ヘテロシクリル、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_６～１２アリールおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_５～１２ヘテロアリールから選択され、
ＬはＣ_１～６アルキレンおよびハロＣ_１～６アルキレンから選択され、
Ｒ^２は１つ以上のＱ２基で任意に置換された以下の基：３～１２員環の複素環基、３～１２員環のシクロアルキル基、５～１２員環のヘテロアリール、６～１２員環のアリール、５～１２員環のスピロ環基、５～１２員環のスピロ複素環基、５～１２員環の架橋基、５～１２員環の架橋複素環基、Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）（Ｃ_３～８シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）およびＮＨ（Ｃ_３～８シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに１つ以上のＱ３基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、ハロＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、アミノＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルコキシ、３～１２員環のシクロアルキル基、３～１２員環の複素環基、６～１２員環のアリールおよび５～１２員環のヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４は独立して水素、シアノ基、ならびに１つ以上のＱ４基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、３～１２員環のシクロアルキル、３～１２員環の複素環基、６～１２員環のアリールおよび５～１２員環のヘテロアリールから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、ハロＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、アミノＣ_１～６アルキルおよびハロＣ_１～６アルコキシから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、ハロＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、アミノＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルコキシ、３～１０員環のシクロアルキル、３～１０員環の複素環基、６～１０員環のアリールおよび５～１０員環のヘテロアリールから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～８の整数である。

特定の実施形態では、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して－ＣＲ^４－および－Ｎ－から選択され、
環Ａは３～１２員環のシクロアルキル、３～１２員環の複素環基、６～１０員環のアリールおよび５～１０員環のヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ならびに１つ以上のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～６アルキル、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～６アルコキシ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_３～１０ヘテロシクリル、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_６～１０アリールおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_５～１０ヘテロアリールから選択され、
ＬはＣ_１～６アルキレンおよびハロＣ_１～６アルキレンから選択され、
Ｒ^２は１つ以上のＱ２基で任意に置換された以下の基：３～８員環の複素環基、３～８員環のシクロアルキル基、５～１０員環のヘテロアリール、６～１０員環のアリール、５～１０員環のスピロ環基、５～１０員環のスピロ複素環基、５～１０員環の架橋基、５～１０員環の架橋複素環基、Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）（Ｃ_３～８シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）およびＮＨ（Ｃ_３～８シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに１つ以上のＱ３基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、ハロＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、アミノＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルコキシ、３～１０員環のシクロアルキル基、３～１０員環の複素環基、６～１０員環のアリールおよび５～１０員環のヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４は独立して水素、シアノ基、ならびに１つ以上のＱ４基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａおよび－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、ハロＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、アミノＣ_１～６アルキルおよびハロＣ_１～６アルコキシから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、ハロＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、アミノＣ_１～６アルキルおよびハロＣ_１～６アルコキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～６の整数である、
一般式（Ｉ）によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。

特定の実施形態では、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して－ＣＲ^４－および－Ｎ－から選択され、
環Ａは３～１０員環のシクロアルキル、３～１０員環の複素環基、６～１０員環のアリールおよび５～１０員環のヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ならびに１つ以上のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキルおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルコキシから選択され、
ＬはＣ_１～４アルキレンおよびハロＣ_１～４アルキレンから選択され、
Ｒ^２は１つ以上のＱ２基で任意に置換された以下の基：３～８員環の複素環基、３～８員環のシクロアルキル基、５～１０員環のヘテロアリール、６～１０員環のアリール、５～１０員環のスピロ環基、５～１０員環のスピロ複素環基、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）（Ｃ_３～６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）およびＮＨ（Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに１つ以上のＱ３基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、
各Ｒ^４は独立して水素、シアノ基、ならびに１つ以上のＱ４基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａおよび－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～６の整数である、
一般式（Ｉ）によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。

特定の実施形態では、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して－ＣＲ^４－および－Ｎ－から選択され、
環Ａは３～１０員環のシクロアルキルおよび３～１０員環の複素環基から選択され、
Ｒ^１は－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ならびに１～４個のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキルおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルコキシから選択され、
ＬはＣ_１～３アルキレンおよびハロＣ_１～３アルキレンから選択され、
Ｒ^２は１～４個のＱ２基で任意に置換された以下の基：３～６員環の複素環基、３～６員環のシクロアルキル、５～８員環のヘテロアリール、６～８員環のアリール、５～８員環のスピロ環基、５～８員環のスピロ複素環基、およびＮ（Ｃ_１～４アルキル）（Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに１～４個のＱ３基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、
各Ｒ^４は独立して水素、または１つ以上のＱ４基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａおよび－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～４の整数である、
一般式（Ｉ）によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。

特定の実施形態では、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して－ＣＲ^４－および－Ｎ－から選択され、
環Ａは４～８員環のシクロアルキルおよび４～８員環の複素環基から選択され、
Ｒ^１は－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ならびに１～３個のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキルおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルコキシから選択され、
ＬはＣ_１～３アルキレンであり、
Ｒ^２は１～４個のＱ２基で任意に置換された以下の基：３～６員環の複素環基、５～８員環のスピロ複素環基、５～６員環のヘテロアリールおよびＮ（Ｃ_１～４アルキル）（Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
各Ｒ^４は独立して水素およびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素およびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｑ１およびＱ２基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～３の整数である、
一般式（Ｉ）によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。

特定の実施形態では、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して－Ｎ－であり、
環Ａは４～７員環のシクロアルキルであり、
Ｒ^１は－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ならびに１～３個のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキルおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルコキシから選択され、
Ｌはメチレンであり、
Ｒ^２は１～３個のＱ２基で任意に置換された以下の基：オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、ピラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、

から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、
Ｑ１およびＱ２基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アミノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０、１、２または３である、
一般式（Ｉ）によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。

特定の実施形態では、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して－Ｎ－であり、
環Ａは４～７員環のシクロアルキルであり、
Ｒ^１は－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ならびに１～３個のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキルおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルコキシから選択され、
ＬはＣ_１～３アルキレンであり、
Ｒ^２は１～３個のＱ２基で任意に置換された以下の基：４～６員環の複素環基、５～６員環のヘテロアリールおよびＮ（Ｃ_１～４アルキル）（Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素およびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｑ１およびＱ２基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～３の整数である、
一般式（Ｉ）によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。

から選択され
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、
Ｑ１およびＱ２基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アミノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３である、
一般式（Ｉ）によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。

特定の実施形態では、
環Ａは５～６員環のシクロアルキル基、好ましくは５～６員環の部分飽和シクロアルキル基および５～６員環の飽和シクロアルキル基である、
一般式（Ｉ）によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。

本発明のいずれかの実施形態におけるいずれかの置換基のための選択肢を互いに組み合わせてもよく、その組み合わせから得られた技術的解決法は本発明の保護範囲内になお含まれる。

本発明のいくつかの実施形態では、一般式（Ｉ）の上記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体の構造が表１に示されている。

本発明で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸および塩基付加塩を指す。

本発明で使用される「エステル」という用語は、薬学的に許容されるエステル、特にインビボで加水分解するエステルを指し、かつインビボで容易に分解されて親化合物（一般式（Ｉ）によって表される化合物）またはその塩を残すエステルを含む。本発明のいくつかの実施形態では、薬学的に許容されるエステルは、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸およびリン酸から誘導されるものを含む。

本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物の「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）によって表される化合物が非対称炭素原子を有する場合に鏡像異性体として存在し、当該化合物が炭素－炭素二重結合または環構造を有する場合にシス－トランス異性体として存在し、かつ当該化合物がケトンまたはオキシムを有する場合に互変異性体として存在することを指す。本発明のいくつかの実施形態では、立体異性体は、限定されるものではないが、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ異性体、シス－トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマーおよびそれらの混合物を含む。

本発明の実施形態は、限定されるものではないが、上記化合物のための２つの調製方法も提供する。調製方法の反応スキームＩは以下のとおりである。

工程１：中間体１の調製
中間体１を実験室で調製する。

工程２：中間体２の調製
文献（米国特許第１５／３８１，２９５号）の調製方法を参照して中間体２を調製する。

工程３：中間体３の調製
中間体１を好適な溶媒（ＮＭＰなど）に溶解し、中間体２およびアルカリ性物質（炭酸カリウムなど）を添加する。これらを７０～１００℃で１０～４０時間反応させ、水を添加し、かつ好適な有機溶媒（酢酸エチルなど）で抽出する。次いで有機相を濃縮し、かつ適当な方法（シリカゲルカラムクロマトグラフィなど）に供して中間体３を得る。

工程４：中間体４の調製
中間体３を好適な溶媒（ジクロロメタンなど）に溶解し、メタクロロ過安息香酸を添加する。次いで、これらを１０～３０℃で０．５～５時間反応させ、好適な物質（チオ硫酸ナトリウムなど）を添加して失活させ、好適な試薬（飽和炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水など）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、かつ適当な方法（シリカゲルカラムクロマトグラフィなど）に供して中間体４を得る。

工程５：本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製
中間体４を好適な溶媒（ＮＭＰなど）に溶解し、ＤＩＥＡ、Ｈ－Ｒ^２またはＲ^２塩を添加する。これらを１００～２００℃で１～５時間反応させ、水を添加し、好適な有機溶媒（酢酸エチルなど）で抽出し、遠心脱水する。遠心脱水した生成物を好適な溶媒（ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏなど）に溶解し、アルカリ性試薬（ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）を添加する。これらを１０～５０℃で０．２～５時間反応させ、ｐＨ４．５～５．５に調整し、濃縮し、かつ適当な方法（シリカゲルカラムクロマトグラフィなど）に供して本発明の一般式（Ｉ）の化合物を得る。

上記調製プロセスは、
式（ＩＩ）によって表される化合物を式（ＩＩＩ）によって表される化合物と反応させて式（ＩＶ）によって表される化合物を得る工程、
式（ＩＶ）によって表される化合物中のチオ基を官能基転換反応に供して式（Ｖ）によって表される化合物を得る工程、および
式（Ｖ）によって表される化合物を反応させて一般式（Ｉ）によって表される化合物を得る工程
として簡単に要約することができる。

調製方法ＩＩの反応スキームは以下のとおりである。

工程１：中間体１－１の調製
中間体１－１を実験室で調製する。

工程３：中間体３－１の調製
中間体１－１を好適な溶媒（アセトニトリルなど）に溶解し、中間体２およびアルカリ性物質（ＤＩＰＥＡなど）を添加する。次いで、これらを７０～１００℃で１０～３０時間反応させ、遠心脱水し、かつ適当な方法（シリカゲルカラムクロマトグラフィなど）に供して中間体３－１を得る。

工程４：本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製
中間体３－１を好適な溶媒（ジオキサンなど）に溶解し、Ｈ－Ｒ^２、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）Ｃｌ_２およびｘ－ｐｈｏｓを添加する。これらを窒素保護下において８０～２００℃で１０～２０時間反応させ、１０～３０℃に冷却し、遠心脱水し、かつ適当な方法（シリカゲルカラムクロマトグラフィなど）に供して生成物を得る。次いでこの生成物を好適な溶媒（ＴＨＦおよび水など）に溶解し、アルカリ性物質（ＮａＯＨおよびＫＯＨなど）を添加する。これらを１０～３０℃で０．５～５時間反応させ、酸性のｐＨに調整し、濾過して本発明の一般式（Ｉ）の化合物を得る。

上記調製プロセスは、
式（ＩＩ－１）によって表される化合物を式（ＩＩＩ）によって表される化合物と反応させて式（ＩＶ－１）によって表される化合物を得る工程、および
式（ＩＶ－１）によって表される化合物を反応させて一般式（Ｉ）によって表される化合物を得る工程
として簡単に要約することができる。

本明細書で使用される用語「官能基転換反応」は、限定されるものではないが、置換反応、付加反応、除去反応、脱水反応、加水分解反応、酸化反応およびエステル化反応などを含む公知の化学合成方法を使用して達成することができる。これらの反応は化学分野の当業者に周知であり、本発明では説明しない。本実施形態では、それらの反応は１段階もしくは多段階反応により達成することができる。

さらに中間体を合成するための材料などのいくつかの必要な出発物質は、有機化学ハンドブックに記載されているものと同様の工程および方法に従って合成することができ、本発明ではさらに説明しない。

上記反応スキーム中の置換基Ｇはハロゲンであり、かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよび環Ａは上に定義されているとおりである。

本発明は、一般式（Ｉ）によって表される化合物を合成するための中間体、すなわち以下の構造式を有する中間体：

も提供し、
式中、置換基Ｇはハロゲンであり、かつＲ^１、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよび環Ａは上に定義されているとおりである。

本発明は、一般式（Ｉ）によって表される上記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体と、１種以上の第２の治療薬と、任意に１種以上の薬学的に許容される担体および／または希釈液とを含む医薬組成物も提供する。

本発明は、一般式（Ｉ）によって表される上記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体と、１種以上の薬学的に許容される担体および／または希釈液とを含み、臨床的または薬学的に許容される任意の剤形である医薬製剤も提供する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記医薬製剤はそのような治療を必要とする患者または対象に経口、非経口、直腸内または経肺投与してもよい。経口投与では、本医薬組成物を経口製剤に調製してもよい。例えばそれを錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの従来の経口固体製剤に調製してもよい。またそれを経口溶液、経口懸濁液、シロップなどの経口液体製剤に調製してもよい。本医薬組成物を経口製剤に調製する場合、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを添加してもよい。また非経口投与では、上記医薬製剤を注射用溶液、注射用無菌粉末および注射用濃縮溶液などの注射剤に調製してもよい。本医薬組成物を注射剤に調製する場合、それを医薬品の分野における従来の方法によって調製してもよい。本医薬組成物を注射剤に製剤化する場合、添加剤を添加しないことがあり、あるいは医薬品の性質に従って適当な添加剤を添加することがある。直腸内投与では、本医薬組成物を坐薬などに調製してもよい。経肺投与では、本医薬組成物を吸入薬または噴霧剤に調製してもよい。

本発明の医薬組成物または医薬製剤で使用可能な薬学的に許容される担体および／または希釈液は、医薬製剤分野における任意の従来の担体および／または希釈液であってもよく、具体的な担体および／または希釈液の選択は、治療される特定の患者の疾患のための投与経路または疾患の種類および状態によって決まる。具体的な投与経路に適した医薬組成物の調製方法は完全に医薬品の分野の当業者の知識の範囲内である。例えば医薬品担体および／または希釈液としては、医薬品の分野で従来の溶媒、希釈液、分散剤、懸濁化剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、水和剤、乳化促進剤、緩衝液、吸収剤、着色料、イオン交換体、離型剤、被覆剤、着香料、抗酸化剤などが挙げられる。必要であれば、着香剤、防腐剤、甘味料なども本医薬組成物に添加してもよい。

本発明は、内分泌障害、泌尿器系疾患、代謝性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、脂肪肝、肝炎、肝不全、遺伝性フルクトース不耐症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝胆道系疾患、線維性疾患、心血管および脳血管疾患、免疫性炎症性疾患、中枢神経系疾患、胃腸疾患、および癌などの過剰増殖性疾患から選択され得るＫＨＫ媒介性疾患および関連する状態の治療および／または予防のための薬の製造における、上記一般式（Ｉ）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体、上記医薬製剤または上記医薬組成物の使用も提供する。

本発明は、内分泌障害、泌尿器系疾患、代謝性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、脂肪肝、肝炎、肝不全、遺伝性フルクトース不耐症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝胆道系疾患、線維性疾患、心血管および脳血管疾患、免疫性炎症性疾患、中枢神経系疾患、胃腸疾患、癌などの過剰増殖性疾患から選択され得るＫＨＫ媒介性疾患および関連する状態の治療および／または予防における、上記一般式（Ｉ）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体あるいは上記医薬製剤または上記医薬組成物の使用も提供する。

本発明は、それを必要とする患者に治療的有効量の上記一般式（Ｉ）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体あるいは上記医薬製剤または上記医薬組成物を投与することを含む、内分泌障害、泌尿器系疾患、代謝性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、脂肪肝、肝炎、肝不全、遺伝性フルクトース不耐症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝胆道系疾患、線維性疾患、心血管および脳血管疾患、免疫性炎症性疾患、中枢神経系疾患、胃腸疾患、癌などの過剰増殖性疾患から選択され得るＫＨＫ媒介性疾患および関連する状態である疾患を治療するための方法も提供する。

本願の明細書および特許請求の範囲では、当該化合物は化学構造式に従って命名されている。それらの名称とそれらの化合物を表す化学構造式とが互いに一致しない場合、化学構造式を優先するものとする。

本願では、特に定めがない限り、本明細書で使用される科学および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。但し、本発明をより良く理解するために、いくつかの用語の定義が以下に提供されている。本願において提供されている用語の定義および説明が当業者によって一般に理解される意味と一致しない場合、本願に提供されている用語の定義および説明を優先するものとする。

本発明で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を指す。

本発明で使用される「ハロ」という用語は、いずれかの水素が１つ以上の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい置換基を指す。「ハロゲン」は上に定義されているとおりである。

本発明で使用される「Ｃ_１～６アルキル基」という用語は、例えば、「Ｃ_１～５アルキル」、「Ｃ_１～４アルキル」、「Ｃ_１～３アルキル」、「Ｃ_１～２アルキル」、「Ｃ_２～６アルキル」、「Ｃ_２～５アルキル」、「Ｃ_２～４アルキル」、「Ｃ_２～３アルキル」、「Ｃ_３～６アルキル」、「Ｃ_３～５アルキル」、「Ｃ_３～４アルキル」、「Ｃ_４～６アルキル」、「Ｃ_４～５アルキル」および「Ｃ_５～６アルキル」などを含む、１～６個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルを指す。具体例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルおよび１，２－ジメチルプロピルなどが挙げられる。本発明で使用される「Ｃ_１～４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を含むＣ_１～６アルキルの具体例を指す。

本発明で使用される「Ｃ_１～６アルキレン」という用語は、例えば、「Ｃ_１～５アルキレン」，「Ｃ_１～４アルキレン」、「Ｃ_１～３アルキレン」、「Ｃ_１～２アルキレン」、「Ｃ_２～６アルキレン」、「Ｃ_２～５アルキレン」、「Ｃ_２～４アルキレン」、「Ｃ_２～３アルキレン」、「Ｃ_３～６アルキレン」、「Ｃ_３～５アルキレン」、「Ｃ_３～４アルキレン」、「Ｃ_４～６アルキレン」、「Ｃ_４～５アルキレン」および「Ｃ_５～６アルキレン」などを含む、上記Ｃ_１～６アルキルから１個の水素原子を除去することにより形成される基を指す。具体例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンなどが挙げられる。本発明で使用される「Ｃ_１～４アルキレン」という用語は、１～４個の炭素原子を含むＣ_１～６アルキレンの具体例を指す。

本明細書で使用される「Ｃ_１～６アルコキシ」、「Ｃ_１～６アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ」という用語は、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ_１～６アルキル－ＮＨ－および（Ｃ_１～６アルキル）_２－Ｎ－の形態の基を指し、ここでの「Ｃ_１～６アルキル」の定義は上に記載されているとおりである。

本明細書で使用される「Ｃ_１～４アルコキシ」、「Ｃ_１～４アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ」という用語は、Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－、Ｃ_１～４アルキル－ＮＨ－および（Ｃ_１～４アルキル）_２－Ｎ－の形態の基を指し、ここでの「Ｃ_１～４アルキル」の定義は上に記載されているとおりである。

本明細書で使用される「ハロＣ_１～６アルキル」、「ハロＣ_１～６アルキレン」、「ヒドロキシＣ_１～６アルキル」、「アミノＣ_１～６アルキル」および「ハロＣ_１～６アルコキシ」という用語は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキレンおよびＣ_１～６アルコキシ中の水素原子を１個以上、例えば１～４個、１～３個または１～２個のハロゲン原子、ヒドロキシルおよびアミノ基でそれぞれ置換することにより形成される基を指す。

本明細書で使用される「ハロＣ_１～４アルキル」、「ハロＣ_１～４アルキレン」、「ヒドロキシＣ_１～４アルキル」、「アミノＣ_１～４アルキル」および「ハロＣ_１～４アルコキシ」という用語は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキレンおよびＣ_１～４アルコキシ中の水素原子を１個以上、例えば１～４個、１～３個、１～２個のハロゲン原子、ヒドロキシルおよびアミノ基でそれぞれ置換することにより形成される基を指す。

本発明で使用される「３～１４員環のシクロアルキル」という用語は、「３～８員環のシクロアルキル」および「８～１４員環の縮合シクロアルキル」、好ましくは「３～１２員環のシクロアルキル」および「３～１０員環のシクロアルキル」を含む、３～１４個の炭素原子を含む飽和もしくは部分飽和の非芳香族環式アルキル基を指す。

本発明で使用される「３～８員環のシクロアルキル」という用語は、「３～８員環の飽和シクロアルキル」および「３～８員環の部分飽和シクロアルキル」、好ましくは「３～４員環のシクロアルキル」、「３～５員環のシクロアルキル」、「３～６員環のシクロアルキル」、「３～７員環のシクロアルキル」、「４～５員環のシクロアルキル」、「４～６員環のシクロアルキル」、「４～７員環のシクロアルキル」、「４～８員環のシクロアルキル」、「５～６員環のシクロアルキル」、「５～７員環のシクロアルキル」、「５～８員環のシクロアルキル」、「６～７員環のシクロアルキル」、「６～８員環のシクロアルキル」、「７～８員環のシクロアルキル」、「３～６員環の飽和シクロアルキル」、「４～７員環の飽和シクロアルキル」、「４～８員環の飽和シクロアルキル」、「５～８員環の飽和シクロアルキル」、「５～７員環の飽和シクロアルキル」、「５～６員環の飽和シクロアルキル」、「３～６員環の部分飽和シクロアルキル」、「４～７員環の部分飽和シクロアルキル」、「４～８員環の部分飽和シクロアルキル」、「５～８員環の部分飽和シクロアルキル」、「５～７員環の部分飽和シクロアルキル」および「５～６員環の部分飽和シクロアルキル」などを含む、３～８個の炭素原子を含む飽和もしくは部分飽和の単環式の非芳香族環式アルキルを指す。前記「３～８員環の飽和シクロアルキル」の具体例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどが挙げられる。前記「３～８員環の部分飽和シクロアルキル」の具体例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ－１，３－ジエニル、シクロヘキサ－１，４－ジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ－１，３－ジエニル、シクロヘプタ－１，４－ジエニル、シクロヘプタ－１，３，５－トリエニル、シクロオクテニル、シクロオクチル－１，３－ジエニル、シクロオクチル－１，４－ジエニル、シクロオクチル－１，５－ジエニル、シクロオクチル－１，３，５－トリエニルおよびシクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。

本発明で使用される「８～１４員環の縮合環基」という用語は、２つの隣接する炭素原子を互いに共有している２つ以上の環構造によって形成される、８～１４個の環原子を含む飽和もしくは部分飽和の非芳香族環基を指す。その縮合環のうちの１つは芳香族環であってもよいが、その全体としての縮合環は芳香族性を有していない。前記「８～１４員環の縮合環基」は、「８～１２員環の縮合環基」、「８～１０員環の縮合環基」、「８～９員環の縮合環基」および「９～１０員環の縮合環基」などを含み、これは５～６員環のシクロアルキルを５～６員環のシクロアルキルと縮合させること、ベンゼンを５～６員環のシクロアルキルと縮合させること、ベンゼンを５～６員環の飽和シクロアルキルと縮合させることなどにより形成されていてもよい。その具体例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、デカヒドロナフタリル、テトラデカヒドロフェナントリル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－エニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エニル、１，２，３，３ａ－テトラヒドロシクロペンタジエニル、２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ－オクタヒドロナフチル、１，２，４ａ，５，６，８ａ－ヘキサヒドロナフチル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０－デカヒドロフェナントリル、ベンゾシクロペンチル、ベンゾシクロヘキシル、ベンゾシクロヘキセニルおよびベンゾシクロペンテニルなどが挙げられる。

本発明で使用される「３～１４員環の複素環基」という用語は、３～１４個の環原子と窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子である少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のヘテロ原子とを含み、かつ任意に環構造中の環原子（炭素原子、窒素原子または硫黄原子など）はオキソであってもよい飽和もしくは部分飽和の非芳香族環基を指す。前記「３～１４員環の複素環基」は、「３～８員環の複素環基」および「８～１４員環の縮合複素環基」、好ましくは３～１２員環の複素環基および３～１０員環の複素環基を含む。

本発明で使用される「３～８員環の複素環基」という用語は、３～８個の環原子と、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子である少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のヘテロ原子とを含み、かつ任意に環構造中の環原子（炭素原子、窒素原子または硫黄原子など）はオキソであってもよい飽和もしくは部分飽和の非芳香族の単環式環基を指す。前記「３～８員環の複素環基」は「３～８員環の飽和複素環基」および「３～８員環の部分飽和複素環基」を含む。好ましくは、前記「３～８員環の複素環基」は本発明では１～３個のヘテロ原子を含む。好ましくは、前記「３～８員環の複素環基」は本発明では１～２個のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子は窒素原子および／または酸素原子から選択される。好ましくは、前記「３～８員環の複素環基」は本発明では１個の窒素原子を含む。前記「３～８員環の複素環基」は好ましくは「３～７員環の複素環基」、「３～６員環の複素環基」、「４～７員環の複素環基」、「４～６員環の複素環基」、「６～８員環の複素環基」、「５～７員環の複素環基」、「５～６員環の複素環基」、「３～６員環の飽和複素環基」、「４～６員環の飽和複素環基」、「５～６員環の飽和複素環基」、「３～６員環の窒素含有複素環基」、「３～６員環の飽和窒素含有複素環基」、「４～６員環の窒素含有複素環基」、「４～６員環の飽和窒素含有複素環基」、「５～６員環の窒素含有複素環基」および「５～６員環の飽和窒素含有複素環基」などである。「３～８員環の複素環基」の具体例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、２Ｈ－アジリジニル、ジアジリジニル、３Ｈ－ジアザシクロプロペニル、アゼチジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキサシクロヘキサジエニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、４，５－ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、４，５－ジヒドロピラゾリル、２，５－ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、４，５－ジヒドロチアゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジノニル、ジヒドロピペリジノニル、ピペラジニル、モルホリニル、４，５－ジヒドロオキサゾリル、４，５－ジヒドロイソオキサゾリル、２，３－ジヒドロイソオキサゾリル、オキサゾリジニル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、４Ｈ－１，２－オキサジニル、６Ｈ－１，２－オキサジニル、４Ｈ－１，３－オキサジニル、６Ｈ－１，３－オキサジニル、４Ｈ－１，４－オキサジニル、４Ｈ－１，３－チアジニル、６Ｈ－１，３－チアジニル、２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラン－２－オニル、および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニルなどが挙げられる。

本発明で使用される「８～１４員環の縮合複素環基」という用語は、２つの隣接する原子を互いに共有している２つまたは３つ以上の環構造によって形成される、８～１４個の環原子と少なくとも１つヘテロ原子とを含む飽和もしくは部分飽和の非芳香族環基を指し、ここではその縮合環のうちの１つは芳香族環であってもよいが、その全体としての縮合環は芳香族性を有さず、そのヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子であり、任意にその環構造中の環原子（炭素原子、窒素原子または硫黄原子など）はオキソであってもよい。前記「８～１４員環の縮合複素環基」としては、限定されるものではないが、「８～９員環の縮合複素環基」、「９～１０員環の縮合複素環基」などが挙げられ、これは５～６員環の複素環基を５～６員環の複素環基と、５～６員環の複素環基を５～６員環のシクロアルキルと、ベンゼンを５～６員環の複素環基と、ベンゼンを５～６員環の飽和複素環基と、５～６員環のヘテロアリールを５～６員環の複素環基と、あるいは５～６員環のヘテロアリールを５～６員環の飽和複素環基と縮合させることにより形成されていてもよく、ここでは前記５～６員環のヘテロアリールは上に定義されているとおりである。前記「８～１０員環の縮合複素環基」の具体例としては、限定されるものではないが、ピロリジノシクロプロピル、シクロペンチルアザシクロプロピル、ピロリジノシクロブチル、ピロリジノピロリジニル、ピロリジノピペリジニル、ピロリジノピペラジニル、ピロリジノモルホリニル、ピペリジノモルホリニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾシクロペンチル、ベンゾシクロヘキシル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリジニル、ベンゾイソチアゾリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾテトラヒドロピラニル、ピリドシクロペンチル、ピリドシクロヘキシル、ピリドテトラヒドロフラニル、ピリドピロリジニル、ピリドイミダゾリジニル、ピリドオキサゾリジニル、ピリドチアゾリジニル、ピリドイソオキサゾリジニル、ピリドイソチアゾリジニル、ピリドピペリジニル、ピリドモルホリニル、ピリドピペラジニル、ピリドテトラヒドロピラニル、ピリミドシクロペンチル、ピリミドシクロヘキシル、ピリミドテトラヒドロフラニル、ピリミドピロリジニル、ピリミドイミダゾリジニル、ピリミドオキサゾリジニル、ピリミドチアゾリジニル、ピリミドイソオキサゾリジニル、ピリミドイソチアゾリジニル、ピリミドピペリジニル、ピリミドモルホリニル、ピリミドピペラジニル、ピリミドテトラヒドロピラニル、テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル、３，４－ジヒドロキナゾリニル、１，２－ジヒドロキノキサリニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２Ｈ－クロメネニル、２Ｈ－クロメネン－２－オニル、４Ｈ－クロメニル、４Ｈ－クロメン－４－オニル、４Ｈ－１，３－ベンゾオキサジニル、４，６－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｄ］イミダゾリル、４，６－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾリル、４，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾリル、オクタヒドロ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、デカヒドロキノリニル、ヘキサヒドロチエノイミダゾリル、ヘキサヒドロフロイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、オクタヒドロシクロペンテノ［ｃ］ピロリル、および４Ｈ－１，３－ベンゾオキサジニルなどが挙げられる。

本発明で使用される「６～１２員環のアリール」という用語は、「６～８員環の単環式アリール」および「８～１２員環の縮合アリール」、好ましくは６～１０員環のアリールを含む、６～１２個の環炭素原子を含む芳香族環基を指す。

本発明で使用される「６～８員環の単環式アリール」という用語は、６～８個の環炭素原子を含む単環式アリール基を指し、その具体例としては、限定されるものではないが、フェニル、シクロオクタテトラエニルなど、好ましくはフェニルが挙げられる。

本発明で使用される「８～１２員環の縮合アリール」という用語は、２つの隣接する原子を互いに共有している２つ以上の環構造によって形成される、８～１２個の環炭素原子を含む不飽和芳香族環基を指し、好ましくは「９～１０員環の縮合アリール基」であり、その具体例としてはナフチルなどが挙げられる。

本発明で使用される「５～１２員環のヘテロアリール」という用語は、５～１２個の環原子（その少なくとも１つは窒素原子、酸素原子または硫黄原子などのヘテロ原子である）を含む芳香族環基を指す。前記「５～１２員環のヘテロアリール」は、「５～８員環の単環式ヘテロアリール」および「８～１２員環の縮合ヘテロアリール」、好ましくは５～１０員環のヘテロアリールを含む。

本発明で使用される「５～８員環の単環式ヘテロアリール」という用語は、５～８個の環原子（その少なくとも１つは窒素原子、酸素原子または硫黄原子などのヘテロ原子である）を含む単環式環基を指す。任意にその環構造中の環原子（例えば、炭素原子、窒素原子または硫黄原子）はオキソであってもよい。前記「５～８員環の単環式ヘテロアリール」は、例えば「５～７員環の単環式ヘテロアリール」、「５～６員環の単環式ヘテロアリール」、「５～６員環の窒素含有単環式ヘテロアリール」および「５員環の窒素含有単環式ヘテロアリール」などを含む。「５～８員環の単環式ヘテロアリール」の具体例としては、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピリジル、２－ピリドニル、４－ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、１，２，４，５－テトラジニル、アゼピニル、１，３－ジアゼピニル、およびアザシクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。前記「５～６員環のヘテロアリール」は、５～８員環のヘテロアリールの５～６個の環原子を含む具体例を指す。

本発明で使用される「８～１２員環の縮合ヘテロアリール」という用語は、２つの隣接する原子を互いに共有している２つ以上の環構造によって形成される、８～１２個の環原子（その少なくとも１つは窒素原子、酸素原子または硫黄原子などのヘテロ原子である）を含む不飽和芳香族環構造を指す。任意にその環構造中の環原子（例えば、炭素原子、窒素原子または硫黄原子）はオキソであってもよい。前記「８～１２員環の縮合ヘテロアリール」は、「９～１０員環の縮合ヘテロアリール」および「８～９員環の縮合ヘテロアリール」などを含み、これはベンゼンを５～６員環のヘテロアリールと縮合させること、または５～６員環のヘテロアリールを５～６員環のヘテロアリールと縮合させることなどにより形成されていてもよい。具体例としては、限定されるものではないが、ピロロピロール、ピロロフラン、ピラゾロピロール、ピラゾロチオフェン、フロチオフェン、ピラゾロオキサゾール、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、２－キノリノニル、４－キノリノニル、１－イソキノリノニル、イソキノリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニルおよびナフチリジニルなどが挙げられる。

本発明で使用される「５～１２員環の架橋基」という用語は、直接接続されていない２つの原子を共有している任意の２つの環によって形成される、５～１２個の炭素原子を含む構造を指す。前記「５～１２員環の架橋基」は、５～１２員環の飽和架橋基および５～１２員環の部分飽和架橋環基、好ましくは５～１０員環の架橋基、５～８員環の架橋基、５～１０員環の飽和架橋基、５～８員環の飽和架橋基、６～１０員環の飽和架橋基および７～１２員環の部分飽和架橋基を含む。前記５～１２員環の架橋基の具体例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エニル、ビシクロ［３．２．１］オクタ－６－エニル、ジシクロペンタジエニルなどが挙げられる。

本発明で使用される「５～１２員環の架橋複素環基」という用語は、上記５～１２員環の架橋環基中の少なくとも１つの環炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子で置換された基を指す。それは炭素原子、窒素原子および硫黄原子がオキソである場合も含む。５～１０員環の架橋複素環基および５～８員環の架橋複素環基が好ましい。

本発明で使用される「５～１２員環のスピロ環基」という用語は、５～１２員環の飽和スピロ環基および５～１２員環の部分飽和スピロ環基を含む、１個の原子を共有している少なくとも２つの環によって形成される５～１２個の炭素原子を含む構造を指す。前記５～１２員環の飽和スピロ環基の具体例としては、限定されるものではないが、任意の置換可能な水素原子を、

などの環構造で置換することにより形成される基が挙げられる。５～１２員環の部分飽和スピロ環基は、不飽和環基である少なくとも１つの環を有するスピロ環基を指す。その具体例としては、任意の置換可能な水素原子を、

などの環構造で置換することにより形成される基が挙げられる。「５～８員環の飽和スピロ環基」および「５～８員環の不飽和スピロ環基」を含む５～８員環のスピロ環基が好ましい。

本発明で使用される「５～１２員環のスピロ複素環基」という用語は、その中の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子で置換された５～１２員環のスピロ環基を指す。それは炭素原子、窒素原子および硫黄原子がオキソであるものも含む。５～１０員環のスピロ複素環基、５～８員環のスピロ複素環基および５～６員環のスピロ複素環基が好ましい。

本発明で使用される「～で任意に置換された」という用語は、「～で置換された」および「～で置換されていない」の両方を含む。

本発明で使用される「治療的有効量」という用語は、患者に投与した場合に患者の病気の症状を少なくとも軽減することができる上記化合物、医薬製剤および医薬組成物の量を指す。「治療的有効量」を含む実際の量は、限定されるものではないが、治療される具体的な病気、その病気の重症度、患者の身体的健康状態ならびに投与経路を含む様々な条件に従って変わる。熟練の医療実施者であれば医療分野において公知の方法を用いて適当な量を容易に決定することができる。

本発明の有利な技術的効果は、
（１）本化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体は優れたＫＨＫ阻害活性を有し、かつＫＨＫ媒介性疾患および関連する状態を治療および／または予防することができること、
（２）本化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体は良好な薬物動態学的特性、より長い持続効果、および高い生物学的利用能を有すること、
（３）本化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体は良好な安全性を有すること、および
（４）本化合物は単純な調製プロセスを必要とし、高い薬物純度および安定品質を有し、かつ大規模工業生産が容易であること
である。

本発明の実施例に提供されている化合物の有益な効果を、以下の実験によってさらに例示する。但し本発明の実施例に提供されている化合物は、以下の有益な効果のみを有するものと理解すべきではない。

実験実施例１：本発明の実施例に提供されている化合物に対するインビトロでのＫＨＫキナーゼに対する阻害活性についての試験

試験化合物：本発明の実施例に提供されている化合物、それらの化学名および調製方法は、調製実施例に記載されている。

対照薬物：ＰＦ－０６８３５９１９、文献（米国特許第１５／３８１，２９５号）中の方法を参照して調製。

実験プロトコルＩ：
１．化合物希釈
１）本化合物および対照薬物を試験のためのストック溶液としてＤＭＳＯ中に１０ｍＭで調合した。
２）本発明の化合物および対照薬物のストック溶液を１０倍で希釈して１ｍＭにし、次いでその最高濃度を１ｍＭにして３倍勾配でさらに希釈して１１種類の濃度を得た。
３）希釈されたままの０．１μＬの本発明の化合物および対照薬物を濃度ごとに２連で、Ｅｃｈｏ５５０を用いて３８４ウェルプレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。

２．酵素反応試験
１）５μＬのＫＨＫ－Ｃキナーゼ作業溶液を３８４ウェルプレートに添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃の室温で１５分間インキュベートした。
２）５μＬの基質作業溶液を３８４ウェルプレートに添加してキナーゼ反応を開始し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃の室温で６０分間インキュベートした。
３）ＫＨＫ－Ｃキナーゼ反応の最終濃度は、ＫＨＫ－Ｃが１ｎＭ、ＡＴＰが１００μＭ、Ｄ－フルクトースが２００μＭ、ＨＥＰＥＳが５０ｍＭ、ＭｇＣｌ_２が１０ｍＭ、Ｂｒｉｊ３５が０．０１％であり、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
４）試験化合物および対照薬物の最終濃度はそれぞれ、１００００ｎＭ、３３３３．３３ｎＭ、１１１１．１１ｎＭ、３７０．３７ｎＭ、１２３．４５７ｎＭ、４１．１５ｎＭ、１３．７１ｎＭ、４．５７２ｎＭ、１．５２４ｎＭ、０．５０８ｎＭおよび０．１６９ｎＭであった。

３．反応の終了および検出
１）３８４ウェルプレートに１０μＬのＡＤＰＧｌｏ試薬を添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次いで２５℃の室温で４０分間インキュベートした。
２）３８４ウェルプレートに２０μＬのキナーゼ検出試薬を添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次いで２５℃の室温で４０分間インキュベートした。
３）反応が完了した後、蛍光値ＬＵＭをＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。

４．データ分析
以下の方程式を使用して阻害（％ｉｎｈ）：

を計算し、
式中、
Ｌｕｍ_ＨＣは、高対照（反応系に添加される試験化合物と同じ体積のＤＭＳＯを含む）の発光シグナル強度を表し、
Ｌｕｍ_ＬＣは、低対照（１０μＭの対照薬物）の発光シグナル強度を表し、かつ
Ｌｕｍ_ｃｐｄは試験化合物の発光シグナル強度を表す。

ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを、ＩＣ_５０を計算するための曲線あてはめのために使用した。

実験結果：

上の実験結果から、本発明の実施例に提供されている化合物はＫＨＫ－Ｃキナーゼの活性を有効に阻害することができ、かつ有効なＫＨＫ－Ｃキナーゼ阻害剤であるということが分かる。

実験プロトコルＩＩ：
１．化合物希釈
１）本発明の化合物および対照薬物を試験のためのストック溶液としてＤＭＳＯ中に１０ｍＭで調合した。
２）本発明の化合物のストック溶液を１０倍で希釈して１ｍＭにし、次いでその最高濃度を１ｍＭにして３倍勾配でさらに希釈して１１種類の濃度を得た。対照薬物のストック溶液を１００倍で希釈して０．１ｍＭにし、次いでその最高濃度を０．１ｍＭにして３倍勾配でさらに希釈して１１種類の濃度を得た。
３）希釈されたままの０．１μＬの本発明の化合物および対照薬物を濃度ごとに２連で、Ｅｃｈｏ５５０を用いて３８４ウェルプレートに移し、次いで１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。

２．酵素反応試験
１）５μＬのＫＨＫ－Ｃキナーゼ作業溶液を３８４ウェルプレートに添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次いで２５℃の室温で１５分間インキュベートした。
２）５μＬの基質作業溶液を３８４ウェルプレートに添加してキナーゼ反応を開始し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃の室温で６０分間インキュベートした。
３）ＫＨＫ－Ｃキナーゼ反応の最終濃度は、ＫＨＫ－Ｃが１ｎＭ、ＡＴＰが１００μＭ、Ｄ－フルクトースが２００μＭ、ＨＥＰＥＳが５０ｍＭ、ＭｇＣｌ_２が１０ｍＭ、Ｂｒｉｊ３５が０．０１％であり、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
４）試験化合物の最終濃度はそれぞれ、１００００ｎＭ、３３３３．３３ｎＭ、１１１１．１１ｎＭ、３７０．３７ｎＭ、１２３．４５７ｎＭ、４１．１５ｎＭ、１３．７１ｎＭ、４．５７２ｎＭ、１．５２４ｎＭ、０．５０８ｎＭおよび０．１６９ｎＭであった。
５）対照薬物の最終濃度はそれぞれ、１０００ｎＭ、３３３．３３ｎＭ、１１１．１１ｎＭ、３７．０３７ｎＭ、１２．３４６ｎＭ、４．１１５ｎＭ、１．３７１ｎＭ、０．４５７２ｎＭ、０．１５２４ｎＭ、０．０５０８ｎＭおよび０．０１６９ｎＭであった。

を計算し、
式中、
Ｌｕｍ_ＨＣは、高対照（反応系に添加される試験化合物と同じ体積のＤＭＳＯを含む）の発光シグナル強度を表し、
Ｌｕｍ_ＬＣは、低対照（１μＭの対照薬物）の発光シグナル強度を表し、かつ
Ｌｕｍ_ｃｐｄは、試験化合物の発光シグナル強度を表す。

実験結果：

他の特定の化合物もＫＨＫ－Ｃキナーゼに対する阻害活性について上記実験プロトコルを用いて試験した。試験化合物１－２、化合物５－１、化合物７、化合物１０、化合物１４および化合物１５などは、ＫＨＫ－Ｃに対して良好な阻害活性を示した（１ｎＭ～０．３μＭ）。

実験実施例２：インビトロでの細胞における阻害活性についての本発明の実施例に提供されている化合物に対する試験

試験化合物：本発明の実施例に提供されている化合物、それらの化学名および調製方法は調製実施例に記載されている。

実験プロトコル：
１．細胞培養および接種
１）対数増殖期のＨｅｐＧ２細胞を回収し、血小板計数器で計数した。トリパンブルー色素排除法を使用して細胞生存度を検出し、確実に細胞生存度を９０％以上にした。
２）ＨｅｐＧ２細胞の濃度を調整し、ＦＢＳ非含有基本培地（飢餓処理）中の８１μＬの細胞懸濁液を１つの試験ウェル当たり５×１０^４細胞の細胞接種量で９６ウェルプレートに添加した。
３）９６ウェルプレート内ＨｅｐＧ２細胞を３７℃、５％ＣＯ_２および９５％湿度で一晩培養した。

２．投与
１）投与前に、９μＬのＦＢＳを９６ウェルプレートの試験ウェルに添加して飢餓処理を止めた。
２）個々の試験化合物の１０×ストック溶液を、その最高濃度を１００μＭにして３倍勾配で希釈して８種類の濃度を得ることにより調製した。１０μＬの試験化合物溶液を１種類の試験化合物濃度ごとに３連で、細胞が接種された９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。溶媒対照のために１０μＬの１％ＤＭＳＯ溶液を各ウェルに３連で添加した。
３）試験化合物を添加した９６ウェルプレート内の細胞を３７℃、５％ＣＯ_２および９５％湿度で３０分間インキュベートした。
４）１１倍のＤ－フルクトース溶液を２２０ｍＭの濃度に調整した。１つのウェル当たり１０μＬのＤ－フルクトース溶液を３連で、ＨｅｐＧ２細胞が接種された９６ウェルプレートに添加した。溶媒対照のために１０μＬの１１％ＤＰＢＳ溶液を３連で添加した。
５）Ｄ－フルクトースが添加された９６ウェルプレート内の細胞を３７℃、５％ＣＯ_２および９５％湿度で３時間インキュベートした。

３．試料処理
９６ウェルプレート内の培地を除去し、９６ウェルプレート内の細胞を冷たいＤＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で３回洗浄した。３０μＬの冷たい１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．４）を各ウェルに添加して細胞を溶解した（低浸透圧溶解）。氷上で５分間溶解した後にこれらの細胞を十分にピペットで吸い上げて、細胞溶解物をＬＣ－ＭＳ分析のために採取した。

４．データ分析
これらのデータをＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを用いて分析し、用量効果曲線を得るために非線形Ｓ曲線回帰にあてはめてＥＣ５０値を計算した。

５．実験結果：

ＫＨＫ－Ｃキナーゼは肝臓において最大で発現され、フルクトースを特異的に代謝してフルクトース－１－リン酸を生成することができる。上の実験結果から、本発明の実施例中の化合物は、ＨｅｐＧ２細胞においてＤ－フルクトースによって誘導されるフルクトース－１－リン酸の生成を有効に阻害することができ、かつ有効なＫＨＫ－Ｃ阻害剤であるということが分かる。

次に本発明の技術的解決法について以下の具体例と組み合わせて説明するが、記載されている実施例は単に本発明の実施例の一部であり、全ての実施例ではない。本発明における実施例に基づいて、創作業務なしに当業者によって得られるあらゆる他の実施例は本発明の保護範囲内である。

以下の実験で使用される略語の意味は以下の通りである：
ＰＥ：石油エーテル、ＥＡ：酢酸エチル、ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン、ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸、ＥｔＯＮａ：ナトリウムエトキシド、ＤＢＮ：１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン。

調製実施例
実施例１：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物１）の調製

（１）１－オキソブタン－１，２，４－トリカルボン酸１－エチル２，４－ジメチルの調製

金属ナトリウム（４．３ｇ、１８６．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に添加した。金属ナトリウムを完全に溶解した後、得られた溶液を遠心脱水し、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に再懸濁した。この溶液にシュウ酸ジエチル（２７．４ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いでグルタル酸ジメチル（３０．０ｇ、１８７．３ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２５℃で１６時間反応させ、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で監視し、遠心脱水し、水（３００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、層分離させた。水相をｐＨ１に調整し、３×２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および遠心脱水し、次の工程で直接使用するために残留物を得た。

（２）２－オキソアジピン酸の調製

１－オキソブタン－１，２，４－トリカルボン酸１－エチル２，４－ジメチル（前の工程での粗製生成物）を４Ｎ塩酸（２３０ｍＬ、９２０ｍｍｏｌ）に添加し、６５℃まで６時間加熱した。次いで、反応系を遠心脱水し、このようにして７０．０％の二段階収率で２１．０ｇの当該化合物を得た。

（３）６－メトキシ－５，６－ジオキソヘキサン酸の調製

０℃で２－オキソアジピン酸（１０．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）をＤＢＮ（９．３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に添加した。次いで得られた溶液に硫酸ジメチル（７．９ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。これらを２５℃で１６時間反応させ、遠心脱水し、水（５０ｍＬ）を添加し、ｐＨ２～３に調整し、３×１００ｍＬ酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および遠心脱水し、次の工程で直接使用するために残留物を得た。

（４）２－オキソヘキサン二酸ジメチルの調製

６－メトキシ－５，６－ジオキソヘキサン酸（前の工程での粗製生成物）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に２滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、次いで塩化オキサリル（１５．９ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これらを２５℃で１６時間反応させ、遠心脱水し、残留物にメタノール（４０ｍＬ）を０℃で添加し、次いで２５℃で２時間反応させた。反応系を遠心脱水し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に供し、このようにして当該生成物（７．９ｇ、二段階収率：６６．９％）を得た。

（５）２，２－ジフルオロヘキサン二酸ジメチルの調製

ジメチル２－オキソヘキサン二酸（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＤＡＳＴを添加した。これらを２５℃で４８時間反応させ、水を添加して失活させ、３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）に供し、このようにして当該生成物（２．０ｇ、３７．０％）を得た。

（６）３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチルの調製

水素化ナトリウム（６０％）（０．５７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に２，２－ジフルオロヘキサン二酸ジメチル（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。これらを２０℃で１６時間反応させ、次いで水を添加して失活させ、ｐＨ５～６に調整し、３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮し、このようにして次の工程で直接使用するために当該生成物（生成物１．６ｇ、収率：９４．１％）を得た。

（７）７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オールの調製

３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボン酸メチル（２．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解し、メチルイソチオ尿素硫酸塩（３．８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２５℃で１６時間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮し、このようにして次の工程で直接使用するために２．４ｇの粗製生成物を得た。

（８）４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの調製

７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２．４ｇの粗製生成物）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）／１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。これらを１１０℃で１６時間反応させ、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムによりｐＨ７～８に調整し、３×８０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）に供し、このようにして４３．８％の二段階収率で１．４ｇの当該化合物を得た。

（９）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（１６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これらを９０℃で１６時間反応させ、水を添加し、次いで３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめ、濃縮し、このようにして次の工程で直接使用するために粗製生成物を得た。

（１０）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（前の工程からの粗製生成物）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（８０％）（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２０℃で３時間反応させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、層分離させた。水相を２×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）に供し、このようにして４８．６％の二段階収率で１６０ｍｇの当該化合物を得た。

（１１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．５ｍｌ）および（Ｓ）－トリフルオロ酢酸２－メチルアゼチジン（１０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系をマイクロ波反応に１６０℃で２時間供し、水を添加し、２×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）に供し、このようにして６１．４％の収率で６０ｍｇの当該化合物を得た。

（１２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３／３／３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２５℃で３時間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝４０：６０）に供し、このようにして当該生成物（３８ｍｇ、６５．８％）を得た。
分子式：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３６４．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３６５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ：４．３８－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５－０．８９（ｍ，１Ｈ）。

実施例１－１：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物１－１）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－クロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２，４－ジクロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に添加した。次いで、これらを２５℃で６時間反応させ、遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）に供し、このようにして７８．６％の収率で１２０ｍｇの当該化合物を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－クロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸２－メチルアゼチジン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に添加し、７０℃まで１６時間加熱し、遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）に供し、このようにして５６．８％の収率で５０ｍｇの当該化合物を得た。

（３）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５／０．５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２５℃で３時間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨ４～５に調整し、遠心脱水し、分取薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供し、このようにして４７．９％の収率で２３ｍｇの当該化合物を得た。
分子式：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３６４．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３６５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ：４．４１－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．９９（ｍ，１Ｈ）。

上記調製方法に従って化合物１－２を調整した。関連する特性評価データは以下のとおり示されている。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ：１２．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．０２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４０－１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７７－０．７２（ｍ，１Ｈ）。

実施例２：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物２）の調製

（１）１－オキソペンタン－１，２，５－トリカルボン酸１－エチル２，５－ジメチルの調製

金属ナトリウム（２．０７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３２ｍＬ）に溶解し、透明になるまで撹拌した。溶媒を濃縮してＥｔＯＮａを白色の固体として得た。ＥｔＯＮａをＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、シュウ酸ジエチル（１３．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を滴下した。その滴下が完了した後、その混合物を３０分間撹拌し、次いでアジピン酸ジメチル（１５．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。その添加が完了した後、これらを２５℃で１４時間反応させ、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出し、層分離させた。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を１つにまとめ、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）でさらに抽出し、有機相を１つにまとめ、乾燥および濃縮し、このようにして７６．６％の収率で１９ｇの表題化合物を得た。

（２）２－オキソヘプタン二酸の調製

１－オキソペンタン－１，２，５－トリカルボン酸１－エチル２，５－ジメチル（１４．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ（７５ｍＬ）に溶解した。その添加が完了した後、これらを６５℃で１２時間反応させ、次いで溶媒濃縮に供し、このようにして８８．９％の収率で７．９ｇの表題化合物を得た。

（３）７－メトキシ－６，７－ジオキソヘプタン酸の調製

２－オキソヘプタン二酸（７．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＢＮ（６．２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を添加し、硫酸ジメチル（７．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その添加を完了した後、これらを２５℃で１２時間反応させ、２Ｍ塩酸で失活させ、ＥＡで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、乾燥および濃縮し、このようにして次の工程で直接使用するために９．０ｇの表題化合物を得た。

（４）２－オキソヘプタン二酸ジメチルの調製

７－メトキシ－６，７－ジオキソヘプタン酸（９．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロスルファン（１５ｍＬ）を０℃で滴下した。その滴下が完了した後、これらを６５℃で１２時間反応させ、次いで溶媒濃縮に供し、このようにして７２％の二段階収率で６．６ｇの表題化合物を得た。

（５）２，２－ジフルオロヘプタン二酸ジメチルの調製

２－オキソヘプタン二酸ジメチル（１．４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（５．６ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これらを２０℃で１６時間反応させ、水を添加して失活させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）に供し、このようにして当該生成物を得た（１．１ｇ、収率７１％）。

（６）３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルの調製

水素化ナトリウム（３００ｍｇ、６０％、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２，２－ジフルオロヘプタン二酸ジメチル（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。次いで、これらを２０℃で１６時間反応させ、次いで２Ｍ塩酸を添加して失活させ、ｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮し、このようにして次の反応工程で直接使用するために粗製生成物を得た。

（７）８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－オールの調製

３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（粗製生成物）を水（２０ｍＬ）に溶解し、メチルイソチオ尿素硫酸塩（１．８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９４５ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを３０℃で１６時間反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝０～４０％）に供し、このようにして次の工程のための粗製生成物を得た。

（８）４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンの調製

８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－オール（粗製生成物）をリン酸トリクロリド（８ｍＬ）／１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解した。これらを１１０℃で１６時間反応させ、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびその後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮し、このようにして当該生成物（１００ｍｇ、９％の三段階収率）を得た。

（９）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。これらを９０℃で３０時間反応させ、次いでカラムクロマトグラフィに供し（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝０～７０％）、このようにして当該生成物（９０ｍｇ、収率：６１％）を得た。

（１０）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（前の工程からの粗製生成物）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（１５９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２０℃で２時間反応させ、チオ硫酸ナトリウムを添加して失活させ、飽和炭酸ナトリウムおよびその後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、このようにして次の工程で直接使用するために当該生成物（１２０ｍｇの粗製生成物）を得た。

（１１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（８０ｍｇの粗製生成物）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＥＡ（１２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルアゼチジン（１０７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応系を１６０℃で１時間のマイクロ波、次いでカラムクロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝０～６０％）に供し、このようにして４０ｍｇの当該生成物を得た。

（１２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル））－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３／３ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。これらを３０℃で１時間反応させ、ｐＨ５に調整し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝０～６５％）に供し、このようにして当該生成物（７．９ｍｇ、収率：２７．５％）を得た。
分子式：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３７８．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－Ｄ４）δ：４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．１２（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４９（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，１Ｈ）。

実施例３－１：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物３－１）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、調製方法については実施例２を参照）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－２－メチルアザシクロブタン塩酸塩（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を１６０℃で２時間のマイクロ波およびその後にカラムクロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝０～８０％）に供し、このようにして２０ｍｇの当該生成物（２０ｍｇ、収率：４１％）を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル））－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２／２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２０℃で３時間反応させ、ｐＨ５に調整し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１～６５％）に供し、このようにして当該生成物（９ｍｇ、収率：４７％）を得た。
分子式：Ｃ_１９Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３９６．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０５－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，５Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，２Ｈ）。

実施例４－１：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物４－１）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、調製方法については実施例２を参照）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロ－２－メチルアザシクロブタン塩酸塩（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を１６０℃で２時間のマイクロ波に供した。その後、反応系に３，３－ジフルオロ－２－メチルアザシクロブタン塩酸塩（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を追加で添加し、次いで１６０℃で２時間のマイクロ波にさらに供した。次いで、反応系をカラムクロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝０～８５％）に供し、このようにして当該生成物（５０ｍｇ、収率：４７％）を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル））－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３／３ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２０℃で３時間反応させ、ｐＨ５に調整し、濃縮し、次いで分取薄層クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１／２０）に供して当該生成物（２４ｍｇ、収率：５０％）を得た。
分子式：Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２；分子量：４１４．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４１５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．７０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，１Ｈ）。

実施例４－２：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の単一の立体配置異性体の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－クロロ－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＥＡ（５４２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および２－メチル３，３－ジフルオロアザシクロブタン塩酸塩（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを８０℃で１６時間反応させ、次いでカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝３０％）に供し、このようにして当該生成物（１５０ｍｇ、収率：４２％）を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の単一の立体配置異性体の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル））－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（８／８ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２０℃で１６時間反応させ、ｐＨ５に調整し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝０～７０％）に供し、このようにして当該生成物（１００ｍｇ、収率：６９％）を得、これをキラルカラムＩＧ－３（ＩＧ３０ＣＤ－ＷＥ０１６）にさらに供し、このようにして化合物４－２（保持時間：２０．９８７）および化合物４－３（保持時間：１９．７６２）を得た。

それらのうち、化合物４－２および化合物４－３の一方は化合物４であり、他方の単一の立体配置異性体の構造は、

である。
分子式：Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２；分子量：４１４．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４１５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
化合物４－２：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．７０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，１Ｈ）。
化合物４－３：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．７０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，１Ｈ）。

実施例５－１：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物５－１）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ（ｄ）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、調製方法については実施例１を参照）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、次いでジイソプロピルアミノエチルアミン（９３．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン塩酸塩（５７．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を１５０℃で２時間のマイクロ波に供し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）に供し、このようにして当該生成物（４０ｍｇ、収率５３％）を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（３，３－ジフルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．０２５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを１０℃で１６時間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整し、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（５％メタノール／ジクロロメタン）に供し、このようにして当該生成物（６．５ｍｇ、収率１７％）を得た。
分子式：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２；分子量：４００．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．６８－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．３３（ｍ，５Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，１Ｈ）。

実施例６－１：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物６－１）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、調製方法については実施例１を参照）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアミノエチルアミン（５０．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－２－メチルアゼチジン塩酸塩（１９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を１５０℃で２時間のマイクロ波に供し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）に供し、このようにして当該生成物（３０ｍｇ、収率５９％）を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（３－フルオロ－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３．９４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。これらを１０℃で１６時間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整し、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（５％メタノール／ジクロロメタン）に供し、このようにして当該生成物（１４ｍｇ、収率４８％）を得た。
分子式：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３８２．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．３２－５．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．９９－４．９７（ｍ，０．５Ｈ），４．４６－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，５Ｈ），１．０２－０．５９（ｍ，１Ｈ）。

実施例７：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（９，９－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物７）の調製

（１）１－オキソヘキサン－１，２，６－トリカルボン酸１－エチル２，６－ジメチルの調製

ナトリウムエトキシド（２．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、シュウ酸ジエチル（３．９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびピメリン酸ジメチル（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２５℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応系を減圧下で蒸留し、水およびＥＡを添加して層分離させた。水相をｐＨ＝１に調整し、ＥＡで抽出した。次いで、得られた有機相を減圧下で蒸留し、このようにして次の反応工程で直接使用するために当該生成物を得た。

（２）２－オキソスベリン酸の調製

１－オキソヘキサン－１，２，６－トリカルボン酸１－エチル２，６－ジメチル（粗製生成物７．７ｇ）を４ＭＨＣｌ（６６ｍｌ）に溶解した。その添加が完了した後、これらを６５℃で１０時間反応させた。反応が完了した後、反応系を直接遠心脱水し、このようにして次の反応工程で直接使用するために当該生成物を得た。

（３）８－メトキシ－７，８－ジオキソオクタン酸の調製

ＤＢＮ（４．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶解し、２－オキソスベリン酸（粗製の５．０ｇ）および硫酸ジメチル（３．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを２５℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応系を直接遠心脱水し、ＥＡを添加した。次いで有機相を１ＮＨＣｌで洗浄し、減圧下で蒸留し、このようにして次の反応工程で直接使用するために当該生成物を得た。

（４）２－オキソスベリン酸ジメチルの調製

８－メトキシ－７，８－ジオキソオクタン酸（粗製生成物５．４ｇ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、次いで（ＣＯＣｌ）_２（５．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２５℃で６時間反応させ、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、次いでさらに１６時間反応させた。反応が完了した後、反応系を減圧下で直接蒸留し、このようにして次の反応工程で直接使用するために当該生成物を得た。

（５）２，２－ジフルオロスベリン酸ジメチルの調製

２－オクタン二酸ジメチル（粗製生成物５．７ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、ｄａｓｔ（１０．０ｍｌ、７９．８ｍｍｏｌ）を添加した。その添加が完了した後、これらを２５℃で４８時間反応させた。反応が完了した後、反応系に５０ｍＬの水を添加し、ＥＡで抽出し、順相カラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）に供し、このようにして３０％の五段階収率で１．９ｇの当該生成物を得た。

（６）３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロヘプタン－１－カルボン酸メチルの調製

６０％ＮａＨ（４８０．０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、２，２－ジフルオロスベリン酸ジメチル（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを５０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応系を２０℃に冷却し、水を添加して失活させ、カラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）に供し、このようにして４１％の収率で６８０ｍｇの当該生成物を得た。

（７）９，９－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－オールの調製

３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロヘプタン－１－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）に溶解し、Ｓ－メチルイソチオ尿素硫酸塩（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。その添加が完了した後に、これらを２５℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応系をｐＨ＝５に調整し、ワークアップに供し、このようにして次の反応工程で直接使用するために当該生成物を得た。

（８）４－クロロ－９，９－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジンの調製

９，９－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（粗製生成物３．５ｇ）をＤＣＥ（１０ｍｌ）およびＰＯＣｌ_３（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、これらを１１０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応系を減圧下で蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加してｐＨ８に調整し、ＥＡで抽出し、次いでカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）に供し、このようにして５１％の二段階収率で６５０ｍｇの当該生成物を得た。

（９）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（９，９－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

４－クロロ－９，９－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン（３００．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解し、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（２６４．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３１５．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを９０℃で３時間反応させた。反応が完了した後、反応系を水で失活させ、ＥＡで抽出し、次いでカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）に供し、このようにして８３％の収率で３５０ｍｇの当該生成物を得た。

（１０）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（９，９－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（９，９－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（３５０．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍｌ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（８０％）（３９２．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを２５℃で３時間反応させた。反応が完了した後、反応系を飽和ＮａＨＣＯ_３で失活させ、ＤＣＭで抽出し、カラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）に供し、このようにして６７％の収率で２５０ｍｇの当該生成物を得た。

（１１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（９，９－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタノ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（９，９－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（２５０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍｌ）に溶解し、（Ｓ）－２－メチルアゼチジン（０．５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を１６０℃で８時間のマイクロ波に供した。反応が完了した後、反応系に水を添加し、ＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）に供し、このようにして４９％の収率で１２０ｍｇの当該生成物を得た。

（１２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（９，９－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタノ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（９，９－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタノ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（１２０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１７．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２５℃で３時間反応させた。反応が完了した後、反応系を弱酸性のｐＨに調整し、次いで分取薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）に供し、このようにして５３％の収率で６０ｍｇの当該生成物を得た。
分子式：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３９２．４５；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３９３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：４．４７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，５Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，１Ｈ）。

実施例８：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物１０）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（１２０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、調製方法については実施例２の工程（１）～（１０）を参照）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＥＡ（１５５．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルピペリジン（５９．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を１７０℃で２時間のマイクロ波に供し、酢酸エチルで希釈し、水およびその後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）に供し、このようにして当該生成物（１０．０ｍｇ、収率７．９％）を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル））－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（２４．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２／２ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２０℃で３０分間反応させ、ｐＨ６～７に調整し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に供し、このようにして当該生成物（７．２ｍｇ、収率：３１．１％）を得た。
分子式：Ｃ_２１Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２；分子量：４０６．５；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４０７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９６－１．０８（ｍ，１Ｈ）。

実施例９：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物１１）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＥＡ（３２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルピペリジン（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を１８０℃で２時間マイクロ波に供し、酢酸エチルで希釈し、水およびその後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）に供し、このようにして当該生成物（３５ｍｇ、収率１７％）を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル））－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３／３ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２０℃で３時間反応させ、ｐＨ５に調整し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝０～６０％）に供し、このようにして当該生成物（５．９ｍｇ、収率：１７％）を得た。
分子式：Ｃ_２１Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２；分子量：４０６．５；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．１５（ｍ，７Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ），０．８（ｓ，１Ｈ）。

実施例１０：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物１２）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－クロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．５ｍｌ）および（Ｓ）－２－メチルピペリジン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を９０℃で６時間のマイクロ波に供し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で監視し、遠心脱水し、分取薄層クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に供し、このようにして３１．９％の収率で３０ｍｇの当該化合物を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２／２／０．２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２５℃で３時間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨ＝４～５に調整し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供し、このようにして６９．０％の収率で２０ｍｇの当該化合物を得た。
分子式：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３９２．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３９３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ４．８８－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．９２（ｍ，１Ｈ）。

実施例１１：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物１３）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセタートの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、調製方法については実施例１を参照）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．５ｍｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルピペリジン（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系をマイクロ波１６０℃で４時間に供し、水（１０ｍｌ）を添加し、３×５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を１つにまとめ、遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）に供し、このようにして８．６％の収率で９ｍｇの当該化合物を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｒ）－２－メチルピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２／２／０．２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを２５℃で４時間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨ＝６～７に調整し、濃縮し、次いで分取薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供し、このようにして３４．５％の収率で３．０ｍｇの当該化合物を得た。
分子式：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３９２．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３９３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ４．８８－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．９２（ｍ，１Ｈ）。

実施例１２：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（シクロブチル（メチル）アミノ）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物１４）の調製

（１）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（シクロブチル（メチル）アミノ）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ－シクロブチルメチルアミン塩酸塩（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を１６０℃で２時間のマイクロ波に供し、酢酸エチルで希釈し、水およびその後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）に供し、このようにして当該生成物（３０ｍｇ、収率３０％）を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（シクロブチル（メチル）アミノ）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－（シクロブチル（メチル）アミノ）－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル））－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３／３ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２０℃で３時間反応させ、ｐＨ５に調整し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィ（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝０～８０％）に供し、このようにして当該生成物（５．９ｍｇ、収率：２０％）を得た。
分子式：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２；分子量：３９２．４５；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．１１－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，１Ｈ）。

実施例１３：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物１５）の調製

（１）８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－オールの調製

３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、メチルイソチオ尿素（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを２０℃で１６時間反応させ、希釈した塩酸を添加して酸性のｐＨに調整し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸留し、このようにして次の反応工程で直接使用するために当該生成物を得た。

（２）８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４－ジオールの調製

８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－オール（１．８ｇの粗製生成物）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、６ＭＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加した。その添加が完了した後に、これらを８５℃で８時間反応させた。次いで完了後に、反応系を直接遠心脱水し、このようにして次の反応工程に使用するために当該生成物を得た。

（３）２，４－ジクロロ－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンの調製

８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４－ジオール（１．６ｇの粗製生成物）をオキシ塩化リン（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５ｍｌ）を添加した。その添加が完了した後に、これらを１１０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応系を直接遠心脱水し、カラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）で精製し、このようにして６１％の三段階収率で１．５ｇの当該生成物を得た。

（４）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－クロロ－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２，４－ジクロロ－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（５００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（３９１．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これらを２５℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応系を遠心脱水し、順相カラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）に供し、このようにして８５％の収率で６４０ｍｇの当該生成物を得た。

（５）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－クロロ－８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（３２０．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３６８．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）Ｃｌ_２（１９．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびｘ－ｐｈｏｓ（１３．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。その添加が完了した後に、これらをＮ_２保護下において１００℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応系を２０℃に冷却し、遠心脱水し、順相カラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）に供し、このようにして６０％の収率で２２０ｍｇの当該生成物を得た。

（６）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（２００．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（４ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（３０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その添加が完了した後に、これらを２５℃で２時間反応させた。反応が完了した後、反応系を酸性のｐＨに調整し、濾過し、このようにして７７％の収率で１５０ｍｇの当該生成物を得た。
分子式：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２；分子量：３９０．４；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３９１．０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），０．８５－０．８３（ｍ，１Ｈ）。

実施例１４：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸（化合物１６）の調製

（１）１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの調製

１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３００．０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｎ－ＢｕＬｉ（２．０ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、放置して－７８℃で２時間反応させ、次いで塩化トリブチルスズ（１．１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加し、放置して－７８℃で１時間反応させた。その後、反応系を２０℃まで１時間加熱し、次いで直接遠心脱水し、石油エーテルを添加し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、このようにして次の反応工程で直接使用するために１．５ｇの粗製生成物を得た。

（２）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチルの調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（２－クロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、１－メチル－５－（トリブチルスズ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（８２．０ｍｇの粗製生成物）、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）_２Ｃｌ_２（４．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびｘ－ｐｈｏｓ（２．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。その添加が完了した後に、これらをＮ_２保護下において１００℃で３時間反応させた。反応が完了した後、反応系を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸留し、分取薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、このようにして９１％の収率で７１ｍｇの当該生成物を得た。

（３）２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸の調製

２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）酢酸メチル（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１６．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。これらを２０℃で２時間反応させ、酸性のｐＨに調整し、ＥＡで抽出した。有機相を減圧下で蒸留し、このようにして固体を得、次いでこれをメタノールで洗浄し、５４％の収率で５３ｍｇの当該生成物を得た。
分子式：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２；分子量：３７６．３７；ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３７７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），０．９６－０．９４（ｍ，１Ｈ）。

本発明によって提供されるＫＨＫ阻害剤およびそれらの使用が上に詳細に説明されている。本願の原理および実施形態は本明細書において具体例を用いて例示されているが、上記実施例の説明は、本願の方法およびその主要な考えを理解するのを助けるためにのみ使用されている。なお当業者のために、本発明の原理から逸脱することなく本発明に対して様々な改良および修正をなすことができ、これらの改良および修正も本願の特許請求の範囲の保護範囲の中に含まれる。

Claims

一般式（Ｉ）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体：

（式中、
ＹおよびＺはそれぞれ独立して－ＣＲ^４－および－Ｎ－から選択され、
ＸはＮであり、
環Ａは３～１０員環のシクロアルキル、３～８員環の複素環基から選択され、
Ｒ^１は－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ならびに１～４個のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～６アルキル、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～６アルコキシから選択され、
ＬはＣ_１～６アルキレンおよびハロＣ_１～６アルキレンから選択され、
Ｒ^２は１～４個のＱ２基で任意に置換された以下の基：３～６員環の複素環基、３～６員環のシクロアルキル基、５～１０員環のヘテロアリール、６～１０員環のアリール、５～８員環のスピロ環基、５～８員環のスピロ複素環基およびＮ（Ｃ_１～６アルキル）（Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに１～４個のＱ３基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、ハロＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、アミノＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルコキシから選択され、
各Ｒ^４は独立して水素、ならびに１～４個のＱ４基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、ハロＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、アミノＣ_１～６アルキルおよびハロＣ_１～６アルコキシから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、ハロＣ_１～６アルキル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、アミノＣ_１～６アルキルおよびハロＣ_１～６アルコキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～４の整数である、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体。
ＹおよびＺはそれぞれ独立して－ＣＲ^４－および－Ｎ－から選択され、
ＸはＮであり、
環Ａは３～１０員環のシクロアルキル、３～８員環の複素環基から選択され、
Ｒ^１は－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ならびに１～４個のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキルおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルコキシから選択され、
ＬはＣ_１～４アルキレンおよびハロＣ_１～４アルキレンから選択され、
Ｒ^２は１～４個のＱ２基で任意に置換された以下の基：３～６員環の複素環基、３～６員環のシクロアルキル基、５～１０員環のヘテロアリール、６～１０員環のアリール、５～８員環のスピロ環基、５～８員環のスピロ複素環基、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）（Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに１～４個のＱ３基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、
各Ｒ^４は独立して水素、ならびに１～４個のＱ４基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａおよび－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～４の整数である、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体。
ＹおよびＺはそれぞれ独立して－ＣＲ^４－および－Ｎ－から選択され、
ＸはＮであり、
環Ａは３～１０員環のシクロアルキルおよび３～８員環の複素環基から選択され、
Ｒ^１は－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ならびに１～４個のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキルおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルコキシから選択され、
ＬはＣ_１～３アルキレンおよびハロＣ_１～３アルキレンから選択され、
Ｒ^２は１～４個のＱ２基で任意に置換された以下の基：３～６員環の複素環基、５～１０員環のヘテロアリール、５～８員環のスピロ複素環基、およびＮ（Ｃ_１～４アルキル）（Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに１～４個のＱ３基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、
各Ｒ^４は独立して水素、ならびに１～４個のＱ４基で任意に置換された以下の基：Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａおよび－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～４の整数である、
請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体。
ＹおよびＺはそれぞれ独立して－ＣＲ^４－および－Ｎ－から選択され、
ＸはＮであり、
環Ａは４～８員環のシクロアルキルおよび４～８員環の複素環基から選択され、
Ｒ^１は－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ならびに１～３個のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキルおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルコキシから選択され、
ＬはＣ_１～３アルキレンであり、
Ｒ^２は１～４個のＱ２基で任意に置換された以下の基：３～６員環の複素環基、５～８員環のスピロ複素環基、５～８員環のヘテロアリールおよびＮ（Ｃ_１～４アルキル）（Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
各Ｒ^４は独立して水素およびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素およびＣ_１～４アルキルから選択され；
Ｑ１およびＱ２基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ、ハロＣ_１～４アルキル、ヒドロキシＣ_１～４アルキル、アミノＣ_１～４アルキルおよびハロＣ_１～４アルコキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～３の整数である、
請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体。
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して－Ｎ－であり、
環Ａは４～７員環のシクロアルキルであり、
Ｒ^１は－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－ＳＯ_２Ｒ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＯＲ^ａ、－（Ｌ）_ｍ－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（Ｌ）_ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ならびに１～３個のＱ１基で任意に置換された以下の基：－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルキルおよび－（Ｌ）_ｍ－Ｃ_１～４アルコキシから選択され、
Ｌはメチレンであり、
Ｒ^２は１～３個のＱ２基で任意に置換された以下の基：オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、ピラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、

から選択され、
各Ｒ^３は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、
Ｑ１およびＱ２基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アミノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、かつ
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０、１、２または３である、
請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体。
前記化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体は以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体と、１種以上の薬学的に許容される担体および／または希釈液とを含み、かつ臨床的または薬学的に許容される任意の剤形である医薬製剤。
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体と、１種以上の第２の治療薬と、任意に１種以上の薬学的に許容される担体および／または希釈液とを含む医薬組成物。
ＫＨＫ媒介性疾患および関連する状態の治療および／または予防のための薬の製造における請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体、請求項７に記載の医薬製剤あるいは請求項８に記載の医薬組成物の使用。
前記ＫＨＫ媒介性疾患および関連する状態は、内分泌障害、泌尿器系疾患、代謝性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、脂肪肝、肝炎、肝不全、遺伝性フルクトース不耐症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝胆道系疾患、線維性疾患、心血管および脳血管疾患、免疫性炎症性疾患、中枢神経系疾患、胃腸疾患および癌などの過剰増殖性疾患から選択される、請求項９に記載の使用。
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体を調製するための方法であって、

式（ＩＩ）によって表される化合物を式（ＩＩＩ）によって表される化合物と反応させて式（ＩＶ）によって表される化合物を得る工程、
式（ＩＶ）によって表される化合物中のチオ基を官能基転換反応に供して式（Ｖ）によって表される化合物を得る工程、および
式（Ｖ）によって表される化合物を反応させて一般式（Ｉ）によって表される化合物を得る工程
を含み、
式中、Ｇはハロゲンであり、かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよび環Ａは請求項１～６のいずれか１項に定義されているとおりである方法。
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または立体異性体を調製するための方法であって、

式（ＩＩ－１）によって表される化合物を式（ＩＩＩ）によって表される化合物と反応させて式（ＩＶ－１）によって表される化合物を得る工程、および
式（ＩＶ－１）によって表される化合物を反応させて一般式（Ｉ）によって表される化合物を得る工程
を含み
式中、Ｇはハロゲンであり、かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよび環Ａは請求項１～６のいずれか１項に定義されているとおりである方法。
一般式（Ｉ）によって表される化合物を調製するための中間体であって、以下の構造：

を有し、
式中、環Ａは３～１２員環のシクロアルキルから選択され、かつＲ^１、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよび環Ａは請求項１～６のいずれか１項に定義されているとおりである中間体。
以下の構造：

を持つ化合物。